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Patientenversorgung mit cannabisbasierten Arzneimitteln
Überlegungen zu Konzepten und Darreichungsformen
Derzeit kommt Rezepturarzneimitteln eine außerordentliche Bedeutung für die medizinische Versorgung in Deutschland zu, lediglich 20 % der ärztlichen Verordnungen entfallen auf Fertigarzneimittel. Zukünftig könnte die Anzahl der mit Cannabis therapierbaren Patientinnen und Patienten um ein Vielfaches anwachsen und ein adäquates Versorgungsmodell erfordern. Ausgehend von der aktuellen Versorgungslage versucht dieser Impulsartikel, Überlegungen und Ansätze für den Umgang mit und Perspektiven für Rezepturarzneimitteln anzusprechen und zu diskutieren. Von Armin Prasch
Für die Fertigarzneimittel gelten die rechtlichen Vorgaben des AMGs. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ist nur für die Einordnung, Prüfung und Überwachung der Fertigarzneimittel zuständig, nicht jedoch für die Prüfung und Überwachung der Rezepturarzneimittel. Vergleicht man die erhobenen Verordnungszahlen aus der Sonderbeilage zur GKV-Arzneimittel-Schnellinformation (GAMSI) der Jahre 2021 und 2022[1] so bleiben die Verordnungen für die Fertigarzneimittel nahezu konstant mit 22 % im Jahr 2021 und 21 % in 2022. Berücksichtigt man bei dieser Betrachtung zusätzlich noch die Selbstzahler, die überwiegend mit getrockneten Blüten und Cannabisextrakten behandelt werden, ist davon auszugehen, dass der Therapieanteil an Fertigarzneimittel noch geringer ist. Dies bestätigt die außerordentliche Bedeutung der Rezepturarzneimittel für die aktuelle medizinische Versorgung in Deutschland.
Die Überwachung des Marktes bzw. des Marktzugangs liegt in der Hand der zuständigen Landesbehörden der jeweiligen Bundesländer. Nur die jeweiligen Landesbehörden sind explizit auch für das Inverkehrbringen der Rezepturarzneimittel verantwortlich. Besonders ist, dass die Landesbehörden für ihren regionalen Zuständigkeitsbereich jeweils unterschiedliche Auffassungen zu Cannabisprodukten haben können, z. B. hinsichtlich der Einordnung als Wirkstoff bzw. der Bewertung als Arzneimittel. Diese unterschiedliche Einstufung und deren Auslegung hinsichtlich der Verkehrsfähigkeit führt auch immer wieder zu einer gerichtlichen Überprüfung verschiedener Produkte.
Legt man eine mögliche Prävalenz von ca. 1-1,5 % für mit Cannabis therapierbare Patientinnen und Patienten zugrunde, könnte die Zahl der Patienten allein in Deutschland durchaus auf mehr als 1.000.000 ansteigen. Eine adäquate Versorgung einer solch großen Patientengruppe kann auf der Basis der heutigen Praxis mit dem aktuellen Split von Rezeptur- und Fertigarzneimittel ziemlich sicher nicht gewährleistet werden. Regelmäßig wird diskutiert und kritisch angemerkt, ob Rezepturarzneimittel dem aktuellen Arzneimittelstandard hinsichtlich Standardisierbarkeit, Qualität und Versorgungssicherheit flächendeckend entsprechen können bzw. dass deren medizinisch-therapeutischer Nutzen nicht ausreichend belegt ist. Deshalb ist davon auszugehen, dass vor allem der GKV versuchen wird, diesen Sonderfall für Cannabis, der häufig als „Systembruch“ bezeichnet wird, einzuschränken; besonders wenn die Patentenzahlen zukünftig weiter steigen. Dies wird sich vor allem auf die Erstattungsfähigkeit der Rezepturarzneimittel auswirken, vermutlich weniger auf die Verordnungsmöglichkeiten. Besonders muss aber auch darauf geachtet werden, dass durch sich ändernde Rahmenbedingungen infolge einer umgesetzten Legalisierung, Patienten nicht in die unbetreute Selbstmedikation gezwungen werden.
Cannabisbasierte Rezepturarzneimittel
Die geltenden Regelungen und die erforderliche Dokumentation sind für Rezepturarzneimittel keinesfalls vergleichbar mit Daten, die für eine Arzneimittelzulassung eingereicht werden müssen. Die Herstellung von Rezepturarzneistoffen beginnt mit dem kontrollierten Anbau der pflanzlichen Ausgangsstoffe der Cannabisblüte unter GACP-Bedingungen in sicheren Herkunftsländern. Die weiterhin erforderliche Herstellung eines Rezepturarzneimittels erfolgt gemäß Verordnung in einer Apotheke, diese muss mindestens einen „wesentlichen Herstellungsschritt“ umfassen. Eine reine Umverpackung in der Apotheke kann nicht als wesentlicher Herstellschritt bezeichnet werden. Die Grundlage für diesen Sonderweg der Rezepturen liefert das AMG in §21 Abs. 2 Nr.1. Demnach werden Apotheken auf der Basis der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) ermächtigt, Rezepturen auf Basis von Anweisungen herzustellen. Zusätzlich zu den monographierten DAC-Reinsubstanzen Dronabinol (THC) und Cannabidiol wurden mit Einführung des Cannabisgesetzes im Jahr 2017 getrocknete Cannabisblüten und eingestellte Cannabisextrakte definiert und damit auch verordnungsfähig; nach Genehmigung auch erstattungsfähig durch Krankenkassen gemäß § 31 Abs. 6 SGB V. Für diese Rezepturen sind entsprechende Herstellvorschriften im „Neue Rezeptur Formularium“ (NRF) monographiert. Basierend auf einer ärztlichen Verordnung werden diese Herstellvorschriften patientenindividuell in den Apotheken für die Abgabe von getrockneten Cannabisblüten oder eingestellten Cannabisextrakten verwendet. Für die kommerzielle Abgabe an Apotheken bedarf es für Marktteilnehmer bzw. Lieferanten der Ausgangsstoffe lediglich einer Großhandelserlaubnis gemäß AMG §52a (inkl. BtM-Lizenz) und ggf. einer Importerlaubnis gemäß AMG §72. Diese vergleichsweise geringen produktspezifischen Anforderungen bzw. Dokumentationspflichten ermöglichten es, dass in Deutschland im Laufe der letzten sechs Jahre mehr als 80 Großhändler-Apotheken mit mehr als 200 Sorten oder Varianten von Cannabisblüten, von mehr als 30 Herstellern aus 14 Herkunftsländern, belieferten. Von den Sorten sind in der Regel nicht alle lieferbar, aktuell sind aber sicher mehr als 100 verfügbar. Ein ähnliches Bild ergibt sich für Cannabisextrakte: Hier sind mehr als 80 Extrakte von 30 Herstellern gelistet. Diese Produktvielfalt lässt sich seitens Ärzteschaft und der Patientinnen und Patienten nur schwer überblicken und zudem gibt es dafür kaum eine medizinische Begründung oder Rechtfertigung.
Der größte Teil der Verordnungen (mehr als 60 %) entfällt auf getrocknete Blüten zur inhalativen Anwendung mittels eines geeigneten Verdampfers. Das Rauchen von getrockneten Blüten ist explizit keine verordnungsfähige Abgabe für medizinische Anwendungen. Grundlage dafür ist das schnelle Anfluten und der dadurch bedingte schnelle Wirkeintritt, wodurch insbesondere bei akuten Beschwerden die inhalative Aufnahme die Anwendung der Wahl ist. Mit oralen Anwendungen von Tropfen aus Lösungen lässt sich dieses schnelle Anfluten nicht erreichen, andererseits können aber orale Darreichungsformen für Daueranwendungen vorteilhaft sein. Die Therapieschemata werden in der Regel zwischen Arzt und Patient individuell festgelegt.
Die derzeit auf dem deutschen Markt befindlichen inhalierbaren Darreichungsformen der getrockneten Blüten zum Verdampfen sind wirksam, jedoch hinsichtlich ihrer Standardisierbarkeit und Reproduzierbarkeit nachteilig. Ebenso gilt, dass das Inhalieren und Verdampfen von getrockneten Blüten in der Öffentlichkeit immer noch mit einer Stigmatisierung für die Patienten und Patientinnen verbunden ist, mit entsprechend negativen Auswirkungen auf die medizinische und pharmazeutische Akzeptanz dieser Anwendung. Diese lässt sich nicht mit etablierten Qualitätsansprüchen klassischer inhalativer, pulmonaler Darreichungsformen vergleichen. Daraus lassen sich Argumente für alternative Produkte direkt ableiten: Etablieren einer diskreten Darreichungsform mit vergleichbarer oder besserer Pharmakokinetik auf Basis einer standardisierbaren Ausgangsqualität des Wirkstoffes bei gleichzeitig einstellbarer und dosierbarer Wirkstoffabgabe in Qualität und Quantität beim Inhalieren. Blüten als Rezepturausgangsstoff sind in der Wirkstoffquantität und -qualität nicht homogen und schwieriger zu standardisieren als Extrakte. Beim Verdampfen des gesamten Blütenmaterials werden außerdem nicht wirksame Bestandteile mit inhaliert. Diskretere Darreichungsformen wie inhalierbare Extrakte sollten deshalb klare Vorteile haben. Für das Verdampfen eines Arzneimittels mittels eines Medizinproduktes gilt die Medizinproduktrichtline MDR 2001/83/EG mit Gültigkeit als EU-Verordnung 2017/745, mit der Folge, dass das verwendete Gerät als Medizinprodukt zugelassen sein muss. Für das Verdampfen von Cannabis bedeutet dies:
Wird Cannabis zusammen mit dem Medizinprodukt als integriertes Produkt in den Verkehr gebracht und die Kombination ausschließlich und nicht wiederverwendbar genutzt, unterliegt diese Kombination dem Regelwerk des AMGs. Für den Medizinproduktteil gelten die Anforderungen des Anhangs 1 der MDR. Diese Anforderungen können, müssen aber nicht, im Rahmen einer CE-Zertifizierung evaluiert werden. Zu diesen Produkten gehören vorgefüllte Spritzen, aber auch mit einem bestimmten Arzneimittel, konkret mit Cannabinoiden, vorgefüllte Zerstäuber oder Verdampfer zur einmaligen Verwendung.[2]
Wenn das Medizinprodukt zusammen mit dem Arzneimittel verpackt ist oder wenn in der Produktinformation oder auf den Internetseiten des Pharmazeutischen Inverkehrbringers des Arzneimittels auf ein bestimmtes zu verwendendes Produkt verwiesen wird und das Produkt separat erworben wird, unterliegt das Medizinprodukt den Anforderungen der MDR und muss mit einer CE-Kennzeichnung versehen sein. Grundsätzlich bedeutet dies jedoch, dass das Gerät nur als zugelassenes Medizinprodukt verordnet und in den Verkehr gebracht werden kann.[2]
Da bei Rezepturarzneimitteln die Verantwortung für die Abgabe an Patenten alleine beim Apotheker liegt, ist dieser auch dafür verantwortlich, dass ausschliesslich zugelassene Verdampfer abgegeben und verwendet werden. Mit der Abgabe eines nicht zugelassenen Verdampfers würde sich der Apotheker strafbar machen.
Neben getrockneten Blüten stehen in Deutschland vor allem die Vollspektrum-Extrakte und THC/CBD-haltige Lösungen zur oralen Anwendung zu Verfügung. Seit 2020 enthält das Deutsche Arzneibuch eine Monographie für eingestellte Extrakte.[3]
Ansätze für alternative Konzepte und Darreichungsformen
Alternative cannabisbasierte Arzneimittel werden international vereinzelt bereits kommerzialisiert, auch wenn es sich dabei nicht um Fertigarzneimittel mit vollständiger Prüfung handelt.
In Australien können entsprechend einer Richtlinie der australischen Arzneimittelbehörde TGA (gemäß Special Access Scheme 4 oder 8) zur Abgabe von cannabisbasierten Arzneimitteln fertige Arzneimittel auf der Basis einer ärztlichen Verschreibung direkt in der Apotheke an Patienten abgegeben werden. Die fertigen Arzneimittel müssen gemäß GMP bei einem pharmazeutischen Hersteller hergestellt und auch freigegeben werden, wobei es für das fertige Produkt keine Prüfung und Freigabe durch die TGA braucht. Die GMP-Herstellung liegt in der Überwachungspflicht des jeweiligen Herstellungslandes. Für den Fall einer Herstellung des fertigen Produktes in Form eines sekundärverpackten Arzneimittels zur direkten Abgabe in einer Apotheke in Australien, bedeutet dies, dass die GMP-gerechte vollständige Herstellung durch eine lokale Behörde beim Hersteller überwacht wird. Die Verkehrsfähigkeit nach Import in Australien liegt in der Verantwortung des Inverkehrbringers, der wiederrum von der TGA routinemäßig überwacht wird. Die TGA führt keine spezifische Prüfung des Produktes durch.
Ein derartiges Produkt kann in Deutschland nicht abgegeben werden, da es die Ausnahme zur Zulassungspflicht für Arzneimittel gemäß AMG §21 nicht erfüllt. Gleichwohl kann davon ausgegangen werden, dass das Produkt hinsichtlich Qualität der Ausgangssubstanzen, Validierung des Herstellungsprozesses und der analytischen Methoden, Haltbarkeit, Spezifikation und Freigabezertifikate des Endproduktes, die hohen Anforderungen an pharmazeutische Produkte dokumentiert erreichen kann – anders als dies für Rezepturarzneiformen aktuell belegt werden muss. Die begleitende Produktdokumentation kann als Dossier auf Basis eines CTD-Formats erstellt werden. Wie ausgeführt braucht es diesen Aufwand für Rezepturarzneimittel in Deutschland nicht, vielleicht wäre es jedoch eine Möglichkeit durch Einführung einer vorgelagerten Dokumentenprüfung durch das BfArM, die Qualität von cannabisbasierten Arzneimitteln zu verbessern bzw. so die Vielzahl an Nachahmerprodukten einzugrenzen. Dies kann unter Umständen durch das BfArM auf Basis §21 Abs. 4 AMG auf Beantragung einer Landesbehörde erfolgen. Eine derartige Fachprüfung wird jedoch eine vollständige Zulassungsprüfung eines neuen Arzneimittels als Fertigarzneimittel nicht ersetzen. Vielleicht ergeben sich aus dieser Fachprüfungen jedoch geeigneten Vorgaben und Auflagen für neue cannabisbasierte Fertigarzneimittel, die grundsätzlich wünschenswert sind.
Vorteile in Anwendung und Reproduzierbarkeit
Neben den etablierten Darreichungsformen könnten diskrete, exakt dosierbare und standardisierbare Darreichungsformen mit entsprechenden medizinischen Vorteilen bei der Einnahme und einer klaren Abgrenzung zum Freizeitkonsum entwickelt werden. Besonders für einzeldosierbare, feste Darreichungsformen können Vorteile in der Anwendung und Reproduzierbarkeit erwartet werden. Die Möglichkeit, Weichkapseln oder Tabletten herzustellen, würde die Einnahme vereinfachen, sowie Verträglichkeit und Compliance verbessern. Eine wesentliche Limitierung ist, dass es für derartige Darreichungsformen recht hohe technische Anforderungen an Infrastruktur und die technische Ausstattung braucht, die in der Regel in keiner Apotheken gegeben sind. Ebenso gibt es keine anwendbaren Herstellanweisungen in NRF-Monographien, die verwendet werden können. Somit lässt sich die Sonderregelung für Rezepturarzneimittel nicht einfach anwenden.
Vorteilhaft und galenisch darstellbar sind auch Darreichungsformen mit unterschiedlicher Pharmakokinetik auch bei oraler Anwendung, aber auch unterschiedliche Applikationswege wie z.B. sublinguale/bukkale, transdermale oder auch rektale bzw. vaginale Anwendungen. Eine Voraussetzung dafür muss aber stets sein, dass es einen Medical Need gibt und dass es wenigstens einen wissenschaftlich begründeten Ansatz für eine innovative Darreichungsform gibt. Dieser Anspruch bzw. diese Forderung führt automatisch zur Notwendigkeit einer arzneilichen, relevanten Fachprüfung einer vorzulegenden Dokumentation, auch wenn es sich dabei nicht um ein komplettes Dossier mit vollständigen klinischen Daten handeln kann. Dazu können recherchierbare, bibliografische Daten einen guten Ansatz liefern, ggf. ergänzt durch verfügbare klinische Beobachtungsdaten, ermittelt im Rahmen nicht-interventioneller Studien als Real-World-Evidence-Daten.
Die im Zeitraum von 2017 bis 2022 durchgeführte Begleiterhebung durch das BfArM liefert durchaus wesentliche Erkenntnisse und gute Hinweise auf die vielfältigen und tendenziell guten Therapieergebnisse und Indikationen, jedoch sind die Daten im Sinne einer arzneilichen Bewertung nicht ausreichend belastbar. Erforderlich erscheint es, ein nationales, unabhängiges medizinisches Register zur systematischen Datenerhebung aufzubauen, analog zu den Vorgaben des Registergutachtens des BMG aus 2021, den Vorgaben des IQWIG-Reports A19-43 und der „Guideline for registry-based studies“ der EMA. Beispielhaft kann hier auf laufende medizinische Registerstudien in UK am Imperial College, London[4] und am King`s College London[5] verwiesen werden. Ein weiterer Vorschlag ist die Etablierung einer nationalen Forschungsgruppe, die mit zusätzlichen Fördermitteln in internationaler Kooperation mit Fachgesellschaften und Forschergruppen die bestehende Lücke der Datenerhebung schließen und für Deutschland die aktuell bestehende Vorreiterrolle für Medizinalcannabis in Europa weiter festigen soll. Mit diesen Ansätzen können versorgungsnahe Daten generiert und zur Verfügung gestellt werden, deren Auswertung für Cannabisarzneimittel analog zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach §35 SGB V verwendet werden kann.
Ausblick
Abschließend kann festgestellt werden, dass die aktuelle, überwiegende Versorgung mit cannabisbasierten Rezepturarzneimitteln als notwendige Sondersituation betrachtet werden muss. Man kann jedoch nicht automatisch davon ausgehen, dass dies mittel- und langfristig so bleiben wird. Ohne diese Option gäbe es selbstverständlich eine große Versorgungslücke zum Nachteil der Patientinnen und Patienten, die durch die aktuell verfügbaren Fertigarzneimittel nicht ansatzweise ausgeglichen werden kann. Galenische und pharmazeutische Ansätze zu verbesserten Darreichungsformen sind notwendig und auch bereits vorhanden. Der mögliche, enge Rahmen der Rezepturherstellung bedeutet bezüglich Innovation jedoch sowohl Limitierung als auch gleichzeitig Segen, da es nur so überhaupt möglich ist – und war – die vielfältigen Therapieoptionen für Cannabis mehr und mehr zu belegen. Idealerweise sollten vor diesem Hintergrund sowohl gemeinsame Forschungsansätze mit Wissenschaft und Industrie als auch ein geeigneter regulatorischer Rahmen für Cannabis zusammen mit Behörden entwickelt werden, um eine weitere Etablierung und Entwicklung von medizinischem Cannabis bis hin zum Fertigarzneimittel zu ermöglichen. ↙
[1] www.gkv-gamsi.de/media/dokumente/quartalsberichte/2021/q4_25/ Bundesbericht_GAmSi_202112_konsolidiert_Sonderbeilage_Cannabis.pdf und www.gkv-gamsi.de/media/dokumente/quartalsberichte/2022/q4_27/ Bundesbericht_GAmSi_202212_konsolidiert_Sonderbeilage_Cannabis.pdf
[2] Veit, Markus: Medizinischer Cannabis und Cannabis-Arzneimittel in Deutschland: Pharm. Ind. 84, Nr. 12, 1368–1377 (2022) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
[3] DAB 2020: Eingestellter Cannabisextrakt [4] www.drugscience.org.uk/t21data/
[5] www.kcl.ac.uk/news/kings-college-london-spearheads-the-largest-everindependent-study-into-cannabis-use
Aufmacher: Getty Images
