Psoriasis 1/2010

psoriasis - Infezioni opportunistiche e diagnosi di laboratorio in pazienti sottoposti a terapia biologica - Farmaci biologici e budget aziendale: un rapporto conflittuale - UVA1 nel trattamento della psoriasi in HIV positivi - Le terapie alternative e complementari per la psoriasi - Terapia con anti-TNFα in pazienti psoriasici portatori occulti del virus HBV: due casi clinici

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Volume 5 Numero 1 Dicembre 2010

ISSN 1971-3843 Reg. Trib. Milano n° 708 del 13-11-2006 © Editoriale Fernando Folini

Leader mondiale nell’area della salute, Novartis è fortemente impegnata nella ricerca e nello sviluppo di farmaci e soluzioni d’avanguardia per curare le malattie, ridurre il carico delle sofferenze e migliorare la qualità di vita delle persone. Con l’obiettivo prioritario di soddisfare i bisogni dei pazienti, rispettando le attese e i diritti di tutti i suoi

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Informazioni generali

Istruzioni per gli autori

Obiettivo della rivista Scopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.

Articoli della rivista Gli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre testate. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifico, che potrà richiedere una revisione all’autore.

Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografia.

Norme editoriali

Invio degli articoli Gli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo redazionepsoriasis@edifolini.com e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm.

Come richiedere la pubblicazione Gli autori dovranno restituire firmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne comunicazione agli autori. È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscritto

PAGINA DEL TITOLO Una pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni: 1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio; 2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (telefono, fax e indirizzo e-mail); 3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fino a un massimo di dieci.

ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE) Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare: – per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni; – per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli articoli, conclusioni.

TESTO Introduzione Descriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando: – letteratura di riferimento; – lo stato attuale delle conoscenze; – gli obiettivi della ricerca proposta.

Metodi Includerà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.

Etica I dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.

Statistica Le metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio permettendo al lettore di risalire ai dati originali, verificando così la validità dei risultati raggiunti.

Risultati Presenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, figure e analisi statistiche potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

Discussione Enfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

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- Direttore scientifico: Gianfranco Altomare (Milano) - Coordinamento scientifico Paolo Pigatto (Milano)

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hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.

Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evitando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.

BIBLIOGRAFIA Numerare i riferimenti bibliografici in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente: Rivista: 1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-4.

Libro o capitolo di libro: 2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed.

London: St Paul, 1986.

3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientific Publications 2000, pp. 255-59.

Identificare i riferimenti bibliografici nel testo, nelle tabelle e nelle figure con i numeri arabi tra parentesi.

Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografici.

TABELLE Le tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella.

ILLUSTRAZIONI Le illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su file a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Lettere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiegazioni riportati a lato.

Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals).

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- Segreteria scientifica Andrea Altomare (Milano) Matteo Garavaglia (Milano) - Fabio Ayala (Napoli) - Bruno Ambrosi (Milano) - Franco Capsoni (Milano)

- Piergiacomo Calzavara Pinton (Brescia) - Ornella De Pità (Roma) - Lorenzo Drago (Milano) - Franco Kokelj (Trieste) - Andrea Peserico (Padova) - Katia Stanzani (Milano)

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Indice

. Editoriale

4

Gianfranco Altomare, Paolo Pigatto, Fernando Folini

. Aggiornamento clinico Infezioni opportunistiche e diagnosi di laboratorio in pazienti sottoposti a terapia biologica Lorenzo Drago, Elena De Vecchi

5

. Farmacoeconomia Farmaci biologici e budget aziendale: un rapporto conflittuale Riccardo Balestri, Federico Bardazzi, Angela Antonucci, Giulia Rech, Carlotta Baraldi, Annalisa Patrizi, Annalucia Virdi

13

. Aggiornamento clinico UVA1 nel trattamento della psoriasi in HIV positivi

19

Gianfranco Altomare, Laura Delcarro

Le terapie alternative e complementari per la psoriasi

23

Paolo D. Pigatto, Andrea Altomare, Gianfranco Altomare, Valerio F. Pedrelli

. Case report Terapia con anti‑TNFα in pazienti psoriasici portatori occulti del virus HBV: due casi clinici Giuseppe Bertollo, Stefano Piaserico, Andrea Peserico

33

. Congress report 49° Congresso Nazionale A.D.O.I.

38

a cura di Agostina Legori

Direttore scientifico: Gianfranco Altomare

© Editoriale Fernando Folini

Direttore responsabile: Fernando Folini

Un marchio di - an imprint of Fernando Folini Productions Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)

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Segreteria editoriale: Maria Chiara Panizza Redazione: Enrica Ferrari Progetto grafico: Emanuela Reggiani Impaginazione: TOTEM di Astolfi Andrea

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Editoriale

Psoriasis e psoriasisonline GIANFRANCO ALTOMARE Responsabile Dermatologia I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi Università degli Studi di Milano e-mail: gianfranco.altomare@unimi.it

C

PAOLO PIGATTO Dermatologia I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi Università degli Studi di Milano e-mail: paolo.pigatto@unimi.it

on questo numero continua la pubblicazione della rivista Psoriasis, sotto la guida di un nuovo gruppo di referenti scientifici - vedi il colophon nelle pagine precedenti.

Oltre alla direzione scientifica, sono numerose le innovazioni che intendono affermare sempre più la rivista e il suo sito collegato come il reference al quale rivolgersi per tutti gli aspetti collegati alla psoriasi.

La novità probabilmente più grande è costituita dal fatto che la rivista, fin dal prossimo numero, sarà peer reviewed in doppio cieco e assumerà quindi tutte le connotazioni di indipendenza e correttezza scientifica delle migliori riviste scientifiche presenti sul mercato. È anche il caso di citare il fatto che i prossimi obblighi, derivanti dall’art 3-ter della legge 1-2009 “Criteri identificanti la scientificità della produzione individuale”, riconosceranno lo status di rivista scientifica solo a quelle peer reviewed. Ci troviamo quindi perfettamente allineati alle nuove prescrizioni in tema di valutazione della ricerca scientifica.

Ne approfittiamo per invitare i colleghi a inviarci i loro lavori tempestivamente, per dare tempo al board dei referees di valutare i

contributi con serenità e senza affanno.

Oltre a lavori scientifici originali, Psoriasis continuerà a ospitare i report dei nostri inviati ai principali congressi.

La rivista mantiene la sua cadenza trimestrale, ma ad essa si affianca in modo libero una serie di numeri speciali fuori serie, i “Quaderni di Psoriasis”, destinati ad approfondire singole tematiche, protocolli diagnostici, linee guida, farmaci. È in via di pubblicazione il primo dei quaderni, dal titolo “La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico”: a questo altri approfondimenti seguiranno.

I quaderni saranno pubblicazioni autonome dalla rivista, e sarà possibile reperirli anche nelle librerie universitarie e scientifiche.

Anche il sito www.psoriasisonline.info sta avendo ulteriore impulso, e raccoglie le esigenze di tempestività nella divulgazione dei contenuti scientifici che oggi costituiscono una sfida per tutte le pubblicazioni tradizionali. Per questo, oltre a costituire un repository digitale di tutti i numeri della rivista, ha iniziato la pubblicazione anticipata, in FasTrack, dei contributi che la direzione ritiene più urgente e/o importante

FERNANDO FOLINI Direttore responsabile e-mail: folinif@edifolini.com

far circolare in tempi brevi. Gli articoli in FasTrack vengono inviati come Newsletter elettronica a tutti gli utenti registrati al sito, che possono accedere all’area riservata dove sono disponibili numerose risorse dedicate. Fra queste, stiamo sviluppando in modo particolare gli Strumenti Clinici, con una sezione anche ad uso dei medici di medicina generale, perché è importante che tutta la filiera sanitaria (che parte, non dimentichiamolo, dal paziente) possa trovare un terreno comune di colloquio e confronto.

Perciò continueremo a espandere la sezione pubblica del sito, in modo che ai pazienti e alle loro famiglie arrivino informazioni corrette e utili.

Sempre a proposito dell’adeguamento alle opportunità offerte dalle nuove tecnologie, stiamo dando impulso alla partecipazione al social network Twitter: per fornire in tempo reale brevi notizie o rilanciare notizie autorevoli talora di origine straniera: FDA, National Psoriasis Foundation, e così via.

Siamo grati a quanti vorranno continuare a seguirci in questo percorso; lo saremo ancora di più se troveranno il tempo di inviarci le loro critiche, i loro commenti, i loro lavori originali.

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Aggiornamento clinico

Infezioni opportunistiche e diagnosi di laboratorio in pazienti sottoposti a terapia biologica The article reviews the opportunistic infections linked to the use of biologic drugs for the treatment of some autoimmune pathologies, in particular with anti-TNFα agents. The most common are Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Cytomegalovirus, Herpes zoster, JC virus, Aspergillus spp, Candida albicans. As most of these infections are caused by primary infection reactivation, proper patient monitoring and infection basic screening and assessment may be useful in limiting and preventing possible severe complications.

LORENZO DRAGO* ELENA DE VECCHI** *Laboratorio Analisi Cliniche e Microbiologiche I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi **Laboratorio di Microbiologia Clinica Dipartimento di Scienze Cliniche L. Sacco Università degli Studi di Milano e-mail: lorenzo.drago@unimi.it

Parole chiave: psoriasi, farmaci biologici, Mycobacterium, Listeria, Cytomegalovirus, Herpes, JC, Aspergillus, Candida.

Key words: psoriasis, biological drugs, autoimmune pathologies, Mycobacterium, Listeria, Cytomegalovirus, Herpes, JC, Aspergillus, Candida.

Introduzione razie allo sviluppo della terapia biologica, il trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante e dell’artrite reumatoide ha conosciuto negli ultimi anni una vera rivoluzione.

Da un punto di vista farmacologico, tale terapia risulta essere

G

migliorativa rispetto alle tradizionali terapie immunosoppressive, in quanto i farmaci biologici sono caratterizzati da un meccanismo peculiare ed estremamente selettivo poiché diretti contro alcune citochine proinfiammatorie coinvolte nella patogenesi della malattia, quali TNFα, IL-1, o modulando l’atti-

vazione dei linfociti T e B (1-6).

Il loro uso può essere sia in monoterapia sia in associazione al metotressato (7). Attualmente la terapia biologica è riservata a pazienti con indici PASI (Psoriasis Area and Severity Index) e DLQI (Dermatology Life Quality Index) superiori a 10 oppure a quelli nei quali le terapie clas-

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DMARD

Anti-TNFα

IRR

Incidenza/1000 persone anno Basse vie respiratorie

26,6 (18,7-36,7)

20,6 (17,9-23,6)

0,77 (0,46-1,31)

Cute e tessuti molli

3,0 (0,8-7,6)

12,0 (9,9-14,3)

4,28 (1,06-17,17)

Osteoarticolari

3,0 (0,8-7,6)

6,9 (5,4-8,7)

1,12 (0,32-3,88)

Urinarie

2,2 (0,5-6,5)

4,6 (3,3-6,1)

1,70 (0,32-9,03)

Tabella 1 Incidenza di infezioni sito-specifiche in corso di trattamento con farmaci anti-TNFα

siche non hanno apportato alcun miglioramento o si sono dimostrate controindicate o mal tollerate (8). Tuttavia alcuni dati di farmacovigilanza post-marketing e alcuni studi osservazionali in pazienti in trattamento con diversi agenti biologici hanno evidenziato delle perplessità sulla sicurezza di queste terapie, riportando un’aumentata incidenza di infezioni gravi.

Tali infezioni, grossolanamente distinte da quelle banali e lievi perché potenzialmente fatali oppure richiedenti terapia antibiotica sistemica od ospedalizzazione, sono quelle maggiormente segnalate in letteratura. I dati epidemiologici per questo tipo di infezioni riportano una prevalenza del 6-18% e un’incidenza di 6 pazienti/100 circa per anno (9‑11), le più frequenti delle quali suddivise per sito di infezione sono riportate in tabella 1. Studi caso-controllo condotti nella pratica clinica quotidiana hanno riportato un rischio di infezione pari a più del doppio in pazienti in terapia con farmaci anti-TNFα

rispetto a pazienti in trattamento con altre terapie (9-12).

I dati riportati su 858 pazienti trattati con terapia biologica e 601 con terapia convenzionale, estratti dal Registro Tedesco sui Farmaci Biologici, indicano un rischio relativo a infezioni gravi pari a 3,0 (95% CI, 1,8-5,1) in pazienti trattati con infliximab e più in generale un aumento del rischio di infezioni di circa 2-3 volte rispetto al trattamento classico (10). In questo report l’associazione osservata tra terapia anti-TNF e infezioni gravi è stata attribuita principalmente a un elevato rischio di infezioni granulomatose (10 casi di tubercolosi, 1 di istoplasmosi e 1 di coccidiomicosi). Recentemente inoltre, sebbene non sia stata dimostrata finora un’associazione tra i due eventi, è stato riportato un caso fatale di influenza AH1N1 in una donna obesa affetta da psoriasi in trattamento con infliximab (13).

Bisogna precisare però che, a parte queste segnalazioni, i trial clinici randomizzati non hanno dimostrato alcun aumento di ri-

schio di infezioni rispetto al gruppo controllo (14, 15).

Considerata questa disomogeneità dei dati di letteratura, l’obiettivo del presente lavoro è quello di dare una panoramica su alcune infezioni più frequentemente riportate nel corso di terapia biologica, con particolare riferimento alla tubercolosi, nonché sui metodi diagnostici di laboratorio attualmente disponibili per evidenziarle. In tabella 2 vengono elencati i principali microrganismi causa di infezioni nel paziente sottoposto a terapia biologica.

Tubercolosi Sebbene l’Organizzazione Mondiale della Sanità abbia indicato, quasi venti anni fa, la tubercolosi come una delle emergenze sanitarie nel mondo, essa rimane a tutt’oggi una delle principali cause di morte nel mondo (16). La maggior parte degli individui affetti da tubercolosi sviluppa un’infezione latente caratterizzata dalla formazione di granulomi contenenti micobatteri vitali. In seguito a terapie

Batteri

Virus

Miceti

Mycobacterium tuberculosis

Herpes zoster

Aspergillus spp.

Listeria monocytogenes

Cytomegalovirus

Candida albicans

JCV Tabella 2 Principali agenti eziologici di infezioni gravi in pazienti trattati con agenti biologici

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immunosoppressive, o a condizioni che determinano un deficit del sistema immune, si può assistere a una riattivazione della malattia dalla fase latente con insorgenza della malattia vera e propria (17). Molteplici sono le segnalazioni di un aumento dei casi di tubercolosi nei pazienti trattati con farmaci anti-TNFα, con un incremento fino a 4 volte rispetto all’incidenza calcolata nella popolazione di riferimento (18-22). Il rischio di riattivazione dell’infezione non risulta significativamente diverso tra i vari farmaci biologici, ma rimane un evento più frequentemente osservato in pazienti in trattamento con anticorpi antiTNFα. Risulta inoltre di notevole interesse il fatto che la maggioranza dei casi di tubercolosi riportati presenti una localizzazione extracellulare o disseminata, contrariamente a quanto si verifica nella popolazione immunocompetente (81% vs 16%) (19, 23). È stato inoltre osservato come la maggior parte dei casi di tubercolosi si verifichi nelle fasi iniziali della terapia (il 72% entro 90 giorni), a testimonianza del fatto che la malattia è causata da una riattivazione dell’infezione (22, 23).

Sembra inoltre che il processo di riattivazione dell’infezione sia influenzato dal dosaggio adottato, verificandosi più frequentemente in pazienti trattati con dosaggi elevati di farmaco (24). Dati sperimentali ottenuti in modelli animali sembrano suggerire come la riattivazione dell’infezione sia il risultato di una risposta immune alterata nei confronti del micobatterio, in particolare in relazione alla formazione del granuloma e della risposta cellulo-mediata (25, 26).

Infatti, il TNFα è implicato sia nel controllo dei micobatteri all’interno dei granulomi sia nel grado di inibizione della crescita batterica, modulando la formazione e il mantenimento del granuloma stesso (27). Inoltre è stato dimostrato come l’inattivazione di TNFα sia in grado di indurre la

produzione di linfociti T regolatori, il cui aumento sembra essere in grado di favorire la crescita batterica (28). È stato recentemente dimostrato inoltre come i linfociti T CD8+ siano indispensabili nel prevenire la riattivazione della tubercolosi secernendo una specifica lisina in grado di uccidere i batteri (29-31). Tale lisina è presente in elevata concentrazione all’interno di linfociti T della memoria, il cui numero è ridotto selettivamente dall’inattivazione di TNFα che ne causa l’apoptosi (32).

Alla luce dei dati disponibili in letteratura, è evidente come sia necessario individuare pazienti potenzialmente a rischio prima dell’inizio della terapia, al fine di limitare l’insorgenza e/o la riattivazione della malattia.

Test diagnostici per la definizione di tubercolosi latente Sebbene un’anamnesi accurata possa essere d’aiuto nell’individuazione di quei soggetti ad alto rischio di riattivazione della malattia o di presenza della malattia in atto, essa da sola non può permettere uno screening efficace dei pazienti candidati a terapia con farmaci biologici. Fino a pochi anni fa i test disponibili per accertare un’infezione tubercolare si riducevano essenzialmente al test cutaneo alla tubercolina (TST), alla radiografia del torace e all’esame colturale dell’espettorato. Il TST è stato sviluppato all’inizio del ventesimo secolo utilizzando un derivato proteico purificato (PPD - Protein Purified Derivative) per indurre una reazione di ipersensibilità in pazienti con tubercolosi.

Dal momento che il PPD contiene più di 200 antigeni, molti dei quali sono contenuti anche nel vaccino Balmette-CalmetteGuerin (BCG), il test risulta caratterizzato da una bassa specificità in popolazioni in cui è diffusa la vaccinazione con BCG; la logica conseguenza è che tale test può dar luogo a falsi positivi

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anche a distanza di 15 anni dalla vaccinazione (30) e che la varietà di antigeni presenti può indurre a reazioni crociate con altri micobatteri non tubercolari.

Il test presenta inoltre un basso livello di sensibilità, con reazioni false negative in soggetti immunocompromessi o in trattamento immunosoppressivo (31, 32).

Tutte queste caratteristiche depongono a favore del fatto che l’utilizzo di tale test per la diagnosi di infezioni latenti o attive in soggetti candidati a terapia con biologici non è unanimemente accettato. Le linee guida dell’American Thoracic Society (ATS) propongono il TST, seppur con alcune modifiche nell’interpretazione della reazione cutanea nei pazienti immunocompromessi, mentre la British Thoracic Society (BTS) non ne raccomanda assolutamente l’uso in questa categoria di pazienti (33, 34).

Anche l’esame radiografico presenta una ridotta sensibilità e specificità in soggetti in trattamento con immunosoppressori ed è in grado di mostrare anomalie solo nel 10-20% dei pazienti con infezione latente.

L’esame colturale, che rappresenta il gold-standard per la diagnosi di infezione tubercolare attiva, si rivela tuttavia inadeguato e di nessuna utilità nella diagnosi di infezione latente.

Recentemente un notevole progresso nella diagnosi di infezione tubercolare latente è stato offerto dall’introduzione in laboratorio di test designati alla valutazione di interferone-gamma dopo stimolazione linfocitaria (IGRAS). Al loro sviluppo hanno contribuito in maniera determinante i progressi ottenuti nello studio della genomica dei micobatteri che hanno permesso di identificare alcune sequenze di DNA caratteristiche di M. tuberculosis, ma assenti nel ceppo BCG e nella maggior parte dei micobatteri ambientali (con l’ec-

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cezione di M. kansasi, M. szulgai, M. marinum, M. flavescens, e M. gastrii) (35). Le proteine codificate dai geni identificati ESAT-6, CFP-10 e TB7.7 sono in grado di indurre la produzione di interferone-gamma dai linfociti durante l’infezione da parte di M. tuberculosis (36, 37). Gli studi attualmente a disposizione evidenziano una maggiore specificità e sensibilità dei test IGRAS rispetto al TST nella diagnosi di infezione latente (38).

I test attualmente a disposizione sono classificabili in base al metodo di rivelazione della produzione di interferone-gamma: la valutazione delle cellule secernenti interferone-gamma mediante test ELISpot e la determinazione dei livelli di interferone mediante test ELISA. Un confronto fra le due metodiche è riportato in tabella 3, dove si evince come complessivamente le performance risultano comparabili, anche se solo in alcuni casi il test ELISpot sebbene più laborioso sembri possedere una maggiore sensibilità rispetto al test ELISA. I maggiori svantaggi dei metodi IGRAS sono dovuti alla possibilità di avere risultati indeterminati (5-40%), quindi non valutabili, spesso dipendenti dalla metodica o da personale

poco esperto nell’esecuzione del test. I risultati indeterminati sembrano anche associati all’età, risultando più frequenti nella popolazione pediatrica (<5 anni) e negli anziani (>80 anni) o nei soggetti immunosoppressi (39).

I test IGRAS rappresentano comunque il futuro nello screening per infezione latente, tuttavia il costo elevato rispetto ai metodi convenzionali li pone, almeno per il momento, come test di conferma in caso di TST positivo.

terapia per morbo di Crohn, ma più recentemente è stato riportato un caso di endocardite causata da Listeria monocytogenes in una paziente affetta da artrite psoriasica in trattamento con infliximab (42). Analogamente all’infezione tubercolare anche quella da Listeria prevede la presenza di granulomi nella cui formazione il TNFα svolge un ruolo importante. È pertanto possibile che, analogamente a quanto visto per la tubercolosi, la deplezione di TNFα comporti un’alterazione della formazione di granulomi portando alla diffusione dell’infezione a livello sistemico (43).

Listeriosi Le prime segnalazioni di casi di listeriosi, anche sistemica, associate a terapia con agenti antiTNFα risalgono all’inizio di questo secolo e riguardano prevalentemente l’utilizzo di infliximab (40, 41).

La maggioranza dei pazienti coinvolti aveva più di 60 anni e la terapia prevedeva più di un immunosoppressore. La comparsa dei sintomi, compresa tra 4 e 290 giorni dalla prima dose di infliximab, presentava una certa variabilità. Su 26 casi riportati, la mortalità raggiungeva il 27% e nella maggior parte dei casi è stata osservata colecistite o meningoencefalite. Da quei primi casi altri ne sono stati segnalati, soprattutto in pazienti in

Test diagnostici L’esame colturale rimane il più utilizzato per la diagnosi di listeriosi soprattutto nel caso di infezioni sistemiche, mentre per una diagnosi più rapida si possono utilizzare metodi molecolari per la ricerca del DNA batterico.

L’analisi sierologica, sia con metodiche ELISA sia in fluorescenza, risulta poco affidabile.

Infezioni virali Cytomegalovirus Il cytomegalovirus (CMV) è un beta���������������������������� herpesvirus in grado di per-

ELISA

ELISpot

Antigeni

ESAT-6, CFP-10, TB7.7

ESAT-6, CFP-10

Parametro di valutazione

IFNγ

Cellule secernenti IFNγ

Substrato

Sangue intero

Monociti da sangue periferico

Procedura

Incubazione provette prelievo e test ELISA, lettura spettrofotometrica

Separazione, conta monociti, dispensazione cellule in piastre test prima dell’incubazione, lettura manuale o automatica

Specificità

96%

93%

Sensibilità

70%

90%

Risultati indeterminati

5-40%

0,5-4%

Tabella 3 Comparazione tra test ELISA e ELISpot per la diagnosi di infezione tubercolare latente

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sistere in forma latente in seguito all’infezione primaria. Nell’ospite immunocompetente sia l’infezione primaria sia le successive riattivazioni trascorrono spesso in maniera silente e il reperto diagnostico è spesso casuale. Al contrario, in soggetti con deficit immunitari la riattivazione dell’infezione è responsabile dell’insorgenza di patologie gravi, quali per esempio retinite e polmonite (44). In tale contesto, alterazioni del sistema immune e l’uso di immunosoppressori rappresentano dei seri fattori di rischio. Nel caso delle terapie con agenti anti-TNFα è stato da più autori segnalato il pericolo di una riattivazione dell’infezione con gravi conseguenze (45-49). TNFα svolge un ruolo essenziale nel controllo dell’infezione da CMV, essendo in grado di inibire la replicazione virale in alcune cellule e di inattivare il principale promotore della replicazione virale prodotto nelle fasi precoci dell’infezione (48, 49). A sostegno del ruolo svolto da TNFα nel controllo dell’infezione vi è il fatto che titoli elevati di questa citochina sono stati riscontrati in soggetti con infezione acuta.

La valutazione della presenza dell’infezione prima dell’inizio della terapia con agenti antiTNFα e in pazienti che presentano sintomi indice di una sua riattivazione (problemi visivi, tosse e dispnea, diarrea) durante la terapia stessa sono pertanto essenziali.

Test diagnostici Sulla base di quanto descritto precedentemente, i parametri diagnostici più utilizzati e accurati per la diagnosi di infezione sono la determinazione dell’antigene pp65 nei polimorfonucleati o la quantificazione della viremia mediante determinazione del DNA virale. Quest’ultimo metodo è dotato di una sufficiente sensibilità e di un elevato

potere prognostico per lo sviluppo della malattia (50), mentre l’antigemia, a causa dell’elevata sintesi di pp65 nelle cellule endoteliali infettate, non sempre correla con la reale attività replicativa (51).

Herpes zoster La manifestazione dell’Herpes zoster, risultato della riattivazione dell’infezione del virus della varicella, è uno dei più frequenti effetti riportati nei trial clinici con agenti anti-TNFα. Sebbene la principale manifestazione della malattia consista nel classico rash cutaneo con formazione di vescicole pustolose, nel corso di studi randomizzati sono state segnalate alcune gravi complicanze legate alla malattia, come sovrainfezioni batteriche e nevralgia post-herpetica, quali per esempio un caso di encefalite e uno di fascite necrotizzante streptococcica (14, 52). Recentemente, i dati del registro tedesco per i farmaci biologici nel trattamento dell’artrite reumatoide (RABBIT) indicano un’incidenza di circa il 10% di Herpes zoster in pazienti in terapia con etanercept e adalimumab, il 20% dei quali classificabili come infezioni gravi (53).

Test diagnostici Dal punto di vista diagnostico gli esami disponibili riguardano principalmente il dosaggio del titolo anticorpale, sia IgG sia IgM, nonché la determinazione del DNA virale mediante metodi molecolari. Nel primo caso si deve comunque considerare, almeno per i pazienti più giovani, che un elevato titolo IgG può essere dovuto a una risposta anticorpale causata da un’eventuale vaccinazione o a infezione da varicella virus nel periodo dell’infanzia.

Virus JC Nel corso degli ultimi anni la letteratura segnala anche sporadici casi di leucoencefalopatia multi-

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focale progressiva (PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy) associati in particolare all’uso di efalizumab e natalizumab (54, 55). La PML è definita come una malattia demielinizzante progressiva associata al virus JC e caratterizzata da una demielinizzazione a livello cerebrale (56). Il virus ha una distribuzione ubiquitaria e l’infezione, che viene contratta generalmente nell’infanzia, rimane latente nei reni e negli organi linfoidi. Anticorpi anti-JC sono presenti in almeno l’80% della popolazione adulta, dove generalmente il sistema immune è in grado di prevenire la diffusione del virus al sistema nervoso centrale (56). In soggetti adulti sani, il virus può replicarsi attivamente a livello dei tubuli renali da dove viene escreto nelle urine e, con un meccanismo ancora non completamente chiarito, senza causare malattia. Ciò che è noto è che nel paziente con deficit nell’immunità, il virus raggiunge il sistema nervoso centrale in seguito a una fase viremica. In che modo però i farmaci biologici possano scatenare questa viremia rimane ancora oggetto di studio. Una delle ipotesi prevede che una diminuzione nei livelli di linfociti CD4 e CD8, come risultato dell’azione del farmaco biologico, possa condurre a una riattivazione del virus (54).

Test diagnostici La diagnosi di PML è solitamente basata sulla clinica, avvalorata dalla diagnostica per immagini (risonanza magnetica) che evidenzia lesioni diffuse a livello sub-corticale e nel cervelletto e dalla ricerca del DNA virale nel liquor. Tale analisi ha rimpiazzato la biopsia cerebrale come principale strumento diagnostico, risultando positiva nel 65% dei casi. La biopsia cerebrale può tuttavia rendersi necessaria nei casi in cui la ricerca di DNA virale risulti negativa.

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Infezioni fungine Secondo i dati attualmente disponibili il rischio di infezioni fungine associato a terapia biologica non sembra particolarmente significativo, anche se un certo numero di infezioni a eziologia micotica sono state già accertate. Comunque sia, considerando la rapida evoluzione di queste infezioni, è bene tenere sempre in conto una simile eziologia. Basandosi su dati di farmacovigilanza, alcuni autori suggeriscono di considerare, nel caso di pazienti a rischio, una terapia antifungina preventiva prima dell’inizio della terapia biologica (57). Come riportato da Tsiodras et al., l’80% dei casi è associato all’uso di infliximab, il 16% a etanercept, e il 4% a adalimumab (58). La maggior parte delle infezioni invasive a eziologia fungina sono ascrivibili prevalentemente ad aspergillosi e candidosi.

Uno dei meccanismi proposti per spiegare il ruolo che gli agenti anti-TNFα potrebbero avere nell’aumento delle infezioni da aspergilli è legato al ruolo che TNFα svolge a livello dei leucociti polimorfonucleati, il cui depotenziamento dell’attività contro le ife fungine a causa della diminuzione della produzione di anione superossido aumenta la suscettibilità dell’ospite a queste infezioni (57). Altri meccanismi coinvolgono l’inibizione della sintesi di IFNg e/o l’induzione di apoptosi nei leucociti (58, 59).

Test diagnostici La diagnosi di laboratorio di queste infezioni si basa principalmente sulla ricerca della presenza di antigeni specifici (galattomannano per Aspergillus spp. e mannani e glucani per C. albicans). Tali test sono dotati di una buona sensibilità e specificità, mentre la diagnosi sierologica non è in grado di fornire informazioni utili, essendo scarsamente specifica e poco sensibi-

le nei pazienti con deficit immunitari e/o con colonizzazione micotica superficiale.

Considerazioni conclusive I dati attualmente disponibili in letteratura indicano come la somministrazione di farmaci biologici, seppur con significativi benefici al paziente, non sia scevra dal rischio dell’insorgenza di infezioni anche gravi e potenzialmente fatali. Tuttavia, mentre per alcuni patogeni l’associazione causale con la terapia biologica è assodata (tubercolosi latente, cytomegalovirus, etc), per altri la cui incidenza è meno frequente si rendono necessari studi più approfonditi per un corretto monitoraggio del loro rischio infettivo. Ciò che emerge è che comunque prima dell’inizio di una terapia biologica non è possibile prescindere da un’approfondita conoscenza dello stato immunologico del paziente e dei fattori di rischio per le più comuni infezioni associate alla somministrazione di tali farmaci. Allo stesso modo, non solo sarà necessario un accurato monitoraggio del paziente stesso in corso di terapia, ma anche uno screening di base per valutare la presenza di infezioni in atto o latenti. A tale scopo, sono diverse le strategie indicate dai diversi autori circa gli esami di screening da compiere, ma certamente oltre ai dati anamnestici l’inclusione di test per la tubercolosi per il citomegalovirus o per l’herpes zoster potrebbero salvaguardare il paziente dall’insorgenza di un’infezione già all’inizio della terapia. In tale contesto, il laboratorio può fornire un valido contributo a questo monitoraggio, evidenziando la presenza di infezioni allo stato latente che potrebbero riattivarsi in corso di terapia. Tutto ciò non deve essere disgiunto dal fatto che è auspicabile lo sviluppo di metodi rapidi e poco costosi che permettano una diagnosi certa e con valore prognostico per tali infezioni.

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Farmacoeconomia

Farmaci biologici e budget aziendale: un rapporto conflittuale The public health cost is in constant increase, therefore health care companies have to deal with a budget to meet. A major component of expenditure is represented by the new generation of drugs, such as the inhibitors of TNFα and the drugs acting on IL-12/23, and thus it becomes an obligation, not only moral, to consider the cost of drugs in treatment choices. We report an economic evaluation of efficacy to establish when and how these drugs should be used.

Parole chiave: psoriasi, farmaci biologici, costo, efficacia Key words: psoriasis, biological drugs, cost, efficacy

Introduzione a spesa sanitaria pubblica, di pari passo con l’evoluzione della medicina e della farmacologia e con l’incremento dell’età media, tende verso un costante aumento.

Le aziende sanitarie si trovano pertanto a doversi confrontare quotidianamente con un bilancio da rispettare in contrasto con le pressanti, seppur giustificate, richieste degli utenti e dei medici.

Una grossa componente delle spese risulta essere costituita dall’acquisto di farmaci di nuova generazione e di conseguenza diventa un obbligo non solo morale il dover considerare il costo dei farmaci nelle scelte terapeutiche.

Negli ultimi anni, com’è noto, l’armamentario terapeutico dermatologico per trattare la psoriasi di

L

grado moderato-grave è cresciuto e cambiato in modo imponente soprattutto in seguito all’introduzione dei farmaci biologici, un gruppo eterogeneo di molecole con attività di modulazione della funzione dei linfociti T (alefacept), di inibizione di IL12/23 (ustekinumab) o di inibizione di un mediatore di infiammazione denominato Tumor Necrosis Factor-alpha (TNFα) (infliximab, adalimumab ed etanercept).

Il successo di queste terapie risiede nella loro grande selettività d’azione che consente di ottenere, nella maggior parte dei casi, una notevole efficacia terapeutica in tempi brevi con riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo “chimico”.

L’utilizzo di farmaci biologici, che per il momento non hanno

RICCARDO BALESTRI FEDERICO BARDAZZI ANGELA ANTONUCCI GIULIA RECH CARLOTTA BARALDI ANNALISA PATRIZI ANNALUCIA VIRDI Clinica Dermatologica “Ambulatorio Psoriasi Severe” Osp. Sant’Orsola Malpighi, Dip. di Medicina Interna, dell’Invecchiamento e Malattie Nefrologiche Università degli Studi di Bologna federico.bardazzi@aosp.bo.it dato evidenze di nefro- ed epato-tossicità, in associazione con i farmaci sistemici tradizionali, permette di ottenere una sinergia e di abbassare o diluire nel tempo le dosi dei singoli agenti, con un risparmio che tuttavia deve essere ancora quantificato con esattezza.

Riportiamo qui di seguito brevemente le caratteristiche farmaceutiche e posologiche dei farmaci attualmente disponibili in Italia, per poter meglio valutare il rapporto costo/efficacia degli stessi nel trattamento della psoriasi sulla base dei parametri soggettivi e oggettivi di efficienza.

Adalimumab Adalimumab (Humira®) è un anticorpo monoclonale completamente umano che ha come target il TNFα (1). Può essere im-

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piegato sia nella psoriasi a placche sia nell’artropatia psoriasica.

Schema terapeutico: Via sottocutanea Dose: Fase di carico di 80 mg, seguita da 40 mg nella settimana successiva. 40 mg ogni 2 settimane.

Etanercept Etanercept (Enbrel®) è una proteina di fusione ricombinante del recettore solubile per il TNFα a cui si lega inattivandolo (1).

Schema terapeutico: Via sottocutanea - Artropatia psoriasica: 25 mg 2vv/sett. senza interruzioni.

- Psoriasi a placche: 50 mg 2vv/sett. per 12 settimane e poi 25 mg 2vv/sett. per altre 12 settimane. Poi si instaura un periodo di sospensione definito “periodo finestra” sino alla recidiva. È l’unico che abbia un’indicazione all’utilizzo anche in età pediatrica alla dose di 0,4 o 0,8 mg/kg per 24 settimane (2, 3).

Infliximab Infliximab (Remicade®) è un anticorpo umano chimerico monoclonale di origine murina che ha come bersaglio il TNFα (1).

Schema terapeutico: Via intravenosa (infusione lenta180 min. c.ca) Dose: 5 mg/kg Terapia di attacco: infusione alle settimane 0-2-6 (alla stessa dose).

Terapia di mantenimento: ogni 8 settimane (alla stessa dose).

Eventualmente l’intervallo di tempo per somministrare la dose di mantenimento può essere ridotta.

Ustekinumab Ustekinumab (Stelara®) è un anticorpo monoclonale IgG1k interamente umano, che lega interleuchina (IL)-12/23, prodotto in una linea cellulare di mieloma murino, usando la tecnologia di DNA ricombinante.

Al momento è indicato esclusivamente per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a grave.

Schema terapeutico: Via sottocutanea Dose: Pazienti <100 kg: la posologia raccomandata di Stelara 45 è una dose iniziale di 45 mg somministrata per via sottocutanea, seguita da una dose di 45 mg dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane.

Pazienti >100 kg: la posologia raccomandata di Stelara 90 è una dose iniziale di 90 mg somministrata per via sottocutanea, seguita da una dose di 90 mg dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane.

Suscettibili di trattamento con farmaci biologici sono attualmente i pazienti con psoriasi a placche di grado moderato-grave che non hanno risposto o risultano intolleranti alle terapie sistemiche convenzionali; i pazienti per i quali le terapie sistemiche convenzionali sono controindicate e i pazienti in terapia con i farmaci convenzionali, ma con una qualità della vita (QoL Quality of Life) severamente compromessa e con importante disabilità (4).

Secondo la legislazione italiana un paziente nel quale le terapie tradizionali per la psoriasi siano controindicate, e/o che sia stato trattato con almeno due di tali terapie, le quali non siano state efficaci o abbiano indotto effetti collaterali indesiderati, è idoneo al trattamento con farmaci biologici.

Tali farmaci secondo l’indicazione AIFA rientrano nella Classe H e la loro prescrizione è limitata ai centri della rete Psocare.

Efficacia dei farmaci biologici Gli studi di efficacia si basano su RCT versus placebo.

Esiste un solo studio di confronto fra farmaci biologici e farmaci tradizionali (studio “CHAM-

PION”, adalimumab vs metotressato), mentre non esistono RCT che confrontino i farmaci biologici fra di loro (5).

Per quanto concerne i farmaci biologici, non esistono RCT che confrontino anti-TNFα fra di loro mentre, nello scorso anno, è stato pubblicato un RCT di confronto tra ustekinumab ed etanercept (studio “ACCEPT” ) ma inerente solo 12 settimane di terapia (6).

Per valutare l’efficacia e la tollerabilità dei farmaci utilizzati per la terapia della psoriasi bisogna pertanto affidarsi a delle metaanalisi.

In particolare, Schimitt et al. (7) recentemente hanno valutato le principali terapie per la psoriasi, stabilendo come out-come primario il PASI 75 e come out-come secondario SF-36, DLQI (Dermatology Life Quality Index). La tollerabilità è stata invece valutata considerando i tassi di sospensione generali e gli eventi avversi.

La conclusione a cui sono arrivati è che: • I trattamenti biologici non sembrano in generale superiori ai non biologici.

• Infliximab è il farmaco più efficace seguito da adalimumab.

• L’efficacia di ustekinumab è risultata essere superiore alla dose più alta di etanercept (100 mg/sett) in un periodo di 12 settimane in pazienti affetti da psoriasi.

• Per alcuni farmaci (etanercept ed efalizumab) i tassi di risposta (intesi come raggiungimento del PASI 75) tendono ad aumentare fino alla 24a settimana.

• Evidenze sul miglioramento degli indici di QoL sono disponibili per tutti i farmaci biologici.

• I profili di sicurezza e tollerabilità dei farmaci biologici appaiono più favorevoli rispetto al metotressato.

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• Non è possibile trarre conclusioni sulla sicurezza a lungo termine.

Consideriamo ora i farmaci disponibili per l’Italia: Adalimumab è dispensato con la posologia di 40 mg; la somministrazione è da effettuarsi ogni 14 giorni per un totale di 26 somministrazioni annue (27 se si considera anche la somministrazione in doppia dose da effettuarsi al tempo 0).

Etanercept è disponibile nelle posologie da 25 mg e 50 mg. Nel caso di psoriasi artropatica il dosaggio è costante di 50 mg di prodotto alla settimana, mentre nel caso di psoriasi a placche, come da foglietto illustrativo, è previsto un utilizzo intermittente. In quest’ultimo caso si inizia con 100 mg/settimana per 12 settimane, seguono 12 settimane con un regime posologico di 50 mg/settimana, dopodiché si intraprende un periodo in cui non viene somministrato il farmaco (periodo finestra).

Considerato un periodo finestra di 2 mesi, mediamente si rende necessario l’utilizzo di 54 fiale da 50 mg all’anno.

Infliximab è distribuito esclusivamente in fiale da 100 mg ed è prescritto con un dosaggio peso-dipendente. Supponendo di trattare un paziente di 80 kg, se ne evince che bisogna impiegare 4 fiale a ogni somministrazione. Nei primi due anni, considerato il dosaggio di induzione, sono necessarie 7 fiale/anno.

Ustekinumab è distribuito in fiale da 45 mg e da 90 mg ed è prescritto con un dosaggio peso-dipendente: nei pazienti <100 kg si utilizzano fiale da 45 mg ogni 12 settimane, mentre nei pazienti >100 kg si somministra una dose di 90 mg ogni 12 settimane. Nei primi due anni sono necessarie 4 fiale/anno, più una fiala di induzione, per un totale di 9 fiale.

Per quanto concerne l’Azienda Ospedaliera S. Orsola-Malpighi

di Bologna, il costo dei farmaci biologici (comprensivi di IVA al 10%) è il seguente: • adalimumab 1fl 40 mg: 512,48 €; • etanercept 1fl 25 mg: 131,66 €; • etanercept 1fl 50 mg: 263,32 €; • infliximab 1fl 100 mg: 512,88 €; • ustekinumab 1fl (45 mg/90 mg): 3,127,00 €.

Supponendo una risposta valida alla terapia, una terapia continuativa con il medesimo farmaco per 2 anni (in modo da normalizzare i costi di induzione che devono essere sostenuti nel primo anno di terapia con adalimumab, infliximab e ustekinumab), un peso medio del paziente di 80 kg e, nel caso di trattamento di psoriasi a placche con Enbrel, un periodo finestra di 2 mesi, emergono i seguenti dati: 1. Adalimumab: • Fiale necessarie nel primo anno di terapia: 27.

• Fiale necessarie nel secondo anno di terapia: 26.

• Costo terapia primo anno: 13.836,96 €.

• Costo terapia secondo anno: 13.324,48 €.

• Costo medio annuale di terapia: 13.580,72 €.

2. Etanercept (psoriasi artropatica): • Fiale necessarie nel primo anno di terapia: 52 (50 mg); 104 (25 mg).

• Fiale necessarie nel secondo anno di terapia: 52 (50 mg); 104 (25 mg).

• Costo terapia primo anno = Costo terapia secondo anno: 13.692,64 €.

• Costo medio annuale di terapia: 13.692,64 €.

3. Etanercept (psoriasi a placche): • Fiale necessarie nel primo anno di terapia (3 mesi x 100 mg/ sett. → 3 mesi per 50 mg/sett. → 2 mesi di periodo finestra → 3 mesi x 100 mg/sett. → 1 mese per 50 mg/sett.): 64 (50 mg); 128 (25 mg).

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• Fiale necessarie nel secondo anno di terapia (2 mesi per 50 mg/sett. → 2 mesi di periodo finestra → 3 mesi x 100 mg/sett. → 3 mesi per 50 mg/ sett. → 2 mesi di periodo finestra): 44 (50 mg); 88 (25 mg).

• Costo terapia primo anno: 16.852,48 €.

• Costo terapia secondo anno: 11.586,08 €.

• Costo medio annuale di terapia: 14.219,28 € 4. Infliximab: • Fiale necessarie nel primo anno di terapia: 32.

• Fiale necessarie nel secondo anno di terapia: 24.

• Costo terapia primo anno: 16.412,16 €.

• Costo terapia secondo anno: 12.309,12 €.

• Costo medio annuale di terapia: 14.360,68 €.

5. Ustekinumab: • Fiale necessarie nel primo anno di terapia: 5.

• Fiale necessarie nel secondo anno di terapia: 4.

• Costo terapia primo anno: 15.635 €.

• Costo terapia secondo anno: 12.508 €.

• Costo medio annuale di terapia: 14.071,5 €.

Da un punto di vista meramente pecuniario i farmaci si allineano tutti su prezzi alquanto simili, l’unico appunto va mosso in merito a infliximab. Infatti, per esempio, per quanto concerne i nostri pazienti la stima di un peso medio di 80 kg risulta molto ottimistica, arrivando questi anche ad avere un peso di 140 kg.

Inoltre, data la minore praticità di somministrazione del farmaco e considerata la notevole efficacia, preferiamo riservarlo al gruppo di pazienti che presentano le forme di psoriasi più estese. Tuttavia quasi sempre questi sono anche i pazienti con il più elevato peso corporeo e la minore risposta alla terapia biolo-

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Tabella 1 Costi annui delle principali terapie e percentuale di pazienti che hanno raggiunto il PASI 75 (da: Cost-effectiveness of moderate-to-severe psoriasis treatment. Expert Opin Pharmacother 2006;7:157-167)

Farmaco MTX

% pz che raggiungono PASI 75 60

Per miglioramento dell’1% PASI 33 $

Per miglioramento PASI 75 2475 $

PUVA

70

63 $

4725 $

PUVA+AC

80

76 $

5700 $

CsA

70

134 $

10,050 $

Acitretina

30

216 $

16,200 $

Etanercept

60

330 $

24,717 $

Infliximab

80

319 $

23,946 $

60-80

480-613 $

36 – 45,975 $

Adalimumab

gica (8), richiedendo spesso una somministrazione più ravvicinata di quanto le indicazioni non suggeriscano. Va da sé che il costo del farmaco è superiore a quanto stimato da un semplice calcolo matematico.

Miller e Feldman hanno valutato quali fossero i costi annui delle principali terapie per la psoriasi e la percentuale (secondo la letteratura) di pazienti che avessero raggiunto il PASI 75 (tabella 1).

Partendo da questi dati, che vedevano come farmaco più economico in assoluto il metotressato e come biologico più economico l’etanercept, hanno poi calcolato i costi totali annui tenendo conto del costo del farmaco, della somministrazione, del monitoraggio e del trattamento dei potenziali effetti avversi.

Infine hanno calcolato il rapporto costo/efficacia basandosi sul PASI 75.

Il risultato ha dimostrato una superiorità dei farmaci tradizionali, con al vertice ancora il metotressato, 5400 dollari annui (corrispondenti, nel periodo della pubblicazione, a circa 4500 €), mentre il farmaco biologico più vantaggioso si è dimostrato essere

infliximab 22,500 dollari annui (18.850 €), seguito da etanercept e adalimumab rispettivamente 35,900 (30.090 €) e 36,000 (30.180 €) dollari annui (9).

Secondo lo studio di Nelson, riferito a un periodo di 12 settimane, etanercept alla dose di 25 mg 1 v/settimana è risultato il farmaco maggiormente efficace a parità di costo in termini di pazienti che hanno ottenuto una differenza minima rilevante nel DLQI, seguito da infliximab 3 mg/kg somministrato per 3 infusioni, adalimumab 40 mg ogni 2 settimane ed etanercept 25 mg 2vv/settimana.

Infliximab, sempre al dosaggio di 3 mg/kg è risultato invece il biologico maggiormente efficace in relazione al costo in termini di pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75, seguito da infliximab 5 mg/kg e adalimumab 40 mg ogni 2 settimane.

Questo studio è stato svolto su un arco temporale limitato a 12 settimane; tuttavia quando sono state svolte indagini di sensitività, più biologici hanno dimostrato rapporti di costo/efficacia assai simili con livelli di variabilità alquanto ridotti. In prati-

ca, quindi, questo studio come altri analoghi potrebbe non risultare appropriato nel differenziare il rapporto costo/efficacia dei farmaci biologici (10).

Ricordiamo inoltre anche il lavoro del Prof. Altomare (dati non pubblicati) che ha valutato nei costi effettivi anche la spesa necessaria per la verifica di una risposta efficace (tabella 2).

Da quanto detto emerge come il costo dei farmaci biologici sia apparentemente spropositato rispetto ai vantaggi offerti nei confronti della malattia, tuttavia non bisogna dimenticare che la psoriasi non è una patologia a carico esclusivo della cute, ma una vera e propria condizione che determina un’alterazione metabolica globale, come si evince dall’abbondante letteratura in merito apparsa negli ultimi anni. La psoriasi intesa come malattia sistemica, anche se in fase di remissione, rappresenta un costante fattore di rischio cardiovascolare.

Le terapie della psoriasi pertanto devono essere instaurate precocemente al fine di contrastare lo stato infiammatorio sistemico e quindi il rischio metabolico e cardiovascolare (11).

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Tabella 2 Costi effettivi

Farmaco Etanercept (Enbrel®)

Dosaggio 50 mg s.c. 2/sett. per 12 settimane, poi 50 mg/sett.

PASI 75 57%

Costo verifica risposta 12 settimane 6320 €

Adalimumab (Humira®)

80 mg s.c., poi 40 mg dopo 1 settimana, poi ogni 2 settimane

71%

16 settimane 5120 €

Infliximab (Remicade®)

5 mg/kg e.v. alle settimane 0, 2 e 6, poi ogni 8 settimane

75%

14 settimane 8206 €

Ustekinumab (Stelara®)

45 mg s.c. alle settimane 0, 4, poi ogni 12 settimane

68%

14 settimane 6254 €

Le terapie tradizionali per la cura della psoriasi di grado moderato o grave includono fototerapia, metotressato, retinoidi sistemici e ciclosporina. I nuovi agenti biologici rappresentano ulteriori opzioni terapeutiche, ma si aggiungono al già alto costo della gestione della psoriasi.

Gruppi di esperti hanno pubblicato linee guida per l’uso degli agenti biologici nel trattamento della psoriasi moderata-grave, tuttavia nessuna di queste linee guida considera in modo appropriato il rapporto costo/efficacia delle opzioni di trattamento.

Se oltre alla sicurezza e all’efficacia si considera il rapporto costo/efficacia gli UVB sembrano essere la terapia di prima linea per il controllo della malattia, nonostante un modesto potenziale di tossicità cumulativa. Gli agenti biologici, con i trattamenti sistemici tradizionali, devono essere considerati come farmaci di seconda linea quando la fototerapia risulta inefficace o controindicata così come nei pazienti che presentano una componente artropatica.

Tuttavia non possiamo esimerci dal fare alcune considerazioni: La morbosità e la morbilità si rendono responsabili di costi

ben superiori in termini di ricoveri ospedalieri, assenze dal lavoro e cure mediche.

Quanto detto porta a sostenere che l’uso di un farmaco apparentemente costoso è giustificato nella psoriasi. È innegabile comunque che il costo delle terapie biologiche stia diventando sempre più insostenibile per le aziende sanitarie, le quali stanno iniziando a limitare il budget per l’acquisto di questi farmaci.

Alla luce di questa restrizione è evidente che compito del medico che gestisce tali trattamenti è quello di fare attenzione anche all’aspetto economico.

L’uso dei biologici non deve essere indiscriminato, deve seguire regole precise, screening adeguati e alcuni accorgimenti.

Un approccio potrebbe essere quello di seguire terapie combinate che prevedano associazioni fra agenti biologici e farmaci tradizionali.

Non da ultimo bisognerebbe tenere conto anche del peso corporeo del paziente. È stato infatti osservato che il peso corporeo dei pazienti psoriasici è un fattore prognostico per la risposta terapeutica (12). Poiché il sovrappeso e l’obesità sono eventi assai frequenti nell’ambito

della popolazione psoriasica, viene spontaneo chiedersi se sia giusto somministrare a pazienti con indice di massa corporea maggiore di 25 farmaci biologici che abbiano un dosaggio pesodipendente, quando con lo stesso dosaggio potrebbe essere trattato più di un paziente normopeso. È necessario eseguire uno screening che tenga conto anche del peso ed effettuare una selezione come viene fatta con i pazienti candidati a trapianto d’organo? È necessario imporre ai pazienti suscettibili di terapia biologica se sovrappeso una restrizione dietetica? E a tal proposito, in considerazione del fatto che da studi recenti si evince come l’impiego di farmaci antiTNFα possa rendersi responsabile di aumento del peso corporeo, quando questo si dovesse verificare nei pazienti in terapia biologica che cosa fare? Sospendere il trattamento? E infine, se veramente i farmaci biologici fossero in grado di controllare i disturbi associati, quanto l’impiego di tali farmaci andrebbe ad abbattere i costi di cure, ricoveri e assistenza dei pazienti affetti dalle altre comorbilità?

Tutti questi quesiti restano aperti e necessitano di una risposta

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nel più breve tempo possibile che veda lo sforzo congiunto del più vasto numero di dermatologi coinvolti nello studio della psoriasi.

tel V, Creamer K, Jahreis A, Etanercept Pediatric Psoriasis Study Group. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358(3):241-51.

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FIRST INTERNATIONAL CONGRESS OF DERMATOLOGY “ADRIADERM” PRESIDENTS G. Fabrizi, C. P. Agnusdei

5. Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne JP, Unnebrink K, Kaul M, Camez A; CHAMPION Study Investigators. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol 2008;158:558-66.

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9. Miller DW, Feldman SR. Cost-effectiveness of moderate-to-severe psoriasis treatment. Expert Opin Pharmacother 2006;7(2):157-67.

TERMOLI, Italy – April 14-16, 2011 Venue “CENTRO CONGESSI HOTEL MERIDIANO” Scientific Secretariat

Congress Secretariat

G. FABRIZI C. P. AGNUSDEI Dpt. of Dermatology University of Molise Via G. De Sanctis, snc 86100 Campobasso – Italy Tel.: +39 0874.404956 Fax: +39 0874.404752 e-mail: giuseppe.fabrizi@unimol.it agnusabc@virgilio.it

G. FABRIZI, C. P. AGNUSDEI, M. BERLINGIERI, L. CUCCIA, A. GALLUCCIO, F. LANZARO, F. R. MARTONE, P. PANNUNZIO Organizing Secretariat L’Orsa Maggiore S.r.l.

Tel. e fax 0963.43538 e-mail: info@lorsamaggiore.it

10. Nelson AA, Pearce DJ, Fleischer AB Jr, Balkrishnan R, Feldman SR. Cost-effectiveness of biologic treatments for psoriasis based on subjective and objective efficacy measures assessed over a 12-week treatment period. J Am Acad Dermatol 2008;58(1):125-35.

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Aggiornamento clinico

UVA1 nel trattamento della psoriasi in HIV positivi Patients infected by Human Immunodeficiency Virus (HIV) frequently develop phototherapy responsive cutaneous diseases such as psoriasis and atopic dermatitis. Among phototherapeutic treatments, in particular, UV1 showed to be safe and efficient in HIV patients with no negative effects on disease evolution.

UV1 phototherapy, with wavelength radiations ranging from 340 to 400 nm, acts through oxygen-dependent photoreactions inducing oxidative damage to proteins and lipids and it has an immunomodulating and antinflammatory effect. In combination with topical and systemic therapies commonly used for psoriasis, UVA1 therefore showed to be an important therapeutic option that does not cause HIV virus replication.

GIANFRANCO ALTOMARE LAURA DELCARRO Unità Operativa Dermatologia I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi Università degli Studi di Milano e-mail: gianfranco.altomare@unimi.it

Parole chiave: psoriasi, dermatite atopica, virus da immunodeficienza umana, fototerapia UV1 Key words: psoriasis, atopic dermatitis, human immunodeficiency virus, UV1 phototherapy

I

pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana acquisita (HIV-Human Immunodeficiency Virus) frequentemente sviluppano patologie cutanee responsive alla fototerapia, come psoriasi e dermatite atopica (1).

Dall’inizio dell’epidemia di AIDS negli anni ’80 ci sono stati numerosi studi sulle malattie cutanee associate all’infezione da HIV (2), ma rimangono ancora poco chiari i meccanismi di regolazione immunitaria cutanea coinvolti.

Le varie patologie dermatologiche infatti sono spesso spie di

patologie internistiche. A volte nella pratica clinica ritroviamo casi di psoriasi, sifilide, pitiriasi rosee con colorazioni troppo violacee e accese e con estensioni e iconografie non classiche che mimano e nascondono spesso replicazioni virali e riacutizzazioni di epatiti in atto o di altre infezioni (3).

La psoriasi è spesso la presentazione iniziale dell’infezione da HIV avanzata (4) o può anche essere la manifestazione clinica iniziale di infezione da HIV, misconosciuta dal paziente (5).

Il comportamento della psoriasi

nell’HIV è interessante, in relazione alla patogenesi e alla terapia, a causa del background di profonda immuno-disregolazione. Mentre le terapie immunosoppressive che hanno come target i linfociti T sono efficaci sulla psoriasi, la condizione di immunosoppressione causata dal virus induce l’esacerbazione della psoriasi (6).

La psoriasi associata a HIV appare paradossale, essendo una malattia mediata da cellule T di fronte al diminuire del numero delle cellule T (7). Inoltre la psoriasi è generalmente mediata da

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citochine di tipo 1, mentre nell’HIV le citochine di tipo 2 tendono a predominare.

Esiste una relazione tra la psoriasi e la profonda immunosoppressione dei pazienti con infezione da HIV, infatti la psoriasi associata all’HIV si verifica con una prevalenza che è simile o maggiore rispetto alla popolazione generale (8).

La psoriasi tende a diventare più grave al progredire dell’infezione da HIV e c’è anche qualche correlazione tra il numero di CD4 bassi e la gravità della psoriasi (9).

Anche se è una patologia comune, le cause della psoriasi associate a HIV sono ancora poco conosciute.

Nel trattamento della psoriasi la fototerapia più utilizzata è con gli UVB a banda stretta (311 nm) ma viene utilizzata anche la fototerapia con UVA1, mentre la PUVA-terapia è meno usata per i potenziali effetti cancerogeni e per gli effetti collaterali acuti di tipo gastrointestinale.

In particolare, la fototerapia con UVA1 è utilizzata nei pazienti HIV positivi perché si è dimostrata più sicura ed efficace in quanto, a differenza degli UVB e UVA2 (10), non attiva i recettori dell’HIV. L’uso terapeutico delle radiazioni ultraviolette è basato sul loro importante effetto sul sistema immunitario e sono utilizzati con successo nel trattamento di molte malattie cutanee, come psoriasi, dermatite atopica, micosi fungoide e altre (11).

A causa di questo effetto immunosoppressivo, a volte gli UV nei pazienti sieropositivi vengono utilizzati come ultima opzione terapeutica per paura di un’influenza negativa sul decorso della malattia.

L’impatto dell’immunosoppressione o dell’attivazione del virus durante la fototerapia sulla progressione della patologia è poco conosciuto (12).

Alcuni studi in vitro ed esperimenti sui topi transgenici indicano che gli UVB e la PUVA-terapia possono stimolare la replicazione del virus o attivare i suoi recettori, ma nelle prove cliniche i pazienti HIV positivi sotto terapia UV finora trattati non hanno mostrato nessun segno di riduzione della sopravvivenza (1‑13).

In alcuni piccoli studi con UVB e PUVA è stato dimostrato un aumento transitorio della carica virale e un declino della conta delle cellule CD4+, ma non si è verificato nessun effetto avverso, diverso da quelli che si possono verificare anche nei pazienti sieronegativi, o deterioramento dello stato immunitario nei pazienti trattati.

Il potenziale effetto della fototerapia sulla progressione dell’AIDS differisce molto tra i pazienti in stadio avanzato, il cui sistema immunitario è già gravemente compromesso e la cui carica virale è alta, e tra i pazienti in stadio iniziale o recentemente infettati.

Alcuni autori ritengono che i potenziali effetti avversi abbiano una maggiore importanza nelle fasi iniziali dell’infezione, mentre diminuiscano negli stadi più avanzati (11).

La fototerapia con UVA1 non sembra avere questo effetto di attivazione e replicazione del virus, pertanto si è dimostrata più sicura.

La fototerapia UVA1 (radiazioni con lunghezza d’onda comprese tra 340 e 400 nm) rispetto agli UVB e UVA2 può penetrare ampiamente oltre la membrana basale dell’epidermide, perciò può modulare efficacemente l’attività delle popolazioni cellulari residenti o circolanti sia nell’epidermide sia nel derma (14).

UVA1 agisce principalmente attraverso fotoreazioni ossigenodipendenti con la formazione intermedia di specie reattive di ossigeno quali ossigeno singoletto

e anione superossido e radicali idrossidi, inducendo un danno ossidativo a proteine e lipidi e, diversamente da UVB (280 e 320 nm) e UVA2 (320-340 nm), non modifica direttamente la loro struttura.

Non è assorbita dal DNA e non porta direttamente alla formazione di fotoprodotti tra basi pirimidiniche, come invece accade con gli UVB, e quindi non si ha un effetto mutageno.

Si ritiene che l’efficacia fototerapica degli UVA1 sia legata all’induzione di mediatori solubili antinfiammatori e immunosoppressivi, alla modificazione della trascrizione e della secrezione di alcune citochine, all’incremento dell’espressione sulla superficie cellulare di recettori e molecole di adesione e all’induzione selettiva dell’apoptosi di cellule immunocompetenti.

Nei cheratinociti irradiati con UVA1 è possibile osservare l’incremento della trascrizione e traduzione dell’mRNA di numerose citochine come IL6, IL8, IL10 (con conseguente riduzione di TNFα), α-MSH (con riduzione di IL1 e TNFα) e PGE2 (con inibizione dell’attivazione dei linfociti Th1), ma inibisce l’espressione di molecole di adesione come ICAM-1 (15).

UVA1 induce apoptosi attraverso una via “precoce” (detta anche preprogrammata). Questo è un meccanismo apoptotico che non implica il danno del DNA e la sintesi di proteine che si completa entro 20 minuti dall’irradiazione utilizzando proteine già presenti nella cellula.

Al contrario, gli UVB innescano meccanismi apoptotici di tipo “ritardato” (o programmati) che sono innescati da un danno del DNA, sono p53-dipendenti e necessitano della sintesi di nuove proteine. UVA1 può efficacemente indurre apoptosi dei linfociti T sia normali sia tumorali.

Il numero delle cellule di Langherans e delle cellule dendriti-

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Fig. 1-2 Lesioni molto infiltrate, eritematose, desquamanti e con spacchi ragadiformi ai gomiti in un paziente psoriasico HIV positivo prima della fototerapia

Fig. 3-4 Le lesioni dopo la fototerapia con UVA1 sono ben decappate, non infiltrate

Fig. 5 Attrezzatura per fototerapia a UVA1

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che non è alterato ma la loro funzionalità è ridotta; le cellule di Langherans irradiate producono trombossani e PGE2.

Il numero dei mastociti del derma è ridotto. Influenza l’attività dei fibroblasti con l’aumento della sintesi delle collagenasi (MMP-1, MMP-2, MMP-3) e un rimaneggiamento stromale con aumento dell’escrezione urinaria dei prodotti di degradazione del collagene di tipo I e III (16).

Gli effetti avversi di tipo acuto sono eritema, prurito, xerosi cutanea, iperpigmentazione. Non sono stati evidenziati effetti avversi a lungo termine.

Nella nostra U.O. di Dermatologia sono stati trattati 2 pazienti affetti da psoriasi a placche che interessa le sedi classiche (gomiti, ginocchia, regione sacrale) e HIV positivi con la fototerapia UVA1, con ottimi risultati.

Un paziente è stato sottoposto a un ciclo di fototerapia di 12 sedute per una dose totale di 800 J/cm²; l’altro a un ciclo di 14 sedute per una dose totale di 1000 J/cm².

La fototerapia è stata ben tollerata senza nessun effetto avverso, con netto miglioramento della dermatosi. Le lesioni apparivano ben decappate, meno eritematose e meno infiltrate. Già durante la fototerapia i pazienti riferivano miglioramento cutaneo e diminuzione della sintomatologia pruriginosa. Nel follow-up la dermatosi appariva in completa remissione.

Gli UVA1 agiscono sulla psoriasi con un effetto immunomodulante e antinfiammatorio e non attivano la replicazione del virus HIV. In conclusione, il trattamento con fototerapia UVA1 nei pazienti psoriasici HIV positivi fornisce una valida opzione terapeutica in combinazione con le terapie topiche e sistemiche standard utilizzate per la psoriasi.

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Università di Napoli Federico II Facoltà di Medicina e Chirurgia Clinica Dermatologica

PRIMO ANNUNCIO

www.ceralacca.org - in copertina: opera di Ernesto Tatafiore

1. Karen R. Ultraviolet HIV-infected individuals: scussion. Seminars in medicine and surgery 16:241-245.

TERIA ORGANIZZATIVA ongressi vo d’Acquisto, 73 Aversa · Ce 081 8154619 081 5044177 gccongressi.it gccongressi.it

Congresso Nazionale di Scienze Dermatologiche

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dalla Clinica pratica alla Terapia ragionata attraverso la Ricerca applicata e le Tecnologie

Sorrento

sta l’attribuzione dei crediti ECM

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Aggiornamento clinico

Le terapie alternative e complementari per la psoriasi Introduction: Psoriatic patients often ask for complementary medicine treatments with the aim to keep the disease under control as much as possible.

Objectives: The clinical literature was investigated to assess the use of complementary medicine for psoriasis disease treatment.

Methods: Only randomised and clinical studies were selected and revised.

Results: Several randomised controlled studies were selected.

The results and the quality in some cases showed to be important, but on average definitely poor.

Conclusion: In literature there are several works dealing with complementary medicine for psoriasis disease treatment. Before recommending new therapeutic alternatives to psoriatic patients, it is therefore necessary to continue with this thorough selection process.

PAOLO D. PIGATTO ANDREA ALTOMARE GIANFRANCO ALTOMARE VALERIO F. PEDRELLI Dipartimento di Tecnologie per la Salute & Istituto I.R.C.C.S. Ortopedico Galeazzi e-mail: paolo.pigatto@unimi.it

Parole chiave: psoriasi, medicina alternativa, vitamine, aloe vera, olio di pesce, climatoterapia, agopuntura, medicina mentecorpo Key words: psoriasis, complementary medicine, vitamines, aloe vera, fish oil, climatotherapy, acupuncture, mind-body medicine

L

’uso della medicina complementare e alternativa è comune tra le persone con malattie della pelle e in particolare tra le persone con psoriasi. Numerosi sono i trial clinici che si occupano dell’uso di prodotti complementari e alternativi per la cura della psoriasi, ma con diverse limitazioni. Dato il decorso cronico e la natura frustrante

della psoriasi, non è sorprendente che i pazienti con la malattia ricerchino informazioni sulla medicina complementare e alternativa (CAM - Complementary and Alternative Medicine).

La conclusione di questi studi è che l’uso della CAM tra i pazienti con psoriasi è comune (4369% di prevalenza) (1-6). Le erbe, le diete speciali e gli integra-

tori alimentari sono le modalità più comunemente usate. Sulla base di una recente revisione di studi clinici, le modalità più promettenti della medicina complementare e alternativa sembrano essere la dieta e in particolare l’olio di pesce, la climatoterapia, e gli interventi su mente/corpo di tipo orientale. Queste modalità sono più spesso impiegate in

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combinazione con farmaci tradizionali per la psoriasi, nel tentativo di fare tutto il possibile per controllare la malattia e non come sostituto completo di tutte le terapie standard. La maggior parte dei pazienti non utilizza direttamente le CAM, ma discute molto con i medici. Come classe dermatologica è nostro dovere avere una discussione aperta e chiara con i nostri pazienti circa le raccomandazioni evidencebased delle varie modalità di CAM. I colleghi Finzi e Capella (7) nel 2003 hanno scritto una brillantissima recensione sulle CAM per la psoriasi. Questa recensione è concentrata principalmente sulla psicoterapia.

Nella discussione sulle modalità non psicoterapeutiche gli autori non si concentrano solo sugli studi randomizzati e controllati, ma includono una serie di casi aneddotici e la letteratura scientifica di base.

Nel tentativo di fornire ai dermatologi informazioni evidence-based e up-to-date sulle CAM disponibili per la psoriasi abbiamo cercato di effettuare una revisione sistematica della letteratura sui trial clinici. La questione principale a cui è necessario rispondere è: attraverso studi randomizzati controllati esiste la prova che il trattamento della psoriasi con modalità CAM funzioni? In secondo luogo, si deve rispondere alla domanda: qual è la qualità delle evidenze?

Abbiamo preso in considerazione solo studi randomizzati e controllati in lingua inglese nei quali l’end point primario era la risposta clinica della psoriasi, mentre lo studio in cieco non era un criterio necessario di inclusione. Gli studi sono stati esclusi se non erano descritti come “randomizzati”, non erano in aperto, non erano in lingua inglese o l’end point primario non era una valutazione clinica (cioè, un punto finale di base della scienza medica). La definizione

di CAM seguiva i criteri del National Institutes of Health, cioè “un gruppo di diversi sistemi di assistenza medica e sanitaria, pratiche e prodotti che non sono attualmente considerati parte della medicina convenzionale”.

I tipi di CAM sono stati suddivisi nelle seguenti categorie: vitamine, erbe minerali, olio di pesce, climatoterapia, agopuntura, medicina cinese.

Vitamine Vitamina D Ci sono state segnalazioni dell’efficacia di metaboliti della vitamina D per il trattamento della psoriasi.

Inoltre, i pazienti trattati per l’osteoporosi con vitamina D hanno mostrato miglioramenti della psoriasi.

Siddiqui e Al-Kwawajah (10) hanno condotto uno studio controllato con placebo in doppio cieco con 1 mg/die di vitamina D3 (1-alfa-idrossi) rispetto al placebo nei pazienti con malattia da moderata a grave (Psoriasis Area Severity Index [PASI] punteggio >15). Cinquanta pazienti sono stati arruolati e 41 hanno completato le 12 settimane dello studio. Alla settimana 12 un’analisi statistica ha mostrato che il 45% dei pazienti nel gruppo vitamina D3 rispetto al 38,2% dei pazienti nel gruppo placebo ha avuto lievi miglioramenti (riduzione di <33%) nel punteggio PASI. Tuttavia, questa differenza non era significativa, nonostante fossero significativi gli aumenti di vitamina D, calcio e fosfato nel gruppo di trattato.

Inositolo Il litio ha dimostrato di peggiorare la psoriasi e la deplezione di inositolo spiega in parte il meccanismo di azione del litio nella malattia bipolare. Detto questo, la supplementazione di inositolo ha dimostrato di ridurre gli effetti

collaterali del litio (cioè, poliuria), senza diminuirne l’efficacia clinica. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, crossover su 15 pazienti con psoriasi che assumevano il litio, Allan et al. (11) hanno ipotizzato che la supplementazione di inositolo potrebbe migliorare la psoriasi. I pazienti che stavano assumendo tra i 300 e i 1200 mg al giorno di litio dovevano assumere anche inositolo (6 g/die). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere inositolo o placebo di lattosio per 10 settimane con successivo crossover di altre 10 settimane. Se assumevano inositolo, i pazienti trattati con litio miglioravano significativamente nel punteggio PASI rispetto al placebo (mediana punteggio PASI 3,2 vs 4,9, rispettivamente, p = 0,015).

Non sono state però valutate le eventuali modificazioni della malattia bipolare.

Zinco La carenza di zinco è stata associata alla presenza di placche psoriasiche. I livelli di zinco nei neutrofili sono stati trovati ridotti nei pazienti con psoriasi rispetto ai pazienti con dermatite atopica. Burrows et al. (12) hanno eseguito uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco sulla supplementazione di zinco in 27 pazienti con psoriasi. Il solfato di zinco (220 mg, 45 mg di zinco elementare) o il placebo sono stati somministrati ai pazienti che continuavano a trattarsi con emollienti e betametasone valerato 0,1% unguento 2 settimane prima e durante lo studio. In tutto, 24 pazienti hanno completato lo studio. Dopo 12 settimane di trattamento nessuna differenza significativa è stata trovata nel punteggio PASI o nei livelli di zinco tra i gruppi (analisi as-treated), tuttavia il gruppo placebo effettivamente ha mostrato un punteggio PASI medio più alto (punteggio PASI dopo 12 settimane è stato 8,0

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nei trattati contro 11,2 nel gruppo placebo).

Selenio Il selenio è un oligoelemento che sembra prevenire i danni ossidativi in varie molecole e proteine, ma ha anche proprietà immunomodulanti. È stato dimostrato essere ridotto nei pazienti con psoriasi. Serwin et al. (13) hanno condotto uno studio con una supplementazione di selenio in 22 pazienti ricoverati con psoriasi. Essi sono stati trattati anche con acido salicilico 5% e unguento ditranolo dallo 0,1% allo 0,3%. I pazienti sono stati randomizzati ricevendo 200 microgrammi di selenio/metionina o placebo per 4 settimane rispettivamente. L’end point primario era la percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno il 50% di riduzione del punteggio PASI dopo 2 settimane e riduzione del 75% dopo 4 settimane. Dopo 4 settimane, la remissione completa delle lesioni cutanee è stata raggiunta in entrambi i gruppi, tuttavia i punteggi medi PASI erano significativamente più alti nel gruppo placebo (4,30 vs 1,67, P <0,05).

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il 50 e il 75% di riduzione del punteggio PASI è stata 54,44% e 45,45%, rispettivamente, per il gruppo di selenio e 81,82% e 81,82%, rispettivamente, per il gruppo placebo (p >0,05 per il confronto tra i gruppi a ogni tempo).

Neem L’albero del Neem (Azadirachta indica) è un albero sempreverde scoperto in India. L’ingrediente attivo nella corteccia è il nimbidin, che ha proprietà ipoglicemizzanti, antiulcera ed effetti antitumorali. È un inibitore più potente della sintesi delle prostaglandine dell’acido acetilsalicilico. Pandey et al. (14) hanno trattato 50 pazienti in uno studio con un estratto di Neem.

Tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento con coal tar grezzo al 5% e acido salicilico al 3% in una base di vaselina ogni sera e una capsula di placebo o di Neem 3 volte al giorno. La mattina dopo un bagno emolliente i pazienti si esponevano al sole.

Dopo 12 settimane di trattamento sono rimasti 44 pazienti. Entrambi i gruppi hanno mostrato un punteggio ridotto di PASI. Ci sono stati punteggi PASI significativamente migliori nel gruppo Neem alla settimana 12 (4,74 vs 9,47, P <0,001). Non sono stati rilevati effetti collaterali.

Aloe Vera L’Aloe Vera è una sostanza vegetale con proprietà analgesiche, antiallergiche, antipruriginose, cicatrizzanti e antinfiammatorie. Syed et al. (15) hanno condotto uno studio controllato con placebo, in doppio cieco utilizzando aloe vera in una crema base idrofila (0,5%) in 60 pazienti con psoriasi da lieve a moderata (punteggio PASI 4,816,7). La crema è stata applicata 3 volte al giorno per 4 settimane. La risposta positiva veniva definita come una “progressiva riduzione delle lesioni, della desquamazione, dell’eritema, dell’infiltrazione e del punteggio PASI”. Tutti i pazienti hanno completato lo studio. Rispetto al gruppo placebo, il gruppo con aloe vera aveva più pazienti con una risposta positiva (83,3% vs 6,6%, P <0,001). Il punteggio medio PASI è diminuito 9,7-2,2 nel gruppo di aloe vera contro 8,9-8,2 tra i pazienti trattati con placebo (valori di P non forniti).

Nessun effetto negativo è stato rilevato.

Paulsen et al. (16) hanno studiato un gel di aloe vera in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, la destra confrontata con la sinistra in 41 pazienti. Il periodo di trattamento è stato di 4 settimane. Il gel di aloe vera veniva ap-

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plicato due volte al giorno. Un solo drop out segnalato. La somma dei punteggi di eritema, infiltrazione e desquamazione (modificazione locale del punteggio PASI) è diminuita del 72,5% nei pazienti trattati con aloe vera rispetto all’82,5% dei pazienti trattati con placebo (P = 0,0197).

L’entità del cambiamento è stata moderata nella maggior parte dei pazienti, con solo il 10% e il 15% dei pazienti nel gruppo aloe vera e gruppo placebo, rispettivamente, ottenendo una riduzione del 50% dal punteggio basale. Un effetto collaterale locale nel gruppo con aloe è stato la secchezza. Bruciore, dolore e ragadi sono stati evidenziati nei due gruppi.

Vitamina B12/olio di avocado Sono stati riportati casi risolti con l’uso della vitamina B12 parenterale in pazienti con psoriasi.

Stucker et al. (17) hanno trattato 13 pazienti topicamente per 12 settimane con calcipotriolo o una combinazione di vitamina B12 e olio di avocado. Questo è stato un studio confrontato destro/sinistro, randomizzato e controllato. La crema è stata applicata due volte al giorno. Nessuna differenza significativa nei punteggi PASI è stata trovata a 12 settimane (0,81 vs 0,80, sperimentale vs gruppo di controllo).

Mahonia aquifolium Mahonia aquifolium (crespino o uva dell’Oregon) è un arbusto sempreverde. Il composto attivo è la berberina, un alcaloide della classe delle isochinoline che ha proprietà antinfiammatorie, antineoplastiche e antibatteriche.

Sono stati pubblicati diversi studi in aperto che dimostrano l’efficacia di questo composto nei pazienti con psoriasi. Bernstein et al. (18) hanno studiato Reliéva (un prodotto contenente M aquifolium al 10%) in uno studio multicentrico, doppio cieco, controllato con placebo.

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In tutto, 200 pazienti con psoriasi da lieve a moderata sono stati trattati in 6 sedi degli Stati Uniti e del Canada con M aquifolium o con placebo. Il composto è stato applicato topicamente due volte al giorno su una singola placca per 12 settimane.

L’analisi primaria è stata la ITT. Il punteggio PASI peggiore è stato visto nei pazienti che hanno abbandonato (totale di 29 pazienti). C’è stata una diminuzione significativa del punteggio PASI tra i pazienti che usavano la M aquifolium rispetto al placebo (3,93 vs 6,85, P = 0,01) con una riduzione media del punteggio PASI di -3 rispetto a 0.

Oleum horwathiensis Lassus e Forsström (19) hanno studiato una combinazione di estratti da diverse piante medicinali chiamate oleum horwathiensis sciolte in vaselina. Gli estratti attivi sono di Herba Achilleae (achillea), Allium sativum (aglio), Flos Calendulae (calendula), Taraxaci radix (radice di tarassaco), folium Urtica (ortica) e Veronica officinalis (erba zingara comune). In uno studio doppio cieco, controllato con placebo 50 pazienti sono stati trattati topicamente con oleum horwathiensis o con placebo per 12 settimane. Otto pazienti si sono ritirati dallo studio. Nei restanti 42 pazienti desquamazione, prurito, eritema e infiltrazione sono stati misurati su una scala a 4 punti da assente a grave. L’analisi primaria è stata ITT. La media complessiva del punteggio di gravità dei sintomi è stata più bassa nel gruppo oleum horwathiensis rispetto al placebo, a tutti i tempi. Tuttavia nessuna differenza significativa è stata riscontrata tra i gruppi a 12 settimane o in qualsiasi altro momento.

Olio di pesce I pesci azzurri, come sgombri, sardine, sardine insieme al sal-

mone e alle aringhe, sono ricchi di acidi grassi omega-3, in particolare acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA). Queste molecole competono con l’acido arachidonico come substrato per la ciclossigenasi e la lipossigenasi, riducendo in tal modo a valle le molecole proinfiammatorie nelle placche psoriasiche (20).

Danno e Sugie (21) hanno trattato 40 pazienti con psoriasi moderata per 12 settimane sia con etretinato a basso dosaggio (20 mg) da solo o con etretinato a basso dosaggio più 1800 mg/die di EPA in uno studio randomizzato, controllato, non in cieco. Tre punti di studio sono stati selezionati (tronco, braccia, gambe) per l’analisi utilizzando un punteggio PASI modificato. La risposta è stata classificata in eccellente (diminuzione del punteggio PASI ≥75%), moderata (74%-50%), lieve (49%-25%) o minima (<24%). Quando i pazienti che hanno raggiunto un miglioramento eccellente sono stati analizzati, vi era un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con EPA (9 vs 3, P <0,05). Quando i pazienti che avevano ottenuto punteggi tra eccellente e moderato sono stati analizzati insieme, nessuna differenza è stata riscontrata tra i gruppi. Gli effetti collaterali in entrambi i gruppi includevano cheilite, secchezza delle fauci, secchezza degli occhi, desquamazione delle palme delle mani, follicolite, sintomi gastrici e aumento degli enzimi epatici.

Questi sono stati tutti considerati lievi e tollerabili e sono stati attribuiti al retinoide.

Gupta et al. (22) hanno condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in 20 pazienti con psoriasi da lieve a moderata. I pazienti hanno ricevuto olio di pesce od olio di oliva solo per 3 settima-

ne. Dalla settimana 4 alla 12 i pazienti hanno ricevuto questi olii insieme a una terapia ultravioletta (UV) B. Nelle ultime 4 settimane, è stato utilizzato l’olio da solo. Diciotto pazienti hanno completato lo studio. Nel gruppo trattato con olio di pesce si somministravano 10 capsule al giorno (3,6 g di EPA, 2,4 g di DHA) mentre i controlli ricevevano 10 capsule di olio di oliva.

Dalle analisi il punteggio somma di desquamazione, eritema e infiltrazione è risultato significativamente inferiore a 15 settimane nel gruppo trattato con olio di pesce (P = 0,001). La BSA totale è stata significativamente inferiore alla settimana 15 nel gruppo trattato con olio di pesce rispetto al gruppo di olio di oliva (22% vs 45%, P = 0,0001). Non sono stati riportati effetti collaterali tranne sapore di pesce in bocca.

Ancora Gupta et al. (23) hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 25 pazienti con oltre il 10% di BSA colpito dalla psoriasi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 10 capsule di olio di pesce (5,4 g di EPA, 3,6 g di DHA) o 10 capsule di olio di oliva tre volte al giorno. I pazienti applicavano betametasone dipropionato due volte al giorno per le prime 3 settimane dello studio di 12 settimane. Il punteggio di gravità globale veniva calcolato valutando la desquamazione, l’eritema e l’infiltrazione su una scala a 6 punti. Sei pazienti uscirono dallo studio. Non era chiaro se l’analisi fosse stata eseguita sulla ITT o su trattati effettivi. La maggior parte dei pazienti peggiorava all’interruzione degli steroidi. I metodi statistici non hanno mostrato alcuna differenza tra i gruppi in termini di tempo impiegato per tornare a livelli di gravità presteroidea. Gli effetti collaterali includevano sapore di pesce in bocca e diarrea transi-

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toria nel gruppo trattato con olio di pesce.

Escobar et al. (24) hanno trattato 25 pazienti in uno studio randomizzato, controllato, in singolo cieco (osservatore), destra/sinistra confrontando l’olio di pesce (15,8% EPA, DHA 10,1%, 74,1% altri acidi grassi) con paraffina liquida. I pazienti applicavano un trattamento attivo o il placebo su una placca per 6 ore in occlusione per 4 settimane.

L’eritema, la desquamazione e l’infiltrazione sono stati misurati su una scala a 4 punti (0 = assente, 4 = grave). Il prurito è stato misurato con una scala analogica visiva. Una diminuzione significativa (P <0,05) si evidenziava rispetto al punteggio globale (0,32 vs 1,3) e lo spessore (0,52 vs 1,41) nel gruppo trattato con olio di pesce, rispetto al controllo. Nessun cambiamento significativo è stato trovato nella misurazione dell’eritema. Gli effetti collaterali inclusi erano l’odore sgradevole, l’irritazione e il bruciore.

Collier et al. (25) hanno studiato l’effetto del consumo di pesce grasso rispetto al pesce bianco sulla psoriasi. Il pesce grasso contiene generalmente più EPA per grammo del pesce bianco.

Diciotto pazienti sono stati inizialmente arruolati. Tutti i pazienti dovevano mangiare 200 g di pesce bianco (merluzzo e sogliola) al giorno per 4 settimane.

Quindi i pazienti sono stati randomizzati a mangiare 200 g di pesce bianco o pesce grasso (sgombro, sardine, salmone, aringhe) per 6 settimane. Le diete sono state poi invertite per altre 6 settimane. Lo studio è stato condotto tra gennaio e maggio. La compliance è stata misurata con i livelli di EPA nel plasma. I pazienti sapevano quale tipo di pesce mangiavano, ma non sapevano quale dieta fosse di beneficio. I pazienti dovevano assumere burro e olio di oliva per standardizzare la quan-

tità di grassi consumati in modo uguale tra i gruppi. Dei 16 pazienti che hanno completato lo studio, la psoriasi di tutti era significativamente peggiorata durante il periodo iniziale (P <0,01), continuando a peggiorare nel gruppo trattato inizialmente con pesce bianco. Quando i gruppi cominciarono il pesce azzurro, il punteggio PASI migliorò significativamente (pesce bianco prima 8,2-7,3; pesce azzurro prima 9,7-8,2, p <0,01). Il peso corporeo è rimasto stabile nel corso dello studio.

Grimminger et al. (26) hanno condotto uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, 20 pazienti hanno ricevuto un bolo endovenoso di acidi grassi omega-3 in infusione (2,1 g di EPA e 21 g di DHA) o un’emulsione di omega-6. Tutti i pazienti sono stati ricoverati in ospedale per la psoriasi con un minimo del 10% di BSA. I pazienti hanno ricevuto 100 mg/die in infusione per 10 giorni. La gravità è stata misurata valutando eritema, infiltrazione e desquamazione. Un moderato miglioramento nel gruppo omega-6 (16-25% di diminuzione del punteggio di gravità rispetto al basale) è stato confrontato con un netto miglioramento del gruppo omega-3 (45‑76% diminuzione del punteggio di gravità rispetto al basale; P <0,05).

Soyland et al. (27) hanno condotto uno studio di 4 mesi, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, multicentrico tra 5 cliniche universitarie. In tutto, 145 pazienti con psoriasi da moderata a grave (>8% di BSA) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere gli esteri etilici altamente purificati di acidi grassi omega-3, in 6 capsule al giorno (ogni capsula con 1 g di omega-3, acidi grassi, 51% EPA, DHA 32%) o una quantità isoenergetica di olio di mais, un bulk di acidi grassi omega 6 (26% di

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acido oleico, il 56% di acido linoleico). Tutti i pazienti sono stati invitati a ridurre la loro assunzione di grassi saturi. La randomizzazione è stata effettuata a blocchi. Un totale di 21 pazienti si è ritirato ma i restanti 62 pazienti hanno portato a termine lo studio in ciascun gruppo. I livelli di PASI non sono cambiati significativamente in entrambi i gruppi alla fine del processo. Nessuna importante differenza è stata riscontrata clinicamente tra i gruppi.

Bittiner et al. (28) hanno condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di 12 settimane ponendo a confronto l’olio di pesce con l’olio d’oliva. In tutto, 32 pazienti sono stati inizialmente randomizzati a 10 capsule di olio di pesce (MaxEPA) ciascuna con 1,5 g di EPA, o a 10 capsule di olio di oliva al giorno. I pazienti sono stati autorizzati a continuare a utilizzare i loro trattamenti topici consueti, ma non potevano cambiare questo regime per tutto lo studio. I pazienti sono stati istruiti a non cambiare la loro dieta normale. La menta piperita è stata usata per mascherare il sapore sia del pesce sia dell’olio di oliva. In tutto, 24 pazienti hanno completato lo studio fino alla settimana 12. Il prurito era significativamente inferiore (P <0,05), l’eritema (P <0,05) e la desquamazione (P <0,05) nel gruppo a olio di pesce. Nessun cambiamento significativo è stato osservato nel gruppo di controllo.

Mayser et al. (29) hanno eseguito uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, multicentrico, con un’emulsione lipidica di pesce per via endovenosa per il trattamento della psoriasi a placche. I pazienti sono stati trattati per 2 settimane. Un totale di 83 pazienti ricoverati per la psoriasi, con punteggio PASI 15 o superiore, sono stati randomizzati a un’emulsione lipidica di acidi

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grassi omega-3 (200 ml/die con 4,2 g di EPA e DHA) o a un’emulsione lipidica omega -6 (EPA + DHA <0,1 mg/100 ml). In tutto, 75 pazienti hanno completato lo studio. Il punteggio PASI è diminuito di 11,2 nel gruppo omega3 e di 7,5 nel gruppo omega-6 (P = 0,048). Il gruppo omega-3 ha avuto anche un miglioramento significativo nel BSA, nell’eritema, nella desquamazione e nell’infiltrazione. PASI 50 è stato raggiunto nel 37% del gruppo omega-3 e nel 23% dei pazienti trattati con omega-6 in assenza di effetti collaterali gravi per entrambi i gruppi.

Climatoterapia La climatoterapia e la balneoterapia riguardano in modo particolare le zone climatiche del Mar Morto o più comunemente la eliotalassoterapia. Si ritiene però che la combinazione dell’elevata salinità del mare e le condizioni di UV che si ritrovano nel Mar Morto possano migliorare la psoriasi rapidamente.

Brochow et al. (30) hanno condotto uno studio multicentrico, in singolo cieco, randomizzato controllato per indagare l’effetto sulla psoriasi della forte concentrazione salina, in acque termali saline, combinata con la fototerapia. I pazienti avevano una psoriasi da moderata a grave (punteggio PASI >10) e sono stati randomizzati con una lista di randomizzazione generata dal computer. In tutto, 160 pazienti sono entrati nel trial. Dieci pazienti si sono ritirati prima di qualsiasi intervento in modo da non essere inclusi nell’analisi finale. Un totale di 79 pazienti ha eseguito bagni ipertonici e UVB e 71 solo UVB. I pazienti nel gruppo balneoterapia facevano un bagno di 20 minuti in acqua a salinità tra 25 e 27%. Immediatamente dopo il bagno venivano sottoposti a fototerapia. Le sessioni erano di 3 volte alla settimana fino alla remissione (pun-

teggio PASI <5) per un massimo di 6 settimane (18 sedute). Il gruppo di controllo riceveva solo fototerapia. L’outcome primario era l’ottenimento del PASI 50.

In un’analisi ITT, i pazienti trattati con bagni ipertonici e UVB hanno presentato un tasso significativamente più alto di PASI 50 rispetto al gruppo UVB (86% vs 54%, P <0,001). In un’analisi secondaria, è stato anche misurato il PASI 75; i pazienti trattati con bagni ipertonici e UVB avevano un tasso di PASI 75 al 58% rispetto al 33% nel gruppo di controllo (P = 0,004).

Brochow et al. (31) hanno condotto uno studio simile con bagni a bassa concentrazione salina e UVB o UVB da sola.

Sono stati arruolati 143 pazienti provenienti da 5 centri termali tedeschi con un punteggio PASI iniziale maggiore di 10, BSA superiore al 15%, o entrambi. I pazienti sono stati trattati 3 volte alla settimana fino alla remissione (punteggio PASI <5) per un massimo di 6 settimane. La salinità del bagno era tra il 4,5 e il 12% di NaCl. I pazienti venivano trattati con UVB convenzionali o UVB selettiva.

Il gruppo trattato con bagni a bassa concentrazione salina e UVB ha raggiunto più rapidamente il PASI 50 (73% vs 50%, P = 0,01) rispetto al gruppo di UVB. Un’analisi secondaria del PASI 75 ha dimostrato che il gruppo con bagni a bassa concentrazione salina e UVB aveva ottenuto un tasso di PASI 75 del 39% verso il 23% nel gruppo di controllo, ma questo risultato non era significativo (P = 0,06).

Cheesbrough (32) ha condotto uno studio in doppio cieco randomizzato di confronto tra una lozione salata al 30% rispetto al veicolo. Dodici pazienti sono stati trattati in ogni gruppo ma ci sono stati 5 ritiri. C’è stato un lieve miglioramento (non significativo) del punteggio PASI nel gruppo con veicolo (28 alla setti-

mana 0 vs 18,5 alla settimana 12) e nessun cambiamento nel gruppo lozione salina (24 in entrambi i punti temporali).

Léauté-Labréze (33) ha condotto uno studio randomizzato, controllato in singolo cieco a Saliesde-Bearn (sud-ovest della Francia). In tutto, 71 pazienti con un punteggio PASI basale superiore a 10 sono stati assegnati in modo casuale alla balneoterapia di sola acqua termale (gruppo A), agli UVB 311 nm da solo (gruppo B) o a entrambi (gruppo C). I pazienti sono stati trattati 5 giorni alla settimana per 21 giorni.

Quattro pazienti hanno sospeso a causa di effetti collaterali e sono stati esclusi dall’analisi finale.

L’efficacia è risultata simile nei gruppi B e C (cambiamento del punteggio PASI -64% e -55%, rispettivamente). Il gruppo A ha mostrato un’efficacia significativamente peggiore rispetto ai gruppi B e C (-29%, P <0,001).

La balneazione combinata con gli UVB non ha avuto effetti sul risparmio di terapia UVB. Halevy et al. (34) hanno condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato su 30 pazienti psoriasici con BSA più del 15%. I pazienti sono stati randomizzati in gruppi che eseguivano giornalmente bagni termali ipertonici o semplici bagni salini di 20 minuti per 3 settimane. Lo scopo dello studio era di valutare gli effetti terapeutici del solo bagno (cioè, senza alcun effetto aggiunto di luce UV) nei pazienti con psoriasi. In tutto, 25 pazienti hanno completato lo studio. Il punteggio medio PASI è diminuito significativamente in entrambi i gruppi (terme: P = 0,005; sale comune: P = 0,001). La riduzione media è stata superiore nel gruppo trattato alle terme (34,8% vs 27,5%, P> 0,05), ma la differenza non era significativa.

Gambichler et al. (35) hanno condotto uno studio randomizzato, in singolo cieco, destra/sinistra confrontando l’acqua sa-

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lata versus acqua di rubinetto seguite da applicazioni UVB. Dieci pazienti con psoriasi sui gomiti hanno messo un gomito in una soluzione di NaCl al 24% e l’altro in acqua di rubinetto.

Seguiva un’esposizione UVB a banda larga ripetuta 4 volte alla settimana per 30 trattamenti. La gravità veniva misurata in termini di eritema, desquamazione e infiltrazione su una scala a 5 punti. Nessuna differenza significativa nella clearance è stata trovata tra i gruppi.

Dawe et al. (36) hanno trattato 66 pazienti in uno studio randomizzato, in singolo cieco, controllato, destra/sinistra confrontando acqua termale più nb-UVB contro i soli nb-UVB. I pazienti pretrattavano l’arto destro o sinistro con acqua termale poi venivano irradiati con nb-UVB per 12 settimane. Eritema, desquamazione e infiltrazione (punteggio PASI modificato) sono stati valutati da un osservatore cieco. La randomizzazione è stata effettuata da una lista generata dal computer con assegnazione casuale. La media dell’area sotto la curva (gravità della psoriasi nel corso del tempo) non era significativamente inferiore con acqua termale plus nb-UVB rispetto alla monoterapia con UVB (P = 0,099).

Agopuntura/medicina cinese Jerner et al. (37) hanno eseguito uno studio prospettico controllato standardizzato in 56 pazienti con psoriasi a placche.

I pazienti nel gruppo trattato hanno ricevuto per via intramuscolare profonda l’inserimento di aghi secondo la medicina tradizionale cinese in 20 punti che poi sono stati elettrostimolati. Nel gruppo placebo, gli aghi sono stati inseriti nel tessuto sottocutaneo 1 centimetro al di fuori dei punti classici e un ago agopuntura auricolare è stato posto in una posizione mediale sull’orecchio. Tutti gli aghi nel braccio placebo sono stati collegati allo stimolatore, ma

nessuna tensione elettrica è stato applicata. Nessuna differenza significativa è stata trovata tra i gruppi mentre addirittura il gruppo placebo ha beneficiato di più rispetto al gruppo trattato (punteggio PASI 9,6-8,6 nel gruppo di trattamento vs 9,2-7,9 nel gruppo placebo, nessun valore P fornito).

Shenghua (38) ha assegnato in modo casuale 128 pazienti a ricevere iniezioni di sangue trattato o placebo. Il trattamento, che non era a conoscenza solo dei pazienti, consisteva nel prelievo di 150 ml di sangue venoso che veniva trattato con il magnetismo, la radiazione a radiofrequenza e l’inserimento di ioni ossigeno e poi veniva reinserito (8 ml) in punti specifici, dettati dal particolare sottotipo clinico di psoriasi. Il gruppo di controllo riceveva 8 ml di sangue venoso trattato nello stesso modo ma reinserito nei glutei. Lo studio ha dimostrato un beneficio significativo nel gruppo di trattamento attivo con un tasso di miglioramento del 72,7% rispetto al 32,2% (P <0,001) e con una rapidità di riduzione delle lesioni del 95,5% contro il 77,4% (P <0,001).

Shan et al. (39) hanno trattato 120 pazienti psoriasici che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere granuli di Yin Ping Xie (trattamento) o Xiao Pian Yin (controllo). Yin Ping Xie significa “granuli per il trattamento della psoriasi” ed è una combinazione di molte erbe. Xiao Pian Yin significa “compresse per alleviare la psoriasi”, i componenti di queste compresse non sono stati descritti. Per 8 settimane il gruppo di trattamento ha ricevuto 4,5 g due volte al giorno di Yin Ping Xie mentre il gruppo controllo ha ricevuto 7 compresse di Xiao Pian Yin 3 volte al giorno valutando i cambiamenti nelle lesioni cutanee, il prurito e i sintomi, i segni della psoriasi. Il gruppo di trattamento ha ottenuto un beneficio significativo per la desquamazione e per i sinto-

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mi e i segni della psoriasi (P <0,05) alla fine dello studio.

Mente/corpo Gaston et al. (40) hanno eseguito uno studio randomizzato e controllato per valutare l’efficacia della meditazione come trattamento aggiuntivo per la psoriasi del cuoio capelluto. Per 20 settimane 24 pazienti sono stati randomizzati in uno di questi 4 gruppi: la meditazione, la meditazione e le immagini, la lista d’attesa per il trattamento e un controllo senza trattamento. Diciotto pazienti hanno completato lo studio. Il gruppo di meditazione ha fatto meditazione a casa per 30 minuti al giorno.

I pazienti sono stati autorizzati a continuare i farmaci convenzionali per la psoriasi. I ricercatori hanno utilizzato un punteggio blind di gravità clinica che valutava lo spessore, l’eritema e la desquamazione oltre all’area (ogni parametro variava da 0 a 5). I due gruppi di trattamento presentavano punteggi significativamente più bassi di gravità alla fine del periodo di trattamento rispetto ai due gruppi di controllo (valutazione psoriasi del 9,1 vs 11,5, P <0,01). Quando i due gruppi di trattamento sono stati confrontati non sono state riscontrate differenze significative.

Tausk e Whitmore (41) valutarono gli effetti dell’ipnosi sulla psoriasi in uno studio randomizzato, controllato, in singolo cieco per 3 mesi. Undici pazienti con psoriasi stabile da lieve a moderata sono stati randomizzati a uno dei due gruppi: l’ipnosi con suggestione attiva o ipnosi neutrale. Nel gruppo di trattamento attivo i pazienti dovevano immaginare la terapia convenzionale che ritenevano essere più efficace per la loro psoriasi. Solo i pazienti identificati come altamente o moderatamente suggestionabili sono stati inclusi nello studio. I pazienti sono stati trattati con 2 sedute di ipnosi a settimana per 3 mesi e la gravità della psoriasi veniva valutata da

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un investigatore cieco utilizzando il metodo PASI. I risultati non hanno evidenziato alcun effetto significativo, ma lo studio ha dimostrato che gli individui altamente suggestionabili hanno avuto un miglioramento significativo della gravità della psoriasi (P <0,05), rispetto agli individui moderatamente suggestionabili.

Kabat-Zinn et al. (42) hanno eseguito uno studio controllato con due passaggi in randomizzazione indipendenti: la randomizzazione in UVB-nb contro psoraleni +UVA e una seconda randomizzazione per l’uso di un messaggio audio di riduzione dello stress mentale durante la terapia ultravioletta contro nessun messaggio audio. I pazienti hanno ricevuto UVB o pUVA terapia 3 volte alla settimana fino alla remissione della psoriasi o alla loro uscita dallo studio. Durante la terapia UV, la metà dei pazienti ascoltava i nastri che li incoraggiava a essere consapevoli del respiro, della sensazione del corpo e dei suoni ambientali, dei pensieri e dei sentimenti, e che la luce UV rallentasse la divisione delle cellule epidermiche. L’altra metà (controllo) ha ricevuto la terapia luminosa in silenzio. Un totale di 37 pazienti con psoriasi da moderata a grave ha partecipato allo studio.

Nel gruppo di UVB/consapevolezza c’è stato un tempo significativamente più breve di miglioramento e il tempo di compensazione rispetto ai soggetti di controllo (P = 0,005, P = 0,002, rispettivamente). Nel gruppo di psoraleni più UVA non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi. Le curve di regressione proporzionale di Cox hanno dimostrato che il tempo di miglioramento era significativamente più breve nel gruppo attivo rispetto al controllo.

Zachariae et al. (43) hanno eseguito uno studio controllato randomizzato su 51 pazienti. Il gruppo di trattamento ha rice-

vuto 7 sedute di 1,5 ore di psicoterapia individuale nell’arco di 12 settimane che si concentravano sulla gestione dello stress cognitivo-comportamentale, compreso l’uso di un diario di stress, un training di rilassamento con esercizi di respirazione e di controllo dell’immaginazione dei sintomi. I pazienti hanno anche ricevuto audiocassette con interventi di tipo analogo che dovevano utilizzare da 3 a 5 volte alla settimana a casa. Il gruppo di controllo non ha ricevuto un trattamento psicologico. L’analisi dei risultati ha dimostrato un miglioramento lieve ma significativo nel gruppo trattato dopo 12 settimane (P <0,05).

Keinan et al. (44) hanno trattato 32 pazienti in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato in cui i pazienti sono stati divisi in 3 gruppi. Un gruppo è stato addestrato con tecniche di biofeedback e di rilassamento, uno è stato addestrato a fare solo il relax e il terzo non ha ricevuto alcun trattamento. L’efficacia è stata valutata con una scala a 6 punti.

Non sono stati trovati cambiamenti significativi nella scala di gravità dei sintomi.

Discussione La revisione qualitativa sistematica delle varie modalità CAM per la psoriasi con la ricerca della letteratura medica di studi randomizzati e controllati ha mostrato i suoi frutti anche se le conclusioni sono difficili da stilare.

Sono molti i dermatologi che per il trattamento della psoriasi moderata e grave hanno dovuto discutere con i pazienti che chiedono alternative terapeutiche alla medicina convenzionale occidentale. Probabilmente, nella maggior parte dei casi, i nostri pazienti non cercano di sostituire la loro terapia esistente, ma cercano di fare tutto il possibile per tenere la loro malattia sotto

controllo (vale a dire, la medicina complementare o integrativa). Questa rassegna offre a tutti gli operatori del settore un riferimento strutturato da consultare quando si deve rispondere a queste domande. Come medico ovviamente l’obiettivo primario è quello di non fare danni. Purtroppo la risposta alle domande dei nostri pazienti “su particolari modalità di CAM” per la psoriasi sarà che non ci sono prove sufficienti o che è troppo presto per dare una risposta definitiva.

Questo non piacerà molto ai nostri pazienti, ma è la verità.

In primo luogo, non abbiamo incluso studi non pubblicati, casi clinici, serie di casi o studi retrospettivi.

Per esempio, ci sono stati alcuni articoli sull’aromaterapia che, sebbene interessanti, non soddisfano i nostri criteri di inclusione. Abbiamo avuto anche la necessità di definire l’ambito CAM per limitare l’estensione di questo articolo.

In generale la qualità dei trial randomizzati e controllati sulla CAM per la psoriasi è stata bassa. Sebbene la maggior parte degli studi sia stata randomizzata, molti non erano a doppio cieco. La maggior parte degli studi ha usato l’indice PASI o un PASI modificato come misura di esito, tuttavia molti dei punteggi PASI sono stati segnalati in modo non univoco ed è difficile conoscere il significato clinico di una riduzione del punteggio PASI 17,510,2, per esempio. Sarebbe più utile per il medico pratico la segnalazione percentuale di riduzione del punteggio PASI. Un altro limite degli studi è la mancanza di segnalazione dei valori di P o intervalli di confidenza.

Inoltre, molti degli studi esaminati confrontavano modalità CAM in combinazione con terapie più tradizionali e non come trattamenti alternativi. Un’altra limitazione è che la maggior parte degli studi aveva ridotte di-

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mensioni del campione, che possono far diminuire le possibilità di trovare un effetto positivo se esiste veramente.

In sintesi, tra vitamine/erbe/minerali non vi era alcuna prova di efficacia per la vitamina D, lo zinco o il selenio. Uno studio ha mostrato evidenza di efficacia per inositolo in associazione al litio. Tra le erbe, l’efficacia è stata validata per la Mahonia aquifolium e il Neem (entrambi avevano un solo studio per il sostegno). L’Aloe Vera ha mostrato prove in conflitto. La combinazione di vitamina B12 topica e olio di avocado non ha mostrato alcuna evidenza di beneficio. Vi erano prove contrastanti per l’olio di pesce, climatoterapia e gli interventi su mente/corpo.

Nessun effetto è stato trovato per l’agopuntura. Una prova è stata evidenziata con la medicina cinese, ma questo era solo uno dei risultati dello studio.

Sulla base delle prove presentate in questo testo, le modalità più promettenti sembrano essere: l’olio di pesce, la climatoterapia e gli interventi su mente/corpo. Queste tre modalità hanno il maggior numero di studi (comunque in conflitto), molti dei quali interessanti sia per i pazienti sia per i dermatologi, e alcuni di essi molto ben progettati.

Inoltre, per quanto riguarda l’olio di pesce e gli interventi su mente/corpo, queste modalità sono e sono state studiate per il trattamento o attenuazione di comorbilità psoriasiche come le malattie cardiovascolari e la depressione. A nostro parere però è prematuro raccomandare una qualsiasi di queste modalità per i pazienti. Oltre al costo economico per il paziente si deve considerare il potenziale rischio di effetti collaterali, come la dermatite allergica da contatto (aloe vera), l’epatotossicità (alcuni medicinali cinesi) e un aumentato rischio di cancro della pelle (climatoterapia). Tuttavia, tenu-

to conto della domanda sempre maggiore di metodi complementari e alternativi nel trattamento della psoriasi e della letteratura esistente che suggerisce qualche beneficio, è evidente la necessità di studi randomizzati controllati più rigorosi con punti finali significativi e standardizzati per determinare la sicurezza e l’efficacia di questi interventi.

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Case report

Terapia con anti‑TNFα in pazienti psoriasici portatori occulti del virus HBV: due casi clinici Daily clinical practice often shows Hepatitis B Virus (HBV) positive patients affected by psoriasis. The article reviews the clinical cases of two psoriatic patients, HBV carriers, who were treated with anti-TNFα, since topical and systemic therapies, as well as phototherapy, had no significant effect. After therapy with etanercept, patients’ cutaneous clinical presentation improved without the need of prophylaxis therapy and without HBV reactivation.

GIUSEPPE BERTOLLO STEFANO PIASERICO ANDREA PESERICO Clinica Dermatologica Università degli Studi di Padova e-mail: stefano.piaserico@unipd.it

Parole chiave: psoriasi, portatore di HBV, virus dell’epatite B, HBV, anti-TNFα, etanercept Key words: psoriasis, HBV carrier, hepatitis B virus, HBV, antiTNFα, etanercept

Introduzione a psoriasi è una dermatite eritemato-desquamativa a decorso cronico e a genesi multifattoriale. Determinanti sono i fattori immunologici nella patogenesi di questa malattia. In alcuni pazienti può esserci anche il coinvolgimento delle articolazioni (artropatia psoriasica). Nei paesi occidentali la prevalenza si aggira attorno al 3%.

L

Le terapie della psoriasi sono molteplici, topiche o sistemiche. Gli ultimi progressi in campo farmacologico hanno portato ai “farmaci biologici” o “biotecnologici”. Si tratta di farmaci molto selettivi in quanto in grado di colpire una singola struttura (recettore, proteina, sequenza di DNA) in modo preciso (target therapy), aumentando l’efficacia della terapia e

riducendo nello stesso tempo gli effetti collaterali.

Nella psoriasi i linfociti T giocano un ruolo fondamentale, pertanto nel corso degli ultimi anni sono stati studiati farmaci biologici in grado di colpire i diversi meccanismi di azione e attivazione di tali cellule. I primi farmaci, alefacept ed efalizumab, avevano come bersaglio rispettivamente l’interazione tra CD2 e LFA3 e tra

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LFA1 e ICAM1, molecole fondamentali per la migrazione e l’adesione linfocitaria. Successivamente si sono studiati anticorpi in grado di inibire la funzione del TNFα, citochina responsabile della migrazione leucocitaria, dell’attivazione dei cheratinociti e della vasodilatazione, con un ruolo centrale quindi nell’innescare e nel mantenere il circolo vizioso dell’infiammazione. Di recente inoltre sono stati prodotti farmaci biologici (ustekinumab e ABT-874) in grado di legare la subunità p40 condivisa dalle citochine IL12 e IL23, bloccandone gli effetti di differenziamento dei linfociti T, rispettivamente in senso Th1 e Th17.

I farmaci biologici trovano indicazione in presenza di una psoriasi grave non responsiva ai trattamenti sistemici o quando vi siano controindicazioni alle altre terapie sistemiche.

Gli anti-TNFα in modo particolare sono in uso ormai da qualche anno nella pratica clinica. Per quanto riguarda il loro meccanismo d’azione, si può distinguere tra anticorpi monoclonali, infliximab (Remicade®) e adalimumab (Humira®), e proteine di fusione con il recettore solubile, etanercept (Enbrel®). Gli anticorpi monoclonali legano sia il TNFα solubile sia quello legato alle membrane cellulari e sono in grado di indurre lisi cellulare; viceversa, etanercept è in grado di legare solo il TNFα solubile e non comporta lisi cellulare.

Tra i principali effetti collaterali dei farmaci biologici c’è l’insorgenza o la riattivazione di malattie infettive. Tra le controindicazioni all’impiego dei farmaci biologici vi è la diagnosi di tubercolosi o altre infezioni attive gravi (sepsi, ascessi, infezioni opportunistiche).

Pertanto la terapia con i biologici deve essere preceduta, oltre che dalla ricerca degli anticorpi anti-nucleo (ANA), da un accurato screening per la TBC

(anamnesi personale e familiare per rivelare eventuale esposizione o storia di TBC, quantiferon Tb Gold test e radiografia del torace), per l’epatite B, l’epatite C e l’HIV. HBV L’infezione da virus dell’epatite B è, insieme a quella per il virus dell’epatite C, tra le principali cause di sviluppo di epatocarcinoma e cirrosi epatica.

I dati sulla prevalenza di questa infezione variano da Paese a Paese anche per la natura spesso asintomatica dell’infezione cronica del virus B. L’arma più efficace contro il virus dell’epatite B è il vaccino, disponibile sin dagli anni ’80, in grado di prevenire con un’efficacia del 95% l’infezione cronica. Grazie alla campagna vaccinale infatti, se nel 1995 si riscontravano 6,7 nuovi casi ogni 100.000 abitanti in Europa, nel 2007 questo valore è sceso a 1,5 casi ogni 100.000 abitanti.

Ciononostante i numeri restano elevati, con 7000-8000 nuovi casi all’anno nella Comunità Europea, con ampie escursioni nella prevalenza tra Paese e Paese, con tassi più alti nei Paesi del sud Europa, in particolar modo in Romania (6-8%). In Italia la prevalenza si attesta tra lo 0,5 e l’1% (1).

Il virus dell’epatite B è un hepadnavirus con genoma a DNA che si trasmette generalmente tramite sangue infetto o contatto sessuale. Nell’infezione cronica da HBV un primo distinguo va fatto in base alla presenza o meno nel siero dell’antigene di superficie “s” (HBsAg). I soggetti che esprimono una positività per questo antigene sono portatori “conclamati” del virus HBV. E tra questi va differenziata la condizione di portatore attivo, con una carica virale di HBV DNA ≥5 log copie/ml nel quale è presente, nella maggioranza dei casi, una malattia epatica attiva con un rialzo delle transaminasi e lo

stato di portatore inattivo, quando la carica virale risulta inferiore a questa soglia le transaminasi sono normali e in genere non vi è malattia epatica in atto.

Se l’HBsAg è negativo, ma è presente DNA virale nel siero o nel fegato (qualora si effettui una biopsia) del paziente, si definisce la condizione di portatore occulto. Considerata la difficoltà nella determinazione del DNA virale sierico e l’invasività che caratterizza il prelievo di un campione bioptico epatico, il riscontro di anticorpi rivolti contro l’antigene core (HBcAg) ci porta a considerare tutti questi soggetti come potenziali portatori occulti di HBV. In realtà, fino al 20% di tali soggetti portatori occulti risulta negativo per tutti i marcatori virali.

Nella pratica clinica quotidiana non è cosa rara trovarsi di fronte a pazienti HBV positivi e con la psoriasi. Se si decide di intraprendere una terapia con antiTNFα si deve quindi valutare lo status virale del paziente. Se nei portatori attivi la terapia anti HBV è la scelta obbligata e in quelli inattivi la profilassi con lamivudina è la strada più opportuna, nei portatori occulti potenziali e non, la situazione non è così chiara. Infatti, anche se l’indicazione prevalente prevede di seguire il paziente con un follow-up stretto, evitando quindi di intraprendere la profilassi con un farmaco che risulta caratterizzato dalla frequente insorgenza di resistenze, tuttavia la riattivazione del virus rappresenta un evento sempre possibile (2).

Case series Nel corso della nostra pratica clinica ci siamo trovati recentemente di fronte a due pazienti con psoriasi portatori occulti del virus HBV, ovvero con anticorpi anti HBcAg positivi e assenza di HBsAg. M.D. è una donna di 41 anni, con diagnosi di psoriasi dall’età di vent’anni e una storia di tera-

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tressato (10 mg/settimana) associato a metilprednisolone (16 mg/ die per 5 giorni, poi a scalare).

Considerata la persistenza del quadro clinico cutaneo e articolare, si decide di utilizzare un farmaco anti-TNFα. Lo screening risulta negativo (tra cui RX torace, Mantoux, marker di HIV e HCV) se si eccettuano gli anticorpi antiHBc, antiHBs e antiHBe, che definivano un quadro di portatrice occulta del virus. Dopo aver consultato lo specialista gastroenterologo, si intraprende terapia con etanercept 50 mg/settimana, senza profilassi con lamivudina. Ai successivi controlli presso i nostri ambulatori i valori di AST e ALT sono sempre risultati nella norma e l’antigene HBs negativo. Il quadro clinico cutaneo appare notevolmente migliorato dopo la terapia biologica.

Il secondo paziente è un uomo di 60 anni con diagnosi di psoriasi fin dall’età di 35 anni e alle spalle numerosi trattamenti, topici e sistemici, con scarsi risultati.

Fig. 1-4 Paziente prima della cura

Fig. 5-6 Paziente dopo la cura con anti-TNFa

pie topiche e fototerapia senza successo.

Circa 3 anni fa la paziente è stata trattata con terapia con ciclosporina (200 mg/die). Durante la terapia la paziente lamenta la

comparsa di artromialgie diffuse per cui, dopo conferma dello specialista reumatologo, si pone diagnosi di artrite psoriasica.

Per tale motivo si decide di sostituire la ciclosporina con meto-

Fig. 7-8 Psoriasi diffusa a livello del dorso e dell’addome

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norma in tutti i successivi controlli e l’antigene HBs negativo. Il quadro clinico cutaneo ha mostrato un netto miglioramento in seguito alla terapia con etanercept.

Fig. 9-10 Netto miglioramento del quadro clinico cutaneo

In attesa di valutare l’opportunità di utilizzare un farmaco antiTNFα, il paziente viene sottoposto al consueto screening. Inoltre, il paziente rivela che all’età di 5 anni ha effettuato un ricovero in sanatorio per 13 mesi e terapia con streptomicina per tubercolosi polmonare. Il quantiferon si conferma positivo. Il paziente pertanto comincia profilassi con isoniazide 300 mg/die per 9 mesi. Il paziente inoltre risulta negativo per HIV e HCV, ma positivo per HBV (solo gli anticorpi antiHBc, definendo la condizione di portatore occulto). Di concerto con il collega gastroenterologo abbiamo comunque cominciato la terapia con etanercept 50 mg/settimana senza profilassi contro HBV. Le transaminasi sono rimaste nella

Discussione La nostra esperienza, seppur limitata, conferma come la strategia migliore da adottare in pazienti portatori occulti del virus HBV che necessitano di terapia biologica per la psoriasi sia quella di non somministrare alcun trattamento profilattico, bensì di monitorare le transaminasi e l’eventuale comparsa nel siero dell’antigene HBsAg. In letteratura sono riportati alcuni casi di riattivazione di HBV in pazienti portatori occulti del virus. Il numero di portatori occulti è maggiore di quello dei portatori conclamati, ma nel primo gruppo risulta significativamente inferiore la ricomparsa di un interessamento epatico. In questi casi il pronto ricorso alla lamivudina sembra essere efficace (3, 4).

Infatti ad oggi in letteratura risulta un solo caso letale in seguito a riattivazione del virus dell’epatite B in un paziente portatore occulto. Si tratta di una donna di 71 anni in terapia per l’artrite reumatoide, trattata inizialmente con infliximab, metotressato e prednisolone per 14 mesi e successivamente con adalimumab. Dopo un anno si è verificata una riattivazione del virus, che ha determinato nel giro di pochi giorni il decesso per insufficienza epatica complicata da sepsi (5).

Rimane da valutare nel caso specifico la presenza di even-

tuali concause, quali per esempio l’epatotossicità del metotressato, o comorbilità che abbiano contribuito a determinare il decorso fatale in tale paziente. È infine ancora da valutare l’eventuale ruolo nel determinare la riattivazione virale e nella sua maggiore o minore gravità, la diversa modalità di azione dei farmaci anti-TNFα, da una parte gli anticorpi in grado di indurre lisi cellulare e dall’altra parte la proteina di fusione recettoriale che, non essendo in grado di innescare tale processo, potrebbe risultare associata a un rischio inferiore di riattivazione virale.

Bibliografia 1. ECDC (European Centre for Disease prevention and Control) INFO SHEET Hepatitis B and C. World Hepatitis Day 2010.

2. Marzano A et al. Prophylaxis and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Dig Liver Dis 2007;39:397-408.

3. Zingarelli S et al. Use of Tumor Necrosis Factor-α-blocking agents in hepatitis B virus-positive patients: reports of 3 cases and review of the literature. J Rheumatol 2009;36; 1188-1194.

4. Caporali R et al. Safety of Tumor Necrosis Factor α blockers in hepatitis B virus occult carriers (hepatitis B surface antigen negative/anti-hepatitis B core antigen positive) with rheumatic diseases. Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 6, June 2010, pp. 749-754.

5. Tomonori Matsumoto et al. Adalimumab-induced lethal hepatitis B virus reactivation in an HBsAg-negative patient with clinically resolved hepatitis B virus infection. Liver International (2010).

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Congress report

49° Congresso Nazionale A.D.O.I. (Cagliari, 29 settembre-2 ottobre 2010) a cura di AGOSTINA LEGORI Specialista in Dermatologia e Venereologia I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano e-mail: agolegori@yahoo.it

P

resentiamo una selezione degli interventi effettuati al Congresso Nazionale ADOI 2010: Psoriasi e cavo orale: studio multicentrico del GIPMO (Gruppo Italiano Patologie della Mucosa Orale) Il Dr. C. Veller Fornasa (U.O. Dermatologia di Vicenza) ha presentato i risultati di uno studio multicentrico del gruppo GIPMO per valutare la presenza di manifestazioni cliniche di psoriasi nel cavo orale, argomento dibattuto da tempo.

Nello studio condotto da gennaio a settembre 2009 sono stati arruolati 535 pazienti con psoriasi e 436 soggetti sani (è la casistica più importante presente in letteratura). I risultati confermano l’associazione tra la psoriasi e la patologia del cavo orale (LCG e in particolare LP).

Sembra che la maggiore frequenza di LP (Lichen Planus) nei pazienti sia secondaria alla presenza di LCG (Lingua a Carta Geografica), cioè la LCG sarebbe l’espressione transitoria della

psoriasi del cavo orale essendo caratterizzata da un quadro istologico simile alla psoriasi. Tale quadro potrebbe causare la distruzione tissutale e la successiva evoluzione cicatriziale con la comparsa di LP, che sarebbe quindi l’espressione tardiva e permanente della psoriasi del cavo orale. A sostegno di questa ipotesi è la tendenza della LP ad aumentare con l’età.

Valutazione clinica, dermatoscopica ed ecografica del trattamento della psoriasi con farmaci biologici Il Dr. G. Micali (Clinica Dermatologica-Università di Catania) ha valutato l’andamento della psoriasi in pazienti trattati con farmaci biologici, sia clinicamente sia con metodiche non invasive come l’ecografia e la videodermatoscopia (VDS), allo scopo di fornire ulteriori strumenti utili nella diagnosi e nel monitoraggio terapeutico della psoriasi.

L’alterazione vascolare ha un ruolo patogenetico fondamentale nella psoriasi e anche uno dei

più precoci, precedendo la cascata di eventi che coinvolgono in seguito il cheratinocita.

La VDS è utile nello studio in vivo della distribuzione, morfologia e densità dei capillari. Il pattern vascolare tipico nella cute psoriasica è l’aspetto a “cespuglio”, che rappresenta istologicamente dei vasi dilatati e tortuosi nelle papille dermiche.

Per ottenere una migliore analisi del pattern vascolare si consiglia di utilizzare un dermatoscopio a 200-400 ingrandimenti con luce a lunghezza d’onda di 400 nm. Può essere di aiuto nella diagnosi differenziale di alcune forme, per esempio nelle balaniti, nel volto e nel capillizio o nella dermatite palmare; l’identificazione di questo pattern tipico consente di evitare esami inutili come il patch test o la biopsia.

L’ecografia è utilizzata per monitorare lo spessore della cute e quindi anche le modificazioni di spessore durante il trattamento.

Per essere adeguata deve essere effettuata con una sonda ad alta frequenza (22MHz).

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Nello studio sono stati arruolati 15 pazienti adulti affetti da psoriasi di grado moderato-grave in trattamento con farmaci biologici (etanercept, infliximab e adalimumab).

La normalizzazione del PASI seguiva la normalizzazione della VDS e dell’ecografia. Il miglioramento VDS era però più lento del miglioramento clinico e in un caso persisteva il pattern vascolare alterato sebbene ci fosse una risoluzione clinica della chiazza.

Secondo gli autori questo può essere spiegato con la marcata sensibilità delle cellule endoteliali a marker infiammatori e potrebbe essere un segno predittivo per le forme che recidivano più facilmente.

Paziente con artropatia Il Dr. G. Malara (Ospedali Riuniti Papardo-Piemonte di Messina) ha esposto una relazione sulla psoriasi artropatica enfatizzando l’importanza di una diagnosi precoce e le procedure più adatte per ottenerla.

Per identificare le alterazioni dei tessuti molli periarticolari l’ecografia e la risonanza magnetica con mezzo di contrasto (gadolinio) sono le metodiche più adeguate. La radiologia e la tac sono utili ma sono positive solo quando la malattia è in fase avanzata e quindi non adeguate per la diagnosi precoce.

L’ecografia è facilmente reperibile sul territorio, non particolarmente costosa e consente di individuare con una certa attendibilità la patologia sinoviale, entesica e tendinea, della cartilagine articolare e dei tessuti molli superficiali.

L’ecografista deve disporre dello strumentario corretto, di una sonda ad altissima frequenza e del color-power doppler, per identificare l’iperemia che è espressione di flogosi attiva, quindi di malattia in fase acuta.

La risonanza magnetica è la migliore metodica di imaging, rie-

sce a identificare tutte le alterazioni evidenziabili con l’ecografia e le alterazioni ossee precoci, come l’edema osseo ovvero l’osteite. L’edema osseo può essere un segno predittivo della comparsa di erosioni ossee per cui rappresenta per i radiologi e per i dermatologi il target per identificare una malattia prima che si determini un vero e proprio danno osseo. È consigliabile utilizzare l’ecografia con una sonda adeguata e con color doppler se l’artrite psoriasica interessa le articolazioni interfalangee medie e distali e la RM se interessa invece lo scheletro assiale e la patologia sacro-iliaca.

Psocare: presente e futuro Il Dr. Mauro Picardo (Istituto Dermatologico San GallicanoRoma) ha presentato i dati preliminari emersi dal progetto Psocare. Lo scopo del programma di ricerca sulla psoriasi promosso dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) è la valutazione dei risultati a lungo termine delle terapie disponibili in Italia per la psoriasi al fine di migliorare l’assistenza alle persone che ne sono affette.

Lo studio triennale iniziato nel 2005 è quasi giunto al suo termine, ma è stato prorogato per altri 3 anni con il miglioramento della scheda di raccolta dei dati in occasione del passaggio del database dalla gestione Gised alla gestione AIFA/Cineca. Questo cambiamento, attraverso una compilazione guidata, ha lo scopo di garantire l’appropriatezza prescrittiva per il paziente con l’eleggibilità al trattamento con farmaci biologici in base a criteri definiti dalla Determina AIFA. La nuova scheda ha più campi obbligatori e porta a una maggiore aderenza all’appropriatezza prescrittiva ed efficacia terapeutica.

Prospettive future sono la chiusura del progetto Psocare entro la fine dell’anno con un manteni-

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mento del follow-up dei pazienti e il passaggio dei farmaci biologici a una scheda farmaci più rapida con integrazione in registri di farmaci dermatologici (RFD), come avviene già per Toctino e Simponi (golimumab) e per i farmaci biologici in ambito reumatologico.

La nuova scheda di monitoraggio AIFA prevede una scheda di registrazione (uguale per tutti i farmaci), una scheda di diagnosi (diversa per ogni farmaco, che individua i pazienti eleggibili e non), una scheda di richiesta del farmaco (invia in automatico la richiesta alla farmacia di riferimento), una scheda di dispensazione (compilata dalla farmacia), una scheda di follow-up (per monitorare l’andamento della malattia), una scheda ADR (per reazioni avverse) e infine una scheda di fine trattamento.

EBM nella psoriasi Il Dr. Luigi Naldi (Centro Studi GISED e U.O. Dermatologia, Ospedali Riuniti di Bergamo) ha voluto considerare alcuni aspetti di questa metodica.

L’EBM (Evidence Based Medicine) o “medicina basata sulle evidenze” ha come scopo la necessità di integrare l’esperienza clinica individuale con le migliori prove scientifiche disponibili.

Negli ultimi anni le “prove di efficacia” nella gestione clinica della psoriasi sono cresciute molto, tali da rendere più razionali le decisioni terapeutiche.

I dati raccolti negli studi riguardano il confronto tra i dati di gruppi diversi e gli effetti dei trattamenti a breve e a lungo termine.

Rimangono alcune patologie per le quali gli studi clinici sono limitati, come per esempio la forma palmo-plantare e quella pustolosa, poiché minore è l’interesse del mercato a causa del minor numero di pazienti coinvolti. Possono essere utili anche i trial corporativi o i registri come quello Psocare per evidenziare le pro-

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blematiche dei farmaci anche a lungo termine dopo l’immissione del farmaco sul mercato.

L’identificazione di biomarker come segni predittivi dell’andamento clinico sarà una futura area di sviluppo per una medicina sempre più personalizzata.

Linee guida per la pratica clinica basate sulla prova di efficacia: accordo di collaborazione tra Sistema Nazionale Linee Guida-Istituto Superiore di Sanità e ADOI La Dr.ssa C. Morciano ha spiegato quale sia il percorso per elaborare le linee guida per la pratica clinica e quanto sia complesso. Il Sistema Nazionale Linee Guida dell’Istituto Superiore di Sanità (SNLG-ISS) ha questo compito su specifico mandato del Ministero della Salute.

Le linee guida sono documenti basati sulle prove di efficacia e servono per una migliore qualità dell’assistenza e una corretta allocazione delle risorse del servizio sanitario nazionale. Per elaborarle ci si avvale di un percorso metodologico standardizzato al fine di garantire una validità e riproducibilità delle raccomandazioni prodotte.

A tal fine è fondamentale la collaborazione tra le strutture sanitarie di livello locale, nazionale e internazionale e le società scientifiche. Nel 2010 è stato stipulato un accordo di collaborazione con l’ADOI per la realizzazione di linee guida sul trattamento farmacologico della psoriasi e dell’artrite psoriasica nell’adulto.

Per evitare la dispersione di risorse, l’elaborazione del documento si baserà sull’adattamento sistematico della linea guida Diagnosis and Management of Psoriasis and Psoriatic Arthritis in Adults che sarà pubblicato in autunno dallo Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).

Saranno valutate l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti topici, sistemici, della fototerapia, della

fotochemioterapia e dei trattamenti combinati nell’adulto psoriasico con forma lieve, moderata e grave. Il gruppo di lavoro è composto da un panel multidisciplinare che coinvolge dermatologo, reumatologo, internista, infermiere, medico di medicina generale, farmacologo, documentarista e altri.

Paziente con psoriasi difficile e comorbilità Il Prof. Ayala (Università di Napoli Federico II) ha evidenziato quanto sia importante per il dermatologo saper gestire il paziente psoriasico nella sua globalità. Considerarlo nella sua globalità significa valutare anche la sindrome metabolica.

La psoriasi come malattia infiammatoria può peggiorare alcune comorbilità e le comorbilità di tipo infiammatorio possono favorire l’insorgenza di psoriasi.

Il dermatologo deve gestire da “internista” la psoriasi con comorbilità e deve essere in grado di gestirla nella sua globalità attenendosi alle linee guida riguardanti le singole condizioni che caratterizzano la sindrome metabolica, almeno nelle forme lievi-moderate.

Per esempio, per contrastare l’obesità abbiamo linee guida del 2009. Il paziente deve perdere peso anche perché la risposta terapeutica ai farmaci sistemici è decisamente migliore nei pazienti che riescono a dimagrire. La loro esperienza in 20 pazienti ha dimostrato che, indipendentemente dal tipo di trattamento, se il soggetto perde anche solo 5-10 kg i risultati terapeutici sono migliori in maniera statisticamente significativa riguardo ai vari elementi della sindrome metabolica. È necessario spiegare ai pazienti come cambiare stile di vita, la nostra capacità di convinzione può essere superiore rispetto a un altro specialista per-

ché il paziente è molto motivato a guarire.

Evoluzione degli obiettivi terapeutici nel trattamento della psoriasi il Prof. G. Girolomoni (Clinica Dermatologica-Università di Verona) ha improntato la sua relazione sull’importanza di un trattamento adeguato nel paziente psoriasico perché l’impatto di questa patologia sulla qualità della vita è alto, con conseguenti ripercussioni psicologiche e sociali.

Diversi studi hanno dimostrato che il successo terapeutico è strettamente associato a un miglioramento della QoL (Quality of Life). La correlazione è diretta e la soddisfazione del paziente è espressa come miglioramento della QoL. Solo i pazienti che raggiungono un PASI 75 o 100 hanno un miglioramento della vita estremamente soddisfacente.

Il nostro obiettivo terapeutico è quello di ottenere e mantenere una remissione clinica molto elevata e duratura nel tempo.

Psoriasi e qualità della vita La Prof.ssa O. De Pità ha voluto approfondire l’impatto psicologico di questa malattia sul paziente e sulla sua vita di relazione sul piano sia affettivo sia lavorativo-economico, soprattutto quando si manifesta sin dall’età giovanile oppure quando è estesa o localizzata su parti visibili del corpo, o se associata ad artrite.

Il dermatologo ha oggi a disposizione vari strumenti per valutare questi aspetti e non può prescindere da questi quando imposta una terapia. Inoltre i questionari sono utili e importanti anche per valutare nel tempo l’efficacia terapeutica “globale” delle terapie utilizzate.

Ne emerge l’importanza di valutare e di misurare il disagio del paziente, sia prima di impostare

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una terapia sia per valutare l’efficacia globale della stessa.

Nel 2010 è stata fatta una review sistematica dei lavori pubblicati da gennaio 1988 a giugno 2009 allo scopo di identificare quale sia il metodo migliore per valutare la QoL tra i numerosi questionari utilizzati (JEADV 2010, 24-suppl. 2-17-22). Il DLQI (Dermatology Life Quality Index) è quello da preferire in particolare per seguire l’andamento della risposta terapeutica, ma anche l’SF36 (Short-Form 36) o lo SKINDEX 29 e 17.

In conclusione, un miglioramento clinico dimostrato attraverso il PASI score si riflette sul miglioramento della QoL, in particolare con PASI 75 o ancora meglio se si raggiunge il PASI 90 o 100.

Questo dato deve rafforzare nel dermatologo la necessità di raggiungere il miglior risultato possibile per garantire il miglioramento dello stato di benessere generale del paziente.

Tessuti tecnologici innovativi per il paziente psoriasico Il Dr. G. Lo Scocco dell’U.O. Dermatologia di Prato ha esposto i risultati di uno studio condotto per la realizzazione di un tessuto adatto ai pazienti affetti da psoriasi.

Lo studio di un tessuto adeguato nasce dalla considerazione di alcuni fattori. È noto come nella psoriasi il traumatismo, e quindi lo sfregamento degli abiti sulla cute, possa favorire e/o aggravare la chiazza psoriasica. Il paziente deve avere a contatto con la cute tessuti freschi che non creino attrito. Inoltre la terapia topica, spesso sotto forma di unguento, unge e macchia i vestiti.

Il risultato finale è stato positivo con senso di freschezza e traspirabilità, sollievo e benessere generale dei pazienti. Il tessuto è traspirante, fresco, con livelli di frizione bassa, non si macchia ed è resistente.

Terapia con fumarati nella psoriasi volgare di lieve-media entità: una proposta terapeutica Il Dr. F. Kokelj (U.O. Dermatologia di Trieste) ha presentato i risultati ottenuti utilizzando un integratore alimentare contenente derivati dell’acido fumarico, fattori antiossidanti, estratti vegetali e probiotici (Immunoskin). Nello studio sono stati arruolati 25 pazienti psoriasici con PASI ≤10 e trattati con 40 mg/die di fumarati (equivalente a 30 mg di DMFAE) in 5 pazienti e 80 mg/die (equivalente a 60 mg di DMFAE) in 19 pazienti. La durata del trattamento è stata di 3 mesi ed era ammesso l’uso di un topico emolliente o a base di urea 10%.

In conclusione, la terapia con i derivati dell’acido fumarico può essere un’alternativa terapeutica nei casi di psoriasi di grado lieve-moderato sebbene ci siano ancora pochi studi controllati e debba essere ancora definita la dose terapeutica più efficace.

Adalimumab: PASI 100 mantenuto per 3 anni Anche per la Dr.ssa P. Martini (U.O. Dermatologia di Lucca), in considerazione di quanto esposto precedentemente, l’obiettivo terapeutico è il raggiungimento del PASI 75 ma ancora meglio del PASI 100 per il conseguente miglioramento della QoL. Vengono esposti inoltre i risultati dello studio condotto su 43 pazienti trattati con adalimumab (30M-13F di cui il 50% naïve). Il PASI medio era di 15,3 e 21 presentavano coinvolgimento articolare con APso 21. Di questi, 32 sono in terapia da 12 settimane e 7 da oltre 100 settimane. Undici pazienti sono usciti dallo studio (5 per perdita di efficacia, 2 per peggioramento, 3 per eventi avversi e 1 per gravidanza).

Dai dati emerge che la riduzione media del PASI è stata dell’88% alla 18-48a settimana, del 83%

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alla 48-80a settimana e del 89% alla 100a settimana.

Modulazione della risposta immune acquisita nella psoriasi La Dr.ssa F. Lupi (Laboratorio di Immunologia e Allergologia Clinica, IDI, I.R.C.S.S.-Roma) ha ricordato le 3 decadi della ricerca della psoriasi: negli anni ’70 l’iperproliferazione e l’alterato differenziamento del cheratinocita K responsabili della lesione psoriasica, negli anni ’80 la ricerca si è concentrata sul T-helper e si è visto che i linfociti T‑helper 1 producono l’interferone gamma responsabile della patogenesi della psoriasi e negli anni ’90 l’antigen-presenting cell, nel quale le cellule dendritiche sono coinvolte nell’induzione e nel mantenimento della lesione psoriasica.

Nella psoriasi vi è una disregolazione dell’immunità innata.

Nell’immunità innata abbiamo 2 attori principali, in quella di tipo cellulare i protagonisti sono i cheratinociti, i linfociti Th e i NK e in quella di tipo umorale il ruolo principale viene svolto dai Toll-Like Receptors (TLR).

Sono stati condotti due studi relativamente all’immunità innata di tipo cellulare, quindi si sono studiate le cellule plasmocitoididendritiche, dimostrando come l’espressione della chemerina sia considerata un marker precoce nelle lesioni precoci della psoriasi e come le cellule NK aumentino la cascata infiammatoria nelle lesioni psoriasiche.

La Dr.ssa Lupi si sofferma in particolare sull’immunità innata di tipo umorale e quindi sul ruolo dei TLR. È noto che si tratta di recettori transmembrana che riconoscono diversi pattern molecolari associati a patogeni microbici e virali (Pathogen-associated molecular patterns-PAMPs).

Nello studio si sono valutate le differenze del pattern recettoriale dell’immunità innata nella cu-

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te sana rispetto alla cute psoriasica, studiando in particolare i TLR1 e TLR2. Questi sono espressi a livello dei cheratinociti basali nella cute sana e su quelli degli strati più alti nella cute psoriasica.

L’obiettivo è stato quello di valutare l’espressione dei TLRs implicati nella psoriasi durante il trattamento con anti-TNFα e durante la terapia convenzionale.

Sono state eseguite biopsie su cute lesa al tempo 0, 3, 6 mesi.

Dieci pazienti erano in terapia con adalimumab (40 mg/15 gg sc), 3 con metotressato (10 mg/sett i.m.) e 2 con acitretina (35 mg/die). Il netto miglioramento clinico ottenuto con anti-TNFα rispetto alla terapia tradizionale

corrisponde, a livello lesionale, a un ripristino dell’espressione recettoriale dei TLR analoga alla cute sana, quindi negli strati basali. Invece nei pazienti trattati con terapia tradizionale l’espressione dei TLR1 e 2 era diffusamente presente nell’epidermide.

Modulazione delle risposte immuni innate nei pazienti psoriasici in terapia con adalimumab Sempre nell’ambito della ricerca sulla psoriasi, il Dr. A. Costanzo et al. hanno voluto indagare sul ruolo di IL-21 nella patogenesi della psoriasi. È noto che i cheratinociti danneggiati rilasciano DNA che attiva il TLR con produzione di cito-

chine dalle cellule dendriticheplasmocitoidi.

Le conclusioni dello studio sono che IL-21 è iperespressa sia nella cute lesionale sia nel sangue periferico e causa iperplasia epidermica se iniettata nel topo.

IL-21 induce direttamente l’iperproliferazione cheratinocitaria in maniera dipendente da ERK1/2 ma indipendente da IL-23 e 22, bloccando la sua attività con un at si ottiene la risoluzione dell’infiammazione e la riduzione dell’iperproliferazione cheratinocitaria.

Questi risultati suggeriscono l’importante ruolo di IL-21 nella patogenesi e il fatto che il blocco di questa citochina può avere un risultato terapeutico efficace.

Prossimo appuntamento

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Informazioni generali

Istruzioni per gli autori

Obiettivo della rivista Scopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifiche, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifici e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.

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Come richiedere la pubblicazione Gli autori dovranno restituire firmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne comunicazione agli autori. È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscritto

PAGINA DEL TITOLO Una pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni: 1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio; 2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (telefono, fax e indirizzo e-mail); 3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fino a un massimo di dieci.

ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE) Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare: – per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni; – per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli articoli, conclusioni.

TESTO Introduzione Descriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando: – letteratura di riferimento; – lo stato attuale delle conoscenze; – gli obiettivi della ricerca proposta.

Metodi Includerà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.

Etica I dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.

Statistica Le metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio permettendo al lettore di risalire ai dati originali, verificando così la validità dei risultati raggiunti.

Risultati Presenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, figure e analisi statistiche potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

Discussione Enfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

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- Direttore scientifico: Gianfranco Altomare (Milano) - Coordinamento scientifico Paolo Pigatto (Milano)

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hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.

Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evitando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.

BIBLIOGRAFIA Numerare i riferimenti bibliografici in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente: Rivista: 1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-4.

Libro o capitolo di libro: 2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed.

London: St Paul, 1986.

3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientific Publications 2000, pp. 255-59.

Identificare i riferimenti bibliografici nel testo, nelle tabelle e nelle figure con i numeri arabi tra parentesi.

Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografici.

TABELLE Le tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella.

ILLUSTRAZIONI Le illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su file a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Lettere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiegazioni riportati a lato.

Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals).

Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Segreteria scientifica Andrea Altomare (Milano) Matteo Garavaglia (Milano) - Fabio Ayala (Napoli) - Bruno Ambrosi (Milano) - Franco Capsoni (Milano)

- Piergiacomo Calzavara Pinton (Brescia) - Ornella De Pità (Roma) - Lorenzo Drago (Milano) - Franco Kokelj (Trieste) - Andrea Peserico (Padova) - Katia Stanzani (Milano)

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psoriasis - Infezioni opportunistiche e diagnosi di laboratorio in pazienti sottoposti a terapia biologica - Farmaci biologici e budget aziendale: un rapporto conflittuale - UVA1 nel trattamento della psoriasi in HIV positivi - Le terapie alternative e complementari per la psoriasi - Terapia con anti-TNFα in pazienti psoriasici portatori occulti del virus HBV: due casi clinici

Innovazione e responsabilità, al servizio del paziente interlocutori, Novartis si adopera per gestire le proprie attività in modo sostenibile dal punto di vista sociale, ambientale ed economico. Attraverso il suo costante orientamento all’innovazione e il suo approccio responsabile alle esigenze della salute, Novartis è un punto di riferimento affidabile per milioni di persone, in Italia e nel mondo.

www.novartis.it

Volume 5 Numero 1 Dicembre 2010

ISSN 1971-3843 Reg. Trib. Milano n° 708 del 13-11-2006 © Editoriale Fernando Folini

Leader mondiale nell’area della salute, Novartis è fortemente impegnata nella ricerca e nello sviluppo di farmaci e soluzioni d’avanguardia per curare le malattie, ridurre il carico delle sofferenze e migliorare la qualità di vita delle persone. Con l’obiettivo prioritario di soddisfare i bisogni dei pazienti, rispettando le attese e i diritti di tutti i suoi

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