Impacto de las micotoxinas en rumiantes - Susceptibilidad a enfermedades y eficacia vacunal

IMPACTO de las MICOTOXINAS en el ESTATUS INMUNITARIO DE LOS RUMIANTES Consecuencias sobre la susceptibilidad a las enfermedades y la eficacia de las vacunas

Sabry El-khodary Catedrático de Medicina Interna y Vicedecano de Estudios de Postgrado e Investigación, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Mansoura, Egipto

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Numerosos estudios han demostrado que, una vez ingeridos, los piensos contaminados con micotoxinas pueden inducir efectos nocivos, como toxicidad hepatorrenal, reproductiva, cardiaca y neurotoxicidad, así como inmunotoxicidad en los animales (Fang et al., 2022).

Cuando el ganado ingiere una o varias micotoxinas, el efecto sobre su salud puede ser agudo, mostrando signos evidentes de enfermedad o incluso causando la muerte.

Sin embargo, la manifestación aguda de micotoxicosis es rara en condiciones de granja

(Vieira et al., 2014).

Los efectos de la ingestión de micotoxinas son principalmente crónicos y conducen a trastornos ocultos con reducción de la ingestión, la productividad y la fertilidad (Fink-Gremmels, 2008). Tales efectos causan graves pérdidas económicas debido a:

Cambios clínicos en el crecimiento de los animales Reducción del consumo de alimento o anorexia completa Alteración de la absorción y el metabolismo de los nutrientes Efectos sobre el sistema endocrino Supresión del sistema inmunitario

(Oswald et al., 2005; Storm et al., 2014a)

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Efectos inmunotóxicos de las MICOTOXINAS en rumiantes Se ha demostrado que las micotoxinas tienen

Además, la evidencia emergente muestra que

efectos inmunosupresores en función de:

las micotoxinas tienen el potencial de inducir senescencia celular, que está implicada en sus

La micotoxina o micotoxinas implicadas

efectos inmunomoduladores (You et al., 2023).

La concentración

Hipoxia

El parámetro estudiado

Inmunosupresión

Por ejemplo, la aflatoxina B1 (AFB1) tiene consecuencias inmunotóxicas, como la alteración de la inmunidad innata y adquirida/ adaptativa (Meissonnier et al.,

2008; Mohsenzadeh et al., 2016).

En los rumiantes, se ha confirmado que las micotoxinas inducen estrés oxidativo, hipoxia e inmunosupresión.

Estrés oxidativo

Senescencia celular e inmunomodulación

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En el ganado vacuno, el impacto de la exposición a micotoxinas alimentarias sobre el metabolismo es insignificante (Roberts et

al., 2021b). No obstante, los estudios sobre el efecto de las micotoxinas en la eficacia de los fármacos en grandes animales son escasos, lo que puede deberse a la relativa resistencia a las micotoxinas de los rumiantes en comparación con las aves de corral.

Toxinas procedentes de Penicillium

P. roqueforti y P. paneum producen varios metabolitos secundarios con efectos inmunosupresores, antibacterianos y otros efectos toxicológicos no bien definidos para los animales (Storm et al., 2008; Storm et al., 2014b).

Toxinas procedentes de Monascus ruber

Basándose en resultados in vitro, se han documentado efectos inmunotóxicos de la citrinina a dosis muy altas (Stec et al., 2008).

Toxinas procedentes de Fusarium

Las toxinas derivadas de Fusarium, principalmente el deoxinivalenol (DON) y la fumonisina B1 (FB1), pueden alterar drásticamente los mecanismos de defensa del intestino, reduciendo la integridad epitelial, la proliferación celular y la producción de moco o aumentando la permeabilidad intestinal, así como la producción de inmunoglobulinas y citoquinas (Antonissen et al., 2014).

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Por ejemplo, A. fumigatus produce varias

Varios metabolitos de hongos Fusarium,

micotoxinas, como la gliotoxina y los

conocidos colectivamente como toxinas de

tremórgenos, que son tóxicas para el ganado.

Fusarium, han mostrado efectos deletéreos en humanos y ganado al atacar los sistemas inmunológico y hepático (Bondy y Pestka, 2000b; Trenholm et al., 1984).

La gliotoxina, un inmunosupresor, ha estado presente en animales infectados por A. fumigatus (Bauer et al., 1989).

En un modelo de insecto, se ha demostrado el papel de la gliotoxina en el aumento de la virulencia de A. fumigatus

(Reeves et al., 2004).

Efectos de las micotoxinas en el sistema inmunitario de los rumiantes En rumiantes, la AFB1, la ocratoxina A (OTA) y el DON son las tres micotoxinas que han recibido la mayor atención académica y que se han analizado de forma más rutinaria en entornos clínicos.

Se ha descubierto que estas micotoxinas no solo suprimen las respuestas inmunitarias, sino que también inducen la inflamación e incluso aumentan la susceptibilidad a los patógenos (Sun et al., 2023a).

Se teoriza que, con el desarrollo de la micosis, las micotoxinas producidas por los hongos invasores pueden suprimir la inmunidad, aumentando así su infectividad (Whitlow y Hagler Jr, 2010).

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Leucocitos y recuento leucocitario diferencial

En un caso experimental de micotoxicosis en terneros

El análisis RNA-Seq ha revelado 217 genes

durante 3 semanas, se produjo leucocitosis con

de expresión diferencial entre terneros

linfocitosis, monocitosis y neutropenia. Sin embargo,

tratados y terneros control, en los que

1,7 mg de DON y 3,5 mg de fumonisinas (FUM) por kg

la exposición a micotoxinas conduce

de ración total fueron insuficientes para causar efectos

generalmente a una disminución de la

citotóxicos significativos en los leucocitos mononucleares

expresión de características determinadas.

circulantes en estos animales (Roberts et al., 2021b).

La disminución de la expresión génica Los mismos autores añadieron que la capacidad fagocítica de los granulocitos de todos los terneros se redujo sustancialmente en la semana 5, mientras que la actividad de los monocitos empezó a disminuir incluso antes en el estudio.

en los terneros tratados indica que la utilización del hierro puede verse afectada negativamente por la exposición a DON/FUM (Roberts et al., 2021b).

Estudios anteriores han demostrado alteraciones en los mecanismos celulares de transporte de oxígeno por la administración in vitro de fumonisinas

(Osweiler et al., 1993; Yin et al., 1996).

En un estudio con terneros alimentados con una dieta control, los linfocitos CD8+ disminuyeron durante las dos primeras semanas del período de tratamiento, mientras que los animales alimentados con una dieta tratada (DON y FUM) tenían poblaciones de linfocitos CD4-CD8+ significativamente más altas

En un estudio experimental, se ha demostrado que las micotoxinas reducen la actividad fagocítica en terneros en fase de acabado, independientemente de la exposición previa a las micotoxinas (Roberts et al., 2021a).

durante la semana 2 (Roberts et al., 2021b).

Se ha concluido que las células bovinas son más sensibles al DON que las de otras especies ganaderas

(Novak et al., 2018). Sin embargo, no se ha evaluado formalmente su efecto sobre la condición corporal o el nivel de crecimiento (Pestka, 2008).

Se ha sugerido que la relación CD4:CD8 podría ser un candidato a biomarcador de la exposición temprana a DON en el ganado vacuno, que puede ser atenuada por la toxicidad coocurrente de fumonisinas (Taranu et al., 2010).

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Respuesta inflamatoria, quimiotaxis de neutrófilos e inmunoglobulinas

En un estudio experimental en terneros de engorde, la exposición a DON/FUM indujo un aumento de los tiempos de respuesta inflamatoria en los días 7 y 21, junto con los tiempos de quimiotaxis de neutrófilos en el día 7 (Roberts et al., 2021a).

Los mismos autores descubrieron que la exposición temprana a micotoxinas se acompañaba de un aumento numérico de la abundancia de neutrófilos, pero al mismo tiempo, los ensayos funcionales mostraban una ligera disminución de la fagocitosis de granulocitos y del estallido oxidativo. Además, las vías relacionadas con inmunoglobulinas estaban reforzadas en los animales expuestos a DON/FUM el día 21.

Los efectos de DON en los niveles de inmunoglobulinas en animales de laboratorio han sido revisados previamente (Bondy y

Pestka, 2000a), mostrando alteraciones en la producción de inmunoglobulinas de una manera dependiente de la clase. Sin embargo, las alteraciones en la producción de anticuerpos son un importante resultado toxicológico no lineal en el ganado (Dänicke et al., 2018).

Las herramientas de análisis DIA y DAVID revelaron los efectos de los tratamientos dietéticos con micotoxinas en el transcriptoma del ganado vacuno, mostrando una inhibición

En los cerdos, la exposición a las micotoxinas inhibe la proliferación de linfocitos y altera la producción de citoquinas.

consistente de la adhesión focal, la señalización ECM y las vías de señalización PI3K-Akt (Roberts et al., 2021a).

Los estudios in vitro han demostrado un

En concreto, la AFB1 aumenta la síntesis de IFN-gamma, una citoquina Th1 implicada en la respuesta inmunitaria mediada por células, y

efecto supresor de las aflatoxinas (AF) sobre

disminuye la síntesis de IL-4, una

los niveles de citoquinas inflamatorias en

citoquina Th2 implicada en la respuesta

el ganado (Kurtz y Czuprynski, 1992).

humoral (Pierron et al., 2016).

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Cambios significativos en algunos factores de coagulación de la vía extrínseca en los corderos intoxicados y la determinación del tiempo de protrombina podrían utilizarse como indicadores de aflatoxicosis en corderos (Fernández et al., 1995).

Se ha demostrado que DON, nivalenol (NIV), zearalenona (ZEN) y FB1 modulan las mucinas secretoras MUC5AC y MUC5B, así como la secreción total de glicoproteínas similares a las mucinas, todas las cuales son componentes esenciales de la inmunidad de las mucosas del huésped (Wan et al., 2014).

Susceptibilidad a la infección y fracaso de la vacunación

La exposición a micotoxinas puede afectar a la

Se ha documentado una mayor susceptibilidad

gravedad de la infección de algunos agentes patógenos,

a la infección asociada a las micotoxinas en

como bacterias, virus y parásitos. Sus mecanismos

condiciones experimentales y naturales.

de acción específicos incluyen tres aspectos: En terneros, se ha demostrado que la La exposición a las micotoxinas favorece directamente

exposición a las AF aumenta la susceptibilidad

la proliferación de microorganismos patógenos.

a Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) (Baines et al., 2013a).

Las micotoxinas inducen toxicidad, destruyendo la integridad de la barrera mucosa y promoviendo

La alteración de la proliferación de linfocitos y

una respuesta inflamatoria, aumentando así la

de la producción de citoquinas puede explicar los

susceptibilidad del huésped a las infecciones.

fallos vacunales que se han observado in vivo.

Las micotoxinas reducen la actividad de algunas

La presencia de micotoxinas en los

células inmunitarias específicas e inducen

piensos puede provocar una disminución

la inmunosupresión, con la consiguiente

de la inmunidad vacunal y la aparición de

reducción de la resistencia del huésped.

enfermedades incluso en manadas vacunadas correctamente (Pierron et al., 2016).

(Sun et al., 2023a)

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Los efectos sinérgicos entre los virus y las micotoxinas se han estudiado ampliamente en el ganado porcino (Gan et al., 2022; Gan et al., 2018) y las consecuencias de la ingestión de piensos contaminados con micotoxinas son una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas, la reactivación de infecciones crónicas y una menor eficacia de las vacunas (Pierron et al., 2016).

Sin embargo, en otro experimento, los resultados indican que la disminución de la ganancia media diaria fue el indicador más sensible de aflatoxicosis en corderos, lo que demuestra que la alteración de la respuesta inmunitaria podría hacer a los animales más susceptibles a las enfermedades infecciosas (Fernández et al., 2000).

La exposición de terneros a 1-3 ppb de AF y 50-350 ppb de FUM facilitó la aparición de brotes asociados a STEC. Además, la inclusión

in vitro de 0,02 ppb de AF en los medios de crecimiento de las STEC dio lugar a una mayor producción de citotoxinas y citotoxicidad, lo que pone de relieve el papel de las micotoxinas en la patogénesis de las STEC (Baines et al., 2013b).

Un experimento realizado por Dzidic et al.

(2010) indicó que las ovejas alimentadas con 300 mg de ácido micofenólico/oveja/ día de ensilado contaminado no mostraron efectos de inmunodepresión.

En otros estudios, el ganado expuesto a mezclas de micotoxinas fue colonizado por dos o más STEC, lo que sugiere que las micotoxinas facilitan la coinfección (Baines et

al., 2011a; Baines et al., 2011b).

En los corderos, la aflatoxicosis experimental reveló que los niveles de albúmina y alfa-globulina eran más bajos en los corderos intoxicados que en el grupo de control. Aunque las concentraciones de beta-globulina no variaron, a lo largo del experimento se observaron aumentos de los niveles de gamma-globulinas en los corderos intoxicados.

En cambio, las toxinas de Penicillium, como Estos resultados sugieren que la AF provoca un fallo en la inmunidad adquirida de los corderos al disminuir la producción de anticuerpos y alterar las proteínas séricas (Fernández et al., 1997).

la citrinina, la OTA, la patulina, el ácido micofenólico, el ácido penicílico (o una combinación de una de estas micotoxinas con OTA) podrían inhibir la actividad de los macrófagos hasta en un 25%, confirmando así las propiedades inmunomoduladoras de estas micotoxinas y el posible aumento de la susceptibilidad a las enfermedades en el ganado que consume dietas contaminadas (Oh et al., 2013).

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Aunque se ha confirmado que las micotoxinas modulan los efectos de las bacterias en los animales y aumentan su virulencia, también se ha sugerido que las cepas de L. acidophilus CIP 76.13T y L. delbrueckii subsp. bulgaricus CIP 101027T pueden incluirse en los piensos para reducir la contaminación por micotoxinas (Ragoubi et al., 2021).

Dado que la exposición a micotoxinas puede ser perjudicial para determinadas poblaciones microbianas intestinales, el uso de bacterias beneficiosas puede paliar estos efectos. Por ejemplo, Lactobacillus es un género crítico para desintoxicar la OTA in vivo (Guerre, 2020; Jin et al., 2021; Sun et al., 2023b).

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