principe actif
la spironolactone
L
a spironolactone est un diurétique ancien, dont l’utilisation en médecine vétérinaire a longtemps été marginale. Elle était surtout employée en association avec les diurétiques hypokaliémiants (furosémide, thiazidiques), pour prévenir les états d’hypokaliémie. Le développement des connaissances sur les effets délétères de l’angiotensine et de l’aldostérone dans certains états pathologiques lui donnent actuellement un regain d’intérêt. PHARMACOLOGIE Pharmacocinétique
Très liposoluble, la spironolactone est bien résorbée dans le tube digestif. Sa biodisponibilité est voisine de 70 p. cent chez le chien. Sa distribution est intracellulaire et homogène. ● En raison de son insolubilité dans l’eau, la spironolactone est transportée par les protéines plasmatiques. Elle est fortement métabolisée dans le foie. ● La canrénone est son principal métabolite, obtenu après S-déalkylation oxydative. Ce métabolite est actif et prolonge ainsi le temps de demi-vie d’élimination de la spiro●
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES Dénomination chimique : Acide 3-(3-oxo 7α acétylthio 17β hydroxy 4 androstène 17α-yl)-propionique γ-lactone. ● Dénomination commune internationale : spironolactone. ●
Structure - La spironolactone est de structure stéroïdique. C’est un analogue de l’aldostérone, qui peut se fixer sur les récepteurs de cette hormone. Cependant, un substituant cyclique assez volumineux lui interdit de provoquer l’activation de ces récepteurs. C’est donc un antagoniste compétitif de l’aldostérone. - Elle tire son nom de sa conformation dans l’espace, qui lui donne un aspect en spirale. De plus, le cycle supplémentaire est une fonction lactone (figure). Caractéristiques La spironolactone est un composé très liposoluble et presque insoluble dans l’eau. Elle est transportée dans le sang après fixation aux pro-
nolactone, qui varie de 12 à 20 heures. L’élimination est urinaire (20 p. cent chez le chien) et surtout biliaire. ● Un cycle entéro-hépatique est en partie responsable de la longue demi-vie de la canrénone. ●
Pharmacodynamie Mode d’action
La spironolactone est un antagoniste compétitif de l’aldostérone. Elle se fixe de façon spécifique sur ses récepteurs intracellulaires et empêche l’interaction du complexe hormone-récepteur avec l’ADN. Les "aldosterone-induced proteins" ne sont alors plus transcrites, notamment la pompe à sodium du tube contourné distal, nécessaire à la réabsorption de sodium et à l’élimination de potassium. ● En début de traitement, les pompes déjà présentes restent encore actives quelque temps. C’est pourquoi l’effet réel de la spironolactone débute au bout de deux jours environ. ●
Effet diurétique
Comme tout antagoniste, la spironolactone n’a pas d’effet propre. Son effet diurétique dépend de l’aldostéro-
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Marc Gogny* Wajdi Souilem** *Unité de Pharmacologie et Toxicologie E.N.V.N. - Atlanpole, La Chantrerie, BP 40706 44307 Nantes cedex 03 **Laboratoire de Physiologie Pharmacologie E.N.M.V. 2020 Sidi Thabet Tunisie
Classe pharmacologique - Diurétique épargnant le potassium, non kaliurétique. - Anti-aldostérone, antiminéralocorticoïde
Indications ❚ Les principales indications thérapeutiques sont : - les hyperaldostéronismes liés à une atteinte hépatique, cardiaque ou rénale ; - l’ascite et les œdèmes passifs ; - l’insuffisance valvulaire ou la myocardiopathie dilatée.
Figure - Structures comparées de l’aldostérone de la spironolactone et de la canrénone
téines plasmatiques. - En revanche, elle franchit facilement les membranes biologiques et se distribue largement dans l’organisme. - Sa stabilité en préparation est bonne et, bien que sa dénomination chimique comporte le mot "acide", la spironolactone est neutre, car la fonction carboxylique est internalisée dans la fonction lactone. Cette neutralité facilite encore le passage des membranes phospholipidiques.
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RUBRIQUE
LE NOUVEAU PRATICIEN VÉTÉRINAIRE JANVIER / FÉVRIER 2003 - 53