IZ SVIJETA

Misterij dodira i boli

> Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu za 2021. godinu.

Prof. dr. sc. Marija Heffer, dr. med. Medicinski fakultet Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku

Ovogodišnju Nobelovu nagrada za fiziologiju ili medicinu dijele dvojica američkih neuroznanstvenika - David Julius (1955.) i Ardem Patapoutian (1967.). Dodjeljuje im se za njihova otkrića receptora za temperaturu i dodir. Nema studenta medicine koji ne zna za ulogu slobodnih živčanih završetaka u prenošenju informacije o štetnim podražajima (nocicepcija) ili ulogu Merkelovih stanica u osjetu finog dodira. Pa ipak, ove strukture su donedavno bile enigmatični sudionici događanja kojemu je nedostajala molekularna podloga. David Julius podlegao je ljudskoj fascinaciji ljutim okusima i skupinom molekula koje posjeduju vanililne ostatke (vanilin, vanililna kiselina, kapsaicin itd.). Kako je poslijedoktorsko usavršavanje završio u laboratoriju nobelovca Richarda Axela (otkriće njušnih kemoreceptora), dobro su mi bile poznate metode molekularne biologije kojima se dokazuje funkcija kemoreceptora na receptorskoj stanici te neuronski put cijelog podražaja. Njegov tim sa Sveučilišta u Kaliforniji 1997. prvi je klonirao receptor iz porodice kanala s prolaznim receptorskim potencijalom (engl. transient receptor potential, TRP) koji reagira na podražaje vanilinima – VRPV1. Na miševim s isključenim genom VRPV1 dokazali su kako je ovaj receptor nužan za osjet boli, ali i za reakciju na štetne toplinske podražaje iznad 43°C. Objašnjenje mehanizma kojim kapsaicin ubija stanice koje posjeduju VRPV1 receptor danas se koristi u terapiji boli s pripravcima na bazi kapsaicina i u popularnom shvaćanju tolerancije na ljuto koja se stječe izlaganjem. U narednim istraživanjima (2004.) ista je skupina znanstvenika predvođena Juliusom objavila mehanizam djelovanja izotiocijanatnih spojeva koji daju okus ljutoga i nalaze se u hrenu, gorušici i wasabiju (japanski hren), a koji ide putem drugog pripadnika VRP porodice - ANKTM1 receptora. Receptor posjeduje skupina neurona koji reagiraju i na kapsaicin i na delta(9)-tetrahidrokanabinol (THC), aktivnu tvar kanabisa. Zanimljivo, isti receptor detektira i hladne nociceptivne podražaje. Juliusova skupina objavila je 2007. godine istraživanja na miševima kojima je isključen gen VRPM8. I ovaj gen kodira receptor slobodnih živčanih završetaka, no njegov proizvod – kationski ionski kanal - reagira na mentol i podražaje ispod 10°C, čime je još jednom dokazana polimodalna priroda nociceptora. U narednim je godinama Juliusov tim dublje istražio mehanizme aktivacije nociceptora te njihovu strukturu i evoluciju. Jedan od novijih radova (2010.) bavi se TRPA1 receptorom koji posreduje u stvaranju 'termalne slike' okruženja, a nalazi se u specijalnom osjetnom organu zmija – jamicama i detektira infracrveno zračenje. Većina radova o tome obavljena je u časopisima Nature i Science. Premda su istraživanja Ardema Patapoutiana, američkoga molekularnog biologa armenijskog porijekla, također doprinijela razumijevanju osjeta nocicepcije (receptori koji reagiraju na mentol i hladne podražaje), Nobelovu nagradu je zaslužilo istraživanje osjeta finog dodira i propriocepcije. Važnost kompleksa Merkelove stanice i Aβ vlakna u prijenosu percepcije finog dodira dobro je opisana sedamdesetih godina dvadesetog stoljeća. Ostala je nepoznanica kako dolazi do prijenosa mehaničke sile u biološki signal. Patapoutianov tim je opisao evolucijski konzerviranu porodicu kationskih kanala kojima dolazi do mehanotransdukcije, a koji su sačuvani od protozoa do vertebrata. I oni su se poslužili mišjim modelima s isključenim genima – u ovom slučaju radilo se o receptorima Piezo1 i Piezo2. Istraživanje iz 2014. pokazalo je da je Piezo2 dominantan brzoadaptirajući receptor kože posebno dobro zastupljen u Merkelovim stanicama. Otprije se znalo da Brailleovo pismo čitamo upravo ovim receptorskim stanicama, ali sada je bio opisan i molekularni mehanizam. Mehanoreceptori se, za razliku od drugih tipova osjetnih receptora, ne nalaze samo na vanjskoj staničnoj membrani već i na membranama endoplazmatskog retikuluma, a zaslužni su ne samo za osjet iz kože već i za sluh te osjet iz visceralnih organa kao što su bubreg, mokraćni mjehur, kolon, pluća te krvne žile. Kruna je istraživanja Patapoutianovog tima objašnjenje kemijske sinapse između Merkelove stanice i Aβ mijeliniziranog vlakna objavljeno 2018. godine u časopisu Neuron. Služeći se s pet Ecclesovih klasičnih kriterija za dokazivanje kemijske sinapse dokazali su da je noradrenalin neurotransmiter Merkelovih stanica te da do prijenosa podražaja dolazi aktivacijom β2 adrenergičkog receptora postsinaptičkog aferentnog osjetnog neurona. Zahvaljujući ovome, nastavnici neuroznanosti konačno studentima mogu objasniti što je mehanorecepcija, a kliničari su dobili oruđe za razumijevanje taktilne alodinije. Nobelova nagrada ide u zaslužne ruke.

Literatura na zahtjev autorici marija.heffer@gmail.com