Psoriasis 3/2009 by Editoriale Fernando Folini

psoriasis

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Quando si sceglie ENBREL, si sceglie l'esperienza ! 16 anni di esperienza clinica cumulativa 1 ! Oltre 1.5 milioni di anni-paziente di esperienza clinica cumulativa nelle indicazioni approvate 2 ! 460.000 pazienti trattati in tutto il mondo nelle indicazioni approvate 3

- Trattamento intermittente con etanercept nella psoriasi a placche: efficacia del ritrattamento nel lungo periodo - Trattamento della psoriasi con ciclosporina associata a calcipotriolo/betametasone dipropionato unguento - La psoriasi nella pelle nera

! Consolidato profilo di sicurezza in pazienti pediatrici e adulti con psoriasi 4,5

- Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi

Codice magazzino EN 9033

1. Nam MH, et al. Recombinant human dimeric tumor necrosis factor (TNF) receptor (TNFR:Fc): safety and pharmacokinetics in human volunteers. Clin Res 1993;41:249A (abstract). 2. Current therapeutics, Etanercept nel trattamento della psoriasi e della psoriasi artropatica, Anno XII, N. 6, maggio 2009 3. Dati IMS, dicembre 2008 4. Gordon KB, et al. Clinical Trial Safety Data of Events of Interest in Patients Receiving Etanercept (ENBREL®) Across Approved Indications. Poster 2610 presented at AAD 2007. 5. Paller AS, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. Etanercept Pediatric Psoriasis Study Group. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):241-51. 6. Enbrel, Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Wyeth Pharmaceuticals

Data di deposito all’AIFA 1 febbraio 2010

Bibliografia

- Indicatori clinici e strumentali per l’identificazione dell’artrite psoriasica in fase precoce

Volume 4 Numero 3 Dicembre 2009

ISSN 1971-3843 Reg. Trib. Milano n° 708 del 13-11-2006 © Editoriale Fernando Folini

Codice DIME ENB 011/10

! Studiato in pazienti di età compresa tra i 4 e gli 87 anni 6

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Informazioni generali

Istruzioni per gli autori

Obiettivo della rivista Scopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia. Articoli della rivista Gli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre testate. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifico, che potrà richiedere una revisione all’autore. Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografia.

Norme editoriali

Invio degli articoli Gli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo redazionepsoriasis@edifolini.com e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm. Come richiedere la pubblicazione Gli autori dovranno restituire firmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne comunicazione agli autori. È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscritto

PAGINA DEL TITOLO Una pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni: 1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio; 2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (telefono, fax e indirizzo e-mail); 3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fino a un massimo di dieci. ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE) Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare: – per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni; – per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli articoli, conclusioni. TESTO Introduzione Descriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando: – letteratura di riferimento; – lo stato attuale delle conoscenze; – gli obiettivi della ricerca proposta. Metodi Includerà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte. Etica I dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati. Statistica Le metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio permettendo al lettore di risalire ai dati originali, verificando così la validità dei risultati raggiunti. Risultati Presenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, figure e analisi statistiche potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti. Discussione Enfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

Board

- Direttore scientifico: Torello Lotti (Firenze) - Coordinatore scientifico: Alberto Giannetti (Modena) - Gianfranco Altomare (Milano) - Mario Aricò (Palermo) - Fabio Arcangeli (Cesena) - Nicola Aste (Cagliari) - Fabio Ayala (Napoli) - Federico Bardazzi (Bologna)

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- Enzo Berardesca (Roma) - Maria Grazia Bernengo (Torino) - Stefano Calvieri (Roma) - Pier G. Calzavara Pinton (Brescia) - Piero Campolmi (Firenze) - Sergio Chimenti (Roma) - Ornella De Pità (Roma) - Paolo Fabbri (Firenze) - Michele Fimiani (Siena) - Giorgio Filosa (Jesi) - Ilaria Ghersetich (Firenze)

hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica. Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evitando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati. BIBLIOGRAFIA Numerare i riferimenti bibliografici in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente: Rivista: 1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-4. Libro o capitolo di libro: 2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed. London: St Paul, 1986. 3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientific Publications 2000, pp. 255-59. Identificare i riferimenti bibliografici nel testo, nelle tabelle e nelle figure con i numeri arabi tra parentesi. Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografici. TABELLE Le tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella. ILLUSTRAZIONI Le illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su file a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Lettere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiegazioni riportati a lato. Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals). Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Gian Luigi Giovene (Perugia) - Giampiero Girolomoni (Verona) - Franco Kokelj (Trieste) - Giorgio Leigheb (Novara) - Patrizia Martini (Lucca) - Giuseppe Monfrecola (Napoli) - Patrizio Mulas (Cagliari) - Annamaria Offidani (Ancona) - Ketty Peris (L’Aquila) - Andrea Peserico (Padova) - Mauro Picardo (Roma)

- Carlo Pincelli (Modena) - Mario Pippione (Torino) - Antonio Puglisi Guerra (Messina) - Patrizio Sedona (Venezia) - Stefania Seidenari (Modena) - Antonello Tulli (Chieti) - Gino A. Vena (Bari) - Giovanna Zambruno (Roma)

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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Enbrel 50 mg

popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni. Pazienti pediatrici affetti da psoEnbrel riasi a placche Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) Placebo 0,8 mg/kg hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50mg a settimana) una (n = 105) 1 volta a settimana volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da (n = 106) 1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane 12, 24 e 48. Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con PASI 75, n (%) 12 (11%) 60 (57%)a psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile idiopatiPASI 50, n (%) 24 (23%) 79 (75%)a ca (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di a sPGA “clear” or “minimal”, n (%) 14 (13%) 56 (53%) 50 mg a settimana). Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti Abbreviazioni: sPGA-Static Physician Global Assessment. con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept una volta a settimana. 5.3 Dati preclinici a: p<0,0001 rispetto al placebo di sicurezza Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8mg dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osser- vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati convate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco. dotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di Enbrel. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane. Anticorpi una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una anti Enbrel Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con eta- dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull'AUC che erano più di nercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg. sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quan- 6.1 Elenco degli eccipienti Saccarosio - Sodio cloruro - L-Arginina cloridrato - Sodio fosfato monotità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con basico diidrato - Sodio fosfato dibasico diidrato - Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incomartrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosan- patibilità In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prote, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in soggetti con artrite dotti. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione giovanile idiopatica. La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. Tenere le siringhe preriempite nell'imbalstudi più a lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla laggio esterno per proteggerle dalla luce. 6.5 Natura e contenuto della confezione Siringa di loro natura transitoria, l'incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata gene- vetro trasparente (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell'ago in gomma e stanralmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi. In uno studio tuffo di plastica. Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tama lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 set- poni con alcol. La copertura dell'ago contiene gomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo timane, l'incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativa- 4.4) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari mente sino al 9%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche I valori sierici di etanercept sono stati valutati per lo smaltimento e la manipolazione Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Prima dell'iniecon il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che può rilevare sia i prodotti di degra- zione bisogna attendere che la siringa preriempita di Enbrel per mono-somministrazione raggiunga la dazione che reagiscono con l'ELISA, sia il composto progenitore. L'etanercept viene lentamente temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La copertura dell'ago non deve assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssima- essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente. La tivamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi setti- soluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro e praticamente priva di particelle visibili. manali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte mag- Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, giori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un'iniezione di Enbrel”. Il medicinale non utilizEnbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 0,66 zato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale g/ml e l'area sotto la curva è stata di 235 96,6 gora/ml. Non è stata formalmente valutata la pro- vigente. porzionalità di dose, ma non c'è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il Wyeth Europa Ltd. - Huntercombe Lane South - Taplow, Maidenhead - Berkshire, SL6 0PH - Regno volume di distribuzione centrale dell'etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo Unito steady-state è di 10,4 litri. L'etanercept viene eliminato lentamente dall'organismo. Ha una lunga 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE (I) ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da EU/1/99/126/016 - EU/1/99/126/017 - EU/1/99/126/018 artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoria- Data della prima autorizzazione : 3 Febbraio 2000 - Data dell'ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005 si a placche è simile. I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin (1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l'AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati Novembre 2009 comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea volta a settimana (n=21) vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aper- dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu to, a dose singola, a due-trattamenti,in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da Classe H 25 mg/ml. In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le OSP2 AUCs allo steady state di etanercept erano 466 mg*ora/mL e 474 mg*ora/mL,rispettivamente, per Prezzo: come pubblicato sul sito www.aifa.gov.it Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente. Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c'è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell'etanercept. Non è stato valutato l'effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato. Popolazioni speciali Pazienti anziani L'influenza dell'età avanzata è stata studiata tramite un'analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell'ambito di questa RISULTATI A 12 SETTIMANE NELLA PSORIASI PEDIATRICA A PLACCHE

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Indice . Editoriale Torello Lotti, Alberto Giannetti . Aggiornamento clinico

Trattamento intermittente con etanercept nella psoriasi a placche: efficacia del ritrattamento nel lungo periodo Gino A. Vena, Anna Favia, Francesco Loconsole, Nicoletta Cassano Trattamento della psoriasi con ciclosporina associata a calcipotriolo/betametasone dipropionato unguento Gino A. Vena, Dario Fai, Ivana Romano, Sergio G. Aresta, Antonio Mancino,

Nicola Carrino, Stefano Pellè, Eugenio Romanello, Cosimo Malvindi, M. Donatella Di Giuseppe, Antonio Pugliese, Michelangelo Vestita, Monica Carbonara, Nicoletta Cassano

Trattamento della psoriasi artropatica: esperienza a lungo termine con etanercept

Annamaria Mazzotta, Maria Esposito, Caterina Schipani, Sergio Chimenti

. La ricerca Valutazione del profilo di espressione genica in pazienti psoriasici in terapia con etanercept Gianfranco Altomare, Eva Reali

Psoriasi e vitiligine Serena Lembo, Carlo Donadio, Claudio Lembo, Dario Donadio

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. Case report Un caso di psoriasi pustolosa generalizzata trattato con un anti-TNF Stefano Piaserico, Lorenzo Schiesari, Mauro Alaibac

. Report La psoriasi nella pelle nera Federica Ricceri, Francesca Prignano, Torello Lotti, Aldo Morrone

. Congress report La psoriasi in età pediatrica Andrea Diociaiuti, Maya El Hachem Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi Patrizia Martini, Alberto Ghilardi Indicatori clinici e strumentali per l’identificazione dell’artrite psoriasica in fase precoce

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Maria Vittoria Giordano, Giampiero Girolomoni, Paolo Gisondi

Errata corrige: nel vol. 4 n. 2 Settembre 2009 nell’articolo “Artrite psoriasica: l’onicopatia psoriasica e il complesso entesisinovia” (p. 41) l’affiliazione corretta del coautore Marco Matucci Cerinic è: Dip. Biomedicina, SOD Reumatologia AOUC, Centro DENOTHE, Università degli Studi di Firenze.

Direttore scientifico: Torello Lotti

Direttore responsabile: Fernando Folini

Un marchio di - an imprint of Fernando Folini Productions Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)

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Segreteria editoriale: Maria Chiara Panizza Redazione: Enrica Ferrari Progetto grafico: Emanuela Reggiani

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Editoriale

Psoriasi: ci attende ancora molto lavoro TORELLO LOTTI Direttore U.O. Dermatologica Complessa Direttore Centro Interuniversitario Università degli Studi di Firenze e-mail: torello.lotti@unifi.it

on il passare del tempo, le esperienze sul trattamento della psoriasi si vanno arricchendo in profondità, ma anche trasversalmente. In profondità, perché l’utilizzo dei farmaci biologici, per un verso ancora innovativo e promettente di ulteriori sviluppi, sta d’altro canto assumendo una prospettiva storica che consente una sempre migliore valutazione di efficacia e profilo di sicurezza. In questo numero, per esempio, è stato possibile riferire l’esperienza di Vena e collaboratori nel trattamento intermittente con etanercept della psoriasi a placche, in particolare per quanto riguarda l’efficacia del ritrattamento nel lungo periodo. Ma anche trasversalmente, abbiamo detto: al di fuori dell’ambito dermatologico di origine, la psoriasi sta assumendo sempre maggiore rilievo anche in altre discipline, come la reumatologia, e ora - vedi l’articolo di Chimenti e collaboratori - si vanno finalmente accumulando anche dati ed esperienze sul

ALBERTO GIANNETTI Direttore Clinica Dermatologica Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e-mail: giannetti.alberto@unimore.it

trattamento a lungo termine della psoriasi artropatica. Questo ampliamento di prospettive trova corrispondenza anche in nuovi intrecci di epidemiologia e clinica, come nel caso della psoriasi nei pazienti di pelle nera, epidemiologicamente meno frequente ma non per questo meno importante (anzi, una sfida per la diagnosi), e soprattutto per la consapevolezza che in età pediatrica ancora molto, troppo resta da fare. Il contributo di El Hachem e Diociaiuti evidenzia proprio le mille lacune che ancora vanno colmate in pediatria, a cominciare dalla disponibilità di trial clinici randomizzati e controllati per le terapie disponibili, tutte di provenienza da esperienze cliniche sull’adulto. Anche l’articolo “Psoriasi e vitiligine” può essere inquadrato in questa prospettiva. Sempre più attuali gli strumenti clinici che consentono di valutare l’entità dei fenomeni psoriasici o, prima ancora, di diagnosti-

carli. Girolomoni e collaboratori ci offrono qui un approccio completo al nuovo concetto di early PsA, artrite psoriatica precoce, con la discussione degli indicatori utili per avviare una diagnosi in fase precoce in modo da poter cercare di bloccare la progressione del danno articolare. Il contributo fa parte di una serie di lavori preparati per il convegno Psocare di dicembre 2009, ai quali appartiene anche la review di Martini e Ghilardi sulle associazioni terapeutiche utilizzate nella gestione della psoriasi. Anche qui viene opportunamente messa in evidenza la lacuna di ampi studi sull’utilizzo di associazioni tra farmaci biologici e terapie tradizionali. Così, diventa fin troppo facile affermare che più si accumulano le conoscenze sulla psoriasi, più aumenta il lavoro ancora da fare. Un bello stimolo per noi tutti, un ottimo proposito per il nuovo anno.

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Aggiornamento clinico

Trattamento intermittente con etanercept nella psoriasi a placche: efficacia del ritrattamento nel lungo periodo Etanercept is an anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) fusion protein approved for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis and psoriatic arthritis. The aim of this study was to evaluate the efficacy, safety and tolerability of intermittent treatment with etanercept in psoriasis patients. A retrospective analysis was carried out in 37 patients affected with psoriasis, without concomitant arthritis, who underwent one or two re-treatment courses with etanercept. Efficacy of etanercept, defined as PASI 50 response rate, was maintained in each re-treatment course, in the absence of any serious and/or unexpected adverse events. Re-treatment with etanercept was effective and well tolerated in all cases.

GINO A. VENA ANNA FAVIA FRANCESCO LOCONSOLE NICOLETTA CASSANO Clinica Dermatologica II Università degli Studi di Bari e-mail: g.vena@dermatologia.uniba.it

Parole chiave: psoriasi, etanercept, ritrattamento, terapia intermittente Key words: psoriasis, etanercept, re-treatment, intermittent therapy tanercept è un farmaco biologico che inibisce l’attività biologica della citochina proinfiammatoria Tumor Necrosis Factor (TNF), la quale gio-

ca un ruolo cruciale nella patogenesi della psoriasi e dell’artrite psoriasica. Da un punto di vista strutturale, etanercept è una proteina di fusione dimerica co-

stituita da due molecole del dominio extracellulare del recettore umano TNF-R2 adeso al frammento Fc di un’immunoglobulina umana IgG1. Numerosi

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studi hanno dimostrato l’efficacia e la tollerabilità di etanercept nel trattamento di pazienti adulti e pediatrici affetti da psoriasi cronica a placche di grado moderato-grave (1-4). Nei paesi europei il regime terapeutico finora utilizzato per il trattamento della psoriasi a placche di grado moderato-grave si è avvalso dell’uso intermittente di etanercept a cicli ripetuti della durata massima di 24 settimane ciascuno, a differenza delle indicazioni reumatologiche che hanno sempre previsto l’uso continuo del farmaco per tempi indeterminati nel lungo periodo. In questo articolo vengono riportati i risultati di uno studio retrospettivo in cui si è voluto analizzare se, in pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-grave precedentemente responsivi a etanercept, l’efficacia del farmaco venisse mantenuta con il ritrattamento. Materiali e metodi È stata condotta un’analisi retrospettiva su 37 pazienti, 9 donne e 28 maschi di età compresa tra 22 e 75 anni (età media: 47,7 anni), con psoriasi cronica a placche di grado moderatograve sottoposti ad almeno 2 cicli di trattamento di 24 settimane ciascuno con etanercept. Il valore medio del Psoriasis Area and Severity Index (PASI) basale era 11,4. Tutti i pazienti inclusi nello studio hanno precedentemente effettuato terapia con farmaci sistemici convenzionali, ma con scarsa efficacia nel controllo della patologia o intolleranza verso il farmaco tradizionale. In alcuni casi l’utilizzo del farmaco sistemico tradizionale era controindicato. Al fine di minimizzare l’azione di fattori confondenti sulla valutazione dell’efficacia sono stati esclusi dall’analisi pazienti che, durante il periodo di intervallo tra i cicli di trattamento con etanercept così come du-

rante il trattamento con lo stesso farmaco, hanno fatto ricorso a terapie attive per la psoriasi, ad eccezione dell’applicazione di farmaci topici su aree localizzate. Sono stati inoltre esclusi dall’analisi tutti i pazienti con diagnosi documentata di psoriasi artropatica, in quanto tale malattia necessita di una terapia continuativa con etanercept. I pazienti inseriti nell’analisi erano stati trattati con etanercept 50 mg, per via sottocutanea (s.c.), due volte alla settimana per le prime 12 settimane e quindi 50 mg una volta alla settimana (o 25 mg per due volte alla settimana) per le successive 12 settimane. In occasione del ritrattamento, il dosaggio di etanercept utilizzato è sempre stato pari a 50 mg alla settimana. Risultati Tutti i 37 pazienti inclusi nell’analisi erano per definizione responsivi al trattamento con etanercept, essendo il ritrattamento previsto nei pazienti già trattati con successo precedentemente con il farmaco. Pertanto nella valutazione della risposta alla settimana 12, in occasione del primo ciclo, tutti i 37 pazienti hanno ovviamente raggiunto il PASI 50 (miglioramento del PASI di almeno il 50%). Durante il primo ciclo di trattamento, alla settimana 24, malgrado la riduzione (step-down) della dose, la risposta clinica veniva mantenuta in tutti i pazienti e in molti di questi la risposta subiva persino un ulteriore miglioramento, come si può evincere dalla maggiore percentuale di pazienti che raggiungeva il PASI 75 e il PASI 90 (miglioramento del PASI di almeno il 75 e il 90% rispettivamente) alla settimana 24. Durante il primo ciclo di trattamento nei 37 responder, si assisteva a un miglioramento medio del PASI pari al 79% alla settimana 12 e al 94% alla settimana 24. In seguito a sospen-

sione del trattamento, il ricorso a un ulteriore ciclo di trattamento con etanercept si è reso necessario in 30 pazienti per l’insorgenza di recidiva (definita come perdita di almeno il 50% del miglioramento in precedenza ottenuto), mentre in 7 pazienti il ritrattamento è stato giustificato dalla comparsa di lesioni localizzate in sedi critiche resistenti a terapia topica convenzionale. Il tempo intercorso tra la fine del primo ciclo di trattamento e la recidiva/ricomparsa di lesioni psoriasiche è stato in media, nel totale dei 37 pazienti esaminati, pari a 119 giorni (range: 11-480 giorni). In particolare, la media è risultata di 139 giorni nei pazienti nei quali si è verificata una recidiva della psoriasi e ha presentato un valore decisamente inferiore, pari a 34 giorni, nei pazienti con comparsa di lesioni in sedi “problematiche”. In alcuni pazienti il periodo di remissione è risultato particolarmente lungo: il tempo alla recidiva è stato di circa 16 mesi in 2 pazienti, compreso tra 8 e 11 mesi in 5, e di circa 5-6 mesi in altri 5 pazienti. Dopo interruzione del secondo ciclo di trattamento, 17 pazienti hanno richiesto un ulteriore ciclo di trattamento, dopo un periodo di tempo medio di 82 giorni (range: 10-161 giorni). La figura 1 riassume i risultati di efficacia, in termini di distribuzione della risposta PASI 50, PASI 75 e PASI 90, durante i cicli ripetuti di trattamento con etanercept. Dalla suddetta figura si può notare come l’efficacia del trattamento, espressa come risposta PASI 50, sia stata mantenuta nei pazienti sottoposti al ritrattamento. Si è osservata una tendenza verso una minore frequenza di risposta PASI 75 alle settimane 12 e 24 e di risposta PASI 90 alla settimana 24 nei cicli di ritrattamento rispetto al ciclo iniziale. Per quanto riguarda la tollerabilità e la sicurezza, per tutta la

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Fig. 1 Risposta PASI in 37 pazienti psoriasici responsivi a etanercept sottoposti a uno o due cicli di ritrattamento

durata dello studio non si sono registrati eventi avversi seri e/o inattesi. Nel corso del periodo di osservazione, 7 pazienti hanno presentato brevi episodi di natura infettiva di entità da lieve a moderata, quali sindrome influenzale in 6 e/o infezione delle vie aeree superiori in 3, mentre una paziente, affetta da prolasso vescicale, ha sviluppato un’infezione delle vie urinarie richiedente terapia antibiotica mirata in base all’antibiogramma. In 2 pazienti le infezioni delle vie aeree superiori hanno assunto un decorso recidivante, pur mantenendo una gravità lievemoderata e la tendenza all’autorisoluzione spontanea o dopo terapia sintomatica. Altri eventi avversi hanno incluso una stomatite aftosa in un caso e una dermoipodermite con modesta linfangite (simil-erisipela) dell’arto inferiore in un altro caso, di natura indeterminata in entrambe le situazioni. Entrambi gli episodi, apparentemente non correlati al farmaco, si sono risolti in seguito all’assunzione di terapia antibiotica nel primo caso

e spontaneamente nel secondo, malgrado continuazione del trattamento con etanercept. Per quanto concerne gli esami ematochimici di laboratorio, non si sono evidenziate alterazioni degne di nota fatta eccezione per la comparsa de novo di ipercolesterolemia in 3 pazienti. Discussione Il primo studio che ha analizzato in maniera sistematica il mantenimento dell’effetto e la sicurezza del ritrattamento con etanercept in pazienti con psoriasi a placche di grado moderatograve è stato condotto da Gordon et al. (5). Nella prima parte dello studio (2) 652 pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-grave sono stati sottoposti a un iniziale periodo di trattamento di 24 settimane, in doppio cieco e previa randomizzazione, con placebo oppure etanercept. I pazienti con recidiva della patologia, comparsa dopo circa 85 giorni (mediana) dall’interruzione del trattamento (5), sono stati ritrattati con etanercept allo stesso dosaggio ri-

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cevuto durante il periodo iniziale in doppio cieco di 24 settimane. Il ritrattamento è stato effettuato per 12 settimane. I risultati del suddetto studio indicano che, dei 297 pazienti che hanno completato questa ulteriore fase di ritrattamento della durata di 12 settimane con etanercept, il 93% ha raggiunto il PASI 50 alla 12ª settimana di ritrattamento con etanercept, con risultati analoghi a quelli ottenuti nelle iniziali 12 settimane dello studio precedente. L’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di etanercept nella terapia a cicli intermittenti della psoriasi a placche di grado moderato-grave sono state oggetto di valutazione da parte di alcuni recenti studi (6-8). Lo studio effettuato da Barrera et al. (7) è uno studio retrospettivo su 66 pazienti affetti da psoriasi a placche di grado moderatograve e trattati con etanercept al dosaggio di 25 mg o 50 mg s.c. due volte alla settimana, attraverso cicli intermittenti della durata di 24 settimane per un periodo medio di 3,4 anni. Durante il secondo e terzo ciclo di trattamento la risposta clinica nei gruppi di pazienti trattati con diverso dosaggio iniziale è stata paragonabile a quella osservata nel primo ciclo di terapia. Alla fine di ogni ciclo di trattamento il tempo medio di recidiva è stato di circa 3 mesi. Nello studio di Ortonne et al. (8) è stata eseguita una subanalisi di 226 pazienti con psoriasi moderata-grave trattati con etanercept 50 mg s.c. per due volte alla settimana fino al raggiungimento della risposta. Successivamente il farmaco è stato interrotto e i pazienti seguiti fino a comparsa eventuale di recidiva, quindi ritrattati al bisogno con etanercept 25 mg s.c. per due volte alla settimana. La risposta è stata valutata utilizzando il Physician’s Global Assessment (PGA). La percentua-

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le di pazienti con PGA inferiore o uguale a 2 era pari all’83% dei pazienti dopo ritrattamento. Il 97% dei pazienti si considerava estremamente soddisfatto dai risultati ottenuti con il ritrattamento. In maniera analoga a quanto riportato negli studi prima descritti (5-8), la nostra esperienza evidenzia che il ritrattamento con etanercept in pazienti psoriasici, già noti per essere responsivi al farmaco, determina una risposta sovrapponibile a quella ottenuta nel ciclo iniziale. Sostanzialmente in tutti i casi si è registrata una risposta PASI 50 dopo il secondo e anche il terzo ciclo di trattamento. Si è osservata una tendenza verso una minore frequenza di risposte PASI 75 alle settimane 12 e 24 e PASI 90 alla settimana 24 nei cicli di ritrattamento rispetto al ciclo iniziale. Pur essendo il numero di pazienti piuttosto basso per tracciare conclusioni definitive e soprattutto considerando la limitazione della natura retrospettiva dello studio, questa tendenza potrebbe essere giustificata dall’uso costante del basso dosaggio di etanercept in occasione del ritrattamento rispetto al primo ciclo, nel quale si è

utilizzato in tutti i casi una terapia d’induzione con un dosaggio doppio per 12 settimane. Anche nella nostra esperienza si è osservata una graduale ricomparsa delle lesioni cutanee dopo la sospensione del trattamento in assenza di eventi avversi, come il rebound o il cambiamento di morfologia della psoriasi, in accordo con quanto precedentemente riportato (5). Il trattamento è risultato ben tollerato, in assenza di eventi avversi seri e/o inattesi. Il trattamento intermittente con la possibilità di remissione di lunga durata nell’intervallo libero da terapia può pertanto avere notevoli vantaggi, anche sotto il profilo della sicurezza e da un punto di vista farmacoeconomico. Bibliografia 1. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:1627-32. 2. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014-22.

trolled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005; 152:1304-12. 4. Paller AS, Siegfried EC, Langley RG et al. Etanercept Pediatric Psoriasis Study Group. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358:241-51. 5. Gordon KB, Gottlieb AB, Leonardi CL et al. Clinical response in psoriasis patients discontinued from and then reinitiated on etanercept therapy. J Dermatolog Treat 2006; 17:9-17. 6. Moore A, Gordon KB, Kang S et al. A randomized, open-label trial of continuous versus interrupted etanercept therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007;56:598-603. 7. Barrera MV, Habicheyn S, Mendiola MV, Herrera Ceballos E. Etanercept in the treatment and retreatment of psoriasis in daily clinical practice. Eur J Dermatol 2008;18: 683-7. 8. Ortonne JP, Taïeb A, Ormerod AD et al. Patients with moderate-tosevere psoriasis recapture clinical response during re-treatment with etanercept. Br J Dermatol 2009, in corso di stampa.

3. Papp KA, Tyring S, Lahfa M et al. A global phase III randomized con-

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Aggiornamento clinico

Trattamento della psoriasi con ciclosporina associata a calcipotriolo/ betametasone dipropionato unguento Risultati dello studio retrospettivo DOSAGE (Dovobet® Ointment/ Sandimmun [Neoral®] Association: Gaining Experience) Combination of a systemic drug with a topical one has been already established as an effective therapeutic approach to psoriasis. Data demonstrating the effectiveness of topical calcipotriol combined with cyclosporine (CsA) are available, while studies on the association of calcipotriol/betamethasone dipropionate (CBD) ointment and CsA are lacking. The aim of this retrospective experience was to evaluate the adjuvant role of CBD ointment in psoriatic patients treated with CsA. For this purpose 130 patients affected with moderate-to-severe psoriasis (defined by a PASI value ≥10) were included in the analysis: 59 of these patients were under CsA as monotherapy, while 71 were treated with the combination CBD + CsA. Throughout a 4-month treatment phase, the PASI value was assessed at monthly intervals. CsA daily dose was adjusted according to clinical response and tolerability. A progressive PASI improvement was noted in both groups. The proportion of subjects who reached a PASI 75 response at month 3 was significantly higher among patients treated with CBD + CsA (43% vs 29%; p = 0.02). Moreover, starting from a similar CsA dosage used in the two groups, a significant reduction in CsA daily dose was registered at months 2 and 3 in the combination therapy group

GINO A. VENA DARIO FAI* IVANA ROMANO* SERGIO G. ARESTA* ANTONIO MANCINO* NICOLA CARRINO* STEFANO PELLÈ* EUGENIO ROMANELLO* COSIMO MALVINDI* M. DONATELLA DI GIUSEPPE* ANTONIO PUGLIESE* MICHELANGELO VESTITA MONICA CARBONARA** NICOLETTA CASSANO Clinica Dermatologica II, Dipartimento MIDIM Università degli Studi di Bari *ADMG - Sezione Jonico-Salentina **ISTAT - Istituto Nazionale di Statistica, Bari e-mail: g.vena@dermatologia.uniba.it

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(p = 0.002). Despite the intrinsic limits of the study due to its retrospective nature and the small sample size, our results support the synergic effect of CBD ointment when associated with CsA and especially its potential CsA-sparing activity. Parole chiave: psoriasi, calcipotriolo/betametasone dipropionato unguento, ciclosporina, terapia di combinazione Key words: psoriasis, calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment, cyclosporine, combination therapy Introduzione a gestione della psoriasi richiede spesso un approccio individualizzato, opportunamente adattato in base a gravità della malattia, condizioni generali del paziente e numerosi altri fattori. Tra le varie possibili opzioni, i farmaci topici rappresentano lo strumento terapeutico di prima scelta per i casi di psoriasi lieve-moderata. In particolare, i corticosteroidi e i derivati della vitamina D sono tra gli agenti topici di più frequente utilizzo. La sinergia e la complementarietà del loro meccanismo d’azione hanno promosso lo sviluppo di prodotti contenenti entrambi i principi attivi. Vari studi hanno dimostrato l’efficacia e la tollerabilità dell’unguento contenente calcipotriolo e betametasone dipropionato (CBD) nella psoriasi, perfino in forme moderate o gravi (1-3). Per quanto riguarda i farmaci sistemici, la ciclosporina (CsA) presenta una notevole efficacia nella psoriasi, che risulta dose-dipendente come lo è anche la maggior parte dei suoi effetti collaterali (4). In una precedente esperienza, si è evidenziato che l’aggiunta di calcipotriolo potenzia efficacia e rapidità d’azione del trattamento con basse dosi di CsA (5). D’altra parte, le evidenze cliniche mostrano la maggiore efficacia e tollerabilità dell’unguento a base di CBD rispetto ai singoli componenti (1, 2). Tuttavia ad oggi mancano dati circa la potenziale validità dell’associazione tra CBD e un farmaco sistemico come CsA.

È stata quindi condotta un’analisi retrospettiva diretta a valutare il possibile ruolo adiuvante della terapia topica con CBD in pazienti con psoriasi trattati con dosi variabili di CsA comprese nel range terapeutico. Metodi Sono stati raccolti i dati relativi a pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave, definita da un valore di Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10, valutati in un arco di tempo di circa 10 mesi e trattati in maniera consecutiva per almeno 4 mesi con CsA da sola o in combinazione a CBD. Tutti i pazienti considerati soddisfacevano i criteri di eleggibilità necessari per l’inizio del trattamento, inclusa l’assenza di controindicazioni assolute o relative. Al fine di rendere obiettivi i risultati, sono stati esclusi dall’analisi i pazienti nei quali non era stato rispettato un adeguato periodo di wash-out da precedenti terapie attive (2 settimane per i farmaci topici, 4 settimane per i sistemici tradizionali, foto- ed elio-terapia, e 12 settimane per le terapie biologiche). Per lo stesso motivo, sono stati esclusi i pazienti con compliance sub-ottimale o con ricorso a terapie proibite. La terapia con CsA è stata attuata con modalità continuativa usando dosaggi giornalieri variabili nel range terapeutico a discrezione del dermatologo. Il dosaggio è stato poi adattato a cadenza mensile in base alla risposta clinica e al-

la tollerabilità, secondo la comune pratica clinica. Il trattamento con CBD unguento è stato effettuato con un’applicazione quotidiana sulle aree affette fino a remissione. La raccolta dei dati di efficacia riguardava la valutazione del PASI, la risposta PASI 50 e PASI 75 (riduzione del PASI rispettivamente di almeno il 50 e il 75% rispetto al basale), la posologia di CsA e il consumo di CBD unguento. La tollerabilità veniva valutata tramite il monitoraggio degli eventi avversi, comprese le alterazioni rilevanti degli esami di laboratorio. Sono stati inclusi nell’analisi tutti quei pazienti con le caratteristiche riportate, in cui i suddetti dati erano disponibili ed erano stati raccolti con cadenza almeno mensile per 4 mesi. Per quanto concerne l’analisi statistica, la variazione del PASI nell’ambito di ciascun gruppo è stata analizzata mediante il test di Wilcoxon. Inoltre, per il confronto del valore assoluto del PASI e del dosaggio di CsA tra i due gruppi è stato utilizzato il test di Mann-Whitney, mentre eventuali differenze nella distribuzione della risposta PASI 50 e PASI 75 tra i due gruppi sono state esaminate con il test esatto di Fisher. Sono stati considerati statisticamente significativi valori di “p” inferiori a 0,05. Risultati Sono stati inseriti nell’analisi 130 pazienti (59 trattati con CsA in monoterapia e 71 con la com-

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Fig. 1 Miglioramento del PASI medio nei due gruppi durante il periodo di osservazione. Differenza statisticamente significativa (p <0,01) del PASI rilevato nelle visite ai mesi 1, 2, 3 e 4 versus giorno 0 nell’ambito di ciascun gruppo. Assenza di differenze statisticamente significative nel confronto tra i due gruppi.

binazione CsA + CBD), le cui caratteristiche generali sono riportate nella tabella 1 (che riassume anche i dati di tollerabilità del trattamento). In entrambi i gruppi, il trattamento causava un progressivo miglioramento del PASI (figura 1), senza differenze statisticamente significative tra i due gruppi oggetto di studio. Tuttavia, con-

Numero totale

siderando la distribuzione della risposta PASI 50 e PASI 75, si notava una differenza statisticamente significativa a favore del gruppo CsA + CBD nella percentuale di pazienti che raggiungeva il PASI 75 al mese 3 (figura 2). Nel gruppo che riceveva la terapia combinata il consumo totale di tubi di unguento a base di CBD nell’arco di 4 mesi era in

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media pari a 17,5 (range: 3-30). Per quanto riguarda il dosaggio medio giornaliero di CsA (tabella 2), una dose sovrapponibile di CsA veniva prescritta all’inizio e utilizzata nel corso del primo mese nei due gruppi. Questa dose risultava poi significativamente più bassa nel gruppo CsA + CBD nei mesi 2 e 3. La tollerabilità al trattamento è apparsa nel complesso positiva in entrambi i bracci. Eventi avversi, per lo più di intensità lieve-moderata, si sono verificati con un’incidenza sovrapponibile nei due gruppi (tabella 1). Eventi avversi rilevanti, che hanno reso necessaria l’interruzione del trattamento, hanno coinvolto una percentuale simile di pazienti nelle due diverse popolazioni pari a circa il 6%. Discussione La terapia di combinazione è una strategia comunemente usata per il trattamento di malattie infiammatorie cutanee, tra cui la psoriasi. Tale approccio terapeutico mira ad accelerare e potenziare la risposta clinica, minimizzando al tempo stesso l’incidenza di eventi avversi (5-8). In particolare l’utilizzo

CsA

CsA + CBD

Maschi/donne

27/22

37/34

Età media (range), anni

44,7 (18-78)

45,8 (20-76)

PASI basale (range)

23,1 (10-44)

20,8 (10-41,4)

Frequenza totale

16%

19 %

Tipologia - ipertensione arteriosa - aumento di creatininemia - astenia - disturbi gastrointestinali Sospensione per EA

10% 4% 2% 6% (ipertensione)

EA durante i 4 mesi di trattamento

8 % 9,7% 4,8% 6,5% (ipertensione, epigastralgie, ipercreatininemia)

Tabella 1 Caratteristiche generali della popolazione esaminata ed Eventi Avversi (EA) osservati durante il periodo di trattamento di 4 mesi

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Fig. 2 Distribuzione della risposta PASI 50 e PASI 75 nei due gruppi dopo 2, 3 e 4 mesi di trattamento. Nel confronto tra i due gruppi, differenza statisticamente significativa nella percentuale di pazienti con risposta PASI 75 al mese 3 (p = 0,02).

di terapie topiche in associazione a farmaci sistemici nel trattamento della psoriasi contribuisce a ridurre le dosi necessarie del farmaco sistemico e dunque l’esposizione cumulativa allo stesso. Il topico preso in considerazione nel nostro studio (CBD unguento) si è rivelato superiore al placebo così come alla monoterapia con i singoli principi che lo compongono, dimostrando un profilo di efficacia e sicurezza favorevole nel trattamento della psoriasi a placche (1-3). Vari studi clinici hanno confermato questi dati di efficacia in maniera consistente, anche in forme di psoriasi grave (9, 10). Il trattamento con CBD fornisce anche indubbi vantaggi in termini di compliance dei pazienti, grazie alla sin-

Mese 1 Mese 2 Mese 3 Mese 4

gola applicazione giornaliera e al profilo di tollerabilità piuttosto favorevole. La nostra analisi presenta indubbiamente evidenti limitazioni, legate soprattutto alla natura retrospettiva dello studio, alla piccola dimensione del campione e all’ampia variabilità e assenza di standardizzazione degli schemi terapeutici. Questa esperienza ha comunque il merito di aver indagato in un contesto di “reale pratica clinica” l’attività di CBD in associazione con CsA e, nonostante i limiti suddetti, fornisce importanti spunti di riflessione. In particolare si è notato che il gruppo di pazienti trattati con CsA + CBD presentava una frequenza di risposta PASI 75 al mese 3 significativamente più elevata rispetto ai pazienti trat-

CsA

CsA + CBD

3,87 3,44 2,9 2,35

3,69 3,07 2,38 2,13

tati con sola CsA. Inoltre, analizzando il dosaggio medio giornaliero di CsA nei due gruppi, si è evidenziato come, pur partendo da un dosaggio comparabile al basale, vi era una riduzione più precoce e di maggiore entità della dose di CsA nel gruppo trattato con la terapia combinata, con significatività statistica evidente ai mesi 2 e 3. Questi risultati supportano il ruolo adiuvante di CBD quando usato con CsA, sottolineandone l’efficacia come agente CsA-sparing, ovvero in grado di ridurre la quantità di CsA necessaria per ottenere la risposta clinica. Va tuttavia ricordato come nel nostro studio non siano state rilevate differenze significative nella frequenza e tipologia di eventi avversi tra i due gruppi. Degna di nota è l’assenza di reazioni avverse locali nelle sedi di applicazione di CBD unguento. Infine, alcuni parametri di efficacia, pur non raggiungendo la significatività statistica verosimilmente a causa delle piccole dimensioni del campione, mostravano una chiara tendenza a favore del gruppo trattato con la combinazione CsA + CBD. È il caso della percentuale di miglioramento del PASI medio (figura 1), del PASI 75 ai mesi 2 e 4 e della risposta PASI 50 (figura 2). In conclusione, questi risultati preliminari, ottenuti da un’analisi retrospettiva che in qualche modo rispecchia la “reale pratica clinica”, supportano il potenziale effetto sinergico della terapia topica con CBD nei confronti di quella sistemica a base di CsA. Sono

Confronto tra i due gruppi (test di Mann-Whitney) n.s. p = 0,002 p = 0,000 n.s.

Tabella 2 Dosaggio medio giornaliero di CsA nei due gruppi (mg/kg/die)

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tuttavia necessari studi controllati prospettici per ottenere informazioni più attendibili sulla suddetta terapia d’associazione. Bibliografia 1. Fenton C, Plosker GL. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: a review of its use in the treatment of psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2004;5:463-478. 2. Vakirlis E, Kastanis A, Ioannides D. Calcipotriol/betamethasone dipropionate in the treatment of psoriasis vulgaris. Ther Clin Risk Manag 2008;4:141-148. 3 van de Kerkhof PC, Wasel N, Kragballe K et al. A two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipropionate provides rapid, effective treatment of

psoriasis vulgaris regardless of baseline disease severity. Dermatology 2005;210:294-299. 4. Berth-Jones J. The use of ciclosporin in psoriasis. J Dermatolog Treat 2005;16:258-277. 5. Grossman RM, Thivolet J, Claudy A et al. A novel therapeutic approach to psoriasis with combination calcipotriol ointment and very low-dose cyclosporine: results of a multicenter placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 1994;31:68-74. 6. Van de Kerkhof PCM. Therapeutic strategies: rotational therapy and combinations. Clin Exp Dermatol 2001;26:356-361. 7. Lebwohl M, Menter A, Koo J, Feldman SR. Combination therapy to treat moderate to severe psoria-

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sis. J Am Acad Dermatol 2004; 50:416-430. 8. Cassano N, Colombo D, Vena GA. Linee guida al trattamento della psoriasi con ciclosporina A. G Ital Dermatol Venereol 2001;136:463470. 9. Kragballe K, van de Kerkhof PC. Consistency of data in six phase III clinical studies of a two-compound product containing calcipotriol and betamethasone dipropionate ointment for the treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20:39-44. 10. Anstey AV, Kragballe K. Retrospective assessment of PASI 50 and PASI 75 attainment with a calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment. Int J Dermatol 2006;45: 970-975.

Rassegna congressi 19-22 maggio 2010

85° Congresso Nazionale SIDeMaST Rimini (Italia) 20 maggio 2010

10th European Society for Pediatric Dermatology Congress Losanna (Svizzera) 27 maggio 2010

Dermatologia Contemporanea 10° Congresso Nazionale A.D.M.G. Carovigno, BR (Italia) 6-10 ottobre 2010

19th Congress of the European Academy Of Dermatology and Venereology (EADV) Gothenburg (Svezia) 29 ottobre 2010

X ADI International Congress Floriana (Malta)

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Aggiornamento clinico

Trattamento della psoriasi artropatica: esperienza a lungo termine con etanercept ANNAMARIA MAZZOTTA MARIA ESPOSITO CATERINA SCHIPANI SERGIO CHIMENTI Clinica Dermatologica Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” e-mail: a.mazzotta@inwind.it

Arthropathic psoriasis is a seronegative inflammatory arthritis commonly associated to plaque-type psoriasis, with a prevalence in psoriatic patients varying from 5 to 42 percent and with a very strong negative impact on the quality of life, causing pain, rigidity and reduced articular function. A long-term observational study was conducted on 32 patients to evaluate etanercept safety and effectiveness with 50 mg administered subcutaneously twice weekly for 12 weeks, followed by 50 mg once weekly for 144 weeks. During the three-year study period, etanercept showed no severe side effect and to improve arthropathic psoriasis signs and symptoms. Parole chiave: psoriasi, psoriasi artropatica, studio osservazionale, etanercept Key words: psoriasis, arthropathic psoriasis, observational study, etanercept

a psoriasi artropatica (PsA) è un’artrite infiammatoria sieronegativa comunemente associata a psoriasi volgare (1). La prevalenza della PsA nei pazienti psoriasici varia tra il 5 e il 42% e, nella maggior parte dei casi, il coinvolgimento cutaneo è presente diversi anni prima che i sintomi artritici compaiano (2-3). Si tratta di una patologia dal forte

impatto negativo sulla qualità di vita del paziente: la psoriasi porta a disagi fisici e l’artrite causa dolore, rigidità e riduzione della funzionalità articolare. Il trattamento della PsA è sfidante a causa dei numerosi fattori che possono limitare l’uso delle opzioni terapeutiche tradizionali, in particolare le controindicazioni per i pazienti e la tossi-

cità d’organo nel lungo termine (5, 6). Recentemente i nuovi agenti biologici, principalmente gli inibitori del TNFα, sono stati introdotti con successo nel trattamento della PsA (6). Aumentati livelli di TNFα sono stati osservati nella cute, nel liquido sinoviale e nei tessuti sinoviali dei pazienti affetti da PsA (7-9, 18).

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Etanercept, recettore del TNFα completamente umano legato alla porzione Fc dell’IgG1 umana, ha dimostrato di essere in grado di modulare la risposta biologica indotta dal TNFα, riducendo il processo infiammatorio e interrompendo il ciclo patologico che porta alla psoriasi (9). Numerosi studi clinici randomizzati hanno dimostrato il profilo di efficacia e sicurezza di etanercept nei pazienti con psoriasi e psoriasi artropatica (10-14). Etanercept ha mostrato non soltanto di ridurre l’attività della malattia, ma anche di limitare la progressione del danno articolare in fase precoce e avanzata di malattia nella psoriasi artropatica. In particolare, a 12 settimane lo studio Mease at al. randomizzato, in doppio cieco, controllato ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di etanercept (25 mg biw SC) vs placebo in 60 pazienti con PsA. L’87% dei pazienti trattati con etanercept ha mostrato un miglioramento dei criteri PsARC rispetto al 23% dei pazienti del gruppo placebo controllato. L’ACR20 è stato

raggiunto dal 73% dei pazienti trattati con etanercept rispetto al 13% di quelli trattati con placebo. I pazienti trattati con etanercept, inoltre, hanno ottenuto un miglioramento del PASI statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo (p = 0,001). Tyring et al. (19) hanno condotto uno studio a lungo termine (96 settimane) utilizzando etanercept in pazienti con psoriasi (17). In aggiunta, uno studio di Lebwohl et al. (20) è stato condotto con etanercept per un periodo osservazionale di 2 anni. Tra i pazienti che sono stati valutati per il PASI (n = 85), il 67% ha ottenuto almeno un miglioramento del 50% rispetto al basale e il 38% ha ottenuto almeno un miglioramento del 75%. Anche i sintomi della psoriasi artropatica sono migliorati ed è stato dimostrato che la progressione della malattia è stata prevenuta. Sulla base di questi risultati, abbiamo condotto uno studio osservazionale a lungo termine a tre anni per valutare l’efficacia e la sicurezza di etanercept nei

Variabili Età, ± DS media Femmine/maschi Durata della malattia artropatica, anni, ± DS media Durata della malattia psoriasica, anni, ± DS media Gonfiore articolare, ± DS media Articolazioni distali, ± DS media PASI medio, ± DS media DAS-28 medio, ± DS media VAS medio, ± DS media PCR (mg/l) medio, ± DS media VES (mm/h) medio, ± DS media Metotrexato, n (%) Ciclosporina, n (%) Salazopirina, n (%) Leflunomide, n (%) Corticosteroidi, n (%)

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pazienti con PsA attiva grave e psoriasi grave recalcitrante, che non hanno risposto ad almeno due DMARD. Nello studio sono stati inclusi 32 pazienti affetti da PsA (21 uomini e 11 donne di età compresa tra i 30 e i 75 anni, età media 53 anni), refrattari ad almeno due terapie convenzionali (DMARDs - Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs). I pazienti erano stati precedentemente trattati con trattamenti sistemici diversi, incluso corticosteroidi, metotrexato, ciclosporina, sulfasalazina, leflunomide, retinoidi (etretinato o acitretina), fototerapia (PUVA/B), con risposta clinica insufficiente o effetti collaterali in tutti i casi. In tabella 1 sono riportate le caratteristiche demografiche del paziente al basale, così come le caratteristiche della malattia e i trattamenti precedenti. Al basale, il DAS-28 medio era di 5,3 (range: 3,24-7,16) e il valore medio del dolore VAS di 64,2 (range: 20-100), mentre la media del PASI era di 10,1 (range: 0,2-29), ESR media (mm/h)

Numeri 53 (range: 30-75) ± 10,96 11/21 11,2 (range: 3-32) ± 7,67 17,8 (range: 8-52) ± 12,71 2,5 ± 1,01 10,8 ± 6,29 10,1 (range: 0,2-29) ± 6,75 5,3 (range: 3,24-7,16) ± 1,1 64,2 (range: 20-100) ± 27,59 11,2 (range: 0,53-27,4) ± 8,07 32,1 (range: 6-70) ± 15,48 19 (59%) 22 (68%) 2 (6,25%) 2 (6,25%) 20 (63%)

Tabella 1 Caratteristiche demografiche e cliniche dei 32 pazienti

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32,1 (range: 6-70), PCR (mg/l) 11,2 (range: 0,53-27,4). I pazienti inclusi nello studio hanno ricevuto etanercept 50 mg due volte alla settimana con somministrazione sottocutanea per 12 settimane, seguito da 50 mg una volta alla settimana come dosaggio di mantenimento per un periodo di 144 settimane. Le valutazioni cliniche e di laboratorio sono state effettuate al basale (W0) e ogni 24 settimane (W24, W48, W72, W96, W120 e W144) in un periodo di trattamento di 3 anni. La valutazione dell’attività della malattia per i pazienti con PsA è stata effettuata usando il punteggio per l’attività della malattia (DAS - Disease Activity Score; EULAR [European League Against Rheumatism]) in 28 articolazioni, DAS-28, e una scala visuo-analogica soggettiva del dolore (VAS dolore), e le lesioni psoriasiche sono state valutate attraverso il PASI (Psoriasis Area and Severity Index) (16, 17). La percentuale di miglioramento del DAS-28 e la proporzione di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del PASI rispetto al basale compreso tra il 50 e il 75% (PASI 50), >75% (PASI 75) e >90% (PASI 90) sono stati considerati come endpoints primari. Per quanto concerne i risultati, 27/32 (84,3%) pazienti hanno completato i 3 anni (144 settimane) di terapia continua, mentre 5/32 (15,6%) pazienti si sono ritirati dallo studio. Alla settimana 144 (W144) vi è stato un miglioramento sul dolore 94,7% del VAS con una riduzione media del DAS-28 a 1,8 rispetto al basale. PASI 50, 75, 90 sono stati raggiunti da 26/27 pazienti (96,2%), 25/27 (92,5%) e 18/27 (66,6%) rispettivamente, pari a un miglioramento del 74,6% del PASI medio (PASI medio: 0,7) (figure 1-3). Il nostro risultato principale durante questo periodo osserva-

Fig. 1 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un PASI 50, 75 e 90

Fig. 2 Percentuale di miglioramento del VAS medio nei pazienti rispetto al basale

zionale di tre anni è stato che etanercept è risultato efficace nella riduzione dei parametri della malattia articolare e cutanea, misurati come miglioramento del DAS-28 e riduzione della scala VAS del dolore e il punteggio PASI. Il risultato più rimarchevole nel nostro studio è stato il controllo dei sintomi correlati all’artrite. Il miglioramento del punteggio DAS-28

nella maggior parte dei pazienti si è verificato a 48 settimane (1 anno), a 96 settimane (2 anni) e a 144 settimane (3 anni). I benefici clinici sono stati sostanziali nella maggior parte dei pazienti dopo un breve periodo di 24 settimane di trattamento e si sono mantenuti per tutto lo studio; solo in tre casi il trattamento è stato interrotto a causa di inefficacia.

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imens in the treatment of psoriasis. Dermatol Ther 1999;11:88-95. 60

media ESR media CRP

media DAS-28

6. Gottlieb AB. Novel immunotherapies for psoriasis: Clinical research delivers new hope for patients and scientific advances. J Investig Dermatol Symp Proc 2004;9:79-83.

7. Partsch G, Steiner G, Leeb BF, Dunky A, Broll H, Smolen JS. Highly increased levels of tumor necrosis factor-α and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid. J Rheumatol 1997;24:518-23.

20 10 0 24

144

(settimane)

Fig. 3 Riduzione della velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), della proteina C-reattiva (PCR) e variazione della scala di attività di malattia in 28 articolazioni (DAS-28)

Questi risultati sono in linea con gli altri che hanno dimostrato che etanercept è in grado di mantenere un elevato livello di efficacia clinica e continua a essere ben tollerato nei pazienti con PsA. Durante il trattamento a lungo termine, il profilo di sicurezza è stato eccellente e non si è verificato alcun evento avverso serio. Cinque pazienti hanno interrotto il trattamento, 3 per la perdita di efficacia sul dolore articolare alla 96a settimana, mentre gli altri 2 sono stati persi nel follow-up. Etanercept è risultato generalmente ben tollerato. Non sono stati riportati eventi avversi gravi durante il periodo di trattamento. È stata osservata una reazione nel sito di iniezione in 4 pazienti, 1 paziente ha avuto un’infezione del tratto urinario, 1 paziente ha presentato un’infezione da herpes, mentre 2 pazienti hanno sviluppato autoanticorpi antinucleo (ANA). Nessuno di questi eventi avversi ha richiesto l’interruzione del trattamento. L’assenza di eventi avversi significativi nel periodo di osservazione a lungo termine suggerisce che etanercept può esse-

re un’opzione terapeutica ideale per il controllo a lungo termine di questa patologia cronica. In conclusione, il trattamento con etanercept durante un periodo osservazionale di 3 anni ha mostrato di avere un profilo di sicurezza favorevole e di essere efficace nel migliorare i segni e i sintomi della PsA e i parametri della malattia cutanea. Bibliografia 1. Christophers E, Mrowietz U. Psoriasis. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Frank Austen K, Goldsmith LA, Katz SI, editors. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 6th ed. New York: McGraw Hill 2003;407-27. 2. Taylor WJ. Epidemiology of psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002;14:98-103. 3. Gladman DD. Psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2004;17:350-63. 4. Boumpas DT, Illei GG, Tassiulas IO. In: Klippel JH editor. Primer on the rheumatic diseases.12th ed. Atlanta: The Arthritis Foundation 2001; 233-7. 5. Menter A, Abramovits W. Rational, sequential and combination reg-

8. Ritchlin C, Haas-smith SA, Hicks D, Cappuccio J, Osterland CK, Looney RJ. Patterns of cytokine production in psoriatic synovium. J Rheumatol 1998;25:1544-52. 9. Schottelius AJ, Moldawer LL, Dinarello CA, Asadullah K, Sterry W, Edwards CK. Biology of tumor necrosis factor-α - implications for psoriasis. Exp Dermatol 2004;13:193222. 10. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: A randomised trial. Lancet 2000;356:385-90. 11. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:1627-32. 12. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe GS, Zitnik R, Wang A et al. Etanercept psoriasis study group: Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014-22. 13. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: Safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005; 152:1304-12. 14. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM et al. Etanercept Psoriasis Study Group. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: Safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005;152:1304-12.

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15. Lebwohl MG, Gottlieb AB, Wallis WJ, Zitnik RJ. Global safety and efficacy of more than five years of etanercept (Enbrel) therapy in rheumatoid arthritis. American Academy of Dermatology 62nd Annual Meeting 2004 Washington, DC; poster P5. 16. Gladman DD, Helliwell P, Mease PJ, Nash P, Ritchlin C, Taylor W. Assessment of patients with psoriatic arthritis: A review of currently available measures. Arthritis Rheum 2004;50:24-35.

19. Tyring S, Gordon KB, Poulin Y, Langley RG, Gottlieb AB,Dunn M et al. Long-term safety and efficacy of 50 mg of etanercept twice weekly in patients with psoriasis. Arch Dermatol 2007;143:719-26. 20. Lebwohl M, Gottlieb A, Goffe BS, Jahreis A. Etanercept in psoriatic arthritis: Sustained improvement in skin and joint disease and inhibition of radiographic progression at 2

years. J Am Acad Dermatol 2005; 52(3):p184. 21. Costanzo A, Mazzotta A, Papoutsaki M, Nisticò S, Chimenti S. Safety and efficacy study on etanercept in patients with plaque psoriasis. Br J Dermatol 2005;152:187-9. 22. De Felice C, Mazzotta A, Esposito M, Bianchi L, Chimenti S. High-dose initiation of etanercept in psoriatic arthritis and plaque psoriasis: Efficacy, safety and impact on patients’ quality of life. J Dermatolog Treat 2006;17:355-8.

Congresso Nazionale della Società Italiana di Dermatologia medica, chirurgica, estetica e delle Malattie Sessualmente Trasmesse (SIDeMaST)

Rimini, 19-22 maggio 2010 Palacongressi di Rimini

RIMINI

17. Fredriksson T, Pettersson U. Severe psoriasis - oral therapy with a new retinoid. Dermatologica 1978; 157:238-44.

18. Hohler T, Kruger A, Schneider PM, Schopf RE, Knop J, Rittner C et al. A TNF-alpha promoter polymorphism is associated with juvenile onset psoriasis and psoriatic arthritis. J Invest Dermatol 1997;109:562-5.

Presidente SIDeMaST Torello Lotti

Presidenti del Congresso Alberto Giannetti, Stefania Seidenari

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La ricerca

Valutazione del profilo di espressione genica in pazienti psoriasici in terapia con etanercept Patients affected by psoriasis were enrolled in a study for etanercept therapy, an anti-TNFα biologic drug, with the aim of showing the effect of such therapy on gene expression modulation for proinflammatory cytokines and chemokines involved in the pathogenesis of the disease. The results of this study may help to understand psoriasis pathogenetic mechanisms with the possibility to identify those associated with the regression of psoriasis.

GIANFRANCO ALTOMARE* EVA REALI** *Dermatologia IRCCS Galeazzi Università degli Studi di Milano **INGM - Istituto Nazionale di Genetica Molecolare, Milano e-mail: gianfranco.altomare@unimi.it

Parole chiave: psoriasi, citochine proinfiammatorie, chemochine, etanercept Key words: psoriasis, proinflammatory cytokines, chemokines, etanercept azienti affetti da psoriasi arruolati per la terapia con etanercept, farmaco biologico anti-TNFα, sono stati sottoposti a prelievi bioptici sempre nella stessa sede lesionale prima e in corso di somministrazione. È stata eseguita un’analisi fenotipica per la determinazione di alcune sottopopolazioni linfocitarie, di marcatori di attivazione e delle funzioni effettrici.

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica che colpisce la cute e le articolazioni a pa-

togenesi immunitaria, associata a una componente genetica, ad andamento cronico-recidivante, caratterizzata da numerose riacutizzazioni, miglioramenti e talora, grazie alle moderne terapie, persistenti remissioni. La malattia è caratterizzata a livello cutaneo dall’iperproliferazione dei cheratinociti e dall’infiltrazione nel derma e nell’epidermide di cellule T attivate e di cellule dendritiche. I linfociti T rivestono un ruolo centrale nell’immunopatogenesi e molteplici studi suggeriscono che i cambiamen-

ti epidermici nella psoriasi sono causati proprio dalla loro attivazione, con produzione di citochine quali IL-2, IL-1, IFNγ e TNFα. Le risposte dei linfociti T che vengono indotte a livello dermico sono responsabili dell’amplificazione della risposta infiammatoria e delle fasi di inizio del danno immunologico della cute psoriasica. Questo processo prende inizio dall’attivazione delle cellule dendritiche mieloidi e dalla produzione di citochine quali IL-12 e IL-23, che determina a

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IL-1B

Pt 48

mRNA Unità Relative

Pt 36

mRNA Unità Relative

IFNγ

IL-B

20 15 10 5 0

50 40 30 20 10 0

500 400 300 200 100 0

1.5 1.0 0.5

CCL3 5 4 3 2 1 0

40 30 20 10 0

IL12B 4 3 2 1 0

200 150 100 50 0

Preterapia PASI 8,7 1 mese di terapia PASI 6,5

Preterapia PASI 19,8 1 mese di terapia PASI 14,8 4 mesi di terapia PASI 5,6

Fig. 1 Variazione dell’espressione di mRNA per alcune citochine e chemochine

sua volta un’attivazione in situ dei linfociti T e una polarizzazione verso il fenotipo Th1 e Th17. I linfociti Th1 producono elevate quantità di IFNγ e TNF, mentre i Th17 esprimono elevati livelli di IL-17A, IL-26, CCL20. Dalle risposte Th1 e Th17 si genera un network citochinico che porta all’attivazione delle cellule dell’immunità innata con produzione di TNFα e modulazione delle funzioni dei cheratinociti. Il TNF è una citochina capace di indurre l’intera cascata di mediatori della risposta infiammatoria. Viene secreta in maggior misura dai fagociti mononucleati attivati e anche dai linfociti T, dalle cellule NK e dai mastociti. Induce la produzione di altre citochine (IL-1, IL-6, GM-CSF), chemochine (IL-8), l’espressione di molecole di adesione, la stimolazione dei linfociti T e B, con conseguente attività su molteplici organi e apparati. L’inibizione di tale citochina coinvolge molti eventi quali: ridotta attività macrofagica, incremento dell’apoptosi delle cellule T, effetti sulla migrazione leucocitaria e sull’angiogenesi, nonché ripercussioni sul sistema

neuroendocrino. Questo spiega il grande interesse verso i farmaci biologici capaci di bloccare le funzioni del TNF. Fra questi etanercept, proteina di fusione completamente umana, grazie al suo particolare meccanismo di blocco appare quello in grado di contrastare in maniera del tutto fisiologica l’eccessiva produzione di questa citochina e i potenziali effetti patologici. Questo studio, frutto della collaborazione fra i dermatologi dell’Istituto Galeazzi e l’INGM (Istituto Nazionale di Genetica Molecolare) si propone di indagare l’effetto della terapia con etanercept sulla modulazione dell’espressione di geni per citochine proinfiammatorie e chemochine potenzialmente coinvolte nella patogenesi della malattia. I risultati di questo studio possono contribuire a migliorare la comprensione dei complessi meccanismi patogenetici della psoriasi e permettere di individuare tra questi meccanismi quelli associati alla fase di regressione della malattia. Lo studio clinico-sperimentale è stato condotto raccogliendo biopsie cutanee da lesioni

psoriasiche e campioni di sangue periferico prima della terapia e in corso di terapia con etanercept. Etanercept è stato somministrato alla dose di 25 mg sottocute due volte alla settimana. Il sangue periferico è stato prelevato da 29 pazienti di età compresa tra i 18 e i 70 anni con PASI >10. Da 5 pazienti sono state prelevate punch-biopsie da lesioni psoriasiche prima della terapia e in corso di terapia, nella stessa zona lesionale. Le condizioni cliniche dei pazienti sono state valutate monitorando il PASI nel corso dei primi 4 mesi di trattamento e il miglioramento clinico è stato calcolato come una riduzione percentuale del PASI ai differenti punti della terapia. L’espressione genica è stata valutata mediante real-time PCR che consente di effettuare un’analisi dell’mRNA a partire dall’RNA estratto da biopsie cutanee e linfociti di sangue periferico. L’RNA totale proveniente dai linfociti viene isolato utilizzando l’RNeasy Mini Kit, in condizioni prive di RNasi, mentre l’RNA proveniente dalle biopsie

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cutanee viene estratto dai tessuti congelati con azoto liquido, mediante RNeasy Mini Kit specifico per tessuti fibrosi. Successivamente, si sintetizza il DNA complementare (cDNA), a partire dall’mRNA totale, utilizzando il Superscript III FirstStrand Synthesis Supermix e Random Primers. L’analisi dell’espressione di geni coinvolti nella risposta immune, è stata valutata sia mediante singoli Taqman Gene Expression Assay sia Taqman Low Density Array Human Immune Panel, che analizza contemporaneamente l’espressione di 96 geni (Applied Biosystem). In figura 1 è riportata la variazione dell’espressione di mRNA per alcune delle citochine e chemochine che sono state valutate sia su linfociti di sangue periferico sia su biopsie cutanee. In particolare, sono rappresentate le variazioni di espressione di IFNγ, IL1B, IL-8 e IL12B in biopsie cutanee di due pazienti rappresentativi, paziente 36 e paziente 48 in corso di terapia con etanercept. I risultati indicano che in entrambi i pazienti si osserva una diminuzione dell’espressione di

geni che codificano per la IFNγ, prodotta dai linfociti Th1 attivati, di IL-1 prodotta dalle cellule dell’immunità innata, di chemochine quali IL-8 e CCL3 coinvolte nella migrazione dei neutrofili. È interessante notare che nel paziente 36 si osserva anche una diminuzione dell’espressione di IL12B che codifica per la subunità p40 comune alle citochine IL-12 e IL-23 coinvolte nella polarizzazione dei linfociti T verso il fenotipo Th1 e Th17 rispettivamente. Nelle biopsie del paziente 48 che ha mostrato una risposta clinica progressiva durante 4 mesi di terapia con etanercept, raggiungendo una riduzione del PASI pari al 70%, si osserva una diminuzione progressiva dell’espressione di geni per IFNγ e IL-8 mentre l’espressione dei geni per IL1B e per la chemochina CCL3 cala e poi rimane stabile. Questi dati indicano chiaramente la correlazione tra la riduzione del PASI e la ridotta espressione dei geni proinfiammatori espressi dalle cellule T e da cellule dell’immunità innata e indicano inoltre che l’inibizione dopo terapia con etanercept dell’espres-

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sione di geni per chemochine che inducono la migrazione dei neutrofili e delle cellule T al sito infiammatorio può svolgere un ruolo chiave nel determinare la regressione della lesione psoriasica. Bibliografia 1. Gottlieb AB, Chamian F, Masud S. TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques. J Immunol 2005;175:2721-2729. 2. Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis. Nature 2007;445:866873. 3. Boyman O, Conrad C, Tonel G. The pathogenetic role of tissue-resident immune cells in psoriasis. Trend Immunol 2007;28:51-4. 4. Gaspari A, Gottlieb AB, Kang S. Etanercept improves the clinical and pathological features of psoriasis. Presented at: Society for Investigative Dermatology 2002. 5. Rajzer L, Wojas-Peic A. The role of cytokines released by keratinocytes in psoriasis pathogenesis. Przegl Lek 2009;66(3):150-4. 6. Tevfik Dorak M (Eds) Real-Time PCR. Taylor & Francis 2006.

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La ricerca

Psoriasi e vitiligine SERENA LEMBO* CARLO DONADIO** CLAUDIO LEMBO* DARIO DONADIO** *Dipartimento di Patologia Sistematica Sezione di Dermatologia Clinica, Allergologica e Venereologica Università degli Studi di Napoli “Federico II” **U.O.C. Dermatologia - Azienda Universitaria Ospedaliera San Giovanni di Dio e Ruggi d’Aragona, Salerno e-mail: serenalembo@yahoo.it

soriasi e vitiligine rappresentano due disturbi cutanei diffusi nella popolazione con patogenesi non del tutto chiara; di certo, in entrambi il meccanismo infiammatorio-autoimmunitario gioca un ruolo fondamentale. La psoriasi è una delle più comuni patologie infiammatorie croniche mediate dai linfociti T. Ha una prevalenza del 2,84% nella popolazione caucasica (1) e dello 0,025% nella popolazione asiatica (2). La vitiligine può essere definita come ipomelanosi cronica autoimmune acquisita, con una prevalenza che varia dallo 0,5 al 2% nella popolazione generale (3). Viene distinta in focale (una macula unica), segmentale (interessa un solo lato del corpo o un dermatomero), acrofacciale (colpisce la porzione distale delle dita e le aree periorifiziali), mucosale (interessa unicamente gli orifizi), generalizzata, anche detta vitiligine volgare (le aree depigmentate sono ampie e generalmente simmetriche),

Psoriasis and vitiligo are two common chronic inflammatory autoimmune disorders whose pathogenesis has not been well defined yet. Nevertheless, several studies recently showed the existence of a possible common autoimmune pathogenetic mechanism. Psoriasis and vitiligo in fact often coexist in the same patient, with vitiligo preceding psoriasis in most cases. Parole chiave: psoriasi, vitiligine, malattie infiammatorie autoimmuni Key words: psoriasis, vitiligo, inflammatory autoimmune disorders

universale (la depigmentazione interessa la maggior parte della superficie cutanea). Le prime manifestazioni compaiono in genere durante l’infanzia o la gioventù, con un picco di incidenza tra i 10 e i 30 anni (4). Il PASI (Psoriasis Area and Severity Index) è l’indice più diffuso per quantificare la gravità della psoriasi; esso considera lo spessore, l’eritema, la desquamazione e l’estensione delle placche psoriasiche in correlazione con le sedi colpite: cuoio capelluto, tronco, arti superiori e inferiori. Il valore numerico espresso dal PASI consente di valutare l’andamento della patologia nel tempo (5, 6). Allo stesso scopo il VASI (Vitiligo Area Scoring Index) è stato formulato per avere una scala di valutazione quantitativa che consentisse di osservare e misurare la ripigmentazione delle aree acromiche in seguito a fototerapia (7). Data la frequenza di entrambe queste patologie, la loro coinci-

denza è un fenomeno non raro da riscontrare ma, sebbene l’associazione di psoriasi e vitiligine fosse ben nota già nel 1980 (8), la correlazione tra i due disturbi resta tutt’oggi poco chiara. In uno studio svedese del 1967 si concludeva che la psoriasi era più frequente in soggetti affetti da vitiligine rispetto alla popolazione generale (9). In uno studio retrospettivo su 4700 pazienti indiani affetti da psoriasi, è stato riscontrato che lo 0,8% (38 di 4700 pazienti) era affetto anche da vitiligine (10). Di questi, 31 pazienti presentavano vitiligine volgare, 3 vitiligine universale e coinvolgimento delle labbra, solo 1 paziente era affetto da vitiligine focale. La vitiligine precedeva la psoriasi nell’81% circa dei casi; in nessun paziente le due patologie esordivano in contemporanea. Non era possibile stabilire un pattern di distribuzione in quanto psoriasi e vitiligine si manifestavano in aree diverse in circa il 47% dei pazienti; so-

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lo in un caso erano esattamente colocalizzate. Nessuno, inoltre, riportava artrite né si evidenziava aumentata incidenza di altre patologie autoimmunitarie. In un recente studio italiano (11) è riportato che, di 712 pazienti con vitiligine, il 3% (n = 21) è affetto anche da psoriasi. Come nello studio indiano, la vitiligine precedeva la psoriasi nella maggior parte dei casi e solo in 2 pazienti le due patologie si manifestavano contemporaneamente. La distribuzione delle lesioni era irregolare; solo in 2 casi le placche psoriasiche coincidevano esattamente con le chiazze di vitiligine. Nel 19% dei casi veniva segnalata una patologia autoimmune (artrite: n = 2, tiroidite: n = 2). Attraverso altri studi molto recenti, partendo dal concetto che le patologie autoimmuni e autoinfiammatorie dipendono dall’interazione tra fattori di rischio genetici ed eventi scatenanti ambientali (12, 13), Ying et al. hanno identificato il gene NALP-1 sul cromosoma 17p13 come fattore coinvolto in patologie epidemiologicamente associate (14). Più nello specifico, è stato riscontrato che NALP-1, codificante per una proteina coinvolta nella regolazione del sistema immunitario, in alcune delle sue forme alleliche è presente in famiglie con patologie autoimmuni-autoinfiammatorie, quali vitiligo, patologie tiroidee autoimmuni, diabete latente dell’adulto, artrite reumatoide, psoriasi, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistemico, morbo di Addison (variamente associate tra di loro) (14). Pochi sono i casi riportati in letteratura in cui lesioni di psoriasi volgare o di psoriasi guttatta compaiono solo su chiazze di vitiligine preesistenti (15, 16); più numerosi sono quelli in cui le placche ipercheratosiche e le chiazze ipocromiche compaiono in maniera indipendente nel-

lo stesso paziente (17). In casi ancora più rari viene riportata la colocalizzazione della vitiligine in aree precedentemente affette da psoriasi. In alcuni, la comparsa di vitiligine avveniva dopo la risoluzione di placche psoriasiche durante trattamento con adalimumab (18) o dopo fototerapia, sia essa PUVA o narrowband-UVB (19, 20). In un paziente è stata riportata l’insorgenza di vitiligo, lichen planus e psoriasi nelle stesse aree (21). Recentemente un gruppo italiano ha riportato il caso di due gemelli omozigoti affetti da psoriasi il cui padre era affetto da vitiligine (22). Questo e altri dati della letteratura rafforzano l’ipotesi di un’associazione patogenetica di natura immunologica tra la psoriasi e la vitiligine e suggeriscono un’accurata immunosorveglianza delle famiglie interessate da patologie autoimmunitarie. Inoltre alcuni lavori degli ultimi anni evidenziano il ruolo del sistema immunitario nella patogenesi della vitiligine, dimostrando nelle aree interessate una ricca quota di linfociti T con attività citotossica e produzione di anticorpi diretti contro i melanociti. Anche nella psoriasi gli stessi linfociti T giocano un ruolo patogenetico cruciale insieme alla cascata di citochine, quali il Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFα), l’interferon-gamma (IFNγ), l’interleuchina 12 (IL-12), etc. Una caratteristica tipica di entrambe queste patologie è il fenomeno di Koebner o dell’isomorfismo reattivo. Il meccanismo patogenetico di tale fenomeno è stato attribuito all’alterazione dell’ambiente citochinico nella psoriasi (23, 24) o all’eliminazione transepidermica di melanociti, come conseguenza di un trauma anche minimo, nella vitiligine (25). In alcuni casi la stessa insorgenza di psoriasi su aree vitiligoidee è stata

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interpretata come fenomeno di Koebner; in altri invece la coesistenza delle due patologie è stata attribuita all’azione dei raggi ultravioletti con le relative modifiche melanocitarie (26) oppure all’azione citotossica di specifici neurotrasmettitori. Tutte queste correlazioni sembrano avvalorare l’ipotesi di un meccanismo patogenetico autoimmunitario comune. Probabilmente il grande interesse scientifico verso la patogenesi della psoriasi, e i recenti approcci terapeutici, potrebbero svelare alcuni dei meccanismi biochimicocellulari coinvolti anche nella vitiligine. Bibliografia 1. Lomholt G. Psoriasis: Prevalence, spontaneous course, and genetics. A census study on the prevalence of skin disease on the Faroe Islands. Copenhagen: GEC Gad 1963;31-3. 2. Aoki T, Yoshikawa K. Psoriasis in Japan. Arch Dermatol 1971;104:328-9. 3. Kovacs SO. Vitiligo. J Am Acad Dermatol 1998;38:647-666. 4. Halder RM, Taliaferro SJ. Vitiligo. In Fitzpatrick TB Dermatology in general medicine. Mc Grow Hill 2007, pp. 616-622. 5. Vardy DA, Guberman D, Lichtenstein DA et al. Assessment of severity score in patients with psoriasis. Br J Dermatol 1993;129:349-50. 6. Ashcroft DM, Li Whan PO A, Williams HC et al. Clinical measures of disease severity and outcome in psoriasis: a critical appraisal of their quality. Br J Dermatol 1999;141:185191. 7. Hamzavi I, Jain H, McLean D et al. Parametric Modeling of Narrowband UV-B Phototherapy for Vitiligo Using a Novel Quantitative Tool: The Vitiligo Area Scoring Index. Arch Dermatol 2004;140:677-683. 8. Neumann, cited by Margarot J. Le Psoriasis. In: Darier J, editor. Nouvelle pratique dermatologique. Vol 7. Paris: Masson and Cie;1936. p. 624.

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9. Hellgren L. Psoriasis: Uppsala, Sweden: Almqrist and Wiksells International Booksellers; 1967, p. 77. 10. Kamaldeep S, Inderjeet K, Bhushan K. Psoriasis and vitiligo. J Am Acad Dermatol 2004;51:149150. 11. Percivalle S, Piccinno R, Caccialanza M. Concurrence of vitiligo and psoriasis: a simple coincidence? Clinical and Experimental Dermatology 2009;34:81-105. 12. Brand O, Gough S, Heward J. HLA, CTLA-4, and PTPN22: the shared genetic master-key to autoimmunity? Expert Rev Mol Med 2005;7:1-15. 13. Rodriguez-Martin M, Saez-Rodriguez M, Carnerero-Rodriguez A et al. Coincidental presentation of vitiligo and psoriasis in a patient with polyglandular autoimmune syndrome. Clin Exp Dermatol 2007;32:453-4. 14. Jin Y, Mailloux CM, Gowan K. NALP1 in Vitiligo-Associated Multiple Autoimmune Disease. N Engl J Med 356;12:1216-1225.

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Case report

Un caso di psoriasi pustolosa generalizzata trattato con un anti-TNF The clinical case refers to a 38-year-old woman who has been affected by psoriasis for 10 years. Five years ago the patient complained a generalized pustular psoriasis of von Zumbusch that was successfully treated in another medical centre with systemic corticosteroids and cyclosporine. Four months ago she was referred to us due to a severe relapse of the illness. We chose a treatment with etanercept 50 mg twice a week since ciclosporine was incompatible with her desire to have a baby. Etanercept showed a good control of the disease with the pustules improving after 1 month of treatment.

STEFANO PIASERICO LORENZO SCHIESARI MAURO ALAIBAC Clinica Dermatologica Università degli Studi di Padova e-mail: stefano.piaserico@gmail.com

Parole chiave: psoriasi, psoriasi pustolosa generalizzata di von Zumbusch, etanercept Key words: psoriasis, generalized pustular psoriasis of von Zumbusch, etanercept Caso clinico resentiamo il caso di una donna di 38 anni, affetta da psoriasi volgare da 10 anni. Dal punto di vista anamnestico non si riscontrano altre patologie di rilievo, se si eccettua un’importante obesità, con un BMI di 39. Circa 5 anni fa, la paziente ha manifestato la comparsa di una psoriasi pustolosa generalizzata di von Zumbusch, trattata efficacemente presso un altro centro con corticosteroidi sistemici per 3 anni e con ciclosporina (combinata per alcuni periodi ai corticosteroidi sistemici) alla dose di 3 mg/kg/

die per 4 anni. Negli ultimi 2 anni la ciclosporina era stata sospesa per l’insorgenza di un’ipertensione non controllabile farmacologicamente. Durante tale periodo di 2 anni, il quadro clinico era stato controllato con 25 mg di metilprednisolone al giorno. I tentativi di ridurre la dose del corticosteroide sistemico avevano determinato una rapida recidiva del quadro clinico. Inoltre, da circa 4 mesi la paziente lamentava una recidiva della psoriasi pustolosa con la comparsa di numerose pustole su base eritematosa nonostante la terapia steroidea.

La paziente giunge pertanto presso la nostra clinica per tale riaccensione della psoriasi pustolosa generalizzata di von Zumbusch. All’esame obiettivo si notava la presenza di pustole di piccole dimensioni, ma tendenti alla confluenza, diffuse sulla maggior parte dell’ambito cutaneo (figure 1 e 2). Tali pustole giacevano su cute flegmasica e l’eritema si estendeva anche oltre le lesioni pustolose (figura 3). Si notavano inoltre vaste aree contraddistinte da lesioni eritemato-desquamanti localizzate in particolare sul cuoio

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Fig. 1 Numerose lesioni pustolose giacenti su cute flegmasica a livello del tronco e dell’addome

Fig. 2 A livello lombare le pustole risultano numerose e confluenti

Fig. 3 Dettaglio di numerose lesioni pustolose confluenti in laghi pustolosi a livello degli arti inferiori

capelluto e gli arti superiori e inferiori. Era ancora evidente un edema agli arti inferiori. Infine, era possibile apprezzare la presenza di una marcata atrofia cutanea diffusa in particolare a livello degli arti, delle mammelle e dell’addome (figura 2). Gli esami ematochimici documentavano una leucocitosi (14 x 109 L-1) con neutrofilia (82%), un incremento della VES (60 mm/h) e della PCR (22 mg/dL). Il test di Mantoux risultava negativo. Al momento della discussione delle eventuali strategie terapeutiche da adottare per il controllo del quadro clinico in costante peggioramento, la paziente, che si era sposata da pochi mesi, esprimeva il desiderio di avere un figlio entro breve tempo. Tale richiesta rendeva sconsigliabile l’utilizzo di metotrexato e acitretina. Inoltre, la ciclosporina era stata sospesa da un anno e mezzo per la già citata insorgenza di ipertensione scarsamente controllabile con antipertensivi. Si è quindi deciso di intraprendere una terapia con etanercept alla dose di 50 mg per 2 volte alla settimana. Il corticosteroide sistemico è stato gradualmente sospeso dopo 4 settimane. Il quadro clinico presentava un miglioramento già dopo 4 settimane, con un’iniziale regressione delle lesioni pustolose e un miglioramento delle lesioni eritemato-desquamative. Dopo 8 settimane sia le pustole sia le lesioni eritemato-desquamative erano quasi completamente regredite (figura 4). Dopo 3 mesi di terapia la paziente ha sospeso il farmaco etanercept per la comparsa di bronchiti recidivanti e rialzo della temperatura corporea (37,5 °C), trattate efficacemente con fluorochinolonici. Dopo una sospensione di circa 1 mese, la paziente ha ripreso l’assunzione di etanercept riducendo la dose a 50 mg per una volta alla settimana.

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nercept in questo caso è stato deciso dagli Autori sulla base di una maggiore maneggevolezza e un profilo di rischio riferito migliore (3). Nel nostro caso, la risposta a etanercept è stata rapida, con un’evidente regressione della componente pustolosa ottenuta già dopo 1 mese di terapia. A 18 mesi di follow-up, la paziente presenta limitate lesioni eritemato-desquamative a livello del cuoio capelluto e degli arti, ma non ha più lamentato la comparsa di lesioni pustolose. Bibliografia Fig. 4 Il dorso presenta la completa scomparsa degli elementi pustolosi e la persistenza di alcune aree eritematose con lieve desquamazione

Dopo 18 mesi dall’inizio della terapia, si osservava ancora una remissione stabile della componente pustolosa e un discreto controllo della psoriasi volgare, che persisteva in limitate aree a livello del cuoio capelluto, del tronco e degli arti inferiori. Discussione Il controllo terapeutico della psoriasi pustolosa generalizzata deve essere rapido ed efficace, dal momento che tali pazienti presentano tipicamente importanti segni di flogosi sistemica, accompagnati da un rialzo della temperatura corporea e tendono a sviluppare complicanze potenzialmente fatali. Tuttavia, la gestione della terapia di tale forma di psoriasi è talvolta complicata dalle comorbilità del paziente e da un tasso di efficacia dei farmaci sistemici convenzionali generalmente inferiore rispetto alla psoriasi volgare.

Inoltre, nel caso della nostra paziente, il desiderio di avere un figlio a breve termine poneva dei limiti all’utilizzo di metotrexato e acitretina. In letteratura esistono 10 casi di psoriasi pustolosa generalizzata trattati con etanercept (1-5). Uno di questi era un bambino di 3 anni, precedentemente trattato in maniera efficace con infliximab. Tuttavia, dopo 10 mesi di terapia, il piccolo paziente aveva sviluppato un’importante recidiva del quadro clinico. La successiva somministrazione di etanercept alla dose di 0,4 mg/kg due volte alla settimana ha portato a un controllo della patologia (2). In un altro caso, infliximab è stato utilizzato in prima istanza al fine di ottenere una rapida remissione del quadro clinico e successivamente è stato sostituito con etanercept che ha mantenuto efficacemente il controllo a lungo termine della malattia. Lo switch da infliximab a eta-

1. Kamarashev J, Lor P, Forster A, Heinzerling L, Burg G, Nestle FO. Generalised pustular psoriasis induced by cyclosporin a withdrawal responding to the tumour necrosis factor alpha inhibitor etanercept. Dermatology 2002;205:213-6. 2. Pereira TM, Vieira AP, Fernandes JC, Antunes H, Basto AS. Anti-TNF-alpha therapy in childhood pustular psoriasis. Dermatology 2006;213:350-2. 3. Weisenseel P, Prinz JC. Sequential use of infliximab and etanercept in generalized pustular psoriasis. Cutis 2006;78:197-9. 4. Esposito M, Mazzotta A, Casciello C, Chimenti S. Etanercept at different dosages in the treatment of generalized pustular psoriasis: a case series. Dermatology 2008;216:355-60. 5. Wambier CG, Foss-Freitas MC, Paschoal RS, Tomazini MV, Simão JC, Foss MC, Foss NT. Severe hypoglycemia after initiation of anti-tumor necrosis factor therapy with etanercept in a patient with generalized pustular psoriasis and type 2 diabetes mellitus. J Am Acad Dermatol 2009;60:883-5.

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Report

La psoriasi nella pelle nera FEDERICA RICCERI* FRANCESCA PRIGNANO* TORELLO LOTTI* ALDO MORRONE** *Dipartimento di Scienze Dermatologiche Cluster II, Università degli Studi di Firenze Villa Basilewsky, Firenze **Struttura Complessa di Medicina Preventiva delle Migrazioni, del Turismo e di Dermatologia Tropicale, Istituto San Gallicano, IRCC e-mail: federicaricceri@libero.it

Common dermatoses may appear atypical in black skin, as so many of the familiar key features are masked, and this can lead to diagnostic confusion for physicians more used to examine white skin. In Africans and in black Americans, psoriasis is less common than in the Caucasian population with different varieties in ethnic groups, and they present a more benign course. However, in black patients, psoriasis can present a diagnostic challenge because of variations in clinical appearance. On dark skin, the plaques appear greyish, and the skin assumes a copper-like tonality. The dermatosis has a marked predilection for the extensor surfaces of the extremities, the scalp, the back and the sacral region. Parole chiave: psoriasi, pelle scura, Africa Key words: psoriasis, black skin, Africa

’aumento dell’immigrazione e dei viaggi pone sempre più spesso il medico, e soprattutto il dermatologo, di fronte al compito di riconoscere nelle diverse etnie patologie cutanee di importazione, come quelle tropicali, da noi ormai in estinzione, ma anche patologie comuni con presentazioni atipiche. Nella pelle nera, infatti, molte patologie dermatologiche a noi quotidianamente familiari possono assumere differenti caratteristiche clinicomorfologiche in base al diverso colore della pelle, tali da costituire un problema diagnostico. Anche la psoriasi, nella pelle nera, è infatti frequentemente misconosciuta per l’assenza della tipica chiazza eritemato-squamosa che generalmente ci aiuta per la nostra diagnosi (1). Pur essendo meno comune ri-

spetto ai soggetti di pelle chiara di Europa e Nord America, la psoriasi è una malattia ubiquitaria con una prevalenza che si aggira tra l’1 e il 3% della popolazione mondiale e colpisce, quindi, anche le popolazioni di pelle scura. In Africa, la psoriasi mostra diversi picchi di prevalenza a seconda delle etnie: nei gruppi etnici dell’Africa occidentale, come nei Sudanesi, la psoriasi è rara, mentre nei nativi dell’Africa meridionale e orientale è piuttosto comune. In Uganda sono stati segnalati numerosi casi di psoriasi localizzata al cuoio capelluto e a gomiti e ginocchia. Viene considerata un evento eccezionale nelle aree rurali, mentre è più frequente nelle città, dove mostra una frequenza due volte maggiore rispetto alle campagne, spesso in

pazienti HIV positivi (2). Anche in America, negli abitanti di pelle scura, la psoriasi è rara ma comunque presente: sembra infatti interessare meno dello 0,1% della popolazione nera, rispetto al 2-3% degli americani di pelle chiara (3). I dati epidemiologici a oggi disponibili, unicamente statistici, non permettono di determinare se queste differenze di incidenza siano dovute a un semplice problema di accesso alle cure, globalmente più difficile per la popolazione nera, o a fattori di ordine genetico o ambientale. La patogenesi della psoriasi è, infatti, multifattoriale. In soggetti geneticamente predisposti, cioè, l’azione causale o concausale di un agente esogeno o endogeno è in grado di innescare una risposta immunitaria linfo-

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cito T-mediata abnorme e inappropriata, con la conseguente comparsa delle caratteristiche lesioni (4). La predisposizione genetica è legata alla presenza e all’interazione di alcuni geni polimorfici che condizionano non solo la risposta immunitaria, ma anche le funzioni infiammatorie e proliferative dell’epidermide. In particolare, è stato studiato il cromosoma 6 che contiene fino a 7 loci ricollegabili al complesso MHC di classe I e II, tutti implicati nella psoriasi (5). Oltre alla genetica, la psoriasi necessita anche di fattori scatenanti per estrinsecarsi: infezioni (soprattutto infezioni streptococciche faringo-tonsillari e della cute perianale correlate a una forma di psoriasi, la psoriasi guttata, caratteristica dell’età pediatrica), stress, dieta, fumo e alcol, fattori endocrini e alcuni farmaci (litio, interruzione di un trattamento con corticosteroidi, antimalarici, beta-bloccanti, interferone) (6). Una menzione a parte meritano senz’altro i traumi fisici (grattamenti, ustioni, cicatrici chirurgiche) che causano, per il “fenomeno di Koebner” (o dell’isomorfismo reattivo), la comparsa di lesioni psoriasiche su cute integra nella sede del trauma, a distanza di 1-2 settimane. La notevole disparità di incidenza tra bianchi e neri è probabilmente correlata ad alcuni fattori legati all’ambiente, come la maggiore esposizione solare che esercita un fattore protettivo e curativo, o alle abitudini dietetiche. Il mais infatti, la dieta tipica in molte parti dell’Africa, ha un alto contenuto in acido linoleico ma basso in altri acidi grassi polinsaturi e riboflavina. L’acido linoleico è un precursore delle prostaglandine E2 (PGE2) e un suo alto livello, specialmente in assenza di altri acidi grassi polinsaturi (PUFA) e riboflavina, risulta in un’alta produzione tissutale di PGE2, conosciuto come un fattore soppressivo

dell’immunità cellulare, risultando in una diminuita espressione della malattia. Anche la predisposizione genetica, grazie all’assenza di alleli specifici di suscettibilità o alla presenza di fattori genetici di resistenza alla malattia, potrebbe essere responsabile della minore incidenza di psoriasi negli africani e negli afroamericani. Da un punto di vista clinico, la psoriasi mostra un notevole polimorfismo per aspetto, estensione, distribuzione ed evoluzione delle lesioni. Nella pelle chiara la forma volgare, la più comune, è caratterizzata da placche eritematose, singole o multiple, a limiti netti, ricoperte da squame argentee pluristratificate, localizzate alle superfici estensorie degli arti superiori e inferiori, alla regione sacrale, al cuoio capelluto. Esistono anche forme localizzate alle sole superfici palmoplantari, al cuoio capelluto e alle unghie. Le localizzazioni preferenziali sono quelle classiche (cuoio capelluto, gomiti e ginocchia, regioni palmoplantari) anche nei pazienti neri, anche se la forma ungueale è rara. La morfologia delle lesioni invece è spesso atipica. Sulla pelle scura, infatti, la psoriasi si manifesta con lesioni poco desquamanti, generalmente piane. Le placche appaiono di un colorito grigio-nero-bluastro e, quando le squame, seppur rare, vengono rimosse, la pelle assume una tonalità ramata. L’eritema varia dal rosso cupo al violaceo. Molto frequenti sono le macule di ipopigmentazione (7). Nei pazienti africani HIV positivi, spesso colpiti da psoriasi, questa tende a manifestarsi con quadri clinici bizzarri e a volte particolarmente gravi. Nei brasiliani, la psoriasi non si localizza nelle sedi classiche di malattia, ma presenta una distribuzione atipica ed è associata a un’importante sintomatologia pruriginosa.

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Si tratta di una malattia con un decorso imprevedibile, spesso cronico recidivante, e può complicarsi con forme invalidanti come quelle a interessamento articolare. In generale, nei soggetti africani a cute molto scura sembra però presentare un decorso più benigno, anche se spesso evolve verso l’eritrodermia. Questa complicazione è secondaria a un fenomeno di Koebner generalizzato, a seguito dell’uso di spugne vegetali o guanti di crine utilizzati per asportare le squame (8). Sebbene la diagnosi di psoriasi sia considerata semplice, in molti paesi africani è spesso diagnosticata tardivamente e confusa con la sifilide o con la lebbra, senz’altro più frequenti. L’esame bioptico su cute lesionale e la successiva analisi istopatologica, peraltro non sempre eseguibile in questi paesi, permette comunque la diagnosi di certezza. Anche nel paziente di pelle scura le alterazioni istologiche variano in funzione delle fasi evolutive e delle espressioni cliniche della malattia. Le prime modificazioni evidenziabili riguardano i vasi del derma papillare, che appaiono dilatati a “cavaturacciolo” e associati a edema delle papille dermiche. Questi aspetti corrispondono al quadro clinico di macchia eritematosa ancora non desquamativa. Nell’evoluzione subentrano poi aspetti istopatologici diagnostici: paracheratosi, assenza del granuloso, acantosi delle creste interpapillari, assottigliamento del malpighiano sovrapapillare e aumento del numero delle mitosi, anche se meno accentuati rispetto a quello che vediamo su cute psoriasica chiara. I polinucleati si raggruppano nelle aree di paracheratosi formando i microascessi di Munro; se richiamati in maggiore quantità, possono aggregarsi in sede sottocornea formando pustole spongiformi più grandi corrispondenti alla pustola di Kogoj (9).

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2. Leder RO, Farber EM. The variable incidence of psoriasis in subSaharan Africa. Int J Dermatol 1997; 36(12):911-9.

La psoriasi, considerata un disturbo benigno a causa dell’assenza di mortalità, è quindi presente anche nella popolazione di pelle scura e ha un grave impatto sulla qualità della vita dell’individuo per la sua alta morbilità. È perciò compito di ogni dermatologo riuscire a diagnosticarla e impostare una corretta terapia anche nel paziente nero.

3. Gelfand JM, Stern RS, Nijsten T, Feldman SR, Thomas J, Kist J, Rolstad T, Margolis DJ. The prevalence of psoriasis in African Americans: Results from a population-based study. J Am Acad Dermatol 2005;52(1):33-6. 4. Griffiths CE, Voorhees JJ. Psoriasis, T cells and autoimmunity. J R Soc Med 1996;89:315-19.

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VI CONGRESSO INTERNAZIONALE VI International Congress PSORIASI: PROBLEMA MEDICO E SOCIALE CONFRONTO FRA PAZIENTI, DERMATOLOGI, REUMATOLOGI, MEDICI DI MEDICINA GENERALE, PSICOLOGI E POLITICI promosso da A.DI.PSO. (Associazione per la Difesa degli Psoriasici)

PSORIASIS: A MEDICAL AND SOCIAL PROBLEM INTERACTION AMONG PATIENTS, DERMATOLOGISTS, RHEUMATOLOGISTS, GENERAL PRACTITIONERS, PSYCHOLOGISTS AND POLITICIANS promoted by A.DI.PSO.

Presidente del Congresso: Prof. Sergio Chimenti Cappella Sistina: La creazione dell’uomo (Michelangelo)

Sala Congressi Capranica - Piazza Capranica 101

Rome, 11 - 13 February 2010

Via Tacito, 90 - 00193 Roma Tel e Fax 06.3211545 - E-mail: segreteria@adipso.org www.adipso.org

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Congress report

La psoriasi in età pediatrica Psoriasis is not rare in childhood, in fact 35% of the cases appear before the age of 20. Familiarity is stronger (50-70%) in children compared to adults because genetic factors have a greater weight. The triggers responsible for the onset of the lesions in children are basically infections, physical trauma and stress. Common forms of the disease are the minimal psoriasis of the face and the so-called “inverse forms” in infancy together with napkin psoriasis. Other frequent forms are the “guttata” and the follicular, but the plaque-type form remains the most common in pediatrics (in the older child). The most severe forms are the arthropathic, the erythrodermic, the pustular, but fortunately they are rare. The treatment of psoriasis in children is based on the same drugs used for adults, but with some limitations due to the toxicity of some of them or to the attention needed when using off-label drugs. In fact, randomized controlled clinical trials for psoriasis in children are very few and almost exclusively conducted on steroid, calcipotriol and more recently etanercept. An “evidence based medicine” therapeutic approach is fundamental, but currently is rarely practised in childhood psoriasis. For this reason, the involvement of pediatric centers in clinical trials and drug surveys is an urgent issue.

ANDREA DIOCIAIUTI* MAYA EL HACHEM** *Dirigente Medico I liv. UO Dermatologia **Responsabile struttura complessa UO Dermatologia Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma e-mail: andrea.diociaiuti@tin.it

Parole chiave: psoriasi, età pediatrica, diagnosi, terapia Key words: psoriasis, childhood, diagnosis, therapy

a psoriasi è una patologia erroneamente considerata rara nell’età pediatrica. Essa, infatti, colpisce il 3% della popolazione adulta e nel 35% dei casi esordisce prima dell’età di 20 anni. Di questo 35% il 25% insorge nell’adolescenza, l’8% nella seconda infanzia e il 2% nella prima infanzia (1). Sebbene poco comuni sono riportate anche forme congenite ampiamente segnalate in letteratura e istologicamente dimostrate (2).

Dal punto di vista epidemiologico, d’altronde, sappiamo che la familiarità è presente nel 50-70% dei casi pediatrici. Questa percentuale è sensibilmente più alta rispetto ai casi diagnosticati nell’adulto (37%); evidentemente i fattori genetici sono ancora più importanti nei pazienti che presentano la psoriasi già in età pediatrica. Sono stati identificati 9 loci (psors1-9) responsabili della predisposizione alla psoriasi ed è nota, inoltre, l’associazione tra la

malattia e alcuni antigeni di istocompatibilità situati sul cromosoma 6 e in particolare con l’aplotipo hla-Cw6 nei casi a esordio precoce e con l’hla-Cw602 nei casi di forme guttate post-infettive (3, 4). L’importanza dei fattori genetici nella psoriasi è inoltre confermata da un’elevata concordanza tra i fratelli omozigoti, che in alcuni studi ha raggiunto il 75%. Nell’età pediatrica i fattori che possono svolgere un ruolo di

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Fig. 1 Napkin psoriasis, notare il colore lucido e l’interessamento dell’area ombelicale

Fig. 2 Psoriasi minima localizzata a livello palpebrale

trigger delle lesioni in soggetti predisposti sono fondamentalmente le infezioni, i traumi fisici e lo stress. Il fenomeno di Koebner, infatti, è particolarmente spiccato nei bambini. Tra le infezioni maggiormente ritenute responsabili vi sono le manifestazione streptococciche quali la faringotonsillite e l’anite streptococcica. Tra le altre devono essere segnalate le infezioni delle vie urinarie e le malattie esantematiche (5, 6). Le forme cliniche osservate nel bambino sono le stesse dell’adulto ma con una particolare predilezione per le forme del volto nella seconda infanzia e per le forme cosiddette “inverse” delle pieghe che invece nel bambino, soprattutto nella prima

infanzia, costituiscono la normalità. La localizzazione alle pieghe si manifesta con lesioni a placche eritematose con desquamazione scarsa o assente, talora fissurate e spesso pruriginose. Nel bambino più piccolo, inoltre, non è infrequente la localizzazione nell’area del pannolino (napkin psoriasis) (figura 1) che si manifesta con una dermatite eritematosa lucida che coinvolge sia le pieghe sia le superfici convesse. Le lesioni sono a margini netti, frequentemente debordano al di fuori dell’area del pannolino e coinvolgono spesso l’ombelico. Si tratta della forma più comune della prima infanzia, che deve essere differenziata da altre manifestazioni possibili nell’area del pannolino (dermatite irritativa, candidiasi, etc.). In uno studio su 123 casi affetti da napkin psoriasis solo il 17% ha sviluppato, negli anni seguenti all’utilizzo del pannolino, una psoriasi nei 15 anni di osservazione successiva (3). Sono assai frequenti anche forme minime, di difficile diagnosi ove sono interessate solo le regioni palpebrali (figura 2) con un modesto eritema e desqua-

mazione o solo alcune pieghe ascellari o inguinali. In queste a volte può essere rivelatore il riscontro di un’onicodistrofia o semplicemente del “pitting ungueale” che può confermare il sospetto diagnostico (figura 3). Altre volte non è infrequente il riscontro di una pseudotinea amiantacea del cuoio capelluto che viene ormai considerata come una manifestazione pediatrica di psoriasi. La pseudotinea può essere riscontrata anche come unica manifestazione ed è stato calcolato che il 15% di questi pazienti svilupperà poi una forma di psoriasi conclamata. Caratteristica dell’età pediatrica è anche la forma guttata, frequentemente associata a un focolaio il più delle volte streptococcico. Si tratta di una forma generalmente a risoluzione spontanea nel giro di qualche settimana dopo che è stato risolto il focolaio batterico. Le lesioni sono generalmente distribuite al tronco, al volto e alla radice degli arti. Le forme follicolare e guttata sono tra le più frequenti, ma la forma volgare a placche (figura 4) rimane comunque la forma più comune nella seconda infanzia ed esordisce nel 5% dei casi in età scolare o puberale. Si manifesta con chiazze eritematose poco infiltrate ricoperte da squame fini. Le regioni più frequentemente interessate sono il cuoio capelluto (58% dei casi), il volto (46% dei casi), i gomiti, le ginocchia e il tronco. Tra le altre forme la psoriasi follicolare (7) e quella lineare, oggi chiaramente distinte dal nevo epidermico infiammatorio lineare (8), e le forme palmoplantari che vanno differenziate dalla disidrosi e dall’eczema allergico da contatto. Le forme clinicamente più gravi sono, come nell’adulto, quella pustolosa, l’eritrodermica e l’artropatica.

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Fig. 3 Psoriasi ungueale con pitting e onicolisi

Fig. 4 Placca di psoriasi volgare eritemato-squamosa

La psoriasi eritrodermica è rara ed è scatenata il più delle volte dalla sospensione rapida di una terapia steroidea sistemica, ma in altri casi da farmaci (antimalarici) o dall’esposizione intensa ai raggi UV. Questa forma deve essere distinta dalle ittiosi e da alcune malattie metaboliche dove è possibile la presentazione eritrodermica (9). La psoriasi eritrodermica rappresenta l’1% delle psoriasi pediatriche e può portare a conseguenze funzionali rilevanti. Per tale motivo deve essere individuata precocemente per instaurare al più presto una terapia sistemica adeguata. Seguendo i criteri della International League of Associations for Rheumatology l’artite psoriasica viene definita dalla presenza di ar-

trite e psoriasi ovvero dalla compresenza di artrite e almeno due dei seguenti criteri: dattilite, pitting ungueale od onicolisi e psoriasi in un parente di I grado. Non è infrequente, infatti, che le manifestazioni articolari precedano la comparsa delle manifestazioni cutanee (10). Tra le diagnosi differenziali dobbiamo considerare la dermatite seborroica e le micosi, soprattutto la tinea incognita e la dermatomiosite. Un terzo delle psoriasi in età pediatrica volge verso la risoluzione spontanea e dall’analisi dei dati in letteratura non emerge una correlazione tra la precocità di insorgenza delle manifestazioni e la gravità della forma. È sicuramente importante il controllo dei fattori scatenanti (traumi, infezioni, fattori emotivi) quando è possibile identificarli (11). La terapia della psoriasi in età pediatrica si avvale degli stessi farmaci dell’adulto, ma con limitazioni dovute alla tossicità di alcuni farmaci o alla prudenza necessaria quando si utilizzano farmaci off-label. In effetti gli studi clinici randomizzati controllati in ambito pediatrico per la psoriasi sono pochissimi e riguarda-

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no quasi esclusivamente gli steroidi, il calcipotriolo e più recentemente l’etanercept. Tra i farmaci topici vengono ampiamente utilizzati prodotti emollienti con blanda azione antinfiammatoria non specifici per la psoriasi. Infatti i cheratolitici devono essere utilizzati con cautela per la possibile tossicità dell’acido salicilico (salicilismo) e dell’urea. D’altronde in molti casi l’ipercheratosi nei bambini è assai più modesta e inoltre sono molto frequenti le forme minime simil-eczematose. Molto utile l’impiego in galenica di eosina al 2% preparata in soluzione acquosa soprattutto nel caso di localizzazione alle pieghe, nell’area del pannolino o nella regione ombelicale. Non devono essere demonizzati e rimangono fondamentali i farmaci steroidei topici, i quali però non devono essere utilizzati in modo continuo, ma nell’ambito di una terapia rotazionale che coinvolga altri agenti topici. Inoltre è preferibile evitare il loro impiego nelle pieghe e soprattutto nell’area del pannolino. I derivati della vitamina D possono essere utilizzati su superfici non estese e per periodi non prolungati, la dose massima di calcipotriolo utilizzabile è di 45 g/m2/settimana per evitare interferenze con il metabolismo del calcio. Il tazarotene può essere leggermente irritante ma è di grande utilità soprattutto per le onicodistrofie. Il ditranolo può essere impiegato nei casi più resistenti ma solo come short contact therapy perché scarsamente tollerato sulla cute dei bambini. I trattamenti sistemici devono essere limitati alle forme eritrodermiche, pustolose e artropatiche e più raramente a forme estese e resistenti alle terapie topiche. I retinoidi sono utili nella psoriasi pustolosa generalizzata al dosaggio di 0,5-0,75 mg/kg/die ma

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deve essere considerata la possibile saldatura epifisaria prematura nei pazienti in epoca prepuberale e puberale. In alternativa nelle forme pustolose può essere utilizzata la ciclosporina al dosaggio di 1-3 mg/kg/die nelle forme generalizzate. Il metotrexato rimane estremamente valido nelle forme artropatiche ed è il farmaco di prima scelta dopo il fallimento delle terapie a base di salazopirina e indometacina. Nel caso in cui la sintomatologia articolare non sia controllata dal metotrexato è possibile passare a etanercept, o associarlo. In conclusione è necessario sottolineare come sia estremamente urgente un approccio terapeutico basato sulla evidence based medicine, che al momento è particolarmente carente nell’ambito della psoriasi in età pediatrica. Per tale motivo è auspicabile il coinvolgimento dei centri pediatrici nelle sperimentazioni cliniche e nei survey farmacologici.

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Congress report

Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi Psoriasis is a chronic and disabling disease. It may severely compromise the quality of life such as major medical disorders as myocardial infarction, congestive heart failure, chronic lung disease, and cancer. Moderate-to-severe psoriasis should be treated with aggressive therapies. Traditional therapeutic options such as acitretin, cyclosporin, methotrexate, PUVA and UVB narrow band phototherapy might have important side effects. Monotherapy has a higher risk to develop them. Alternative therapeutic schemes using different but with-synergic-action drugs allowed to reduce adverse effects with better clinical outcomes. The emergence of new biologic therapies, with their relative safety, allowed dermatologists to have a wider array of tools for use against this lifelong disease. But a wide experience showing how the association between biologic and traditional therapy might be advantageous does not exist.

PATRIZIA MARTINI ALBERTO GHILARDI U.O.Dermatologia Ospedale Campo di Marte, Lucca e-mail: p.martini@usl2.toscana.it

Parole chiave: psoriasi, farmaci biologici, farmaci tradizionali, associazioni terapeutiche Key words: psoriasis, biologic drugs, traditional drugs, combined therapies

a psoriasi è una malattia cronica, disabilitante che può compromettere seriamente la qualità di vita dei pazienti. Ha una prevalenza del 2-3% nella popolazione mondiale e si può manifestare con diversi livelli di gravità: lieve, moderata e grave. Il livello di gravità della malattia è un parametro importante che

condiziona la scelta terapeutica. Una malattia lieve potrà essere controllata con l’impiego di topici mentre una forma moderatagrave richiederà l’uso di trattamenti sistemici. Poiché la qualità di vita dei soggetti con psoriasi moderata-grave è paragonabile a quella dei pazienti con infarto al miocardio,

scompenso cardiaco, malattie polmonari croniche e neoplasie (1), dobbiamo intraprendere un trattamento che sia rapido, con un minor rischio di effetti collaterali e che dia una guarigione più duratura possibile. Tuttavia ciò non è sempre realizzabile. Molti trattamenti presentano un rischio di effetti collate-

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Fattori che permettono uno switch a una terapia combinata 1. La monoterapia è poco efficace a lungo termine. 2. Ridurre il rischio di tossicità acuta o cumulativa. 3. Ridurre il rischio di effetti collaterali. 4. Migliore efficacia terapeutica. 5. Migliore possibilità di “individualizzare” la terapia. 6. Migliore adesione al trattamento da parte del paziente. Fattori condizionanti la combinazione delle terapie 1. Gravità della malattia. 2. Aspettativa del paziente e semplicità di uso. 3. Esperienza di uso del farmaco. a. Conoscenza dei possibili effetti collaterali. b. Efficacia. 4. Costo. 5. Presenza di comorbilità. Tabella 1 Fattori condizionanti le associazioni terapeutiche (Da: Menter MA et al. J Am Acad Dermatol 1996;34:315-21)

Quando optare per la terapia rotazionale 1. Esordio di un flare. 2. Perdita di efficacia di un farmaco. 3. Comparsa di un effetto collaterale. 4. In prossimità della dose cumulativa. Scelta del farmaco nella terapia rotazionale 1. Precedenti farmaci e relativa risposta. 2. Effetti collaterali. 3. Costi. 4. Comorbilità. Switch al farmaco 1. Quando il dosaggio del primo farmaco è prossimo alla tossicità. 2. Il paziente non tollera più il farmaco. 3. Il primo farmaco è inefficace. Frequenza di rotazione 1. Risposta del paziente. 2. Mantenimento. a. Dosaggio. b. Efficacia di eventuali topici aggiunti. 3. Effetti collaterali. Tabella 2 Quando ricorrere alla terapia rotazionale (Da: Menter MA et al. J Am Acad Dermatol 1996;34:315-21)

rali inversamente proporzionale all’efficacia e alla sicurezza. Le cosiddette monoterapie, ovvero trattamenti che prevedono l’impiego di un singolo agente terapeutico, che permettono una rapida clearance della malattia

possono presentare una maggiore tossicità mentre quelle che hanno un profilo terapeutico più sicuro tendono ad agire con maggiore lentezza. La combinazione di più agenti farmacologici secondo schemi ormai noti ci ha

permesso di ovviare al problema della tossicità spesso legata al dosaggio. Certe associazioni sono sinergiche e hanno efficacia combinata e sicurezza maggiore a dosaggi più bassi. In una meta-analisi di 22 studi riportata da Al-Suwaidan et al. è emerso che i tassi di clearance delle monoterapie variavano dal 2 al 86% rispetto al 39-100% delle terapie combinate (2). Si definisce terapia combinata quando due o più farmaci con azione sinergica o complementare vengono impiegati contemporaneamente, utilizzando dosi più basse e schemi terapeutici che riducono l’insorgenza degli effetti tossici di ogni singolo farmaco (tabella 1). Gli esempi classici sono acitretina con UVB (reUVB) o con UVA (rePUVA), metotrexato (MTX) e UVB, MTX con ciclosporina (CsA) (3, 4). Tali combinazioni sono sicure in quanto i bassi dosaggi garantiscono minori effetti collaterali rispetto all’uso in monoterapia che richiede dosi più alte, ex nefrotossicità ed epatotossicità da CsA o MTX (5). La terapia rotazionale è un’altra strategia in cui si ha impiego alternato di diversi presidi terapeutici. Ciò permette di minimizzare la dose cumulativa di ogni farmaco e di impedire la comparsa di tossicità (6) (tabella 2). La terapia sequenziale proposta da Koo ha lo scopo di ottimizzare l’effetto iniziale di una terapia a cui segue un farmaco di mantenimento mediante l’uso di combinazioni specifiche in una sequenza deliberata (7). Tale schema prevede 3 fasi (tabella 3): 1. Fase di clearing in cui vengono impiegati farmaci potenti e ad azione rapida, come per esempio la ciclosporina, spesso al massimo dosaggio previsto in dermatologia. 2. Fase di transizione in cui un farmaco ben tollerato, più

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FASE 1 Mese 0-1

FASE 2a Mese 2-3

FASE 2b Mese 4-7

1. Inizia CsA (5 mg/ 1. Mantenere CsA. kg/die).

FASE 3a Dopo 7 mesi

1. Ridurre la CsA di 1. Mantenere ACI. 1 mg/kg/mese.

2. Iniziare ACI 25 2. Mantenere ACI. mg e aumentare la dose di 10-25 mg fino alla massima dose tollerata.

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Fase 3b Dopo 7 mesi 1. Mantenere ACI. 2. Aggiungere UVB o PUVA se necessario.

Tabella 3 Schema di terapia sequenziale (Da: Koo J. CsA: ciclosporina; ACI: acitretina; UVB: fototerapia UVB; PUVA: psoralene + UVA. J Am Acad Dermatol 1999;41:525-8)

sicuro, come per esempio l’acitretina, viene affiancato al primo che può essere progressivamente ridotto fino alla sospensione. 3. Fase di mantenimento in cui il paziente prosegue con il secondo farmaco e con l’eventuale aggiunta della fototerapia se necessaria. Associazioni ormai note nel trattamento della psoriasi sono riassunte in tabella 4 (8). L’introduzione dei farmaci biologici ha ampliato l’armamentario terapeutico a disposizione del dermatologo e l’assenza di danno d’organo li rende una valida opzione. Tuttavia l’associazione tra questi e le terapie tradizionali è ancora in fase iniziale e non esiste a tutt’oggi una valida esperienza clinica. Gli scarsi dati forniti dalla letteratura si riferiscono prevalentemente all’impiego nell’artropatia psoriasica o nell’artrite reumatoide. Le combinazioni più note sono elencate in tabella 5. L’efficacia di infliximab (IFX) con MTX è stata verificata nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica. L’assunzione di MTX, a dosaggi pari a 7,5 mg/settimana, permette di ottenere livelli di IFX plasmatici più alti inibendo la formazione di anticorpi anti-

IFX. Tutto ciò incrementa l’efficacia e la durata di azione. Come riportato da Peternel et al., da Dalaker et al. e da Warren et al. l’associazione di questi due farmaci determina rapida remissione clinica con beneficio a lungo termine (9-11). Per quanto riguarda adalimumab (ADA) e MTX si segnala uno studio condotto da Soubrier et al. riguardante il trattamento della AR precoce. In tale studio si è verificato che la somministrazione precoce di ADA e MTX fosse in grado di ridurre l’uso successivo di ADA o avesse dei vantaggi in termini di miglioramento radiologico dell’artrite. Secondo gli autori non c’è un vantaggio nell’iniziare precocemente la terapia con anti-TNFα e non per un più rapido controllo della sintomatologia, almeno nel caso dell’artrite reumatoide (12). Secondo quanto evidenziato da Gladman et al. l’associazione ADA/MTX è più efficace rispetto ad ADA in singolo nella terapia di PsA. Gli autori segnalano inoltre che tale beneficio vale anche per la psoriasi cutanea (13). Riguardo all’impiego di etanercept (ETA), Driessen et al. hanno riportato uno studio in cui su 14 pazienti ai 6 in trattamento con ETA veniva associato MTX quando ETA non era più efficace, mentre agli 8 in trattamento

con MTX veniva aggiunto ETA. I risultati mostravano che la combinazione dei due principi attivi è utile quando ETA è insufficiente in monoterapia. Inoltre buoni risultati sono emersi dopo sospensione di MTX e somministrazione di ETA. Gli autori hanno inoltre enfatizzato l’assenza di effetti collaterali e di alterazioni dei parametri di laboratorio (14). L’impiego di MTX è vantaggioso poiché, oltre ad avere un effetto antiproliferativo mediante l’inibizione della sintesi di purine e pirimidine, ha un effetto antinfiammatorio diverso da quello di ETA e di altri anti-TNFα. Per cui l’associazione è estremamente efficace anche se non sono noti i possibili eventi avversi a breve e a lungo termine. Sono riportati pochi casi, ed esclusivamente nel trattamento della psoriasi a placche, di associazione tra ciclosporina (CsA) e farmaci biologici. Uno studio effettuato da Giannitti et al. ha sottolineato che ETA e CsA possono essere efficaci in pazienti con artrite reumatoide e HCV senza alterazioni della carica virale o della funzionalità epatica (15). Tale dato è già stato ampiamente evidenziato anche in soggetti trattati con i suddetti farmaci in monoterapia. In un altro studio pubblicato da D’Angelo et al. su 103 pazien-

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Bibliografia

Acitretina (ACI) + Fototerapia UVB ACI + PUVA Metotrexato (MTX) + UVBnb PUVA + UVB MTX + Ciclosporina (CyA)

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Tabella 5 Associazione terapia sistemica tradizionale con farmaci biologici (CsA: ciclosporina; ACI: acitretina; MTX: methotrexate; UVB: fototerapia UVB)

ti affetti da PsA in terapia con ETA, 11 mostravano segni di remissione per la componente artropatica ma non per quella cutanea (con PASI >10). La somministrazione di CsA (alla dose di 3 mg/kg/die) con ETA ha permesso di raggiungere il PASI 75 entro 24 settimane in 9 pazienti (16). Per quanto riguarda l’associazione acitretina (ACI) ed ETA, lo studio di Gisondi et al. ha mostrato che, su 60 pazienti arruolati e suddivisi in 3 gruppi, dei 18 che assumevano entrambi i farmaci (ACI 0,4 mg/kg + ETN 25 mg 1 volta/sett), il 44% otteneva un netto miglioramento rispetto al gruppo che assumeva ACI (0,4 mg/kg) in singolo e un risultato simile a quello che assumeva solo ETN alla dose di 25 mg 2 volte/sett (17). Lo studio enfatizza che tale combinazione è utile fin dall’inizio oppure ETN potrebbe essere somministrato successivamente nei pazienti non responders ad ACI. Ulteriori vantaggi sono la riduzione dei costi legati al minor dosaggio di ETN, quando associato ad ACI,

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e il minor rischio immunosoppressivo derivante dal retinoide. Infine Kircik et al. hanno effettuato uno studio in cui a 86 pazienti in trattamento con ETA 50 mg 2 volte alla settimana è stata associata la terapia con UVBnb 3 volte alla settimana. Dopo 12 settimane, il 26% dei pazienti raggiungeva il PASI 100, il 58% il PASI 90 e l’85% il PASI 75, limite che con la sola terapia con ETA viene raggiunto in circa il 50% dei casi a 12 settimane (18). In conclusione, le terapie biologiche sono ormai diventate una colonna portante della terapia dei pazienti con psoriasi e psoriasi artropatica. Come era prevedibile non sono una panacea e dovranno essere considerate come strumenti da utilizzare in una visione integrata a lungo termine di ogni singolo paziente. Dopo aver imparato a usarle in monoterapia è indispensabile imparare a usarle in associazione, per cui sono assolutamente necessari studi prospettici multicentrici per evitare un’inutile frammentazione di dati.

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Congress report

Indicatori clinici e strumentali per l’identificazione dell’artrite psoriasica in fase precoce MARIA VITTORIA GIORDANO GIAMPIERO GIROLOMONI PAOLO GISONDI Dipartimento di Medicina Sezione di Dermatologia e Venereologia Università degli Studi di Verona e-mail: paolo.gisondi@univr.it

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory musculoskeletal disorder associated with a varied disease expression and an unpredictable but often chronically destructive clinical course. The term “early PsA” remains imprecisely defined and the duration of “early” disease can range from several months to anything less than 5 years. Some questionnaires have been validated to help dermatologists to recognize the presence of joint involvement in patients with psoriasis. However, the diagnosis of early PsA should be confirmed using imaging modalities including ultrasonography, magnetic resonance and bone scintigraphy. Most patients with early PsA are initially treated with NSAIDs but this approach is often not tolerated on the long term, whenever effective. Methotrexate is the most commonly used DMARDs, and it could be effective in inducing clinical remission. TNFα antagonists can alleviate both the signs and the symptoms of PsA and prevent bone erosions. Parole chiave: psoriasi a placche cronica, artrite psoriasica Key words: chronic plaque psoriasis, psoriatic arthritis

Introduzione ’artropatia psoriasica (PsA) è una malattia infiammatoria cronica dell’apparato muscoloscheletrico che può coinvolgere la sinovia, la cartilagine, l’osso, l’entesi e i tendini. Il suo decorso in molti casi è progressivo e de-

struente, anche se ci sono delle forme minime che hanno un andamento benigno non aggressivo. La PsA insorge in genere tra i 30 e i 50 anni con uguale coinvolgimento dei due sessi (1). Nell’85% dei casi la PsA insorge in pazienti che già manifesta-

no la psoriasi, nel 10% l’esordio delle due manifestazioni è coincidente, mentre nel 5% dei casi, soprattutto nei bambini, l’artrite anticipa la comparsa delle lesioni cutanee (artrite psoriasica sine psoriasi) (2, 3). Secondo la tradizionale classificazione di

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Moll e Wright (4, 5) si distinguono cinque sottogruppi di PsA: poliartrite simmetrica (simil-reumatoide), oligoartrite asimmetrica, artrite distale interfalangea, spondilite e artrite mutilante. Le manifestazioni cliniche della PsA sono caratterizzate dai classici segni della flogosi, quali tumor, rubor, calor, dolor, associati ad astenia e ipomobilità dell’articolazione. Accanto alle manifestazioni artritiche possono, inoltre, essere presenti dattiliti, entesiti e spondiliti (6). L’impatto negativo della malattia sulla qualità della vita è notevole e sovrapponibile a quello dell’artrite reumatoide. I pazienti affetti da PsA presentano un’aumentata mortalità rispetto alla popolazione generale, soprattutto per malattie di tipo cardiovascolare. Si ritiene che questo sia dovuto a una serie di fattori tra cui la frequente concomitanza di fattori di rischio cardiovascolare, l’effetto pro-aterogeno dei farmaci sistemici immunosoppressivi utilizzati per il trattamento della PsA e l’impatto dell’infiammazione cronica sul sistema cardiovascolare (7, 8). Definizione di PsA in fase precoce Il termine PsA in fase precoce, o early PsA, non è stato ancora chiaramente definito in letteratura, in quanto vi sono autori che considerano early una forma di PsA che ha una durata di alcuni mesi mentre altri considerano early forme di PsA insorte da 5 anni (9, 10). Questa confusione dipende da molti fattori. La PsA si presenta in modo polimorfo, con un ampio spettro di manifestazioni cliniche che possono essere misconosciute comportando un ritardo nella diagnosi. Inoltre, manca un biomarker specifico della PsA, come per esempio gli anticorpi anti-citrullina nel caso dell’artrite reumatoide. Gli esami bioumorali e laboratoristici sono poco

utili ai fini diagnostici e prognostici in corso di PsA e identificano un processo infiammatorio in senso lato più che una malattia specifica (11). Inoltre, l’interessamento articolare nei pazienti con psoriasi è spesso clinicamente sottostimato e diventa evidente all’esame obiettivo e alla radiografia tradizionale solo quando è in fase avanzata. L’interessamento della colonna vertebrale può essere clinicamente silente nelle fasi iniziali di malattia (12). Bisogna considerare che fino al 2006 non disponevamo di criteri classificativi validati per la PsA, ovvero i criteri CASPAR (ClASsification criteria for Psoriatic Arthritis). La classificazione CASPAR (13) per le sue elevate sensibilità (91,4%) e specificità (98,7%) è considerata un criterio diagnostico efficace per la PsA quando i pazienti manifestano un processo infiammatorio articolare clinicamente evidente e pertanto ha un’utilità limitata nella early PsA (14, 15). Identificazione delle manifestazioni articolari precoci nei pazienti con psoriasi Il ruolo dei questionari Il dermatologo è in una posizione privilegiata per il riconoscimento della early PsA, in quanto la PsA insorge nella maggior parte dei casi in pazienti già affetti da psoriasi (16). Il porre delle domande specifiche atte a indagare la presenza di sintomi articolari nei pazienti con psoriasi è molto utile per il precoce riconoscimento della PsA. Sono stati elaborati e validati alcuni questionari di screening da far compilare ai pazienti a domicilio o nella sala di aspetto, in modo tale da individuare coloro che sono meritevoli di ulteriori approfondimenti diagnostici o di un’eventuale consulenza reumatologica (17). Tra i questionari ricordiamo il PAQ (Psoriasis and Arthritis Questionnaire),

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in cui un punteggio uguale o superiore a 7 su 10 ha una sensibilità del 60% e una specificità del 62% nell’individuare la presenza di artrite o di entesite nei soggetti con psoriasi. Alenius et al. ritengono, però, che il valore predittivo positivo del 60,5% del questionario limiti il suo valore nell’utilizzo nella pratica clinica (18). Poi, vi è il PASE (Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation) che è stato anch’esso elaborato e validato da dermatologi (19). Il PASE è costituito da 2 set di domande che valutano sia la sintomatologia sia la funzione articolare nei pazienti con psoriasi. Il PASE ha una sensibilità dell’82% e una specificità del 73% nel riconoscere l’artropatia nei pazienti con psoriasi. Infine, vi è il ToPAS (Toronto PsA Screening Questionnaire) che è stato sviluppato da Gladman et al. ed è costituito da 12 domande elaborate da esperti reumatologi e dermatologi. Esso include anche delle immagini che mostrano le manifestazioni cutanee e ungueali della psoriasi, per cui può essere somministrato anche a pazienti non affetti da psoriasi. Il ToPAS ha una sensibilità del 94% e una specificità del 92% nell’identificare pazienti con PsA (20). In conclusione non disponiamo al momento di un questionario ideale per il riconoscimento della early PsA da utilizzare nella pratica clinica. È inoltre opportuno elaborare e/o validare in lingua italiana un questionario di screening per i nostri pazienti. Il ruolo dell’imaging L’imaging è fondamentale per documentare l’artropatia nei pazienti con psoriasi. Le metodiche di cui disponiamo sono la radiografia tradizionale, l’ecografia, la risonanza magnetica e la scintigrafia ossea. La radiografia tradizionale ha una sensibilità elevata nella valutazione delle fasi di malattia

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conclamata, in quanto mostra erosioni, deformità e neo-apposizioni del tessuto osseo. Tale esame non è però utile negli stadi iniziali di malattia e quindi nel riconoscimento della early PsA (21). L’ecografia è molto utilizzata perché è una metodica ambulatoriale, non invasiva, non costosa, sicura per il paziente ed efficace nella valutazione dello stato infiammatorio dell’articolazione e delle strutture periarticolari (22). L’ecografia in mani esperte permette di porre diagnosi di PsA nelle fasi early dal momento che visualizza chiaramente le entesi, i tendini, la sinovia, la cartilagine, l’osso e il letto vascolare mediante il segnale power doppler (23) (figura 1). Noi stessi abbiamo eseguito uno studio articolare dei tendini degli arti inferiori in 30 soggetti con psoriasi senza sintomi articolari e in 30 soggetti di controllo confrontabili per età e

sesso (24). L’ecografia ha evidenziato segni di entesopatia, quali ispessimenti tendinei, presenza di entesofiti periarticolari e borsiti, molto più frequentemente nei soggetti con psoriasi che non nei controlli. Alcuni dei pazienti con entesopatia hanno poi sviluppato una franca artropatia psoriasica a distanza di 3 anni. Non abbiamo ancora identificato dei criteri ecografici predittivi per lo sviluppo dell’artropatia. Questi dati sembrerebbero confermare l’ipotesi di Mc Gonagle per cui l’entesopatia è il primo passo nello sviluppo della PsA (25). Procedimento diagnostico molto utile nella diagnosi di early PsA è anche la risonanza magnetica articolare (RM) perché può evidenziare segni di sinovite, entesite, edema subcorticale, erosioni ossee e alterazioni nei tessuti molli periarticolari ed è quindi molto più sensibile dell’esame clinico e della radiografia tradi-

Fig. 1 Immagine ecografica del tendine di Achille a livello della sua inserzione calcaneare. Il tendine è ispessito (misura 7,1 mm) e presenta un’area ipoecogena al suo interno da riferire a versamento flogistico.

zionale (26) (figura 2). Mediante RM sono state evidenziate alterazioni morfologiche a carico del piede, quali tendiniti, edema osseo, erosioni ossee, entesopatia e borsiti, nei soggetti con psoriasi anche in assenza di sintomi articolari (27). La scintigrafia ossea ha una bassa specificità e una scarsa risoluzione, tuttavia consente di evidenziare l’infiammazione in diverse sedi articolari ed è più sensibile dell’esame obiettivo nell’identificare la early PsA (28). Inoltre in uno studio condotto in Pakistan su un numero limitato di pazienti è stato evidenziato che pazienti con psoriasi anche in assenza di sintomi articolari presentano comunque delle aree articolari ipercaptanti (29). Terapia Un approccio terapeutico precoce è importante sia per bloccare la progressione della malattia

Fig. 2 Immagine di risonanza magnetica del tratto cervicale. Si osserva un’inversione della fisiologica lordosi cervicale; a livello del dente di C2 è visibile modesta alterazione di segnale con ispessimento del legamento traverso in rapporto a fenomeni infiammatori correlati alla PsA.

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sia per migliorare la qualità della vita dei pazienti che spesso manifestano forti disagi dati dal dolore e dall’impotenza funzionale delle articolazioni coinvolte (30). La maggior parte delle persone affette da PsA viene inizialmente trattata con FANS ma tale approccio non è esente da effetti avversi, che si verificano soprattutto con l’utilizzo prolungato di tali farmaci. Tra le complicanze più frequenti si presentano gastriti, ulcere gastro-intestinali, alterazioni della funzionalità renale, anemizzazione, emorragie e, raramente, infarto al miocardio (31, 32). Altri trattamenti ampiamente impiegati nelle forme di artrite periferica sono i farmaci anti-reumatici convenzionali, quali metotrexato, ciclosporina, leflunomide e sulfasalazina (33). È stato condotto uno studio clinico nel 2008 in Svezia su 135 soggetti affetti da PsA insorta da meno di 2 anni e trattati con metotrexato (34). Tramite l’utilizzo di radiografie articolari effettuate all’inizio della terapia e ripetute dopo 2 anni, è emerso che il metotrexato non ha bloccato la progressione del danno articolare o periarticolare anche se è stato in grado di ridurre il dolore, l’affaticabilità e la rigidità mattutina nella maggior parte dei pazienti (33). La potenziale tossicità epatica rimane il principale problema dell’uso continuativo del metotrexato specie nei pazienti con psoriasi che presentano frequentemente obesità, diabete e steatosi epatica non alcolica (35). Sono inoltre utilizzati per il trattamento della PsA i farmaci anti-TNFα, ovvero etanercept, infliximab e adalimumab (36). Tali farmaci sono efficaci non soltanto sulle manifestazioni cutanee della psoriasi e sull’artrite, ma anche sulle dattiliti, sulle manifestazioni ungueali e sulle entesiti (37). Sono inoltre capaci non solo di bloccare

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l’attività osteoclastica e quindi la progressione dell’erosione ossea, ma anche di favorire l’apposizione di tessuto osseo neoformato (38, 39).

tism Vol. 56, No. 4 April 2007, pp. 1051-1066.

Conclusioni Il concetto di early PsA è nuovo ed è stato mutuato dall’artrite reumatoide, in cui una diagnosi precoce è cruciale per intraprendere un trattamento aggressivo in grado di bloccare la progressione del danno articolare. L’identificazione degli individui affetti da PsA in una fase iniziale può essere difficile sia per l’ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, sia per l’assenza di bio-marcatori specifici della malattia. Gli studi di imaging, in particolare la RM e l’ecografia, sono dei presidi molto utili per la conferma diagnostica. L’impostazione di un regime terapeutico nello stadio early è potenzialmente in grado di cambiare il decorso della PsA. È stata infatti dimostrata l’efficacia di terapie con farmaci biologici nell’inibire la progressione del danno articolare e nell’indurre la remissione di entesite, dattilite e spondilite in cui i farmaci antireumatici tradizionali sono inefficaci (40).

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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Enbrel 50 mg

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna siringa preriempita contiene 50 mg di etanercept. Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l'Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell'immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell'IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L'attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l'inibizione della crescita mediata dal TNFa della linea cellulare A375. L'attività specifica di etaner6 cept è di 1,7 x 10 unità/mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. La soluzione è limpida e incolore o giallo chiaro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Artrite reumatoide Enbrel in associazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato. Enbrel è anche indicato nel trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato. Enbrel, da solo o in associazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica. Artrite psoriasica Trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia. Spondilite anchilosante Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Psoriasi a placche Trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1) Psoriasi pediatrica a placche Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire dagli 8 anni d'età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente. Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg. Posologia Artrite Reumatoide La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana. Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite Psoriasica e spondilite anchilosanteLa dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana. Psoriasi a placche La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Popolazioni speciali Anziani ( > 65 anni) Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Popolazione pediatrica Enbrel è disponibile come siringa per mono-somministrazione per pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5 Kg. Sono disponibili flaconcini di liofilizzato, contenenti dopo ricostituzione una dose pari a 25mg/ml, dai quali possono essere somministrate dosi inferiori a 25 mg. Psoriasi pediatrica a placche (a partire dagli 8 anni di età) 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite

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le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana. Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. Metodo di somministrazione Enbrel è somministrato per iniezione sottocutanea. Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un'iniezione di Enbrel”. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Infezioni I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l'emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore). Sono state riportate, con l'uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi e virus. In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell'esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche). I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. La sicurezza e l'efficacia di Enbrel in pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l'uso di Enbrel in pazienti con un'anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato. Tubercolosi In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare. Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). È consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel. Riattivazione del virus dell'Epatite B È stata riportata riattivazione del virus dell'Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per l'infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell'infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Peggioramento dell'epatite C È stato riportato un peggioramento dell'epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Enbrel deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C. Trattamento contemporaneo con anakinra La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all'uso del solo Enbrel. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l'uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Trattamento contemporaneo con abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata. Il cappuccio dell'ago della siringa preriempita contiene lattice (gomma naturale essiccata) che può causare reazioni di ipersensibilità quando Enbrel è maneggiato o somministrato a persone con sensibilità accertata o presunta al lattice. Immunosoppressione Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell'ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c'è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di

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immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster. Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione. Disordini linfoproliferativi e tumori maligni Tumori maligni solidi ed ematopoietici Nel periodo post marketing è stata riportata l'insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Tumore cutaneo non melanomico (NMSC) Tumore cutaneo non melanomico è stato riportato in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Enbrel. Combinando i risultati di studi clinici di Enbrel controllati con placebo e con confronto attivo, sono stati osservati più casi di NMSC nei pazienti trattati con Enbrel rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti con un aumentato rischio per NMSC (inclusi i pazienti con psoriasi o con storia di terapia PUVA). Vaccinazioni I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. In uno studio clinico, randomizzato , in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell'aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto. Formazione di autoanticorpi Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Reazioni ematologiche Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un'anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto. Disturbi del SNC Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell'attività della malattia. È raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti. Terapia combinata In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la associazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in associazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di associazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Nel trattamento della psoriasi, l'uso di Enbrel in associazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato. Insufficienza renale ed epatica Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell'impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l'uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Epatite Alcolica In uno studio di fase II randomizzato controlloto con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con Enbrel o placebo per epatite da alcolica moderata a grave, Enbrel non è risulta-

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to efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei pazienti trattati con Enbrel era significativamente più elevato. Conseguentemente , Enbrel non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell'epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell'impiego di Enbrel in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave. Granulomatosi di Wegener In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L'incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione Trattamento contemporaneo con anakinra Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La associazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata. Trattamento contemporaneo con abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Trattamento contemporaneo con sulfasalazina In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina. Non interazioni Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina. 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell'etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l'uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel. Allattamento Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l'allattamento al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Effetti indesiderati negli adulti Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebocontrollati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in associazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in associazione con metotressato (17%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati. Enbrel è stato studiato anche in 1.492 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in 5 studi in doppio cieco, placebo-controllati. In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del

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6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all'8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi gravi dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in associazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebocontrollati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l'1,4% nei 1.341 pazienti trattati con Enbrel rispetto all'1,4% nei 766 pazienti trattati con placebo. Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing. All'interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1000); molto rare (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni: Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)* Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)* Rare: Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche e micobatteriche atipiche). Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario: Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi* Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo) Non note: sindrome da attivazione dei macrofagi*, vasculite positiva agli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofilici Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4) Alterazioni dell'occhio: Non comuni: Uveite Alterazioni cardiache Rare: Peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4) Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)* Alterazioni epato-biliari: Rare: Enzimi epatici elevati Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: Prurito Non comuni: Tumore cutaneo non melanomico* (vedere paragrafo 4.4), angioedema, orticaria rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primariamente palmo-plantare) Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di StevenJohnson, eritema multiforme Molto rare: necrolisi epidermale tossica Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupussimile Alterazioni generali e legate al sito di iniezione: Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)* Comuni: Febbre *vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni(vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione,

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insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi. Disordini linfoproliferativi e tumori maligni Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in associazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l'incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel . In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici. In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell'artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi. Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sito di iniezione Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un'incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi In studi placebo-controllati non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in associazione con metotressato il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la associazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni. Non ci sono state differenze nell'incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull'artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un'infezione grave (polmonite). Durante l'uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall'inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con Enbrel incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche (incluse Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolto in studi clinici, l'incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto Enbrel. Il tasso regolato in base all'esposizione è stato di 0,06 eventi per 100 pazienti-anno. Nell'esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate sono state da Pneumocystis e Aspergillus. Le infezioni fungine invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali nei confronti dei pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stato nei pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4). Autoanticorpi Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i

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pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (>1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L'impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitopenia e anemia aplastica Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie polmonari interstiziali Vi sono state segnalazioni postmarketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali. Trattamento contemporaneo con anakinra In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un'incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche In uno studio della durata di 48settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche. Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull'artrite giovanile idiopatica. 4.9 Sovradosaggio Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l'antidoto per Enbrel. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale a (TNF-a) codice ATC: L04AB01. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell'artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l'infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l'attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l'attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l'etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l'utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d'azione La maggior parte della patologia articolare nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d'azione dell'etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L'etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF. Studi clinici In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide, uno studio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondilite anchilosante, uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche e quattro studi in adulti con psoriasi a placche. Pazienti adulti con artrite reumatoide L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o 25 mg di

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Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50 ). Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all'inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. È stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva disabilità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-dominii riguardanti le condizioni di salute artritecorrelate. Tutti i sotto-dominii del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi. Dopo l'interruzione di Enbrel i sintomi dell'artrite generalmente ritornano entro un mese. Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell'estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili. L'efficacia di Enbrel è stata confrontata con il metotressato in un terzo studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da <3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l'inizio dell'effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio. In questo studio, il danno strutturale dell'articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all'inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al metotressato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra metotressato ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura: PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: CONFRONTO di ENBREL vs METOTRESSATO (MTX) IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DELLA DURATA < 3 ANNI MTX Variazione rispetto al basale

L04AB01

2,5

12 mesi

2,0 1,5 1,0

24 mesi

2,0 1,5

1,3 0,8

0,9

1,0 0,4*

0,5 0,0

2,2

TSS

Erosione

0,4 0,4 JSN

1,2

0,0

1,3 0,6*

0,5 TSS

Enbrel 25 mg * p < 0,05

Erosione

0,9

0,6

JSN

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l'efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e con la associazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotressato. Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in associazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamen-

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Enbrel 50 mg

L04AB01

te più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in associazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia. RISULTATI SULL'EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: CONFRONTO ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN ASSOCIAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI

End point

Metotressato (n = 228)

Enbrel (n = 223)

58,8% 36,4% 16,7%

65,5% 43,0% 22,0%

74,5% †,f 63,2% †,f 39,8% †,f

5,5 3,0 14,0%

5,7 3,0 18,0%

5,5 2,3 †,f 37,0% †,f

1,7 1,1

1,7 1,0

1,8 0,8 †,f

ACR Rispostea ACR 20 ACR 50 ACR 70 DAS Punteggio basaleb b Punteggio settimana 52° c Remissione HAQ Basale Settimana 52°

Enbrel +Metotressato (n = 231)

a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder. b: I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie. c: La remissione è definita come DAS <1,6 Valori di p nei confronti a coppie: † = p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e f = p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi. Un'iniezione singola di 50mg /ml di Enbrel si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25mg/ml. Pazienti adulti con artrite psoriasica L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un'età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (>3 articolazioni tumefatte e >3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche psoriasi a placche con un indice di lesione >2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per >2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato <25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino a 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l'Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente. RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO

Risposta ASAS 20

La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la associazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata) PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: CONFRONTO TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN ASSOCIAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI) 3,0

2,80

Methotrexate Enbrel

Change from Baseline

2,5

Enbrel + Methotrexate

2,0

1,68

1,5 1,12 1,0 0,5

0,52* 0,21*

0,32

0,0 -0,5 -1,0

-0,30 †

-0,23 †,f

-0,54 †,f

TSS

Erosions

JSN

Valori di p nei confronti a coppie: * = p < 0,05 per il confronto di Enbrel vs metotressato, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e f = p < 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in associazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia . Analogamente, vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. In un'analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS<0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in associazione con metotressato rispetto al gruppo trattatato con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con solo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza e l'efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni SC da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono state valutate in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l'efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all'8° settimana, per i ma loro effetti sui segni e sintomi dell'Artrite reumatoide; i dati alla 16 settimana non hanno mostrato

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ASAS 50 ASAS 70 PsARC

3° mese 6° mese 3° mese 6° mese 3° mese 6° mese 3° mese 6° mese

Percentuale di Pazienti Placebo Enbrela n = 104 n = 101 59b 15 50b 13 b 4 38 4 37b b 0 11 1 9c 72b 31 70b 23

a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana b: p<0,001, Enbrel vs placebo c: p< 0,01, Enbrel vs placebo

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p< 0.001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l'indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell'indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p <0.001). Le variazioni radiografiche sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è presentato nella Tabella sotto riportata. In un'analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS <0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p <0,001). L'effetto di Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni. VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASALE NEL TOTAL SHARP SCORE

Tempo

Placebo (n = 104)

Etanercept (n = 101)

Mese 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

ES = errore standard. a: p = 0,0001.

Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l'esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni. Vi è insufficiente evidenza dell'efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana. Evidenza dell'efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante. Pazienti adulti con spondilite

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Enbrel 50 mg

L04AB01

anchilosante L'efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un'età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio >30 su scala analogico-visiva (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS >30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi completa della spina dorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti. La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento >20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione) ed assenza di peggioramento nel dominio precedente. Le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l'inizio della terapia. RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti Risposta ASAS 20

2 settimane 3 mesi 6 mesi

Placebo N = 139 22 27 23

Enbrel N = 138 a 46a 60a 58 a

ASAS 50

2 settimane 3 mesi 6 mesi

7 13 10

24a 45a 42

ASAS 70

2 settimane 3 mesi 6 mesi

2 7 5

12bb 29b 28

a: p<0.001, Enbrel vs. placebo b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo

Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia. Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al basale. Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto studio, in doppio-cieco, placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a settimana erano simili. Pazienti adulti con psoriasi a placche L'uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità. L'efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l'efficacia di Enbrel sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L'endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di a pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12 settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]). Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età >ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un'area di superficie corporea >10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l'aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno

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continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane. Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane. Nello studio 1 , il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo ( 2% ) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito. RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4

Risposta (%) Placebo

Studio 2

Studio 3

Enbrel

25 mg bisett.

Placebo

Studio 4

Enbrel

Placebo

Enbrel

50 mg 50 mg sett. sett.

25 mg 50 mg bisett. bisett.

50 mg bisett.

n=166 n=162 n=162 n=164 n=164 n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 sett.12 sett.12 sett.24a sett.12 sett.24a sett.12 sett.12 sett.12 sett.12 sett.12 sett.24a

PASI 50 PASI 75 DSGA b, clear o almost clear

14 4 5

58* 34* 34*

70 44 39

74* 49* 49*

77 59 55

9 3 4

64* 34* 39*

77* 49* 57*

9 2 4

69* 38* 39*

83 71 64

* p<0,000 1 rispetto al placebo a: Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b: Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia. Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI >150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all' inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36. Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24. In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale Enbrel era somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine. Un'analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che può assistere il clinico nel selezionare l'opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni individuali del paziente. Pazienti pediatrici con psoriasi a placche L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA >3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI >12). I pazienti elegibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica. I pazienti hanno ricevuto Enbrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana pe 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

L04AB01

Enbrel 50 mg

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psoriasis

L04AB01

! Consolidato profilo di sicurezza in pazienti pediatrici e adulti con psoriasi 4,5

- Associazioni terapeutiche nella gestione della psoriasi

Codice magazzino EN 9033

Data di deposito all’AIFA 1 febbraio 2010

Bibliografia

- Indicatori clinici e strumentali per l’identificazione dell’artrite psoriasica in fase precoce

Volume 4 Numero 3 Dicembre 2009

Codice DIME ENB 011/10

! Studiato in pazienti di età compresa tra i 4 e gli 87 anni 6

127/09 Dep. AIFA 23/07/2009

Editoriale Fernando Folini 03-2009copertina.indd 2-3

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