cellerna så att de känner igen något annat än just MHC på cancerceller. T celler som är genetiskt förstärkta med en ny tumörriktad receptor är skapade för att känna igen cancerceller oberoende av MHC samt att överleva i en im munhämmande miljö.
annan behandling men 15/30 som bara fick CAR T-celler är friska efter behandlingen. Nästan lika bra effekt har man sett vid B-cellslymfom men nackdelen är att de pa tienterna krävt en tuffare förbehandling med högre doser immunhämmande cytostatika.
Chimära T cells receptorer
Biverkningar
En chimär antigen receptor (CAR) består av en anti kroppsdel (scFv) kopplad till T-cellsreceptorn på T-cellen. Antikroppsdelen tas från en tumörriktad antikropp vilket gör att man kan styra T cellen att binda till tumörer via antikroppen istället för via den normala TCR/MHC vägen. De mest använda CAR T-cellerna riktar sig mot CD19 som uttrycks på cellytan på nästa alla B-cells leukemier (kronisk lymfatisk leukemi och akut lymfatisk leukemi) och B-cellslymfom. När en CAR T cell binder till en tumör via sin nya receptor kommer den att få de signaler den annars får via TCR och därmed avdöda målcellen via apoptos. CAR receptorer kan ytterligare förstärkas med fler signalenheter som gör att T cellen blir mindre mottagliga för immunhämning och ökar chanserna att de överlever och är effektiva i patienten. CAR receptorer förs in i T cellerna med hjälp av gene tiska vektorer. Det vanligaste är att använda ett retrovi rusbaserat vektorsystem som oskadliggjorts. Viruset kan inte föröka sig utan kan enbart leverera genetiskt material in i T cellen och upplöses sedan. För att skapa CAR T celler utgår man från ett blodprov. Genom att stimulera T cellerna är de redo för transduktion med CAR viruset tre dagar senare. Efter transduktion expanderas T cellerna under någon vecka i laboratoriet innan de är redo att ges tillbaka till patienten. Odlingen och transduktionen av CAR T cellerna måste utföras vid GMP laboratorium och omfattas av läkemedelslagen.
Det har rapporterats mycket få allvarliga biverkningar i samband med CAR T cells terapi. De viktigaste är att im munaktiveringen kan bli för häftig och att patienten får en s.k. cytokinstorm. Den yttrar sig som en allvarlig influensa med hög feber, frossa och i värsta fall blodtrycksfall och andningsproblem. Man kan bryta denna reaktion utan att äventyra effekten av CAR T-cellerna genom att ge en anti kropp mot interleukin 6 receptorn. Detta läkemedel finns som registrerat läkemedel i Sverige och används annars mot
Kliniska resultat med CAR T celler
CAR T celler har använts i många kliniska prövningar framför allt i USA. I de första försöken hade CAR T celler dålig överlevnad och därmed avsaknad av effekt. Behandlingen har nu utvecklats och man har lärt sig att man måste ge en förbehandling med milda immunhäm mande cytostatika tillsammans med andra generationens CAR T celler med signalförstärkande enheter. På senare tid har spektakulära resultat rapporterats. I en studie av 30 patienter med akut lymfatisk leukemi där alla patienter hade fått all tillgänglig behandling inklusive benmärgs transplantation kunde man visa att hos 27/30 var leuke min helt borta efter 1 månad. Flera fick återfall och/eller
I en studie av 30 patienter med akut lymfatisk leukemi där alla patienter hade fått all tillgänglig behandling inklusive benmärgstransplantation kunde man visa att hos 27/30 var leukemin helt borta efter 1 månad. vissa reumatiska sjukdomar. En annan allvarlig biverkan är att tumörcellerna dör väldigt snabbt och att kroppen inte hinner ta hand om alla döda celler s.k. tumörlys. Tumör lys kan även ske vid andra behandlingar så det finns bra rutiner och läkemedel mot detta tillstånd i sjukvården. Den tredje biverkan man kan se är en övergående (1-2veckor) CNS-påverkan som kan yttra sig som svårt att tala eller gå. Man känner ännu inte till mekanismen för denna biverkan. Eftersom CD19 riktade CAR T celler specifikt binder och dödar B celler minskas risken för biverkningar på annan frisk vävnad än friska B celler. Infektionsrisken ökar när de friska B cellerna slås ut och vissa patienter måste behand las med immunglobulin. Eftersom den hematopoetiska stamcellen saknar CD19 kommer dock nya B celler att kontinuerligt bildas. Vår CAR T-cellstudie
I Uppsala bedriver vi i ett samarbete mellan Akademiska sjukhuset, Uppsala universitet, Karolinska Sjukhusets GMP facilitet Vecura samt Baylor College of Medicine, Houston, Texas, en klinisk prövning där vi som första centrum i Europa använder CAR T-celler riktade mot CD 19. Behandlingen går till så att efter patienten givit sitt medgivande till studien lämnar 30 ml perifert blod. Blodet skickas till Vecura. De preparerar T-celler och till sätter virusvektorn som vi fått från vår samarbetspartner
Referenser: 1. Callahan MK, Postow MA, Wolchok JD. CTLA-4 and PD-1 Pathway Blockade: Combinations in the Clinic. Frontiers in oncology. 2014;4:385. 2. Wu R, Forget MA, Chacon J, Bernatchez C, Haymaker C, Chen JQ, et al. Adoptive T-cell therapy using autologous tumor-infil trating lymphocytes for metastatic melanoma: current status and future outlook. Cancer journal. 2012;18(2):160-75. 3. Enblad G, Karlsson H, Loskog AS. CAR T-Cell Therapy: The Role of Physical Barriers and Immunosuppression in Lymphoma. Human gene therapy. 2015;26(8):498-505. 4. Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. The New England journal of medicine. 2014;371(16):1507-17. 5. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, et al. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expres sing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014. 6. Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014;124(2):188-95.
#8/9 2015
43