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psoriasis

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Quando si sceglie ENBREL, si sceglie l'esperienza ! 16 anni di esperienza clinica cumulativa 1 ! Oltre 1.5 milioni di anni-paziente di esperienza clinica cumulativa nelle indicazioni approvate 2 ! 460.000 pazienti trattati in tutto il mondo nelle indicazioni approvate 3

- Psoriasi e comorbilità: nuove associazioni - Psoriasi e comorbilità psichiatrica - Indici di gravità dell’onicopatia psoriasica: modelli a confronto - Psoriasi, sindrome metabolica e infiammazione cronica: nuove acquisizioni

! Studiato in pazienti di età compresa tra i 4 e gli 87 anni 6

- Artrite psoriasica: l’onicopatia psoriasica e il “complesso entesi-sinovia”

Codice magazzino EN9032

1. Nam MH, et al. Recombinant human dimeric tumor necrosis factor (TNF) receptor (TNFR:Fc): safety and pharmacokinetics in human volunteers. Clin Res 1993;41:249A (abstract). 2. Current therapeutics, Etanercept nel trattamento della psoriasi e della psoriasi artropatica, Anno XII, N. 6, maggio 2009 3. Dati IMS, dicembre 2008 4. Gordon KB, et al. Clinical Trial Safety Data of Events of Interest in Patients Receiving Etanercept (ENBREL®) Across Approved Indications. Poster 2610 presented at AAD 2007. 5. Paller AS, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. Etanercept Pediatric Psoriasis Study Group. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):241-51. 6. Enbrel, Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Wyeth Pharmaceuticals

Data di deposito all’AIFA 17/11/2009

Bibliografia

Volume 4 Numero 2 Settembre 2009

ISSN 1971-3843 Reg. Trib. Milano n° 708 del 13-11-2006 © Editoriale Fernando Folini

Codice DIME ENB 205/09

! Consolidato profilo di sicurezza in pazienti pediatrici e adulti con psoriasi 4,5

127/09 Dep. AIFA 23/07/2009

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Informazioni generali

Istruzioni per gli autori

Obiettivo della rivista Scopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia. Articoli della rivista Gli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre testate. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifico, che potrà richiedere una revisione all’autore. Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografia.

Norme editoriali

Invio degli articoli Gli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo redazionepsoriasis@edifolini.com e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm. Come richiedere la pubblicazione Gli autori dovranno restituire firmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne comunicazione agli autori. È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscritto

PAGINA DEL TITOLO Una pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni: 1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio; 2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (telefono, fax e indirizzo e-mail); 3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fino a un massimo di dieci. ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE) Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare: – per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni; – per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli articoli, conclusioni. TESTO Introduzione Descriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando: – letteratura di riferimento; – lo stato attuale delle conoscenze; – gli obiettivi della ricerca proposta. Metodi Includerà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte. Etica I dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati. Statistica Le metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio permettendo al lettore di risalire ai dati originali, verificando così la validità dei risultati raggiunti. Risultati Presenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, figure e analisi statistiche potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti. Discussione Enfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

Board

- Direttore scientifico: Torello Lotti (Firenze) - Coordinatore scientifico: Alberto Giannetti (Modena) - Gianfranco Altomare (Milano) - Mario Aricò (Palermo) - Fabio Arcangeli (Cesena) - Nicola Aste (Cagliari) - Fabio Ayala (Napoli) - Federico Bardazzi (Bologna)

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- Enzo Berardesca (Roma) - Maria Grazia Bernengo (Torino) - Stefano Calvieri (Roma) - Pier G. Calzavara Pinton (Brescia) - Piero Campolmi (Firenze) - Sergio Chimenti (Roma) - Ornella De Pità (Roma) - Paolo Fabbri (Firenze) - Michele Fimiani (Siena) - Giorgio Filosa (Jesi) - Ilaria Ghersetich (Firenze)

hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica. Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evitando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati. BIBLIOGRAFIA Numerare i riferimenti bibliografici in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente: Rivista: 1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-4. Libro o capitolo di libro: 2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed. London: St Paul, 1986. 3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientific Publications 2000, pp. 255-59. Identificare i riferimenti bibliografici nel testo, nelle tabelle e nelle figure con i numeri arabi tra parentesi. Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografici. TABELLE Le tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella. ILLUSTRAZIONI Le illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su file a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Lettere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiegazioni riportati a lato. Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals). Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Gian Luigi Giovene (Perugia) - Giampiero Girolomoni (Verona) - Franco Kokelj (Trieste) - Giorgio Leigheb (Novara) - Patrizia Martini (Lucca) - Giuseppe Monfrecola (Napoli) - Patrizio Mulas (Cagliari) - Annamaria Offidani (Ancona) - Ketty Peris (L’Aquila) - Andrea Peserico (Padova) - Mauro Picardo (Roma)

- Carlo Pincelli (Modena) - Mario Pippione (Torino) - Antonio Puglisi Guerra (Messina) - Patrizio Sedona (Venezia) - Stefania Seidenari (Modena) - Antonello Tulli (Chieti) - Gino A. Vena (Bari) - Giovanna Zambruno (Roma)

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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Enbrel 50 mg

risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.

Pazienti anziani L'influenza dell'età avanzata è stata studiata tramite un'analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell'ambito di questa popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate RISULTATI A 12 SETTIMANE NELLA PSORIASI PEDIATRICA A PLACCHE in pazienti con meno di 65 anni. Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche Pazienti pediaEnbrel trici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo Placebo 0,8 mg/kg di etanercept (fino ad una dose massima di 50mg a settimana) una volta a settimana per 48 settima(n = 105) 1 volta a settimana ne. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane (n = 106) a 12, 24 e 48. Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche PASI 75, n (%) 12 (11%) 60 (57%) sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile idiopatica (trattati con 0,4 mg pro PASI 50, n (%) 24 (23%) 79 (75%)a chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana). Queste a sPGA “clear” or “minimal”, n (%) 14 (13%) 56 (53%) concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati Abbreviazioni: sPGA-Static Physician Global Assessment. con 25 mg di etanercept una volta a settimana. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Durante gli studi a: p<0,0001 rispetto al placebo tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaDopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8mg glio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osser- comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinovate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco. genicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale. Enbrel non ha causato Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di 2.000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossipazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con cità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottoEnbrel. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane. Anticorpi cutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante anti Enbrel Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con eta- in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull'AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a nercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg. sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quan- 6.1 Elenco degli eccipienti Saccarosio - Sodio cloruro - L-Arginina cloridrato - Sodio fosfato monotità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con basico diidrato - Sodio fosfato dibasico diidrato - Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatiartrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosan- bilità In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. te, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in soggetti con artrite 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in giovanile idiopatica. La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. Tenere le siringhe preriempite nell’imballaggio esterno studi più a lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla per proteggerle dalla luce. 6.5 Natura e contenuto della confezione Siringa di vetro trasparente loro natura transitoria, l'incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata gene- (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell'ago in gomma e stantuffo di plastica. ralmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi. In uno studio Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tamponi con alcol. La a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 set- copertura dell'ago contiene gomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo 4.4). È possibile che timane, l'incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativa- non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento mente sino al 9%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche I valori sierici di etanercept sono stati valutati e la manipolazione Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l'ELISA, sia il smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge. Istruzioni per l'impiego e la manipolazione composto progenitore. L'etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, Prima dell'iniezione bisogna attendere che la siringa preriempita di Enbrel per mono-sommiraggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La nistrazione raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo ste- copertura dell'ago non deve essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga ady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi sin- la temperatura ambiente. La soluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro e praticamente gole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima priva di particelle visibili. Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illumedia osservata in volontari sani è stata di 1,65±0,66 mg/ml e l'area sotto la curva è stata di strativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un'iniezione di Enbrel”. 235±96,6 mg•ora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c'è una 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio. Per descrivere la curva concentra- Wyeth Europa Ltd.- Huntercombe Lane South - Taplow, Maidenhead - Berkshire, SL6 0PH - Regno zione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale Unito dell'etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. 8. NUMER(I) DELL'AUTORIZZAZIONE (I)ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO L'etanercept viene eliminato lentamente dall'organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La EU/1/99/126/016 - EU/1/99/126/017 - EU/1/99/126/018 clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un pò 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel Data della prima autorizzazione: 3 Febbraio 2000 - Data dell'ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005 in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile. I profili 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin (1.2 Luglio 2009 mg/l vs 1.4 mg/l), e l'AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu. vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a duetrattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singo- Classe H la da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml. In un'analisi farma- OSP2 cocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di eta- Prezzo: come pubblicato sul sito www.aifa.gov.it nercept erano 466 mg*ora/mL e 474 mg*ora/mL,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente. Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c'è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell'etanercept. Non è stato valutato l'effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato. Popolazioni speciali

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Indice . Editoriale Torello Lotti, Alberto Giannetti . Aggiornamento clinico

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Psoriasi e comorbilità: nuove associazioni Gino A. Vena, Michelangelo Vestita, Anna Favia, Nicoletta Cassano Psoriasi e comorbilità psichiatrica Angelo Massimiliano D’Erme, Cristiana Nisita La psoriasi oltre la pelle Alberto Ghilardi, Carlo Mazzatenta, Patrizia Martini Trattamento della psoriasi con i derivati dell’acido fumarico Franco Kokelj, Carmela Plozzer, Giusto Trevisan

5 8 12 14

Efficacia e sicurezza di etanercept nella psoriasi volgare e artropatica: switching da altre terapie

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Annamaria Mazzotta, Maria Esposito, Antonio Costanzo, Sergio Chimenti

. Strumenti clinici Indici di gravità dell’onicopatia psoriasica: modelli a confronto Nicola Bruscino, Margherita Dindelli, Torello Lotti

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. La ricerca Psoriasi, sindrome metabolica e infiammazione cronica: nuove acquisizioni

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Lara Tripo, Claudio Perrone, Torello Lotti

Adipochine e citochine proinfiammatorie nella psoriasi: ruolo modulante di etanercept Anna Campanati, Maurizio Marra, Anna Rita Bonfigli, Roberto Testa, Giulia Ganzetti, Katia Giuliodori, Barbara Marconi, Angela Giuliano, Annamaria Offidani

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. Case report Efficacia del trattamento con infliximab nell’onicopatia psoriasica Fabio Arcangeli, Davide Brunelli

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Onicopatia psoriasica: valutazione osservazionale sull’efficacia di etanercept

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Domenico D’Amico, Pierfrancesco De Giacomo, Rocco Ferri, Giancarlo Valenti

. Report Artrite psoriasica: l’onicopatia psoriasica e il “complesso entesi-sinovia”

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Nicola Bruscino, Francesca Bandinelli, Marco Matucci Cerinic, Torello Lotti Errata corrige: nel vol. 4 n. 1 Aprile 2009 nell’articolo “Valutazione strumentale della psoriasi a placche” (p. 32) il nome del coautore Eugenio Leone Faiola era stato riportato in maniera non corretta. Direttore scientifico: Torello Lotti

© Editoriale Fernando Folini

Direttore responsabile: Fernando Folini

Un marchio di - an imprint of Fernando Folini Productions Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)

Direzione, redazione e pubblicità: Editoriale Fernando Folini Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)

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Stampa: Tipografica Derthona, Tortona (AL) Tiratura: 7.000 copie Abbonamento annuale (4 numeri): € 70

Segreteria editoriale: Maria Chiara Panizza Redazione: Enrica Ferrari Progetto grafico: Emanuela Reggiani

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Editoriale

Psoriasi, comorbilità e farmaci biologici TORELLO LOTTI Direttore U.O. Dermatologica Complessa Direttore Centro Interuniversitario Università degli Studi di Firenze e-mail: torello.lotti@unifi.it

ome tutte le malattie immunomediate, la psoriasi appare sempre più associata ad altre patologie. Di questo abbiamo già avuto modo di trattare nei numeri scorsi della rivista, iniziando ad approfondire le comorbilità con malattie infiammatorie croniche intestinali e con artropatie croniche. Il contributo di Vena, in apertura di questo numero, allarga il campo a recenti acquisizioni sulle comorbilità che coinvolgono forme di epatopatia steatosica non alcolica, pneumopatia cronica ostruttiva e malattie infiammatorie croniche intestinali finora non riferite, come la rettocolite ulcerosa. D’altro canto la psoriasi ha ricadute non indifferenti sulla psiche dei pazienti, tanto da essere associata sia a disturbi psichiatrici maggiori (depressione, disturbo bipolare, suicidio), sia a una sequela di disturbi psichiatrici minori - vedi il contributo di D’Erme.

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ALBERTO GIANNETTI Direttore Clinica Dermatologica Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e-mail: giannetti.alberto@unimore.it

Il coinvolgimento della psiche è tanto esteso che nel trattamento dei pazienti, come suggerisce Martini, non può essere assolutamente ignorato per le ricadute sull’autostima, l’immagine di sé, la compliance dei pazienti. È necessario quindi stringere un’alleanza terapeutica con il paziente, in modo da renderlo consapevole che si vuole ottenere un miglioramento delle sue condizioni di vita, e non solo combattere la malattia. La ricerca, nel frattempo, continua a indagare i meccanismi sottostanti l’associazione fra patologie finora considerate lontane: Tripo riporta le ipotesi di lavoro che vedono il TNFα al centro delle possibili correlazioni biochimiche e fisiopatologiche fra psoriasi e sindrome metabolica. Nel contempo, ricerche applicate alle terapie disponibili stanno mettendo in luce ad esempio il ruolo modulante di etanercept capace di ridur-

re le citochine proinfiammatorie e proaterogene (Offidani). In questo numero vengono anche riferiti gli esiti di trattamenti con infliximab (Arcangeli), derivati dell’acido fumarico (Kokelj), etanercept (D’Amico). Abbiamo infine creduto di far cosa utile creando un particolare approfondimento sull’onicopatia psoriasica (Bruscino). Un contributo di base è dedicato al complesso entesi-sinovia e in particolare all’ipotesi che un’entesite subclinica, resa visibile come forma di onicopatia, possa consentire la diagnosi precoce di psoriasi. Più direttamente utilizzabile nella pratica clinica, invece, il contributo che mette a confronto diversi modelli riferiti agli indici di gravità dell’onicopatia psoriasica, dal quale emerge come proposta l’utilizzo del NAPSI modificato da Parrish nel 2005 come indice caratterizzato da migliori aspetti di sensibilità, semplicità e facilità di applicazione.

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Aggiornamento clinico

Psoriasi e comorbilità: nuove associazioni Psoriasis is an immune-mediated disease which primarily affects the skin and joints, although it is currently considered a systemic disease because of the significant association with multiple extracutaneous manifestations. Among the comorbidities most studied and well-established in patients with psoriatic disease, there are Crohn’s disease, depression, and atherosclerotic risk factors, including components of the metabolic syndrome. Some of such comorbidities (e.g., Crohn’s disease and atherosclerotic risk) may be linked to a common pathogenic background, with the crucial involvement of Th1 cells and other mechanisms related to chronic inflammation. The list of potential comorbidities is likely to further grow over time as a consequence of improved knowledge of the disease, in terms of both pathogenic events and epidemiological aspects. This article briefly reports updated information regarding comorbidities recently reported in association with psoriasis.

GINO A. VENA MICHELANGELO VESTITA ANNA FAVIA NICOLETTA CASSANO Clinica Dermatologica II Università degli Studi di Bari e-mail: g.vena@dermatologia.uniba.it

Parole chiave: psoriasi, comorbilità, epatopatia steatosica non alcolica, pneumopatia cronica ostruttiva Key words: psoriasis, comorbidities, non-alcoholic fatty liver disease, chronic obstructive pulmonary disease

Introduzione a psoriasi, come è noto, coinvolge la cute e, in una percentuale variabile dal 10% al 30% dei casi, le articolazioni. A lungo ed erroneamente ritenuta la “malattia del soggetto sano”, la psoriasi è oggi considerata una malattia sistemica che, alla stregua di altre malattie immuno-mediate come per esempio l’artrite reumatoide o le malattie infiammatorie croniche intestinali, sembra associarsi in maniera significativa a varie altre comorbilità. Più in particola-

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re, un numero considerevole di segnalazioni ha documentato la possibile associazione tra psoriasi e molteplici fattori di rischio cardiovascolare (fumo, insulinoresistenza, obesità, diabete mellito, dislipidemia fino alla sindrome metabolica conclamata), che può predisporre a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di mortalità correlata, in apparente correlazione alla gravità della malattia cutanea (1-6). La psoriasi stessa sembra rappresentare un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di

malattie cardiovascolari. Alcune evidenze suggeriscono che la psoriasi e i processi aterosclerotici condividano aspetti patogenetici comuni, rappresentati in primis da meccanismi infiammatori e immunologici. Altre condizioni morbose di cui è ben nota l’associazione con la psoriasi comprendono la depressione e il morbo di Crohn (7, 8). Recenti pubblicazioni hanno segnalato nuove possibili associazioni tra psoriasi e manifestazioni extracutanee che saranno brevemente revisionate qui di seguito.

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Epatopatia steatosica non alcolica L’epatopatia steatosica non alcolica (ESNA) è una patologia epatica che è stata a sua volta correlata a obesità e diabete, e di conseguenza a sindrome metabolica e a rischio cardiovascolare. L’impronta steatosica dell’epatopatia, nella cui genesi non appaiono implicati alcol, farmaci o virus, può virare verso un quadro infiammatorio con possibile evoluzione verso la fibrosi fino a cirrosi epatica (9). Alcuni autori avevano in precedenza segnalato la possibilità che l’ESNA favorisse l’epatotossicità da metotrexato in pazienti con psoriasi, anche se clinicamente asintomatici e con test di funzionalità epatica nella norma (10). Due recenti studi italiani hanno analizzato l’associazione tra psoriasi ed ESNA (11, 12). Il primo è uno studio caso-controllo condotto da Gisondi et al. (11) su 130 pazienti consecutivi affetti da psoriasi cronica a placche e 260 controlli apparentemente sani omogenei per sesso, età e indice di massa corporea. La diagnosi di ESNA è stata formulata mediante l’ausilio dell’ecografia addominale, dopo aver accuratamente escluso altre cause di epatopatia. La frequenza di ESNA è risultata significativamente più alta nei pazienti con psoriasi rispetto ai controlli (47% vs 28%; p <0,0001). Inoltre, i pazienti con ESNA avevano una maggiore probabilità di essere affetti da sindrome metabolica, di presentare livelli di proteina C-reattiva (PCR) più elevati e punteggi Psoriasis Area and Severity Index (PASI) particolarmente alti. Questo studio dimostra pertanto che l’ESNA è estremamente frequente nei pazienti psoriasici, essendosi riscontrata in circa la metà dei pazienti nella casistica esaminata, e che è strettamente correlata con la gravità della psoriasi.

Il secondo studio effettuato da Miele et al. (12) era composto da due fasi distinte: nella prima si valutava la prevalenza e le caratteristiche dell’ESNA in una coorte di 142 pazienti ambulatoriali con psoriasi volgare, mentre nella seconda si confrontavano i risultati relativi ai pazienti con psoriasi e ESNA con quelli di una coorte di 125 pazienti non psoriasici con ESNA diagnosticata istologicamente. Basandosi su anamnesi, test di laboratorio ed esame ecografico, ben 84 pazienti con psoriasi, corrispondenti al 59,2% del totale, avevano ricevuto una diagnosi di ESNA. Del totale dei 142 pazienti, 30 presentavano altri fattori potenzialmente responsabili di epatopatia (per esempio, epatite virale, consumo rilevante di alcol, trattamento con metotrexato), mentre soltanto 28 (19,7%) presentavano un quadro morfofunzionale epatico nella norma. Nei pazienti con psoriasi si riscontrava inoltre una correlazione significativa tra presenza di ESNA e le seguenti condizioni: sindrome metabolica, obesità, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, rapporto AST/ALT >1 e artrite psoriasica. Il confronto con la coorte di soggetti non psoriasici con ESNA indicava una maggiore tendenza evolutiva dell’epatopatia nei pazienti psoriasici verso una fibrosi grave. Tenuto conto dell’elevata frequenza di ESNA nella popolazione generale e ancora di più nei pazienti psoriasici e del potenziale rischio di complicanze, i risultati di questi studi suggeriscono pertanto la necessità di un approfondito inquadramento diagnostico della condizione epatica dei pazienti con psoriasi che preveda una valutazione ecografica, anche in presenza di test di funzionalità epatica nella norma. Allo stesso tempo, è necessario un accurato monitoraggio degli stessi pazienti, come

appare rilevante la valutazione del rapporto rischio/beneficio di farmaci epatotossici in pazienti con preesistente ESNA. Pneumopatia cronica ostruttiva La valutazione dell’associazione tra psoriasi e pneumopatia cronica ostruttiva (PCO) nasce verosimilmente come conseguenza della constatazione che la PCO risulta associata alla sindrome metabolica. Un recente studio caso-controllo israeliano che ha incluso ben 12.502 pazienti psoriasici e 24.287 controlli ha dimostrato un’aumentata frequenza di PCO in corso di psoriasi rispetto al gruppo di controllo (5,7% vs 3,6%, P <0,001, odds ratio: 1,63). L’associazione si manteneva statisticamente significativa anche dopo correzione di eventuali fattori confondenti, quali sesso, età, stato socioeconomico, fumo di sigaretta e obesità (odds ratio: 1,27) (13). Un altro recente studio caso-controllo statunitense ha confermato l’associazione tra psoriasi e PCO (14). La consapevolezza di quest’associazione deve stimolare l’eventuale ricerca di un consulto pneumologico, laddove necessario, e soprattutto far sì che i pazienti siano incoraggiati a smettere di fumare e a ridurre l’esposizione a ulteriori fattori di rischio di PCO. Altre condizioni È risaputo che la psoriasi è molto più frequente nei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali, potendo interessare fino al 7-11% di pazienti affetti da queste malattie, e soprattutto da morbo di Crohn. Di contro, l’associazione della psoriasi con la rettocolite ulcerosa è stata finora soltanto raramente descritta. Uno studio caso-controllo ha confermato l’elevata prevalenza del morbo di Crohn in soggetti con psoriasi (odds ratio: 2,49) e, per la prima volta, ha evidenziato una maggiore frequenza an-

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che di rettocolite ulcerosa nei pazienti con psoriasi rispetto al gruppo di controllo (odds ratio: 1,64) (15). L’associazione con malattie infiammatorie croniche intestinali appariva indipendente dall’uso o meno della terapia biologica anti-tumor necrosis factor. Ancora da Israele proviene uno studio che dimostra la più alta prevalenza di osteoporosi nei pazienti con psoriasi di sesso maschile rispetto ai controlli, ma non nelle donne con psoriasi (16). Altre associazioni emerse da un database statunitense comprendono la malattia da reflusso gastroesofageo, insonnia e disturbi del sonno (14). Alcuni studi precedenti deponevano per una maggiore frequenza di autoimmunità tiroidea in soggetti di entrambi i sessi con artrite psoriasica e di una condizione di ipotiroidismo subclinico in donne con psoriasi artropatica rispetto alla popolazione di controllo (17). Al contrario, non sembra esserci una diversa distribuzione di malattie tiroidee su base autoimmune in pazienti con psoriasi senza impegno articolare rispetto alla popolazione generale (18). Infine, un recente studio condotto da ginecologi austriaci sembra indicare una maggiore frequenza di psoriasi in donne adulte affette da lichen scleroatrofico anogenitale (19).

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Psoriasi e comorbilità psichiatrica ANGELO MASSIMILIANO D’ERME* CRISTIANA NISITA** *Dipartimento di scienze dermatologiche Università degli Studi di Firenze **Clinica Psichiatrica 1 Università degli Studi di Pisa e-mail: a.m.derme@gmail.com

Psoriasis is a common and chronic disease having a strong impact on the psychological states of a patient. Psoriasis interferes with the quality of life changing the physical aspect, the self image and the interpersonal relationship. Psychiatric co-morbidity is very frequently associated with psoriasis: depression, anxiety, alcohol abuse, bipolar disorder are observed in several patients. It has been envisaged that stressful events play a role as a trigger for psoriasis. There are many interactions between skin and psychological status which are not known at all. Recently the role of some cytokines (TNFα) in the pathogenesis of both disease has been emphasized. It is important for the doctor to be aware of the psychopathological status of the patient associated with psoriasis. Collaboration between dermatologist and psychiatrist permits a better compliance to the therapy and psychotherapic support can improve the dermatologic and psychiatric status. Parole chiave: psoriasi, comorbilità psichiatrica, qualità di vita, malattia psicosomatica Key words: psoriasis, psychiatric comorbidity, quality of life, psychosomatic disease

Introduzione a psoriasi è un’affezione dermatologica ampiamente diffusa nei paesi sviluppati (intorno all’1,5-3% della popolazione). Tale patologia ha un marcato impatto sulla qualità di vita dell’individuo ed è associata a un elevato tasso di comorbilità psichiatrica (1). Alcuni studi hanno evidenziato un’associazione con patologie psichiatriche di grave entità quali ansia, depressione, disturbo bipolare e suicidio (1). Patologie psichiatriche minori (quadri clinici attenuati) sono molto frequenti in pazienti psoriasici così come in altre malattie

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somatiche (1, 2). Tuttavia, non è facile individuare la direzionalità del rapporto tra disturbo psichiatrico e dermatologico, così come quello tra cute e psiche. Da vari anni questo argomento viene dibattuto alla luce delle considerazioni che vedono nella “pelle” l’involucro “visibile” e “tangibile”, che riveste un ruolo di primo piano nella formazione e nell’evoluzione dell’individuo e nella strutturazione della sua identità. La pelle costituisce la superficie del nostro corpo, il confine entro il quale si riverberano i processi biologici e si attivano circuiti anatomo-funzionali complessi che possono dare luogo a manifesta-

zioni psicosomatiche a espressione dermatologica. La pelle è un organo in grado di riflettere la “sofferenza” di altri organi o apparati, compreso il sistema nervoso centrale nelle sue sfumature più complesse e più difficilmente districabili. Ma la pelle è anche un “ponte” attraverso il quale entriamo in contatto con gli altri e sul quale fondiamo il nostro sistema di relazioni interpersonali e la nostra vita sociale. La psoriasi, oltre alle caratteristiche di malattia dermatologica e generale, mostra importanti implicazioni di tipo psicologico per l’individuo affetto, evidenziabili attraverso una bi-direzionali-

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tà del rapporto cute/psiche (patogenesi/complicanze). Lo stress e i fattori emozionali (psicosociali e psicobiologici) possono influenzare il sistema nervoso centrale, il sistema endocrino e il sistema immunitario. Lo stress rappresenta un fattore di rischio nonché di attivazione o slatentizzazione per la psoriasi: dalla letteratura emerge che circa il 60% dei pazienti ritiene che il manifestarsi della psoriasi sia legato allo stress (3, 4) (figura 1). La psoriasi al tempo stesso ha un profondo impatto emozionale con aspetti comportamentali che devono essere riconosciuti precocemente (soprattutto nelle forme più gravi), per evitare complicanze devastanti per la qualità di vita e l’equilibrio psichico del paziente. Alcuni studi comparativi hanno dimostrato che, sotto il profilo psicologico e disadattivo, la psoriasi ha un impatto simile ad altre patologie croniche e gravi quali cancro, artrite, ipertensione, infarto e diabete (5).

Fig. 1 Eziopatogenesi della psoriasi

La Body Image Nella psoriasi si assiste allo strutturarsi di un vissuto legato all’alterazione dell’immagine corporea e all’acuirsi di una sensibilità al giudizio e alla critica che comportano insicurezza, riduzione dell’autostima e dell’assertività, tutte componenti necessarie alla costruzione di una relazione stabile. Da qui l’origine di frequenti situazioni di maladjustment, cioè anomali comportamenti nel lavoro e nella vita sociale improntati a pessimismo, sfiducia, ansia, irritabilità e demoralizzazione. Nell’89% dei casi i pazienti psoriasici mostrano imbarazzo, circa il 50% riduce ogni tipo di attività sportiva (per non essere costretto a spogliarsi davanti agli altri) (1, 2, 3, 6, 7, 8). Soprattutto in ambito giovanile, quando più delicato è il meccanismo di gratificazione/autostima e immagine, si notano disagio e difficoltà a instaurare nuovi rapporti, disfunzioni sessuali, paura del giudizio degli altri fino alla

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fobia sociale. In ambiente scolastico e lavorativo sono frequenti scarso rendimento e profitto, ripetute assenze, difficoltà di inserimento (1, 2, 3, 9). La depressione Il perdurare di questa situazione può produrre quadri psichiatrici franchi quali la depressione maggiore, accompagnata talora da ideazione anticonservativa, fino all’attuazione di comportamenti autolesivi. La depressione è il disturbo maggiormente rappresentato tra le comorbilità psichiatriche (fino al 50% dei pazienti) (4, 8, 9, 10, 11). In uno studio, su 50 soggetti affetti da psoriasi la sintomatologia depressiva valutata con la Beck Inventory Scale mostrava un livello di gravità significativamente superiore a quella rilevata in un pari gruppo di controllo di soggetti sani (16,9 vs 5,4) (1). È stato inoltre osservato che la presenza del prurito (intensità-durata), l’estensione della malattia e di lesioni “sfiguranti” sono parametri correlabili alla gravità della depressione (4). Oltre alla depressione si rilevano quadri di fobia sociale complicati da evitamento di numerose situazioni, disturbo ossessivo-compulsivo (polarizzazione e controllo delle lesioni cutanee), disturbo post-traumatico da stress, alterazioni della condotta alimentare e psicosi. La dipendenza da alcol è diffusa tra i pazienti psoriasici, come frequente complicanza di condotte autoterapiche a scopo rilassante e disinibente; la condizione di abuso tuttavia può indurre un peggioramento del prurito e dell’adesione alla terapia (12, 13). Queste patologie si manifestano nel 35-40% dei pazienti affetti da psoriasi. Il disturbo bipolare Infine, un’associazione meno frequente ma interessante per alcune implicazioni biologiche e

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di trattamento è quella tra psoriasi e disturbo bipolare. La maggior parte dei pazienti affetti da questo disturbo dell’umore è trattato con i sali di litio, tradizionalmente indicati come farmaci potenzialmente aggravanti o slatentizzanti la psoriasi. Tuttavia osservazioni cliniche mirate evidenziano aspetti controversi della questione: un netto miglioramento del quadro psichico è stato talora osservato nei pazienti in cui è avvenuta una risoluzione significativa della psoriasi, come pure prolungate fasi di stabilizzazione dell’umore (verificatesi con litio) sono state associate ad altrettante fasi di quiescenza della patologia dermatologica. Alla luce di recenti osservazioni e studi è ipotizzabile che disturbo bipolare e psoriasi sottendano processi biologici coinvolti in entrambi i meccanismi patogenetici, in grado di attivarsi reciprocamente in soggetti predisposti. Recenti lavori hanno evidenziato che alcune citochine implicate nella patogenesi della psoriasi sono in realtà coinvolte nella genesi dei disturbi dell’umore sia di tipo unipolare-depressivo sia di tipo bipolare (14, 15, 16). Nel disturbo bipolare è stata rilevata una differenza rilevante nella concentrazione di citochine nelle fasi di opposta polarità: durante la fase maniacale risultano significatamente elevati TNFα e IL4, nella fase depressiva prevalgono TNFα e IL6 (17). In entrambe le polarità risulta essere elevato il TNFα che potrebbe rivestire un ruolo critico nella patogenesi dei disturbi psichiatrici (14). Infine, recenti studi di Krishnan et al. e di Tyring et al. hanno osservato in 600 pazienti durante 12 settimane di terapia con etanercept un miglioramento della depressione e in particolare dell’astenia in percentuale statisticamente significativa rispetto al

gruppo di controllo (18, 19). Era stato inoltre osservato che la riduzione della fatica e dell’astenia era correlata al decremento del dolore articolare, mentre non vi era una netta correlazione tra miglioramento dei sintomi depressivi e interessamento cutaneo o dolori articolari. Allo stato attuale sono comunque necessarie ulteriori indagini sui meccanismi biologici sottostanti per chiarire i complessi rapporti tra citochine, psoriasi e disturbi dell’umore. Conclusione A trent’anni di distanza dall’introduzione in medicina del modello biopsicosociale, la psoriasi rimane una malattia persistente, debilitante e “sfigurante” con importanti implicazioni psicologiche e un elevato tasso di comorbilità psichiatrica. Nel trattamento di questi pazienti si rende più che mai necessaria un’accurata valutazione psicologica, psicopatologica (anche subclinica) e delle risorse sociali. Gli stretti rapporti tra la patologia cutanea e quella psichica, supportati dalle più recenti evidenze scientifiche, impongono allo specialista un approccio allargato che, avvalendosi di risorse specifiche quali il sostegno psicoterapeutico e la farmacoterapia, contribuisce al miglioramento reciproco delle due patologie. Bibliografia 1. Russo PA, Ilchef R, Cooper AJ. Psychiatric morbidity in psoriasis: a review. Australas J Dermatol 2004; 45(3):155-9. 2. Sampogna F, Tabolli S, Abeni D, IDI Multipurpose Psoriasis Research on Vital Experiences (IMPROVE) investigators. The impact of changes in clinical severity on psychiatric morbidity in patients with psoriasis: a follow-up study. Br J Dermatol 2007;157(3):508-13. 3. Picardi A, Mazzotti E, Gaetano P, Cattaruzza MS, Baliva G, Melchi CF, Biondi M, Pasquini P. Stress, social

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La psoriasi oltre la pelle ALBERTO GHILARDI CARLO MAZZATENTA PATRIZIA MARTINI U.O. Dermatologia Lucca Ospedale Campo di Marte e-mail: p.martini@usl2.toscana.it

Psoriasis is a chronic and strongly debilitating disease. It may determine stress and modify interpersonal relationships, reducing the working-days. Frequently, we reserve to manage the disease referring to the medical aspects and ignoring the emotional and psychological involvement. The latter should always be considered as the primary goal, considering the patient as a unit and not just his/her illness. Often we do not consider how severe a disease is perceived by a patient, and this should be taken into consideration before choosing the best treatment. Parole chiave: psoriasi, aderenza al trattamento, approccio psicologico Key words: psoriasis, adherence to treatment, psychological approach

a psoriasi colpisce l’1-3% della popolazione europea con picchi del 6% in Francia e Germania (1-3). Essa colpisce equamente maschi e femmine ed è presente in tutte le razze e classi sociali. Di solito ha esordio in età giovanile (4, 5). L’ereditarietà gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi (4-6). L’esperienza della malattia che il paziente vive può variare con la gravità del quadro clinico e con l’eventuale insorgenza di complicanze. La psoriasi è in grado di condizionare ogni tipo di relazione interpersonale. Per stimare l’impatto psicologico che questa malattia determina nella vita quotidiana sono stati proposti vari strumenti di valutazione della qualità di vita. Tuttavia gli item dei più utilizzati indici di valutazione (per esempio, DLQI; SKINDEX) non sembrano descrivere adeguatamente il livello

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di coinvolgimento emotivo e soprattutto il grado di stigmatizzazione che il soggetto subisce. Il paziente “vive la psoriasi” in modo drammatico a causa dell’alterata immagine di sé e per il prevalere dell’ansia per i giudizi negativi degli altri, causati dai segni evidenti della malattia. La psoriasi è vissuta come “fattore fondamentale dell’esperienza di vita, qualcosa di cui non ci si può liberare”. Attraverso specifici colloqui attuati in collaborazione con colleghi specialisti è emerso che la malattia viene vissuta come un vero e proprio lutto (nell’accezione psicologica del termine) che si manifesta attraverso una serie di fasi: dalla diagnosi all’accettazione della malattia. Queste fasi tipiche in ogni esperienza di lutto sono: 1. fase di negazione; 2. fase di ira;

3. fase di depressione; 4. fase di patteggiamento; 5. fase di accettazione. Al momento in cui uno specialista effettua una diagnosi, il paziente entra nella fase di negazione. Emergono pensieri quali: “Questo medico ha sbagliato diagnosi, resterò macchiata tutta la vita! È impossibile, forse se vado da un altro dermatologo mi darà un’altra diagnosi”. In questa fase, i pazienti cercano la conferma di un errore diagnostico da parte dello specialista. Si attua una sorta di meccanismo di difesa verso le possibili conseguenze di una diagnosi percepita come molto grave. Contemporaneamente inizia la fase successiva, che è quella dell’ira: “Perché proprio a me?”. Il paziente prova sentimenti di avversione, di rabbia e li manifesta contro le persone più vicine. In

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questa fase respinge ogni suggerimento terapeutico e si crea una frattura nel rapporto medico-paziente. A questa fase succede la fase depressiva che subentra quando vi è la piena consapevolezza della malattia in tutti i suoi risvolti. È la fase di colpevolizzazione, sia personale sia verso i famigliari. Il paziente si assume la colpa per uno stile di vita non corretto “Ho mangiato spesso troppo e male”, per abitudini sessuali eccessive “Sono stato con troppe/ i donne/uomini”, assenza di precetti religiosi “Vedi, non vado mai in chiesa e non prego mai! Dio mi ha voluto punire”, timore per trasmissione alla progenie “Adesso per colpa mia i figli saranno malati come me”. Successivamente, emerge la fase del patteggiamento che riguarda il vissuto irrazionale del paziente nei confronti della malattia. Si concentra sui sensi di colpa: “quali sono i miei comportamenti, pensieri, peccati che hanno scatenato la malattia?... Quindi se pongo un rimedio, è possibile che io guarisca”. I sentimenti di vergogna provati dai pazienti psoriasici sono strettamente affini e correlati al senso di colpa “Provo vergogna per quello che io penso di aver commesso e che gli altri possono capire o immaginare”. In ultimo subentra la fase di accettazione. Il paziente decide che la malattia è una parte di sé con cui è in grado di vivere serenamente e sceglie di aderire al trattamento. È possibile che questa progressione nel vissuto della malattia possa in qualche modo influenzare la compliance terapeutica. Richards et al. e Van de Kerkhof et al. riportano che, sebbene il paziente stimi la propria malattia come grave, il tasso di non adesione al trattamento è del 40% circa (7, 8). Alla luce di quanto detto è possibile che una mancata adesione al trattamento possa essere direttamente cor-

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relata allo stadio vissuto dal paziente nel controllo della malattia. È importante per il dermatologo comprendere il significato di avere la psoriasi, in quanto la percezione della malattia influenza la terapia. Si può per esempio ipotizzare che se un paziente è nella fase dell’ira si comporterà in maniera aggressiva e tenderà a colpevolizzare il medico della mancata guarigione “Ho fatto la cura ma non ho risolto nulla” e ad abbandonare precocemente ogni terapia. Un paziente in fase di negazione potrebbe invece essere indotto alla classica via crucis tra i diversi specialisti alla ricerca di qualcuno che magicamente faccia scomparire il problema. Chiaramente, per il medico il paziente migliore è colui che ha raggiunto la fase di accettazione. Purtroppo non è prevedibile intuire se il paziente completerà il percorso del lutto e se questo avverrà in tempi brevi o meno. Recentemente una paziente giunta all’ambulatorio della psoriasi della nostra Unità Operativa, affetta da psoriasi da oltre 30 anni, ha testualmente affermato “Non c’è più niente da fare dottore, io così non mi accetto più”. In quest’ottica noi possiamo avere un ruolo importante nell’accompagnare i pazienti verso un’accettazione della malattia, lasciandoli per esempio parlare della propria storia e del proprio vissuto di malattia. Questo, sebbene sembri una perdita di tempo, potrà risultare molto utile in quanto ci aiuta a far aderire il paziente alla terapia, acquisendone la fiducia. In alcuni casi può essere utile proporre un aiuto di natura psicologica specialmente quando la malattia è dominata da un tono dell’umore depresso.

7. Richards HL, Fortune DG, O’Sullivan TM, Main CJ, Griffiths CE. Patients with psoriasis and their compliance with medication. J Am Acad Dermatol 1999;41:581-583.

Conclusioni La psoriasi è una malattia che può compromettere la vita di chi ne è affetto e di chi è a contatto. Talvolta ignoriamo lo stato d’ani-

8. Van de Kerkhof PC, de Hoop D, de Korte J, Cobelens SA. Patient compliance and disease management in the treatment of psoriasis in the Netherlands. Dermatology 2000; 200:292-298.

mo dei pazienti e ci limitiamo a una mera applicazione delle linee guida, spesso condizionati dalla mancanza di tempo nella pratica clinica quotidiana e dal timore di possibili conseguenze derivanti dalla medicina difensivista. Ci dimentichiamo pertanto di avere di fronte una persona “che indossa” una malattia preferendo una malattia “abitata” da una persona. Perciò si impone la necessità di sviluppare una conoscenza sempre più fine di tutti gli aspetti della malattia e di stringere un’alleanza terapeutica con il paziente con l’obiettivo di ottenere un miglioramento della sua qualità di vita. Bibliografia 1. Finzi AF, Benelli C. A clinical survey of psoriasis in Italy: 1st AISP report. Interdisciplinary Association for the Study of Psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;10:125-129. 2. Raychaudhuri SP, Farber EM. The prevalence of psoriasis in the world. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:16-17. 3. Stern RS. Epidemiology of psoriasis. Dermatol Clin 1995;13:717-722. 4. National Psoriasis Foundation (1999) What is psoriasis? http:// www.psoriasis.org/netcommunity (Last accessed: 29 October 2003). 5. Recchia G, Urbani F, Tasin L, Cristofolini P, Scappini P, Bianchi R. Epidemiology of psoriasis: case control study in the province of Trentino (preliminary reports). Acta Derm Venereol (Stockh) 1989;146(Suppl.): 180-181. 6. Pardasani AG, Feldman SR, Clark AR. Treatment of psoriasis: an algorithm-based approach for primary care physicians. Am Fam Phys 2000;61:725-733.

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Aggiornamento clinico

Trattamento della psoriasi con i derivati dell’acido fumarico Esperienza su 42 pazienti FRANCO KOKELJ* CARMELA PLOZZER** GIUSTO TREVISAN** *Clinica Dermatologica Università degli Studi di Trieste **Clinica Dermatologica Università degli Studi di Trieste, Ospedale Maggiore e-mail: franco.kokelj@libero.it

The use of fumaric acid esters in the treatment of psoriasis was first proposed in 1959. In the 1980s this drug was approved for the treatment of psoriasis in Germany, and since then it has become the most commonly used systemic therapy in that country. In the last few years, an oral integrator containing dimethyl fumarate and monoethyl fumarate (Psocaps, Dermatika s.r.l., Padua) has also been available in Italy for the treatment of psoriasis. In this paper we report a short review on the treatment of psoriasis using fumaric acid esters and we describe our own experience during and following the treatment with such drugs of 42 patients affected by mild vulgar psoriasis. We observed an improvement in cutaneous psoriasis in 45 percent of the patients treated, while side effects were noticed in 52 percent of the patients; 4 patients dropped out due to gastrointestinal problems. The results of our trial are similar to those of the literature in terms of efficacy, safety and side effects. Parole chiave: psoriasi, acido fumarico, dimetilfumarato, monoetilfumarato Key words: psoriasis, fumaric acid, dimethyl fumarate, monoethyl fumarate

’utilizzo degli esteri dell’acido fumarico nel trattamento della psoriasi volgare venne proposto per la prima volta nel 1959. Introdotto in Germania negli anni ’80 per il trattamento sistemico della psoriasi, è divenuto in questo paese il farma-

L

co sistemico più utilizzato per il trattamento di questa patologia. Ad eccezione dell’Olanda, negli altri paesi europei e negli Stati Uniti questa terapia non è tuttora in uso. In questo articolo presentiamo una breve revisione della lette-

ratura sui trattamenti della psoriasi con i derivati dell’acido fumarico e riportiamo una nostra esperienza con un integratore orale contenente derivati dell’acido fumarico nel trattamento di 42 pazienti affetti da psoriasi volgare di gravità moderata.

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Storia Gli esteri dell’acido fumarico sono da tempo utilizzati nel trattamento della psoriasi. Il loro utilizzo fu introdotto nel 1959 da Schweckendiek, biochimico affetto da psoriasi, che usò tali integratori su se stesso (1, 2). Schweckendiek riteneva che la psoriasi fosse una malattia metabolica e che fosse necessario intervenire con un integratore esogeno per supplire alla deficienza di acido fumarico nell’individuo psoriasico. Questa teoria, basata essenzialmente su principi empirici, non è mai stata confermata. Dodici anni più tardi, nel 1972, Dubiel e Happle pubblicarono uno studio su 6 pazienti sottoposti a un trattamento topico e sistemico con monoetilesteri di acido fumarico. Durante lo studio venne enfatizzata la capacità di questi derivati di curare la psoriasi nonostante la nefrotossicità; l’uso topico di questo derivato provocava inoltre spesso dermatiti irritative da contatto (3). Nel 1982, Schäfer pubblicò il primo studio su un vasto numero di pazienti (800) sottoposti a trattamento sistemico con derivati di esteri di acido fumarico (dimetilesteri e monoetilesteri), associato a terapia topica con acido fumarico dall’1 al 3% di monoetilesteri in unguento o acido fumarico in oli da bagno. In seguito all’uso dei suddetti derivati, Schäfer fu in grado di osservare un decisivo miglioramento nel 70% dei pazienti, un modesto miglioramento nel 15% e nessun miglioramento nel 15% (4). In questo studio, povero dal punto di vista critico, Schäfer non fa menzione dei possibili effetti indesiderati. Schäfer, inoltre, proponeva di associare al trattamento una dieta che escludesse numerosi cibi difficili da metabolizzare. Nel 1984, Raab pubblicò un ulteriore studio nel quale sostene-

va che i derivati dell’acido fumarico, in particolare il monoetilestere, potevano dimostrarsi efficaci ma il dosaggio terapeutico era accompagnato da elevata tossicità (5). Nel 1987, Bayard et al. (6) presentarono uno studio in aperto durante il quale una miscela di derivati di acido fumarico fu somministrata per via orale. Il trattamento fu condotto su 13 e 11 pazienti che furono rispettivamente sottoposti a monoterapia iniziale (3 mesi) e terapia di base a lungo termine (12-14 mesi). Metà dei pazienti che avevano parzialmente risposto alla terapia antipsoriasica convenzionale manifestarono un miglioramento significativo entro il primo mese; 4 pazienti interruppero la terapia a causa di dolori addominali; 2 pazienti presentarono flushing e 4 lamentarono disturbi gastrointestinali. Nel 1989, Nieboer (7) pubblicò uno studio in aperto su 36 pazienti confrontando l’efficacia del monoetilfumarato versus il dimetilfumarato per un periodo di 9 mesi. I risultati evidenziarono l’inefficacia del monoetilfumarato a dosaggi inferiori a 240 mg mentre dimostrarono che il dimetilfumarato risultava efficace già a un dosaggio di 240 mg, essendo capace di indurre un marcato miglioramento e di bloccare l’estensione della psoriasi. Un anno più tardi gli stessi Autori (8) condussero uno studio in doppio cieco, della durata di 4 mesi, per confrontare gli effetti del dimetilfumarato in monoterapia versus la miscela di dimetile monoetilfumarato. In entrambi i gruppi, il 50% dei pazienti mostrò un marcato miglioramento della psoriasi; non erano visibili differenze significative né rispetto allo score totale della psoriasi né rispetto ai diversi parametri di valutazione della malattia. Anche in questo studio gli effetti indesiderati più frequenti era-

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no flushing, gastralgia e diarrea, mentre linfopenia e leucopenia risultavano essere le alterazioni più comunemente riscontrate negli esami di laboratorio. Si giunse alla conclusione che l’associazione di monoetilesteri e dimetilesteri non produceva risultati significativamente migliori rispetto alla monoterapia con dimetilesteri. Nello stesso anno, NugterenHuying et al. (9) pubblicarono i risultati di uno studio randomizzato in doppio cieco versus placebo e confermarono che gli esteri di acido fumarico risultavano efficaci nella cura della psoriasi ed erano significativamente più efficaci del placebo (p <0,01). Tuttavia, a causa dei diversi preparati di esteri di acido fumarico utilizzati nei diversi studi, i risultati dei vari lavori sono spesso contraddittori e di difficile comparazione. Nel 1993, al 4° Simposio sulla Psoriasi tenutosi a Trieste, Altmeyer presentò i risultati di uno studio randomizzato di 4 mesi condotto in doppio cieco su 100 pazienti. Lo studio, pubblicato nel 1994 (10), confrontava il placebo con una formulazione di derivati di acido fumarico ben caratterizzata a diverse concentrazioni, al fine di valutarne l’efficacia terapeutica. Gli esteri di acido fumarico vennero somministrati a dosaggi crescenti, fino a un massimo di 6 compresse al giorno (720 mg/die). I risultati evidenziarono un’efficacia dei derivati dell’acido fumarico statisticamente superiore al placebo. Dopo 15-30 giorni di terapia era possibile notare una riduzione del 70% della psoriasi nel 53% dei pazienti; ben 19 pazienti uscirono però dallo studio a causa di problemi gastrointestinali. Solo il 25% dei pazienti non presentò alcun effetto collaterale. Nel 1996, Altmeyer condusse un ulteriore studio clinico a lungo termine su 83 pazienti al fi-

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ne di valutare l’efficacia e la sicurezza dei preparati di esteri di acido fumarico per via orale a lungo termine (12 mesi). Dai risultati emerge un quadro estremamente positivo riguardo all’efficacia antipsoriasica di questi preparati, con una riduzione media del PASI pari al 76%. Gli effetti indesiderati, principalmente flushing e dolori addominali apparsi nel 62% dei pazienti, sono legati al dosaggio ma con il proseguimento della terapia diminuiscono. L’efficacia terapeutica e la sicurezza dei derivati di acido fumarico sono ancora oggi oggetto di studio. Gli effetti indesiderati più frequenti consistono in flushing, diarrea, nausea, stanchezza e dolori addominali. In particolare, il flushing è caratterizzato da un’eruzione eritematosa del volto e della parte superiore del tronco, che compare durante l’ora successiva all’assunzione del farmaco. Scompare abitualmente senza intervento nello spazio di un’ora e non rende necessaria l’interruzione del trattamento. Alterazioni quali linfocitopenia relativa, eosinofilia transitoria e moderato aumento degli enzimi epatici sono abitualmente reversibili con l’interruzione del trattamento. In circa il 50-70% dei pazienti che hanno raggiunto PASI 75 è stato notato un miglioramento entro 4 mesi dall’inizio del trattamento, senza alcuna tossicità a lungo termine, conseguenze di immunosoppressione o aumento del rischio di infezioni o neoplasie (12, 13, 14, 15, 16, 17). Per quanto riguarda il rapporto dose totale di farmaco somministrata ed efficacia ottenuta, dagli studi compiuti risulta chiaro che la combinazione di esteri di acido fumarico e altri agenti sistemici generalmente porta alla riduzione del dosaggio di altri farmaci (18). Da una serie di articoli e studi individuati tramite l’uso sistemati-

co dei mezzi di ricerca elettronica riguardo alla tollerabilità della terapia a base di esteri di acido fumarico, e specificamente riguardo alla sicurezza a lungo termine dell’utilizzo di tale terapia, possiamo rilevare che i dati relativi agli eventi avversi confermano i risultati descritti e ribadiscono l’idoneità, l’efficacia e la tollerabilità degli esteri di acido fumarico in trattamenti a lungo termine della psoriasi, anche in pazienti che precedentemente si erano dimostrati intolleranti alle terapie sistemiche convenzionali o che non avevano risposto ai trattamenti (19, 21, 22, 23). Farmacocinetica Numerosi studi clinici hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza a lungo termine degli esteri dell’acido fumarico in pazienti affetti da psoriasi moderata e grave. Compresse di una specifica miscela di esteri di acido fumarico (DMF e tre differenti sali di monoetilfumarato) risultano registrate in Germania per uso terapeutico e il DMF risulta essere il componente principale in questa formulazione a effetto antipsoriasico (12, 13). A tutt’oggi non esistono molti dati riguardanti la farmacocinetica dei fumarati nell’uomo. Sembrerebbe che il DMF agisca come profarmaco per il suo principale metabolita, il monometilfumarato, e tale ipotesi sarebbe sostenuta dal fatto che solamente la presenza di tracce di monometilfumarato è stata rilevata nel plasma dei pazienti a seguito della somministrazione per via orale di esteri di acido fumarico (25). Tuttavia è doveroso aggiungere che i meccanismi molecolari delle attività del DMF non sono ancora stati completamente chiariti. La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica della cute in cui la risposta immune T cellulo-mediata sembra avere un ruolo primario. Gli esteri di aci-

do fumarico si sono dimostrati efficaci nel trattamento sistemico della psoriasi. Il DMF è noto come potente agente soppressivo della secrezione di citochine infiammatorie nei cheratinociti umani e nelle cellule mononucleate del sangue periferico. È inoltre noto come fattore inducente di un processo di secrezione di citochine di tipo Th2 nei linfociti T e di una diminuzione della proliferazione in vitro dei cheratinociti in un processo di mediazione della sua attività immunomodulatoria attraverso l’induzione della proteina heme ossigenasi 1 (ho-1) (26-31). Inoltre, dal momento che le cellule dendritiche regolano la differenziazione dei T helper (Th) e che i linfociti T hanno funzioni importanti nella patogenesi della psoriasi, gli esteri di acido fumarico nella psoriasi giocano un ruolo di modulazione delle cellule dendritiche permettendo a tali cellule di sopprimere la produzione di IFNγ da parte delle cellule Th (30). Pazienti, materiali e metodi Abbiamo trattato 42 pazienti, 23 uomini e 19 donne di età tra i 27 e gli 81 anni (età media: 54 anni) affetti da psoriasi volgare di grado moderato (PASI medio: 6, range: 4-10). I pazienti inclusi nello studio non dovevano aver effettuato né terapie sistemiche o fisiche nei tre mesi antecedenti né terapie topiche nell’ultimo mese. Tutti i pazienti sono stati trattati con un integratore orale (Psocaps, Dermatika srl, Padova) contenente i due più utilizzati derivati dell’acido fumarico: il monoetilfumarato e il dimetilfumarato. Ogni compressa conteneva monoetilfumarato e dimetilfumarato in dosi rispettive di 42 mg e 72 mg (tabella 1). Durante il trattamento sistemico ai pazienti era concesso solo l’uso di creme emollienti. Durante la prima settimana ai pazienti è stata somministrata

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Cellulosa micronizzata

154

mg

Ca carbonato

155

mg

Mg carbonato

100

mg

50

mg

Mg stearato

9

mg

Ossido di zinco

6,25 mg

K carbonato

Glicine

6

mg

Vitamina B6 33%

3

mg

DMF

72

mg

MEF

42

mg

Tabella 1 Formulazione del preparato Psocaps (Dermaika s.r.l. Padova)

una compressa al giorno (DMF 72 mg), durante la seconda settimana una compressa due volte al giorno e, a cominciare dalla terza settimana in avanti, una compressa tre volte al giorno (216 mg/die di DMF). Prima dell’inizio della terapia ai pazienti venivano eseguiti esami ematochimici comprendenti emocromo con formula, dosaggio della creatinina, urea, AST, ALT. L’emocromo con formula veniva ricontrollato ogni mese. Risultati Dopo quattro mesi di trattamento, in 19 pazienti (45%) è stato rilevato un miglioramento della psoriasi; in 10 pazienti (24%) non si è manifestata alcuna variazione del quadro clinico e in 6 pazienti si è verificato un peggioramento delle condizioni iniziali. Quattro pazienti hanno dovuto abbandonare lo studio: in 1 di

essi si è sviluppata una follicolite, probabilmente non correlata all’assunzione dei fumarati, altri 3 hanno abbandonato lo studio per importanti dolori gastrointestinali. In 9 pazienti l’effetto indesiderato più frequente, ma di non grave entità, è stato il flushing mentre in altri pazienti si sono verificati nausea e dolori addominali. Il PASI è progressivamente diminuito da 6 al T0 a 4,5 dopo un mese di terapia e a 3,0 dopo quattro mesi di terapia. Discussione Gli esteri dell’acido fumarico sono composti chimici derivati dall’acido fumarico dicarbonico insaturo e il loro utilizzo nel trattamento della psoriasi fu introdotto nel tardo 1982. Nel 1994 fu approvato in Germania il farmaco Fumaderm, un medicamento in compresse gastroresistenti e contenenti dimetilfumarato e sa-

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li di calcio, magnesio e zinco di monoetilfumarato. Dai numerosi studi clinici compiuti risulta evidente che la terapia sistemica a base di esteri dell’acido fumarico è in grado di apportare effetti positivi e sicuri a lungo termine in pazienti affetti da psoriasi moderata e grave indipendentemente dal fatto che i meccanismi di azione del trattamento non siano ancora completamente chiari. Inoltre, i derivati degli esteri dell’acido fumarico sono risultati essere a ragione farmaci di prima scelta nel trattamento sistemico di pazienti selezionati affetti da psoriasi di grado moderato o grave, grazie alla loro relativamente bassa nefrotossicità e assenza di epatotossicità. Al momento vi sono pochi studi controllati e il dosaggio terapeutico efficace non è stato ancora stabilito; l’esperienza tedesca, tuttavia, sembra indicare che per i fumarati, come per altri farmaci sistemici utilizzati nel trattamento della psoriasi, il dosaggio dovrebbe essere individualizzato. I risultati dello studio da noi condotto, seppur ottenuti su un campione limitato di pazienti (42), sono in linea con quelli riportati in letteratura (tabella 2). Dalla nostra osservazione emerge che il 45% dei pazienti è stato trattato con successo e nel 52% si sono manifestati effetti indesiderati. Entrambe queste percentuali risultano essere lievemente più basse di quelle

Successi

Effetti indesiderati

83

50%

62%

Mrowietz et al. Br J Derm 1998

101

63%

69%

Hoefnagel et al Br J Derm 2004

66

Carboni et al. J Dermatol Treat 2004

40

82%

10%

Harries et al. Br J Dermatol 2005

58

55%

66%

Kokelj et al. 2009

42

45%

52%

Altmeyer et al. Hautarzt 1996

73%

Tabella 2 Percentuale di successi ed effetti indesiderati riportati in letteratura

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riportate in letteratura. Una possibile spiegazione potrebbe essere imputata al fatto che i nostri pazienti hanno assunto una dose inferiore di DMFAE (216 mg) rispetto ai dosaggi utilizzati nei trial tedeschi; inoltre, noi abbiamo trattato pazienti con psoriasi lieve (PASI medio 6) e non pazienti con psoriasi moderatagrave (PASI >6). Va anche sottolineato che, non avendo utilizzato gli stessi farmaci ed essendo lo Psocaps un integratore diverso dal Fumaderm, una comparazione non è scientificamente corretta. Per quanto concerne gli effetti indesiderati, anche nei nostri pazienti quelli più frequentemente osservati sono stati il flushing e i problemi gastrointestinali; quest’ultimo, in particolare, è stata la causa più comune dei drop-out. In conclusione, il nostro studio conferma che l’efficacia del trattamento con i derivati dell’acido fumarico è, nei responder, chiaramente visibile dopo soli 30-40 giorni di trattamento: si può così decidere, in tempi relativamente brevi, se continuare la somministrazione dello stesso o passare ad altra terapia. Il trattamento, quando efficace, risulta maneggevole, relativamente ben tollerato e richiede pochi controlli ematochimici tanto da poter essere considerato una valida alternativa a molti farmaci sistemici. A tale proposito si ricorda una metanalisi degli studi randomizzati controllati riguardanti l’efficacia e la tollerabilità di trattamenti sistemici biologici e non biologici della psoriasi condotta da Schmitt et al. nel 2008 che evidenziò come l’efalizumab sia significativamente meno efficace degli esteri di acido fumarico (24). Quanto al beneficio di associare una dieta specifica, come proposto in passato da Schäfer, questo dato deve essere ancora confermato anche se è ormai accettato il concetto che la psoriasi è sovente as-

sociata alla sindrome metabolica (32) e come tale un controllo dietetico dovrebbe essere sempre proposto. Bibliografia 1. Schweckendiek W. Heilung von Psoriasis vulgaris. Med Monatsschr 1959;13:103-4. 2. Schweckendiek W. Behandlung von Psoriasis mitlipoidloslichen Fumarsaureverbindungen. Medizin Heute 1966;15:219-20. 3. Dubiel W, Happle R. Experimental treatment with fumaric acid monoethylester in psoriasis vulgaris. Z Haut Geschlechtskr 1972;47(13):545-50. 4. Schäfer G. Psoriasis mit Fumarsaure beherrschbar. Selecta 1982; 17:1868-72. 5. Raab W. Psoriasis therapy with fumaric acid and fumaric acid esters. Z Hautkr 1984;59(10):671-9. 6. Bayard W, Hunziker T, Krebs A, Speiser P, Joshi R. Peroral longterm treatment of psoriasis using fumaric acid derivatives. Hautarzt 1987;38(5):279-85. 7. Nieboer C, de Hoop D, van Loenen AC, Langendijk PN, van Dijk E. Systemic therapy with fumaric acid derivates: new possibilities in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1989;20(4):601-8. 8. Nieboer C, de Hoop D, Langendijk PN, van Loenen AC, Gubbels J. Fumaric acid therapy in psoriasis: a doubleblind comparison between fumaric acid compound therapy and monotherapy with dimethylfumaric acid ester. Dermatologica 1990;181(1):33-7. 9. Nugteren-Huying WM, van der Schroeff JG, Hermans J, Suurmond D. Fumaric acid therapy in psoriasis; a double-blind, placebo-controlled study. Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134(49):2387-91. 10. Altmeyer PJ, Matthes U, Pawlak F, Hoffmann K, Frosch PJ, Ruppert P, Wassilew SW, Horn T, Kreysel HW, Lutz G et al. Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J Am Acad Dermatol 1994;30(6):977-81. 11. Altmeyer P, Hartwig R, Matthes U. Efficacy and safety profile of fuma-

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vere psoriasis: a retrospective review of 58 cases. Br J Dermatol 2005;153(3):549-51. 23. Ormerod AD, Mrowietz U. Fumaric acid esters, their place in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 2004;150(4):630-2. 24. Schmitt J, Zhang Z, Wozel G, Meurer M, Kirch W. Efficacy and tolerability of biologic and nonbiologic systemic treatments for moderateto-severe psoriasis: meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Dermatol 2008;159(3):513-26. Epub 2008 Jul 9. Review. 25. Yazdi MR, Mrowietz U. Fumaric acid esters. Clin Dermatol 2008; 26(5):522-6. Review. 26. Gerdes S, Shakery K, Mrowietz U. Dimethylfumarate inhibits nuclear binding of nuclear factor kappaB but not of nuclear factor of activated T

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30. Litjens NH, Rademaker M, Ravensbergen B, Rea D, van der Plas MJ, Thio B Waldin A, van Dissel JT, Nibbering PH. Monoethylfumarate affects polarization of monocyte-derived dendritic cells resulting in down-regulated Th1 lymphocite responses. Eur J Immunol 2004;34(2): 565-75. 31. Lehmann JC, Listopad JJ, Rentzsch CU, Igney FH, von Bonin A, Hennekes HH, Asadullah K, Docke WD. Dimethylfumarate induces immunosuppression via glutathione depletion and subsequent induction of heme oxygenase 1. J Invest Dermatol 2007;127(4):835-45. Epub 2007 Jan 18. 32. Rotella CM, Lotti F. Psoriasi e sindrome metabolica. Psoriasis 2008; 3(1):5-10.

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Aggiornamento clinico

Efficacia e sicurezza di etanercept nella psoriasi volgare e artropatica: switching da altre terapie ANNAMARIA MAZZOTTA MARIA ESPOSITO ANTONIO COSTANZO SERGIO CHIMENTI Dipartimento di Dermatologia Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” PTV-Policlinico di Tor Vergata e-mail: a.mazzotta@inwind.it

In order to evaluate the efficacy and the tolerability of etanercept in the treatment of plaque psoriasis and arthropathic psoriasis an observational study has been carried out on 234 patients, aged 18 to 80, affected with moderate-to-severe forms, resistant to traditional treatments. By self-medication, patients were treated with 50 mg/ day twice a week for the first 12 weeks and with 25 mg/day for the next 12 weeks. Both forms of psoriasis showed a marked improvement, with 46 percent of patients achieving PASI 50 response rate and 29 percent PASI 75 at the end of the 24th week. Parole chiave: psoriasi, psoriasi artropatica, etanercept Key words: psoriasis, arthropathic psoriasis, etanercept

Introduzione a psoriasi è una dermatite eritemato-squamosa, caratterizzata da un andamento cronico-recidivante e dal decorso imprevedibile. La psoriasi interessa il 2-3% della popolazione mondiale con una prevalenza stimata tra 0,5 e 4,6% (1). L’eziologia rimane ancora sconosciuta, sebbene sia ormai chiaro che la tendenza a sviluppare tale patologia dipende dai fattori genetici il cui flusso è svelato da diversi fattori ambientali.

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Infatti ci sono evidenze sostanziali che sostengono il ruolo del sistema immune e in particolare la responsabilità dei linfociti T e delle citochine, in particolare del Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα). Il TNFα è una citochina proinfiammatoria con molteplici ruoli nella stimolazione e nella regolazione del sistema immunitario in quanto induce la produzione di altre citochine, aumenta l’adesione dei linfociti e dei neutrofili all’endotelio vascolare, favorendone il transito dal com-

partimento vascolare a quello tissutale, e induce la sintesi di proteine di fase acuta (2). Etanercept è una proteina umana che funge da recettore solubile per il TNFα con un’affinità 1000 volte superiore rispetto al recettore endogeno. Etanercept neutralizza in maniera efficace gli effetti proinfiammatori del TNF prevenendo il legame sia del TNFα sia del TNFβ con i loro recettori di membrana. Etanercept viene utilizzato per il trattamento della psoriasi ad attività mo-

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derata-grave in pazienti in cui le terapie tradizionali abbiano fallito o che presentino controindicazioni a queste, al dosaggio di 50 mg sc due volte alla settimana per 12 settimane e 25 mg sc due volte alla settimana per le successive 12 settimane (3, 4). Linee guida suggerite nel 2005 dalla British Association of Dermatologists hanno proposto di utilizzare in prima battuta etanercept nel trattamento di psoriasi volgare moderata-grave e artrite psoriasica (5). Al fine di valutare l’efficacia e la tollerabilità di etanercept nel trattamento della psoriasi volgare e artropatica, è stato effettuato uno studio clinico osservazionale su 234 pazienti affetti da psoriasi volgare di grado moderato-grave e psoriasi artropatica, resistenti alle terapie tradizionali. È stata inoltre effettuata una sottoanalisi dei parametri di efficacia di etanercept in relazione alla storia clinica dei pazienti, in particolare riguardo ai trattamenti precedentemente effettuati di tipo biologico (infliximab, efalizumab) versus quelli di tipo tradizionale (ciclosporina, metotrexato, retinoidi, esteri dell’acido fumarico, PUVA-terapia, corticosteroidi). In quest’ultimo gruppo si è inoltre valutato il grado di risposta in relazione al numero di trattamenti tradizionali precedentemente effettuati. Materiali e metodi Sono stati considerati eleggibili pazienti adulti di età compresa tra 18 e 80 anni affetti da psoriasi volgare di grado moderatograve e psoriasi artropatica attiva. Criterio di inclusione principale era rappresentato dalla risposta clinica insoddisfacente o dalla resistenza ai trattamenti tradizionali di tipo sistemico. I motivi considerati necessari per la sospensione della terapia in corso di tipo tradizionale e/o biologico e lo switching

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L’efficacia di etanercept è stata valutata attraverso la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un PASI 50 e 75 dal punto di vista cutaneo e un miglioramento della scala VAS (Visual Analogyc Scale) (5) per il dolore articolare.

al trattamento con etanercept erano: mancata risposta clinica e/o perdita di efficacia durante il trattamento, comparsa di effetti collaterali che pregiudicassero il proseguimento della terapia, scarsa compliance. I trattamenti convenzionali o biologici per i non responder sono illustrati nella tabella 1. Sono stati inclusi nello studio 234 pazienti in totale, di cui 124 (81 maschi, 43 femmine) con psoriasi volgare di età media pari a 44 anni (SD: 13,5, range: 20-78) e 110 (67 maschi, 43 femmine) con psoriasi artropatica di età media pari a 50,4 anni (SD: 12,3, range: 18-73). Alla valutazione clinica basale i pazienti affetti da psoriasi volgare presentavano un PASI medio di 15,7 (SD: 6,7, range: 6,944,8), mentre i pazienti affetti da psoriasi artropatica presentavano un PASI medio di 8,6 (SD: 7,9, range: 0-32,8) e un VAS medio pari a 67,2 (SD: 25,1, range: 0-100). Il trattamento con etanercept è stato effettuato in regime domiciliare e autosomministrazione per via sottocutanea, 2 volte alla settimana al dosaggio di 50 mg/ die per 12 settimane e riduzione a 25 mg/die per altre 12 settimane.

Risultati Un miglioramento sostanziale del PASI medio è stato osservato in entrambi i gruppi. Nei pazienti con psoriasi volgare, alla settimana 12 il 77,9% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 41,0% il PASI 75. Alla settimana 24, l’85,7% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 73,2% il PASI 75 (figura 1). Nei pazienti con psoriasi artropatica, alla settimana 12 il 64,0% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 43,0% il PASI 75. Alla settimana 24, il 79,8% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 61,8% il PASI 75; e il VAS medio si è ridotto da 67,2 (T0) a 26,5 (T12) a 15,8 (T24) (figure 2 e 2a). Su 124 pazienti affetti da psoriasi volgare, il 79% non ha precedentemente ricevuto terapie biologiche (BIOL=0), mentre il 21% aveva effettuato terapie biologiche (BIOL=1).

Terapie precedenti

Psoriasi volgare (n = 124)%

Psoriasiartropatica (n = 110)%

Ciclosporina

104 (83,9)

66 (60,0)

PUVA terapia*

49 (39,5)

17 (15,0)

Retinoidi

35 (28,2)

20 (18,2)

Corticosteroidi

33 (26,6)

54 (49,1)

Metotrexato

32 (25,8)

66 (60,0)

Terapie biologiche

27 (21,8)

30 (27,3)

Infliximab

23 (18,5)

30 (27,3)

Efalizumab

4 (3,2)

0 (0)

Estere dell’ac. fumarico

7 (5,6)

4 (3,6)

*PUVA=psoralene con UVA Tabella 1 Precedenti trattamenti convenzionali o biologici a cui i pazienti con psoriasi volgare o psoriasi artropatica non avevano avuto una risposta

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Fig. 1 Percentuale di miglioramento del PASI 50 e PASI 75 nella psoriasi volgare

Fig. 2 Percentuale di miglioramento del PASI 50 e PASI 75 nella psoriasi artropatica

Fig. 2a Percentuale di miglioramento nei pazienti con psoriasi artropatica del VAS medio rispetto al basale

Su 110 pazienti con psoriasi artropatica, il 73% non aveva precedentemente ricevuto terapie biologiche (BIOL=0), con VAS medio 69,7, mentre il 27% aveva già ricevuto terapie biologiche (BIOL=1) e presentava un VAS medio 66,2. Dei pazienti con psoriasi volgare appartenenti al gruppo, che non avevano precedentemente ricevuto terapie biologiche (BIOL=0), alla settimana 12 l’80% ha raggiunto il PASI 50 e il 44% il PASI 75, alla settimana 24 il 90% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 75% il PASI 75; mentre tra i pazienti che avevano ricevuto terapie biologiche (BIOL=1), alla settimana 12 il 69% ha raggiunto il PASI 50 e il 31% il PASI 75; alla settimana 24 il 70% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 65,2% il PASI 75 (figura 3). Dei pazienti con psoriasi artropatica appartenenti al gruppo, che non avevano precedentemente ricevuto terapie biologiche (BIOL=0), alla settimana 12 il 66% ha raggiunto il PASI 50 e il 45% il PASI 75; il valore medio del VAS in questo gruppo era 26 (DS 25,6); alla settimana 24 il 92% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 74% il PASI 75; il valore medio del VAS in questo gruppo era 12,5 (DS: 16,4). Tra i pazienti che avevano ricevuto terapie biologiche (BIOL=1), il 59% ha raggiunto il PASI 50 e il 37% il PASI 75; con un valore medio di VAS pari a 27,9 (DS: 29,5). Alla settimana 24 il 46% dei pazienti ha raggiunto il PASI 50 e il 29% il PASI 75; il valore medio di VAS in questo gruppo era 24,4 (DS: 31,2) (figure 4 e 4a). Come si può notare, tra i due gruppi, non si osservano differenze rilevanti sul PASI nei tempi di trattamento. Per quanto riguarda il numero complessivo di trattamenti precedenti, la percentuale di pazienti con PASI 50 e PASI 75, a 12 e 24 settimane,

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non varia linearmente al variare del numero di farmaci assunti.

Fig. 3 Confronto di efficacia in percentuale tra i pazienti Biol=0 e Biol=1 con psoriasi volgare

Fig. 4 Confronto di efficacia in percentuale tra i pazienti Biol=0 e Biol=1 con psoriasi volgare

Fig. 4a Confronto di miglioramento del VAS medio tra i pazienti Biol=0 e Biol=1 nella psoriasi artropatica

Sicurezza Gli eventi avversi riportati sono: reazione nel sito di iniezione (n = 17); astenia (n = 14); cistite (n = 11); mal di testa (n = 8); herpes labialis (n = 5); faringite (n = 3); otite (n = 1); ascesso cutaneo (n = 1) e laringite (n =2). Nessuno di questi eventi avversi ha richiesto l’interruzione del trattamento. Quattro pazienti hanno interrotto il trattamento per vasculite agli arti inferiori (n = 1); trombocitopenia (n = 1); orticaria generalizzata (n = 1); ulcera gastrica (n = 1). Conclusioni Molti studi in letteratura avevano riportato l’efficacia di etanercept nel trattamento della psoriasi a placche e della psoriasi artropatica (3, 6-9). I nostri risultati si sovrappongono a quelli riportati in letteratura. Al momento non esistono però molti dati sullo switching ad altre terapie in pazienti con psoriasi o psoriasi artropatica, se non in ambito reumatologico (10-14). Esiste un recente studio preliminare che è stato condotto su pazienti con artrite psoriasica che hanno dovuto interrompere il trattamento con infliximab (un altro TNFα farmaco antagonista), successivamente trattati con etanercept. Lo studio è stato condotto su 15 pazienti (2 di essi con spondiloartropatia) che hanno interrotto la terapia precedente a causa di inefficacia o al verificarsi di eventi avversi. Tale studio ha mostrato che il 73% dei pazienti ha risposto a etanercept dopo lo switching. Inoltre tutti i pazienti che hanno dovuto interrompere infliximab a causa di eventi avversi hanno ottenuto con etanercept una buona risposta clinica (15). Nel nostro studio, se pur limitato come numerosità del campione, dimostriamo come etaner-

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cept raggiunga un buon grado di riposta terapeutica in pazienti non responder ad altri trattamenti, inclusi gli anti-TNF. In particolare dobbiamo però notare che i pazienti naïve ad altri biologici rispondono meglio di quelli che invece sono stati precedentemente trattati con altri biologici. Pertanto la nostra esperienza clinica, oltre a confermare i dati della letteratura sull’efficacia di etanercept nel trattamento della psoriasi (6-8), sottolinea l’importanza di procedere a un trattamento con etanercept, come primo passo per il paziente con l’indicazione per la terapia biologica, al fine di ottimizzare al massimo i benefici ottenuti con etanercept, nel rispetto della sicurezza dei pazienti, come recentemente riportato dalla British Association of Dermatologists (5). Inoltre, se ciò non fosse possibile, i risultati di questo studio indicano che etanercept può rappresentare una valida alternativa, un’efficace e sicuro trattamento dopo il fallimento delle terapie tradizionali, così come altre terapie biologiche, probabilmente a causa della differenza di struttura molecolare e il meccanismo d’azione che distingue etanercept da altre terapie biologiche attualmente impiegate. Per stabilire con più precisione l’efficacia di etanercept e il profilo di sicurezza nella psoriasi volgare e nella psoriasi artropatica, dopo il trattamento con altri farmaci biologici sarebbe utile condurre ulte-

riori studi con un numero maggiore di pazienti. Bibliografia 1. De Rie MA, Goedkoop AY, Bos JD. Overview of psoriasis. Dermatol Ther 2004;17:341-349. 2. Terajima S, Higaji M, Higarashi Y et al. An important role of tumor necrosis factor-alpha in the induction of adhesion molecules in psoriasis. Arch Dermatol Res 1998; 290:246-252. 3. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. NEJM 2003;349:2014-2022. 4. Ritchie DM el al. Clinical studies with an articular index for the assessment of joint tenderness patients with rheumatoid arhritis. Q J Med 1968. 5. Smith CH, Anstey AV, Barker JNWN et al. British Association of Dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. September 2005;153(3):486497. 6. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;1627-32. 7. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM et al. Etanercept Psoriasis Study Group. A global phase III randomized controlled trial of Etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005;152:1304-12. 8. Costanzo A, Mazzotta A, Papoutsaki M, Nisticò S, Chimenti S. Safety and efficacy study on etanercept in

patients with plaque psoriasis. Br J Dermatol 2005:152:176-98. 9. de Felice C, Mazzotta A, Esposito M, Bianchi L, Chimenti S. High-Dose Initiation of etanercept in psoriatic arthritis and plaque psoriasis: efficacy, safety and impact on patients quality of life. Journal of dematological treatment 2006. 10. Brocq O, Plubel Y, Breuil V, Grisot C, Flory P, Mousnier A, EullerZiegler L. Etanercept-infliximab switch in rheumatoid arthritis 14 out of 131 patients treated with anti TNFalpha. Presse Med 2002;31:18361839. 11. Hansen KE, Hildebrand JP, Genovese MC, Cush JJ, Patel S, Cooley DA, Cohen SB, Gangnon RE, Schiff MH. The efficacy of switching from etanercept to infliximab in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:10981102. 12. Gomez-Reino JJ, Loreto Carmona and the BIOBADASER Group3. Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four-year period. Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R29. 13. Pitarch G, Sànchez-Carazo JL, Mahiques L et al. Efficacy of etanercept in psoriatic patients previously treated with infliximab. Dermatology 2008;216:312-6. 14. Haraoui B. Is there a rationale for switching from one anti-tumor necrosi factor agent to another? J Rheumatol 2004;31:1021-2. 15. Delaunay C et al. Infliximab to Etanercept switch in patients with spondyloarthropathies and psoriatic arthritis: preliminary data. J Rheum 2005;32:2183-4.

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Strumenti clinici

Indici di gravità dell’onicopatia psoriasica: modelli a confronto Nail lesions occur in about 50 percent of patients with psoriasis and in about 90 percent of patients with psoriatic arthritis; in these patients many of nail signs are due to both matrix and nail bed psoriasis. This kind of nail lesions, often difficult to treat, impairs manual work abilities and develops aesthetic problems which can limit the social life. Many authors have described different types of severity indexes with the aim of valuing the nail psoriasis. Between them we can find NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), the index by Cannavò, the index by Baran and NAPSI modified by Parrish; these are characterized by the number of signs considered, the quantitative or qualitative severity assessment, the speed and the ease of use. The approval by the authors of a unique index, capable to represent accurately the nail psoriasis, would make the comparison easier among the drugs tested in the clinical trials and would improve the medical practice. In our opinion, NAPSI modified by Parrish in 2005 is the index with the best features of sensitivity, speediness and convenience of use.

NICOLA BRUSCINO* MARGHERITA DINDELLI* TORELLO LOTTI** *CIDEBIP, Centro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomatica Università degli Studi di Firenze, Milano e Siena **Dipartimento di Scienze Dermatologiche Università degli Studi di Firenze e-mail: bruscio@alice.it

Parole chiave: onicopatia psoriasica, indici di gravità, NAPSI Key words: nail psoriasis, severity indexes, NAPSI Introduzione ’onicopatia psoriasica interessa la metà circa dei pazienti psoriasici e addirittura l’87% delle forme di artrite psoriasica: rientra infatti tra i requisiti da soddisfare nella classificazione CASPAR (ClASsification of Psoriatic ARthritis) per la diagnosi di artrite psoriasica (1). Questa localizzazione della malattia si correla soprattutto

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a forme gravi di psoriasi, a forme artropatiche progressive e resistenti ai trattamenti e a pazienti con tendenza a comportamenti ansiosi e depressi. L’interessamento ungueale viene avvertito dal paziente nel 52-58% dei casi come un intenso dolore che può limitare notevolmente le comuni attività della vita quotidiana, da abbottonarsi un abito fino alle più importanti at-

tività lavorative; ciò è dovuto alla ridotta destrezza nel muovere le dita continuamente esposte a traumi e sollecitazioni. Tuttavia, il problema maggiore riferito da ben il 93% dei pazienti è dato dall’aspetto estetico delle loro unghie e questo può rivelarsi un notevole handicap nelle interazioni sociali, con conseguenze negative sulla sfera psichica che alla fine possono accentua-

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Fig. 2 Onicolisi

Fig. 1 Pitting e solchi trasversali

re le manifestazioni cliniche della psoriasi stessa (2). Il coinvolgimento delle unghie nella psoriasi si può riconoscere per una serie di manifestazioni cliniche tipiche. La prima e più frequente è il pitting, ovvero una serie di depressioni puntiformi sulla lamina ungueale che dà all’unghia un aspetto simile a quello del ditale da sarta (figura 1). Le linee di Beau sono invece depressioni lineari trasversali che possono svilupparsi anche dopo un trauma. L’onicomadesi consiste in uno scollamento a partenza prossimale che evolve con la perdita dell’annesso. Altre manifestazioni causate dall’interessamento della matrice sono la distruzione del piatto ungueale, le macchie rosse sulla lunula e la leuconichia, cioè una colorazione bianca totale o parziale dell’unghia. Inoltre, ci possono essere le manifestazioni cliniche causate dal coinvolgimento del letto ungueale anziché della matrice; queste comprendono l’onicolisi, lo scollamento a inizio distale (figura 2), l’ipercheratosi subungueale, chiamata anche unghia a zoccolo, le macchie giallo-brunastre tipo olio (figura 3) e gli ematomi filiformi.

Fig. 3 Macchie giallo-brunastre tipo olio

A differenza delle lesioni cutanee che rispondono piuttosto bene ai trattamenti topici e soprattutto sistemici, l’onicopatia psoriasica non è così facilmente trattabile e talvolta è di grande aiuto l’uso di prodotti cosmetici come lacche, gel e unghie adesive per nascondere macchie, irregolarità di superficie e altre imperfezioni. L’approccio farmacologico a questo tipo di psoriasi prevede di utilizzare farmaci topici nelle forme in cui l’onicopatia non è grave, la psoriasi non è diffusa ad altre sedi e non c’è un’artropatia psoriasica. I topici maggiormente usati sono i corticosteroidi come il betametasone dipropionato o valerato, con o senza acido salicilico, il tazarotene, il calcipotriolo, il 5-fluorouracile in crema con urea al 20% e l’antralina in unguento. I corticosteroidi, come per esempio il triamcinolone acetonide, possono essere somministrati anche in modo in-

tralesionale, cioè iniettati direttamente sulla piega ungueale o sul letto ungueale come nel caso di ispessimenti e ipercheratosi subungueale (2). La terapia sistemica è richiesta quando l’onicopatia è grave o non risponde ai topici e quando si associa a una forma di psoriasi grave o accompagnata da artropatia. I farmaci sistemici più efficaci sono sicuramente i biologici e tra questi i più promettenti sono alefacept (3) e infliximab (4, 5). Gli altri sistemici sono la ciclosporina, i retinoidi come l’acitretina, il metotrexato (questi ultimi due per le gravi forme pustolose), la nimesulide e la fotochemioterapia. Nei casi più gravi di unghie che assumono forme bizzarre e non rispondono ai farmaci può rendersi necessario passare all’avulsione dell’unghia, che può essere chirurgica o chimica tramite urea al 40% (2). Indici di gravità Molti autori hanno descritto tecniche diverse per valutare la gravità di una forma di onicopatia psoriasica (tabella 1), ricercando sistemi in grado di descrivere in modo più fedele possibile il coinvolgimento ungueale. Definire quindi una tecnica unica è diventata una necessità, allo scopo di poterla successivamente utilizzare nell’attività medica di routine e in particolar modo nei trial clinici dei farmaci. Allo stato attuale, il sistema maggiormente impiegato è il NAPSI (NAil Psoriasis Severity Index), pubblicato nel 2003 da Rich e Scher (6) che lo introdussero traendo spunto dal PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Il NAPSI è un sistema numerico, oggettivo, quantitativo e riproducibile che valuta e quantifica le possibili alterazioni ungueali della psoriasi, quadrante per quadrante di ogni singola unghia. Il dermatologo divide idealmente l’unghia in quattro quadranti e ricer-

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NAPSI

CANNAVÒ

BARAN

NAPSI MODIFICATO

Numero di segni considerati

8

5

4

8

Pitting

+

+

+

+

Leuconichia

+

-

-

+

Macchie rosse nella lunula

+

-

-

+

Distruzione piatto ungueale

+

+

-

+

Macchie giallo-brunastre

+

+

-

+

Onicolisi

+

+

+

+

Ipercheratosi subungueale

+

+

+

+

Ematomi filiformi

+

-

-

+

Linee di Beau

-

-

+

+

Tempo di valutazione

medio

basso

alto

medio

Metodo di valutazione

quantitativo

qualitativo

quantitativo

qualitativo

Tabella 1 Confronto tra i principali sistemi di valutazione dell’onicopatia psoriasica

ca la presenza dei segni di coinvolgimento della matrice (pitting, distruzione del piatto ungueale, macchie rosse nella lunula, leuconichia) e dei segni di coinvolgimento del letto ungueale (onicolisi, ipercheratosi subungueale, macchie giallo-brunastre, ematomi filiformi). Per ogni possibile alterazione ricercata, il medico dà un punteggio di 1, 2, 3 o 4 se uno, due, tre o quattro quadranti sono interessati da quella specifica alterazione; considerando che ci sono quattro quadranti e otto alterazioni, il punteggio massimo per unghia può arrivare a 32. Il NAPSI è quindi un indice che prende in considerazione tutte le principali alterazioni che si possono trovare nella psoriasi a livello ungueale, senza valutarne però il reale grado di gravità e per questo risulta poco sensibile se si deve evidenziare l’efficacia di un trattamento. Per esempio, se un paziente ha solo il pitting con 40 segni distribuiti uniformemente sui quattro quadranti dell’unghia ha un NAPSI di 4; se una volta finito il trattamento il paziente presenta 4 segni di pitting, uno per ogni quadrante, il suo NAPSI rimane 4 nonostante una riduzione del pitting del 90% (da 40 a 4 segni). Inoltre, questo indice di gravità, oltre a es-

sere poco sensibile, non può essere calcolato con rapidità, come del resto qualsiasi indice quantitativo. Un indice alternativo al NAPSI lo ha descritto in un suo lavoro Cannavò (7). Questo si differenzia dal precedente perché innanzitutto prende in considerazione solo cinque possibili alterazioni, cioè il pitting, la distruzione del piatto ungueale, l’onicolisi, l’ipercheratosi subungueale e le macchie giallo-brunastre, ignorando gli altri tre valutati dal NAPSI. In secondo luogo, l’indice di Cannavò è di tipo qualitativo e non quantitativo come il NAPSI; infatti, il dermatologo deve giudicare per ogni singola unghia se le alterazioni sono presenti e con quale gravità, attribuendo un punteggio di 0 se assenti, di 1 se scarse, di 2 se moderate e di 3 se gravi. Un’altra differenza rispetto al NAPSI è che l’indice di Cannavò è estremamente più veloce da calcolare e quindi più pratico per gli operatori. Nel 2004 è stata accettata una pubblicazione di Baran (8) in cui l’autore francese, criticando gli indici di gravità introdotti precedentemente, ha elaborato un suo sistema di valutazione dell’onicopatia psoriasica. Si tratta di un indice numerico, oggettivo, riproducibile

e quantitativo, quindi piuttosto simile al NAPSI ma a differenza di quest’ultimo prende in considerazione solo quattro possibili alterazioni, cioè il pitting, l’onicolisi, l’ipercheratosi subungueale e le linee di Beau, escludendone altre come l’ematoma filiforme perché di probabile origine traumatica. Un altro aspetto che lo differenzia dal NAPSI e lo avvicina all’indice di Cannavò è che questo sistema non si limita a evidenziare la presenza di un’eventuale alterazione ma ne valuta anche il grado di gravità, attribuendo un punteggio di 1, 2 o 3 per ognuno dei quattro possibili segni da osservare. Tuttavia, la gravità con cui il segno dell’onicopatia psoriasica si è presentato viene descritta in base non a un semplice giudizio del medico, come accade per l’indice di Cannavò, ma in seguito a una misurazione e quindi secondo un criterio quantitativo. Per esempio, la presenza del pitting su un’unghia viene valutata con il punteggio di 1 se costituita da meno di 10 segni, con 2 se sono presenti da 10 a 20 segni e con 3 se ci sono più di 20 segni. Un altro segno esaminato solo dall’indice di Baran, come la presenza delle linee di Beau, ha un valore di 1 se ce n’è una sola, un valore di 2 se ci sono da due a tre linee

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e di 3 se sono presenti più di tre linee. L’ipercheratosi subungueale invece deve essere misurata tramite un calibro: se la misura dello spessore è inferiore a 2 mm prende un punteggio di 1, quando lo spessore è compreso tra 2 e 3 mm prende un punteggio di 2, mentre viene attribuito un punteggio di 3 se lo spessore supera i 3 mm. L’ultimo segno da valutare secondo Baran è l’onicolisi, che viene giudicata in modo proporzionale alla superficie dell’unghia interessata. Il medico deve prima dividere l’unghia in 8 settori uguali di circa il 12,5% dell’intera superficie, tracciando idealmente una linea longitudinale e tre trasversali; a questo punto l’onicolisi può essere valutata 1 se interessa meno di due settori (meno del 25% dell’intera superficie), 2 se coinvolge da due a quattro settori (dal 25 al 50%) e con un punteggio di 3 se interessa più di quattro settori (più del 50%). Il difetto dell’indice di Baran, peraltro condiviso dagli altri indici quantitativi, è dato dal fatto che calcolarlo richiede del tempo e questo aspetto lo rende poco pratico soprattutto nella pratica clinica di tutti i giorni. Nel 2005 Parrish, Sobera ed Elewski (9) hanno descritto un altro sistema di valutazione dell’onicopatia psoriasica definendolo NAPSI modificato. Il loro indice è del tutto sovrapponibile al NAPSI in termini di segni ricercati (pitting, distruzione del piatto ungueale, macchie rosse nella lunula, leuconichia, onicolisi, ipercheratosi subungueale, macchie giallo-brunastre, ematomi filiformi) anche se si differenzia per quanto riguarda la valutazione del grado di gravità dei segni, che è infatti assente nel NAPSI e presente in questo indice. Il medico che utilizza questo sistema deve mettere in atto una valutazione di tipo qualitativo giudicando nei quadranti interessati la gravità dell’alterazione che si è presentata. Può utilizzare una scala qualitativa simile a quella di Cannavò, che prevede l’attribu-

zione di 0 se il segno in quel quadrante non c’è, l’attribuzione di 1 se il segno è scarsamente presente nel quadrante in questione, di 2 se il segno è moderatamente presente e di 3 se il segno è molto presente. Il punteggio può andare da 0 a 96 per ogni unghia, dal momento che devono essere valutati 8 segni in 4 quadranti con una scala valutativa compresa tra 0 e 3. Quindi, il NAPSI modificato prende in considerazione ben 8 alterazioni tipiche dell’onicopatia psoriasica, fotografando in modo quanto più completo il quadro clinico, e nello stesso tempo descrive anche il grado di gravità con cui queste alterazioni si sono presentate, superando il grande limite del NAPSI originale, cioè quello di essere poco sensibile nel rilevare miglioramenti clinici nel tempo. Per esempio, secondo il NAPSI passare in un anno da un quadro con pitting in 4 quadranti a un quadro con pitting distribuito in 3 quadranti significa passare da un valore di 4 a uno di 3 con un miglioramento clinico del 25%. Utilizzando invece il NAPSI modificato per lo stesso paziente si può rilevare che inizialmente il punteggio è 8 (4 quadranti con moderato pitting) e in un anno è diventato 3 (scarso pitting in 3 quadranti e il quarto quadrante senza più pitting) con un conseguente miglioramento clinico del 62,5%; quindi, si possono avere dati completamente differenti riguardo all’evoluzione dell’onicopatia a seconda dell’indice adoperato. Inoltre, trattandosi di un sistema di valutazione qualitativa, oltre a essere sensibile e completo, il NAPSI modificato può essere calcolato piuttosto velocemente, risultando molto utile nella pratica medica. Conclusioni Il crescente numero di studi riguardo agli indici di gravità dell’onicopatia psoriasica e alla loro applicazione evidenzia la necessità di individuarne uno che pos-

sa essere riconosciuto come universalmente valido. L’approvazione di un comune sistema di valutazione dell’onicopatia psoriasica renderebbe più semplice confrontare sia gli effetti dei farmaci testati nei trial clinici, sia la stessa attività medica. La nostra opinione è che, tra quelli in uso, il NAPSI modificato proposto da Parrish (9) sia quello che si avvicina di più a un modello ideale, cioè semplice, facilmente applicabile e sensibile. Infatti, è capace di descrivere il quadro clinico in modo completo (8 parametri), valutandone la gravità senza costringere il medico a lente misurazioni e calcoli che altrimenti renderebbero l’indice poco pratico. Bibliografia 1. Leung YY, Lim KKT. Apsoriatic psoriatic arthritis. Aplar J Rheum 2007;10:264-269. 2. De Berker D. Diagnosis and management of nail psoriasis. Dermatologic Ther 2002;vol.15, 65-172. 3. Lawry M. Biological therapy and nail psoriasis. Dermatologic Ther 2007;vol.20, 60-67. 4. Hussain W, Coulson I, Owen C. Severe recalcitrant nail psoriasis responding dramatically to Infliximab: report of two patients. Clin Exp Dermatol 2008;33:520-522. 5. Rigopoulos D, Gregoriou S, Stratigos A et al. Evaluation of the efficacy and safety of Infliximab on psoriatic nails: an unblinded, nonrandomized, open-label study. Br J Dermatol 2008;159, pp. 453-456. 6. Rich P, Scher RK. Nail Psoriasis Severity Index: a useful tool for evaluation of nail psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;49:206-212. 7. Cannavò SP, Guarneri F, Vaccaro M, Borgia F, Guarneri B. Treatment of psoriatic nails with topical cyclosporin: a prospective, randomized placebo controlled study. Dermatology 2003;206:153-156. 8. Baran RL. A nail psoriasis severity index. Br J Dermatol 2004;150:568569. 9. Parrish CA, Sobera JO, Elewski BO. Modification of Nail Psoriasis Severity Index. J Am Acad Dermatol 2005;53:745-746.

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La ricerca

Psoriasi, sindrome metabolica e infiammazione cronica: nuove acquisizioni Psoriasis is an immune-mediated dermatosis with a genetic basis and with a prevalence in the population varying from 0.5 to 3 percent, according to geographic and racial factors. It has recently been associated to several metabolic disorders, such as obesity, dislipidemia and type 2 diabetes. Particular attention has been paid to the metabolic syndrome, representing a higher risk for type 2 diabetes and cardiovascular diseases. The metabolic syndrome appears more frequently in patients affected by moderate to severe psoriasis with respect to the general population. The article reports an analysis of the possible correlation existing between these two pathologies.

LARA TRIPO* CLAUDIO PERRONE** TORELLO LOTTI* *Dipartimento di Scienze Dermatologiche-Cluster II, Università degli Studi di Firenze **U.O.C. di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli Studi di Palermo e-mail: lara_tripo@yahoo.it

Parole chiave: psoriasi, sindrome metabolica Key words: psoriasis, metabolic syndrome a psoriasi è una dermatosi immunomediata su base genetica. La sua prevalenza nella popolazione generale varia dallo 0,5 al 3% in relazione a fattori geografici e razziali. Più frequente alle alte latitudini e tra i caucasici, in Italia si attesta attorno al 2-3% con uguale incidenza nei due sessi. Può presentarsi clinicamente a qualsiasi età, anche se è stata riconosciuta una distribuzione bimodale per quanto riguarda la sua epoca di insorgenza. La

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forma precoce inizia prima dei 30 anni, molto spesso ha carattere familiare ed è geneticamente determinata. Si manifesta con interessamento cutaneo esteso (con alta incidenza di psoriasi guttata) e coinvolgimento delle unghie; frequenti sono le ricadute e il decorso è quasi sempre grave e dall’impatto psicologico notevole. La forma tardiva inizia dopo i 50 anni, è sporadica, non presenta associazioni genetiche significative e ha un decorso più stabile e meno grave.

Dalla predisposizione genetica all’espressione clinica L’evidenza della predisposizione genetica di tale affezione è stata ampiamente documentata, sottolineata dall’aumento della sua incidenza tra appartenenti allo stesso nucleo familiare. Circa un terzo dei pazienti ha un parente con tale patologia e la concordanza tra gemelli monozigoti e dizigoti si attesta rispettivamente al 65 e al 30%, con un rischio per la prole addirittura accresciuto di ben 19 vol-

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te qualora uno dei genitori presenti la malattia. La penetranza della manifestazione clinica sembra variare in base al sesso del genitore in questione: se è il padre a esserne affetto, o è il portatore dell’ereditarietà, è più probabile che anche i figli ne siano colpiti. La maggior parte degli studi condotti ha messo in luce la grande variabilità della distribuzione familiare della psoriasi. Mentre in alcuni casi infatti è possibile identificare una chiara trasmissione di tipo autosomico dominante (PSOARS2 locus17q), nella maggior parte di essi è al più ipotizzabile un’ereditarietà multifattoriale a trasmissione poligenica nella quale il manifestarsi della malattia è subordinato all’interazione tra fattori genetici e ambientali. I fattori genetici sono sovente correlati all’espressione di alcuni fattori di istocompatibilità (Human Leukocyte Antigens o antigeni HLA di classe I) contenuti all’interno del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC) presente sul braccio corto del cromosoma 6. Un locus di suscettibilità, noto come PSORS1 in posizione 6p21, può rappresentare oltre il 50% del contributo genetico della psoriasi. Tra i geni più frequentemente riscontrati si trova in primo luogo l’HLA-Cw6 (all’interno del sopracitato locus, la cui positività si associa a forme gravi ed estese, con onicopatia di vario grado) e a seguire altri alleli fra cui HLA-DR7, HLAB13, HLA-A1 e HLA-Bw57. Inoltre l’allele HLA associato a CW6 sembra dare, da solo, un contributo genetico del 30-50%. I fattori ambientali scatenanti sono rappresentati da insulti di natura meccanica e chimica, ultravioletti, varie infezioni (streptococchi di gruppo A), farmaci, stress, fumo, etc. È stato attribuito un ruolo centrale nella patogenesi di tale malattia all’azione dei linfociti T all’interno dell’epidermide, che risultano

essere responsabili dell’alterata proliferazione e differenziazione dei cheratinociti alla base delle manifestazioni cutanee. I linfociti T CD8+ giocano un ruolo fondamentale in tale meccanismo patogenetico. Si ha infatti un infiltrato epidermico prevalentemente composto da linfociti CD8+ di natura oligoclonale e di linfociti T CD4+ a livello dermico, indicando che queste cellule rispondono in sede a uno stimolo antigenico non ancora chiaramente individuato. Le cellule CD4+ sembrano essere essenziali per iniziare e mantenere vivo il processo patologico, ma sono le cellule CD8+ le principali effettrici della risposta immune rispondendo ad antigeni connessi all’HLA-Cw6 dei cheratinociti e delle APC (Antigen Presenting Cells). I linfociti CD8+ sono coinvolti nel controllo della polarizzazione verso la formazione di cellule Th1, responsabili della produzione di particolari citochine proinfiammatorie quali l’interleukina 2 (IL-2), l’interferone-γ e il TNFα, che a loro volta inducono la differenziazione in senso Th1 dei linfociti causa delle manifestazioni infiammatorie tipiche di tale affezione. L’eventuale remissione spontanea o le fluttuazioni dell’attività della malattia sembrano essere determinate dall’equilibrio all’interno delle lesioni cutanee tra fattori favorenti e inibenti la flogosi. Le varianti cliniche La patologia può presentarsi con diversi quadri clinici. La variante cutanea più comune è la psoriasi a placche o psoriasi volgare, con lesioni circolari od ovali, eritemato-squamose tipicamente localizzate a livello di gomiti, ginocchia, scalpo, regione lombo-sacrale e ombelico. La forma guttata presenta invece piccole lesioni al tronco e alle estremità prossimali. Qualora sottili placche eritematose ma non squamose coinvolgano le maggiori pieghe cutanee, quali cavo ascellare, ingui-

ne, flessura interglutea e collo, si avrà la cosiddetta forma inversa. La psoriasi eritrodermica presenta invece un coinvolgimento cutaneo pressoché totale con lesioni in fase attiva. Infine, la rara forma pustolosa interessa, con pustole sterili, estremità e tronco ed è associata a sintomatologia sistemica, come febbre e tachicardia. In alcuni casi, le lesioni sono localizzate solo a livello palmo-plantare. Un cospicuo gruppo di soggetti affetti da psoriasi (circa il 30%) sviluppa una forma infiammatoria con coinvolgimento delle articolazioni e dei tessuti molli periarticolari. La psoriasi artropatica contribuisce enormemente al peso che la malattia ha sull’esistenza del paziente arrecando disabilità, dolore e ulteriore riduzione della qualità di vita. Fino a oltre la metà del secolo scorso le artropatie riscontrabili in tali soggetti erano considerate particolari forme di artrite reumatoide casualmente associate alla patologia cutanea. La scoperta della negatività al fattore reumatoide e all’anti-CCP (anti-Cyclic Citrullinated Peptide) nella maggior parte di questi individui e certi caratteri clinici peculiari hanno portato a considerarla come un’entità distinta e a inquadrarla nel gruppo delle spondiloartropatie sieronegative (insieme a spondilite anchilosante, artriti IBD correlate, artriti reattive/sindrome di Reiter) con le quali condivide alcuni caratteri genetici (HLA-B27) e sintomatologici (sacroileite, oligoartriti periferiche asimmetriche, entesiti, manifestazioni mucocutanee e oftalmiche). Psoriasi, disordini metabolici e infiammazione cronica: nuove acquisizioni Negli ultimi tempi la psoriasi è stata associata anche a diversi disordini metabolici quali obesità, dislipidemia e diabete tipo II ed è stata anche documentata

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una maggiore mortalità per accidenti cardiovascolari in pazienti affetti da forme cutanee moderate-gravi. Particolare attenzione viene rivolta alla sindrome metabolica, chiamata in origine sindrome X, costituita da un insieme di fattori di rischio minori tra loro correlati, che conferiscono un aumentato rischio di sviluppare diabete mellito tipo II e patologie cardiovascolari. Ad oggi, la definizione di sindrome metabolica è quella proposta dal National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel 3rd (NCEP-ATR 3rd) nel 2001 e rivista nel 2003; essa stabilisce 5 parametri diagnostici, di cui almeno 3 devono essere presenti per porre diagnosi: 1. circonferenza addominale: ≥102 cm negli uomini, ≥88 cm nelle donne; 2. trigliceridemia: ≥150 mg/dl; 3. HDL-colesterolemia: ≤40 mg/dl negli uomini, ≤50 mg/dl nelle donne; 4. pressione arteriosa: ≥130/85 mmHg; 5. glicemia a digiuno: ≥110 mg/dl. Recenti studi retrospettivi hanno evidenziato come la sindrome metabolica si presenti con frequenza doppia nei pazienti psoriasici rispetto alla popolazione generale, soprattutto nella fascia d’età compresa tra i 40 e i 50 anni (figura 1). Le correlazioni fisiopatologiche tra psoriasi e sindrome metabolica si sono rivelate molteplici e ad oggi non tutte note. L’associazione più spiccata si evidenzia in quei soggetti affetti da forme moderate-gravi ed è indipendente dalla tendenza degli stessi all’obesità, soprattutto nel sesso maschile. Il denominatore comune di tutte le correlazioni si può considerare il sovrappeso, associato in particolar modo a un aumento dell’adiposità viscerale. Quest’ultima innesca infatti una serie di reazioni, specie a li-

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Fig. 1 Paziente psoriasico con sindrome metabolica

vello del sistema immunitario, le quali fungono da base per lo sviluppo di patologie dermatologiche e metaboliche. Nei pazienti psoriasici si riscontra a livello sierico un notevole incremento del colesterolo totale e LDL, dei trigliceridi, della lipoproteina (a), della proteina C reattiva e dell’omocisteina, con marcata riduzione del colesterolo HDL. L’iperlipemia dei soggetti con sindrome metabolica è direttamente correlata alla spiccata ossidazione dei lipidi con formazione di LDL-ossidate, riscontrate anche nei soggetti psoriasici e responsabili dell’elicitazione e del mantenimento dell’infiammazione sia a livello sistemico che cutaneo. Una possibile spiegazione dell’associazione esistente tra psoriasi e sindrome metabolica è la presenza della flogosi cronica dovuta alla persistente secrezione di TNFα e di altre citochine proinfiammatorie quali IL-1 e IL-6, caratteristiche di entrambe le patologie. Il TNFα è infatti un mediatore paracrino degli adipociti, che agisce aumentando le secrezioni di altri mediatori

proinfiammatori e riducendo localmente la sensibilità insulinica. IL-6 è un’adipochina sistemica che agisce riducendo la sensibilità all’insulina e incrementando la produzione epatica di proteina C reattiva. La flogosi cronica è responsabile delle alterazioni dell’endotelio, delle anomalie del metabolismo glucidico e dell’insulino-resistenza che giocano un ruolo importante nello sviluppo di queste malattie. L’ipotesi patogenetica preponderante vede nell’infiammazione lieve-moderata in corso di psoriasi l’elemento scatenante la produzione di adipocitochine, prevalentemente provenienti dal grasso viscerale e che sono causa di insulino-resistenza e danno endoteliale. Un aumento della massa grassa viscerale è correlato all’incremento in circolo di diverse adipochine, tra cui appunto il TNFα, e al decremento di citochine protettive quali l’adiponectina. I livelli plasmatici di adiponectinasi sono dimostrati inversamente proporzionali alla gravità dell’adiposità intraddominale, più che all’obesità.

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Il TNFα e l’adiponectina sono antagonisti nello stimolare l’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB, il quale funge da interruttore principale proinfiammatorio, up-regolando la trascrizione di una vasta gamma di mediatori dell’infiammazione, tra cui gli stessi TNFα e IL6. Grazie a questa attivazione il TNFα produce uno stress ossidativo in grado di esacerbare il processo patologico con la presenza di LDL-ossidate, dislipidemia, intolleranza glucidica, insulino-resistenza, ipertensione, disfunzione endoteliale e aterogenesi. È stato dimostrato che il grasso viscerale è correlato negativamente con la produzione di adiponectina e nei soggetti affetti da sindrome metabolica l’espressione del relativo gene risulta significativamente ridotta. Al contrario dell’adiponectina, la leptina viene prodotta in quantità direttamente proporzionali al tessuto adiposo, riveste un ruolo fondamentale nella modulazione della sensazione di fame ed esercita un’influenza proinfiammatoria regolando la risposta dei linfociti T, stimolando la produzione di citochine e la fagocitosi macrofagica. Di conseguenza, l’anello di congiunzione tra le due malattie sembra proprio essere questa produzione di citochine proinfiammatorie riscontrabili in entrambe le patologie. Si profila quindi un nuovo scenario, con prospettive di studi

diagnostici che coinvolgeranno contestualmente dermatologi ed endocrinologi, così da poter approfondire le attuali conoscenze sulle basi fisiopatologiche comuni di queste due patologie al giorno d’oggi ampiamente diffuse. Bibliografia 1. Tekin NS, Tekin IO, Barut F, Sipahi EY. Accumulation of Oxidized Low-Density Lipoprotein in Psoriatic Skin and Changes of Plasma Lipid Levels in Psoriatic Patients. Mediators of Inflammation. Volume 2007, Article ID 78454. 2. Gisondi P, Tessari G, Conti A, Piaserico S, Schianchi S, Peserico A, Giannetti A, Girolomoni G. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital-based case-control study. British Journal of Dermatology 2007;157, pp. 68-73. 3. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M, Christophers E, Weichenthal M. Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with moderate to severe psoriasis. Arch Dermatol Res 2006;298:321-328. 4. Pietrzak A, Kdzielewski J, Janowski K, Rolinski J, Krasowska D, Chodorowska G, Paszkowski T, Kape E, Jastrzebska I, Tabarkiewicz J, Lotti T. Lipoprotein (a) in patients with psoriasis: associations with lipid profiles and disease severity. International Journal of Dermatology 2009;48:379-387. 5. Sterry W, Strober BE, Menter A. Obesity in psoriasis: the metabolic, clinical and therapeutic implications. Report of an interdisciplinary confe-

rence and review. British Journal of Dermatology 2007;157:649-655. 6. Gerdes S, Zahl VA, Knopf H, Weichenthal M, Mrowietz U. Comedication related to comorbidities: a study in 1203 hospitalized patients with severe psoriasis. British Journal of Dermatology 2008;159:1116-1123. 7. Cohen AD, Gilutz H, Henkin Y, Zahger D, Shapiro J, Boneh DJ, Vardy DA. Psoriasis and the Metabolic Syndrome. Acta Derm Venereol 2007;87:506-509. 8. Cohen AD, Dreiher J, Shapiro Y, Vidavsky L, Vardy DA, Davidovici B, Meyerovitch J. Psoriasis and diabetes: a population-based cross-sectional study. JEADV 2008;22:585589. 9. Channual J, Wu JJ, Dann FJ. Effects of tumor necrosis factor-a blockade on metabolic syndrome components in psoriasis and psoriatic arthritis and additional lessons learned from rheumatoid arthritis. Dermatologic Therapy 2009;Vol. 22,61-73. 10. Akhyani M, Ehsani AH, Robati RM, Robati AM. The lipid profile in psoriasis: a controlled study. JEADV 2007;21:1330-1332. 11. Gisondi P, Girolomoni G. Psoriasis and Atherothrombotic Diseases: Disease-Specific and Non-DiseaseSpecific Risk Factors. Semin Thromb Hemost 2009;35:313-324. 12. Kaplan MJ. Cardiometabolic risk in psoriasis: differential effects of biologic agents. Vascular Health and Risk Management 2008;4(6):12291235.

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La ricerca

Adipochine e citochine proinfiammatorie nella psoriasi: ruolo modulante di etanercept Psoriasis is an inflammatory immune-mediated disease with chronic and relapsing clinical course, characterized by a low level, persistent, flogistic state. Several studies have demonstrated that psoriatic patients show a higher risk of developing cardiovascular diseases compared with the general population, owing to increased circulating levels of several proinflammatory cytokines as TNFα and IL6, and to an imbalance between proatherogenic and antiatherogenic cytokines (adiponectin, resistin, visfatin). Our preliminary results seem to show that etanercept administration (50 mg/BW/12 weeks) may be associated to a decrease in circulating serum levels of proinflammatory and proatherogenic cytokines (TNFα, IL6, adiponectin, resistin, visfatin) with a probable positive impact on atherosclerotic risk in psoriatic patients. Parole chiave: psoriasi, TNFα, IL-6, adipocitochine, etanercept Key words: psoriasis, TNFα, IL-6, adipocytokines, etanercept Introduzione a psoriasi è una dermatosi cronica recidivante, caratterizzata dalla persistenza di uno stato infiammatorio di basso grado, sostenuto prevalentemente da un pattern citochinico di tipo Th1. I dati epidemiologici disponibili circa la prevalenza della psoriasi nella popolazione italiana sono riconducibili allo studio Praktis, condotto nel 2003-2004 dal Centro Studi GISED in collaborazione con

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DOXA e con il Laboratorio di Epidemiologia Generale dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, il quale ha evidenziato che nel nostro paese la prevalenza di malattia è pari al 2,7% della popolazione adulta (1). Il 10% dei soggetti affetti è colpito da forme gravi o complicate di psoriasi, per le quali si rendono necessarie ospedalizzazioni ripetute (1). Numerosi studi epidemiologici osservazionali e di coorte, con-

ANNA CAMPANATI* MAURIZIO MARRA** ANNA RITA BONFIGLI** ROBERTO TESTA** GIULIA GANZETTI* KATIA GIULIODORI* BARBARA MARCONI* ANGELA GIULIANO* ANNAMARIA OFFIDANI* *Clinica Dermatologica, Dipartimento di Scienze Mediche e Biotecnologie Applicate Università Politecnica delle Marche **U.O. di Diabetologia, Dipartimento Ricerche INRCA, Ancona e-mail: anna.campanati@gmail.com dotti su pazienti psoriasici, hanno dimostrato che la psoriasi è in realtà una patologia a coinvolgimento sistemico, associata spesso a numerose comorbilità, quali obesità, ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemia e iperomocisteinemia (2). I farmaci biologici rappresentano una nuova frontiera terapeutica nel trattamento e nel controllo a lungo termine della psoriasi e, in particolare, gli inibitori del TNFα

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sono molecole proteiche in grado di inattivare selettivamente il TNFα libero e/o di membrana, determinando un blocco della cascata infiammatoria. Questa proprietà degli inibitori del TNFα ha già dimostrato una valenza positiva nel ridurre il rischio di malattie cardiovascolari nei pazienti affetti da artrite reumatoide, attraverso una modulazione dell’intero assetto metabolico del paziente (3). Obiettivo del presente studio è quello di valutare l’efficacia di un inibitore del TNFα (etanercept) nel ridurre i fattori di rischio per malattie cardiovascolari nel paziente psoriasico, focalizzando l’attenzione sull’azione che il farmaco esercita sull’assetto plasmatico di alcune adipochine proaterogene (leptina, visfatina, e resistina) e citochine proinfiammatorie (TNFα e IL-6) dopo 12 settimane di trattamento. Materiali e metodi Nel nostro studio abbiamo valutato un campione di 9 pazienti, 5 maschi e 4 femmine, di età media 55,00±7,4 anni, affetti da psoriasi di entità mediograve (valore medio del PASI = 18,382±4,381), con BSA >10% e BMI <30. Nessuno dei pazienti inclusi nello studio presentava anamnesi positiva per malattie cardiovascolari e relativi fattori di rischio (tabagismo, alcolismo, ipertensione, dislipidemia, diabete mellito). Tutti i pazienti inseriti nello studio risultavano non responder o Variabili

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LEPTINA

Media 11,94889

RESISTINA

presentavano controindicazioni ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina e metotrexato o PUVA, venivano sottoposti a un periodo di wash out da pregresse terapie sistemiche pari a 4 settimane e ricevevano etanercept al dosaggio di 50 mg/ vv/sett per 12 settimane. Ogni paziente subiva due prelievi ematici: al tempo T0 (baseline) e al tempo T12 (dopo 12 settimane di terapia con etanercept). Il siero, ottenuto previa centrifugazione dei campioni ematici selezionati, veniva sottoposto a procedura immunoenzimatica mediante l’impiego di un kit (Bio-Plex ProTM Human Diabetes Assay Panel), volto a indagare i livelli di leptina, resistina, visfatina, TNFα e IL-6 nel siero umano. I sieri venivano diluiti e incubati secondo la procedura indicata dalla ditta produttrice. I valori medi dei risultati ottenuti, le Deviazioni Standard (DS) e gli intervalli di confidenza (95% CI), relativi a ciascun parametro considerato, venivano comparati al tempo T0 e al tempo T12 mediante test parametrici; un livello di probabilità pari a 0,05 veniva scelto come cut-off per la significatività statistica. Risultati Come illustrato in tabella 1, i valori medi e le rispettive deviazioni standard relative a tutte le adipochine e ai marker flogistici analizzati nello studio subivano un decremento rispetto al valore basale dopo 12 settimane di terapia con

5,3755555

etanercept 50 mg/2vv/sett, riduzione peraltro risultata statisticamente significativa (p <0,05) nel caso dell’IL-6 (figure 1, 2, 3, 4 e 5). Discussione Numerosi studi epidemiologici osservazionali e di coorte, condotti su pazienti affetti da psoriasi di gravità tale da richiedere ospedalizzazione periodica, hanno dimostrato che la psoriasi si associa a un incremento del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Inizialmente, si riteneva che questo aspetto fosse attribuibile a un incremento concomitante di altri fattori di rischio in parte riconducibili alla psoriasi, seppure biologicamente indipendenti da essa, e attribuibili a errati stili di vita che potevano condurre allo sviluppo di obesità, tabagismo e abuso alcolico. Tuttavia, le recenti acquisizioni sui meccanismi patogenetici che sottendono la malattia e l’arricchimento dei dati epidemiologici di prevalenza sulle comorbilità psoriasi-correlate hanno permesso di dimostrare che nei pazienti affetti da psoriasi di grado moderato o grave esiste un rischio significativamente più elevato di sviluppare malattie cardiovascolari, rispetto a soggetti non affetti da psoriasi e adeguati per tutti gli altri fattori di rischio noti. Tutti questi dati portano a speculare che la psoriasi possa rappresentare un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di malattia cardiovascolare e che questo aspetto sia riconducibi-

T12 DS 18,44833 8,291298

P <0,05

Media 3,515556

DS 2,415844

0,178611

1,851111

2,054705

0,151702

VISFATINA

2,5973611

3,3023434

1,045556

0,554349

0,195191

TNFα

0,0533333

0,0390512

0,033333

0,01

0,147477

IL-6

0,02

0,01118

0,008889

0,003333

0,03036

Tabella 1 Livelli medi di adipocitochine e citochine proinfiammatorie circolanti nei soggetti psoriasici prima e dopo somministrazione di etanercept

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Fig. 1 Livelli circolanti di leptina in pazienti psoriasici prima e dopo somministrazione di etanercept (50 mg/2vv/sett per 12 settimane)

Fig. 2 Livelli circolanti di resistina in pazienti psoriasici prima e dopo somministrazione di etanercept (50 mg/2vv/sett per 12 settimane)

Fig. 3 Livelli circolanti di visfatina in pazienti psoriasici prima e dopo somministrazione di etanercept (50 mg/2vv/sett per 12 settimane)

le, almeno in parte, al contributo che lo stato infiammatorio di basso grado, tipico della malattia psoriasica, offre allo sviluppo dei processi aterosclerotici. In quest’ottica molto interessante appare il link esistente tra obesità e psoriasi, argomento oggetto di numerose ricerche nel corso degli ultimi anni. Dati di letteratura recenti hanno evidenziato che la prevalenza di obesità (BMI >30 kg/m2) appare due volte superiore nei soggetti psoriasici rispetto alla popolazione generale (OR: 2,4; 95% CI: 2,0-2,9) (4). Analo-

gamente, uno studio osservazionale inglese, condotto su 131.569 pazienti affetti da psoriasi moderata-grave e 479.317 soggetti sani, ha rivelato che la prevalenza di obesità risulta più elevata nei soggetti affetti da psoriasi rispetto ai controlli (OR: 1,29; 95% CI: 1,261,32) (5). In particolare, studi recenti hanno dimostrato che l’elevazione di tutti gli indici di adiposità, non solo il BMI ma anche la circonferenza vita, la circonferenza fianchi e il loro rispettivo rapporto, è significativamente correlata con il rischio di sviluppare

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psoriasi (5, 6). Questi dati appaiono significativi in quanto il tessuto adiposo, soprattutto viscerale (Visceral Adipose Tissue - VAT), costituisce un vero e proprio organo endocrino diffuso in grado di produrre adipochine quali la leptina, la resistina, la visfatina e l’adiponectina, e citochine proinfiammatorie come IL-6 e TNFα, molecole che appaiono variamente coinvolte nella progressione dei processi aterosclerotici dell’organismo (7). Inoltre, l’obesità viscerale (VAT) è associata a un aumento dei livelli circolanti di citochine proinfiammatorie, quali TNFα e IL-6, molecole cruciali nella fisiopatologia della psoriasi. Valutando singolarmente il ruolo delle adipochine considerate, numerosi dati in vitro e in vivo hanno mostrato come la leptina risulti un fattore di rischio indipendente per malattia coronarica, inducendo l’aggregazione piastrinica, contribuendo allo sviluppo del processo aterotrombotico e associandosi ad anomalie del processo fibrinolitico (7, 8). La leptina, inoltre, stimola la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS - Reactive Oxygen Species), come risultato dell’attivazione dei monociti, con conseguente accelerazione del processo aterosclerotico (7, 8). Il ruolo della resistina non è ancora stato ben delucidato e discordanti risultano i dati relativi al suo meccanismo d’azione nell’obesità e nel diabete mellito, benché sia stato dimostrato che i suoi livelli plasmatici sono correlati a quelli dell’IL-6, contribuendo pertanto ad amplificare il processo infiammatorio (7, 8). La visfatina, a sua volta, sembra aumentare l’espressione di IL-6 e TNFα ed essa stessa subisce l’up-regulation da parte di questi ultimi portando, attraverso il potenziamento del pattern flogistico di base, al processo aterosclerotico e alla destabilizzazione della placca ateromasica,

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l’ambito delle comorbilità metaboliche psoriasi-correlate. Bibliografia

Fig. 4 Livelli circolanti di TNFα in pazienti psoriasici prima e dopo somministrazione di etanercept (50 mg/2vv/sett per 12 settimane)

1. Naldi L, Colombo P, Placchesi EB, Piccitto R, Chatenoud L, La Vecchia C; PraKtis Study Centers. Study design and preliminary results from the pilot phase of the PraKtis study: selfreported diagnoses of selected skin diseases in a representative sample of the Italian population. Dermatology 2004;208(1):38-42. 2. Sterry W et al. Obesity in psoriasis: the metabolic, clinical and therapeutic implications. Report of an interdisciplinary conference and review. Br J Dermatol 2007. 3. Ingegnoli F et al. Inflammatory and prothrombotic biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: effects of tumor necrosis factor-alpha blockade. J Autoimmun 2008.

Fig. 5 Livelli circolanti di IL-6 in pazienti psoriasici prima e dopo somministrazione di etanercept (50 mg/2vv/sett per 12 settimane)

mediante l’attivazione della metalloproteinasi-9 (MMP-9) (7, 9). L’adiponectina mostra proprietà anti-aterogeniche, inibendo l’adesione dei monociti alle cellule endoteliali, l’attivazione di queste ultime e la trasformazione dei macrofagi foam cells (7, 8). È ormai noto come nei pazienti affetti da psoriasi di grado moderato-grave esista un rischio significativamente più elevato di sviluppare malattie cardiovascolari (10) legate a un accelerato processo aterosclerotico, che condivide con la psoriasi stessa il background infiammatorio persistente di base, in cui le adipochine appaiono giocare un ruolo centrale così come alcune citochine proinfiammatorie, quali TNFα e IL-6. Tali adipochine e tali marker flogistici risultano alterati nel paziente psoriasico e obeso, dove si assiste a un disequilibrium tra leptina, resistina, IL-6 e TNFα da una parte e adiponectina dall’altra, a sfavore di quest’ultima, con

conseguente accelerato sviluppo della placca ateromasica (11). Pertanto il nostro studio, che presenta il limite di riferirsi a un campione esiguo, si è proposto l’intento di focalizzare l’attenzione sugli effetti che il farmaco etanercept svolge sull’espressione circolante delle adipochine nel paziente psoriasico. Il farmaco sembra essere in grado di ridurre il livello circolante di alcune adipochine proaterogene e citochine proinfiammatorie, con la probabile potenziale capacità di contrastare alcuni dei fattori coinvolti direttamente nella progressione del processo aterosclerotico. Sebbene i risultati preliminari conseguiti appaiano incoraggianti, ulteriori indagini su gruppi di studio che rispettino i criteri di adeguatezza della numerosità campionaria si rendono necessari per convalidare i dati qui descritti, in primis perché questo aspetto del farmaco potrebbe presentare risvolti stimolanti circa l’apertura di nuovi orizzonti terapeutici nel-

4. Herron MD, Hinckley M, Hoffman MS et al. Impact of obesity and smoking on psoriasis presentation and management. Arch Dermatol 2005; 141:1527-1534. 5. Gottlieb AB, Dann F, Menter A. Psoriasis and the metabolic syndrome. Journal of Drugs in Dermatology 2008. 6. Setti AR, Curhan G, Choi HK. Obesity, Waist Circumference, Weight Change and the Risk of Psoriasis in Women. Arch Intern Med 2007;167:1670-5. 7. Ronti T, Lupattelli G et al. The endocrine function of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol 2006; 64:355-365. 8. Amasyali B, Kilic A, Celik T, Iyisoy A. A new frame in thromboembolic cardiovascular disease: Adipocytokine. Int J Cardiol 2008. 9. Sheng WL, Qiao SB, Yuan SJ, Dong QL. Association of plasma visfatin levels with inflammation, atherosclerosis, and acute coronary syndromes in humans. Clin Endocrinol (2009);71:202-207. 10. Neimann AL, Shin DB, Wang X. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;55:829-835. 11. Shibata S, Saeki H, Tada Y, Karakawa M, Komine M, Tamaki K. Serum high molecular weight adiponectin levels are decreased in psoriasis patients. J Dermatol Sci 2009;55(1):62-3.

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Case report

Efficacia del trattamento con infliximab nell’onicopatia psoriasica Nail involvement is often present in adult psoriatic patients with manifestations such as for example hyperkeratosis subungualis, distal onycholysis, oil spots and pitting. Psoriatic onychodystrophy is difficult to treat and up to today no topical device showed to be effective. Nevertheless, recently TNFα inhibitors, in particular infliximab, demonstrated to have high effectiveness in the treatment of this disorder. The article analyzes the clinical case of a man affected by plaque psoriasis with nail involvement and treated with infliximab 5 mg kg/day. PASI 75 was reached after 8 weeks while after 24 weeks patient’s nail morphology almost completely recovered.

FABIO ARCANGELI DAVIDE BRUNELLI U.O. di Dermatologia Ospedale M. Bufalini, Cesena e-mail: dbrunelli@ausl-cesena.emr.it

Parole chiave: psoriasi, onicodistrofia psoriasica, infliximab Key words: psoriasis, psoriatic onychodystrophy, infliximab

l coinvolgimento ungueale in corso di manifestazioni cutanee di psoriasi è un evento di frequente riscontro nei soggetti adulti, più raro invece nell’età pediatrica. In corso di artropatia psoriasica un concomitante interessamento dell’apparato ungueale si realizza piuttosto comunemente (frequenza stimata attorno all’80% dei casi) (1). Le classiche manifestazioni cliniche di onicodistrofia psoriasica, non

I

necessariamente presenti contemporaneamente nella stessa unghia, comprendono il pitting, l’ipercheratosi subungueale, l’onicolisi distale, le macchie d’olio, le emorragie a scheggia e alterazioni della lamina (solchi trasversali, incisure longitudinali). La gravità delle manifestazioni ungueali, assai variabile sia per intensità che per numero di unghie coinvolte, è stata direttamente correlata allo stato di gravità delle manife-

stazioni cutanee e articolari (2). Il trattamento dell’onicodistrofia psoriasica è particolarmente difficile e a tutt’oggi non vi sono presidi topici che abbiano dimostrato di possedere un effetto terapeutico soddisfacente. Molteplici segnalazioni nel corso degli ultimi anni hanno documentato un’ottima efficacia da parte degli inibitori del TNFα, in particolare di infliximab, nel trattamento della psoriasi ungueale (3).

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Caso clinico A.M. di anni 52, sesso maschile, giunge alla nostra osservazione per una grave forma di psoriasi a placche diffusa (PASI 18,2) accompagnata da un interessamento ungueale delle dita dei piedi (figure 1 e 2). Affetto da ipertensione arteriosa e sindrome metabolica, aveva effettuato trattamento sistemico con metotrexato per 2 cicli di 4 mesi alla dose di 15 mg alla settimana con un miglioramento so-

lo parziale delle manifestazioni cutanee. Da circa 2 anni accusava dolori articolari in particolare alle mani. Una successiva ecografia articolare mostrava un quadro di entesite con ipervascolarizzazione del panno sinoviale all’indagine color doppler in corrispondenza di alcune articolazioni interfalangee distali. In considerazione del quadro generale, dopo aver escluso la presenza di controindicazioni, è stato intrapreso un trattamento sistemico con infliximab alla dose di 5 mg per kg/die. Come da scheda tecnica, il farmaco è stato somministrato alle settimane 0, 2, 6 e 8 seguite da una dose di mantenimento ogni 8 settimane. Il PASI 75 è stato raggiunto all’ottava settimana e un successivo controllo a distanza di 12 settimane dall’inizio del trattamento mostrava un deciso miglioramento delle manifestazioni ungueali e della soggettività complessiva, mentre a 24 settimane il ripristino della normale morfologia ungueale appariva quasi completo (figura 3).

Discussione Questa occasionale osservazione conferma l’eccellente efficacia di infliximab nel controllo delle manifestazioni psoriasiche dell’apparato ungueale, così come frequentemente evidenziato in occasione di trattamenti in pazienti affetti da artropatia e associata onicopatia psoriasica. Bibliografia 1. Lavaroni G, Kokelj F, Pauluzzi P, Trevisan G. The nails in psoriatic arthritis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1994;186:113. 2. Williamson L, Dalbeth N, Dockerty JL et al. Extended report: nail disease in psoriatic arthritis clinically important, potentially treatable and often overlooked. Rheumatology 2004;43:790-794. 3. Rich P, Griffiths CEM, Reich K et al. Baseline nail disease in patients with moderate to severe psoriasis and response to treatment with infliximab during 1 year. J Am Acad Dermatol 2008;58:224-231.

Fig. 1 Grave psoriasi a placche diffuse con interessamento del 20% della superficie corporea (PASI 18,2)

Fig. 2 Particolare dell’onicodistrofia psoriasica del primo dito del piede destro: si osserva ipercheratosi subungueale e frammentazione parziale della lamina

Fig. 3 Normalizzazione delle lesioni ungueali con modesta persistenza di ipercheratosi sublaminare distale al primo dito del piede destro, dopo 24 settimane di terapia con infliximab

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Case report

Onicopatia psoriasica: valutazione osservazionale sull’efficacia di etanercept The article describes the prospective open-label study carried out to evaluate the effectiveness of etanercept 25 mg twice weekly on psoriatic onychopathy, an underestimated disease involving nail apparatus and severely affecting patients’ quality of life. The study involved 12 patients, 3 affected with plaque psoriasis and 9 with arthropathic psoriasis. They were treated for 104 weeks: at the beginning of the study the Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) was 76, while at the week 32 it reduced to 18,2; and as for psoriasis PASI 75 was attained. At week 104 NAPSI was 16,7 and the drug kept a good safety profile.

DOMENICO D’AMICO PIERFRANCESCO DE GIACOMO ROCCO FERRI GIANCARLO VALENTI UOC di Dermatologia Az. Osp. “Pugliese-Ciaccio”, Catanzaro e-mail: domenicodamico@tin.it

Parole chiave: psoriasi, psoriasi artropatica, onicopatia psoriasica, etanercept, NAPSI Key words: psoriasis, arthropathic psoriasis, psoriatic onychopathy, etanercept, NAPSI ’onicopatia psoriasica è una manifestazione clinica, spesso associata a dattilite e artrite, che altera la qualità di vita dei pazienti comportando gravi conseguenze funzionali e psichiche. Essa è comune nei pazienti psoriasici e, in particolare, si riscontra in una percentuale compresa nel range 10-55% dei soggetti affetti da psoriasi a placche e nell’80% di quelli con psoriasi artropatica. L’onicopatia psoriasica coinvolge tutte le strutture dell’appara-

L

to ungueale: matrice, lamina e letto, e si manifesta clinicamente come macchie d’olio, onicolisi, ipercheratosi, paronichia ed emorragie puntiformi. Inoltre può essere coinvolta anche la cute periungueale, presentando eritema, edema e desquamazione. Numerosi pazienti riferiscono di provare dolore durante lo svolgimento delle attività quotidiane. In uno studio di Scarpa et al. è stato evidenziato come alterazioni delle strutture falangee sia-

no presenti in tutti i pazienti con onicopatia psoriasica da loro valutati attraverso la risonanza magnetica. Sulla base di queste considerazioni abbiamo ritenuto opportuno svolgere uno studio osservazionale in un setting naturale sull’efficacia di etanercept non solo sulla componente cutanea, ma anche e soprattutto sulla componente ungueale su una popolazione di pazienti affetti da psoriasi a placche o da artropatia psoriasica.

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Settimana NAPSI Unghia Target Gravità Onicopatia PASI

0

8

16

32

52

78

104

76

60 -21% 4,16 -20% 60 -25% 11,7 -53,30%

36,40 -52% 2,60 -50% 40 -50% 9,00 -64,20%

18,20 -76% 1,40 -73% 10 -87,50% 7,50 -70,20%

19,00 -75% 1,50 -71,10% 12 -85% 8,00 -68,20%

17,00 -77,70% 1,40 -73% 10 -87,50% 6,30 -75%

16,70 -78% 1,20 -76,90% 10 -87,50% 6,00 -76,20%

5,2 80 25,20

Tabella 1 Evoluzione degli indici di valutazione (■ ■ valori medi; ■ variazioni percentuali)

Sono stati presi in esame 12 pazienti con psoriasi volgare o artropatica in trattamento con etanercept (25 mg somministrato due volte alla settimana) che presentassero un quadro di onicopatia psoriasica con un indice NAPSI ≥15. Sono stati selezionati pazienti per i quali è stata esclusa la diagnosi di onicomicosi, 8 di sesso maschile e 4 di sesso femminile, con età media di 46,7 anni. Del campione considerato 3 pazienti erano affetti da psoriasi a placche e 9 da psoriasi artropatica. Il punteggio PASI al baseli-

ne era di 25,2 mentre il punteggio NAPSI era di 76.

zione, così come illustrato nella tabella.

Ai pazienti, per il periodo di osservazione, è stato escluso l’utilizzo di topici ungueali e/o periungueali e di altri farmaci sistemici attivi sulla psoriasi o artrite.

Questi valori, oltre a confermare l’efficacia di etanercept sulla psoriasi, così come risulta dalla letteratura e dalla nostra esperienza clinica, hanno dimostrato un’importante efficacia anche sulla componente onicopatica. La risposta è stata mantenuta stabilmente per tutta la durata dello studio (104 settimane). Nel corso dello studio, non è stato segnalato alcun evento avverso a conferma del buon profilo di sicurezza di etanercept.

I risultati dello studio hanno mostrato un miglioramento degli indici di gravità della malattia e della compromissione ungueale a partire dalla sesta settimana e in continua evoluzione positiva fino alla trentaduesima con una successiva stabilizza-

Fig. 1 Mano – Monitoraggio degli effetti di etanercept 25 mg (somministrato due volte alla settimana) sull’onicopatia psoriasica al tempo 0, dopo 16 settimane e alla fine del trattamento

Fig. 2 Piede – Monitoraggio degli effetti di etanercept 25 mg (somministrato due volte alla settimana) sull’onicopatia psoriasica al tempo 0, dopo 16 settimane e alla fine del trattamento

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Report

Artrite psoriasica: l’onicopatia psoriasica e il “complesso entesi-sinovia” Psoriatic arthritis affects between 5 and 42 percent of psoriatic patients, and it can appear with several patterns of joint involvement including peripheral types, axial types and enthesitis. In the last years a better knowledge of the peripheral arthritis and especially of the enthesitis has been achieved; many rheumatologists have discovered an anatomic, functional and physiologic interdependence between synovial membrane and entheses, proposing that the two structures can be considered as forming a “synovio-entheseal complex”. The nail psoriasis appears in 87 percent of patients with psoriatic arthritis, actually it is one of the CASPAR PsA classification requirements. The nails are functionally and anatomically integrated with the musculoskeletal system of every patient through a connective tissue continuum at the terminal phalanx. Recently it has been proposed that an enthesis inflammation can play a key role in the nail pathology involving the nail matrix and the nail bed. For this reason nail psoriasis can indicate the presence of a subclinical enthesitis, permitting the early diagnosis of psoriatic arthritis.

NICOLA BRUSCINO* FRANCESCA BANDINELLI** MARCO MATUCCI CERINIC** TORELLO LOTTI* *Dipartimento di Scienze Dermatologiche Università degli Studi di Firenze **Dipartimento di Scienze Reumatologiche Università degli Studi di Firenze e-mail: bruscio@alice.it

Parole chiave: artrite psoriasica (PsA), complesso entesi-sinovia, onicopatia psoriasica Key words: psoriatic arthritis (PsA), synovio-entheseal complex, nail psoriasis ’artrite psoriasica (PsA - Psoriatic Arthritis) è una patologia infiammatoria cronica, associata a una psoriasi cutanea in una percentuale di pazienti compresa tra il 5 e il 42%, con uguale incidenza nei due sessi (1, 2).

L

L’impatto della patologia sulla qualità della vita dei pazienti è notevole, in termine di limitazione funzionale, disabilità e mortalità (3, 4). Storicamente i subset clinici riconosciuti di questa malattia sono: distale prevalente, oligoarticolare asimmetrico,

poliarticolare simil-reumatoide, spondilitico e artritico mutilante. Attualmente si ritiene che per omogeneità diagnostica e terapeutica si possa parlare dei seguenti subset: poliartritico, oligoartritico, spondilitico prevalente ed entesitico-tenosinovi-

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tico prevalente. Nella maggior parte dei pazienti, circa il 60% dei casi, le manifestazioni cutanee precedono l’artrite di anni, nel 15% sono contemporanee, nel 25% l’artrite precede la psoriasi e in una minima percentuale l’artrite è sine psoriasi, in questi casi può avere un ruolo decisivo nella diagnosi una storia familiare positiva. A causa della complessità del quadro clinico della patologia, della mancanza di marker umorali specifici, della sua alterna relazione con la componente cutanea e dell’inadeguatezza dei criteri diagnostici di Moll e Wright (5) finora impiegati, la PsA è considerata da sempre una patologia di difficile diagnosi e valutazione rispetto ad altre patologie reumatologiche. Sia la patologia cutanea sia quella articolare risultano sottodiagnosticate e la stretta collaborazione tra dermatologo e reumatologo è essenziale per la corretta gestione del paziente nella sua globalità e per una diagnosi precoce, che può avvalersi attualmente anche dei nuovi criteri diagnostici CASPAR i quali presentano una sensibilità elevata anche nelle fasi iniziali della malattia (6). La patologia delle entesi, ossia dell’inserzione del tendine alla corticale ossea, gioca un ruolo decisivo nella patogenesi e nella clinica della malattia e rappresenta un aspetto distintivo della patologia rispetto all’artrite reumatoide (7). “L’organo entesi” costituisce un’unità funzionale più ampia della semplice inserzione tendinea e comprende anche le strutture annesse che hanno il ruolo di assorbire le sollecitazioni a cui l’articolazione è esposta di continuo: cuscinetti adiposi, fibrocartilagini periostali e sesamoidi e borse sinoviali (8). Nei pazienti con psoriasi senza manifestazioni articolari, è stata documentata la presenza di entesopatia subclinica (valutata ecograficamente),

non correlata all’estensione della patologia cutanea (PASI) (9). Negli ultimi anni è stata messa in evidenza una stretta interdipendenza anatomica, fisiologica e funzionale tra l’organo entesi e la membrana sinoviale, tale da far considerare le due strutture come parti di un’unica unità anatomica, “il complesso entesi-sinovia” (10). La sinovia è costituita da uno strato cellulare esterno composto da due popolazioni cellulari, macrofagi e fibroblasti e una componente sottostante di tessuto connettivale lasso vascolarizzato; quest’ultimo negli eventi infiammatori si caratterizza per una notevole neoangiogenesi e per un infiltrato massivo di cellule infiammatorie e liquidi, responsabili dell’edema articolare. L’entesi è costituita da un tessuto connettivo denso, regolare, non vascolarizzato (a differenza della sinovia) e non presenta né macrofagi né cellule dendritiche. L’infiammazione dell’entesi, entesite, è caratterizzata da una fase precoce caratterizzata da edema, infiltrato infiammatorio e microlesioni fibrocartilaginee, seguita da proliferazione vascolare nell’osso subcondrale, erosione ossea, sclerosi reattiva ed endocondrossificazione delle entesi (entesofitosi). Secondo McGonagle (10) un’aberrante, rapida e disorganizzata neoangiogenesi dell’entesi, secondaria a un processo riparativo, potrebbe avere un ruolo determinante iniziale nello sviluppo della PsA. Sebbene la fibrocartilagine normale dell’entesi sia priva di vasi, in condizioni di continue sollecitazioni e micro-danneggiamenti della fibrocartilagine, in modo analogo al fenomeno di Koebner cutaneo, le entesi si vascolarizzano in modo irregolare e iniziano a liberare una serie di “fattori auto-infiammatori” endogeni, tra cui frammenti di fibronectina, DNA e RNA, glicoproteina 96, Hsp60, Hsp70 e acido uri-

co, capaci di attivare i macrofagi sinoviali che a loro volta determinano la cronicizzazione del processo infiammatorio. La giustapposizione dell’entesi con il tessuto sinoviale fortemente vascolarizzato, e quindi incline a infiammarsi, facilita l’estensione di processi infiammatori da un tessuto all’altro con la comparsa di sinovite e di fenomeni erosivi ossei. L’onicopatia psoriasica è presente nell’87% dei pazienti con artrite e nel 40% dei pazienti psoriasici senza impegno articolare e viene considerata un predittore clinico importante di artrite psoriasica, tanto da essere stata inclusa nei criteri CASPAR (6). Il coinvolgimento delle unghie nella psoriasi si può riconoscere per una serie di manifestazioni cliniche tipiche (11). La prima e più frequente è il pitting (figura 3), ovvero una serie di depressioni puntiformi sulla lamina ungueale che dà all’unghia un aspetto simile a quello del ditale da sarta. Le linee di Beau sono invece depressioni lineari trasversali che possono svilupparsi anche dopo un trauma; l’onicomadesi consiste in uno scollamento a partenza prossimale che evolve con la perdita dell’annesso. Altre manifestazioni causate dall’interessamento della matrice sono la distruzione del piatto ungueale, le macchie rosse sulla lunula e la leuconichia, cioè una colorazione bianca totale o parziale dell’unghia. Inoltre, ci possono essere le manifestazioni cliniche causate dal coinvolgimento del letto ungueale anziché della matrice; queste comprendono l’onicolisi (figura 2), lo scollamento a inizio distale, l’ipercheratosi subungueale, chiamata anche unghia a zoccolo, le macchie giallo-brunastre tipo olio (figura 1) e gli ematomi filiformi. Gli studi di McGonagle (12) e Guero (13) hanno dimostrato che le unghie sono funzional-

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Fig. 1 Segni di onicopatia psoriasica: macchie giallo-brunastre

Fig. 2 Segni di onicopatia psoriasica: onicolisi in vari stadi

Fig. 3 Segni di onicopatia psoriasica: pitting

mente e anatomicamente connesse con il sistema muscoloscheletrico attraverso un continuum di tessuto connettivo localizzato sulla falange distale. In particolare, McGonagle (12) ha evidenziato che, a livello dell’articolazione interfalangea distale, una parte delle fibre del tendine estensore del dito si estende in una lamina superficiale che forma direttamente la radice dell’unghia e una lamina profonda che si fonde con il periostio, a sua volta connesso al letto ungueale attraverso fasci di collagene. Il tendine estensore ha un’inserzione sul lato dorsale

della falange meno favorevole in termini di stabilità meccanica rispetto a quella del tendine flessore, che si attacca più distalmente sul lato palmare della falange; per questo motivo, il tendine estensore necessita di una comunicazione con il periostio adiacente e la radice ungueale attraverso due espansioni fibrose (la lamina profonda e quella superficiale) in modo tale da poter incrementare la propria stabilità. Inoltre, i tendini estensori e flessori sono indirettamente in comunicazione tra loro lungo i lati della falange attraverso i legamenti collaterali che terminano sul piatto ungueale e contribuiscono a stabilizzare i margini laterali dell’unghia. Dato lo stretto legame tra il tendine estensore e la radice ungueale, l’entesite sembra strettamente correlata alla patologia della matrice dell’unghia (12). Il processo infiammatorio, estendendosi dall’entesi dell’estensore alla matrice, potrebbe favorire il distacco di cheratinociti dalla parte prossimale della superfi-

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cie ungueale con la conseguente formazione delle depressioni puntiformi tipiche (pitting). Analogamente, l’entesite dei legamenti collaterali potrebbe determinare l’onicolisi, dato che questi legamenti terminano proprio in contatto con il letto dell’unghia. L’interrogativo per il quale è più difficile trovare una risposta riguarda sicuramente l’eventuale correlazione tra l’estensione, la gravità dell’onicopatia psoriasica e l’eventuale presenza di un’entesite subclinica sottostante. Rispondere a questa domanda sicuramente non è facile anche perché non tutte le anomalie ungueali in un paziente psoriasico sono necessariamente dipendenti da un’entesite. Per esempio un’ipercheratosi subungueale (unghia a zoccolo) deriva per lo più semplicemente da un disturbo della funzione dei cheratinociti, e non dall’estensione di un processo flogistico a partenza da un’entesi. Negli ultimi tempi, notevoli progressi sono avvenuti nella terapia delle malattie reumatiche, sia grazie all’introduzione di nuovi farmaci sia per le migliorate strategie terapeutiche incentrate sull’identificazione precoce e il rapido trattamento dei pazienti; questi progressi si possono tradurre in un miglioramento persistente degli indici articolari, della progressione radiologica, della disabilità dovuta al danno articolare e della qualità della vita in pazienti con PsA. L’alto costo di tali terapie e la necessità di un attento monitoraggio dei pazienti rende ragione dell’utilità di un ambulatorio polispecialistico che identifichi con certezza i pazienti idonei a effettuare le suddette terapie. Nello stesso tempo una diagnosi precoce per il paziente può avere anche altri significati, quali evitare i rischi di esami e terapie non necessarie (7). La diagnosi precoce può essere raggiunta soprattutto grazie all’ecogra-

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fia e alla risonanza magnetica delle articolazioni che a differenza della radiografia permettono di riconoscere anche alterazioni subcliniche. Probabilmente, l’onicopatia psoriasica sarà oggetto di ulteriori valutazioni degli studi e ricerche di imaging per capire il suo ruolo nella diagnosi precoce della PsA. Nei prossimi anni sarà possibile inoltre ottenere immagini che ci rivelino tutti i cambiamenti anatomici e funzionali che anticipano l’insorgenza di un’artrite psoriasica, grazie a nuovi e promettenti strumenti come la microscopia a fluorescenza dei sistemi multi-fotone. Bibliografia 1. Lotti T. La Psoriasi. Utet, Torino 1999, pp 58-65. 2. Gladman DD. Psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2009;vol. 22:40-55. 3. Sokoll KB, Helliwell PS. Comparison disability and quality of life in rheumatoid and psoriatic arthritis. J Rheumatol 2001;28:1842-6.

4. Soderlin MK, Kautiainen H, Skogh T, Leirisalo-Repo M. Quality of life and economic burden of illness in very early arthritis. A population based study in southern Sweden. J Rheumatol 2004;31(9):1717-22. 5. Wright V. Seronegative Polyarthritis: a unified concept. Arthritis Rheum 1978;21(6):619-33. 6. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H. Classification criteria for psoriatic arthritis. Development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54:2665-73. 7. Frediani B, Falsetti P, Storri L, Allegri A, Bisogno S, Baldi F, Marcolongo R. Ultrasound and Clinical Evaluation of Quadricipital Tendon Enthesitis in Patients with Psoriatic Arthritis and Rheumatoid Arthritis. Clin Rheumatol 2002;21:294-298. 8. Olivieri I, D’angelo S, Padula A, Palazzi C. The challenge of early diagnosis of psoriatic arthritis. J Rheumatol 2008;35(1):3-5.

in patients with psoriasis without clinical signs of arthropathy: a hospital based case-control study. Ann Rheum Dis 2008;67:26-30. 10. McGonagle D, Lories RJU, Tan AL, Benjamin M. The concept of a “Synovio-Entheseal Complex” and its implications for understanding joint inflammation and damage in psoriatic arthritis and beyond. Arthritis Rheum 2007;Vol.56, 8:24822491. 11. Lawry M. Biological therapy and nail psoriasis. Dermatol Ther 2007; Vol.20:60-67. 12. McGonagle D, Tan AL, Benjamin M. The nail as a musculoskeletal appendage - implications for an improved understanding of the link between psoriasis and arthritis. Dermatology 2009;218:97-102. 13. Guero S, Guichard S, Fraitag SR. Ligamentary structure of the base of the nail. Surg Radiol Anat 1994;16:47-52.

9. Gisondi P, Tinazzi I, El-Dalati G, Gallo M, Biasi D, Barbara, LM, Girolomoni G. Lower limb enthesopathy

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna siringa preriempita contiene 50 mg di etanercept. Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l'Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell'immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell'IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton. L'attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l'inibizione della crescita mediata dal TNFa della linea cellulare A375. L'attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità/mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. La soluzione è limpida e incolore o giallo chiaro. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Artrite reumatoide Enbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato. Enbrel è anche indicato nel trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato. Enbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica. Artrite psoriasica Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia. Spondilite anchilosante Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Psoriasi a placche Trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1). Psoriasi pediatrica a placche Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire dagli 8 anni d'età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente. Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg. Posologia Artrite reumatoide La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana. Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). Artrite psoriasica e spondilite anchilosante La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana. Psoriasi a placche La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane può essere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite le stesse istruzioni sulla durata del trattamento. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Popolazioni speciali Uso pediatrico Enbrel è disponibile come siringa per monosomministrazione per pazienti il cui peso è uguale o superiore a 62,5 Kg. Sono disponibili flaconcini di liofilizzato, contenenti dopo ricostituzione una dose pari a 25mg/ml, dai quali possono essere somministrate dosi inferiori a 25 mg. Psoriasi pediatrica a placche (a partire dagli 8 anni di età) 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50

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mg per dose) una volta a settimana. Pazienti anziani (>65 anni) Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni. Insufficienza renale ed epatica Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. Metodo di somministrazione Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Infezioni I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l'emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore). Sono state riportate, con l'uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche incluse infezioni fungine invasive (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi e virus. In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell'esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche). I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un'infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l'uso di Enbrel in pazienti con un'anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato. Tubercolosi In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare. Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). È consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel. Riattivazione del virus dell'Epatite B È stata riportata riattivazione del virus dell'Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per l'infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell'infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Peggioramento dell'Epatite C È stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all'uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l'uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni allergiche Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata. Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene lattice (gomma naturale essiccata) che può causare reazioni di ipersensibilità quando Enbrel è maneggiato o somministrato a persone con sensibilità accertata o presunta al lattice. Immunosoppressione Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell'ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l'infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c'è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici. Due pazienti affet-

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ti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster. Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche. Disordini linfoproliferativi e tumori maligni Tumori maligni solidi ed ematopoietici Nel periodo post marketing è stata riportata l'insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Tumore cutaneo non melanomico (NMSC) Tumore cutaneo non melanomico è stato riportato in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Enbrel. Combinando i risultati di studi clinici di Enbrel controllati con placebo e con confronto attivo, sono stati osservati più casi di NMSC nei pazienti trattati con Enbrel rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti con un aumentato rischio per NMSC (inclusi i pazienti con psoriasi o con storia di terapia PUVA). Vaccinazioni I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell'aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto. Formazione di autoanticorpi Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Reazioni ematologiche Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un'anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto. Disturbi del SNC Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell'attività della malattia. È raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti. Terapia combinata In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti adulti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato. Insufficienza renale ed epatica Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia I medici devono essere cauti nell'impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni postmarketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l'uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Epatite alcolica In uno studio di fase II randomizzato controlloto con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con Enbrel o placebo per epatite da alcolica moderata a grave, Enbrel non è risultato efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei

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pazienti trattati con Enbrel era significativamente più elevato. Conseguentemente, Enbrel non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell'epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell'impiego di Enbrel in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave. Granulomatosi di Wegener In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L'incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione Trattamento contemporaneo con anakinra Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata. Trattamento contemporaneo con abatacept Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Trattamento contemporaneo con sulfasalazina In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. Non interazioni Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina. 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell'etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l'uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel. Allattamento Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l'allattamento al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Effetti indesiderati negli adulti Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in combinazione con metotressato (17%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati. Enbrel è stato studiato anche in 1.492 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in 5 studi in doppio cieco, placebo-controllati. In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all'8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo

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il tasso di eventi avversi gravi dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l'1,4% nei 1.341 pazienti trattati con Enbrel rispetto all'1,4% nei 766 pazienti trattati con placebo. Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing. All'interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1000); molto rare (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni: Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)* Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)* Rare: Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche e micobatteriche atipiche). Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni: Trombocitopenia Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare: Anemia aplastica* Alterazioni del sistema immunitario: Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi* Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo) Non note: sindrome da attivazione dei macrofagi*, vasculite positiva agli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofilici Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4) Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)* Alterazioni epato-biliari Rare: Enzimi epatici elevati Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: Prurito Non comuni: Tumore cutaneo non melanomico (vedere paragrafo 4.4), angioedema, orticaria, rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primariamente palmo-plantare) Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di StevenJohnson, eritema multiforme Molto rare: necrolisi epidermale tossica Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupussimile Alterazioni generali e legate al sito di iniezione: Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)* Comuni: Febbre Alterazioni cardiologiche: Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4). * vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa,

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occlusione intestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi. Disordini linfoproliferativi e tumori maligni Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno studio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l'incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel. In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici. In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi. Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sito di iniezione Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un'incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi In studi placebo-controllati non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite, osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotressato il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni. Non ci sono state differenze nell'incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull'artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un'infezione grave (polmonite). Durante l'uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall'inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con Enbrel incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche (incluse Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolto in studi clinici, l'incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto Enbrel. Il tasso regolato in base all'esposizione è stato di 0,06 eventi per 100 pazienti-anno. Nell'esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate sono state da Pneumocystis e Aspergillus. Le infezioni fungine invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali nei confronti dei pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stato nei pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4). Autoanticorpi Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (>1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L'impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto. Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide. Pancitopenia e anemia aplastica Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie polmonari interstiziali Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali. Esami di laboratorio Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un'attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico. Trattamento contemporaneo con anakinra In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un'incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche In uno studio della durata di 48 settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche. Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull'artrite giovanile idiopatica. 4.9 Sovradosaggio Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l'antidoto per Enbrel. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale a (TNF-a). Codice ATC: L04AB01. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell'artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l'infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l'attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l'attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l'etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l'utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d'azione La maggior parte della patologia articolare nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche, è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d'azione dell'etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L'etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF. Studi clinici In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide, uno studio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondilite anchilosante, uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche e quattro studi in adulti con psoriasi a placche. Pazienti adulti con Artrite Reumatoide L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi

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consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50). Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all'inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. È stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi. Dopo l'interruzione di Enbrel i sintomi dell'artrite generalmente ritornano entro un mese. Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell'estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili. L'efficacia di Enbrel è stata confrontata con il metotressato in un terzo studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da <3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l'inizio dell'effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio. In questo studio, il danno strutturale dell'articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all'inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al metotressato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra metotressato ed Enbrel 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura: PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO (MTX) IN PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI Variazione rispetto al basale

L04AB01

2,5

2,5

12 mesi

2,0 1,5 1,0

1,5

1,3 0,8

0,9

1,0 0,4*

0,5 0,0

2,2

24 mesi

2,0

TSS

Erosione

0,4 0,4 JSN

1,2

0,0

TSS

Enbrel 25 mg * p < 0,05

1,3 0,6*

0,5

MTX

Erosione

0,9

0,6

JSN

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l'efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media 20 mg) e con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotressato. Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati sono mostrati nella

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia. RISULTATI SULL'EFFICACIA CLINICA A 12 MESI: CONFRONTO ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI

End point

Metotressato (n = 228)

Enbrel (n = 223)

Enbrel +Metotressato (n = 231)

58,8% 36,4% 16,7%

65,5% 43,0% 22,0%

74,5% †,f 63,2% †,f 39,8% †,f

5,5 3,0 14,0%

5,7 3,0 18,0%

5,5 2,3 †,f 37,0% †,f

1,7 1,1

1,7 1,0

1,8 0,8 †,f

a

ACR Risposte ACR 20 ACR 50 ACR 70 DAS Punteggio basaleb b Punteggio settimana 52° c Remissione HAQ Basale Settimana 52°

a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder. b: I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie. c: La remissione è definita come DAS <1,6 Valori di p nei confronti a coppie: † = p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e f = p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata) PROGRESSIONE RADIOGRAFICA: CONFRONTO TRA ENBREL vs METOTRESSATO vs ENBREL IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE DA UN PERIODO COMPRESO TRA I 6 MESI E I 20 ANNI (RISULTATI A 12 MESI) 3,0

2,80

Methotrexate Enbrel

Change from Baseline

2,5

Enbrel + Methotrexate

2,0

1,68

1,5 1,12 1,0 0,5

0,52* 0,21*

0,32

0,0 -0,5 -1,0

-0,30 †

-0,23 †,f

-0,54 †,f

TSS

Erosions

JSN

Valori di p nei confronti a coppie: * = p < 0,05 per il confronto di Enbrel vs metotressato, † = p < 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e f = p < 0,05, per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia. Analogamente, vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. In un'analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS < 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattato con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con solo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza e l'efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni SC da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono state valutate in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l'efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all'8° settimana, per i ma loro effetti sui segni e sintomi dell'Artrite Reumatoide; i dati alla 16 settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi. Un’iniezione singola di 50mg/ml di Enbrel si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25mg/ml. Pazienti adulti con artrite psoriasica

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L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebocontrollato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un'età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (>3 articolazioni tumefatte e > 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche psoriasi a placche con un indice di lesione >2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per >2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato <25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino a 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l'Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente. RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO

Risposta 3° mese 6° mese 3° mese ASAS 50 6° mese 3° mese ASAS 70 6° mese 3° mese PsARC 6° mese a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana b: p<0,001, Enbrel vs placebo c: p< 0,01, Enbrel vs placebo ASAS 20

Percentuale di Pazienti Placebo Enbrela n = 104 n = 101 59b 15 50b 13 b 4 38 b 4 37 0 11b 1 9c 72b 31 b 70 23

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p<0.001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l'indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell'indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p<0.001). Le variazioni radiografiche sono state valutate nello studio sull'artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è presentato nella Tabella sotto riportata. In un'analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS <0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p<0,001). L'effetto di Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni. VARIAZIONE MEDIA (ES) ANNUALIZZATA DAL BASALE NEL TOTAL SHARP SCORE

Tempo

Placebo (n = 104)

Etanercept (n = 101)

Mese 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

ES = errore standard. a: p = 0,0001.

Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l'esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni. Vi è insufficiente evidenza dell'efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana. Evidenza dell'efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante. Pazienti adulti con spondilite anchilosante L'efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomiz-

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Enbrel 50 mg

L04AB01

zati, in doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un'età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio >30 su scala analogico-visiva (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS >30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi completa della spina dorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti. La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento >20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione) ed assenza di peggioramento nel dominio precedente. Le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l'inizio della terapia.

con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane. Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane. Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo (2% ) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito. RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4

Risposta (%) Placebo

Placebo

Studio 4

Enbrel

Placebo

Enbrel

50 mg 50 mg sett. sett.

25 mg 50 mg bisett. bisett.

50 mg bisett.

n=166 n=162 n=162 n=164 n=164 n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 sett.12 sett.12 sett.24a sett.12 sett.24a sett.12 sett.12 sett.12 sett.12 sett.12 sett.24a

Percentuale di Pazienti Enbrel N = 138 a 46a 60a 58

ASAS 20

2 settimane 3 mesi 6 mesi

Placebo N = 139 a 22 27 23

ASAS 50

2 settimane 3 mesi 6 mesi

7 13 10

24aa 45a 42

ASAS 70

2 settimane 3 mesi 6 mesi

2 7 5

12bb 29b 28

a: p<0.001, Enbrel vs. placebo b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo

Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia. Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al basale. Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto studio, in doppio-cieco, placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a settimana erano simili. Pazienti adulti con psoriasi a placche L'uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità. L'efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l'efficacia di Enbrel sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L'endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]). Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età > ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un'area di superficie corporea >10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l'aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento

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Studio 3

Enbrel

25 mg bisett.

RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO

Risposta

Studio 2

PASI 50 PASI 75 DSGA b, clear o almost clear

14 4 5

58* 34* 34*

70 44 39

74* 49* 49*

77 59 55

9 3 4

64* 34* 39*

77* 49* 57*

9 2 4

69* 38* 39*

83 71 64

* p<0,000 1 rispetto al placebo a: Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b: Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia. Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il trattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI >150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti ( 77%) che all'inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36. Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24. In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale Enbrel era somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine. Un'analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che può assistere il clinico nel selezionare l'opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni individuali del paziente. Pazienti pediatrici con psoriasi a placche L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA >3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI >12). I pazienti elegibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica. I pazienti hanno ricevuto Enbrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana pe 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto

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Informazioni generali

Istruzioni per gli autori

Obiettivo della rivista Scopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia. Articoli della rivista Gli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre testate. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifico, che potrà richiedere una revisione all’autore. Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografia.

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Invio degli articoli Gli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo redazionepsoriasis@edifolini.com e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm. Come richiedere la pubblicazione Gli autori dovranno restituire firmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne comunicazione agli autori. È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

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PAGINA DEL TITOLO Una pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni: 1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio; 2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (telefono, fax e indirizzo e-mail); 3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fino a un massimo di dieci. ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE) Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare: – per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni; – per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli articoli, conclusioni. TESTO Introduzione Descriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando: – letteratura di riferimento; – lo stato attuale delle conoscenze; – gli obiettivi della ricerca proposta. Metodi Includerà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte. Etica I dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati. Statistica Le metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio permettendo al lettore di risalire ai dati originali, verificando così la validità dei risultati raggiunti. Risultati Presenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, figure e analisi statistiche potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti. Discussione Enfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

Board

- Direttore scientifico: Torello Lotti (Firenze) - Coordinatore scientifico: Alberto Giannetti (Modena) - Gianfranco Altomare (Milano) - Mario Aricò (Palermo) - Fabio Arcangeli (Cesena) - Nicola Aste (Cagliari) - Fabio Ayala (Napoli) - Federico Bardazzi (Bologna)

02-2009copertina.indd 4-5

- Enzo Berardesca (Roma) - Maria Grazia Bernengo (Torino) - Stefano Calvieri (Roma) - Pier G. Calzavara Pinton (Brescia) - Piero Campolmi (Firenze) - Sergio Chimenti (Roma) - Ornella De Pità (Roma) - Paolo Fabbri (Firenze) - Michele Fimiani (Siena) - Giorgio Filosa (Jesi) - Ilaria Ghersetich (Firenze)

hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica. Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evitando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati. BIBLIOGRAFIA Numerare i riferimenti bibliografici in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente: Rivista: 1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-4. Libro o capitolo di libro: 2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed. London: St Paul, 1986. 3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientific Publications 2000, pp. 255-59. Identificare i riferimenti bibliografici nel testo, nelle tabelle e nelle figure con i numeri arabi tra parentesi. Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografici. TABELLE Le tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella. ILLUSTRAZIONI Le illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su file a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Lettere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiegazioni riportati a lato. Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals). Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Gian Luigi Giovene (Perugia) - Giampiero Girolomoni (Verona) - Franco Kokelj (Trieste) - Giorgio Leigheb (Novara) - Patrizia Martini (Lucca) - Giuseppe Monfrecola (Napoli) - Patrizio Mulas (Cagliari) - Annamaria Offidani (Ancona) - Ketty Peris (L’Aquila) - Andrea Peserico (Padova) - Mauro Picardo (Roma)

- Carlo Pincelli (Modena) - Mario Pippione (Torino) - Antonio Puglisi Guerra (Messina) - Patrizio Sedona (Venezia) - Stefania Seidenari (Modena) - Antonello Tulli (Chieti) - Gino A. Vena (Bari) - Giovanna Zambruno (Roma)

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

L04AB01

Enbrel 50 mg

risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.

Pazienti anziani L'influenza dell'età avanzata è stata studiata tramite un'analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell'ambito di questa popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate RISULTATI A 12 SETTIMANE NELLA PSORIASI PEDIATRICA A PLACCHE in pazienti con meno di 65 anni. Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche Pazienti pediaEnbrel trici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo Placebo 0,8 mg/kg di etanercept (fino ad una dose massima di 50mg a settimana) una volta a settimana per 48 settima(n = 105) 1 volta a settimana ne. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane (n = 106) a 12, 24 e 48. Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche PASI 75, n (%) 12 (11%) 60 (57%) sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile idiopatica (trattati con 0,4 mg pro PASI 50, n (%) 24 (23%) 79 (75%)a chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana). Queste a sPGA “clear” or “minimal”, n (%) 14 (13%) 56 (53%) concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati Abbreviazioni: sPGA-Static Physician Global Assessment. con 25 mg di etanercept una volta a settimana. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Durante gli studi a: p<0,0001 rispetto al placebo tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaDopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8mg glio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osser- comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinovate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco. genicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale. Enbrel non ha causato Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di 2.000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossipazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con cità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottoEnbrel. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane. Anticorpi cutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante anti Enbrel Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con eta- in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull'AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a nercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg. sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quan- 6.1 Elenco degli eccipienti Saccarosio - Sodio cloruro - L-Arginina cloridrato - Sodio fosfato monotità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con basico diidrato - Sodio fosfato dibasico diidrato - Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatiartrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosan- bilità In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. te, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in soggetti con artrite 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in giovanile idiopatica. La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare. Tenere le siringhe preriempite nell’imballaggio esterno studi più a lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla per proteggerle dalla luce. 6.5 Natura e contenuto della confezione Siringa di vetro trasparente loro natura transitoria, l'incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata gene- (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell'ago in gomma e stantuffo di plastica. ralmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi. In uno studio Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tamponi con alcol. La a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 set- copertura dell'ago contiene gomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo 4.4). È possibile che timane, l'incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativa- non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento mente sino al 9%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche I valori sierici di etanercept sono stati valutati e la manipolazione Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l'ELISA, sia il smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge. Istruzioni per l'impiego e la manipolazione composto progenitore. L'etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, Prima dell'iniezione bisogna attendere che la siringa preriempita di Enbrel per mono-sommiraggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La nistrazione raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo ste- copertura dell'ago non deve essere rimossa mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga ady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi sin- la temperatura ambiente. La soluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro e praticamente gole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima priva di particelle visibili. Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illumedia osservata in volontari sani è stata di 1,65±0,66 mg/ml e l'area sotto la curva è stata di strativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un'iniezione di Enbrel”. 235±96,6 mg•ora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c'è una 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio. Per descrivere la curva concentra- Wyeth Europa Ltd.- Huntercombe Lane South - Taplow, Maidenhead - Berkshire, SL6 0PH - Regno zione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale Unito dell'etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. 8. NUMER(I) DELL'AUTORIZZAZIONE (I)ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO L'etanercept viene eliminato lentamente dall'organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La EU/1/99/126/016 - EU/1/99/126/017 - EU/1/99/126/018 clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un pò 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel Data della prima autorizzazione: 3 Febbraio 2000 - Data dell'ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005 in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile. I profili 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin (1.2 Luglio 2009 mg/l vs 1.4 mg/l), e l'AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu. vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a duetrattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singo- Classe H la da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml. In un'analisi farma- OSP2 cocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di eta- Prezzo: come pubblicato sul sito www.aifa.gov.it nercept erano 466 mg*ora/mL e 474 mg*ora/mL,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente. Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c'è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell'etanercept. Non è stato valutato l'effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato. Popolazioni speciali

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psoriasis

L04AB01

Quando si sceglie ENBREL, si sceglie l'esperienza ! 16 anni di esperienza clinica cumulativa 1 ! Oltre 1.5 milioni di anni-paziente di esperienza clinica cumulativa nelle indicazioni approvate 2 ! 460.000 pazienti trattati in tutto il mondo nelle indicazioni approvate 3

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Codice magazzino EN9032

1. Nam MH, et al. Recombinant human dimeric tumor necrosis factor (TNF) receptor (TNFR:Fc): safety and pharmacokinetics in human volunteers. Clin Res 1993;41:249A (abstract). 2. Current therapeutics, Etanercept nel trattamento della psoriasi e della psoriasi artropatica, Anno XII, N. 6, maggio 2009 3. Dati IMS, dicembre 2008 4. Gordon KB, et al. Clinical Trial Safety Data of Events of Interest in Patients Receiving Etanercept (ENBREL®) Across Approved Indications. Poster 2610 presented at AAD 2007. 5. Paller AS, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. Etanercept Pediatric Psoriasis Study Group. N Engl J Med. 2008 Jan 17;358(3):241-51. 6. Enbrel, Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto. Wyeth Pharmaceuticals

Data di deposito all’AIFA 17/11/2009

Bibliografia

Volume 4 Numero 2 Settembre 2009

ISSN 1971-3843 Reg. Trib. Milano n° 708 del 13-11-2006 © Editoriale Fernando Folini

Codice DIME ENB 205/09

! Consolidato profilo di sicurezza in pazienti pediatrici e adulti con psoriasi 4,5

127/09 Dep. AIFA 23/07/2009

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Psoriasis 2/2009