Liliana mendes aula TRATAMENTO DA HEPATITE C GENOTIPO 3

Hepa4te C e Genó4po 3: Qual a efe4vidade do tratamento com DAAs e como melhorar a resposta terapêu4ca?

Liliana Mendes Hospital de Base do Distrito Federal Brasília DF

1

Declaração de conflito de interesse Resolução RDC 96/2008 da ANVISA • Realizo palestras técnico-cien1ficas para as indústrias Alexion, Janssen Cilag e Bayer

2

Genótipo 3 tem distribuição global

h>p://www.medscape.org/viewarEcle/561043_4

• •

Alter MJ, et al. New England J Med. 1999;341:556-62.; Cornberg M, et al. Liver Int. 2011;31(s2):30-60.

3

Prevalência de VHC no Brasil e mundo Prevalência

Genó4po 1

Genó4po 2

Genó4po 3

EUA

75%

15%

7%

França

57%

9%

21%

Alemanha

62%

7%

28%

Itália

62%

27%

7%

Espanha

65%

3%

20%

Reino Unido

45%

10%

40%

Brasil

70%

5%

25%

é RISCO que outros genó4pos de: esteatose hepá4ca ê cura quando comparado a outros genó4pos (especialmente em cirró4cos)

SUL DO BRASIL > 40%

4

História natural da infecção pelo GT3: evolução diferenciada Evolução mais rápida para cirrose

Menor sobrevida livre de HCC G3 G1

P<0,001

P=0,002

G2

Anos

Bochoud PY, et al. J Viral Hepat. 2009

Nkontchou G, et al. J Viral Hepat. 2011

TRATAMENTO DO PACIENTE VHC -GT3 NÃO CIRRÓTICO

6

Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives GT2 n=70 GT3 n=183

Dos n: 183 G3: 145 pacientes COM CIRROSE SEM cirrose

SEM CIRROSE 98

100

RVS 24 (%)

80

61

60 40 20

RVS 24 (%)

100

91

80 60

34

40 20

58/59

89/145

0

10/11

13/38

0

GT 2

GT 3

GT 2

GT 3

7 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013

ESTUDO VALENCE em GT3 (SOF + RBV por 24 semanas)

êRVS em GT3 “digceis” (CIRRÓTICOS/EXPERIMENTADOS) 100

95

92

85

87

SVR12 (%) RVS-12 (%)

80

62

60 40 20 0

213/250 212/250 Global

Interrupção por EAs: 1%

87/92 Naïve, Sem cirrose

12/13 Naïve, Com cirrose

85/98

29/47

Experimentado Sem cirrose

Experimentado Com cirrose

Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2014;370:1993–2001 8

Estudo BOSON: SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s Naïves 96

94

91 82

82

86 77

RVS-12 (%)

90

Experimentados

65/ 72

68/ 71

Não CirróEcos

18/ 22

CirróEcos

21/ 23

44/ 54

49/ 52

Não CirróEcos

26/ 34

30/ 35

CirróEcos

Estudo ALLY-3: SOF + DCV por 12 semanas (n =141 pacientes GT3) Global Naïve Experimentado

Sem Cirrose

RVS-12, %

100

96

97

94

Com cirrose 100

80

80

60

60

40

40

20

20

0

105 109

73 75

32 34

0

69 63

58

20 32

11 19

9 13

Interrupção por EAs: 0% Nelson DR, et al. Hepatology. 2015

Resumo de RVS dos estudos VALENCE, ALLY-3 E BOSON

Tratamentos do HCV GT 3 com SOF SEM CIRROSE SOF+RBV x 24 sem (VALENCE) SOF+DCV x 12 sem (ALLY-3) SOF+PegIFN+RBV x 12 sem (BOSON) 100

95 98 96

92

91

87

92 94

RVS12, %

80

62

58

60

86 69

40 20 0 Naïve não cirrótico

Naïve cirrótico

Experimentado não cirrótico

Experimentado cirrótico

Esquema baseados em SOF resultam em RVS similares em pacientes GT 3 naïve ou experimentados

Zeuzem S, et al. NEJM. 2014.

Gane, et al. Gastroenterology 2015. Accepted ArEcle.

Foster, et al. Gastroenterology 2015. Accepted ArEcle.

Daklinza™ US PI July 2015 Lawitz E, DDW 2015, Poster Tu1018

11

PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 SEM CIRROSE - ASTRAL 3 SOF VELPA

12

EASL – Opções IFN Free para G3

13

AASLD e EASL Recommenda/ons on Treatment of Hepa//s C 2015 - 2016

Peg + SOF + Riba 12 sem RVS: 83-96%

SOF + Riba 24 sem *na誰ve AASLD RVS: 82-95%

SOF + DACL 12 sem RVS: 86-90%

Journal of Hepatology 2015 63, 199-236DOI: (10.1016/j.jhep.2015.03.025)

PCDT Brasil: GT3 sem cirrose

– SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas – SOFOSBUVIR+DACLATASVIR 12 semanas

TRATAMENTO DO PACIENTE HCV GT3 CIRRÓTICO COMPENSADO

16

Estudo FISSION: SOF + RBV 12s em GT 2/3 naives GT2 n=70 GT3 n=183

SEM CIRROSE 98

100

RVS 24 (%)

80

61

60 40 20

RVS 24 (%)

100

COM CIRROSE 91

80 60

34

40 20

58/59

89/145

0

10/11

13/38

GT 2

GT 3

0

GT 2

GT 3

17 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013

Acrescentar PEGdiferentes ao esquema SOF/RBV… SOF/RBV 24s em grupos de pac. G3 ESTUDO SOF+PEG/RBV 12s em pac.GT3; G3 experimentados ESTUDOLONESTAR-2: VALENCE (braços com pacientes n=250) LONESTAR-2 (SOF+ PEG/RBV95 12s)

100

RVS 12 (%) (%) SVR12

10080

VALENCE (SOF/RBV 24s)

92

87

85

83

VALENCE 62

83

87 %

80

60

60 40

62 Como % melhorar RVS

40 20

20 0

0

213/250 212/250 10/12 Overall

Sem Cirrose

87/92 10/12 Naïve, Non-cirrhotic

Com Cirrose

Lawitz E, et al.

Hepatology.

61:1% 769-775.

Interrupção por2015; EAs:

85/98 85/98

12/13 Naïve, Cirrhotic

Experienced, Non-cirrhotic

29/47

em F4 29/47 experim.?

Experienced, Cirrhotic

Zeuzem S, et al.

N Engl Engl J Med 2014;370:1993–2001 2014;370:1993–2001 12 18 13 Zeuzem S, et al. N

Estudo BOSON: SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s SOF + RBV 24 sem.

SOF + PEG/R 12 sem.

95

95

87

88

91

88 80

RVS-12 (%)

79

109/ 128

117/ 123

N茫o Cirr贸ticos

44/ 56

51/ 58

Cirr贸ticos

83/ 94

89/ 94

Na茂ve

70/ 88

79/ 87

Experimentados

Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral

Estudo BOSON: SOF+RBV 24s vs. SOF+PEG/R 12s – análise do subgrupo de cirró4cos SOF + RBV 24 sem.

SOF + PEG/R 12 sem.

91 86

82

RVS-12 (%)

77

21 23

18 22

Naïves

26 34

30 35

Experimentados Foster GR, et al. EASL 2015 - Oral

Estudo ALLY-3: SOF + DCV por 12 semanas (n =141 pacientes GT3) Sem Cirrose 96

97

Com cirrose 94

100

80

80

RVS-12, %

RVS-12, %

100

60

40

20

0

Global Naïve Experimentado

69 63

58

20 32

11 19

60

40

20

105 109

73 75

Interrupção por EAs: 0% Nelson DR, et al. Hepatology. 2015

32 34

0

9 13

ALLY-3 Plus: SOF+DCV+RBV 12 semanas vs 16 semanas

Pacientes Gen贸4po 3 com Cirrose

Leroy V, et al. AASLD, 2015

Vida real na França(HEPATHER): SOF/DCV ± RBV por 12 a 24s • Uso compassivo em pacientes com GT3 – 77% com cirrose

12 semanas Δ=12% P=0,14 88 76

24 semanas Δ=9% 92 P=0,59 83

• 12% com Child B/C, 8% com CHC

– 73% experimentados – 16% coinfectado com HIV

• SOF/DCV por 24 semanas (± RBV) parece melhorar RVS em pacientes GT3 com cirrose

22 29

52 59

Cirró4co

11 12

5 6

Não cirró4co Pol S, et al. EASL 2015

Compassivo Francês SOF+DCV ± RBV 12s vs 24 s em GT3 DCV + SOF 100

60

DCV + SOF + RBV

100

80

RVS 12 (%)

Cirrose N:222 RVS geral 82%

86

81

70

40 20 0

23/ 33

4/ 4

12 semanas

116/ 135

39/ 48

24 semanas

Cirróticos

Hezode C, et al. AASLD 2015

RVS 12 de acordo com Child-Pugh em GT3 French CUP

.

Child-Pugh A

Child-Pugh B or C

Geral 87% 142/163

Geral 64% 21/33

100

SVR12 (%)

80

90

85

80 71

70

60 40 20 0

33

24/ 30

2/ 6

DCV + SOF Âą RBV 12 semanas

90/ 100

12/ 17

DCV + SOF 24 semanas

28/ 33

7/ 10

DCV + SOF + RBV 24 semanas

Hezode C, et al. AASLD 2015. Abstract 206.

European compassionate program:

Safety and Efficacy of Daclatasvir Plus Sofosbuvir With or Without Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV Genotype 3 Infection: Interim Results of a Multicenter European Compassionate Use Program

SOF+DCV±RBV 24 SEM em HCV GT 3 DCV+SOF n=62

DCV+SOF+RBV n=40

54.5 (33–75)

55 (31–62)

Homens, n (%)

41 (66)

28 (70)

Brancos, n (%)

56 (90)

34 (85)

5.4 (0–6.9)

6.0 (0–7.1)

Cirrose, n (%)

51 (82)

36 (90)

Child-Pugh Classe A, n (%)

23 (45)

18 (50)

Child-Pugh Classe B, n (%)

18 (35)

16 (44)

Child-Pugh Classe C, n (%)

9 (18)

2 (6)

Tratamento prévio HCV, n (%)

34 (55)

26 (65)

Transplante hepáEco, n (%)

4 (6)

4 (10)

Coinfecção HIV, n (%)

9 (15)

6 (15)

Coinfecção HBV, n (%)

4 (6)

1 (3)

Pacientes Idade média, anos

HCV RNA log10 IU/mL médio

ANALISE INTERINA N 102 G3 (82% CIRRÓTICOS)

Welzel, AASLD, 2015, 37

Uso Compassivo Europeu SOF+DCV ± RBV 24 semanas em GT3

19/19

11/13

12/15

12/14

6/8

Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médico N=87 cirróEcos Mais de 50% experimentados

2/2

Welzel, AASLD, 2015

PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 com CIRROSE

SURVEYOR II:

ABT-493 (IP NS3⁄4) + ABT-530 (NS5A) com e sem Ribavirina G3 naïve CH CHILD A X G2 E G3 não CH NAÏVE E EXPERIMENTADOS DESENHO DO ESTUDO Semana 12

ANÁLISE EASL 2016 Adultos CH VHC compensada G3 Naïves N= 48

ABT-493 300mg ⁄d + ABT-530 120mg⁄d (n=24) ABT-493 300mg ⁄d + ABT-530 120mg⁄d + Ribavirina 800mg ⁄d (n=24)

SVR= 100% SVR Semana 12 SVR= 100%

2016 Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver28

PERSPECTIVAS PARA TRATAMENTO DE VHC G3 COM CIRROSE - ASTRAL 3 12 SEM

24 SEM

29

30

Sofosbuvir-Velpatasvir (400mg-100mg – NS5B⁄NS5A) + GS-9857 (100mg – IP NS3⁄4A) 12 semanas - fase III EXPERIMENTADOS A PEG E RIBA E DAA Cirrose, experimentado a NS5A e exposição a DAA não afetaram a resposta N 128 (73% cirró4cos) G3: 35 PACIENTES RVS = 97% 1 G3a recaiu 8 sem após xo

geno4po 1 geno4po 2 geno4po 3 geno4po 4 ou 6

31

GS-1168 1169 clinicaltrials.gov NCT02607735 Acessed april 15, 2016

SOF + LED + RIBA 12 SEMANAS NO G3 (FASE II) 40 % COM CIRROSE compensada 13 pacientes com Ravs (baseline)

12 pacientes RVS (92%)

32

EASL GUIDELINES 2015

33

EASL e AASLD GUIDELINES 2016 CIRROSE HEPÁTICA CHILD-PUGH A:

SOF + DACL + RIBA 24 SEMANAS • AASLD+RIBA naives e +RIBA exp

PEG + SOF + RIBA 12 SEMANAS

OBS: AASLD deixa a opção SOF + RIBA 24 sem p naives 34

35

COM PCDT Brasil: GT3 sem cirrose – SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas – SOFOSBUVIR+DACLATASVIR± RBV 12 semanas

* Ribavirina opcional E nos intolerantes à IFN?

???

DESCOMPENSADO

Tratamento do paciente VHC GT3 CIRRÓTICO DESCOMPENSADO

37

CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOS? ATÉ AQUI ALGUNS COMENTÁRIOS… ü SOF + DCV + RIBA 24 SEM em cirró4cos parece ser melhor do que 12 SEM …

ü Os CIRRÓTICOS descompensados parecem ter queda na RVS ü Ribavirina é digcil de ser tolerada na cirrose descompensada … ü Dúvidas sobre tratar antes ou após o transplante…

38

Uso Compassivo Europeu SOF+DCV ± RBV 24 semanas em GT3

19/19 11/13

CHILD B+ C : SOF + DCV + RIBA 24 SEM : 88% RVS N 16 SOF12/14 + DCV 24 SEM: 12/15 6/8 2/2 78% RVS N 23

Adicionado RBV ou encurtado tratamento para 12 sem conforme decisão do médico N=87 cirróEcos Mais de 50% experimentados

Welzel, AASLD, 2015

ESTUDO DE VIDA REAL NA INGLATERRA: SOF/DCV 12s ± RBV

Uso compassivo em GT3 com CIRROSE descompensada n= 121 36

64% Child B

RVS-12

13% Child C

MELD 4s pós-tto Transplantados durante o tto.

Em pacientes mais avançados, só adicionar RBV já não adianta

Todos tratados por 12s

MELD: 6-

11% MELD piorou ≥2 pontos

Metade manteve MELD estável

42% MELD melhorou ≥2 pontos:

•9% de interrupção por EAs • 3% de mortalidade 40 Foster GH, et al. EASL, 2015

Programa de Acesso Expandido – Inglaterra 12 SEMANAS com esquemas contendo SOF – G3

Genó4po 3 total n = 192 CH descompensados n = 172

SOF + DACL n = 5 RVS 60% SOF + DACL + riba n = 105 RVS 71% SOF + LED n = 5 RVS 40% SOF + LED + riba n = 57 RVS 65%

Foster GR et al. Impact of direct acting antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and decompensated cirrhosis. J Hepatol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.01.029

41

Astral – 4 SOF+VELPATASVIR COM OU SEM RIBA NA CH DESCOMPENSADA G1-G6

42

RIBA Dose plena ?

EPO?

Guideline Americano 2016

CH descompensada VHC G3

SOF + DACL + Riba iniciar com 600mg

44

PCDT Brasil: Hepa4te C - GT3 com cirrose DESCOMPENSADA

– SOFOSBUVIR+PEG+RBV 12 semanas – SOFOSBUVIR+DACLATASVIR 12 semanas SOCOR

RO

* Ribavirina opcional

EASL GUIDELINE 2015 - RESGATE

46

O QUE FAZER NA FALHA A SOF + DCV ???

47

TRATAMENTO DA HEPATITE C GENÓTIPO 3 - RVS

SEM CIRROSE

SOF + PEG + RIBA 12s = 90 - 95 % SOF + DCV 12s = 96 % SOF + RIBA 24s = 87 – 95 % SOF + PEG + RIBA 12s:86% SOF + DCV + RIBA 12s:83-88%? ALLY 3 PLUS

COM CIRROSE

71% EAP descompensados SOF + DCV + RIBA 24s : 85 – 90 % CHILD A 70% CHILD C

SOF + RIBA 24s = 68%

48

Para guardar...

HEPATITE C GENÓTIPO 3 Cirró4co

Não cirró4co Tolerantes a PEG/RBV Intolerantes a PEG/RBV

SOF/DCV 12s

SOF + PEG/RBV 12s

Intolerantes a PEG/RBV

SOF/DCV 24s (com RBV)

‘‘ Enquanto houver vontade de lutar, haverá esperança de vencer ’’

Santo Agos4nho OBRIGADO!!!

mendesliliana2@gmail.com Telefone (061) 984013142 50