28 minute read
Onderzoek Diabetes type 1 begrijpen
Professor Chantal Mathieu, diensthoofd Endocrinologie UZ Leuven: “We blijven zoeken naar een manier om diabetes type 1 te voorkomen of te genezen.”
Tijdig tegenhouden van een ‘dodelijke dans’
Advertisement
Precies honderd jaar geleden werd de veertienjarige Leonard Thompson succesvol behandeld met insuline. Het hormoon redde zijn leven en sindsdien dat van vele patiënten met diabetes type 1. Maar onderzoekers zijn vastberaden om een nog betere oplossing te vinden.
Zeg niet zomaar ‘diabetes’ tegen diabetes – er bestaan heel wat verschillende vormen. Maar altijd draait het om insuline, het hormoon dat wordt geproduceerd in de pancreas. Insuline vervoert glucose – suiker – via het bloed naar alle cellen van het lichaam, waar het dient als brandstof.
Het gros van de patiënten lijdt aan type 2, waarbij de insulineproductie daalt én het lichaam minder gevoelig wordt voor insuline. Diabetes type 2 is een welvaartsziekte, zegt professor Chantal Mathieu, diensthoofd Endocrinologie aan UZ Leuven: “Bijna een half miljoen mensen in ons land lijden er aan. Overgewicht en gebrek aan beweging spelen een belangrijke rol, maar er is ook een erfelijke factor.” Sommige patiënten moeten insuline gebruiken, maar vaak volstaat andere medicatie, in combinatie met een verandering in levensstijl.
Mogelijk fataal
Dat ligt anders bij de kleine groep die lijdt aan diabetes type 1 – zo’n vier procent van de patiënten. “Dat is de vorm die gewoonlijk al op jonge leeftijd ontstaat. Bij deze patiënten maakt het lichaam te weinig of helemaal geen insuline meer aan. Zonder ingrijpen – insuline toedienen – heeft dat op korte termijn fatale gevolgen.”
Tot 1922 was een kind als Leonard Thompson dus ten dode opgeschreven, vertelt professor Mathieu: “Patiëntjes smolten letterlijk weg omdat hun lichaam geen vet en spierweefsel meer kon opbouwen. Sinds de ontdekking van insuline is type 1 diabetes veranderd in een chronische ziekte. Patiënten monitoren – levenslang – hun eigen bloedsuikergehalte, en zorgen ervoor dat dit niet te hoog wordt door zichzelf op het juiste moment de juiste dosis insuline toe te dienen.”
Toch blijft het belangrijk om te zoeken naar een manier om diabetes type 1 te voorkomen of te genezen, zegt professor Mathieu. De ziekte en behandeling zijn nog altijd behoorlijk belastend. Bovendien bestaat er altijd een risico op complicaties: “Een langdurig te hoog bloedsuikergehalte is schadelijk voor de bloedvaten en kan op termijn onder meer leiden tot blindheid, een hartinfarct of een beroerte. Daarom ligt de levensverwachting voor patiënten met diabetes type 1 nog steeds lager. De andere kant van de medaille is een te lage bloedsuikerspiegel door een te grote hoeveelheid insuline, de al evenzeer gevreesde hypoglycemie. Mensen met type 1 diabetes moeten continu koorddansen tussen een te lage en een te hoge bloedsuikerspiegel.”
Aanval door afweer
Aan onze universiteit wordt in zeer veel domeinen onderzoek verricht rond diabetes, zegt professor Mathieu. “Psychologen bestuderen hoe mensen omgaan met de diagnose. Wiskundigen trachten de individuele behoefte aan insuline in modellen te vatten. Er wordt onderzocht hoe oogproblemen bij mensen met diabetes kunnen worden opgespoord met artificiële intelligentie. In onze eigen dienst onderzoekt collega Pieter Gillard insulinepompjes die de bloedsuikerspiegel op peil houden met behulp van sensoren, en zo de werking van de pancreas overnemen. Ook voeren we klinische studies uit naar nieuwe types van insuline, die je bijvoorbeeld via de mond kan toedienen.”
Daarnaast is de onderzoeksgroep van professor Mathieu op zoek naar de oorzaken voor het ontstaan van diabetes type 1. Daar zijn de laatste decennia nieuwe inzichten rond: “We weten al lang dat diabetes type 1 een autoimmuunaandoening is, een ziekte dus waarbij het afweersysteem het eigen lichaam aanvalt – in dit geval zijn de insulineproducerende cellen in de pancreas het doelwit. Die zogenaamde bètacellen worden vernietigd door verschillende cellen van het immuunsysteem, net zoals dat gebeurt met virussen of bacteriën.”
Genuanceerd verhaal
Aanvankelijk ging men uit van een vrij eenvoudig scenario: iemand is erfelijk voorbeschikt om diabetes type 1 te krijgen door een afweersysteem dat autoimmuun is, en een trigger zet het vernietigen van bètacellen in gang, tot er niet langer voldoende insuline kan worden geproduceerd om het glucosegehalte in het bloed op peil te houden. Intussen weten we dat het verhaal genuanceerder is, zegt professor Mathieu: “Om te beginnen komen mensen met een voorbeschikking tot type 1 diabetes wellicht niet met evenveel of even sterke bètacellen aan de start als gezonde mensen – ze hebben bijvoorbeeld een kleinere pancreas.”
“We weten nu ook dat bij sommige patiënten de vernietiging van de bètacellen voortdurend doorgaat – dat zijn de mensen die op zeer jonge leeftijd worden gediagnosticeerd. Maar bij anderen verloopt dat proces met horten en stoten en treedt er regelmatig wat herstel op – die patiënten krijgen pas een diagnose als ze in de twintig of in de dertig zijn, of zelfs nog later.”
De onderzoekers hebben inmiddels aangetoond dat diabetes type 1 méér is dan een afwijking van het afweersysteem. “De bètacellen spelen zelf ook een actieve rol. Bij mensen die genetisch voorbeschikt zijn om diabetes type 1 te krijgen, lijken deze cellen zich toch iets anders te gedragen. Een plausibel scenario lijkt ons dat de bètacellen in de pancreas om de één of andere reden ‘gestresseerd’ raken. Omdat er een virale infectie optreedt bijvoorbeeld. Of omdat er meer insuline moet worden geproduceerd in het lichaam, doordat de energiebehoefte toeneemt. Vervolgens gaan die bètacellen bepaalde veranderingen doormaken en bepaalde stoffen aanmaken waardoor ze de immuuncellen naar zich toe lokken – en die vallen hen vervolgens aan. Daardoor raken de bètacellen nog meer ‘gestresseerd’, en worden er nog andere types immuuncellen geactiveerd. Het lijkt erop dat diabetes type 1 zo een dodelijke ‘dans’ vormt tussen een afweersysteem dat een autoimmune aanleg heeft en bètacellen die zich anders gedragen dan bij mensen die geen aanleg hebben voor diabetes type 1. Maar hoe dat precies in elkaar zit, moeten we nog achterhalen.”
© www.instagram.com/thierryvermeire_photography
Voorkomen en genezen?
Zelf is professor Mathieu naast haar werk op de raadpleging nog een aantal uren per week in het labo te vinden. Maar een aanzienlijk deel van haar tijd gaat naar het coördineren van INNODIA/INNODIA Harvest, een groot Europees netwerk dat meer dan veertig academische instellingen, klinische centra en industriële partners omvat: “De who’s who voor diabetes type 1 in Europa, zeg maar. Samen bundelen we de krachten om diabetes type 1 te verslaan. Zo spelen we als KU Leuven echt een leidende rol op Europees en op wereldvlak. Het is geen sinecure om zoveel verschillende partners te laten samenwerken, bijvoorbeeld voor het opzetten van langlopende klinische studies. INNODIA wordt overal gezien als een voorbeeldconsortium. Met veel dank aan KU Leuven Research & Development, want onderzoek betekent niet enkel labowerk, maar ook organiseren.”
INNODIA heeft zich tot doel gesteld om diabetes type 1 de wereld uit te helpen. Een heel belangrijke piste daarbij is het zoeken naar biomerkers, stoffen die wijzen op activatie van het afweersysteem of vernietiging van bètacellen, en de ziekte op die manier voorspellen. Het merendeel van de afbraak van bètacellen vindt immers plaats op een moment dat er nog geen symptomen zijn, legt professor Mathieu uit. “Met biomerkers kan je de ziekte tijdig opmerken en mogelijk tegenhouden.”
Patiënten die al langer diabetes hebben daadwerkelijk genezen is een moeilijkere opdracht: “Dan moet je niet enkel het afweersysteem beïnvloeden, maar ook zorgen voor nieuwe bètacellen. Ook op dat domein beweegt er van alles, zoals stamcellen omvormen tot bètacellen, maar dat is een doel voor op langere termijn. De ziekte tijdig voorspellen, en vervolgens kunnen tegenhouden, dat komt wél binnen handbereik. Binnenkort wordt er wellicht een eerste product goedgekeurd dat de ziekte tijdelijk kan vertragen.” Het stemt professor Mathieu zeer hoopvol voor de toekomst: “Honderd jaar insuline is een mooie verwezenlijking. Maar ik wil niet naar tweehonderd jaar insuline voor mensen met diabetes type 1. Ik geloof er echt in dat het mogelijk is.” ● (ivh)
© Griet Van den Kerchove
Het glucosegehalte in Arthurs bloed wordt in de gaten gehouden met een sensor. Zowel een te hoog als een te laag bloedsuikergehalte kunnen ernstige gevolgen hebben.
“De rode draad in mijn loopbaan? Er kwamen veel kansen op mijn pad die ik niet voor mogelijk hield, maar wel heb gegrepen”, zegt juriste Yasmine Kherbache (50). Die onverwachte wendingen brachten haar van de advocatuur naar het activisme, en van het kabinet naar het parlement. In 2019 werd ze rechter bij het Grondwettelijk Hof, op dat moment de jongste ooit en de eerste met een migratieachtergrond. “Als student rechten was ik enorm gulzig. Het is nooit overgegaan.”
Yasmine Kherbache is in het verleden weleens een ‘dossiervreter’ genoemd. Ze beschouwt het als een compliment. Van de connotaties ‘kil’ of ‘saai’ die met de term gepaard gaan, is tijdens ons gesprek niks te merken. Ze praat bevlogen, en als ze glimlacht doet ze dat van oor tot oor. Niet verwonderlijk: als rechter bij het Grondwettelijk Hof heeft ze haar droomjob te pakken.
“Ik hou erg van de inhoudelijke afwisseling”, zegt ze. “Het Hof bekijkt onder meer of wetten niet in strijd zijn met het gelijkheidsbeginsel of de fundamentele grondrechten. Dat betekent dat we heel uiteenlopende zaken behandelen, en dat je je telkens moet inwerken in nieuwe materie. Dat houdt het uitdagend. Het komt erop aan om juridische vraagstukken in de diepte te doorgronden en tegelijk het brede plaatje te zien.”
Haar dagen bestaan hoofdzakelijk uit studeren, beraadslagen met haar confraters en vonnissen voorbereiden, zegt ze. “De coronacrisis bracht extra uitdagingen met zich mee. We zijn snel overgeschakeld op thuiswerk en een groot deel van de zittingen vindt digitaal plaats. Als voorzitter van de informaticacommissie ben ik de voorbije twee jaar dus ook intensief bezig geweest met het in goede banen leiden van die digitalisering.”
Méditerrannée
Kherbache is de eerste rechter ooit bij het Grondwettelijk Hof met een migratieachtergrond. Ze groeide op in Algerije, als kind van een Belgische moeder en een Algerijnse vader. Op haar zesde trok het gezin weer naar België, op de vlucht voor het religieus extremisme en voor de toenemende onveiligheid die zou uitmonden in een burgeroorlog.
“Mijn ouders zijn verhuisd omdat ze wilden dat hun kinderen hun dromen zouden kunnen waarmaken. Daar ben ik hen eeuwig dankbaar voor. Tegelijk ben ik altijd nostalgisch gebleven naar Algerije. Ik heb mijn jeugd doorgebracht aan de kust en die hunkering naar de Méditerrannée speelt soms nog op. De situatie in Algerije deed me ook al vroeg beseffen hoe belangrijk het is om in een samenleving te leven waar je grondrechten en vrijheden gewaarborgd worden. En dat een rechtsstaat in de eerste plaats bescherming biedt.”
Rechten studeren lijkt dan een logische keuze, maar het was niet de eerste, zegt Kherbache. “Ik wilde eigenlijk landbouwingenieur worden. Me specialiseren in irrigatietechnieken om de verwoestijning in landen als Algerije aan te pakken. Dat was mijn idealistische droomproject (lacht). Ik dacht ook aan filosofie, maar mijn moeder motiveerde me om voor rechten te gaan. ‘Je zit steeds te lezen, je denkt na over maatschappelijke vraagstukken en je wil dingen continu veranderen.’ Ik zag in dat ze gelijk had en heb me die keuze nooit beklaagd.”
Gulzig
In Leuven werd ze een ‘pragmatische student’ die zich voor de volle honderd procent inzette tijdens de blok, maar ook een ‘culturele veelvraat’. “Ik zat even vaak in het STUC (nu STUK – red.) als in de aula – en je liep meer kans om me tegen het lijf te lopen bij platenzaak JJ Records dan in een fakbar. Ik kon geen genoegen nemen met ‘enkel’ de opleiding en studentenfeestjes. Ik werkte ook als vrijwilliger bij de Leuvense Wetswinkel en studeerde Spaans. Ik was heel gulzig naar nieuwe kennis of ervaringen. Nog steeds, trouwens (lacht).”
Die honger naar kennis kon ze ook stillen tijdens de lessen van André Alen, professor staatsrecht en haar latere collega bij het Grondwettelijk Hof. “Hij slaagde erin om de ingewikkelde Belgische staatsstructuur op een boeiende en vaak ook grappige manier over te brengen aan studenten – een tour de force”, zegt Kherbache. “Tijdens die lessen is wellicht ook de kiem gelegd voor mijn eigen interesse in grondwettelijk recht. Ook professor MarieClaire Foblets maakte indruk. Zij gaf rechtsantropologie en heeft me gestimuleerd om later ook antropologie te gaan studeren.”
Kherbache combineerde antropologie aan KU Leuven met een specialisatie in sociaal recht aan de ULB. “Na mijn studie rechten liep ik wat verloren. Vandaag worden studenten of pas afgestudeerden goed begeleid naar stages of een job, maar in mijn tijd was dat anders. Ik had geen netwerk, vond niet meteen iets, dus ik besloot verder te studeren. De studie antropologie heeft mij als mens verrijkt, maar heeft van mij óók een betere jurist gemaakt. Ik kreeg inzicht in de verschillende rechtssystemen die wereldwijd bestaan en in de onderliggende waarden. Dat helpt om je eigen rechtssysteem beter te begrijpen.” “Ik heb toen ook geleerd dat je in dialoog moet treden met mensen uit een andere cultuur of met een ander waardenpatroon, en dat je hen daarvoor eerst moet leren kennen – enorm belangrijk in een diverse samenleving zoals die van vandaag. De ander proberen te begrijpen. Dat wil niet zeggen dat je afstapt van je eigen principes, wél dat je beseft dat er verschillende visies op de wereld zijn, die allemaal op hun manier zijn onderbouwd. Je zal altijd andersdenkenden ontmoeten. Daar op een constructieve manier mee omgaan blijft een uitdaging.”
© KU Leuven – RS
Engagement
Nog voor ze haar studie kon afmaken, kwam er een bijzondere kans op haar pad: een job bij het internationaal gereputeerde advocatenkantoor De Bandt, Van Hecke & Lagae.
“Daar heb ik veel aan te danken”, zegt ze. “Juniors kregen er meteen vertrouwen. Keihard presteren was een must, maar je mocht wél meewerken aan grote dossiers. Omdat het een internationaal bedrijf was,
“Ik ben vaak terechtgekomen in veeleisende werkomgevingen. Dat is niet altijd makkelijk, maar het maakt je wel sterker. Hoe hoger de lat ligt, hoe meer ik gemotiveerd ben om erover te geraken.”
moest je ook twee tijdsregimes combineren. De Vlaamse werkdag – van negen tot vijf – en de Amerikaanse, die hier in de late namiddag begint. Pittig, maar een fantastische leerschool. Ook later ben ik vaak terechtgekomen in veeleisende werkomgevingen. Dat is niet altijd makkelijk, maar het maakt je wel sterker. Hoe hoger de lat ligt, hoe meer ik gemotiveerd ben om erover te geraken.”
Kherbache begon haar eigen advocatenkantoor en specialiseerde zich in sociaal recht en intellectueel eigendomsrecht. Ze engageerde zich ook in de culturele sector, waar ze ijverde voor een kunstenaarsstatuut. “Als advocaat verdedigde ik kunstenaars of culturele organisaties, en ik was vrijwilliger bij het Nieuw Internationaal Cultureel Centrum, het NICC, een vzw die een sociaal en fiscaal statuut voor kunstenaars op de politieke agenda wilde zetten. Dat begon kleinschalig, maar kreeg nationale allures. Ik werd woordvoerder van die beweging en ging namens de kunstenaars onderhandelen over het statuut met de Vlaamse en federale ministers.”
In 2004 stelde de toenmalige minister van Werk en Pensioenen Frank Vandenbroucke haar voor om het kunstenaarsstatuut op zijn kabinet uit te werken. De start van haar politieke carrière en een voorlopig afscheid van de rechtspraktijk. “Engagement brengt je soms op
onverwachte paden. Die serendipiteit, dat ‘vinden zonder te zoeken’, is de rode draad in mijn leven (lacht). Ik had niet de ambitie om de politiek in te gaan. Ik heb die stap gezet omdat ik het een enorme kans vond om mijn doel te verwezenlijken: de wetgeving rond het kunstenaarsstatuut aanpassen. Ik vond het logisch om als advocaat te stoppen, omdat het niet kies zou zijn om die job te combineren met een rol op het ministerieel kabinet. Al neemt dat niet weg dat het een moeilijke beslissing was.”
Marathononderhandeling
Ze vervulde haar rol als cabinetard met veel enthousiasme én met succes. Na vijf jaar bij Vandenbroucke werd ze kabinetschef van viceministerpresident Ingrid Lieten, voor wie ze het Oosterweeldossier opvolgde. In 2011 klom ze nog een trede hoger op de politieke ladder, om het kabinet van premier Elio Di Rupo te gaan leiden. “Daar leerde ik dat je bij een onderhandeling meer moet luisteren dan praten”, zegt ze. “En aan mijn medewerkers gaf ik vaak de raad: laat je ego thuis en zorg dat je je dossiers kent.”
Ze blikt trots terug op de doorbraak in het moeilijke dossier rond het eenheidsstatuut voor arbeiders en bedienden. Samen met minister van Werk Monica De Coninck en haar kabinetschef leidde Kherbache de onderhandelingen met de sociale partners. “Een marathon van 27 uur. Dat we de hele nacht in beweging waren, hielp om wakker te blijven. De vertegenwoordigers van de werkgevers en die van de werknemers zaten in twee aparte lokalen, elk aan het uiteinde van een lange gang. Wij pendelden tussen die twee. Later heb ik van enkele onderhandelaars gehoord dat ze zich het getik van onze hakken herinnerden, en er slapeloze nachten aan hadden overgehouden (lacht).”
Na acht jaar achter de schermen zette ze in 2012 de stap naar de actieve politiek. Ze werd fractieleider en voorzitter van sp.a Antwerpen, en zetelde later ook in het Vlaams en Federaal Parlement. “Opnieuw een stevige aanpassing. Ik was het al gewend om zeven dagen op zeven te werken, maar naast het dossierwerk besteed je als politicus veel tijd aan communicatie met de pers, en moet je op het terrein aanwezig zijn. Je bent een publieke figuur. Dat maakt het allemaal nog drukker.”
“Ik sta aan het begin van mijn loopbaan als rechter en daar wil ik mij nu ten volle in bekwamen. Ik wil een goede rechter zijn. Dat is iemand die haar dossiers kent, maar evengoed iemand die zorg draagt voor haar collega’s en medewerkers.”
Zen
In 2015 eiste dat drukke leven zijn tol. “Ik kreeg een zware hernia en was een paar maanden out. Mijn lichaam gaf al een tijd signalen, maar ik negeerde die en ging door op adrenaline. Dat hou je niet vol. Ik heb moeten beseffen dat het duurzamer is om grenzen te stellen en af en toe tot rust te komen. Na een lange werkdag trek ik nu vaak de natuur in. Mijn dagelijks ontspanningsmoment is het verzorgen van het paard van mijn dochter. Ik word helemaal zen van het uitmesten van stallen (lacht).”
Ook op professioneel vlak heeft ze rust gevonden. “Ik zit goed waar ik zit”, zegt ze. “Ik sta aan het begin van mijn loopbaan als rechter en daar wil ik mij nu ten volle in bekwamen. Ik wil een goede rechter zijn. Dat is – opnieuw – iemand die haar dossiers kent, maar evengoed iemand die zorg draagt voor haar collega’s en medewerkers. Voor dat alles wil ik de komende jaren ruim de tijd nemen.” ● (pjb)
Na het virus, de schimmels
Niet alleen virussen kunnen ons parten spelen. Schimmelinfecties – of mycosen – hebben vaak ernstige gevolgen voor mensen met een sterk verminderde afweer. En sommige schimmels vormen ook voor gezonde mensen een bedreiging. Onderzoekers blijven speuren naar oplossingen, van snelle diagnostische tests tot nieuwe pistes voor antischimmelmedicatie. “Soms staan we met de rug tegen de muur.”
De kans is groot dat u nog nooit hebt gehoord van Aspergillus, maar de kans is even groot dat u vandaag al sporen van de schimmel hebt ingeademd. Aspergillus is immers overal om ons heen aanwezig. We ademen voortdurend sporen in, zeker bij het werken in de tuin – de composthoop is een hotspot voor schimmels – of als er afbraakwerken gebeuren.
Voor gezonde mensen is dat geen enkel probleem: de trilharen in de luchtwegen houden een groot deel van de schimmels tegen, en de rest wordt opgeruimd door witte bloedcellen. Maar bij mensen met een sterk verminderde weerstand is het een ander verhaal, vertelt professor Katrien Lagrou, hoofd van het Laboratorium voor Klinische Microbiologie van KU Leuven en ook verbonden aan Laboratoriumgeneeskunde UZ Leuven: “Als het immuunsysteem er niet in slaagt de schimmelcellen onschadelijk te maken, krijgen die de kans om via de longen en de bloedbaan door te groeien in het weefsel, soms zelfs tot het bot – dat noemen we een invasieve aspergillose. Zonder behandeling sterven zowat alle patiënten. En zelfs mét behandeling is de infectie in één op vier of zelfs meer van de gevallen fataal.” Vroeger zag je schimmelinfecties vooral op een afdeling hematologie, bij patiënten die aan leukemie leden of een stamceltransplantatie hadden ondergaan en daardoor een verminderde afweer hadden. “Vandaag hebben steeds méér mensen een verzwakt immuunsysteem: we worden ouder, er worden meer transplantaties uitgevoerd, steeds meer patiënten krijgen chemotherapie …” Daardoor komen schimmelinfecties nu voor in alle ziekenhuizen en in alle afdelingen.
Ook op de afdelingen intensieve zorg zijn schimmelinfecties een geduchte vijand, zegt professor Lagrou. “Zo weten we al een tijdje dat een patiënt die met griep op intensive care belandt ongeveer één kans op vijf heeft om een invasieve aspergillose op te lopen.”
Daarom waren artsen zeer alert toen covid opdook. “En inderdaad, we zagen bij coronapatiënten op de ic vaak een invasieve aspergillose optreden, die allicht vaak bijdroeg aan een fatale afloop.”
Om de één of andere reden lukt het vaak niet om een schimmel te laten groeien in een petrischaaltje.
Over het hoofd gezien
Een snelle diagnose kan het verschil betekenen tussen leven en dood, zegt professor Lagrou: “Hoe langer je wacht om een schimmelinfectie te behandelen, hoe kleiner de kans op herstel. Daarom is het erg belangrijk dat artsen erop beducht zijn dat een patiënt weleens een schimmelinfectie zou kunnen hebben. In het verleden was dat een groot probleem. Gelukkig is er de laatste jaren steeds meer bewustwording, onder meer door onze lezingen en publicaties.”
Toch wordt een schimmelinfectie nog altijd soms pas laattijdig opgemerkt, of in het ergste geval zelfs over het hoofd gezien: “Het gebeurt dat de infectie wordt aangezien voor een bacteriële infectie en met antibiotica wordt behandeld. Het gevolg is dat de schimmels nog méér ruimte krijgen om te groeien, doordat de bacteriën waarmee ze om voedingsstoffen moeten concurreren verdwenen zijn.”
“Het probleem is dat je pas met zekerheid een diagnose kan stellen als je de schimmel hebt gedetecteerd in een stuk weefsel. Maar je verwijdert niet zomaar een stukje longweefsel … Daarom nemen we onze toevlucht tot andere technieken. Je gebruikt bijvoorbeeld wat opgegeven fluimen. Of je voert een spoeling uit van de onderste luchtwegen en met dat lavage-vocht ga je aan de slag.”
‘Aan de slag’ betekent dat je in het laboratorium met de microscoop naar schimmels gaat speuren in het staal en een ‘kweek’ opstart. Die aanpak werkt goed als je op zoek bent naar bacteriën, zegt professor Lagrou, maar eigenlijk niet in het geval van een schimmelinfectie. “Om de één of andere reden faalt zo’n klassieke cultuur vaak, de schimmel wil niet groeien in het petrischaaltje.”
“Daarom zijn we steeds op zoek naar betere diagnostische tests. Zo doen we veel onderzoek naar biomerkers, stoffen die duiden op de aanwezigheid van, in dit geval, een schimmelinfectie. Daarmee kan een infectie vroegtijdig en snel worden opgespoord. We hebben al een aantal goede biomerkers gevonden, meestal voor testen op lavagevocht. Maar een bloedanalyse is natuurlijk veel comfortabeler voor de patiënt dan een lavage te moeten ondergaan. Daarom blijven we zoeken naar betere biomerkers in het bloed.”
UZ Leuven is trouwens een nationaal referentiecentrum voor mycosen. “Dat betekent dat we diagnostische testen uitvoeren voor andere laboratoria en advies geven voor de diagnose en behandeling van schimmelinfecties. Bedrijven kunnen hier ook terecht om de tests die ze ontwikkelen te laten evalueren.”
Rug tegen de muur
Het Laboratorium voor Klinische Microbiologie doet daarnaast ook onderzoek naar de pathogenese van schimmelinfecties – hoe ontstaat bijvoorbeeld zo’n invasieve aspergillose? – en naar de behandeling: “We werken veel samen met fundamenteel onderzoekers, zoals collega Patrick Van Dijck (zie ook p. 60 – red.), maar ook met heel wat clinici, zoals intensivisten, hematologen en infectiologen, en met ziekenhuisapothekers. Onder meer vanwege die multidisciplinariteit werd ons ziekenhuis door de European Confederation of Medical Mycology erkend als excellentiecentrum.”
Voor een probleem als dit is zo’n brede aanpak echt nodig, zegt professor Lagrou: “We buigen ons samen over onderzoeksvragen, maar ook over kwesties uit de klinische praktijk. Bijvoorbeeld: moeten we patiënten op intensieve zorg preventief behandelen met antifungale middelen? Daarvoor moet je zeker weten dat dat effectief is, en ook veilig kan gebeuren. Bovendien wordt preventief gebruik vaak niet terugbetaald – en het gaat om geneesmiddelen met een kostprijs van honderden euro’s per dag.”
Meer onderzoek naar antischimmelmedicatie is broodnodig. “We hebben bijvoorbeeld nood aan middelen om patiënten oraal te behandelen, na de eerste intensieve kritieke fase. De behandeling moet weken of maandenlang worden volgehouden, en langdurig intraveneus medicatie toedienen brengt ook problemen met zich mee – alleen al omdat het enkel in het ziekenhuis kan gebeuren.”
De onderzoekers bestuderen ook het probleem van resistentie tegen antischimmelmiddelen. “Er bestaan al een paar omniresistente schimmels, zoals Lomentospora prolificans en Candida auris. De eerste zijn we hier in UZ Leuven al een paar keer tegengekomen. Maar over het algemeen is het nog lang niet zo’n dramatisch verhaal als voor bacteriën. Zo is amper acht procent van de Aspergillusstammen resistent aan triazolen, de standaardmedicatie, en dat percentage blijft al lange tijd stabiel. Maar omdat schimmels zo lastig te kweken zijn, is het soms ook moeilijk te achterhalen of de schimmel die je bij een patiënt aantreft, resistent is. Ook daar doen we onderzoek naar.”
Als een patiënt geïnfecteerd is met een resistente schimmel, moeten de artsen overschakelen naar andere medicijnen, met meer bijwerkingen. Op dit moment is er slechts een handjevol opties, zegt Katrien Lagrou: “In geval van interactie met andere geneesmiddelen of zware bijwerkingen of resistentie staan we soms dan ook met de rug tegen de muur. Gelukkig hebben we in UZ Leuven dan vaak nog een uitweg: de patiënt laten deelnemen aan een klinische studie. Maar dat is ook lang niet altijd een oplossing. Onderzoek naar antischimmelmedicatie blijft cruciaal om dit toenemende probleem het hoofd te bieden.” ● (ivh)
© KU Leuven – RS
Een snelle diagnose kan het verschil betekenen tussen leven en dood, zegt professor Lagrou: “Hoe langer je wacht om een schimmelinfectie te behandelen, hoe kleiner de kans op herstel. Daarom is het erg belangrijk dat artsen erop beducht zijn dat een patiënt weleens een schimmelinfectie zou kunnen hebben.”
Een broodnodige strijd
In India maakte de ‘zwarte schimmel’ duizenden slachtoffers, met vaak gruwelijke letsels. Het is niet de enige schimmel die zorgen baart. En antifungale middelen vinden is lastig. Veel farmaceutische bedrijven hebben dan ook hun pogingen gestaakt. Aan het Laboratorium voor Moleculaire Celbiologie hopen ze wél oplossingen te vinden.
Waarom zijn schimmels zo moeilijk te bestrijden? “Schimmels en mensen hebben heel wat van hun machinerie gemeen”, zegt professor Patrick Van Dijck, hoofd van het Laboratorium voor Moleculaire Celbiologie. “In tegenstelling tot virussen en bacteriën hebben schimmelcellen een celkern en een celmembraan, net zoals menselijke cellen. De moeilijke opdracht is dus om een middel te vinden dat de schimmel doodt, maar zijn gastheer buiten schot laat.”
Van Dijck is al meer dan twintig jaar op zoek naar zo’n middel. Het begon een beetje per toeval, met onderzoek naar bakkersgist – gisten zijn namelijk ook schimmels. “Ik wilde achterhalen hoe je verse gist vriesbestendig zou kunnen maken, zodat bakkers niet langer voor dag en dauw op zouden moeten staan, maar hun deeg zouden kunnen invriezen.”
Daarom bestudeerde Van Dijck trehalose – een suiker in gist die cruciaal is voor het overleven van schimmels. “Het menselijk lichaam maakt die suiker niet aan. Zo kwamen we op het idee: wat als we het enzym dat tre halose produceert zouden uitschakelen? Dan zou je de schimmel kunnen doden zonder nadelige bijwerkingen voor de patiënt.”
“Op dat moment hadden we vooral Candida albicans voor ogen. Dat is een schimmel die op verschillende plaatsen in het lichaam aanwezig is – de darm, de mond, de vagina, de huid … – en allerlei, meestal onschuldige, infecties kan veroorzaken. Luieruitslag bij baby’s bijvoorbeeld, of kalknagels. Daarnaast is Candida albicans ook een opportunist, zoals heel wat andere schimmels. Als het immuunsysteem het laat afweten, gaat de schimmel in het hele lichaam woekeren, met uiteindelijk fatale gevolgen. Dat is wat er gebeurde bij aidspatiënten vroeger, en ook nu nog, in Afrika.”
De onderzoekers screenden duizenden chemische moleculen en: bingo! “We vonden er een aantal die de aanmaak van trehalose tegengaan. Helaas bleken die moleculen uiteindelijk niet door de dikke celwand van Candida albicans te geraken. We hebben de moleculen wel laten patenteren.”
Er zijn nog andere interessante antischimmeldoelwitten volgens datzelfde principe, zegt professor Van Dijck: “Zo zijn we op zoek naar middelen die ingrijpen op de aanmaak van riboflavine, beter bekend als vitamine B2. Candida albicans heeft riboflavine nodig om te kunnen groeien, en maakt de vitamine ook zelf aan. Mensen niet, dus voor ons organisme zou zo’n middel weinig nadelige gevolgen hebben. Op dit moment zijn we zo’n 25.000 potentiële compounds aan het screenen.”
De ‘trehalosepiste’ is trouwens ook nog niet opgegeven: “Eén van onze doctorandi onderzoekt wat trehalose zou kunnen betekenen voor de bestrijding van een schimmel die in opmars is: Candida auris.”
Zorgwekkend
Een ‘ernstige wereldwijde bedreiging’, zo wordt Candida auris genoemd door het Amerikaanse Center for Disease Control. “Deze schimmel is in 2009 voor de eerste keer beschreven en rukt wereldwijd op. Zorgwekkend is dat dit type op oppervlakten kan overleven en van patiënt op patiënt kan overgaan. Zo kunnen er ziekenhuisuitbraken ontstaan, iets wat zich in het buitenland al een paar keer heeft voorgedaan. Er waren drastische maatregelen nodig om de schimmel uit de ziekenhuisgebouwen te verwijderen.”
Al even zorgwekkend: Candida auris is van nature heel vaak resistent tegen de meest gebruikte antischimmelproducten. “En er zijn al Candida aurisstammen aan getroffen die tegen álle middelen resistent waren …”
Het is lang niet de enige verontrustende schimmel. “De meeste schimmels maken slachtoffers onder mensen met een verzwakt immuunsysteem, zoals hivpatiënten. Maar sinds enige tijd zien we Cryptococcus gattii in delen van Canada en de VS. Deze schimmel kan ook gezonde mensen ernstig ziek maken, en zelfs doden.”
Allemaal best onrustbarend, vindt ook professor Van Dijck zelf. Veel onderzoekers die met schimmels bezig zijn, zijn daarom een beetje gefrustreerd door het gebrek aan aandacht voor dit probleem. “Het is echt heel belangrijk om nog meer onderzoek te doen naar schimmels, en naar mogelijke antifungale middelen.”
Tot op de bodem
Wat als de oplossing te vinden zou zijn in de natuur zelf? “Eén van onze onderzoekslijnen richt zich op de essentiële oliën waarmee planten zich verdedigen tegen schimmels. Daar kan je componenten uit halen die tot geneesmiddel verwerkt kunnen worden. Daarnaast kijken we naar stoffen geproduceerd door onder meer bodembacteriën. De achterliggende gedachte: in de bodem moeten bacteriën en schimmels met elkaar concurreren om voedingsstoffen. De bacteriën produceren daarom antischimmelproducten, om de schimmels op afstand te houden.”
Bodembacteriën groeien niet goed in een petrischaaltje, maar daar hebben de onderzoekers iets op gevonden, vertelt Van Dijck: “We hebben een speciale techniek ontwikkeld waarbij we de bacteriën uit de bodem isoleren, en vervolgens individueel in een soort plaatje weer in de bodem stoppen. Daar kunnen ze verder groeien, zodat wij later de geproduceerde antischimmelproducten kunnen ‘oogsten’. Daar staan we al vrij ver mee.” Samen met zijn collega Katrien Lagrou doet professor Van Dijck ook veel onderzoek naar biofilmvorming – een groot bijkomend probleem bij schimmelinfecties. “Vandaag worden er in de geneeskunde meer en meer implantaten gebruikt – denk aan knie en heupprotheses bijvoorbeeld, maar ook aan de talloze katheters die worden ingebracht in het lichaam om vloeistoffen af te voeren of toe te dienen. Dat materiaal is voor candidacellen een ideale ondergrond om zich op vast te hechten en te groeien. Ze produceren daarbij een slijmerige beschermlaag rond de cellen. Die zogenaamde biofilm zorgt ervoor dat de cellen afgeschermd zijn voor het immuunsysteem én onbereikbaar zijn voor antischimmelproducten. En uiteindelijk komen er cellen vrij uit die biofilm, om dan elders in het lichaam infecties te gaan veroorzaken.” Men schat dat zo’n 80 procent van de schimmelinfecties afkomstig zijn van een of andere biofilm in het lichaam.
“De laatste jaren doen we ook veel onderzoek naar biofilmen die niet alleen schimmels maar ook bacteriën bevatten. Zo komen stafylokokken en Candida albicans vaak samen voor in een biofilm. Het slechte nieuws: ze blijken elkaar dan te versterken, zodat ze nog minder gevoelig worden voor medicatie.” De onderzoekers hebben zelfs aanwijzingen dat de combinatie van stafylokokken en Candida albicans weleens een dodelijke cocktail zou kunnen zijn.
Nog iets wat professor Van Dijck wil uitklaren: “Candida albicanscellen kunnen groeien op zowat elke plek in het lichaam. Hoe slagen die cellen erin te detecteren in welke omgeving ze zich bevinden, en zich daaraan aan te passen, zodat ze in die heel verschillende milieus weten te overleven? En waarom zitten er überhaupt candidacellen in ons lichaam? Zou het kunnen dat zij ook een – positieve – rol te spelen hebben? We hebben nog voor jaren werk op de plank.” ● (ivh)
