SYNERGIE – Das Magazin der DZG – Ausgabe #1 | 2021

MAGAZIN DER DZG – DEUTSCHE ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG

#1 2021

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S YNERGIE FORSCHEN FÜR GESUNDHEIT

S Y NERGIE

MAGAZIN DER DZG – DEUTSCHE ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG

2021

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NOCH ZU SELTEN FINDEN ERKENNTNISSE AUS DER FORSCHUNG DEN WEG IN DIE KLINISCHE ANWENDUNG – UND DAMIT ZUM PATIENTEN. ZEIT FÜR EIN UMDENKEN.

INHALT

VORWORT 2 Verantwortung und Vertrauen fördern TITELTHEMA 4 Das Spiel des Lebens – Genom GENERATIONEN 12 Der Lebensstil schlägt sich im Erbgut nieder PRÄZISION 18 Gemeinsam zum Erfolg INTERNATIONAL 24 Genforschung geht um die Welt DURCHBRUCH 30 Dem Störsignal dicht auf der Spur ZUKUNFT 36 Maßgeschneiderte Immunzellen SPURENSUCHE 40 Die Familie aus dem Emsland NEWCOMER 46 Talente fördern BIOINFORMATIK 48 Den Datenschatz heben MITTEILUNGEN, TERMINE, EHRUNGEN

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IMPRESSUM 52

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VORWORT Verantwortung und Vertrauen fördern Alena Buyx, Vorsitzende des Deutschen Ethikrats und Direktorin des Instituts für Geschichte und Ethik der Medizin der Technischen Universität München

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TITELTHEMA Das Spiel des Lebens Genom

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GENERATIONEN Der Lebensstil schlägt sich im Erbgut nieder Sich ungesund ernähren – kann das auch das DiabetesRisiko zukünftiger Kinder erhöhen? Am DZD werden die Ursachen dafür erforscht.

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PRÄZISION Gemeinsam zum Erfolg Das Inform-Register soll die Heilungschancen von Krebs bei Kindern erhöhen, indem es eine maßgeschneiderte Therapie ermöglicht.

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INTERNATIONAL Genforschung geht um die Welt Parkinson ist bisher unheilbar. Eine Studie, die so breit angelegt ist wie keine zuvor, soll helfen, das zu ändern.

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ZUKUNFT Maßgeschneiderte Immunzellen Vor einer Stammzelltransplantation ist der Körper Infektions­erregern schutzlos ausgeliefert. Infektions­ immunologe Dirk Busch weiß, wie synthetische T-Zellen davor schützen können.

SPURENSUCHE Die Familie aus dem Emsland Genomforscher kennen heute viele Mechanismen, die das Herzinfarktrisiko erhöhen. Das ermöglicht neue Behandlungs- und Präventions­konzepte.

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NEWCOMER Talente fördern Dank vielfältiger Förderprogramme können junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler wie Angelique Hölzemer und Stefanie Poll Forschungsthemen verfolgen und langfristig ausbauen.

BIOINFORMATIK Den Datenschatz heben Immer ausgereiftere Technologie ermöglicht es, riesige Datenmengen zu generieren.

Bioinformatik hilft, sie zu lesen und zu verstehen.

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DURCHBRUCH Dem Störsignal dicht auf der Spur DZL-Forscherin Soni Savai Pullamsetti verfolgt einen Weg zur kausalen Behandlung von Lungenhochdruck.

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VORWORT

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VERANTWORTUNG UND VERTRAUEN FÖRDERN

Liebe Leserin, lieber Leser,

In seiner Stellungnahme „Big Data und Ge­ sundheit“ hat der Deutsche Ethikrat 2017 eine Reihe von Vorschlägen gemacht, wie es in diesem ethischen Spannungsfeld ge­ lingen kann, die Potenziale in Medizin und Gesundheitsforschung zu erschließen und gleichzeitig die Interessen der Menschen, um deren Daten es geht, zu wahren, Ge­ rechtigkeit und Solidarität zu sichern sowie Verantwortung und Vertrauen zu fördern.

DER WERT EINES GEMEINSCHAFTLICHEN ANSATZES DER DATENREICHEN MEDIZIN IST INSBESONDERE IN DER GENOMIK HOCH.

Die Deutschen Zentren der Gesundheits­ forschung arbeiten seit rund zehn Jahren genau an diesen Zielen, indem sie vielfältige Akteure aus unterschiedlichen Fachgebieten und Institutionen verantwortungsvoll zu­ sammenbringen, um optimale Forschungsbe­ dingungen zur Bekämpfung von Volkskrank­ heiten zu schaffen. Die fünfte Ausgabe des Magazins SYNERGIE, die Sie in den Händen halten, zeigt den Wert eines solchen gemein­ schaftlichen Ansatzes der datenreichen Medizin, insbesondere in der Genomik.

So untersucht das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung derzeit die molekularen Prozesse, über die sich der Lebensstil – zum Beispiel bei der Ernährung – im Erbgut niederschlagen und so Krankheitsrisiken beeinflussen kann. Solche Zusammenhänge sind auch gesellschaftlich und ethisch von enormer Bedeutung. Der Deutsche Ethikrat widmet etwa im Juni seine Jahrestagung dem Thema Ernährungsverantwortung.

Eine besondere Stärke der datenreichen ­Gesundheitsforschung und ­Medizin liegt in der Möglichkeit, individualisierte Diagnoseund Therapiemöglichkeiten zu entwickeln.

Das zeigen auch weitere Projekte, die ­ in diesem Heft vorgestellt werden: von maß­geschneiderten Immunzellen und Tumor­therapien bis zur Suche nach Genen, die das Risiko für Herzkrankheiten, die Entstehung von lebensgefährlichem Lungen­ hochdruck oder Therapiemöglichkeiten bei der Parkinson-Erkrankung beeinflussen können. Ich wünsche Ihnen viel Freude bei der Lektüre.

Alena Buyx Vorsitzende des Deutschen Ethikrates

VORWORT

die effektive und gleichzeitig verantwor­ tungsvolle Nutzung gesundheitsrelevanter Daten ist der Schlüssel zur Verwirklichung der Potenz­iale, die sich für die moderne Medizin dank beeindruckender Fortschritte in den Lebenswissenschaften und den digitalen Technologien ergeben. Ohne kluge Nutzungskonzepte stehen den enormen Chancen Risiken gegenüber, falls Daten entweder in falsche Hände geraten – oder aber die richtigen Hände gar nicht erst erreichen, etwa aufgrund eingeschränkter Austauschmöglichkeiten oder uneinheitlicher Qualitätsstandards.

TITELTHEMA

4 Genom

Genom

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TITELTHEMA

DAS SPIEL DES LEBENS

IM GENOM DES MENSCHEN FINDEN FORSCHER VIELE ANSATZPUNKTE, UM ERKRANKUNGEN BESSER ZU VERSTEHEN, IHNEN VORZUBEUGEN UND SIE ZU BEHANDELN. DIE DEUTSCHEN ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG LEISTEN HIER IN VIELEN PROJEKTEN WICHTIGE BEITRÄGE.

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Genom

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TITELTHEMA

# MAN KÖNNTE SAGEN, JEDER MENSCH HAT VOM SCHICKSAL EINEN SATZ KARTEN AUSGETEILT BEKOMMEN. JE NACH KOMBINATION DER KARTEN HAT MAN EIN EHER GUTES ODER EIN EHER SCHLECHTES BLATT.

DNA Abkürzung für Desoxyribonukleinsäure. Die DNA ist ein in den Chromosomen befindliches Biomolekül, das bei allen Lebe­­wesen als Träger der Erbinformation fun­­giert. Sie ist ein spiralförmiger Doppelstrang aus Nukleotiden – ­speziellen Bausteinen, die mite­in­ ander verknüpft sind.

GEN Kleinster funktionaler, physischer Vererbungsbaustein, der von den Eltern auf die Nachkommen übertragen wird. Gene sind Teile der DNA. Die meisten Gene enthalten Informa­tionen zur Synthese eines Proteins mit einer spezifischen Funktion.

MUTATIONEN sind Veränderungen im Erbgut, die ständig bei jedem Lebewesen und bei jeder Zellteilung auftreten können.

GENOM Das menschliche Genom umfasst das gesamte genetische Material einer Zelle und enthält damit die Gesamtheit der vererb­ baren Informationen.

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n jeder einzelnen der rund 100 Billionen Zellen unseres Kör­ pers steht mit der DNA der menschliche Bauplan geschrieben.

Grundlage dieses Bauplans sind unsere Gene: Sie bestimmen mit über unser Aussehen, unseren Stoffwechsel oder auch die Art und Weise, wie der Körper auf Umweltfaktoren reagiert.

Und sie bestimmen mit über unsere Gesundheit. „Man könnte sagen, jeder Mensch hat vom Schicksal einen Satz Karten aus­ geteilt bekommen“, sagt Thomas Braun vom Deutschen Zent­ rum für Lungenforschung (DZL), Direktor des Max-Planck-Insti­ tuts für Herz- und Lungenforschung. „Je nach Kombination der Karten hat man ein eher gutes oder ein eher schlechtes Blatt.“ MUTATIONEN ERHÖHEN DAS KRANKHEITSRISIKO Das Blatt steht für unser Erbgut: Indem sich die Erbanlagen von Mutter und Vater verbinden, entsteht ein eigenes Profil. Und durch Varianten dieser Gene, sogenannte Mutationen, steigt das Risiko für Erkrankungen. Diese können durch eine Mutation in nur einem Gen verursacht werden. Das ist in der Regel bei Erb­ krankheiten der Fall. Oder durch Veränderungen in verschie­ denen Genen, zum Beispiel bei Volkskrankheiten wie Diabetes, Krebs, Demenz oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen. „Die Wahr­ scheinlichkeit, von einer Volkskrankheit betroffen zu sein, er­ höht sich also erst, wenn verschiedene Gene, die verändert sind, in Kombination auftreten“, erklärt Thomas Braun. Die Summe all unserer Gene – das Genom – definiert uns als Individuum. Wie bestimmte Gene mit Erkrankungen verknüpft sind, wird zum Beispiel mit genomweiten Assoziationsstudien erforscht: Dabei identifiziert man die jeweilige Variation des Genoms und erkun­ det, wie sie mit einer Krankheit verbunden ist.

Genom

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GENE GEZIELT AUSSCHALTEN Um Krankheiten behandeln zu können oder ihnen vorzubeugen, muss man sie möglichst genau verstehen, ihre Ursachen und Entste­ hungsmuster entschlüsseln. Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung (DZD) identi­ fiziert zum Beispiel mithilfe von sogenann­ ten Knockouts Gene, die bei der Entstehung von Diabetes mitwirken: Dabei werden bei Mäusen gezielt einzelne Gene ausgeschaltet.

DZD-Forscherinnen und -Forscher untersu­ chen dann die Stoffwechselprozesse an die­ sen Modellen – und erkunden, ob das fehlen­ de Gen an wichtigen Prozessen beteiligt ist.

TITELTHEMA

In dem DZD-Projekt wurden knapp 1.000 Gene identifiziert, bei denen es sich auf den Zuckerund Fettstoffwechsel auswirkt, wenn sie feh­ len. Sie könnten zum Beispiel als Biomarker da­ für eingesetzt werden, das individuelle Risiko für eine Erkrankung vorherzusagen – oder für deren Diagnostik. „Für mehr als ein Drittel der Gene war zuvor keine Verbindung zum Stoffwechsel bekannt“, sagt DZD-Vorstand Prof. Dr. Martin Hrabě de Angelis. Die Funktion von 51 der gefundenen Stoffwechselgene war bisher sogar völlig un­ bekannt. Der Abgleich mit dem menschlichen Genom hat gezeigt, dass 23 Gene offenbar eine Rolle bei Diabeteserkrankungen spielen.

ZELLEN GEZIELT THERAPEUTISCH BEEINFLUSSEN Das Blatt, mit dem wir unser Leben „spielen müssen“, mag von Geburt an feststehen. Aber einzelne Mutationen können im Laufe des Lebens aktiviert werden, wenn beispielsweise Um­ weltbedingungen die genetischen Informationen verstärken.

Die Summe aller aktivierten Gene wird Transkriptom genannt.

Wenn der Körper eine Virusinfektion durchmacht, dann ent­ scheidet das Profil der betroffenen Zelle darüber, wie sich sein Transkriptom durch die Infektion verändert. Am DZL wird bei­ spielsweise untersucht, wie sich Lungenzellen transkriptionell verändern, nachdem sie mit dem Influenza-Virus infiziert wur­ den: „Wir können sehr fein aufgelöst auf dem Niveau einzel­ ner Zellen untersuchen. Und daraus ergeben sich völlig neue Möglichkeiten, ganz gezielt auf solche Zellen zuzugreifen und sie therapeutisch zu beeinflussen.“ Die Forschung wird also komplexer und aufwendiger – aber vor allem eröffnet sie neue Chancen in der Behandlung.

DAS TRANSKRIPTOM ist die Summe aller Gene, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle transkribiert wurden, also von der DNA in RNA umgeschrieben wurden.

Dieser Vor­gang der Transkription ist Vorausset­z­ung für die Umsetzung des Gens in ein funktionelles Protein.

RNA Die Ribonukleinsäuren, sind wichtige Informations- und Funktionsträger einer Zelle.

Sie sind unter anderem für die Umsetzung der DNA in Proteine notwendig.

NUKLEINSÄUREN sind Makromoleküle, die bei allen Organismen die genetische Information enthalten.

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Genom

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# MAN KANN AUCH MIT EINEM EHER SCHLECHTEN BLATT GEWINNEN ODER EIN GUTES BLATT VERSPIELEN.

VIEL GENAUERE SEQUENZIERUNG MÖGLICH

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SEQUENZIERUNG Bei der Sequenzierung von DNA wird die Abfolge der Nukleotide in einem DNA-Molekül bestimmt.

Grundlage dafür war das Humangenomprojekt, das 1990 als internationales Forschungsvorhaben startete und 2001 sein Ziel erreichte: die vollständige Entschlüsselung des mensch­ lichen Genoms. Dabei wurde durch Sequenzieren identifiziert, wie die Basenpaare der menschlichen DNA auf ihren einzelnen Chromosomen aufeinander folgen. Diese Sequenzierung ist das wohl wichtigste Werk­ zeug, um das Genom zu erforschen. Und dank des schnellen technologischen Fort­ schritts ist es in den vergangenen Jahren wesentlich leistungsfähiger und gleichzeitig kostengünstiger geworden. So können heute umfassendere Analysen sehr viel schneller durchgeführt werden: „Früher haben wir bei der Untersuchung der Lunge das Transkrip­ tom der Gesamtheit der Zellen untersucht.

Heute schauen wir die Transkriptome von 50.000 individuellen Zellen an“, so Thomas Braun.

WISSENSCHAFTLICHE ERKENNTNISSE SIND TEAMERFOLGE Je mehr Daten gewonnen werden können, desto größer ist der Bedarf, sie auszuwerten und zu nutzen. Das gelingt durch Bioinfor­ matik: Vertreterinnen und Vertreter dieses Fachs sind in der Forschung derzeit sehr ge­ fragt. „Wissenschaftliche Erkenntnisse sind immer Teamerfolge, sie können nur erreicht werden, wenn sich die Expertise verschiede­ ner Disziplinen ergänzt“, bekräftigt Thomas Braun. Die Deutschen Zentren der Gesund­ heitsforschung können das außergewöhnlich gut leisten, verbinden sie doch das Knowhow aus Forschung und Klinik.

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MIT GENDATEN VON GESUNDEN KRANKHEITEN ERFORSCHEN

Fast alle Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben mehrere Ursachen: Nicht ein einzelnes, sondern viele Gene in Kombination mit einem ungesunden Lebensstil und ungünstigen Umweltfaktoren machen krank. Werden die Genvarianten von kranken Personen mit denen von Gesunden verglichen, zeigen sich Muster, welche bei den Kranken häufiger vorkommen als bei den Gesunden.

Sie können den Krankheitsmechanismus erklären und zu neuen Therapien führen. Das DZHK stellt die Genomdaten auch für die Erforschung anderer Volkskrankheiten zur Verfügung. #DZHK

ZELLATLAS DER ALTERNDEN LUNGE Mit zunehmendem Alter verschlechtert sich die Lungenfunktion und die Anfälligkeit für Atemwegserkrankungen nimmt zu. Um diesen Effekt im Detail zu verstehen, haben Forschende des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL) den Alterungsprozess der Lunge auf Ebene einzelner Zellen untersucht und mithilfe künstlicher Intelligenz ausgewertet. Dazu wurden in einem präklinischen Modell Veränderungen zwischen jungen und alternden Lungen mittels Sequenzierung untersucht. Es zeigte sich, dass sich die Gene in Zellen eines bestimmten Typs mit zunehmendem Alter nicht mehr synchron verhielten.

In jüngeren Lungen kontrollieren Zellen eines Typs die Aktivität ihrer Gene sehr genau, während die Genaktivität von älteren Zellen weniger konstant ist. Die Wissenschaftler vermuten, dass sich mit zunehmendem Alter die Epigenetik in jeder Zelle individuell verändert und es so zu den unterschiedlichen Genaktivitäten kommt. Zudem konnten sie zeigen, dass in den Lungenzellen mit zunehmendem Alter bestimmte Stoffwechselwege stärker oder schwächer aktiv sind. #DZL

TITELTHEMA

Genetische Daten unterscheiden sich von Land zu Land und sogar von Region zu Region. Das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) hat daher die kompletten Gene von 1.200 gesunden Personen aus sechs Regionen Deutschlands sequenziert. Sie dienen als Vergleichs-Ressource für die Herz-Kreislauf-Forschung und andere Volkskrankheiten, bezogen auf Deutschland: Forscher können damit nun genauer ermitteln, welche Unterschiede es zwischen gesunden und kranken Menschen gibt.

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Genom

KERNHÜLLE

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ZELLPLASMA

RIBOSOM

KERNPORE

CHROMOSOM

mRNA

TITELTHEMA

DNA

AMINOSÄUREKETTE

GENABSCHNITT

PROTEINE

PHÄNOTYP

IM KERN WERDEN DIE KARTEN GEMISCHT Grundlage des menschlichen Bauplans sind 46 Chromosomen im Kern jeder Körperzelle. Jedes Chromosom enthält einen Teil unseres Erbguts, das in Form von Desoxyribonukleinsäure (DNA) gespeichert ist. Auf dem DNAMolekül bilden einzelne Abschnitte die Information für ein Gen. Damit diese Information zugänglich wird, muss sich das spiralig verknäuelte Nukleinsäure-Molekül zunächst entwirren und öffnen. Dann wird eine mRNA (Boten-Ribonukleinsäure in Rot) als Genkopie hergestellt und aus dem Kern ins Zellplasma transportiert. Hier wird die mRNA von den Ribosomen erwartet –

Synthesemaschinen, die den genetischen Code erkennen und in ein Protein, bestehend aus einer Aminosäurekette, umsetzen können.

Jedes Protein erfüllt eine bestimmte Aufgabe: Beispielsweise legen Strukturproteine die Haut- und Haarfarbe fest und Enzyme steuern spezifische Stoffwechselprozesse im Körper. Aus der Gen-Ausstattung im Kern (Genotyp) entsteht das Individuum mit seinen Eigenschaften (Phänotyp), die das Aussehen ebenso umfassen wie unsere körperliche Verfassung. Die Karten sind verteilt.

Genom

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PRÄZISE MEDIZIN WIRD DIE ZUKUNFT PRÄGEN Thomas Braun rechnet für die kommenden Jahre mit weiteren, großen Fortschritten in der präzisen Medizin. „Dann wird jeder Tumor sequenziert werden, um ihn genau zu charakterisieren und entsprechend besser zu behandeln“, erklärt er. Wie zum Beispiel eine maßgeschneiderte Therapie für Kinder möglich werden soll, lesen Sie ab Seite … in diesem Magazin. Bei Infek­ tionskrankheiten können die Erreger sequenziert werden – da­ durch werden zum Beispiel schneller Resistenzen sichtbar und eine wirksame Antibiotikatherapie möglich.

NOCH VIELE GEHEIMNISSE ZU LÖSEN Noch birgt das Genom viele Geheimnisse.

Sie aufzudecken, gehört wohl zu den span­ nendsten Bereichen der medizinischen For­ schung. Wenn man an das Bild mit den Spiel­ karten denkt, dann gilt: Man kann auch mit einem eher schlechten Blatt gewinnen oder ein gutes Blatt verspielen. Wer möglichst ge­ sund lebt, sich ausreichend bewegt, gut er­ nährt und sich wenig schädigenden Stoffen aussetzt, kann den Spielverlauf positiv be­ einflussen. Und wenn Krankheiten auftreten, kann Medizin in vielen Fällen helfen. Die Forscherinnen und Forscher der Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung arbeiten intensiv daran mit, dass das immer zuver­ lässiger funktioniert.

DAS CRISPR/CAS-SYSTEM ist eine molekularbiologische Methode, mit der DNA gezielt geschnitten und verändert werden kann. Einzelne DNA-Bausteine können mit der auch „Gen-Schere“ genannten Technologie eingefügt, entfernt oder verändert werden.

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Dabei ist es nicht immer so, dass die Zahl der Therapieoptio­ nen wächst, je mehr Diagnostik möglich ist. Denn selbst wenn Gene, die eine Krankheit auslösen, genau analysiert und iden­ tifiziert werden, kann man sie in der Regel nicht gezielt be­ handeln: „Wenn man beispielsweise ausschließlich Tumorzellen ansteuern könnte, dann hätten wir Krebs schon längst geheilt“, sagt Braun. Er ist aber optimistisch, dass die Forschung hier in absehbarer Zeit Durchbrüche erzielen wird: „Ich sehe enorme Entwicklungsmöglichkei­ ten, wenn es darum geht, simultan verschie­ dene Gene zu manipulieren und das auch zeitlich begrenzt.“ Eine Option, die es bereits heute gibt, ist CRISPR/Cas: Diese „Gen-Sche­ re“ kann DNA gezielt schneiden und verän­ dern. Sie wird zum Beispiel bei Immunzel­ len eingesetzt – einen ausführlichen Beitrag dazu lesen Sie ab Seite 36.

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DER LEBENSSTIL SCHLÄGT SICH IM ERBGUT NIEDER

WER SICH LÄNGERE ZEIT UNGESUND ERNÄHRT, VERÄNDERT WOMÖGLICH DAUERHAFT WICHTIGE SCHALTSTELLEN IN SEINEM ERBGUT. ELTERN ERHÖHEN DADURCH NICHT NUR DAS EIGENE RISIKO FÜR DIABETES, SONDERN AUCH DAS IHRER KINDER. UMGEKEHRT KANN EIN GESUNDER LEBENSSTIL VOR KRANKHEITEN SCHÜTZEN. DIE MOLEKULAREN URSACHEN FÜR DIESE ZUSAMMENHÄNGE WERDEN AM DEUTSCHEN ZENTRUM FÜR DIABETESFORSCHUNG (DZD) ERGRÜNDET.

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ene oder Umwelt – was hat mehr Macht über unse­ re Gesundheit? Eine einfache Antwort darauf gibt es nicht. Wie sehr sich körpereigene und äußere Ein­ flüsse überlagern und wechselseitig beeinflussen, erforscht eine neue Disziplin namens Epigenetik. Sie befasst sich mit jenen Eigenschaften von Genen, die nicht von der DNA selbst abhängen, sondern von ihrer Ablesebereitschaft, sprich: von ihrer epigenetischen Signatur. Diese wird durch verschiedene Biomoleküle vermittelt, die wie chemische Schlösser den Zugang zu bestimmten DNA-Sequenzen verwehren oder frei­ geben und so deren Aktivierbarkeit kontrollieren.

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Die Signatur bestimmt mit, ob Menschen krank wer­ den oder nicht. „Das kennen wir von eineiigen Zwil­ lingen, die ja dieselbe genetische Ausstattung haben.

Selbst wenn Zwillinge im selben Haushalt aufwach­ sen und das Gleiche essen, kann einer im Laufe des Lebens einen Diabetes bekommen, während der an­ dere verschont bleibt“, erklärt Annette Schürmann vom DZD, die am Deutschen Institut für Ernährungs­ forschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) die Abteilung Experimentelle Diabetologie leitet. Solche ungleichen Lebensläufe gibt es auch bei Mäusen: „Wir haben ge­ netisch identische Mäuse aus demselben Stamm mit der gleichen fettreichen Diät gefüttert und die Tiere haben sich trotzdem unterschiedlich entwickelt. So­ gar aus demselben Wurf nehmen manche Mäuse stär­ ker zu als ihre Geschwister und bilden schon früh eine Fettleber aus. Die Genetik liefert dafür keine Erklä­ rung. Also haben wir uns die Epigenetik angesehen“.

# EPIGENETIK BEFASST SICH MIT DER ABLESEBEREITSCHAFT VON GENEN.

MÄUSE ZEIGEN DEN WEG Schürmanns Team untersuchte 340 genetisch identi­ sche Mäuse. Alle Nager hatten das gleiche fettreiche Futter gefressen, doch nur die Hälfte von ihnen be­ kam daraufhin eine Fettleber. In den Insulin-produ­ zierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse fanden die Forschenden fast 500 Gene, deren epigenetische Sig­ naturen sich bei den beiden Mäusegruppen deutlich unterscheiden. Auch die zugehörigen Genprodukte waren in verschieden hohen Konzentrationen in den

# SELBST WENN ZWILLINGE IM SELBEN HAUSHALT AUFWACHSEN UND DAS GLEICHE ESSEN, KANN EINER IM LAUFE DES LEBENS EINEN DIABETES BEKOMMEN, WÄHREND DER ANDERE VERSCHONT BLEIBT. Zellen vertreten – wie man es erwartet, wenn die entsprechenden Gene unterschiedlich stark abgele­ sen werden. Offensichtlich gibt es also einen Zusam­ menhang zwischen der Stoffwechselentgleisung der Mäuse und der epigenetischen Signatur bestimmter Erbanlagen. Ist das beim Menschen ähnlich? Dies un­ tersuchten die Forscherinnen und Forscher nicht in der Bauchspeicheldrüse: „Viele epigenetische Verän­ derungen passieren nicht nur in einem Zelltyp, son­ dern in mehreren Zelltypen“, so Schürmann. „Zum Beispiel im Blut, wo sie sich leicht nachweisen lassen.“

zinisch untersucht werden. Die Potsdamer Forschenden wählten 540 EPIC-Probanden aus und verglichen de­ ren eingelagerte Blutproben. Alle Testpersonen waren zum Zeitpunkt der Blutabgabe gesund. Während das für die Hälfte von ihnen fünf Jahre später immer noch zutraf, waren die übrigen mittlerweile an Typ-2-Dia­ betes erkrankt. Der Vergleich ihrer Blutzellen brachte große Unterschiede: „Tatsächlich fanden wir ganze 105 Gene mit epigenetischen Veränderungen zwischen den beiden Gruppen. Bei den später erkrankten Probanden hat sich also schon Jahre vorher im Blut ein Diabetes angekündigt“, betont Annette Schürmann.

VOLLTREFFER IN BLUTPROBEN Um solche Veränderungen zu finden, wählte das DIfETeam 176 der knapp 500 Gene aus, die bei der Mäuse­ studie durch epigenetische Besonderheiten aufgefallen waren und zudem eine sehr weitgehende Entsprechung im menschlichen Erbgut haben. Würden sich die epige­ netischen Signaturen dieser Gene im Blut gesunder und zuckerkranker Menschen unterscheiden? Die Antwort lieferten Blutproben von Freiwilligen, die im Rahmen einer Langzeitstudie namens EPIC alle fünf Jahre medi­

Bestätigung erfährt dieser sensationelle Fund durch Studien an der Lund University in Schweden. Dort hat Charlotte Ling Insulin-produzierende Zellen aus den Bauchspeicheldrüsen von Verstorbenen unter­ sucht. Auch sie verglich dabei das Erbmaterial von Menschen mit Diabetes und Menschen, die zeitlebens keine Stoffwechselerkrankung hatten – und fand bei 99 Genen dieselben Unterschiede in der epigeneti­ schen Signatur. „Damit hat sich unser Wunsch erfüllt, dass wir anhand von epigenetischen Hinweisen im

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Blut schon mehrere Jahre im Voraus einen Diabetes erkennen können“, sagt Annette Schürmann und plant schon die nächsten Schritte: „Zunächst wollen wir die fünf bis zehn aussagekräftigsten Gene auswählen und an weiteren augenscheinlich gesunden Probanden prüfen, ob sie sich zur Diagnose, beziehungsweise der Vorhersage von Diabetes eignen. Falls ja, können wir anhand dieser Marker auch die Wirksamkeit von Therapien oder Ernährungsweisen testen. Das hilft uns zu beurteilen, durch welche Maßnahmen und bei welchen Menschen sich epigenetische Veränderungen rückgängig machen lassen. Und das könnte vielleicht dazu beitragen, dass die drohende Erkrankung bei ihnen doch nicht ausbricht.“ IST DICKSEIN JENSEITS DER GENETIK ERBLICH? Vieles deutet darauf hin, dass körperliche Bewegung und Ernährung die epigenetischen Signaturen beeinflussen. „Du bist, was du isst“ muss man wohl ergänzen mit: „Du bist auch, was deine Eltern gegessen haben!“ Das legen aufwendige Studien unter Leitung von DZD-Forscher Prof. Johannes Beckers nahe, der am Helmholtz Zentrum München das Labor für Genregulation und Epigenetik leitet. Wieder wurden genetisch identische Mäuse untersucht. Einige bekamen ein besonders fettreiches Futter und wurden daraufhin dick und zuckerkrank; andere wurden normal ernährt. Aus der Verpaarung von dicken und schlanken Mäusen resultieren vier Gruppen von Nachkommen: solche mit zwei dicken oder zwei schlanken Eltern und solche mit nur einem dicken Elternteil. DZD-Vorstand Prof.

Dr. Martin Hrabě de Angelis, der am Helmholtz Zentrum München und an der Technischen Universität

# DU BIST AUCH, WAS DEINE ELTERN GEGESSEN HABEN!

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# KÖRPERLICHE BEWEGUNG UND ERNÄHRUNG KÖNNEN DIE EPIGENETISCHEN SIGNATUREN BEEINFLUSSEN. München das Institut und den Lehrstuhl für Experimentelle Genetik leitet und Mitbegründer der Studie ist, erklärt: „Wir konnten zum ersten Mal zeigen, dass übergewichtige Mäuse ihre Fettleibigkeit durch epigenetische Mechanismen auf die Nachkommen vererben.“ Das geschehe sowohl über den väterlichen als auch über den mütterlichen Weg, so der Wissenschaftler: „Es gibt zwei verschiedene Effekte bei den Nachkommen: Sie nehmen zu und es kommt zur Stoffwechselentgleisung in Form einer Insulinresistenz.

Zur Gewichtszunahme tragen übergewichtige Väter und Mütter in etwa gleich viel bei, wenn auch durch unterschiedliche Mechanismen. Bei der Insulinresistenz scheint der mütterliche Einfluss stärker zu sein.“ Martin Hrabě de Angelis sieht in den Studienergebnissen eine mögliche Teilerklärung, warum seit den 1960er-Jahren weltweit immer mehr Menschen an Fettleibigkeit und Diabetes leiden: „Veränderungen der Gene selbst können diesen enormen Anstieg nicht erklären. Nun haben wir eine weitere wichtige Ursache gefunden: die epigenetische Vererbung einer durch Fehlernährung erworbenen Stoffwechselstörung.“ Diese neuen Erkenntnisse stimmen den Münchner Forscher optimistisch: „Wir wissen, dass sich epigenetische Muster verändern lassen. Sie sind reversibel! Jeder Mensch kann durch eine gesunde Lebensführung sein Schicksal selbst in die Hand nehmen.“ Text: Monika Offenberger

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# JEDER MENSCH KANN DURCH EINE GESUNDE LEBENSFÜHRUNG SEIN SCHICKSAL SELBST IN DIE HAND NEHMEN.

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GEMEINSAM ZUM ERFOLG

TUMOR IST NICHT GLEICH TUMOR – ZU UNTERSCHIEDLICH SIND DIE MUTATIONEN IN DEN KREBSZELLEN. DAS VOM DKTK UNTERSTÜTZTE INFORM-REGISTER WILL KINDERN EINE AUF IHREN TUMOR MASSGESCHNEIDERTE THERAPIE ERMÖGLICHEN. DENN NUR SO KÖNNEN BESONDERS AGGRESSIV WACHSENDE UND AKTUELL NICHT HEILBARE TUMOREN VIELLEICHT IN ZUKUNFT BESSER BEHANDELT WERDEN.

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ALLE FÄLLE WERDEN VON EINEM ERFAHRENEN EXPERTENGREMIUM EINZELN BESPROCHEN.

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enn Kinder an Krebs erkranken, ste­ hen die Heilungschancen zunächst relativ gut: Mithilfe von Operation, Strahlen- und Chemo­ therapie lassen sich fast 80 Prozent aller Tumore im Kindesalter dauerhaft heilen.

Doch allein in Deutschland erleiden etwa 500 Kinder pro Jahr einen Rückfall. Und wenn der Krebs erneut aufflammt, sieht die Situation leider ganz anders aus. Der neue Tumor ist in der Regel gefährlicher und bösartiger als der erste und spricht oft nicht mehr auf die Stan­ dardtherapien an. „Bei einem Rückfall hat, mit Ausnahme der Leukämien, nur etwa eins von zehn Kindern eine Chance auf Heilung“, sagt Prof. Dr. med. Stefan Pfister aus dem Ärz­ teteam des INFORM-Programms, Direktor der Präklinischen Kinderonkologie am Hopp-Kin­ dertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), Abtei­ lungsleiter am Deutschen Krebsforschungs­ zentrum (DKFZ) und Wissenschaftler im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK).

# ALLEIN IN DEUTSCHLAND ERLEIDEN ETWA KINDER PRO JAHR EINEN RÜCKFALL. INDIVIDUALISIERTE THERAPIE Um die Überlebensrate zu verbessern, wur­ de 2013 am DKFZ und am gemeinsam von DKFZ und Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) etablierten KiTZ in Heidelberg das IN­ FORM-Projekt ins Leben gerufen. INFORM steht für „Individualized Treatment For Relapsed

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Malignancies in Childhood“: Es will eine indi­ vidualisierte Therapie bei Rückfällen von bös­ artigen Tumoren oder besonders aggressiven Primärtumoren bei Kindern bieten. Denn kein Tumor gleicht dem anderen. Selbst wenn die entarteten Zellen im gleichen Organ wuchern, gibt es zwischen den Patientinnen und Pati­ enten große Unterschiede bei den Mutationen und Signalveränderungen innerhalb der Kreb­ szellen. „Das führt dazu, dass ein Medikament, welches bei Patient A eine gute Wirkung erzielt, bei Patient B überhaupt keinen Effekt hat“, sagt Dr. David Jones, ebenfalls Koordinator des INFORM-Programms und Leiter der Nach­ wuchsgruppe Pädiatrische Gliomforschung am DKFZ und KiTZ. Im Moment finanziert sich das INFORM-Programm durch Drittmittel vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), ein Herz für Kinder und durch eine private Spende der Familie Scheu. Das DKTK unterstützt die molekulare Diagnostik des INFORM-Programms. Ziel ist es, INFORM bis voraussichtlich Mitte 2022 in eine Leistung des öffentlichen Gesundheitssystems zu überführen.

JEDER TAG ZÄHLT Um nicht unnötig Zeit zu verlieren, müssen die Ärztinnen und Ärzte möglichst schnell herausfinden, welcher Behandlungsansatz der passende ist. Am DKFZ in Heidelberg wird daher zunächst ein molekularer Fin­ gerabdruck der Tumorzellen erstellt. „Wich­ tig ist dabei, dass wir eine aktuelle Gewe­ beprobe verwenden, denn oft hat sich der Tumor während der ersten Behandlungsrun­ de deutlich verändert und weist jetzt ganz andere Genveränderungen auf“, erklärt der Molekulargenetiker David Jones. Wenn die Ergebnisse der molekularen Analyse vorlie­ gen, tritt ein interdisziplinäres Expertengre­ mium mit den Behandlern vor Ort und den nationalen Expertinnen und Experten für

# EIN MEDIKAMENT, WELCHES BEI PATIENT A WUNDER BEWIRKT, KANN BEI PATIENT B OHNE EFFEKT BLEIBEN. die jeweilige Krankheit in einer Onlinekon­ ferenz zusammen und berät über die Erfolg versprechendste Therapieoption. Neben den behandelnden Ärztinnen und Ärzten sind weitere Kolleginnen und Kollegen aus der Kinderonkologie, Biologie und Bioinformatik sowie andere Spezialistinnen und Spezialis­ ten dabei. Das Gremium diskutiert jeden Fall und erörtert, wie dem Patienten oder der Patientin am besten geholfen werden kann.

Bei der Behandlung zählt jeder Tag: „Un­ ser Ziel ist, dass zwischen der Einsendung der Gewebeprobe und der Tagung des Tu­ mor-Boards nicht mehr als drei Wochen Zeit vergehen“, erklärt Prof. Dr. med. Uta Dirksen, ebenfalls Mitglied des Koordinatoren-Teams von INFORM. Sie ist am DKTK Standort Es­ sen/Düsseldorf als stellvertretende Direk­

torin der Klinik für Kinderheilkunde III am Universitätsklinikum Essen tätig und leitet den pädiatrischen Sarkom-Schwerpunkt am Westdeutschen Tumorzentrum Essen.

IMPFUNG REGT ABWEHRZELLEN AN Grundsätzlich gibt es für die Kinder zwei Mög­ lichkeiten: Sie können in eine bereits laufende klinische Studie eingeschlossen werden oder sie erhalten einen Einzelheilversuch, also eine für den individuellen Patienten nach sorgfälti­ ger Abwägung verschriebene experimentelle Therapie. „Wir versuchen, auch neue klinische interventionelle Studien zu initiieren“, erklärt Stefan Pfister. So war es beispielsweise beim DKTK-geförderten Projekt iVAC-ALL der Fall, das sich an Patientinnen und Patienten mit

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Beurteilt die Ergebnisse der bioinformatischen Analysen nach biolo­gischen Gesichtspunkten, um Angriffspunkte für Medikamente zu finden und die Krankheiten besser zu verstehen.

Hilft dabei, Wirksamkeit und Nebenwirkungen möglicher Wirkstoffe zu beurteilen.

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Bewertet die einge­­­sen­­deten Proben und charakterisiert und klassifiziert den Tumor anhand der ­molekularen Daten.

Wertet die molekulare Analyse aus, um Abweichungen des Tumors vom Normalgewebe zu finden.

Betrachtet bei Keimbahnmutationen die Risiken für die gesamte Familie und bietet auf Wunsch auch Beratungen für die betroffenen Familien an.

Leitet als behandelnder Arzt und Experte in der Diagnostik und Behandlung der jeweiligen Tumorerkrankung die bestmöglichen Behandlungsschritte ein.

MIT DEM WISSEN AUS IHREN JEWEILIGEN FACHBEREICHEN ENTWICKELN DIE EXPERTINNEN UND EXPERTEN INDIVIDUELLE THERAPIEEMPFEHLUNGEN.

Krebsforschung

Rückfällen bei Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) richtet. Dabei erhielten die Probandinnen und Proban­ den einen Impfstoff, der die körpereigenen Abwehrzel­ len dazu anregen soll, die Leukämiezellen zu finden und zu zerstören. Damit der Impfstoff funktioniert, musste er individuell angefertigt werden.

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für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), deren stellvertretende Vorsitzende Uta Dirksen ist: „Inzwischen sind deutschlandweit 18 Studiengruppen und 55 pädiatrisch-onkologische Zentren am INFORMRegister beteiligt“, sagt Uta Dirksen.

REGISTER INTERNATIONAL AUSGEWEITET

ERFOLG DURCH TRANSLATION Mit großen Kollaborationen hat man am DKFZ Erfah­ rung: Im Rahmen der Forschung des Internationalen Krebsgenomkonsortiums (ICGC) hatten Wissenschaft­ lerinnen und Wissenschaftler in Heidelberg 2010 da­ mit begonnen, die molekularen Ursachen für kindliche Gehirntumore zu erforschen. „Dadurch waren wir mit der Expertise ausgestattet, Krebsgenome in größerem Stil zu sequenzieren“, erklärt der Kinderonkologe Ste­ fan Pfister. „Diese Technologie wollten wir direkt für die Patienten nutzbar machen, denn Erfolg zeigt sich bei den Patienten letztlich erst durch Translation in die Krankenversorgung.“ INFORM stellt damit einen folgerichtigen nächsten Schritt des ICGC dar.

Co-finanziert durch das DKTK wurde zwei Jahre lang vor allem am Aufbau der Infrastruktur und Logistik gearbeitet. Schließlich sollten alle Kinder und Jugend­ lichen mit einem Rückfall einer Krebserkrankung in Deutschland den Zugang zu dem Register erhalten und von den Daten profitieren. Beteiligt sind auch kinderonkologische Studiengruppen der Gesellschaft

2016 wurde das Register auf andere Länder ausgewei­ tet. Aus Polen, Schweden, Finnland und weiteren neun Ländern kommen zurzeit Gewebeproben von jungen Patienten zur Analyse nach Heidelberg. Ein englisch­ sprachiges Tumor-Board berät anschließend über die nächsten Schritte. In Australien, den Niederlanden oder Großbritannien wurden eigene Projekte nach dem Vor­ bild von INFORM initiiert, damit junge Patientinnen und Patienten zukünftig bessere Therapieoptionen erhalten.

Doch warum eigentlich nur Kinder? Könnten den glei­ chen Prozess nicht auch erwachsene Krebspatientin­ nen und -patienten durchlaufen? Leider nicht unein­ geschränkt. Denn Tumore bei Erwachsenen entstehen meist, wenn die Zellen kontinuierlich schädlichen Um­ welteinflüssen wie beispielsweise Tabakrauch ausge­ setzt sind. Krebszellen häufen dadurch leicht Tausende

# DAS TUMOR-BOARD BERÄT ÜBER DIE NÄCHSTEN SCHRITTE. Mutationen an – von denen die meisten jedoch keinen geeigneten therapeutischen Angriffspunkt bieten. Kin­ dertumore hingegen entstehen in der Regel spontan und weisen im Schnitt 15 Mal weniger Mutationen auf als Tumore bei Erwachsenen. Das macht es für die Wis­ senschaftlerinnen und Wissenschaftler leichter, die ur­ sächlichen Mutationen zu identifizieren und potenziel­ le therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren. Um aber auch diejenigen Patienten im Erwachsenen-Be­ reich mit genetisch weniger komplexen Tumoren zu versorgen, wird mit dem DKFZ/NCT/DKTK MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research) ein analoges Programm für junge Patienten unter 51 Jahren und Patienten mit seltenen Tumoren angeboten (siehe Seite 49). Text: Claudia Doyle

PRÄZISION

Dieser Impfstoff ist ein Beispiel für ein sogenann­ tes intelligentes Medikament, das sich ausschließlich gegen krebstypische Zellveränderungen richten soll.

Der große Vorteil: Andere sich teilende gesunde Kör­ perzellen werden verschont. Die typischen Neben­ wirkungen von Chemo- und Strahlentherapie wie Blutarmut, Haarausfall oder Schleimhautentzündung treten weniger ausgeprägt oder gar nicht auf. „Solch eine Therapie kann gleichzeitig wirksam und neben­ wirkungsarm sein“, fasst Stefan Pfister zusammen, der gemeinsam mit dem Kinderonkologen Prof. Dr. med.

Peter Lang und dem Immunologen Prof. Dr. Hans-Ge­ org Rammensee, beide vom Universitätsklinikum Tü­ bingen und Wissenschaftler im DKTK, die iVAC-ALLStudie koordinierte. Bei iVAC-ALL haben fünf der acht DKTK-Standorte kooperiert. Das ermöglichte Patien­ tinnen und Patienten aus Heidelberg, Berlin, Essen/ Düsseldorf, München und Tübingen, an der Studie teil­ zunehmen. Die Rekrutierung in der Phase-I/II-Studie wurde kürzlich abgeschlossen.

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Neuronale Forschung

GENFORSCHUNG GEHT UM DIE WELT

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INTERNATIONAL

Neuronale Forschung

DIE SUCHE NACH EINER THERAPIE FÜR DIE BISHER UNHEILBARE PARKINSON-KRANKHEIT GEHT IN DIE NÄCHSTE RUNDE – MIT EINER STUDIE, DIE SO BREIT ANGELEGT IST WIE NOCH KEINE VOR IHR. VIELE FÄDEN DAFÜR LAUFEN IN TÜBINGEN ZUSAMMEN.

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Neuronale Forschung

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# PARKINSON: DAS LEIDEN, BEI DEM SCHÄDEN IM GEHIRN ENTSTEHEN, DIE DIE PATIENTEN AUFFÄLLIG ZITTERN LASSEN UND SIE IN IHRER BEWEGLICHKEIT EINSCHRÄNKEN.

„

Das ist Pionierarbeit, die wir hier leisten“, sagt Peter Heutink über sein neues Projekt – dabei ist der Professor für Genom-Bio­ logie vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkran­ kungen (DZNE) in Tübingen eigentlich ein Mann der leisen Töne.

Doch er betreut in Tübingen eine weltumspannende Studie, die die Hoffnung auf eine Therapie der Parkinson-Erkrankung auf­ flammen lässt: „Wir werden die Gene von 150.000 Probanden aus aller Welt untersuchen“, kündigt Peter Heutink an.

„Was mich an der genetischen Forschung fasziniert“, sagt der ge­ bürtige Niederländer, „ist die Möglichkeit, damit schon in sehr frühem Alter die Risikofaktoren für Erkrankungen zu finden.“ Bestimmte Erbanlagen verraten bereits bei Neugeborenen, dass bei ihnen eines Tages eine Krankheit ausbrechen wird – und das eröffnet die Chance auf eine rechtzeitige Behandlung. Peter Heu­ tink hat sich schon früh auf jene Gene spezialisiert, die Parkinson auslösen – das Leiden, bei dem Schäden im Gehirn entstehen, die die Patienten auffällig zittern lassen und sie in ihrer Beweglich­ keit einschränken. Auch andere schwerwiegende Symptome, etwa Störungen der Blasen- und Darmfunktion, und sogar eine Demenz können sich entwickeln. Heilbar ist die Krankheit bis heute nicht.

# ES WERDEN DIE GENE VON 150.000 PROBANDEN AUS ALLER WELT UNTERSUCHT.

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SUCHE IM GENOM

„Zu Beginn meiner Forschung war die Technik, mit der Gene identifiziert und untersucht werden können, noch nicht so ausgereift wie heute“, erinnert sich Peter Heutink. Mit seinen Kolleginnen und Kollegen widmete er sich – damals noch in den Niederlanden – vor allem der erblichen Form von Parkin­ son. Bei dieser erblichen Form sind zehn Gene bekannt, die für den Krankheitsausbruch eine Rolle spielen. „Seit etwa 15 Jahren aber haben wir viel bessere technische Möglichkeiten.

Nun können wir weitaus mehr Gene untersuchen, ihre mögli­ chen Mutationen analysieren und das Erbgut von kranken und gesunden Patienten in einem viel größeren Ausmaß verglei­ chen.“ Das eröffnet die Chance, gezielt nach jenen Anlagen zu suchen, die die sporadische Form von Parkinson auslösen. 90 Gene konnten hier bereits identifiziert werden. Aber: „Diese 90 Gene können nur ein Viertel des genetischen Risikos erklären.“ Demnach sind drei Viertel der genetischen Faktoren also noch unentdeckt.

EIN WELTUMSPANNENDES VORHABEN An dieser Stelle setzt die gewaltige Studie an, die Heutink als Pionierarbeit bezeichnet. „The Global Parkinson’s Genetics Pro­ gram (GP2)“ heißt das Vorhaben, das in seinem Umfang einzig­ artig ist: Ein internationales Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern nimmt in den kommenden Jahren nach und nach Blutproben von 150.000 Probanden und kartiert deren Genom. Dabei wird eine riesige Datenmenge generiert, in der mithilfe von hochspezialisierter Software nach Mustern gesucht werden kann: Gibt es beispielsweise Gene und Mutationen, die bei vielen Parkinson-Patienten vorkommen? Vielleicht verbirgt sich dahinter eine Fährte zu weiteren Auslösern der heimtücki­ schen Krankheit. Eine solch detailreiche Studie wäre noch vor wenigen Jahren technisch überhaupt nicht möglich gewesen.

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„Bei Parkinson gibt es zwei Erkrankungstypen“, erläutert Peter Heutink: Zum einen ist da die erbliche Form, bei der konkre­ te Gendefekte von Generation zu Generation weitergegeben werden. Diese erblichen Faktoren machen allerdings nur einen kleinen Teil der Parkinson-Patienten aus. Weitaus häufiger – in 90 bis 95 Prozent der Fälle – entsteht die Krankheit wie aus heiterem Himmel im Laufe des Lebens; von einer „sporadi­ schen Erkrankung“ sprechen die Forschenden deshalb. Muta­ tion von Genen oder auch Umweltfaktoren wie etwa Giftstoffe spielen eine Rolle – doch was genau Parkinson auslöst und wie die Krankheit in den Nervenzellen wirkt, wissen die Forscher noch nicht. Und solange es hier keine Erkenntnisse gibt, ist es denkbar unwahrscheinlich, dass Wege zu einer Heilung gefun­ den werden.

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Neuronale Forschung

# 95 PROZENT ALLER PARKINSON-STUDIEN ARBEITEN BISLANG MIT DEN DATEN VON PATIENTEN AUS NORDEUROPA UND DEN VEREINIGTEN STAATEN.

„Was mir besonders wichtig ist, ist das Wörtchen ‚global’ im Ti­ tel der Studie“, betont Peter Heutink, der der hochkarätig be­ setzten Steuerungsgruppe angehört: „Bislang arbeiten 95 Pro­ zent aller Parkinson-Studien mit den Daten von Patienten aus Nordeuropa und den Vereinigten Staaten. Damit beschränken sich die Erkenntnisse über die Erkrankung im Wesentlichen auf Menschen europäischen Ursprungs, obwohl sie ja weltweit in der Minderheit sind.“ Bewusst setzt das Forschungsteam des­ halb jetzt auf die Daten von Probanden aus Regionen, die bis­ her kaum berücksichtigt werden – beispielsweise Südamerika, Afrika, Südostasien und Australien. „Unterrepräsentierte Popu­ lationen“ nennt Peter Heutink diesen Personenkreis aus seiner wissenschaftlichen Sicht, und das Erkrankungsrisiko variiere je nach Population. Der Forschungsansatz eröffne schlicht neue Wege in der Forschung und Therapie. „Früher ist man davon ausgegangen, dass eine Pille für jeden Patienten gleichermaßen funktioniere. Inzwischen haben wir aus der Genetik die harte Erkenntnis gewonnen: Das kann man vergessen!“ Eine perso­ nalisierte Medizin, in der jeder Patient eine exakt auf ihn zu­ geschnittene Behandlung bekommt, sei wesentlich effizienter – und die GP2-Studie dürfte ein wichtiger Schritt auf dem Weg dorthin sein.

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Der Tübinger Standort des DZNE nimmt bei der Auswertung eine zentrale Rolle ein: Hier laufen die Genom-Datensätze von vielen Probanden aus aller Welt zusammen. Etliche von ihnen wer­ den direkt hier ausgewertet; oftmals unterstützen die Fachleute aus Tübingen ihre Kolleginnen und Kollegen in anderen Ländern auch bei der Analyse. Vom Know-how, das seine Arbeitsgruppe über viele Jahre hinweg gewonnen hat, sollen möglichst viele profitieren. „In Corona-Zeiten tauschen wir uns aus per Video­ konferenz, danach werden wir uns sicher auch häufiger persön­ lich treffen“, sagt Peter Heutink.

Auf fünf Jahre ist die Arbeit angelegt, der Startschuss fiel 2020. Für eine Zwischenbilanz ist es also zu früh, aber mit ei­ ner Frage wird Peter Heutink immer wieder konfrontiert: Wie wahrscheinlich ist es, dass aus der GP2-Studie am Ende eine Therapie für Parkinson-Patienten entwickelt werden kann?

Der Tübinger Forscher bremst die Erwartungen – man befinde sich im Stadium der Grundlagenforschung und die Ergebnisse der Studie würden zunächst sicher weitere Fragen aufwerfen.

Heutink sagt aber auch: „Man muss diese grundlegenden Fra­ gen stellen, um eine Lösung zu finden.“ Eins steht für ihn fest: „Künftige Therapieverfahren zur Behandlung von Parkinson werden maßgeblich auf Erkenntnissen aus der Genetik basie­ ren.“ Die Studie, das ist die Hoffnung, könnte wertvolle Ansatz­ punkte dafür liefern.

Genau das ist es auch, was Peter Heutink in seiner täglichen Ar­ beit antreibt. Manchmal denke er an einen Kollegen, den er als junger Forscher in den Niederlanden kennengelernt habe, er­ zählt er: „Der hat sich nicht mit Parkinson beschäftigt, sondern mit einer anderen Krankheit. Am Anfang seiner Karriere hat er ein Gen gefunden, das damit in Zusammenhang stand. Als er in Rente ging, entstand gerade eine Therapie, die darauf beruhte.

Wenn mir das Gleiche mit Parkinson gelingt, dann bin ich ein glücklicher Mensch!“ Text: Kilian Kirchgeßner

# KÜNFTIGE THERAPIEVERFAHREN ZUR BEHANDLUNG VON PARKINSON WERDEN MASSGEBLICH AUF ERKENNTNISSEN AUS DER GENETIK BASIEREN.

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GRUNDLAGEN FÜR THERAPIEN

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Lungenforschung

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SONI SAVAI PULLAMSETTI, FORSCHERIN DES DEUTSCHEN ZENTRUMS FÜR LUNGENFORSCHUNG (DZL), VERFOLGT EINEN MÖGLICHERWEISE BAHNBRECHENDEN WEG ZUR KAUSALEN BEHANDLUNG VON LEBENSGEFÄHRLICHEM LUNGENHOCHDRUCK – EINE BISHER UNHEILBARE KRANKHEIT.

A

ls Dr. Soni Savai Pullamsetti im Frühjahr 2020 zur W3-Profes­ sorin an der Justus-Liebig-Universität in Gießen ernannt wird, markiert das den vorläufigen Höhepunkt ihrer Laufbahn als Lungenforscherin, die 18 Jahre zuvor eher zufällig begann.

Nach dem glänzenden Abschluss ihres Biotechnologiestudi­ ums in Indien hatten ihre Eltern sie ermutigt, ihre Karriere im Ausland fortzusetzen. Eine Promotion an einer renommierten US-Universität war in greifbarer Nähe, als am 11. September 2001 der Terror die Türen zum Land ihrer Träume schlagartig verschloss. „Ich hätte ein oder zwei Jahre auf eine Einreiseer­ laubnis warten müssen“, erinnert sich die damals 25-Jährige heute. „So zog ich es vor, eine Stelle in Europa zu suchen.“ Sie hörte vom internationalen Graduiertenprogramm „Molekulare Biologie und Medizin der Lunge“, das in Deutschland von den Professoren Werner Seeger und Oliver Eickelberg gerade ins Leben gerufen worden war. Deren Vision einer translationalen Medizin, die präklinische Forschung und klinische Praxis zum Wohl chronisch kranker Patienten verbindet, entsprach genau ihrer Vorstellung. „Ich wollte nie reine Grundlagenforschung betreiben, sondern krankheitsorientiert arbeiten.“ Das liege auch daran, dass sie als Teenager mehr als zehn Jahre lang mit rheumatischem Fieber zu kämpfen gehabt und damit erfahren habe, was Kranksein bedeutet.

DURCHBRUCH

DEM STÖRSIGNAL DICHT AUF DER SPUR

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Lungenforschung

# DIE LUNGENARTERIEN SIND SO STARK VERENGT, DASS DIE RECHTE HERZKAMMER DAS BLUT NUR MIT ÄUSSERSTER ANSTRENGUNG DURCH DIE LUNGE PUMPEN KANN UND EINES TAGES VÖLLIG ERSCHÖPFT VERSAGT. SCHNELLES WACHSTUM WIE BEIM KREBS Zusammen mit Forscherinnen und Forschern aus zehn verschie­ denen Ländern, darunter auch ihr heutiger Ehemann Rajkumar Savai, der Vater ihres zehnjährigen Sohnes, wurde Pullamsetti in das Graduiertenprogramm aufgenommen. Im Gießener Labor von Professor Ralph Schermuly begann sie 2002 mit ihrer Doktorar­ beit, die sie drei Jahre später mit Summa cum laude abschloss.

Darin konnte sie nachweisen, wie die krankhafte Hemmung des Enzyms Dimethylargininase die Symptome des Lungenhoch­ drucks verschärft. Es ist in die Synthese des körper­eigenen Bo­ tenstoffs Stickoxid eingebunden, der die Blutgefäße entspannt.

Beim Lungenhochdruck sind die Lungenarterien aber so stark verengt, dass die rechte Herzkammer das Blut, das dort fri­ schen Sauerstoff aufnehmen muss, nur mit äußerster Anstren­ gung durch die Lunge pumpen kann und eines Tages völlig er­ schöpft versagt. Als Postdoktorandin studierte Pullamsetti die molekularen Signale, die das Wechselspiel von Verengung und Erweiterung der Lungengefäße beeinflussen, noch genauer. Auf diese Weise half sie ihrem Doktorvater und dessen klinischem Kollegen Hossein-Ardeschir Ghofrani dabei, zusammen mit der Firma Bayer Ricoguat zu entwickeln, das erste Medikament zur

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Behandlung des chronisch-thromboembolischen Lungenhoch­ drucks. „Alle bisher verfügbaren Medikamente lindern nur die Symptome des Lungenhochdrucks“, erklärt Pullamsetti. Noch kein Medikament könne ursächlich etwas gegen den Umbau der Gefäßwände und deren Entzündungen ausrichten, die die pul­ monare arterielle Hypertonie (PAH) kennzeichnen, die häufigs­ te Form des Lungenhochdrucks. Schnell wie Krebszellen teilen sich bei einer PAH die glatten Muskelzellen der Lungenarterien und reagieren ebenso übermäßig stark auf den Wachstumsfak­ tor PDGF. Das haben Schermuly und Pullamsetti weltweit als Erste herausgefunden.

„Es ist aber nicht nur ein Wachstumsfaktor aus dem Lot, son­ dern das gesamte System der intrazellulären Signalübertra­ gung”, sagt die Forscherin. „Ich begann mich zu fragen, auf wel­ ches Molekül all diese Störsignale zulaufen.“ Mit ihrem eigenen Team, das sie seit 2011 am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung aufgebaut hat, verfolgte sie die Spur dieses Moleküls – und hat es drei Jahre später in Gestalt des Transkrip­ tionsfaktors FoxO1 gefunden. Eine Entdeckung, die ihr eine Publikation im Top-Journal Nature Medicine eintrug. Transkrip­ tionsfaktoren regeln, wo, wann und wie lange bestimmte Gene in einer Zelle von der RNA abgeschrieben werden, um Proteine zu produzieren. FoxO1 hält das Wachstum von Zellen in Schach.

Es zwingt sie zusammen mit anderen molekularen Wächtern

# NOCH KEIN MEDIKAMENT KANN URSÄCHLICH ETWAS GEGEN DEN UMBAU DER GEFÄSSWÄNDE UND DEREN ENTZÜNDUNGEN AUSRICHTEN.

zum Selbstmord, wenn sie über das Ziel hinausschießen. Bei Lungenhochdruckpatienten aber schaffen es Wachstums- und Entzündungsbotenstoffe, FoxO1 weitgehend außer Gefecht zu setzen. Das Krebsmedikament Paclitaxel kann jedoch – zumin­ dest in präklinischen Versuchen – die Funktion von FoxO1 wie­ derherstellen. In einer von der Fraunhofer-Gesellschaft und der Helmholtz-Gemeinschaft geförderten Proof-of-Concept-Initiati­ ve erproben DZL-Forscher deshalb, ob Paclitaxel eine thera­ peutische Option für Lungenhochdruckpatienten ist, wenn sie es in Form von bioverträglichen Nanopartikeln inhalieren.

DURCHBRUCH

EIN TRANSKRIPTIONSFAKTOR IM ZENTRUM

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Lungenforschung

EIN FALSCH PROGRAMMIERTES GEDÄCHTNIS?

DURCHBRUCH

„Wir haben in Gießen eine große Biobank mit Gewebeproben aus transplantierten Lungen“, sagt Pullamsetti. „Diesen Proben verdanke ich einen Großteil meiner Erkenntnisse.“ Wenn sie nämlich daraus Gefäßzellen von Lungenhochdruckpatienten in einer Petrischale isolierte, dann wuchsen und teilten sich diese drei- bis viermal so schnell wie gesunde Zellen. „Sie tun das, obwohl sie ihrer natürlichen Umgebung entrissen sind und kei­ ne Signale mehr von außen empfangen. Wir finden keine nen­ nenswerten Mutationen in ihren Genen. Die Wachstumssignale kommen also vermutlich aus ihrem epigenetischen Gedächt­ nis.“ Dieses Gedächtnis ist die Voraussetzung für die Entwick­ lung aller Organismen, die über eine Vielzahl verschieden aus­ differenzierter Zellen verfügen. Alle Zellkerne eines Menschen enthalten genau dasselbe Genom, aber eine Muskelzelle muss daraus ganz andere Informationen ablesen als eine Leber- oder

# ES GIBT KEINE NENNENSWERTEN MUTATIONEN IN DEN GENEN – DIE WACHSTUMSSIGNALE KOMMEN ALSO VERMUTLICH AUS IHREM EPIGENETISCHEN GEDÄCHTNIS. Nervenzelle, um ihre Aufgaben zu erfüllen. Das Genom jedes Zelltyps ist deshalb mit einem besonderen epigenetischen Mus­ ter überschrieben, das festlegt, welche Gene wann aktiv sind.

Unser insgesamt jeweils zwei Meter langes Genom in einen sechs Millionstel Meter durchmessenden Zellkern zu packen, entspricht der Aufgabe, einen 40 Kilometer langen Faden in einem Tennisball unterzubringen. Unvorstellbar dicht ist die DNA auf unseren Chromosomen um perlenartige Moleküle, die Histone, gewickelt. Chromatin heißen die eng verdrillten und aufeinander gepressten Fasern und Schleifen, die daraus ent­ stehen. Jedes Mal, wenn ein bestimmtes Protein hergestellt werden soll, muss die Chromatin-Verpackung an der richtigen Stelle abgewickelt werden, damit sein Bauplan von seinem Gen abgelesen werden kann. Wo das jeweils zu geschehen hat, zei­ gen unzählige winzige chemische Modifikationen wie kleine Fähnchen in einer weiten Landschaft an.

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# WENN ES GELINGT, DIE SIGNALE POSTNATAL ZU STOPPEN, KÖNNEN SIE VIELLEICHT AUCH BEI LUNGENHOCHDRUCKPATIENTEN WIEDER ABGESCHALTET WERDEN.

Dass die Entstehung der PAH vermutlich epigenetischen Ur­ sprungs ist, enthüllten Pullamsetti und ihr Team mit enormem Fleiß. Sie haben das gesamte Transkriptom der kultivierten Zel­ len vermessen, bestimmten also die Aktivität aller darin abge­ lesenen Gene. Erstaunlicherweise war rund ein Drittel der Gene, die eigentlich der embryonalen Entwicklung der Lungengefäße dienen, darin überaktiviert. „Als wir diese Daten mit einer epi­ genetischen Analyse kombinierten, stellten wir fest, dass alle überaktivierten Gene durch epigenetische Signale reguliert wer­ den, die normalerweise nach der Geburt abgeschaltet werden.“ Orchestriert vom irrtümlichen Zusammenspiel verschiedener Transkriptionsfaktoren wird das Epigenom in den Gefäßzellen mancher Menschen also offenbar so umprogrammiert, dass sie beginnen, embryonale Wachstumsvorgänge zu wiederholen. „Wenn wir herausfinden, wie diese epigenetischen Signale nor­ malerweise postnatal gestoppt werden, können wir sie vielleicht auch bei Lungenhochdruckpatienten wieder abschalten.“ Dieses Konzept fand das European Research Council (ERC) so überzeugend, dass es Pullamsetti für ihre weitere Forschung da­ ran im Frühjahr 2020 einen ihrer begehrten Consolidator Grants verlieh – den ersten für ein Projekt aus der Lungenforschung. Die zwei Millionen Euro, mit denen das ERC ihr Vorhaben während der nächsten Jahre fördert, verwendet sie, um ein zweites Labor einzurichten. Dafür sucht sie vor allem Spezialistinnen und Spezi­ alisten in Bioinformatik, die die Datenflut aus vielen Signalflüssen integrieren und interpretieren können, sowie Expertinnen und Ex­ perten auf dem Feld der jüngst nobelpreisgekrönten Technik der Genomeditierung, die schnell und systematisch ein Signal nach dem anderen ausschalten können, um dessen Rolle zu verstehen.

Dass sie damals in Deutschland und nicht in den USA gelandet ist, hat Professor Pullamsetti nie bereut. „Für mich war das hier von Anfang an die perfekte Umgebung“, sagt sie. „Meine Arbeit wurde immer wertgeschätzt, nie bin ich diskriminiert worden, weder als Ausländerin noch als Frau. Und ich bin froh, wie stark meine molekularbiologische Forschung hier mit klinischen Pers­ pektiven verknüpft ist.“ Text: Joachim Pietzsch

DURCHBRUCH

AUF DER SUCHE NACH DEM NATÜRLICHEN AUSSCHALTER

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Infektionsforschung

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ZUKUNFT

Professor Dirk Busch ist Infektions­ immunologe und er forscht daran, Immunzellen für therapeutische und diagnostische Zwecke nutzbar zu machen. Er ist Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobio­­logie, Immunologie und Hygiene an der TU München und stellvertretender Vorstandsvorsitzender des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF). Sein Forschungsbereich am DZIF heißt „Infektionen im immun­ geschwächten Wirt“.

MASSGESCHNEIDERTE IMMUNZELLEN VOR EINER STAMMZELLTRANSPLANTATION WIRD DAS IMMUNSYSTEM DER PATIENTINNEN UND PATIENTEN ZERSTÖRT. SO SIND SIE INFEKTIONSERREGERN ANFANGS SCHUTZLOS AUSGELIEFERT – AUCH SOLCHEN, DIE SIE BEREITS UNBEMERKT IN SICH TRAGEN. INFEKTIONSIMMUNOLOGE DIRK BUSCH ERKLÄRT, WIE SYNTHETISCHE T-ZELLEN DAVOR SCHÜTZEN KÖNNEN UND WELCHE ROLLE DIE GENSCHERE CRISPR/CAS DABEI SPIELT.

Ob Grippe, Tuberkulose oder SARS-CoV-2: Auch wenn wir mit den unterschiedlichsten Krankheitserregern in Kontakt kommen, wird nicht jeder krank. Denn das Immunsystem hat Komponenten, die es mit fast jedem Keim aufnehmen können.

Sein ganzes Forscherleben arbeitet Dirk Busch bereits daran, diese Immunkomponenten zu analysieren und therapeutisch nutzbar zu machen.

T-Zellen, welche die körperfremden Antigene eines Eindringlings aufspüren und dem Immunsystem „melden“, spielen dabei die tragende Rolle. Sie sind Teil der spezifischen Immunantwort und halten normalerweise auch chronisch-latente Viren in Schach, die im Körper „schlummern“, aber keine Symptome verursachen – etwa Herpes simplex oder das Zytomegalie-Virus. Doch wenn das Immunsystem des Trägers, zum Beispiel im Rahmen einer Stammzelltransplantation, vorübergehend quasi ausgelöscht werden muss, können sie gefährlich werden. Für viele Patienten endet das tödlich.

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Prof. Dirk Busch DZG-Redaktion | Catarina Pietschmann

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Herr Prof. Busch, wie lässt sich diese Komplikation verhindern?

Wenn der Knochenmarkspender oder die Spen­ derin ebenfalls Träger der latenten Viren ist, kann man dem Empfänger zusätzlich zu den blutbildenden Stammzellen auch dessen spezifische T-Zellen übertragen. Das funktioniert sehr gut!

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Wie ist das möglich?

Wir arbeiten schon sehr lange daran, die Rezeptoren antigenspezifischer T-Zellen zu identifizieren.

Das sind in der Zellmembran verankerte Proteinketten, die eine Antigen-erkennende Bindedomäne besitzen. Jede T-Zelle hat nur Rezeptoren für ein bestimmtes Antigen. Um T-Zellen auf eine bestimmte Antigen-Spezifität umzuprogrammieren, nutzten wir anfangs virale Vektoren, um den Bauplan für den neuen Rezeptor in die Zelle zu schleusen. Aber das funktionierte nicht überzeugend.

Mit der Genschere CRISPR/Cas haben wir nun ein hochpräzises Werkzeug und können T-Zellen synthetisieren, die von den normalen, physiologischen nicht mehr zu unterscheiden sind.

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Wie läuft so eine Umprogrammierung ab?

Man nimmt eine T-Zelle, die ja bereits einen Rezeptor trägt, und bringt die Genschere CRISPR/ Cas zusammen mit einer sogenannten Guide-RNA und dem gewünschten neuen DNA-Abschnitt in sie ein. Das passiert mittels winziger Elektroschocks, um die Zellmembran etwas porös zu machen. Die Guide-RNA sucht den Abschnitt im Erbgut, der für den „alten“ Rezeptor kodiert. Hier setzt die Genschere an, schneidet die DNA auf und mit hoher Präzision lässt sich nun das Genfragment, das für den „neuen“ Rezeptor kodiert, an dieser Stelle einsetzen. → siehe Seite 39

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Wie stellt man sicher, dass die synthetischen Zellen im Körper des Patienten überleben?

Es gibt unterschiedliche Subtypen von antigenspezifischen T-Zellen. Geeignet für diese Methode sind wenig differenzierte, langlebige Zellen. Es ist eine spezielle Form der T-Gedächtniszellen, die den langfristigen Schutz vor erneuten Infektionen mit demselben Erreger verbessern. Sie sind stammzellartig, vermehren sich also immer wieder und bilden bei Bedarf sehr schnell viele Zellen, die sich an der Bekämpfung von Krankheitserregern beteiligen können. Also zum Beispiel auf Zielzellschädigung spezialisierte CD8-positive T-Zellen, die eine infizierte Zelle abtöten.

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Der perfekte Spender hat demnach nicht nur die passenden Gewebemerkmale, sondern er sollte sich auch mit bestimmten Infektionserregern erfolgreich auseinandergesetzt haben?

Ja, genau. Sie werden sogar danach ausgesucht – insbesondere, ob sie sero-positiv bezüglich Herpesviren sind. Denn diese Erregergruppe bereitet den Patienten die größten Probleme.

Aber was, wenn die Spender nicht infiziert sind und somit nicht über diese schützenden Komponenten verfügen?

Dann kann man die T-Zellen gentechnologisch herstellen. Und zwar auf Basis genau passender T-Zellen des Empfängers, sodass es zu keiner Abstoßungsreaktion kommen kann.

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Wie viele Zellen werden für eine Therapie benötigt?

Bei der Maus haben wir gesehen, dass eine ein­ zige stammzellartige T-Gedächtniszelle ausreichen kann, um den Immunschutz zu gewährleisten. Weil diese Zellen so ein hohes regeneratives Potenzial besitzen, sind sie extrem wirksam.

ZUKUNFT

Infektionsforschung

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Infektionsforschung

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ZUKUNFT

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Sie nennen synthetische T-Gedächtsniszellen „lebende Medikamente“.

Ja, denn sie sind mit anderen Medikamenten nicht zu vergleichen. Kommt eine Infektion, vermehren und differenzieren sich die synthetischen T-Zellen. Wenn sie ihren Job gemacht haben und die Infektion abgeklungen ist, sterben viele Zellen ab – aber nicht die langlebigen Gedächtniszellen.

Und wie lange überleben so reprogrammierte T-Zellen im Körper?

Es war bisher schwierig zu zeigen, dass langlebige T-Gedächtnisstammzellen überhaupt sterben können! Wir denken, dass sie im Grunde lebenslang aktiv bleiben. Manche Kollegen vermuten, dass die Zahl der Zellteilungen, die eine Zelle insgesamt durchmachen kann, limitiert ist. Aber das scheint in einem Bereich zu liegen, der mit der Länge eines normalen Menschenlebens gut vereinbar ist.

Synthetische T-Zellen wären dann ja die perfekten Impfstoffe?

Es sind die perfekten Impfstoffe! Das ist im Moment zwar noch Science Fiction und am Beispiel der Knochenmarkstransplantation wollen wir erst mal den Proof-of-Concept machen, also die Wirksamkeit überprüfen. Aber Sie haben völlig recht: Wenn man synthetische Immunität erreichen könnte, indem man die gewünschten Antigenrezeptoren in T-Zellen oder Antikörper-bildende B-Zellen einsetzt, bräuchte man keine herkömmlichen Vakzine mehr. In der Regel sind dies ja aktive Impfstoffe, die das Immunsystem des Geimpften erst dazu bringen müssen, dass es langlebige B- und T-Gedächtniszellen generiert, die einen entsprechenden Schutz über Antikörper oder T-Zellen vermitteln. Immunität wird dabei erst in mehreren Schritten erzielt und auch nicht bei jeder Person mit dem gleichen Erfolg. Mit synthetischen Immunzellen kann man ganz präzise die gewünschte Qualität schützender Immunität generieren, und das sogar sofort.

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Wann kann man mit den Zellen rechnen?

Wir denken, dass sich diese gentechnologischen Ansätze in wenigen Jahren weiter perfektionieren, vereinfachen und dann auch kostengünstig umsetzen lassen. Bei der Präzision und Vorhersagbarkeit der Umprogrammierung mit CRISPR/ Cas ist es mehr eine Frage der regulatorischen Anforderungen und notwendigen Qualitätskon­ trollen, bis sich synthetische Immunitätsansätze breiter in der Klinik einsetzen lassen.

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Welche Anwendungsgebiete außer Impfungen gegen Infektionserkrankungen sehen Sie noch?

Ein großes Gebiet, auf dem wir auch sehr aktiv sind, ist die Tumortherapie. Außerdem gibt es Gendefekte, bei denen T-Zellen nicht richtig arbeiten, die man mit diesen Techniken korrigieren kann. Dazu können spezialisierte T-Zellen, sogenannte regulatorische T-Zellen, auch überschießende Immunreaktionen dämpfen. So könnte man Autoimmunkrankheiten beispielsweise mit reprogrammierten regulatorischen T-Zellen behandeln.

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Aber was, wenn bei der Herstellung synthetischer T-Zellen etwas schiefgeht, die Zellen vielleicht sogar entarten und ein Tumor entsteht?

Diese Ängste sind da und umfangreiche Untersuchungen zur Sicherheit stehen natürlich noch an. In der Tumortherapie werden mit CRISPR/Cas veränderte T-Zellen bereits in ersten klinischen Studien erprobt und die Daten sind sehr vielversprechend. Mir ist kein einziger Fall bekannt, bei dem es zu einer tumorösen Entartung kam.

Gäbe es denn einen Notfallplan?

Ja. Man kann der Zelle einen sogenannten „Safe Guard“ mitgeben. Einen Mechanismus, der die Zelle ausschaltet, falls es zu unerwünschten Nebenwirkungen beziehungsweise Folgeerkrankungen kommt. Da gibt es verschiedene Wege. Wir lassen die Zellen zum Beispiel auf ihrer Oberfläche einen zusätzlichen Rezeptor exprimieren, der von einem Antikörper erkannt wird. Verabreicht man in präklinischen Mausmodellen diesen Antikörper, dann sieht man, dass er ausschließlich die synthetischen Zellen eliminiert.

Infektionsforschung

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GENE GEZIELT MANIPULIEREN

Guide-RNA

Blut des Empfängers

Genschere Cas9

Isolation der T-Zellen

gewünschter neuer DNA-Abschnitt

Genschere plus Guide-RNA und neuer DNA-Abschnitt gelangen über Elektroschocks in die T-Zelle.

ZUKUNFT

Die Guide-RNA führt die Schere zu dem »alten« Rezeptor, den sie ausschneidet.

Der neue Rezeptor wird eingebaut.

# SYNTHETISCHE T-ZELLEN SIND PERFEKTE IMPFSTOFFE.

Die umprogrammierten T-Zellen sind kampf­bereit.

SPURENSUCHE

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Herz-Kreislauf-Forschung

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Herz-Kreislauf-Forschung

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HERZINFARKTE HABEN VIEL MIT CHOLESTERIN ZU TUN, DAS WEISS JEDER. DOCH GENOM­F ORSCHER KENNEN HEUTE VIELE MECHANISMEN, DIE DAS INFARK­T RISIKO ERHÖHEN. ­DAMIT RÜCKEN NEUE BEHANDLUNGS- UND PRÄVENTIONS­KONZEPTE IN DEN BLICK.

SPURENSUCHE

DIE FAMILIE AUS DEM EMSLAND

SPURENSUCHE

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Herz-Kreislauf-Forschung

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m Jahr 1998 wurde Professor Heribert Schunkert, heu­ te Direktor der Kardiologie am Deutschen Herzzentrum München, auf eine große Familie aus dem Emsland aufmerksam, in der auffallend viele Herzinfarkte auf­ traten. Den Anfang machte eine 50-jährige Patientin.

Es stellte sich heraus, dass es sieben Geschwister und etwa dreißig Cousins und Cousinen gab – viele von ih­ nen hatten ebenfalls Herzinfarkte erlitten. „Wir waren uns sehr sicher, dass es eine genetische Ursache geben musste“, erinnert sich Professorin Jeanette Erdmann, die damals zu Schunkerts Arbeitsgruppe stieß. Heute leitet sie als DZHK-Professorin das Institut für Kardio­ genetik an der Universität zu Lübeck.

DER LANGE WEG VOM GEN ZUR ERKENNTNIS Um die Jahrtausendwende war Genomforschung noch mühsam. Die Wissenschaftler suchten vergeblich nach einer Genvariante, die die extreme Häufung von Infarkten in dieser Familie erklären konnte. Doch die Methoden entwickelten sich weiter. Die Sequenzie­ rung ganzer Genome wurde kostengünstiger. Gleich­ zeitig entstanden immer mehr Kohorten von Men­ schen, die zu Forschungszwecken ihre medizinischen und genetischen Daten zur Verfügung stellten.

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Solche Patientenkohorten ermöglichen seit etwa 15 Jahren die genetische Forschung in großem Maßstab.

Ein wichtiges Instrument sind genomweite Assozi­ ationsstudien, kurz: GWAS. Dabei werden Millionen Genvarianten bei Herzinfarktpatienten mit denen bei gesunden Menschen verglichen. Bis heute wurden an etwa 250 Orten im Genom Risikogene für Herzinfark­ te identifiziert. „Am Ende werden es circa 400 sein“, schätzt Schunkert. Einige wenige sind sehr selten und erhöhen das Risiko sehr stark. Dazu gehören Mutatio­ nen im Rezeptor für das „böse“ LDL-Cholesterin. „Die große Mehrheit der Risikoallele, also der ungünstigen Genvarianten, erhöht das Infarktrisiko aber nur leicht.

Hier hängt das Gesamtrisiko davon ab, wie viele Risi­ koallele eine Person mitbringt.“

# DER HERZINFARKT WAR NAHEZU UNAUSWEICHLICH.

Herz-Kreislauf-Forschung

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Leider verrät nicht jedes Gen sofort, warum es pro­ blematisch ist. Hier wurden in den letzten Jahren aber große Fortschritte erzielt: Risikogene für Herzinfarkt finden sich nicht nur im Fettstoffwechsel, sondern auch bei der Blutdruckregulation, der Gerinnung, der Blutgefäßneubildung, der Regeneration der glatten Muskelzellen und den immunologischen Signalwegen.

Dass die Mutation in GUCY1A3 nicht früher aufgefal­ len war, lag an einer Besonderheit: Sie allein erhöhte das Herzinfarktrisiko nur moderat. Das Unglück der Familie aus dem Emsland war, dass noch eine Mutati­ on hinzukam. Die lag in einem Gen, das mit GUCY1A3 interagiert. Lag bei einer Person die extrem seltene Kombination beider Mutationen vor, war der Herz­ infarkt fast unausweichlich.

DIE LÖSUNG DES EMSLAND-RÄTSELS Die Familie aus dem Emsland hat das Team um Heri­ bert Schunkert und Jeanette Erdmann nicht aus den Augen verloren: „Wir konnten irgendwann die Gense­ quenzierung bei drei Patienten finanzieren“, so Erd­ mann. Mit Erfolg: Eine sehr seltene Variante in einem Gen namens GUCY1A3 fand sich bei fast allen betrof­ fenen Familienmitgliedern. „Parallel tauchte ein häufi­ ges Allel von GUCY1A3 in einer GWAS-Studie auf. Das war für uns die Bestätigung, dass wir richtig lagen.“

VIELSCHICHTIG Forscher kennen immer mehr Mechanismen für die Entstehung der Atherosklerose am Herzen, die (auch) genetisch bedingt sind: • – Fettstoffwechselstörungen – Erhöhter Blutdruck – Störungen bei der Blutgefäßneubildung – Störungen im NO-Signalweg – Gestörte Umbauprozesse der Blutgefäßwand – Entzündungsprozesse – Defekte beim Ablesen der Gene

Doch warum GUCY1A3? „Um das zu klären, haben wir mit Blutplättchen gearbeitet“, erläutert PD Dr. Thors­ ten Kessler vom Deutschen Herzzentrum München.

GUCY1A3 kodiert für eine Untereinheit des Enzyms lösliche Guanylatcyclase (sGC), das unter anderem in Blutplättchen vorkommt. Die sGC ist der Rezeptor für Stickstoffmonoxid, kurz NO. Dockt NO an, bildet die sGC den Botenstoff cGMP. Er verhindert, dass die Blut­ plättchen „übereifrig“ werden und zu viele Gerinnsel bilden. Genau diese NO-abhängige cGMP-Bildung funktioniert bei Menschen mit GUCY1A3 Risikoallel nur schlecht. Und bei der seltenen Mutationskombi­ nation der Familie aus dem Emsland funktioniert sie gar nicht mehr. Die Folge: Das Risiko für eine Athero­ sklerose und damit für Herzinfarkte steigt.

STICKSTOFFMONOXIDSIGNALWEG BIETET THERAPEUTISCHE ANSATZPUNKTE Mittlerweile haben Wissenschaftler weitere Risiko­ gene im Zusammenhang mit dem NO-Signalweg be­ schrieben. Die NOS3 ist für die Herstellung von NO verantwortlich. PDE3A und PDE5A kodieren für Phos­ phodiesterasen. Das sind Enzyme, die cGMP abbauen.

Auch die Wirkung von cGMP kann genetisch beein­ trächtigt sein, das entsprechende Gen heißt IRAG. Der

SPURENSUCHE

# DIE WISSENSCHAFTLER SUCHTEN VERGEBLICH NACH EINER GENVARIANTE, DIE DIE EXTREME HÄUFUNG IN DIESER FAMILIE ERKLÄREN KONNTE.

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Herz-Kreislauf-Forschung

Genvarianten

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Endothelzelle der Gefäßinnenwand

NOS3

hemmt NO-Produktion in Endothelzellen

GUCY1A1

Verringerte NO-Bindung an den NO-Rezeptor

PDE3A/PDE5A

Verstärkter Abbau des Botenstoffs cGMP

IRAG

NO

Verringerte NO-Wirkung an Blutplättchen und glatten Muskelzellen

GM

P

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n tio

Löslicher NO-Rezeptor (sGC)

SPURENSUCHE

Bo

te

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cG

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Blutplättchen

Glatte Muskelzelle der Gefäßwand

Atherosklerose und Thrombosebildung

# NO WIRKT IN DEN BLUTPLÄTTCHEN UND DER BLUTGEFÄSSWAND NICHT MEHR SO, WIE ES WIRKEN SOLLTE.

DER NO-SIGNALWEG ALS EIN NEUER MECHANISMUS BEIM HERZINFARKT NO ist bekannt als blutdrucksenkend. Doch über den nach­gelagerten Boten­stoff cGMP ­beeinflusst es auch Blutplättchen und damit Blutgerinnung und Gefäßverkalkung (Atherosklerose). Genetische V ­ eränderungen können den NO-Signalweg an vielen Stellen beeinträchtigen. Das Ergebnis ist immer dasselbe: NO wirkt nicht mehr so, wie es wirken sollte. Das Herzinfarktrisiko steigt.

Herz-Kreislauf-Forschung

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# WEIL DIE GEHÄUFTEN HERZINFARKTE AUF EINE EXTREM SELTENE KOMBINATION ZWEIER MUTATIONEN ZURÜCKGINGEN, WAR EINE UNMITTELBARE WEITERGABE AN KINDER UNWAHRSCHEINLICH.

Dass der NO-Signalweg bei der Entstehung von Herz­ infarkten eine so wichtige Rolle spielt, sei überra­ schend gewesen, sagt Kessler. NO ist Ärzten als ein blutdrucksenkendes Molekül bekannt. 1998 gab es für diese Entdeckung sogar einen Nobelpreis. In Form von Nitraten wird NO als Medikament bei durchblu­ tungsbedingten Herzbeschwerden eingesetzt. „Wir wissen aber auch, dass Nitrate zwar die Schmerzen nehmen, jedoch nicht das Herzinfarktrisiko senken, weil der Nutzen der Nitrate mit der Bildung von frei­ en Sauerstoffradikalen ‚erkauft‘ wird“, so Kessler.

GENETISCHER RISIKO-SCORE FÜR GEZIELTERE PRÄVENTION

Nitrate sind nicht die einzige Möglichkeit, auf den NO-Signalweg einzuwirken. Zwei andere Optionen wären, die sGC zu aktivieren oder die Phosphodies­ terase zu hemmen. Für beides gibt es Medikamente, die bei der Prävention von Herzinfarkten aber noch nicht untersucht wurden. Denkbar ist auch, die über­ aktiven Blutplättchen mit Aspirin zu hemmen. Aller­ dings haben große Studien wie die Physicians‘ Health Study und die Women’s Health Study insgesamt kei­ nen schützenden Effekt von Aspirin gefunden, wenn es von gesunden Menschen eingenommen wird.

Könnte vielleicht auch ein genetischer Risiko-Score helfen, die Herz-Kreislauf-Prävention stärker auf das Individuum zuzuschneiden? Schunkert ist vorsichtig: „Die meisten Menschen haben zwischen 140 und 180 Risikoallele für den Herzinfarkt. Das heißt, wir Men­ schen sind ähnlich gestrickt und tragen den geneti­ schen Bauplan für den Herzinfarkt in uns. Allerdings steigt mit der Zahl der Allele das Risiko exponentiell an, sodass die Menschen am oberen Ende viermal so häufig getroffen werden wie die am unteren Ende der Verteilungskurve.“ Dass Menschen, die wissen, dass sie genetisch stark gefährdet sind, ihr Verhalten än­ dern, etwa nicht rauchen oder sich mehr bewegen, sei denkbar, aber bisher nicht belegt, so Erdmann: „Wir haben eine kleine Studie bei Herzinfarktpatienten ge­ macht, die wir genetisch beraten haben, um zu sehen, ob das positive Effekte hat.“

Schunkert und Kessler haben sich die beiden Studi­ en genauer angesehen und analysiert, ob Aspirin bei jenen rund 80 Prozent der Patienten mit GUCY1A3Genvariante effektiver war. Das war der Fall: Wenn das Risikoallel vorlag, senkte Aspirin das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen um ein Fünftel. „Das sollte Anlass für eine eigene Studie zu dieser Frage­ stellung sein. Es wäre ein Schritt in Richtung einer stärker individualisierten Herz-Kreislauf-Prävention.“

Bei der Familie aus dem Emsland wurden die Blut­ plättchen medikamentös gehemmt. Und weil die ge­ häuften Herzinfarkte auf eine extrem seltene Kom­ bination zweier Mutationen zurückgingen, war eine unmittelbare Weitergabe an Kinder unwahrschein­ lich: „Für die Beratungen war das extrem hilfreich, so konnten wir vielen Familienmitgliedern ihre Angst nehmen“, sagt die Humangenetikerin Erdmann.

Text: Philipp Grätzel von Grätz

ASPIRIN SENKT DAS RISIKO – ABER NUR, WENN DAS RISIKOALLEL VORLIEGT

SPURENSUCHE

Effekt ist immer derselbe: NO wirkt in den Blutplätt­ chen und der Blutgefäßwand nicht mehr so, wie es wirken sollte – ein neuer Signalweg bei der Entste­ hung der Atherosklerose ist damit identifiziert.

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Porträt

# KLINIK UND FORSCHUNG

NEWCOMER

DIE DZIF-ACADEMY GAB ANGELIQUE HÖLZEMER DEN RAUM ZU UNTER­ SUCHEN, WIE UNSER ANGEBORENES IMMUNSYSTEM HIV-INFIZIERTE ­ZELLEN ERKENNEN KANN.

ANGELIQUE HÖLZEMER 31 JAHRE INFEKTIONSFORSCHERIN HAMBURG

Als Kind war ich fasziniert von „Es war einmal das Leben“, einer Zeichentrickserie zum menschlichen Immunsystem. Später hat dieses Interesse für den menschlichen Körper dazu geführt, dass ich Medizin studierte. Damals wusste ich noch nicht, dass man als Medizinerin auch forschen kann. Nach dem Studium hatte ich aber die einmalige Chance, an einem Institut in Boston bei

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Marcus Altfeld an der HIV-1-Erkrankung zu arbeiten. Ich habe Pipettieren gelernt, Experimente geplant und schnell gemerkt, dass mich diese Arbeit total begeistert. Durch das HI-Virus haben wir sehr viel über das menschliche Immunsystem gelernt und dennoch gibt es noch so viel, was wir nicht genau verstehen. Wenn wir heute Patientinnen oder Patienten mitteilen, dass sie mit HIV infiziert sind, ist das kein Todesurteil mehr – das haben wir unseren Vorgängerinnen und Vorgängern in der Infektionsforschung zu verdanken.

Jedes Mal, wenn wir in der Klinik bei der Behandlung von Infektionen oder einer überschießenden Immunantwort auf Infektionen dennoch an unsere Grenzen stoßen, motiviert mich das, mehr über das Immunsystem herauszufinden – und darüber, wie es Infektionskrankheiten bekämpft.

Nach meinem Forschungsaufenthalt in Boston habe ich als Assistenzärztin in der Infektiologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf begonnen. Es ist allerdings sehr schwierig, neben dem Klinikalltag zu forschen. Durch die DZIF-Academy habe ich die Möglichkeit bekommen, wieder in Vollzeit zu untersuchen, wie unser angeborenes Immunsystem HIV-infizierte Zellen erkennen kann. Ich erhielt ein MD/PhD-Stipendium, das die DZIF-Academy für zwei Jahre an Ärztinnen und Ärzte vergibt, die in der Infektionsforschung einen PhD erwerben wollen. In dieser Zeit habe ich herausgefunden, dass HLA-E, ein Ligand, der normalerweise auf der Zelloberfläche zu finden ist und anzeigt, dass die Zellen gesund sind, durch manche HI-Viren herunterreguliert wird. Heute, knapp zwei Jahre nach dem Stipendium, bin ich wieder zurück in der Klinik, aber die HIV-Forschung lässt mich nicht mehr los.

Am Heinrich-Pette-Institut leite ich derzeit als Gastwissenschaftlerin eine Juniorgruppe. Wir untersuchen jetzt, wie nicht-klassische HLA-I-Moleküle, wie zum Beispiel HLA-E, natürliche Killerzellen beeinflussen und ob sie dazu führen, dass HIV-infizierte Zellen effektiver getötet werden.

Das genauer zu verstehen und eines Tages vielleicht therapeutisch nutzen zu können, hat mich seit meiner Zeit in Boston angetrieben.

Porträt

DAS „HELMHOLTZ ADVANCE“PROGRAMM HALF NEUROWISSENSCHAFTLERIN STEFANIE POLL BEI DER ENTSCHEIDUNG, IN DER WISSENSCHAFT ZU BLEIBEN.

Ergänzend wurde ich rund ein Jahr lang von einer erfahrenen Mentorin begleitet, mit der ich mich regelmäßig austauschen konnte. Die Workshops und die Tandembeziehung haben mich unfassbar bereichert. Die vertrauensvolle Atmosphäre erlaubte mir die Bearbeitung von sensiblen Themen und brachte mir auch wertvolle Kontakte, die mich in meinem weiteren Leben begleiten werden. Ich möchte diese Erfahrung nicht missen. Das Mentoring-Programm gab mir darüber hinaus hilfreiche Werkzeuge zur Gestaltung meiner beruflichen Zukunft an die Hand. Mir wurde klar: Ich brenne für die Wissenschaft und möchte mich dort langfristig etablieren.

NEWCOMER

# WERTE UND STÄRKEN REFLEKTIEREN

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Als Postdoc am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen befasse ich mich mit den Auswirkungen der Alzheimer-Erkrankung auf das Gedächtnis und die daran beteiligten Nervenzellen. Ich arbeite in der Grundlagenforschung und verwende eine spezielle Mikroskopie-Technik, die erlaubt, in das „denkende“ Gehirn von Mäusen hineinzuschauen. So fand ich heraus, dass – zumindest im Tiermodell der Alzheimer-Erkrankung – ein neuronales Störfeuer dafür sorgt, dass Erinnerungen nicht abgerufen werden können, was sich als Gedächtnisverlust äußert. Im Laborversuch konnte ich zeigen, wie sich dieses Störfeuer unterdrücken lässt und das Gedächtnis wiederkommt.

Während meiner Forschungstätigkeit habe ich häufig über meine berufliche Zukunft gegrübelt und stieß schließlich zur richtigen Zeit auf das Mentoring-Programm der Helmholtz-Gemeinschaft. Dieses Programm – genannt „Helmholtz Advance“ – dient der Karriereentwicklung und richtet sich speziell an junge Menschen in einer Entscheidungssituation. Für mich hieß es zu klären: Bleibe ich in der Wissenschaft oder gehe ich in die Wissenschaftskommunikation? Die Entscheidung fiel mir schwer.

Genau an diesem Punkt setzte das Programm mit diversen Workshops an. Ich bekam die Möglichkeit, meine Werte und Stärken zu reflektieren, lernte Methoden, mich zu organisieren und darzustellen und übte Konfliktlösung im beruflichen Alltag.

STEFANIE POLL 34 JAHRE NEUROWISSENSCHAFTLERIN BONN

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Digitalisierung

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DEN DATENSCHATZ HEBEN

BIOINFORMATIK

IMMER AUSGEREIFTERE TECHNOLOGIE ERMÖGLICHT ES, RIESIGE DATENMENGEN ZU GENERIEREN. DOCH MAN MUSS DIESE DATEN AUCH LESEN UND VERSTEHEN KÖNNEN, UM SIE ZU NUTZEN. BIOINFORMATIK ERMÖGLICHT DIESE DEUTUNG: WIR ZEIGEN, WAS SIE IN AKTUELLEN PROJEKTEN DER DEUTSCHEN ZENTREN DER GESUNDHEITSFORSCHUNG BEWIRKEN KANN.

NEUE ANTIBIOTIKA „AUSGRABEN“

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Der größte Teil der erfolgreich genutzten Antibiotika stammt aus Mikroorganismen. Angesichts zunehmender Resistenzen werden jedoch dringend neue Antibiotika benötigt. Mit der klassischen Methode zur Identifikation von Antibiotika – der chemischen Analyse von Mikroorganismenkulturen im Hochdurchsatz − werden immer weniger neue gefunden. In Tübingen wird dieses Problem mithilfe der Bioinformatik angegangen. Das Team um DZIF-Professorin Nadine Ziemert betreibt „Genome Mining“: eine computergestützte Analyse, die tiefer nach neuen Wirkstoffen „gräbt“ und riesige Datenmengen schnell und effizient durchsucht. Über die Genomsequenzierung wird das Erbgut von Mikroorganismen entschlüsselt und es werden Abschnitte im Genom, sogenannte Gencluster entdeckt, die wahrscheinlich für die Produktion von Antibiotika verantwortlich sind. Der „Antibiotic Resistant Target Seeker“ (ARTS), ein bioinformatisches Tool, automatisiert die Suche und wählt aus der Vielzahl an Clustern die Erfolg versprechendsten aus. Die so identifizierten Gencluster werden im Labor aktiviert, um das entsprechende Antibiotikum zu produzieren. In kurzer Zeit steht somit ein Pool an aussichtsreichen Antibiotika-Kandidaten zur Verfügung. #DZIF

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DIE INTELLIGENZ DES SCHWARMS

AUF DEM WEG IN DIE KLINISCHE ANWENDUNG

Vogelschwärme und Kolonien von Insekten verfügen über eine „kollektive Intelligenz“, bei der die Gemeinschaft von dem Verhalten und der Erfahrung der einzelnen Mitglieder profitiert. Ein ähnliches Prinzip – „Swarm Learning“ genannt – erprobt das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) gemeinsam mit dem Informationstechnik­ unternehmen Hewlett Packard Enterprise (HPE), um große Datenmengen zu analysieren und darin mittels Künstlicher Intelligenz (KI) Gesetzmäßigkeiten aufzuspüren. Hier geht es beispielsweise darum, Transkriptomdaten aus dem Blut von Patientinnen und Patienten standort- und sogar länderübergreifend auszuwerten, um anhand dieses Blutbildes diverse Erkrankungen zu erkennen.

Bei Krebserkrankungen sind erworbene Defekte im Erbgut die Ursache für ein unkontrolliertes Wachstum der Zellen.

Das Muster genetischer Veränderungen kann sich von Patient zu Patient oder sogar innerhalb eines Tumors unterscheiden.

Eine genaue Analyse ist daher wichtig für eine erfolgreiche Behandlung. Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg und das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben mit dem MASTER(Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication)-Programm Krebsgenomanalysen im klinischen Alltag etabliert. Es wurde im Jahr 2015 auf alle Partnerstandorte des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) ausgeweitet und fokussiert auf jüngere Patientinnen und Patienten im fortgeschrittenen Stadium und solchen jeden Alters mit seltenen Tumorerkrankungen, mit dem Ziel, neue, an das individuelle Tumorprofil angepasste Therapieansätze zu identifizieren. Mittlerweile wurden die Tumorgenome von mehr als 2.500 Patientinnen und Patienten ausgewertet und die Ergebnisse in die weitere Therapieplanung einbezogen. Aus dem Programm resultierten klinische Studien und vielfältige translationale Forschungsprojekte. Neben der Genomanalyse werden zunehmend weitere Verfahren in das MASTER-Programm integriert, wie zum Beispiel Proteom­ analysen, die Bestimmung immunologischer Parameter sowie Methoden der Bildgebung. #DKTK

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Bei diesem innovativen Verfahren, das prinzipiell auf jede Art von „Big Data“ angewandt werden kann, lernen die Algorithmen der KI anhand des Kollektivs der an verschiedenen Standorten gelagerten Daten. Der Clou dabei ist: Ausgetauscht werden nur Rechenparameter und Algorithmen.

Personenbezogene Daten verbleiben jeweils vor Ort, der Datenschutz wird also gewahrt. Dies vereinfacht die standortübergreifende Analyse medizinischer Forschungsdaten erheblich. #DZNE

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BIOINFORMATIK

Digitalisierung

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MITTEILUNGEN, TERMINE UND EHRUNGEN

KURZ UND KNAPP

MITTEILUNGEN

HERZSCHWÄCHE MIT ECHTZEIT-MRT ERKENNEN Eine bestimmte Form der Herzschwäche, die diastolische Herzschwäche, kann nur unter Belastung diagnostiziert werden. Dies funktioniert nun auch mit dem sogenannten Echtzeit-MRT. Bei dieser Untersuchung kann der Patient im MRT-Gerät im Liegen Fahrrad fahren und muss auch nicht mehr die Luft anhalten.

Bislang haben Ärzte die Belastungsuntersuchung mit einem minimal­ invasiven Herzkatheter durchgeführt. Eine klinische Studie des DZHK-Standortes Göttingen konnte zeigen, dass das Echtzeit-MRT eine schonende Alternative darstellt. #DZHK

AUSSICHTSREICHER THERAPIEANSATZ BEI COPD

DER LANGE WEG ZUR ALZHEIMER-DEMENZ

Unter der Federführung von DZL-­ Wissenschaftlern ist einem internationalen Team die Heilung der Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) in einem Mausmodell gelungen. Eine große Herausforderung dabei ist, dass die entstandenen Gewebeschäden bisher irreparabel sind, die Lunge kann sich also nicht aus eigener Kraft regenerieren. Durch die Blockierung der Signalwege des Lymphotoxin-Beta-Rezeptors in der Lunge von COPD-Mäusen ist nun genau dies gelungen. Das Verfahren zeigte bereits 2009 Erfolg bei dem Versuch, chronische Entzündungen und Fibrose in der Leber zu verhindern. Tatsächlich gibt es viele Parallelen zwischen der Entstehung von Krankheiten in der Leber und in der Lunge. Ziel der Forscherinnen und Forscher ist es, den neuen Therapieansatz in den kommenden Jahren in klinischen Studien am Menschen zu testen. #DZL

Eine Alzheimer-Erkrankung schaukelt sich über Jahrzehnte hoch. Sie beginnt mit einer fatalen Ketten­ reaktion, ausgelöst von sogenannten Beta-­Amyloid-Proteinen, die das ­Gehirn am Ende regelrecht überschwemmen. Forschende am DZNE und am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung konnten nachweisen, dass diese Vorgänge – jedenfalls bei Mäusen – sehr viel früher beginnen als bisher angenommen. Demnach gibt es neben der bekannten Frühphase der Erkrankung mit Protein-­ Ablagerungen (aber ohne Demenz-­ Symptome) eine noch viel frühere Phase, in der winzige Aggregationskeime die Kettenreaktion in Gang setzen. Die Forschenden hoffen, diese Aggregationskeime mithilfe eines speziellen Antikörpers einfangen und untersuchen zu können – um mehr über den Anfang der Erkrankung zu erfahren. #DZNE

ANTIKÖRPER GEGEN DAS NEUE CORONAVIRUS WIRD KLINISCH GEPRÜFT

MICRO-RNA-THERAPIE FÜR DAS HERZ

Eine wichtige Strategie im Kampf gegen COVID-19 sind neutralisierende Antikörper. Sie können die Viren gezielt ausschalten und haben ein großes Potenzial, effektiv zum Schutz vor der Erkrankung und zur Therapie eingesetzt zu werden. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) ist es nun gemeinsam mit dem Unternehmen Boehringer Ingelheim gelungen, einen neuen Antikörper aus dem Blut von genesenen COVID-19-Patienten zu isolieren und weiterzuentwickeln. In vorklinischen Tests macht dieser Antikörper das SARS-Coronavirus-2 unschädlich.

Erste klinische Studien haben ­begonnen. #DZIF

Eine Forschergruppe von Goethe-­ Universität und Universitätsklinikum Frankfurt konnte in einer ersten ­klinischen Studie zeigen, dass ein Hemmstoff gegen micro­RNA92a bei Menschen wirksam ist.

Die microRNA-92a ist an krankhaften ­Veränderungen des Herzmuskels ­beteiligt. Wird sie gehemmt, könnte sich die Herzfunktion nach Herz­ infarkten und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbessern. Dies könnte die Grundlage für ein neues Medikament sein. Weitere klinische Studien sind geplant. #DZHK

NEUER DKTKPROFESSOR IM BEREICH BIOINFORMATIK Pof. Florian Buettner Dr. Florian Buettner hat im Oktober 2020 die DKTK W2-Professur ­„Bio­informatics in Oncology“ an der Goethe-Universität in Frankfurt angetreten. Der promovierte Diplom-­ Physiker forschte und arbeitete ­zuvor am Institute of Computational Biology (ICB) des Helmholtz-Zentrums München – zuletzt als Gastwissenschaftler neben seiner ­Tätigkeit als Experte für künstliche Intelligenz bei der Siemens AG. ­Florian Buettner ­bereichert das DKTK mit seiner fächerübergreifenden ­Expertise in (Einzelzell-)Bioinformatik, maschinellem Lernen und Onkologie: „Ich freue mich auf spannende Kollaborationen im DKTK und möchte mit der Entwicklung interpretierbarer und vertrauenswürdiger Methoden maschinellen Lernens dazu beitragen, ein besseres Verständnis der molekularen Heterogenität von Krebserkrankungen zu entwickeln.“ #DKTK

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COVID-19: GRUNDSTEIN FÜR PASSIVE IMPFUNG

SCHNELLSTRASSEN DES INSULINTRANSPORTS Mikrotubuli sind ein Teil des Zyto­ skeletts und fungieren als Verbindungswege für den Transport unterschiedlicher Arten von „Fracht“ innerhalb der Zelle. Doch welche ­Rolle die Mikrotubuli beim Insulintransport und der Insulinausschüttung spielen, wird noch diskutiert.

Forschende des DZD-Partners Paul-Langerhans-Institut Dresden konnten nun mithilfe hochauflösender 3-D-Elektronenmikroskopie die Insulin-produzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse in ihrer ­Gesamtheit mit einer bisher unerreichten Auflösung abbilden. Sie ­erstellten die ersten 3-D-Rekonstruktionen kompletter Mikrotubuli-Netzwerke in primären Säugetierzellen.

Ihre Arbeiten liefern erste Hinweise darauf, wie Mikrotubuli die Insulin­ sekretion unterstützen. #DZD

EHRUNGEN

ZWEI LEIBNIZ-PREISE GEHEN AN DZG-FORSCHER Prof. Jürgen Ruland Prof. Rolf Müller (unten)

DZD-WISSENSCHAFTLERIN ERHÄLT W3-PROFESSUR AN DER UNI HEIDELBERG Dr. Julia Szendrödi

DZL-FORSCHERIN ERHÄLT PHOENIXWISSENSCHAFTSPREIS Prof. Olivia Merkel

Die DZD-Wissenschaftlerin PD Dr. Julia Szendrödi ist neue Leiterin und ärztliche Direktorin der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie, Stoffwechselkrankheiten und klinische Chemie in Heidelberg, einem assoziierten Partner des DZD. Sie folgt Professor Peter P. Nawroth.

Szendrödi hat zudem den Ruf der Universität Heidelberg auf eine W3-Professur angenommen. Zuvor leitete sie das Klinische Studienzen­ trum am Deutschen Diabetes-Zentrum in Düsseldorf. Für ihre Forschungs­ arbeiten wurde sie mehrfach ausgezeichnet – u. a. mit dem Young Investigator Award in Clinical Research der European Association for the Study of Obesity und dem FerdinandBertram-Preis, dem wichtigsten Nachwuchspreis der Deutschen Diabetes Gesellschaft. In Heidelberg will Szendrödi gezielte TherapieKonzepte zur Vorbeugung und Behandlung von Folgeerkrankungen des Typ-2-Diabetes entwickeln. #DZD

Mit dem Pharmazie Wissenschaftspreis zeichnet der Pharma­ großhändler PHOENIX innovative und herausragende Arbeiten in der pharmazeutischen Forschung aus.

Forscher aus Deutschland, Österreich und der Schweiz reichen ihre Beiträge in vier Kategorien ein. DZL-Forscherin Prof. Olivia Merkel von der LMU München erhielt den mit 40.000 Euro dotierten Preis für ihre Arbeit im Bereich Asthma. Die prämierte Publikation beschäftigt sich mit der zielgerichteten Stilllegung einzelner krankheitsverbundener Gene in bestimmten Zelltypen. Dazu werden ­innovative Trägersysteme benötigt, die bisher nicht verfügbar waren.

Das Forschungsteam um Olivia ­Merkel erzielte nun den Durchbruch bei der Entwicklung eines solchen neuartigen Trägersystems. Das Ziel ihrer Arbeiten ist eine verbesserte Therapie bei Asthma, die anstelle ­einer symptomatischen Behandlung an der Ursache der Erkrankung ­ansetzt. #DZL

Prof. Jürgen Ruland (DKTK & DZIF) und Prof. Rolf Müller (DZIF) wurden mit dem Gottfried Wilhelm LeibnizPreis 2021 ausgezeichnet. Der Krebsforscher Jürgen Ruland vom Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München wird für seine Forschung auf dem Gebiet der Immun­ ologie geehrt, die zu einem grundlegend neuen Verständnis der Signal­ übertragungswege in Immun- und Krebszellen geführt hat. Rolf Müller, Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), erhält die Auszeichnung für seine Leistungen in der Naturstoffforschung, die insbesondere zur Entwicklung neuer Antibiotika beitragen. Der wichtigste deutsche Forschungspreis ist mit jeweils 2,5 Millionen Euro dotiert. #DKTK #DZIF

KURZ UND KNAPP

Forschende des DZNE und der Charité – Universitätsmedizin Berlin arbeiten gemeinsam mit dem Unternehmen Miltenyi Biotec an einer passiven Impfung gegen das Coronavirus SARS-CoV-2. Grundlage dafür sind hochwirksame Antikörper, die aus dem Blut genesener Patientinnen und Patienten isoliert wurden. Diese werden künstlich hergestellt (sogenannte monoklonale Antikörper) und sollen bei Verabreichung verhindern, dass das Virus menschliche Körperzellen befällt. Neben der Behandlung von Erkrankten im Frühstadium ist auch der vorsorgliche Schutz symptomfreier Personen, die Kontakt zu Infizierten hatten, eine mögliche Anwendung. Die klinische Erprobung ist in Vorbereitung. #DZNE

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AN DIESEN STANDORTEN FORSCHEN DIE DZG GEMEINSAM FÜR DIE ZUKUNFT.

IMPRESSUM

Wesentliches Ziel des Gesundheitsforschungsprogramms der Bundesregierung ist es, die besonders häufigen Krankheiten – die Volkskrankheiten – wirksamer bekämpfen zu können. Mit dem Aufbau der Deutschen Zentren der Gesund­ heitsforschung als langfristig angelegte, gleichberechtigte Partnerschaften von ­außeruniversitären Forschungseinrichtungen mit Universitäten und Universitäts­ kliniken schafft das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) dafür die Voraussetzungen. Die sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung arbeiten eng zusammen, um Erfahrungen auszutauschen und Synergien zu nutzen.

IMPRESSUM „SYNERGIE – Forschen für Gesundheit“ berichtet über aktuelle Projekte aus den Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Das Magazin erscheint zweimal jährlich und richtet sich an ein breites wissenschaftsinteressiertes Publikum. Der Bezug ist kostenlos.

HERAUSGEBER Deutsche Zentren der Gesundheitsforschung: Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg Vorstand: Prof. Dr. Michael Baumann, Ursula Weyrich Deutsches Zentrum für Diabetesforschung e. V. (DZD) Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg Vorstand: Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabě de Angelis, Prof. Dr. Dr. h. c. Michael Roden, Prof. Dr. Dr. Michele Solimena Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e. V. (DZHK) Potsdamer Str. 58, 10785 Berlin Vorstand: Prof. Dr. Stefanie Dimmeler, Prof. Dr. Steffen Massberg, Prof. Dr. Thomas Sommer Deutsches Zentrum für Infektionsforschung e. V. (DZIF) Inhoffenstraße 7, 38124 Braunschweig Vorstand: Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich, Prof. Dr. Dirk Busch, Prof. Dr. Andreas Peschel, Prof. Dr. Maura Dandri, Prof. Dr. Dirk Heinz Deutsches Zentrum für Lungenforschung e. V. (DZL) Aulweg 130, 35392 Gießen Vorstand: Prof. Dr. Werner Seeger, Prof. Dr. Hans-Ulrich Kauczor, Prof. Dr. Klaus F. Rabe, Prof. Dr. Erika v. Mutius, Prof. Dr. Tobias Welte Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) Venusberg-Campus 1/99, 53127 Bonn Vorstand: Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera, Dr. Sabine Helling-Moegen

REDAKTION Juliane Gringer (wirDesign, verantwortliche Redakteurin), Alina Zidaric (DZL), Christine Vollgraf (DZHK), Birgit Niesing (DZD), Karola Neubert und Janna Schmidt (DZIF), Dr. Marcus Neitzert (DZNE), Dr. Nadine Ogrissek (DKTK) Wissenschaftlicher Beirat Prof. Dr. Michael Baumann (DKTK), Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Martin Hrabĕ de Angelis (DZD), Prof. Dr. Stefanie Dimmeler (DZHK), Prof. Dr. Hans-Georg Kräusslich (DZIF), Prof. Dr. Werner Seeger (DZL), Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera (DZNE)

KONZEPTION UND LAYOUT wirDesign communication AG DRUCK Gutenberg Beuys Feindruckerei GmbH PAPIER Grenita FSC® Magno 1.08 FSC® LESERSERVICE info@dzg-magazin.de www.dzg-magazin.de

REDAKTIONSSCHLUSS: März 2021 FOTOS Andreas Heddergott (S. 2), Hans Wolfgang Kropp (S. 12,14,15,17), unsplash (S. 24–27), Stocksy (S. 28), Matthias Heil (S. 30), iStockphoto (S. 36), Heinrich-Pette-Institut (S. 46), DZNE/Kurda (S. 47), iStockphoto (S. 48/49), Adobe Stock (S. 50), iStockphoto (S. 51)

In dieser Publikation werden – aus Gründen der besseren Lesbarkeit und des Platzmangels – im Plural nicht immer die weiblichen Formen gesondert genannt. Selbstverständ­lich beziehen sich Personenbezeichnungen im Plural immer auf weibliche und auf männliche Personen.

Riems

Kiel

Greifswald Rostock

Lübeck

Borstel Hamburg

Großhansdorf

Berlin Potsdam

Hannover Braunschweig

Magdeburg

Göttingen

Essen Witten Düsseldorf Köln

Dresden

Bonn

Marburg Gießen Bad Nauheim Frankfurt am Main Langen

Mainz

Mannheim Heidelberg

Tübingen Ulm München

Freiburg Martinsried

Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)

Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK)

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK)

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

EINE VERNETZTE FORSCHUNG SORGT FÜR DURCHBRÜCHE IM KAMPF GEGEN VOLKSKRANKHEITEN. DAS STICHWORT LAUTET: TRANSLATION.