Novos tratamentos da Hepatite C ResidĂŞncia mĂŠdica 2015 Liliana Mendes
HEPATITE C NO MUNDO Aproximadamente 180 milhões de pessoas infectadas cronicamente Cerca de 500.000 mortes/ano 300.000 falências hepáticas 200.000 HCC
2
Lim, et al. Lancet 2012; 380: 2224–2260.
Hepatite C no Brasil • Genótipo 1 predomina • Principal causa de cirrose e hepatocarcinoma • Maior indicação de transplante hepático POPULAÇÃO INFECTADA
2.000.000
DIAGNOSTICADOS
500.000
TRATADOS
100.000
CURADOS 50.000
Parise ER. Arq Gastroenterol 2015
Hepatite Aguda pelo Vírus C • Quadro muito raro • <1% - Forma aguda ictérica • 80% dos pacientes cronificam após infecção aguda
Hepatite Aguda pelo Vírus C Diagnóstico An#-‐HCV reagente à 8 semanas HCVRNA detectável à 1-‐ 2 semanas da infecção Quando a infecção é tratada precocemente, as taxas de RVS alcançam valores superiores a 80% e, em algumas situações, próximos de 98%
Tratamento da Hepatite Aguda pelo Vírus C: 1. Quando iniciar tratamento após o diagnóstico ? Pacientes sintomáticos – retardar tto por 12 semanas: Maior resolução espontânea no Subgrupo: • Crianças, Mulheres < 40 anos, Ictéricos, HCV-Genótipo 3 Pacientes assintomáticos – tratamento imediato
PROTOCOLO MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011
Tratamento da Hepatite Aguda pelo Vírus C:
2. Como tratar ? - INF 5-6MU diário (4 semanas)⇒ 3MU 3xsem. (20 sem) - INF 3MU 3x/sem + RBV 15mg/Kg/dia (6 meses) à RVS >80% • Os novos medicamentos para o tratamento da hepatite C crônica não foram testados no tratamento da hepatite C aguda • A alfapeguinterferona ainda não possui indicação aprovada para o tratamento da hepatite C aguda
PROTOCOLO MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015
Prevenção da Hepatite Aguda C • Não existem vacinas até o momento • Evitar exposição parenteral
FATORES ASSOCIADOS À TRANSMISSÃO DA HEPATITE C EM 850 CASOS ATENDIDO EM CENTRO DE REFERENCIA PARA TRATAMENTO DA DOENÇA FATORES DE RISCO
PERCENTUAL CASOS (n=850)
Antecedente Transfusão
44%
Uso de seringas e agulhas não descartáveis
6%
Uso droga ilícita (injetável ou inalada)
6%
Pearcing ou tatuagem
3%
Contacto familiar/sexual
6%
Profissional area de saúde/risco
7%
Tratamento dentário com cirurgia
2%
Sem fator risco conhecido
26%
850 pacientes em centro de referência S.Paulo (SP) e submetidos à biópsia hepática
Hepatite Cr么nica pelo v铆rus C
EVOLUÇÃO DA HEPATITE C Ø 30 anos Infecção em jovens, mulheres
25-30a H. Aguda
H.Crônica
Fibrose
Cirrose
Carcinoma
< 25 anos Co infecção AIDS,Abuso Álcool,Imunossupressores, Infecção em idade avançada
Diagnóstico da Hepatite crônica C
Padrão sorológico da Hepatite Aguda com Progressão para Infecção Crônica anti-HCV Sintomas+/-‐ Alta carga VHC > 600.000 UI ml
Títulos
HCV RNA
ALT
Normal 0
1
2
3 4 Meses
5
6
1
2 3 Anos
Tempo após exposição
4
Diagnóstico – Biópsia Hepática “Padrão-Ouro” para avaliação de estágios de fibrose hepática em pacientes com hepatite crônica pelo HCV Classificação Metavir
(BEDOSSA, 1996)
Aumentando acesso … § TESTES RÁPIDOS ANTI HCV §
FIBROSCAN
§ MAIOR NÚMERO DE CENTROS E MÉDICOS NO ATENDIMENTO DOS PORTADORES HEPATITE C
O que acontecerĂĄ com os portadores de hepatite C crĂ´nica se nĂŁo forem abordados?
HCC, CH Decompensada e Transplante
1950-2030 and Turkey
17 Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. J Viral Hepat 2014; 21 Suppl 1: 34-59.
Projeção do impacto da hepatite C no Brasil nos próximos anos Estimativa 2013
Estimativa 2030
Variação (%)
1.940.000
1.250.000
↓ 35
HCC
9.710
18.900
Mortalidade hepática
9.000
16.620
↑ 95 ↑ 85
Cirrose descompensada
27.500
45.000
↑ 65
Cirrose compensada
222.000
323.000
↑ 95
Infecção virêmica
18
Razavi, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 34–59
Estratégias para abordar o portador de HCV § 1. Expectante § 2. Com terapia IFN free = maior número de pacientes eleitos e maior RVS § 3. Estratégia 2 + maior número de pacientes tratados § § +
Impacto de 3 diferentes estratégias para Hepatite C Estimativa Brasil
Estratégia 1 Estratégia 2 Estratégia 3 (sem mudanças)
(IFN-free: ↑ SVR & pts eligibilidade)
(Estratégia 2 + ↑ no. tratamentos)
11,700 0.6
11,700 0.6
118,700 (2021) 9.1
43
90
90
10,000
10,000
119,000 (2020)
60
95%
95%
15-69
15-69
15-74
≥F2(G1); ≥F1(G2,3)
≥F2(G1); ≥F1(G2,3)
≥F0 (todos os genotipos)
Redução na tx mortalidade
-
Redução em casos de HCC
-
Redução em decompensação
-
20 Redução na infecção HCV
-
5% 5% 10% 5%
70% 75% 80% 90%
Pacientes treatados/ano Treatmento taxa(%) Média SVR (%) Novos casos diagnotico/ano ElegibilitdadeTratmento (%) Idade para tratmento Estagio para tratamento (Metavir)
Brasil: comparação entre estratégias 1, 2, 3 Redução em infecçcões por HCV
Redução em HCC
21
Redução em mortes relacionadas ao fígado
Redução em cirrose
Wedemeyer, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 60–89
Já que tratar mais com drogas de alta potência reduz mortes relacionadas ao fígado, Cirrose e HCC O que precisamos fazer?
HCV em Regiões Brasileiras : estudo populacional anti-HCV+ prevalência: 1.38% (≅ 2.600.000 de pessoas) ≅2.100.000 viremicos (PCR+)
Anti-HCV positive (%)
3
10 - 19 years old
3,2
20 - 69 years old
2,5
1,89
2
1,94
1,79
1,61 1,5 1,05
1,08
1,10
1,0
1 0,5
0,32
0
23
Pereira LMMB, et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:60
Distribuição da idade no momento do diagnóstico da hepatite C Focaccia et al.. 1998 cidade de S. Paulo Prevalência = 1.4% . Maior prevalência em pacientes com 50-60anos
70%-80% casos
Distribuição por idade, 2013 Brasil, Egito, Australia e Turquia % of Total HCV Infections (2013)
18%
16% 14% 12% 10% 8%
6% 4% 2% 0%
Brazil
Egypt
Australia
Turkey
Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today's treatment paradigm. J Viral Hepat 2014; 21 Suppl 1: 34-59.
% Pacientes
Distribuição percentual dos pacientes com hepatite C crônica de acordo com idade e estadiamento histológico
Idade 850 pacientes consecutivos com diagnóstico confirmado de hepatite C atendidos em centro de referência S.Paulo (SP) e submetidos à biópsia hepática –
Oliveira AC. Parise ER et al. Braz J Inf Dis 2014
EstratĂŠgia de rastreamento
Wedemeyer, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2014, 21, (Suppl. 1), 60â&#x20AC;&#x201C;89 27
COMO O GASTROENTEROLOGISTA PODERÁ PARTICIPAR DESSE DESAFIO?
DETECÇÃO
ACESSO TRATAMENTO DA DOENÇA
6 65 5
E como trataremos a hepatite C em 2015?
HCV tratmentos por ano no Brasil (incluindo retratamento e coinfecção) Ano
Pessoas tratadas
2007
6,533
2008
8,626
2009
8,224
2010
11,628
2011
11,505
2012
12,491
2014
15645
2014*
Telaprevir (2600) Boceprevir (840)
Only about 0.5% of all HCV infected patients are treated every year 31
Source: Programa DST/AIDS/Hepatites - 2014
TRATAMENTO PASSADO Excesso de Medicamentos
Interação Medicamentos PI
CYP3A4CYP3A4
Metabolites
HCV: Requerimentos para uma BOA Terapia SVR > 90% Baixa toxicidade
Obrigatório
Tolerabilidade Curta duração Alta barreira para resistência
Útil
UMA droga: pangenotipica Sem interações droga–droga Baixo número de comprimidos
bonus
ATUAL BOCEPREVIR/TELAPREVIR
Evolução terapeutica HCV INF6
INF12
I+R
P+R
P+R+IP
INFfree
95%
SOFOSBUVIR+ SIMEPREVIR +RBV SOFOSBUVIR+ DACLATASVIR +RBV
70%
SOFOSBUVIR+ LEDISPAVIR
50% 30%
OMBITASVIR +DASABUVIR+ABT-450/r 16% 6%
FÁCIL DE TRATAR
redução importante número de avaliações durante o tratamento menor necessidade de exames laboratoriais manejo mais simples da medicação (menor interação medicamentosa) baixa incidência de efeitos adversos
5’UTR
Core
E1
E2
p7
Múltiplas Classes de Direct-Acting Antiviral Agents (DAA) NS2
NS3
NS4B
NS5A
Protease
Ribavirin
NS3 Protease Inhibitors
Polymerase
NS5A Replication Complex Inhibitors
NS5B NUC Inhibitors
Telaprevir Boceprevir
Daclatasvir
Sofosbuvir
Simeprevir
Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir
VX-135 IDX21437 ACH-3422
Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684
...previr
3’UTR
NS5B
...asvir
...buvir
NS5B Non-NUC Inhibitors Dasabuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC647055
HCV Life Cycle and Targets for Direct-Acting Antivirals (DAAs) Receptor binding and endocytosis
Transport and release
Fusion and uncoaFng
Virion assembly
(+) RNA
Transla#on NS3/4 and polyprotein protease processing inhibitors
Membranous web
NS5B polymerase RNA replica#on inhibitors Nucleos(t)ide Non-‐nucleoside
NS5A inhibitors replicaFon and assembly
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
‡
HCV RNA Replication: Role of Sofosbuvir Primer strand
5’
G
C
C
A
SOF
3’
C
G
G
U
A
RNA chain terminated
G
C
G
Template strand
G
C
5’
Antivirais de Ação Direta DAAs: Características C
E1
E2
p7
NS3/4A Protease Inhibitors (PI) High potency
SIMEPREVIR
NS2
NS3
NS4A
NS4B
NS5A
NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI) Intermediate potency
SOFOSBUVIR
Limited genotypic coverage
Pangenotypic coverage
Low barrier to resistance
High barrier to resistance
NS5A Inhibitors High potency
DACLATASVIR
Multigenotypic coverage Low barrier to resistance
NS5B
NS5B Nonnucleoside Inhibitors (NNI) Intermediate potency Limited genotypic coverage Low barrier to resistance
Populações de infectados pelo VHC priorizados para tratamento pelo SUS
§
Coinfecção com o HIV, independentemente do grau de fibrose hepática
§
Pacientes com fibrose avançada F3 e F4 Metavir
§
Crioglobulinemia com manifestação em órgão-alvo (olhos, pulmão, sistema nervoso periférico e central), glomerulonefrite, vasculites e poliarterite nodosa;
§
Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
§
Manifestações extra-hepáticas com acometimento neurológico motor incapacitante, porfiria cutânea, líquen plano grave com envolvimento de mucosa
§
Biópsia hepática com resultado METAVIR F2 presente há mais de três anos.
§
Linfoma, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo e outras doenças hematológicas malignas
§
Hepatite C pós transplante renal, hepático e de órgãos sólidos
§
Hepatite C em renal crônico (em diálise ou não )
Genótipo1
Acréscimo da ribavirina aos regimes sofosbuvir + simeprevir e sofosbuvir + daclatasvir : 1. portadores de cirrose hepática, 2. resposta nula à terapia prévia 3. portadores de coinfecção com HIV, independentemente do grau de fibrose
•
Posologia de ribavirina é de 11mg/kg/dia. Pode-se utilizar, como regra, a administração de 1g para pacientes com peso inferior a 75kg e 1,25g para pacientes com peso superior a 75kg.
Combination of Sofosbuvir and sImeprevir : COSMOS Cohort 1 (F0-F2 Nulls): SVR12 (N = 80, all arms) 100 79.2
92.9
40
93
93
93
25/27
13/14
60 40 20
20
§ § §
100
80
60
0
100
SVR12 (%)
SVR12 (%)
80
93.3
96.3
SMV + SOF + RBV SMV + SOF
Cohort 2 (F3-F4 Naives/Nulls): SVR12 (N = 87, all arms)
19/24
14/15
24-Wk Arms
26/27
13/14
12-Wk Arms
0
28/30
16/16
24-Wk Arms
12-Wk Arms
Relapse in 3 pts in cohort 1 and 3 pts in cohort 2; all with GT1a and GT2 with Q80K polymorphism at baseline AEs (anemia and indirect bilirubin increases) largely confined to RBV arms SVR in patients with GT1a and Q80K+ = 88% to 100%
Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract 165.
HCV-TARGET: Adjusted SVR4 in GT1 HCV Pts Receiving SOF + SMV ± RBV SOF + SMV 100
86 87
85 83
784 228
440 137
Overall
Cirrhotic
89 90
SOF + SMV + RBV 92 93 84 82
89 87
85 86
318
465
Pts (%)
80 60 40 20 N
344
91
82
144
0
§ §
Noncirrhotic
GT1a (n = 180)
GT1b (n = 93)
Naive
Experienced
SVR4/SVR12 concordance was 97.2% In multivariate analysis, likelihood of achieving SVR4 was associated with baseline albumin, HCV genotype, previous decompensation, and history of triple therapy failure
Jensen D, et al. AASLD 2014. Abstract 45.
HCV-TARGET: SVR4 With SOF + SMV ± RBV in GT1 HCV Posttransplant Pts 100
90
94
92
32/ 37
29/ 31
Yes
No
86
95 77
83
11/ 12
10/1 3
30/ 36
18/ 19
< 10
≥ 10
1a
1b
SVR4 (%)
80 60 40 20
n/N = 0
1 viral breakthrough 4 relapse 2 non-relapse
61/ 68 Overall
Cirrhosis §
MELD
HCV GT
At time of analysis, 41/143 pts who started SOF + SMV ± RBV had not yet completed therapy, and 68/101 had evaluable SVR4
Brown RS, et al. AASLD 2014. Abstract LB-4. Reproduced with permission.
Posologia e administração - SIMEPREVIR
Simeprevir é um potente inibidor específico da protease NS3/4A 1 vez/dia (150mg), com algum alimento
• Caso esqueça 1 dose ≤ 12h: tomar a dose > 12h: pular a dose em questão
Farmacocinética - SIMEPREVIR § Metabolismo - Simeprevir é metabolizado no fígado - Metabolismo oxidativo principalmente pelo sistema do CYP3A hepático
§ Eliminação - excreção biliar § Consequentemente… - Não necessita ajuste na disfunção renal - Potencial para interações medicamentosas
Eventos adversos •
Reações adversas graves foram relatadas em 0,3% dos pacientes tratados com Simeprevir
§ A descontinuação de Simeprevir x placebo devido a reações adversas ocorreu em 0,9% x 0,3%. •
Hiperbilirrubinemia às custas de indireta (5,4%)
•
Fotossensibilidade (< 1%)
Estudo A1444-040: resultados N=164 pacientes HCV G1 iniciaram tratamento
n=124
Daclatasvir 60 mg orally once daily Sofosbuvir 400 mg orally once daily With or without ribavirin, 1000-1200mg orally, twice daily
n=40
Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014; 370: 211-21.
Poordad F, et al. EASL 2015 - Oral
Daclatasvir/Sofosbuvir na co-infecção HCV/HIV-ALLY-2
BULA -‐ DACLATASVIR 60 MG 6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? A dose recomendada é de um comprimido revesFdo de DAKLINZA uma vez ao dia. Não masFgue ou quebre o comprimido. DAKLINZA pode ser tomado com ou sem alimentos. 7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? • Caso tenha se esquecido de tomar uma dose de DAKLINZA e se lembre dentro de até 20 horas após o horário correto da dose, tome a dose que você esqueceu imediatamente e siga o tratamento normalmente; • No entanto, caso se lembre da dose perdida e Fverem passado mais de 20 horas do horário correto, não deverá tomar esta dose e a próxima dose deverá ser tomada no horário correto. Não dobre a dose.
Sofosbuvir Clinical Pharmacology § Sofosbuvir is an orally bioavailable nucleotide prodrug – Only prodrug delivers drug to hepatocytes – Long half-life (~18hr) for active triphosphate – Renal clearance is the major elimination pathway for GS-331007
§ No dose adjustment needed with mild, moderate or severe hepatic impairment § No dose adjustment needed with mild to moderate renal impairment (eGFR ≥30 mL/min/1.73m2) § No impact of HCV patient characteristics, such as BMI, sex, or cirrhosis on exposure § No effect on QTc BCRP, breast cancer resistance protein
Mathias A. Int. Workshop on Clin Pharm of HIV Therapy 2013. Amsterdam, The Netherlands.
Genótipo 2
Pior subgrupo : CH experimentados = RVS 88%
Genótipo 3
§ O acréscimo de ribavirina ao regime terapêu#co poderá ser realizado para pacientes experimentados ou portadores de cirrose hepá#ca, a fim de aumentar a taxa de RVS. § EASL Treatment-‐naïve and treatment-‐experienced paFents infected with HCV genotype 3 with cirrhosis should receive this combina#on with daily weight-‐based ribavirin (1000 or 1200 mg in paFents <75 kg or ≥75 kg, respecFvely) for 24 weeks, pending further data comparing 12 weeks with ribavirin and 24 weeks with and without ribavirin in this popula#on (B1)
Monitorizaçcão de tratamento nos esquemas IFN free – EASL 2015
• 1a carga VHC
Pre tratamento
Durante tratamento • 2a semana • 4a semana • 12a semana ou 24 semana – ao final de tratamento
• 12 semanas após • 24 semanas após
Após o tratamento
Alertas!! Devem ser observadas as interações medicamentosas (principal com beta-‐bloqueadores)
Transplantados – não foram relatados interações medicamentosas importantes com Tacrolimus e Micofenolato. Ciclosporina não esta recomendado com Simeprevir Renal: Sofosbuvir não deve ser administrado em pacientes com insuficiência renal crônica e Daclatasvir deve ser uFlizado com cautela. Simeprevir não tem restrição
Re-‐infecção
Pacientes com arritmia
Pacientes transplantados Obs Sime aumenta níveis de ciclosporina e Paritaprevir aumenta tb Ciclo e tacrol
SOBRE RESISTÊNCIA
Resistência aos DAAs • Variantes associadas à resistência ocorrem naturalmente • Mutações basais estão presentes em todos os pacientes antes do tratamento • A maioria com baixo fitness e indetectável por métodos ro#neiros
OPTIMIST-1: RVS12 por subgen贸tipo SMV+SOF 12 semanas 97
Propor莽茫o de pacientes (%)
100
80
(91,2;100)
(92,5;100)
(88,7;100) 79 (71,5;87,1)
97
97
96
(92,8;100)
SMV+SOF 8 semanas
84
92 (82,7;100)
(74,0;93,2)
73 (60,1;86,9)
60
40
20 112/116
0
92/116
GT1a
44/46
36/49
GT1a com Q80K
68/70
56/67
GT1a sem Q80K
38/39
36/39
GT1b
Kwo P. et al. EASL 2015, LB-P么ster14
Genó#po 1 Q80K -‐ Brasil Numero de Tipo de Pacientes Pacientes
Cidades
Frequência de Mutações
135 HCV mono/ 112 HCV-‐HIV
São Paulo
Q80K -‐ 0%
Virgens de tratamento
São Paulo
Q80K -‐ 1,85%
57 (1a) e 81 doadores de (1b) sangue
São Paulo
Q80K -‐ 0%
São Paulo
Q80K -‐ 2,7%
Rio de Janeiro
Q80K -‐ 0%
Autores
Ano
Lisboa-‐Neto
2014
247
Pessoa
2014
56 (1a) e (115) 1b
Nishiya , Sabino
2014
Zeminian
2013
Hoffmann
2013
Ferraz
2015
Peres da Silva 2015
37 (1a) Virgens e NR PR 37 (1a) e 31 Virgens de (1b) tratamento 39
Renais crônicos e Tx renais
São Paulo
Q80K – 0%
226 (1a)
Virgens de tratamento
Rio de Janeiro
Q80K – 0,8%
62
Variantes associadas à resistência (RAVs) são selecionadas com o tratamento
Fatores de resistência Pré-Terapia (mix)
Pressão Seletiva pela terapia (seleção de mutantes)
Fatores ligados à resistência aos DAAs A resistência está associada a: § Potência da droga § Barreira gené#ca § Fitness do HCV (número e #po de mutações) § Exposição à droga (CIM> 90%)
Estratégias de retratamento
As estratégias de resgate dependerão de : § Persistência das mutações de resistência § Existência ou não de resistência cruzada § Geno#pagem será necessária?
Persistência das mutações
Persistência de mutações de NS5A após falha terapêutica
Wyles D, et al. EASL 2015, Vienna. #O059
Acompanhamento de longo prazo de RAVs em NS3, NS5A e NS5B, após tratamento com paritaprevir/r, ombitasvir e dasabuvir § 2510 pacientes em estudos de fase 2 e 3 que receberam DAAs
§ 67 G1a e 7 G1b com insucesso (2,9% da população total)
Alvo
RAV
NS3
Acomp. Acomp. 24 48
G1a
G1b
R155K
9 (13%)
0
10/13 (77%)
2/7 (29%)
NS3
D168V
35 (52%)
3 (43%)
21/55 (38%)
2/53 (4%)
NS5A
M28V/T
20 (30%)
0
32/33 (97%)
21/21 (100%)
NS5A
Q30E/K/R
29 (43%)
0
38/41 (93%)
25/28 (89%)
NS5B
S556G
23 (35%)
1 (14%)
27/30 (90%)
17/22 (77%)
Krishnan P, et al. EASL 2015, Viena. No O057
ResistĂŞncia aos DAAs
q Mensagens finais: q As drogas Antivirais de Ação Direta contra a hepatite C são seguras, eficientes e de fácil manuseio. q Para a erradicação da hepatite C ser mais eficaz é necessário rastreamento dos novos casos em pessoas com mais de 40 anos. q Gastroenterologistas estão aptos a rastrear e tratar a hepatite C. q Num futuro próximo no Brasil serão contemplados pacientes com fibrose menos avançada e portadores de Insuficiência renal crônica Dialítica por isso esses pacientes ja devem estar catalogados.
* Pesquisa básica * Descoberta * Estudos pré-clínicos — apresentação da proposta de estudo clínico ao órgão regulador * Estudos clínicos ESTUDOS PRÉ-CLÍNICOS Tudo começa em centros de pesquisa, com a descoberta de uma substância ou molécula. Se seu potencial terapêutico for confirmado em experimentos in vitro, na sequência, ela pode ser testada em animais. Essa fase dá informações iniciais sobre a eficiência e a segurança da substância/molécula em teste. Mais de 90% do que é testado nessa fase é eliminado, por não demonstrar atividade farmacológica/terapêutica suficiente ou por ser muito tóxico aos humanos. FASE 1 Número de envolvidos: de 20 a 100 voluntários sadios Período: aproximadamente 1 ano O primeiro estudo em humanos é feito em pequenos grupos de voluntários sem a doença para a qual está sendo testado. São avaliadas diferentes vias de administração e doses, e feitos testes iniciais de segurança e de interação com outras drogas ou álcool. Nessa fase, já é possível apontar a maior dose tolerável, a menor dose efetiva, a relação dose/efeito, a duração do efeito, os efeitos colaterais e as etapas do medicamento no organismo, da administração à excreção. FASE 2 Número de envolvidos: centenas de pacientes com a doença Período: aproximadamente 2 anos No estudo terapêutico piloto, são feitos os primeiros testes controlados, já em pacientes com a doença ou com condições patológicas. O objetivo é obter mais dados de segurança, a curto e médio prazos, e começar a avaliar eficácia, diferentes dosagens e indicações do novo medicamento, assim como a velocidade com a qual a substância se torna ativa no organismo e a equivalência biológica esperada de duas preparações diferentes do medicamento.
FASE 3 Número de envolvidos: milhares de pacientes com a doença Período: de 2 a 4 anos Os estudos terapêuFcos ampliados feitos em vários centros internacionais permitem um teste em larga escala e em diferentes populações. O objeFvo é determinar o risco/benexcio e o valor terapêuFco, reunindo mais dados sobre segurança, eficácia e interação com outras drogas. São estabelecidas as indicações, as doses, a via de administração, as contraindicações, os efeitos colaterais e as medidas de precaução, tudo o que vai na bula. Também é demonstrada a vantagem terapêuFca em relação a outro medicamento. Fase 4 Número de envolvidos: milhares de consumidores do novo medicamento Período: indefinido Pesquisas realizadas depois da comercialização do medicamento, em busca de detalhes adicionais sobre a segurança e a eficácia. Também conhecida como farmacovigilância, essa fase visa detectar e definir efeitos colaterais previamente desconhecidos ou não completamente qualificados, assim como os fatores de risco relacionados. Também são feitos estudos para suporte ao markeFng e comparaFvos com medicamentos compeFdores e novas formulações.