Doencas Externas by Conselho Brasileiro Oftalmologia

SÉRIE OFTALMOLOGIA BRASILEIRA 4a Edição

DOENÇAS EXTERNAS OCULARES E CÓRNEA 2016 – 2017 III

SÉRIE OFTALMOLOGIA BRASILEIRA Conselho Brasileiro de Oftalmologia – CBO

DOENÇAS EXTERNAS OCULARES E CÓRNEA

EDITORES Ana Luisa Höfling-Lima

Milton Ruiz Alves

Titular de Oftalmologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP/EPM – Instituto de Visão de Visão – Departamento de Oftalmologia, SP

Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP, SP Diretor do Serviço de Córnea e Doenças Externas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – HCFMUSP, SP

Maria Cristina Nishiwaki-Dantas Chefe de Clínica Adjunta do Hospital da Santa Casa de São Paulo, SP Professora Adjunta da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP

COORDENADOR Milton Ruiz Alves

ANOS

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ C755d 4.ed. Conselho Brasileiro de Oftalmologia. Doenças externas oculares e córnea / Conselho Brasileiro de Oftalmologia; coordenador Milton Ruiz Alves; editores Ana Luisa Höfling Lima, Maria Cristina Nishiwaki Dantas, Milton Ruiz Alves. - 4.ed. - Rio de Janeiro : Cultura Médica, c2016. p. ; il.- (Oftalmologia brasileira) Vários colaboradores. ISBN 978-85-7006-672-5

1. Córnea - Doenças. 2. Oftalmopatias. I. Alves, Milton Ruiz. II. Lima, Ana Luisa Höfling. III. Dantas, Maria Cristina Nishiwaki. IV. Título. CDD: 617.7 CDU: 617.7-89.243

© Copyright 2016 Cultura Médica® Esta obra está protegida pela Lei no 9.610 dos Direitos Autorais, de 19 de fevereiro de 1998, sancionada e publicada no Diário Oficial da União em 20 de fevereiro de 1998. Em vigor a Lei no 10.693, de 1o de julho de 2003, que altera os Artigos 184 e 186 do Código Penal e acrescenta Parágrafos ao Artigo 525 do Código de Processo Penal. Caso ocorram reproduções de textos, figuras, tabelas, quadros, esquemas e fontes de pesquisa, são de inteira responsabilidade do(s) autor(es) ou colaborador(es). Qualquer informação, contatar a Cultura Médica® Impresso no Brasil Printed in Brazil

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Colaboradores

Acácio Alves de Souza Lima Filho Aloisio Fumio Nakashima Ana Carolina Vieira André Torricelli Andréa Santucci César Annette Silva Foronda Arles Silva dos Santos Arthur Rubens Cunha Schaeffer Augusto Akio Nakashima Carolina Dourado Cardoso Tonhá Claudia Francesconi Consuelo Bueno Diniz Adán Débora Marcolini Schneider Felberg Denise de Freitas Diane Marinho Diego Ricardo Hoshino Ruiz Érika Alessandra G. Silvino Rodrigues Fabio Ramos de Souza Carvalho Fabrício Witzel de Medeiros Fernando Betty Cresta Flavio Fernandes Villela Gustavo Barreto de Melo

Gustavo Victor Hamilton Moreira Hélia Soares Angotti Jackson Barreto Jr. João Baptista Nigro Santiago Malta José Antonio Almeida Milani José Álvaro Pereira Gomes José Américo Bonatti José Luis Teixeira Ferreira Pires Junia Cabral Marques Luciano Bellini Luciene Barbosa de Souza Lúcio Dantas Luís Felipe Lynch Luiz Antonio Vieira Marcelo Vieira Netto Marcelo Weslley Lopes Dall’Col Márcia Regina Kimie Higashi Mitsuhiro Maria Cecília Zorat Yu Maria Emilia Xavier dos Santos Araújo Marília Cavalcante Araújo Marinho Jorge Scarpi VII

Marta de Filippi Sartori Mauro Campos Micheline Borges Lucas Nilo Holzchuh Patrícia Cabral Zacharias Serapicos Patrícia Novita Garcia Paula Marcia F. S. Ferreira Pires Paulo Elias Correa Dantas Paulo Galvão Neto Paulo José Martins Bispo Paulo Schor Rafael Franco de Melo Ramon Coral Ghanem Renata Rezende Renato Corrêa Souza de Oliveira Renato Teixeira Ferreira Pires

Ricardo Holzchuh Richard Hida Rogério Alberto Mendes Moreira Ruth Miyuki Santo Samuel Rymer Sandra Naufal Sérgio Kwitko Sérgio Felberg Suzana Matayoshi Taís Hitomi Wakamatsu Vanessa Macedo Batista Fiorelli Vera Mascaro Vinícius Coral Gahnem Walton Nosé Yoshitaka Nakashima

VIII

Apresentação

A “Série Oftalmologia Brasileira” ganha uma nova edição, mais rica e atual. A 4a edição será lançada durante o 60o Congresso Brasileiro de Oftalmologia (CBO) em Goiânia, setembro de 2016. A série teve como preocupação principal atualizar os pontos nos quais o progresso da ciência e o avanço da prática oftalmológica haviam colocado em xeque os conceitos emitidos na edição anterior. O coordenador da obra, Milton Ruiz Alves, trabalhou intensamente, analisando as mudanças propostas pelos coordenadores de cada volume e incorporando as atualizações pertinentes. A 4a Edição da “Série Oftalmologia Brasileira”, contará com 20 volumes, mais de 600 especialistas, e continuará sendo referência importante como literatura para a prova a Título de Especialista do CBO. A editora Cultura Médica, de maneira competente, programou, diagramou e conferiu todo o conteúdo enviado pelos autores, para que pudéssemos tornar esta série, a segunda maior obra bibliográfica da especialidade no mundo. Sinto-me honrado em contribuir com a classe oftalmológica de maneira tão significativa, com o lançamento de mais uma edição desta magnífica obra. Parabenizo a todos que contribuíram para a atualização da série e, em especial, a Hamilton Moreira, que entreviu a importância seminal desta obra, um verdadeiro marco de qualidade na literatura oftalmológica. Boa leitura! Homero Gusmão de Almeida Presidente do Conselho Brasileiro de Oftalmologia – CBO

Agradecimentos

O projeto de atualização e impressão desta quarta edição da “Série Oftalmologia Brasileira” conta, novamente, com a parceria privilegiada estabelecida pelo Conselho Brasileiro de Oftalmologia com mais de 600 professores e colaboradores que a escreveram: são mais de 10.000 páginas comprometidas, essencialmente, com a divulgação do conhecimento e a valorização do exercício profissional da Oftalmologia que praticamos. Aos autores e colaboradores, responsáveis pela excelente qualidade desta obra, nossos profundos agradecimentos não apenas pela revisão e atualização do conteúdo, mas, sobretudo, pelo resultado conseguido, que a mantém em destaque entre as mais importantes publicações de Oftalmologia do mundo. O Conselho Brasileiro de Oftalmologia oferece aos jovens oftalmologistas esta quarta edição da “Série Oftalmologia Brasileira”, importante fonte de transmissão de conhecimentos, esperando que possa contribuir tanto para a formação básica quanto para a educação continuada. Sintam orgulho desta obra. Boa leitura! Milton Ruiz Alves Coordenador da Série Oftalmologia Brasileira

Sumário

Parte I Conceitos Básicos e Clínicos em Doenças Externas e da Córnea Seção I Conceitos Básicos

Estrutura e Função da Região Externa do Olho e Córnea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Luiz Antonio Vieira • Ana Luisa Höfling-Lima

Imunologia Básica – Imunologia da Superfície Ocular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Márcia Regina Kimie Higashi Mitsuhiro • Ana Luisa Höfling-Lima

Respostas Normal e Patológica em Doenças da Córnea e da Conjuntiva. . . . . . . . . . . 23 Luiz Antonio Vieira • Ana Luisa Höfling-Lima

Conceitos Básicos de Infecção Ocular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Luciene Barbosa de Souza • Ana Luisa Höfling-Lima • Acácio Alves de Souza Lima Filho Maria Cecília Zorat Yu • Renata Rezende • Paulo José Martins Bispo • Gustavo Barreto de Melo

A – Mecanismos de Defesa – Microbiota Ocular Normal – Patogênese da Infecção Ocular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Luciene Barbosa de Souza • Ana Luisa Höfling-Lima

B – Técnicas de Diagnóstico Ocular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Maria Cecília Zorat Yu • Acácio Alves de Souza Lima Filho • Ana Luisa Höfling-Lima Paulo José Martins Bispo • Gustavo Barreto de Mello

XIII

C – Microbiologia ocular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Renata Rezende • Ana Luisa Höfling-Lima

D – Diagnóstico Molecular das Infecções Oculares Externas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Gustavo Barreto de Melo • Paulo José Martins Bispo • Ana Luisa Höfling-Lima

Seção II Propedêutica Clínica

Propedêutica com Lâmpada de Fenda, Fotografia e Sinais Clínicos de Inflamação . . . 79 Vera Mascaro • Ana Luisa Höfling-Lima

Propedêutica da Córnea I: Paquimetria, Ceratometria e Topografia Corneana. . . . . . . 93 Vera Mascaro • Ana Luisa Höfling-Lima

Propedêutica da Córnea II: Microscopia Confocal e Especular da Córnea . . . . . . . . . . 97 Ana Luisa Höfling-Lima • Vera Mascaro • Gustavo Victor

Propedêutica do Segmento Anterior: Tomografia e Biomicroscopia Ultrassônica. . . 109 Vera Mascaro • Ana Luisa Höfling-Lima

Parte II Clínica de Doenças Externas e da Córnea Seção III Epidemiologia das Doenças Externas Oculares

Epidemiologia das Doenças Externas Oculares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Marinho Jorge Scarpi

Seção IV Doenças Infecciosas

Infecções Bacterianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Luciene Barbosa de Souza • Ana Luisa Höfling-Lima

Infecções Virais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Renata Rezende • Ana Luisa Höfling-Lima

XIV

Infecções Fúngicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Luiz Antonio Vieira • Ana Luisa Höfling-Lima

Infecções Parasitárias: Ceratite por Acanthamoeba spp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Denise de Freitas • Fábio Ramos de Souza Carvalho • Annette Silva Foronda

Infecções Clamidianas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Marinho Jorge Scarpi • Ana Luisa Höfling-Lima

Seção V Doenças Imunológicas

Alergia Ocular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Maria Cristina Nishiwaki-Dantas • Débora Marcolini Schneider Felberg • Andréa Santucci César

Doenças Cicatriciais da Conjuntiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Paulo Elias Correa Dantas • Sérgio Felberg • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas • Ricardo Holzchuh Nilo Holzchuh • Junia Cabral Marques • Érika Alessandra G. Silvino Rodrigues Rogério Alberto Mendes Moreira • Arthur Rubens Cunha Schaeffer • Richard Hida

Conjuntivite e Hipersensibilidade a Fármacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Junia Cabral Marques • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas

Ceratoconjuntivite Flictenular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Maria Cristina Nishiwaki-Dantas • Andréa Santucci César

Úlcera de Mooren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 Patrícia Novita Garcia • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas

Doenças Imunológicas da Esclera. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

Érika Alessandra G. Silvino Rodrigues • Vanessa Macedo Batista Fiorelli • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas

Seção VI Doenças da Superfície Ocular

Estudo do Filme Lacrimal e da Superfície Ocular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 José Álvaro Pereira Gomes

Disfunção do Filme Lacrimal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 José Álvaro Pereira Gomes • Taís Hitomi Wakamatsu

Síndrome de Sjögren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Sérgio Felberg • José Álvaro Pereira Gomes • Renato Corrêa Souza de Oliveira • Taís Hitomi Wakamatsu

24 Blefarites. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Consuelo Bueno Diniz Adán • Maria Emília Xavier S. Araújo • Ana Luisa Höfling-Lima

Erosão Recorrente da Córnea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 Ana Luisa Höfling-Lima

Ceratoconjuntivite Límbica Superior. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 Ana Luisa Höfling-Lima

Conjuntivite Lenhosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261 Maria Cristina Nishiwaki-Dantas • João Baptista Nigro Santiago Malta

28 Rosácea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 Ana Luisa Höfling-Lima

Ceratite Superficial de Thygeson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Ricardo Holzchuh • Paulo Elias Correa Dantas • Diego Ricardo Hoshino Ruiz

Ceratite Filamentar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 Arthur Rubens Cunha Schaeffer • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas

Ceratopatia Neurotrófica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 Ana Carolina Vieira • Ana Luisa Höfling-Lima

Seção VII Doenças Metabólicas e Anomalias Congênitas

Anomalias Congênitas da Córnea e Esclera. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Paulo Elias Correa Dantas • Carolina Dourado Cardoso Tonhá • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas

Doenças Metabólicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Sérgio Felberg • Sandra Naufal • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas • Nilo Holzchuh

XVI

Seção VIII Tumores da Conjuntiva e da Córnea

Tumores da Conjuntiva e da Córnea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 Ruth Miyuki Santo

A – Tumores Epiteliais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 B – Tumores Pigmentados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316

Seção IX Trauma

Traumas Químicos, Térmicos, Elétricos, Barométricos e por Radiação . . . . . . . . . . . 325 Milton Ruiz Alves • Yoshitaka Nakashima • Augusto Akio Nakashima

Traumas Mecânicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 Milton Ruiz Alves • Yoshitaka Nakashima • Aloisio Fumio Nakashima

Seção X Distrofias e Degenerações da Córnea

Distrofias e Ectasias da Córnea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 Vanessa Macedo Batista Fiorelli • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas • Paulo Elias Correa Dantas

A – Distrofias da Córnea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 B – Desordens Ectásicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365

Degenerações Corneais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 Paulo Elias Correa Dantas • João Baptista Nigro Santiago Malta Rafael Franco de Melo • Maria Cristina Nishiwaki-Dantas

Seção XI Deficiências Nutricionais

Deficiências Nutricionais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 Ana Luisa Höfling-Lima • Ana Carolina Vieira

XVII

Parte III Terapêutica de Doenças Externas e da Córnea Seção XII Uso de Lentes de Contato no Tratamento de Doenças da Córnea

Uso de Lentes de Contato no Tratamento de Doenças da Córnea. . . . . . . . . . . . . . . 393 Milton Ruiz Alves • Flavio Fernandes Villela

Seção XIII Suporte e Proteção

Adesivos Teciduais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Sérgio Felberg • José Álvaro Pereira Gomes

Transplante de Córnea Tectônico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 Fernando Betty Cresta • Micheline Borges Lucas • Milton Ruiz Alves

Retalhos de Conjuntiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 José Américo Bonatti • Arles Silva dos Santos Marcelo Weslley Lopes Dall’Col • Milton Ruiz Alves

Transplante Escleral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Milton Ruiz Alves • Suzana Matayoshi

Seção XIV Reabilitação

Transplante de Membrana Amniótica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 Renato Teixeira Ferreira Pires • José Luis Teixeira Ferreira Pires Paula Marcia F. S. Ferreira Pires • Milton Ruiz Alves

Transplante de Células Germinativas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443 Sérgio Kwitko • Samuel Rymer • Diane Marinho • Luciano Bellini

47 Pterígio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455 Milton Ruiz Alves • Hélia Soares Angotti

Transplante de Córnea Penetrante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465 José Antonio Almeida Milani

XVIII

Transplante de Córnea em Crianças . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479 Maria Emília Xavier dos Santos Araújo

Transplantes Lamelares e o Uso do Laser de Femtossegundo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489 Luís Felipe Lynch • Luciene Barbosa de Souza

Anel Corneano Intraestromal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Ana Luisa Höfling-Lima • Marta de Filippi Sartori

Ceratectomia Fototerapêutica com Excimer Laser (PTK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 Claudia Francesconi • Hamilton Moreira

53 Ceratoprótese. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529 José Álvaro Pereira Gomes • Lúcio Dantas • Marília Cavalcante Araújo • Paulo Galvão Neto • Paulo Schor

Seção XV Cirurgia Refrativa

Laser em Cirurgia de Córnea. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539 Fabrício Witzel de Medeiros • Gustavo Victor • Milton Ruiz Alves

Ceratectomia Fotorrefrativa com Excimer Laser (PRK). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543 Marcelo Vieira Netto • Jackson Barreto Jr. • André Torricelli

LASEK e Epi-LASIK. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549 Ramon Coral Ghanem • Vinícius Coral Ghanem • Gustavo Victor • Milton Ruiz Alves

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 553 Walton Nosé • Gustavo Victor • Milton Ruiz Alves

Personalização na Cirurgia Refrativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Paulo Schor • Mauro Campos

Crosslinking do Colágeno Corneano. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581 Patrícia Cabral Zacharias Serapicos • Ana Luisa Höfling-Lima

Índice Remissivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595

XIX

P A R T E I

Conceitos Básicos e Clínicos em Doenças Externas e da Córnea

S E Ç Ã O I

Conceitos Básicos

LUIZ ANTONIO VIEIRA • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 1

Estrutura e Função da Região Externa do Olho e Córnea

A REGIÃO EXTERNA DO OLHO E CÓRNEA A região externa do olho está em constante contato com o ambiente externo, sendo suscetível a traumas, assim como a outras agressões. O olho possui seus próprios mecanismos de defesa, porém mantém homeostasia com o restante do organismo para proteção contra fatores adversos do ambiente. A participação genética e nutricional determina a embriogênese e o crescimento do olho. Os sistemas nervoso e vascular intactos asseguram o metabolismo e as defesas autoimunes. Os tecidos perioculares e estruturas ósseas, como o rebordo orbitário, ajudam na proteção do globo ocular. As sobrancelhas e cílios conseguem captar pequenas partículas estranhas, além de poderem estimular o reflexo do piscar. O piscar induz sincronicamente um estímulo reflexo no aparelho lacrimal, ajudando a eliminar corpos estranhos. O filme lacrimal ajuda a diluir substâncias estranhas, como toxinas e proteínas, equilibrando a flora microbiana local. A camada de mucina localizada na superfície epitelial conjuntival e na corneana, é uma barreira protetora contra a invasão de microrganismos. A adesão mais forte do epitélio à membrana basal em algumas áreas, como, por exemplo, a córnea, constitui resistência aos traumas e à penetração de microrganismos. Os epitélios conjuntival e corneano apresentam processo de regeneração rápido e eficiente, dependendo do estado de preservação das células germinativas (stem cells). A matriz extracelular da mucosa ocular é rica em tecidos vascular e linfoide, compondo importante mecanismo de defesa. Para melhor entendimento dos mecanismos de funcionamento ocular, é importante que se conheçam embriologia, anatomia, fisiologia e bioquímica do olho normal.

6 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Desenvolvimento embriológico do segmento anterior No desenvolvimento do olho, são importantes o ectoderma neural, superfície ectodérmica, crista neural e, em menor proporção, o mesoderma. Em relação ao olho, acredita-se atualmente que o mesoderma contribui somente para a formação da musculatura extraocular estriada e endotélio vascular. O início do desenvolvimento ocular ocorre na quarta semana de gestação como uma evaginação do neuroectoderma. Na quinta semana de gestação, o placoide lenticular, formado a partir do ectoderma superficial, leva ao surgimento do epitelio conjuntivocorneano e da epiderme palpebral; nesse período, também ocorre a primeira onda mesoectodérmica (crista neural), que se estende sob o epitélio, partindo do limbo, para formar o endotélio. Uma onda subsequente ocorre na sexta semana, dando início à formação do estroma corneano e da esclera. Quando o cálice lenticular se separa da superfície ectodérmica cerca de 33 dias após a fertilização, o desenvolvimento da córnea pode ter se iniciado. A superfície ectodérmica tornase contínua cobrindo o cálice óptico e a vesícula lenticular, posteriormente desenvolvendo o epitélio corneano. A seguir, as células mesenquimais crescem centralmente entre a lâmina basal do cristalino e o epitélio corneano. Posterior à lâmina basal do epitélio corneano, o mesênquima tem produzido uma dupla fileira de células aplanadas, o futuro endotélio corneano. A membrana de Descemet surge na oitava semana, assemelhando-se inicialmente a material da membrana basal, e o seu aparecimento corresponde ao início da formação do humor aquoso. Seguindo a formação do endotélio, o mesênquima, originário da crista neural, continua a migrar e a preencher o espaço entre o endotélio e o epitélio (oitava semana). A partir da 10a/12a semana, o epitélio conjuntival já se diferencia da pálpebra e córnea. A invaginação do epitélio no fórnice conjuntival forma as glândulas lacrimais Krause e Wolfring. Aos 3 meses, todos os componentes corneanos já estão formados, exceto a camada de Bowman, que aparece no quarto mês. As pálpebras começam a abrir durante o sexto mês. Ao nascimento, o globo possui 80% do seu tamanho adulto. A esclera e córnea, ainda distensíveis ao nascimento, adquirem maior rigidez nos dois primeiros anos de vida.

Pálpebras Os humanos possuem uma das maiores fissuras interpalpebrais, proporcional à massa corporal. Os cílios se dispõem em maior número na pálpebra superior que na inferior, são substituídos a cada 3 a 5 meses, crescem em 2 semanas quando cortados e em 2 meses se arrancados. A epiderme palpebral é similar a outros na face. Ocorre uma mudança abrupta de queratinizado para não queratinizado na junção mucocutânea da margem palpebral ao longo dos orifícios das glândulas de Meibomius. Glândulas sebáceas e sudoríparas estão presentes na pele palpebral. Nas proximidades das margens palpebrais estão as glândulas sudoríparas apócrinas, chamadas glândulas de Moll, bem como numerosas glândulas sebáceas, as de Zeiss, sendo a primeira de importância clínica por possibilitar a formação de tumores císticos e a última pela transformação maligna para carcinomas de células sebáceas. A inervação sensorial da pálpebra superior é feita a partir dos seguintes nervos: infratroclear, supratroclear, supraorbital e lacrimal, originários do V par craniano (trigêmeo). A pálpebra inferior é suprida pelo infratroclear, na região medial, e o restante pelo nervo infraorbital.

Estrutura e Função da Região Externa do Olho e Córnea | 7

A inervação do músculo orbicular palpebral dá-se através do nervo facial. Os músculos lisos das pálpebras (músculos tarsais superior e inferior) são supridos por fibras nervosas simpáticas oriundas do gânglio simpático cervical superior. O piscar ocorre a cada 3 a 4 segundos, estando o indivíduo em condições normais. Os movimentos palpebrais durante o piscar são realizados não somente com o encontro das pálpebras, mas também através de um movimento medial coordenado, facilitando o escoamento da lágrima. O fechamento palpebral durante o sono envolve um tônus ativo do músculo orbicular e consequente inibição do elevador das pálpebras. O suprimento sanguíneo arterial das pálpebras é feito através das artérias palpebrais lateral e medial. A artéria palpebral lateral é derivada da lacrimal, que é ramo da oftálmica, enquanto a palpebral medial, superior e inferior, surge da artéria oftálmica. Cada artéria dividese em dois ramos, que passam lateralmente, formando dois arcos em cada pálpebra. Os arcos anastomosam-se com as artérias palpebrais laterais e com ramos da temporal superficial, facial transversa e infraorbital. A drenagem venosa, maior e mais numerosa que as artérias, drena medialmente para as veias oftálmica e angular e lateralmente para a veia temporal superficial. A drenagem linfática é feita dos 2/3 laterais das pálpebras superior e inferior para o nódulo linfático parotídico superficial, enquanto a região medial vai para os nódulos submandibulares. O tarso é composto de um tecido fibroso denso, situado no interior da pálpebra superior e da inferior, sendo uma estrutura de adesão a músculos e septo orbitário. O tarso apresenta uma espessura média de 0, 75 mm, medindo no sentido vertical 10 mm na pálpebra superior e 4 mm na pálpebra inferior. O septo orbitário separa as pálpebras do conteúdo da cavidade orbitária e é aderido à margem orbitária, onde é contínuo com o periósteo. Glândulas tarsais (glândulas de Meibomius) estão em íntima associação ao tecido tarsal, sendo observadas como estruturas longas, amareladas e no sentido vertical, localizadas logo abaixo da conjuntiva. Apresentam-se em número de 20 a 25 em cada pálpebra, dispostas em uma linha simples, e seus ductos excretam nas margens palpebrais.

Conjuntiva A conjuntiva é uma membrana mucosa fina que se reflete nos fórnices superior e inferior, formando um espaço potencial, chamado saco conjuntival, que é aberto na fissura palpebral. O saco conjuntival inclui conjuntiva bulbar, fórnice, dobra semilunar e conjuntiva tarsal. Os fórnices estão ausentes na região medial, sendo substituídos pela carúncula e prega semilunar, enquanto, na região temporal, se estendem até 14 mm do limbo, atingindo a região posterior ao equador do olho. As fibras da musculatura lisa do elevador da pálpebra mantêm o fórnice superior. Fibras que se estendem dos tendões do reto horizontal para a conjuntiva temporal e pregas semilunares vão formar o fundo-de-saco durante o olhar horizontal. A carúncula, localizada no canto medial, contém pelos e glândulas sebáceas. A conjuntiva tarsal é firmemente aderida aos tecidos profundos, enquanto a bulbar tem frouxa adesão à cápsula de Tenon e esclera. No limbo encontram-se projeções radiadas, chamadas de paliçadas de Vogt.

8 | Doenças Externas Oculares e Córnea O epitélio varia de estratificado cuboidal na região tarsal, colunar na região do fórnice para escamoso no globo ocular. O epitélio conjuntival é disposto de forma mais irregular que o corneano, sendo as organelas celulares mais abundantes. Muitas dobras estão presentes. Células caliciformes compõem de 5 a 10% das células epiteliais basais, com número de 1.000 a 56.000 células/mm2, sendo encontradas em maior frequência na conjuntiva bulbar inferonasal. A substância própria da conjuntiva consiste em tecido frouxo, é composta superficialmente por uma camada linfoide, formada a partir da oitava à 12a semana de vida e profundamente por vasos linfáticos, vasos e nervos. Linfócitos e outros leucócitos estão presentes em maior número na região inferior do fundo-de-saco conjuntival. A conjuntiva palpebral divide sua nutrição sanguínea com a pálpebra, através do arco arterial marginal e do periférico; o primeiro nutre a conjuntiva palpebral, e o segundo, os fórnices superior e inferior. A conjuntiva bulbar é suprida pelas artérias ciliares anteriores, ramo da oftálmica. Esses capilares são fenestrados, vazando fluoresceína, assemelhando-se a coriocapilar. As veias são mais numerosas que as artérias, acompanham estas e drenam para a veia palpebral ou diretamente para as veias oftálmicas superior e inferior. Os vasos linfáticos são dispostos em dois plexos: superficial e profundo, na submucosa. Drenam a região lateral para o gânglio parotídico superficial (pré-auricular) e a medial para o submandibular. A inervação sensorial da conjuntiva bulbar é feita por meio dos nervos ciliares longos, que são ramos do nasociliar e divisão oftálmica do trigêmeo. A conjuntiva palpebral superior e o fórnice superior são inervados pelo nervos frontal e lacrimal, ramos da divisão oftálmica do trigêmeo. A inervação da conjuntiva palpebral inferior e do fórnice inferior é realizada através dos nervos lacrimal e infraorbital, sendo o primeiro ramo oftálmico e o segundo, ramo maxilar do trigêmeo.

Cápsula de Tenon É um tecido denso, composto principalmente de fibras colágenas e poucos fibroblastos. Na região posterior ao limbo, funde-se com a conjuntiva. Estendendo-se posteriormente, a cápsula de Tenon é perfurada por nervos e vasos, fundindo-se com as meninges. A cápsula de Tenon também se reflete nos tendões musculares quando estes se inserem no globo ocular. Sua principal função é posicionar e apoiar o globo ocular dentro da cavidade orbitária, permitindo a ação da musculatura extrínseca.

Córnea A córnea é um tecido transparente, avascular, medindo horizontalmente 11 a 12 mm e verticalmente, 9 a 11 mm. A espessura corneana central e periférica média é de aproximadamente 0,5 e 0,7 mm, respectivamente. A córnea é asférica. O raio de curvatura médio da córnea central é 7,8 mm (6,7 a 9,4 mm). A córnea contribui com 74% do poder dióptrico do olho (43,25 D), de um valor total de 58,60 D, e a maior parte desse grau encontra-se na superfície ar-lágrima. O poder refrativo da córnea central é de aproximadamente 43 D, sendo a soma dos poderes dióptricos do ar-lágrima (+ 44,00 D), lágrima-córnea (+5,00 D) e córnea-humor aquoso (–6,00 D). O índice refrativo do ar, lágrima, córnea e humor aquoso é, respectivamente, 1.000, 1.336 e 1.376.

Estrutura e Função da Região Externa do Olho e Córnea | 9

As células epiteliais e endoteliais corneanas são metabolicamente ativas. A nutrição da córnea depende da glicose que se difunde através do humor aquoso. O oxigênio se difunde principalmente pela lágrima, sendo em menor quantidade pela circulação limbal e aquoso. A córnea possui grande inervação, sendo a maior densidade de terminações nervosas do organismo, apresentando sensibilidade 100 vezes maior que a da conjuntiva. A inervação corneana é feita através dos nervos ciliares longos, formando um anel perilimbal, de onde penetram na córnea através do estroma profundo, radialmente, e cursam anteriormente para compor um plexo subepitelial. A perda do epitélio expõe as terminações nervosas, resultando em dor ocular intensa. Estudos histoquímicos revelam a presença de vários neurotransmissores, tais como acetilcolina, catecolaminas, substância P e calcitonina.

Epitélio O epitélio corneano compõe 10% da espessura corneana (50 µm) e é composto por epitélio escamoso estratificado. É formado por 5 a 6 camadas de células, sendo uma basal, duas a três aladas e superficiais. O epitélio corneano diferencia-se da pele por não se queratinizar, salvo na presença de condições patológicas. A regularidade da superfície epitelial é fundamental na manutenção da transparência corneana. As fortes junções celulares previnem a penetração de líquidos para o estroma. Ocorre um constante processo de diferenciação das células epiteliais basais, formando as superficiais, em um período de 7 a 14 dias. As células superficiais formam microvilos na sua superfície externa, permitindo maior troca de nutrientes e oxigênio com a lágrima. Componentes celulares epiteliais participam da imunologia corneana. As células de Langerhans (dendríticas) são encontradas na periferia, estando ausentes na região central corneana. As células basais secretam uma membrana basal, com 50 nm de espessura, composta principalmente de colágeno tipo IV, laminina e outras proteínas.

Membrana basal epitelial As células basais secretam a membrana basal, que apresenta 50 nm de espessura. Seus maiores componentes são colágeno tipo IV e laminina. É composta por duas camadas: lâmina lúcida e lâmina densa. A membrana basal ajuda a fixar a polaridade das células epiteliais, assim como facilita a sua migração. Lesão nesse tecido pode levar a defeito cicatricial crônico.

Camada de Bowman É acelular, com 12 µm de espessura, encontrada em humanos, mas não em todos os mamíferos. É formada por uma condensação de fibras colágenas, dispostas ao acaso, sendo considerada como região anterior do estroma. Não se regenera e sua função fisiológica ainda é obscura.

Estroma O estroma representa 70% do peso da córnea desidratada e é composto pela matriz extracelular, queratócitos e fibras nervosas.

10 | Doenças Externas Oculares e Córnea O componente celular ocupa 2 a 3% do volume estromal. O colágeno estromal é primariamente tipo I e, em menor quantidade, tipos II, V e VI. As fibras colágenas são produzidas pelos queratócitos, apresentando diâmetro e distância entre elas, uniforme, contribuindo para a transparência corneana. São encontradas aproximadamente 300 lamelas estromais em toda a córnea, orientadas paralelamente à superfície corneana. As lamelas anteriores estromais são mais curtas, estreitas e interconectadas, enquanto as posteriores são mais largas, longas e menos interconectadas. Entre as fibras colágenas são encontrados vários glicosaminoglicanos (GAG), sendo o mais frequente o queratan sulfato (65% do total). Os GAG apresentam capacidade de absorver e reter água. O lumican, associado ao queratan sulfato, e decorin, com o dermatan sultafo, são os principais proteoglicanos estromais. Os queratócitos formam uma complexa rede, interconectada através de gap junctions, participando da homeostase estromal através da síntese e degradação de moléculas. Os queratócitos apresentam turnover de 2 a 3 anos e estão em número total aproximado de 2,4 milhões por córnea. A córnea humana tem pouca elasticidade e se distende com pressão intraocular normal, somente 0,25%. A córnea necessita de uma superfície epitelial muito regular para atingir sua perfeição óptica de transparência, com um índice de refração uniforme e mínima dispersão de luz. A disposição regular das estruturas celulares e extracelulares estromais é importante para manter a transparência da córnea. A conformação lattice das fibras colágenas embebidas na matriz extracelular, sendo seu tamanho menor que o comprimento de onda de luz visível, também contribui decisivamente para a transparência corneana. A transparência corneana também depende da sua hidratação. O controle da hidratação dá-se por meio de diversos fatores, barreiras epiteliais e endoteliais, superfície de evaporação, pressão intraocular, pressão de edema estromal, bem como pela bomba endotelial, que é ligada a um sistema de transporte iônico controlado por enzimas, tais como Na, K-ATPase.

Membrana de Descemet É a membrana basal do endotélio. Aumenta de espessura do nascimento à fase adulta. Histologicamente é formada por duas camadas: uma anterior bandeada, formada na época gestacional, e a outra, não bandeada, que é sintetizada durante toda a vida. É composta de colágeno tipo IV e laminina. O colágeno do estroma é contínuo com a Bowman e não com a Descemet. Quando o estroma edemacia, pode haver formação de dobras na Descemet.

Endotélio São células interdigitadas, dispostas em um padrão mosaico, formando camada única, com formas hexagonais e regulares. As células endoteliais não proliferam in vivo em humanos, macacos e gatos, ocorrendo em coelhos. As células não apresentam desmossomos. São ativas em metabolismo e secreção, e, funcionando adequadamente, ajudam a manter a hidratação corneana em 78%. Quando existe perda endotelial, ocorre um deslizamento das células vizinhas na tentativa de recompor o espaço.

Estrutura e Função da Região Externa do Olho e Córnea | 11

A bomba metabólica endotelial é controlada por enzimas (Na/K-ATPase), localizadas na membrana lateral das células endoteliais, chegando a existir aproximadamente 3 milhões de sítios por célula.

Limbo A transição entre a córnea periférica e a esclera anterior é chamada de limbo. A passagem da córnea clara para a esclera opaca se estende em aproximadamente 1 a 1,5 mm. A sua importância dá-se pela relação com o ângulo da câmara anterior e como ponto de referência cirúrgica. São encontradas as seguintes estruturas nessa região: paliçadas limbares e conjuntivais, cápsula de Tenon, episclera, estroma escleral, vias de drenagem do aquoso. Seus limites centrais são formados pelo término das camadas de Bowman e da Descemet (linha de Schwalbe). Seu limite posterior é uma linha perpendicular à superfície, localizada a 1,5 mm da linha anterior e passando pelo esporão escleral. Os achados histológicos dessa região se assemelham aos da córnea. As células-mãe são encontradas na camada basal do epitélio limbal e sua ausência ou disfunção resulta na perda da capacidade proliferativa do epitélio corneano. As paliçadas de Vogt são projeções radiais do epitélio limbal com distinto suprimento sanguíneo que se estendem para córnea, apresentando largura de 0,5 mm. A superfície nessa região é plana, aspecto acinzentado, onde são provavelmente encontradas as células-mãe corneanas (stem cells).

Esclera A esclera se inicia anteriormente no limbo e termina posteriormente, onde o nervo óptico a perfura, região conhecida como lâmina crivosa. A esclera compõe 90% da área superficial do globo ocular. A sua espessura varia da região anterior para a posterior, atrás da inserção dos músculos retos 0,3 mm, aumentando de 0,5 mm no equador para 1,0 mm na região do nervo óptico. Essas diferenças são mais evidentes a partir dos 10 anos de idade. As fibras colágenas esclerais são maiores e mais espessas que as corneanas, formando espaços mais irregulares. O colágeno tipo I é o mais encontrado na esclera adulta. Entre os glicosaminoglicanos, o condroitin e dermatan sulfato são os mais comumente encontrados e em igual proporção (36%). Outros componentes também são encontrados, tais como elastina e fibronectina. A esclera é um tecido denso, que se torna translucente quando afinado ou hidratado, abaixo de 40% ou acima de 80% de hidratação. A esclera tem função importante na proteção das estruturas internas do globo ocular. Sua forma é mantida mesmo durante a contração da musculatura extrínseca ocular, cujos tendões se inserem na sua superfície. A natureza opaca da esclera, em contraste com a transparência corneana, deve-se à disposição irregular das fibras colágenas, variabilidade do diâmetro das suas fibras (28 a 280 nm), alto conteúdo de água e reduzido revestimento das fibras colágenas pelos glicosaminoglicanos. A esclera pode ser dividida em três camadas: episclera, estroma escleral e lâmina fusca. A episclera é a mais externa, estando conectada à cápsula de Tenon por finas adesões teciduais,

12 | Doenças Externas Oculares e Córnea sendo muito vascularizada na sua porção anterior. O estroma escleral é um tecido denso formado por fibras colágenas que conferem propriedade viscoelástica, respondendo a forças que provoquem deformação. A lâmina fusca é a mais interna, de coloração amarronzada devido à presença de melanócitos. A função da esclera é proteger o conteúdo intraocular de trauma e deslocamento mecânico. A firmeza e resistência da esclera, juntamente com a pressão intraocular, preservam a forma do globo ocular

BIBLIOGRAFIA Ophthalmology AAO. Basic and Clinical Science Course – External Disease and Cornea. San Francisco, 1998.

MÁRCIA REGINA KIMIE HIGASHI MITSUHIRO • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 2

Imunologia Básica – Imunologia da Superfície Ocular

O sistema imune tem como função a proteção do organismo contra agentes patogênicos externos (bactérias, vírus, fungos, protozoários e parasitas multicelulares) e tumorais. Há duas formas funcionais de atuação do sistema imune: inespecífica e específica. A resposta inespecífica é limitada no reconhecimento do patógeno e não apresenta memória, ou seja, não é exacerbada por uma exposição prévia. É composta pelas barreiras físicas e químicas. As barreiras físicas incluem a pele, a conjuntiva e as membranas mucosas. Essas barreiras são constituídas pelo epitélio íntegro, muco ou secreção serosa que contém componentes antimicrobianos como a lisozima, a lactoferrina, a betalisina e o sistema complemento. O sistema complemento consiste em uma série de proteínas que facilitam a lise osmótica de bactérias, a opsonização de microrganismos permitindo sua fagocitose por macrófagos e neutrófilos, a quimiotaxia de leucócitos ao sítio da infecção, a solubilização de complexos imunes e a localização de antígenos para a produção de anticorpos e células apresentadoras de antígenos. A reação inflamatória inespecífica consiste também em modificações vasculares, teciduais e humorais em resposta a uma ameaça à integridade local, cuja intensidade depende da natureza da agressão. Em contato com o agente agressor, o processo inflamatório tem início, com a fase vascular aguda composta de vasodilatação, diminuição do fluxo sanguíneo local, edema e diapedese de leucócitos. Essa fase depende de vários mediadores como histamina, serotonina, leucotrienos, bradicininas, prostaglandinas e complemento (C3 e C5). Atraídas ao tecido-alvo por fatores quimiotáticos, as células inflamatórias promovem a fagocitose e a digestão enzimática do antígeno e sua identificação, que permitirá seu reconhecimento em caso de novo contato, gerando a memória imunológica. A resposta específica é caracterizada pela habilidade de distinguir os organismos patogênicos e apresentar uma resposta mais intensa e rápida a uma segunda exposição (memória imunológica). É constituída pelos linfócitos T e B, pelas células apresentadoras de antígenos 13

14 | Doenças Externas Oculares e Córnea (APC) e pelas células plasmáticas. A imunidade específica apresenta duas grandes subdivisões: a resposta celular e a resposta humoral. A resposta celular, mediada pelos linfócitos T e pelas APC, desempenha um importante papel nas infecções intracelulares por vírus, fungos, na eliminação de células tumorais e na destruição de antígenos de enxertos (transplantes). A resposta humoral envolve a produção de anticorpos pelas células plasmáticas, que são o produto de diferenciação final dos linfócitos B ativados. Ambas as respostas, inespecífica e específica, atuam de forma conjunta e complementar. O epitélio conjuntival participa das defesas da superfície ocular unindo-se ao receptor LFA-1 dos linfócitos e fagócitos e expressando a molécula de adesão ICAM-1, que permite que essas células migrem pelo epitélio. Sob a ação do IFN-γ, o epitélio expressa o antígeno de histocompatibilidade maior (MHC) HLA-DR classe II, que confere suas propriedades imunológicas, vistas em tracoma, olho seco e uso crônico de colírios. Além disso, o epitélio sintetiza citoquinas como interleucinas (IL) 1, 6 e 8, que amplificam a reação inflamatória local e apresenta receptores H1 para histamina, cuja ativação leva a liberação de citoquinas. O tecido conjuntivo subepitelial ou substância própria tem uma ampla superfície e é ricamente vascularizada. Apresenta diferentes tipos celulares para defesa inespecífica (macrófagos, neutrófilos, mastócitos) e proteção imunológica específica (linfócitos, plasmócitos e células dendríticas). Principalmente no fórnice conjuntival, a lâmina própria, sob o epitélio, contém linfócitos, células plasmáticas, mastócitos, alguns polimorfonucleares e raros macrófagos que, às vezes, formam folículos. Os nódulos ou folículos linfoides não estão presentes no recém-nascido, tornam-se numerosos pouco antes da puberdade e lentamente diminuem em número com o avançar da idade. A linfa drena para linfonodos pré-auriculares, onde ocorre comunicação com outras estruturas do sistema imunológico. A presença do antígeno desencadeia uma resposta inicialmente inespecífica à custa das APC, como as células mononucleares e dendríticas. As células dendríticas do estroma da conjuntiva bulbar são mais frequentes no quadrante súpero-nasal. Iniciam a resposta inflamatória partindo da medula óssea, ainda imaturas. Sofrem maturação provavelmente sob ação de citoquinas, adquirem vários antígenos de superfície e moléculas de adesão, migram para os órgãos linfoides e tornam-se eficazes células apresentadoras de antígenos. As APC se encontram em vários tecidos não linfoides, mas podem migrar via linfáticos aferentes ou pela corrente sanguínea para regiões T-dependentes de órgãos linfoides. Maduras, são ineficientes como células fagocíticas em comparação com os macrófagos, porém são apresentadoras de antígeno muito potentes e essenciais na ativação das células T durante o contato inicial. Na conjuntiva, essas células, quando apresentam algumas diferenças antigênicas, atividade adenosina trifosfatase (ATPase) e grânulos citoplasmáticos de Birbeck, são conhecidas como células de Langerhans. As células de Langerhans formam uma densa rede nas camadas mais profundas do epitélio da conjuntiva, principalmente bulbar. Possuem finas projeções e migram entre as células epiteliais diante de um antígeno para capturá-lo e reconhecê-lo. As células de Langerhans expressam o MHC classe II e o antígeno CD1 em sua superfície e centralizam uma organizada e complexa rede imunológica. Como APC, apresentam o antígeno e sensibilizam, ativam e proliferam as células T subepiteliais e formam anticorpos dependentes de células T. Essas células apresentam também pelo menos três receptores de superfície para IgE, parecen-

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do ter um importante papel nas reações alérgicas. Estima-se que a densidade das células de Langerhans no limbo seja de 250 a 300 células por mm2. Os macrófagos são células com origem na medula óssea e são largamente distribuídos pelo organismo, com uma diversidade de ações. Dentre elas, participa na imunidade celular, exerce papel antineoplásico e antimicrobiano e secreta inúmeras moléculas fundamentais para a regulação da imunidade (fator de necrose tumoral-α, óxido nítrico), regeneração celular (elastase, colagenase, fator de crescimento fibroblástico – FGF) e angiogênese. A fagocitose é a função mais importante dos macrófagos, complementando a ação dos neutrófilos polimorfonucleares. A endocitose dos macrófagos é particularmente eficiente para proteínas, vírus, bactérias, restos celulares e outras células (em especial se estiverem opsonizadas pelo receptor Fc de imunoglobulina, receptor de complemento e receptor de manose). A ligação do receptor de superfície com a partícula da célula opsonizada desencadeia a formação de pseudópodos que englobam o antígeno para dentro do vacúolo fagocítico do macrófago. Os macrófagos podem expressar os antígenos classe II e a molécula CD1, que conferem o papel de célula apresentadora de antígeno. Os linfócitos são derivados de células primordiais na medula óssea e constituem duas populações morfologicamente idênticas, os linfócitos T e B, que se diferenciam no timo e no fígado, baço e medula óssea, respectivamente, cujas funções são distintas de acordo com seus marcadores de superfície. Os linfócitos B representam 5 a 15% dos linfócitos circulantes e são responsáveis pela reação de imunidade humoral. Apresentam imunoglobulinas (principalmente IgM e IgD) em suas membranas, que servem como receptores de antígenos, antígenos de superfície classe II e receptores para algumas frações de complemento, outros mediadores e fatores de crescimento. Em contato com um antígeno específico, são ativadas pelas APC e pelos linfócitos T auxiliadores, transformam-se em células plasmáticas, produzem imunoglobulinas (IgM no contato inicial e depois IgG) e as liberam para a circulação sanguínea. Os linfócitos T participam de forma indireta na produção de imunoglobulinas e estão basicamente envolvidos nas reações imunes celulares (citotoxicidade, rejeição de transplantes, reação de hipersensibilidade tardia vista na flictênula e na síndrome de Sjögren). Estão continuamente em circulação no sangue, na linfa, nos linfonodos, no baço e nos tecidos não linfoides. Expressam antígenos característicos de células de memória (CD45RO) e, em situações de inflamação, citoquinas (IFN-γ, IL-1, fator de necrose tumoral – TNF) induzem as células endoteliais dos capilares a expressar integrinas e selectinas que permitem a migração dos linfócitos através da parede vascular. Exercem funções heterogêneas como células T auxiliadoras, citotóxicas e supressoras reconhecidas de acordo com seus marcadores de membrana, subdividindo-se em dois grupos principais, CD4+ (auxiliadoras) e CD8+ (supressoras). Os linfócitos são mais numerosos na conjuntiva bulbar que na tarsal, sendo a razão CD4/CD8 de aproximadamente 0,3 na camada basal do epitélio conjuntival, ao contrário da lâmina própria, onde 70% dos linfócitos T são CD4+ e 30% são CD8+. Os CD8+ intraepiteliais expressam antígenos de superfície característicos de células de memória e de ativadores de células T. Os linfócitos T auxiliadores subdividem-se em duas subpopulações de acordo com os mediadores que produzem: Th1 e Th2. Os linfócitos Th1 produzem citoquinas (IL-2, IL-12, IFN-γ e TNF) que ativam macrófagos, estimulam a síntese de IgA e IgG pelas células B e dirigem a reação inflamatória para mecanismos de hipersensibilidade tardia. Os Th2 recrutam e diferen-

16 | Doenças Externas Oculares e Córnea ciam mastócitos e eosinófilos e estimulam a produção de IgE pelas citoquinas IL-3, IL-4, IL-5 e GM-CSF, e estão envolvidos nas respostas alérgicas (conjuntivite vernal) e antiparasitárias. Ambos os linfócitos Th1 e Th2 estão presentes simultaneamente no processo inflamatório, mas a diferenciação do subtipo predominante depende do tamanho do antígeno (grande tende a estimular Th2), sua concentração (baixa concentração induz mais Th2) e cofatores estimuladores liberados pelas APC (a presença de IFN-γ e/ou IL-2 induz a resposta Th1, enquanto IL-4 induz a resposta Th2). Um desequilíbrio entre o Th1 e o Th2 e suas respectivas citoquinas é responsável pelo desenvolvimento das doenças oculares alérgicas. Uma vez determinado o subtipo predominante, um tipo de resposta inibe o outro. Assim, o IFN-γ produzido pelo Th1 bloqueia a reação Th2 e reduz a secreção de IgE. Por outro lado, IL-10 secretada pelo Th2 inibe a síntese de IFN-, reduz a densidade de moléculas classe II das APC e, portanto, reduz o estímulo Th1. Um terceiro tipo de linfócito T auxiliador parece existir e atenuar a resposta imune local. O tecido linfoide associado à mucosa (MALT) é encontrado nas mucosas gastrintestinal, respiratória, urogenital e conjuntival (tecido linfoide associado à conjuntiva – CALT). O tecido linfoide organizado da conjuntiva foi descrito pela primeira vez como CALT por Chandler e Axelrod, em 1980. Nessas regiões, os linfócitos T, B e células plasmáticas secretoras de imunoglobulinas formam agregados esparsos ou se organizam em folículos secundários de formato oval com diâmetro médio de 0,3 mm e com centro germinativo. Há recirculação de células entre os diferentes órgãos mucosos conectados entre si por uma migração regulada que compõe o sistema imune associado à mucosa. Na forma “organizada” ou folicular do MALT, há as chamadas células M, que compõem o epitélio associado ao folículo (FAE) e que recolhem os antígenos do ambiente e os apresentam aos linfócitos, representando o braço aferente da imunidade mucosa. A apresentação do antígeno estimula a ativação, a proliferação e a diferenciação dos linfócitos B e T em células efetoras. Linfócitos ativados em um sítio do MALT (geralmente gastrintestinal) abandonam o tecido pela via aferente linfática, migram para linfonodos regionais e, depois, para a circulação sanguínea antes de se espalharem por outras mucosas, glândula lacrimal e conjuntiva. Assim, uma IgA secretória específica contra determinado antígeno de uma membrana mucosa pode ser encontrada na glândula lacrimal e na substância própria da conjuntiva. Da mesma forma, outras mucosas se tornam protegidas quando a imunização ocorre na mucosa conjuntival. A forma organizada do CALT sofre alterações relacionadas à idade, sendo menos presente nos recém-nascidos e nos idosos. A forma “difusa” do tecido linfoide, em contraste, constitui o braço eferente da imunidade mucosa e é composta pelas células efetoras vindas dos vasos pós-capilares. As células linfoides ficam dispersas ao longo da maioria das membranas mucosas conhecidas como linfócitos da lâmina própria (LPL) do tecido conjuntivo e como células plasmáticas ou como linfócitos intraepiteliais (IEL) dentro das camadas basais do epitélio. O tecido linfoide associado ao olho (EALT) na superfície ocular e anexos é contínuo da glândula lacrimal, passando pela conjuntiva (CALT) até o sistema de drenagem lacrimal (LDALT), e é funcionalmente conectado pelo fluxo da lágrima sobre a superfície ocular e pelos vasos linfáticos que permitem uma recirculação das células linfoides no organismo. O EALT é observado predominantemente na conjuntiva tarsorbital, mais na pálpebra superior que na inferior. Essa posição promove uma proteção da córnea que é em si carente de células linfoides, agindo durante o piscar como um “limpador de parabrisa imunológico” e durante o sono como uma “almofada imunológica”.

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Os mastócitos são células grandes, redondas ou ovais, com um núcleo central e granulações abundantes, geralmente são encontrados no tecido conjuntivo, na pele e nas mucosas próximas aos vasos linfáticos e sanguíneos e ao redor dos nervos. Essa posição perivascular é estratégica para a inflamação, já que sua ativação leva a vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e diapedese de leucócitos. Assim como os basófilos do sangue, apresentam receptores de alta afinidade para IgE e histamina, proteoglicanos e proteases. A adesão do antígeno à IgE da superfície do mastócito leva à agregação de IgE, que desencadeia uma degranulação abrupta e a liberação de mediadores armazenados nesses grânulos. Esse evento é o centro da inflamação vista nas reações anafiláticas, alérgicas e antiparasitárias. Também parecem estar envolvidos na alergia de contato, no penfigoide bolhoso e em tumores. Outras moléculas podem ativar os mastócitos, como as frações C3 e C5a do complemento, fármacos (p. ex., codeína), veneno de insetos e citoquinas (IL-1, IL-3, IL-5, IL-8 e IFN-γ). O IFN-γ é crucial para a manifestação da conjuntivite alégica. Moléculas coestimulatórias influenciam a indução de respostas imunes do Th2 e a resposta imediata da alergia, enquanto células T regulatórias modulam a expressão da fase tardia da conjuntivite alérgica. Há dois tipos de mastócitos: os do tecido conjuntivo (CTMC) do cório, que contêm quimase e triptase, e os da mucosa (MMC) no cório superficial, no epitélio e nos folículos linfoides, que contêm somente triptase. Noventa e sete por cento dos mastócitos da conjuntiva são CTMC. Em situações como conjuntivite papilar gigante e conjuntivite vernal, a proporção de MMC aumenta (20%). A ativação dos mastócitos e consequente liberação de mediadores inflamatórios, como histamina, triptase (que converte C3 em C3a que causa mais degranulação de mastócitos), calicreína (que ativa quininas pró-inflamatórias), TNF-α, aminas vasoativas, fatores quimiotáticos e enzimas (proteases e hidrolases), leva a infiltrado de neutrófilos polimorfonucleares seguido de aumento no número de macrófagos entre oito e vinte e quatro horas. A histamina é um dos principais mediadores envolvidos na alergia e regula os capilares pelos receptores H1 e H2, sendo responsável por edema, vasodilatação, prurido, lacrimejamento, rinorreia, broncoespasmo. A histamina pode também ser liberada tardiamente mais de vinte e quatro horas após a ativação inicial. Os mastócitos sintetizam ainda várias citoquinas, incluindo IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IFN-γ, TGF-β e GM-CSF envolvidos em respostas inflamatórias inespecíficas, ativam a coagulação e têm ação autócrina (ativando receptores de células que os sintetizam) ou parácrina (atuando em células vizinhas). Outra forma de degranulação de mastócitos envolve o sistema nervoso com a liberação de neuropeptídeos pelas terminações nervosas. Os polimorfonucleares eosinófilos são granulócitos que ficam na corrente sanguínea por seis a doze horas até uma interação entre uma integrina e uma molécula de adesão endotelial (p. ex., ICAM-1) que permite a adesão celular e sua migração extravascular. Após entrarem no tecido conjuntivo, os eosinófilos permanecem no espaço perivascular por alguns dias. Possuem receptores para complemento e porção Fc de IgG, IgA, IgM e IgE. Seus grânulos contêm proteínas pró-inflamatórias para a eliminação de parasitas e bactérias, além de histamina e arilsulfatase, que inativam substâncias produzidas pelos mastócitos e tendem a atenuar a resposta inflamatória (geralmente, as proteínas pró-inflamatórias induzem seus próprios antagonistas para que suas atividades sejam inativadas no decorrer da reação, evitando-se lesão do tecido pela própria inflamação). As imunoglobulinas compõem uma família de moléculas estruturalmente relacionadas, cuja principal função é a de reconhecer antígenos (anticorpos). Outras propriedades são ati-

18 | Doenças Externas Oculares e Córnea vação de complemento e ligação com receptores celulares. Todas as cinco imunoglobulinas são normalmente encontradas na conjuntiva humana, principalmente no tecido subepitelial, e quase nenhuma está presente no epitélio. A principal imunoglobulina das mucosas é a IgA secretória, resistente a enzimas proteolíticas e distribuída e aderida ao longo de toda a superfície por da ação de integrinas. A glândula lacrimal é uma parte integrante do sistema imunológico como produtora de IgA e de sua proteína transportadora SC. Acreditava-se que a produção de IgA ocorria exclusivamente pela glândula lacrimal, porém sua produção local também pela conjuntiva é plenamente reconhecida. Na reação de hipersensibilidade imediata, como a vista na conjuntivite alérgica, há edema, hiperemia e infiltrado de grande quantidade de eosinófilos e neutrófilos mediados por IgE e IgG. Clinicamente, ainda são observados lacrimejamento e prurido. Da mesma forma, as ceratoconjuntivites vernal e atópica são provavelmente causadas pela IgE liberada pelos mastócitos. Uma vez terminada a fase vascular e o agente agressor eliminado, ocorre apoptose dos leucócitos, dando lugar ao reparo tecidual por fibroblastos, células endoteliais vasculares e células epiteliais. Inúmeros mecanismos desempenham um papel na autorregulação da resposta imune após a ativação antigênica. O mais simples é a falta de estímulo induzido pelo antígeno que foi eliminado. Devido ao fato de vários produtos da ativação linfocitária como anticorpos e citoquinas terem duração e ação curtas e serem secretados por breves períodos após a estimulação celular, a ausência do antígeno resulta na eliminação dessas moléculas efetoras. As células plasmáticas são efêmeras e não são autorrenováveis. Além disso, as células T supressoras, o feedback dos anticorpos e as interações Fas/Fas ligante (FasL) constituem o mecanismo regulatório da resposta imune. As células T supressoras inibem a resposta imune pela liberação localizada de TGF-β e da atuação sobre as células T auxiliares. Ocorre uma diminuição da imunidade celular e na reação de hipersensibilidade tardia por ação sobre os Th1 e uma supressão da produção de IgE por ação sobre os Th2. No feedback dos anticorpos, o próprio anticorpo produzido pela célula B ativada se liga ao seu receptor Fc e induz a um sinal intracelular para parar a produção de mais anticorpos. Fas são moléculas de superfície que podem mediar a apoptose celular. As células T ativadas têm Fas e também o Fas ligante em sua superfície. Quando a quantidade de antígenos diminui, aumentam as chances de o FasL se ligar ao Fas levando à apoptose celular. Os componentes físicos e as respostas celular e humoral, ou seja, as barreiras vasculares, a ativação de macrófagos, a proliferação de células T locais e a ativação do sistema complemento devem estar em alerta contra a constante ameaça de situações patogênicas inflamatórias, infecciosas e tumorais. Porém, somente a ativação do sistema imune leva à perda do equilíbrio e conduz ao dano tecidual. A compreensão dos mecanismos imunológicos permitiu oportunidades terapêuticas potenciais também para suprimir a inflamação em curso e restaurar a homeostase. Por exemplo, na síndrome do olho seco, pesquisas recentes mostram que a terapia anticitoquinas-interferon e fator de ativação da célula B (BAFF) poderão ser uma modalidade terapêutica combinada ou não com a depleção das células B. Evidências têm apontado diferentes moléculas e parâmetros celulares como potenciais biomarcadores para olho seco e alergia. Biomarcadores para olho seco incluem algumas pro-

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teínas como S100A8, S100A9, lipocalina-1, fosfolipase A2 secretória e algumas citocinas e quimiocinas. Os níveis de expressão de mRNA de mucina-1 da conjuntiva parecem ser um biomarcador diagnóstico muito sensível e específico de olho seco. O nível de metaloproteinase-9 na lágrima é aceito como um bom biomarcador de olho seco. Parâmetros celulares, tais como a viabilidade das células da conjuntiva e a capacidade proliferativa, foram também propostos como biomarcadores de olho seco. Na alergia ocular, a proteína receptor-2 ativada, a proteína choque térmico-70, a proteína catiônica eosinofílica e a hemopexina têm sido apontadas como potenciais biomarcadores. Os níveis de neuromediadores na lágrima estão envolvidos tanto em alergia quanto em olho seco. Fatores anti-inflamatórios, como a expressão do receptor-3, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-3) em células da córnea, células apresentadoras de antígenos imaturas e células T reguladoras desempenham um papel ativo na proteção da superfície ocular.

TIPOS DE REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE As reações de hipersensibilidade são reações imunológicas excessivas ou inapropriadas que causam dano ao organismo. De acordo com a classificação de Gell e Coombs, podem ser de quatro tipos, como descritos a seguir.

Reação de hipersensibilidade tipo I: hipersensibilidade imediata Ocorre na alergia quando um antígeno específico ativa mastócitos sensibilizados cobertos por IgE. Inicialmente, há a degranulação dos mastócitos minutos após a exposição ao alérgeno, e, quatro a seis horas após, há a participação dos eosinófilos e dos macrófagos. Uma síntese excessiva de IgE é observada em atópicos que pode ser detectada por exames de IgE específica e total no soro ou na lágrima. Além disso, os testes cutâneos (prick test ou patch test) ajudam na investigação de fatores desencadeantes da alergia.

Reação de hipersensibilidade tipo II: citotoxicidade dependente de anticorpo Anticorpos (principalmente IgG) reagem contra antígenos de superfície de células, levando a lise pela ativação de complemento ou pela ação de linfócitos T citotóxicos contra essas IgG nas células-alvo. A seguir, neutrófilos, mastócitos e macrófagos liberam mediadores solúveis, causando grande inflamação local. Esse mecanismo é observado, por exemplo, em glomerulonefrites, mistenia e penfigoide cicatricial.

Reação de hipersensibilidade tipo III: hipersensibilidade mediada por imunocomplexo Imunocomplexos com IgG ou IgM são depositados no tecido e ativam complemento, levando a grande reação inflamatória e necrose tecidual vistas nas ceratites ulcerativas periféricas e esclerites.

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Reação de hipersensibilidade tipoVI: hipersensibilidade tardia Antígenos pequenos chamados haptenos atravessam a pele ou a mucosa, tornam-se imunogênicos ao formarem complexos com receptores de membrana e são reconhecidos por linfócitos T específicos. A sensibilização inicial ocorre após 10 a 14 dias. Os complexos são capturados pelas APC (células de Langerhans) que migram por linfáticos eferentes até os linfonodos, onde apresentam o complexo ao linfócito T auxiliador em associação com antígenos classe II. Células de memória são então estimuladas e desencadeiam uma reação mais rápida no contato subsequente. A hipersensibilidade ocorre 4 a 8 horas após o contato, e é máxima após 48 a 72 horas, levando a edema, infiltrado principalmente de células CD4+ e menos de CD8+, além de células de Langerhans e macrófagos. Mastócitos e basófilos aparecem secundariamente. Várias citoquinas são secretadas, como o IFN-γ, que estimula a expressão de HLA-DR e ICAM-1 em queratócitos e células conjuntivais, promovendo a migração de células imunocompetentes. O granuloma, como observado no eczema alérgico, apresenta células epitelioides, linfócitos e células gigantes multinucleadas com uma área central de necrose ou fibrose.

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MECANISMOS DE DEFESA DA SUPERFÍCIE OCULAR Pálpebras As pálpebras protegem o globo ocular de exposição e ressecamento, e são a primeira barreira contra as agressões mecânicas, tóxicas e microbianas do meio externo.

Lágrimas A lágrima protege a superfície ocular pela lavagem e diluição de elementos externos, agindo de forma mecânica. Possui vários mecanismos antibactericidas inespecíficos. É rica em mediadores químicos liberados durante as reações imunológicas (lisozimas antibacterianas, lactoferrina e betalisina). A lisozima representa 30 a 40% das proteínas da lágrima e é uma enzima antibacteriana que rompe a membrana dos microrganismos sensíveis. A lactoferrina liga-se ao ferro e depriva a bactéria de seu crucial nutriente, além de ativar os linfócitos natural killers. O muco engloba partículas estranhas e facilita sua eliminação mecânica pelos fórnices conjuntivais. O radical livre da mucina também tem propriedades bactericidas. A flora bacteriana local, composta basicamente de Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium e Propionibacterium acnes, inibe a proliferação de microrganismos agressores. A principal imunoglobulina encontrada na camada mucosa da lágrima é a IgA secretória (100-500 mg/l) produzida pelas células plasmáticas da parte externa dos ácinos das glândulas lacrimais e da conjuntiva. A IgA impede a adesão bacteriana e neutraliza algumas toxinas e vírus. A IgG está presente em pequena quantidade (3-10 mg/l); IgM, prostaglandinas, leucotrienos, interferons, α2-macroglobulina, transferrina, α1-antitripsina, β2-microglobulina e frações de complementos são encontrados em pequena quantidade e IgD não é detectável. IgE pode ser detectada por meio de radioimunoensaio e está aumentada em pacientes alérgicos. Além disso, outras proteínas podem ser sintetizadas pelo tecido conjuntivo da conjuntiva em processos inflamatórios. A lágrima é rica também em fatores tróficos (fatores de crescimento, principalmente o fator de crescimento epidérmico – EGF).

Conjuntiva A conjuntiva forma uma barreira mecânica que protege a superfície ocular e participa na composição da lágrima pela produção de mucina. Além disso, a conjuntiva é rica em vasos sanguíneos e linfáticos e em células imunocompetentes. A conjuntiva normal humana contém um número elevado de células inflamatórias, como linfócitos, neutrófilos e mastócitos, cujas funções básicas são fagocitose e processamento de antígenos para defesa e memória imunológica. Por outro lado, eosinófilos e basófilos não estão normalmente presentes na conjuntiva. As células epiteliais da conjuntiva também têm ação fagocitária e, como os leucócitos, possuem lisossomos com hidrolases com forte efeito antimicrobiano.

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Córnea A córnea é avascular e sem drenagem linfática, características que conferem seu “privilégio imunológico” (privilégio corneolinfoangiogênico), muito importante para a sua integridade, transparência, e colaboram para o bom prognóstico dos enxertos. Apesar de a córnea também estar em contato direto com o meio externo, ao contrário da conjuntiva, que possui recursos para uma resposta inflamatória potente e imediata, as funções de defesa da córnea são mínimas e parecem estar até inibidas, como, por exemplo, a não expressão de ICAM-1, molécula envolvida na migração intraepitelial de células inflamatórias. Além disso, o fato de os antígenos e de outras substâncias terem que entrar na córnea pelos vasos corneoesclerais do limbo parece impedir que moléculas grandes, como a IgM, cheguem ao centro da córnea. Apenas na camada basal do epitélio periférico junto ao limbo, células de Langerhans com características semelhantes às vistas na epiderme (grânulos de Birbeck. ATPase, MHC classes I e II, receptores Fc de IgG) são observadas. As células de Langerhans do centro da córnea não expressam CD1, antígeno necessário para a troca de informações com outras células do sistema imunológico. No entanto, reações inflamatórias ocorrem na córnea em situações patológicas. A neovascularização da córnea, ou seja, a presença de vasos novos e anormais na córnea, ocorre em situações de inflamação por hipóxia (lente de contato), infecção, alergias e qualquer condição local que estimule fatores angiogênicos. O anel de Wessely, um infiltrado inflamatório com formato em anel no estroma da córnea, concêntrico ao limbo, parece estar relacionado a uma reação imunológica e precipitação de antígeno-anticorpo no estroma corneano. Com o advento de novos fármacos antilinfoangiogênicos tornou-se possível testar conceitos novos para o tratamento de doenças neovasculares da córnea e da superfície ocular inicialmente em modelos animais. Vários desses novos conceitos já estão na fase de tradução no âmbito dos ensaios clínicos ou uso off-label. O desenvolvimento na compreensão dos mecanismos moleculares das doenças, com o advento de novas tecnologias e a aplicação de agentes imunomoduladores, como moléculas pequenas (corticosteroides, ácido acetilsalicílico, agentes antioxidantes), inibidor da calcineurina, ciclosporina, terapia genética e estratégias de interferência no ácido ribonucleico, permitirá uma abordagem terapêutica adaptada a cada paciente conforme seu perfil genético.

BIBLIOGRAFIA Allansmith MR. The eye and Immunology. St. Louis, Mosby, 1982. Bock F, Maruyama K, Regenfuss B, Hos D, Steven P, Heindl LM, Cursiefen C. Novel anti(lymph)angiogenic treatment strategies for corneal and ocular surface diseases. Prog Retin Eye Res 2013 Jan 21. pii: S1350-9462(13)00003-7. doi:0.1016/j. preteyeres, 2013.01.001. [Epub ahead of print] Hoang-Xuan T, Baudouin C, Creuzot-Garcher C. Inflammatory Diseases of the Conjunctiva Rapport Annuel, Marseille, France, 1998. Liu B, Chan CC, Nussenblatt RB. Application of small molecules/macromolecules in ocular inflammatory diseases. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem, 2012 Sep; 11(2):113-20. Smolin G, O’Connor GR. Ocular Immunology Philadelphia: Lea and Febiger, 1986.

LUIZ ANTONIO VIEIRA • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 3

Respostas Normal e Patológica em Doenças da Córnea e da Conjuntiva

A conjuntiva é um tecido complexo do sistema de defesa imune e participa ativamente na resposta imune ocular contra agentes estranhos. Encontram-se na conjuntiva uma variada subpopulação de células linfocitárias, mastócitos, células dendríticas, fibroblastos, entre outros elementos. O sistema de defesa linfoide das mucosas também é verificado na conjuntiva ocular (MALT), e é composto de glândula lacrimal, conjuntiva, córnea e filme lacrimal, tendo sido denominado também de CALT (tecido linfoide conjuntival associado). Os leucócitos predominantes na conjuntiva são células T (90%), e destes 76% de CD8 e 16% de CD4. Existem diferenças regionais na distribuição dos linfócitos, pois, na conjuntiva epibulbar, o número de Ts (supressor) é mais alto que o de Th (helper) e a maioria se encontra no epitélio. No fórnice são mais concentrados na substância própria. As células plasmáticas são geralmente ausentes no epitélio e estroma conjuntival, estando mais restritas na região das glândulas lacrimais acessórias (Krause e Wolfring). As células M também são encontradas em folículos linfoides especializados da conjuntiva, localizados na lâmina própria; apresentam microvilos alongados e acredita-se que possam aumentar a capacidade da mucosa em capturar antígenos. Dentre as principais células do sistema regulatório da superfície ocular estão as células apresentadoras de antígeno (APC), sendo a célula de Langerhans a principal, altamente móvel e que responde prontamente a estímulos quimiotáticos, ao fator de necrose tumoral (TNF-alfa) e interleucina-1 liberada pelas células epiteliais; sua maior distribuição é no fórnice inferior e região epibulbar medial, e bem pouco na região tarsal. Os eosinófilos participam ativamente nas doenças alérgicas da conjuntiva ocular. Na conjuntivite primaveril estão localizados mais superficialmente, sendo facilmente observados em avaliações citológicas de superfície. A presença dessa célula na conjuntiva confirma o diagnóstico, porém a sua ausência não o afasta, pois pode se localizar em tecidos mais profundos. As proteínas liberadas por essa célula podem provocar efeitos citotóxicos, causando liberação de histamina. 23

24 | Doenças Externas Oculares e Córnea Os mastócitos localizados na pele e mucosas do organismo participam efetivamente como coadjuvantes das reações inflamatórias da conjuntiva ocular. Mastócitos são raros na conjuntiva e limbo, e seu aumento é associado a doenças alérgicas. A ligação dos antígenos que cobrem a sua superfície, a IgE, pode levar à abrupta degranulação com a liberação de mediadores. Neuropeptídeos, citoquinas e algumas frações do complemento também podem contribuir na degranulação. O principal mediador liberado é a histamina. Esse mediador desenvolve um papel na regulação dos vasos capilares via receptores H1 e H2. O epitélio conjuntival apresenta uma densa rede de células de Langerhans (LC), chegando a 250 a 300 por mm2 na região limbal. O papel dos leucócitos polimorfonucleares na defesa imune é baseado na habilidade de ingerir e matar microrganismos. Sua atividade bactericida dá-se através de vias dependentes e independentes do oxigênio, sendo as defensinas o principal representante desta última. O muco é mecanismo de barreira protetor conjuntival, o seu epitélio produz diferentes mucinas associadas a membranas, sendo hidrofóbicas, com cargas altamente negativas, prevenindo a penetração de patógenos. Dentro da rede de mucina existe um sistema de produção de radicais (oxigênio) com propriedades antibacterianas. O epitélio conjuntival é bem aderido entre eles, formando uma forte barreira contra a invasão microbiana patogênica ou penetração de material antigênico. A substância própria da conjuntiva consiste em um tecido altamente vascularizado, frouxo e rico em células imunes, principalmente nos fórnices, possuindo poucos polimorfonucleares (exceto em agressões microbianas) e raros macrófagos. Na verdade, é dividida em camadas: uma mais externa, linfoide, não presente ao nascimento, e outra mais interna, fibrosa.

QUERATINIZAÇÃO A xeroftalmia é um exemplo relevante de queratinização da superfície ocular, mostrando uma área acometida irregular, sem brilho e pouco úmida, geralmente associada à avitaminose A, formando a mancha de Bitot na região interpalpebral. A biópsia mostra hiperqueratose e acantose com uma proeminente camada de células granulares.

FOLÍCULO A camada adenoide da conjuntiva apresenta aproximadamente 50 a 70 µm de espessura. Não está presente ao nascimento, começando a se formar a partir de 8 a 12 semanas de vida. Folículos são compostos de agregados de tecido linfoide dentro do estroma superficial da conjuntiva. São encontrados entre a margem do tarso e o fórnice, como elevações arredondadas ou ovaladas, mas podem aparecer na conjuntiva bulbar ou na tarsal. Pequenos folículos surgindo na conjuntiva palpebral produzem uma leve e irregular aparência aveludada. Os folículos, ao contrário das papilas, são essencialmente avasculares; pequenos vasos geralmente o circundam. Os tecidos subepiteliais em volta dos folículos exibem moderada a grave infiltração com linfócitos e células plasmáticas. Folículos encontrados na conjuntiva tarsal superior são bem demarcados, devido a sua íntima aderência ao tarso e tecido mucoso subepitelial.

Respostas Normal e Patológica em Doenças da Córnea e da Conjuntiva | 25

Folículos no fórnice são menos regularmente espaçados e maiores. Folículos na conjuntiva não são encontrados no período neonatal porque o sistema imune está imaturo e eles são menos aparentes em crianças com menos de 2 anos de idade. Normalmente, os folículos são pequenos (0,5 a 1,5 mm), pálidos, arredondados ou ovalados e sobrelevados. Folículos são lesões avasculares, consistem histologicamente em agregados de linfócitos na substância própria. O tecido subepitelial em volta dos folículos pode exibir moderada a grave infiltração linfocitária e células plasmáticas. Alguns são organizados em centros germinativos e contêm células histiocitárias, com estruturas celulares intracitoplasmáticas fagocitadas. Em uma conjuntiva sadia não existem folículos verdadeiros com centros germinativos, contudo linfócitos podem ser estimulados a formar folículos reativos com centro germinativo. Os folículos são comumente encontrados em associação com infecções virais agudas, subagudas e crônicas, ou também por longo uso de medicamento tópico. Em pacientes imunossuprimidos, a resposta pode se apresentar bem diminuída. Em tracoma, os folículos são predominantes na conjuntiva tarsal superior, podendo persistir por anos. Na fase inicial da doença, coleções de linfócitos são vistas abaixo do epitélio ou profundamente no tecido conjuntivo, não apresentando centro germinativo, consistindo principalmente em pequenos linfócitos. Com a evolução da doença, os aglomerados linfocitários desenvolvem uma estrutura semelhante a linfonodos, com uma camada externa de linfócitos pequenos e densos, com coloração mais leve e mais citoplasma. Ao contrário dos linfonodos centrais, o centro germinativo desse folículo é deslocado em direção à superfície. Os linfócitos do folículo parecem infiltrar o epitélio conjuntival, que é relativamente aplanado e frouxo, permitindo o pronto acesso do material estranho ao folículo. Essa estrutura pode ser análoga às placas de Peyer intestinais. Em estágios mais avançados do tracoma, os centros germinativos do folículo podem evoluir com microulcerações e tornar-se necróticos. Folículos podem ser observados na conjuntivite bacteriana em menor quantidade que as papilas. Os linfócitos em tracoma infiltram a camada basal do epitélio (que sofre hiperplasia) com a formação de folículos. Com a evolução da doença, a conjuntiva torna-se espessada pelo infiltrado celular e hiperplasia folicular. Tardiamente, a hiperplasia epitelial torna-se mais pronunciada, continuando a infiltração linfocitária da camada basal. Sua degeneração e descamação ocorrem nas camadas superficiais. Os folículos podem surgir sem sinais evidentes de inflamação, formando uma entidade clínica, a foliculose, sendo encontrados nas conjuntivas superior e inferior, bem como na região tarsal superior; são normalmente pequenos, localizam-se mais comumente na margem superior do tarso. Folículos na região central do tarso são geralmente patológicos.

PAPILAS São estruturas sobrelevadas, separadas por áreas pálidas, podendo ser encontradas em toda a conjuntiva e inclusive no limbo; as maiores são localizadas mais comumente na conjuntiva tarsal superior.

26 | Doenças Externas Oculares e Córnea Essas sobrelevações apresentam um centro vascular, que, alcançando a superfície, forma uma figura vascular arborizada. Os septos ancorantes normalmente dividem a conjuntiva em padrão de mosaico, de papilas poligonais, menores que 1 mm de diâmetro. Quando ocorre rotura desse septo, as pequenas papilas se coalescem, formando papilas gigantes. A resposta papilar é um sinal não específico de inflamação conjuntival e resulta de edema e infiltração de células polimorfonucleares da conjuntiva. Com a quebra dos septos, pode haver a formação de grandes papilas, mais comumente na conjuntiva tarsal superior. Papilas na conjuntiva tarsal superior tendem a ser planas, enquanto na região limbal se apresentam sob forma de vírgula. As papilas são produzidas por infiltrados perivasculares da conjuntiva palpebral por células inflamatórias e transudatos. Sua configuração e localização em parte dependem do padrão e resistência das ligações fibrosas entre o epitélio e o tarso adjacente, distribuição dos tufos vasculares subepiteliais e gravidade da inflamação. Estudos mostraram que menos de 1% dos indivíduos normais apresentam papilas com diâmetro menor que 0,3 mm e pacientes normais geralmente não têm papilas maiores que 0,5 mm. As papilas histologicamente são cobertas com epitélio hiperplástico. As papilas grandes ou gigantes têm um significado clínico mais específico, sua aparência varia de acordo com sua causa. Em ceratoconjuntivite primaveril palpebral são frequentemente grandes, poligonais e com superfície plana, levando a um aspecto de “paralelepípedo”, localizadas na conjuntiva tarsal superior. Na conjuntivite primaveril limbal, as papilas gigantes assumem uma aparência gelatinosa, arredondada e lisa, sendo frequentemente associadas com pontos de Trantas. As papilas gigantes em conjuntiva tarsal superior associadas com o uso de lentes de contato variam de lesões levemente elevadas, simétricas e pálidas, até grandes e poligonais, com superfície plana. Estudo morfológico por microscopia eletrônica de papilas mostrou que as células superficiais apresentam bordas com microvilosidades. As microvilosidades cobrindo a superfície das células têm um aspecto aveludado e partículas de muco aderidas. As células demonstram um aspecto claro ou escuro, dependendo do estágio de desenvolvimento; células claras são menores, tendo poucos microvilos, porém mais longos, enquanto as escuras apresentam superfície irregulare são cobertas com microvilos densos e curtos. Também aberturas de criptas foram observadas, variando de 1 a 60 µm (criptas de Henle). Em conjuntivas que sofreram a ação do uso da lente de contato, as microvilosidades são mais agrupadas na região central com muco. Em infecções bacterianas, as papilas são pequenas, hiperêmicas, poligonais e mais frequentemente na conjuntiva palpebral, com aparência aveludada. Nas conjuntivites alérgicas, tais como primaveril e atópica, predominam as papilas conjuntivais. Estudos histopatológicos da papila conjuntival mostram grandes coleções de células mononucleares, fibroblastos e novos colágenos formados, além de células tipicamente associadas às reações alérgicas, como mastócito e eosinófilos. Estudos imuno-histoquímicos mostram a presença de células T helper (CD4), particularmente Th2 (células secretoras de interleucina-4). As citoquinas produzidas pelas células inflamatórias são, entre outras, indutoras da expressão de glicoproteínas, HLA classe II nas células epiteliais e estromais da conjuntiva.

Respostas Normal e Patológica em Doenças da Córnea e da Conjuntiva | 27

Papilas são projeções hiperêmicas que se desenvolvem em áreas onde a conjuntiva é firmemente aderida ao tecido adjacente pelos septos de tecido conjuntivo. As adesões fibrosas são encontradas no tarso, dobras semilunares e limbo. Papilas são formadas por projeções vasculares centrais, os vales entre estas; são pálidas e relativamente avasculares. O tecido estromal que envolve as papilas é edematoso com células inflamatórias crônicas. Papilas localizadas na conjuntiva limbal apresentam forma de vírgula, enquanto na tarsal, achatada. Papilas na conjuntivite papilar gigante mostram-se arredondadas, com centro claro, podendo confundir-se com folículos, porém estes nunca são encontrados no fórnice inferior.

MEMBRANA E PSEUDOMEMBRANA Membranas são compostas primariamente de fibrina que coagula na superfície epitelial. A membrana em conjuntivite membranosa é composta de fibrina, leucócitos e materiais necróticos depositados dentro da superfície conjuntival. A retirada da membrana da conjuntiva expõe uma superfície com áreas de sangramento e algum tecido de granulação. A cicatrização da conjuntiva é comum. O protótipo da conjuntivite membranosa é a conjuntivite diftérica. A pseudomembrana na conjuntivite pseudomembranosa é composta de fibrina, leucócito e material necrótico. Ao ser retirada da conjuntiva, a superfície está relativamente intacta e ocorrerá pouco sangramento. O protótipo dessa conjuntivite é a ceratoconjuntivite epidêmica. Conjuntivite por herpes simples é causa importante de conjuntivite pseudomembranosa. A distinção entre as duas realmente reflete o grau de resposta inflamatória, sendo a membrana verdadeira um quadro mais intenso. A conjuntivite lenhosa é uma doença rara, caracterizada por lesões membranosas conjuntivais, podendo comprometer também outras mucosas, tais como respiratória, gastrenterite e genital. É provável que ocorra inicialmente alteração na permeabilidade vascular, levando ao transudato serofibrinoso, sofra coagulação, com um resultante tecido de granulação e acúmulo de tecido hialino. Ocorre um infiltrado celular predominante de linfócito T, a taxa de T helper/indutor-supressor/citotóxico era de 3:1. O maior componente do material hialino é a imunoglobulina, sendo a IgG a mais predominante. Os fibroblastos anormais encontrados na substância própria podem não produzir colágeno, mas sim mucopolissacarídeo, fibrina e material amiloide.

GRANULOMA O granuloma conjuntival sempre afeta o estroma. É comumente elevado diversos milímetros acima da superfície conjuntival, usualmente vascularizado, mostrando aspecto de massa polipoide e séssil. O protótipo da conjuntivite granulomatosa é a tuberculosa, onde encontramos nódulos, com células epitelioides, células gigantes de Langerhans e necrose caseosa, acometendo mais frequentemente a conjuntiva tarsal e o fórnice.

28 | Doenças Externas Oculares e Córnea O granuloma pode ser visto na sarcoidose ou por reação a corpo estranho. Conjuntivite oculoglandular de Parinaud é uma doença pouco comum, porém sempre associada a granuloma conjuntival. O calázio é uma inflamação crônica das glândulas meibomianas ou de Zeiss, que, quando rompe, desencadeia um crescimento de tecido de granulação (fibroblastos, capilares jovens, linfócitos e células plasmáticas), resultando em massa polipoide. Os linfócitos, células plasmáticas e polimorfonucleares podem ser encontrados em abundância nessa reação inflamatória.

CICATRIZAÇÃO CONJUNTIVAL Trauma ao epitélio não provoca cicatriz, que surge quando compromete o estroma conjuntival. Conjuntivite membranosa pode levar à fibrose subepitelial e, às vezes, a simbléfaro, sem predileção por regiões específicas da conjuntiva. Cicatrização conjuntival em doenças alérgicas da conjuntiva ocorre mais frequentemente nas atopias, levando a retrações de fundo-de-saco inferior e alterações na superfície das papilas. Normalmente não evolui com triquíase nem entrópio. No tracoma, o processo cicatricial é patognomônico na região limbal superior, com o aparecimento das fossetas de Hebert. Uma linha de fibrose pode ser encontrada na conjuntiva tarsal superior, próxima à borda superior, chamada de linha de Arlt, podendo ser encontrada em outras doenças, mas é um importante sinal no tracoma. Essa doença evolui com mais intensidade na pálpebra superior que na inferior. A membrana basal se conecta com as células basais e estroma adjacente conjuntival, sendo uma importante estrutura no processo cicatricial. Apresenta três funções: age como apoio na replicação celular, na orientação espacial das células e como barreira entre o epitélio e estroma. A disfunção da membrana basal é comum devido a hiper ou hipoprodução de componentes dessa membrana, tais como o diabetes ou ataque proteolítico, como em doenças não imunes. Todas as doenças bolhosas podem estar associadas com conjuntivite cicatricial. As principais são: dermatite herpetiforme, epidermólise bolhosa bem como pênfigo vulvar e penfigoide. A fibrose conjuntival que ocorre nas conjuntivites cicatrizantes, como no penfigoide cicatricial ocular, é grave e progressiva. Os macrófagos se apresentam bem aumentados em número, na região subepitelial conjuntival, e, juntamente com os fibroblastos, são os principais causadores dessa fibrose; o aumento dessas células reflete a atividade da doença. Os fibroblastos são hiper-reativos, produzindo matriz extracelular e colágeno anormais. As células dendríticas estão aumentadas em 25 vezes o normal. Existe aumento dos linfócitos no epitélio conjuntival e mais de 20 vezes na substância própria da conjuntiva bulbar.

BIBLIOGRAFIA Akpek EK, Ilhan-Sarac O. Cicatrizing conjunctivitis. In: Foster CS, Azar DT, Dohhlman CH. Smolin and Thoft´s The córnea. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, 2005; p. 477-502.

Respostas Normal e Patológica em Doenças da Córnea e da Conjuntiva | 29

Baudolin C, Becquet F, Saint- Jean M et al. Ocular surface defense mechanisms. In: Hoang-Xuan T, Baudouin C, CreuzotGarchet C. Inflamatory diseases of the conjunctiva. New York: Thieme, 2001; p. 27-49. Benezra D. Overview of ocular surface inflammatory reactions: clinical aspects. In: _________. Ocular surface inflammation. Panama: Highlights of ophthalmology international, 2003; p. 7-30. Castro RS, Kara-José N. Anamnese dirigida. In: Belfort R, Kara-José N. Córnea Clínica e Cirúrgica. São Paulo: Roca, 1997; p. 99-104. Nelson JD, Cameron JD. The conjunctiva: anatomy and physiology. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Cornea. St. Louis: Mosby, 2005; p. 37-44. Ostler HB. Disease of the cornea. In: ______. Diseases of the external eye and adnexa. Maryland: Williams & Wilkins, 1993; p. 137-244. Stulting RD, Mader TH, Waring GO. Diagnosis and management of tear film dysfunction. In: Leibowitz HM, Waring GO. Corneal disorders clinical diagnosis and management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders, 1998; p. 482-98. Vieira LA. Sinais e sintomas em doenças da conjuntiva. In: Sousa LB, Freitas D, Vieira LA, Hayashi S. Doenças Imunológicas da Conjuntiva e Glândula Lacrimal. São Paulo: Phoenix, 2005; p. 37-42.

LUCIENE BARBOSA DE SOUZA • ANA LUISA HÖFLING-LIMA ACÁCIO ALVES DE SOUZA LIMA FILHO • MARIA CECÍLIA ZORAT YU RENATA REZENDE • PAULO JOSÉ MARTINS BISPO • GUSTAVO BARRETO DE MELO

C A P Í T U L O 4

Conceitos Básicos de Infecção Ocular

A – MECANISMOS DE DEFESA – MICROBIOTA OCULAR NORMAL – PATOGÊNESE DA INFECÇÃO OCULAR Luciene Barbosa de Souza Ana Luisa Höfling-Lima

O olho possui diferentes mecanismos de defesa, anatômicos e imunológicos, responsáveis pela manutenção do equilíbrio da microbiota conjuntival normalmente existente no ser humano. A pálpebra e os cílios formam uma proteção mecânica durante o sono, ajudando na remoção de impurezas e distribuição da lágrima com o reflexo de piscar. A pálpebra ainda contribui com a estabilidade do filme lacrimal, através da secreção do seu componente lipídico pelas glândulas meibonianas. A lágrima, por sua vez, além de representar um fator de diluição de toxinas, alérgenos e microrganismos, ainda é rica em imunoglobulinas, lactoferrinas, lisozimas e outras proteínas, que atuam diretamente na microbiota ocular, com atividade antimicrobiana (Tabela I). Sua camada de mucina, que recobre as microvilosidades epiteliais, inibe a adesão de alguns patógenos na superfície da córnea. O pH neutro da lágrima pode contribuir para a neutralização de substâncias tóxicas na superfície ocular. Conjuntiva e Córnea – O epitélio da córnea e conjuntiva, formado por camadas de células estratificadas, não queratinizadas, firmemente aderidas, representa uma forte barreira contra a invasão de microrganismos ou material antigênico. Quando lesionado, sua cicatrização é rápida, mantendo o estroma protegido de exposições prolongadas. A camada de Bowman, formada por densas fibras colágenas, é uma barreira adicional à penetração de patógenos.

32 | Doenças Externas Oculares e Córnea TABELA I Componentes do filme lacrimal Eletrólitos

Concentração em mmol/l

Na+

120 a 170

K+

6 a 26

Ca++

0,5 a 1,1

Mg++

0,3 a 0,6

Cl–

118 a 138

HCO

–

Antiproteases

mg%

Alfa1-antitripsina

1,5

Alfa1-antiquimotripsina

1,4

Inibidor inter-alfa-tripsina

0,5

Alfa2-macroglobulina

Fatores Antimicrobianos

Função

Lisozima

Lise de parede bacteriana

Lactoferrina

Ligação com ferro usado em metabolismo microbiano

β-lisina

Rotura de membrana celular

Imunoglobulina A

Interfere na aderência bacteriana

Imunoglobulina G

Promove fagocitose e fixação de complemento

Imunoglobulina E

Ativação de mastócito

Complemento

Causa lise bacteriana

Além de representar uma barreira mecânica, as células epiteliais resistem à invasão bacteriana pela fagocitose e digestão de bactérias pelos fagossomos. Células epiteliais estimuladas pela presença de citoquinas facilitam a resposta imunológica e a hipersensibilidade tardia (tipo IV), apresentando antígenos aos linfócitos CD4 (T helper). O rápido ciclo de renovação epitelial da córnea também serve como mecanismo de defesa ocular, por possibilitar a remoção de patógenos que possam estar aderidos ou mesmo já ter invadido as camadas superficiais do epitélio. A córnea e conjuntiva, frente à invasão viral ou na presença de mediadores inflamatórios, ainda secretam interleucina-1 e outras citoquinas inflamatórias que auxiliam na resposta imunológica. A conjuntiva possui um rico e complexo sistema vascular e sistema linfático, que promovem componentes de defesa imunológica e celular. O epitélio conjuntival e substância própria contêm linfócitos, plasmócitos, mastócitos, polimorfonucleares e células de Langerhans, que estão presentes durante a inflamação. A córnea, sendo uma estrutura avascular, é praticamente desprovida de células imunológicas. Normalmente, existem alguns linfócitos e células de Langerhans localizados no epitélio e estroma periférico, responsáveis pela apresentação de antígenos para células CD4 (T helper). Células epiteliais, ceratócitos e células endoteliais podem secretar interleucinas e outras citoquinas, estimulando o processo inflamatório. Durante um quadro inflamatório, linfócitos e neutrófilos chegam à córnea através do filme lacrimal, vasos limbares e câmara anterior.

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B – TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO OCULAR Maria Cecília Zorat Yu Acácio Alves de Souza Lima Filho Ana Luisa Höfling-Lima Paulo José Martins Bispo Gustavo Barreto de Mello

O diagnóstico laboratorial de processos infecciosos inclui análise das amostras do sítio de infecção para esfregaços e cultivo de bactérias, parasitas, fungos e vírus. Os esfregaços podem ser analisados com colorações variadas na busca de um diagnóstico etiológico e também corados para a realização da citologia da amostra obtida. Técnicas de biologia molecular estão sendo introduzidas e comparadas às técnicas clássicas, e trazem informações valiosas, com uma abordagem mais atual na interpretação dos resultados.

COLETA DE MATERIAL A coleta de material dos processos infecciosos externos oculares para cultura e antibiograma deve ser feita anteriormente ao exame citológico, pois este exige o uso de um anestésico tópico, que possui preservativos capazes de inibir o crescimento bacteriano (Figs. 1A-C).

Figs. 1 (A-C) A. Pseudomonas aeruginosa. B. Streptococcus viridans. C. Pseudomonas aeruginosa. (Três casos de úlcera de córnea em que houve crescimento bacteriano apenas nas estrias feitas antes da instilação de colírio anestésico.)

Para o exame citológico são necessárias três lâminas, para as colorações de Gram, Giemsa e Acridine orange. Mesmo no caso de afecção unilateral conjuntival, preconiza-se a coleta de material dos dois olhos, para comparação dos resultados. A espátula usada para coleta foi idealizada por Kimura, inicialmente fabricada em platina, o que a tornava flexível e resistente ao processo de flambagem. Atualmente, essas espátulas são fabricadas em aço inoxidável e, após algumas esterilizações, apresentam a superfície rugosa e queimada (Fig. 2). Como alternativa, pode-se utilizar uma espátula descartável produzida a partir de uma cânula ou agulha descartável, laminando sua ponta até torná-la plana e flexível (Fig. 3).

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Fig. 2 Espátula de Kimura.

Fig. 3 Espátula descartável desenvolvida pelo Setor de Bioengenharia do Departamento de Oftalmologia da Escola Paulista de Medicina juntamente com a iniciativa privada (Oftalmolab).

Essa espátula pode ser esterilizada previamente com óxido de etileno e ser flambada no momento do uso (Fig. 4). Nas doenças blefaroconjuntivais, o material deve ser raspado do local de alteração mais evidente e também das conjuntivas tarsais. Nas úlceras de córnea, as amostras para estudo são obtidas da borda e do fundo da úlcera.

Fig. 4 Espátula descartável esterilizada com óxido de etileno.

Coleta de material: conjuntiva e pálpebra Material necessário: Meios sólidos – 1 placa de ágar-sangue, 1 placa de ágar-chocolate; Meios líquidos – 2 tubos com TSB, para enriquecimento; 2 tubos com tioglicolato, para anaeróbios; 3 lâminas etiquetadas para cada olho (Gram, Giemsa e Acridine Orange) e 1 lâmina para imunofluorescência (clamídia); 1 espátula de Kimura e 4 zaragatoas estéreis; 1 frasco com soro fisiológico estéril, colírio anestésico, lamparina, fita adesiva, álcool metílico. Os meios de cultura devem ser armazenados em geladeira e, antes da coleta das amostras, devem ser colocados em estufa a 37ºC durante 10 minutos. Após a coleta, os meios devem ser deixados em temperatura ambiente e encaminhados ao laboratório. As placas devem ficar com a tampa virada para baixo e vedadas.

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Procedimentos para a cultivo de conjuntiva e pálpebra (Figs. 5 a 10) 1. Flambar a boca do tubo que contém o soro fisiológico e, em seguida, umedecer a zaragatoa. 2. Raspar a zaragatoa umedecida na conjuntiva e no fundo-de-saco conjuntival. 3. Semear na placa de ágar-sangue, fazendo estrias em zigue-zague. Flambar a boca do tubo que contém o TSB e semear nesse meio. Identificar os tubos com a letra D (para o olho direito) ou E (para o olho esquerdo). 4. Flambar novamente o tubo que contém o soro fisiológico, umedecer outra zaragatoa e repetir a coleta. 5. Semear na placa de ágar-chocolate, fazendo estrias em zigue-zague. Semear no tubo com tioglicolato, sem agitar o meio. Identificar os tubos. 6. Umedecer outra zaragatoa e coletar material da borda palpebral inferior. 7. Semear nas placas “escrevendo” a letra D (olho direito) ou E (olho esquerdo) sem tocar na estria já feita. 8. Repetir os mesmos procedimentos para o outro olho. Vedar as placas com fita adesiva.

Fig. 5 Kit com o material necessário para coleta de material. (Oftalmolab – Microbiologia e Patologia Ocular).

Fig. 6 Coleta de material (conjuntiva).

Fig. 7 Semeadura em meio líquido (tioglicolato).

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Fig. 8 Semeadura em meios sólidos (placa e laminobac® Cefar).

Fig. 9 Semeadura em meios sólidos (placa e laminobac® Cefar).

Fig. 10 Placa de ágar-sangue: crescimento bacteriano em toda a extensão da semeadura.

Procedimentos para bacterioscopia e citologia (Figs. 11 e 12) 1. Anestesiar os olhos com 1 gota de colírio anestésico. Utilizar três lâminas para cada olho – Gram, Giemsa e Acridine orange. 2. Com a espátula de Kimura, coletar o material do fundo-de-saco conjuntival ou da conjuntiva tarsal inferior, raspando para retirar as células epiteliais. Fazer o esfregaço na lâmina sem deixar grumos. Repetir o procedimento para as outras lâminas do mesmo olho e para as três lâminas do outro olho. 3. As lâminas para Gram devem ser fixadas aquecendo-as suavemente sobre a chama de um bico de bunsen ou de uma lamparina, e para Giemsa e Acridine orange pelo álcool metílico (cobrir com álcool metílico e deixar secar em temperatura ambiente).

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4. Para Chlamydia, coletar o material da conjuntiva tarsal superior raspando com a espátula de Kimura e colocar o material dentro do círculo da lâmina, sendo um círculo para cada olho. Não fazer esfregaço. Fixar com álcool metílico (Figs. 13 e 14).

Fig. 11 Coleta para citologia.

Fig. 12 Esfregaço em lâmina.

Fig. 13 Coleta para Chlamydia.

Fig. 14 Lâmina para Chlamydia.

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Coleta de material: córnea Material necessário: 1 placa de ágar-sangue, 1 placa de ágar-chocolate, 1 placa de ágar-Sabouraud. 2 tubos com TSB, para enriquecimento e 2 tubos com tioglicolato, para anaeróbios. 1 frasco com soro fisiológico estéril. 1 frasco com solução para pesquisa e cultura de Acanthamoeba sp. 3 lâminas etiquetadas (Gram, Giemsa e Acridine orange). 1 espátula de Kimura, zaragatoas estéreis, colírio anestésico, lamparina, fita adesiva, álcool metílico. Os meios de cultura devem ser armazenados em geladeira e, antes da coleta das amostras, devem ser colocados em estufa a 37ºC durante 10 minutos. Após a coleta, os meios devem ser deixados em temperatura ambiente e encaminhados ao laboratório. As placas devem ficar com a tampa virada para baixo.

Procedimentos para o cultivo de amostras da córnea 1. O procedimento de coleta pode ser feito com ou sem anestesia tópica, dando-se preferência ao procedimento sem anestesia. 2. Flambar a boca do tubo que contém o soro fisiológico. 3. Com a espátula de Kimura, coletar material do centro e da borda da úlcera, utilizando a lâmpada de fenda para melhor exame. 4. Semear na placa de ágar-sangue, fazendo uma fileira de três letras “C” na placa. Cuidado para não cortar os meios de cultura no processo de semeadura. Flambar a boca do tubo que contém o TSB e semear nesse meio (Fig. 15). 5. Repetir o procedimento de coleta e semear do mesmo modo na placa de ágar-chocolate. Flambar a boca do tubo que contém o tioglicolato e semear, sem agitar o meio. 6. Repetir o procedimento de coleta e semear na placa de ágar-Sabouraud.

Fig. 15 Placa de ágar-sangue: crescimento bacteriano em toda a extensão da semeadura.

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7. Repetir o procedimento de coleta e semeadura mais 2 vezes em cada placa (3 séries de “C”). 8. Repetir o procedimento de coleta e colocar o material na solução para pesquisa de Acanthamoeba. Fazer o raspado da córnea em profundidade. 9. Vedar as placas com fita adesiva e mantê-las viradas com a tampa para baixo.

Procedimentos para bacterioscopia e citologia da córnea 1. Anestesiar o olho. 2. Flambar o tubo que contém o soro. 3. Com a espátula de Kimura, coletar o material do centro da úlcera e fazer o esfregaço no lado esquerdo das lâminas. Com o material coletado da borda da úlcera, fazer o esfregaço no lado direito das lâminas. 4. Esfregar o material nas lâminas, sem deixar grumos. 5. Fixar as lâminas para bacterioscopia (Gram) pelo calor e as lâminas para citologia (Giemsa e Acridine orange) pelo álcool metílico (cobrir com álcool metílico e deixar secar em temperatura ambiente).

CITOLOGIAS CONJUNTIVAL E CORNEANA O exame citológico é importante para o diagnóstico de muitos processos inflamatórios e infecciosos da conjuntiva e córnea. A presença predominante de certos tipos celulares ou alterações dessas células estão associadas com alguma doença. O objetivo das citologias conjuntival e corneana é a diferenciação entre as afecções bacterianas, virais, alérgicas, degenerativas ou tumorais. As principais indicações dos exames de citologia ocular são: úlceras corneanas, conjuntivites hiperagudas ou crônicas, oftalmia neonatal, endoftalmites, síndrome oculoglandular de Parinaud, dacriocistites (micóticas ou bacterianas), blefarites (bacterianas, alérgicas ou micóticas) e tumores. A coleta de material correta é importante para que o resultado obtido represente a realidade. Para se conseguir uma boa coleta de material, deve-se usar um anestésico tópico, preferencialmente sem preservativo, e raspar a conjuntiva tarsal ou úlcera corneana com a espátula de Kimura. Deve-se ainda coletar material equivalente da conjuntiva contralateral para comparação. Os raspados devem ser feitos cuidadosamente para evitar sangramentos. Os esfregaços devem ser feitos esparramando-se delicadamente o material sobre a lâmina, evitando a destruição das células. Para coleta de material na citologia de impressão, utiliza-se uma membrana de acetato de celulose (Millipore HTTP 0,47 mm, hidrofílica, malha com 0,4 µ) pressionada delicadamente sobre uma superfície específica (córnea ou conjuntiva) que retira as células superficiais por impressão (imprint), usando-se anestesia tópica.

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Interpretação dos resultados na citologia Células epiteliais normais de conjuntiva e córnea: nas conjuntivites crônicas, as células epiteliais podem apresentar sinais degenerativos, tais como vacuolização, eosinofilia e cariopicnose. Células epiteliais queratinizadas e em queratinização: podem ser observadas quando há exposição da conjuntiva, como nos casos de ectrópio, penfigoide ocular, tracoma, eritema multiforme, conjuntivites membranosas e pseudomembranosas. São também observadas nas deficiências de vitamina A, ceratoconjuntivite seca, conjuntivite límbica superior, síndrome de Stevens-Johnson, na irradiação da conjuntiva e das placas epiteliais. Células caliciformes: são encontradas com maior frequência nas conjuntivites crônicas, especialmente nos casos de ceratoconjuntivite seca e em pessoas idosas ou com problemas reumáticos. Polimorfonucleares neutrófilos: são encontrados caracteristicamente nas conjuntivites agudas bacterianas. Nas infecções bacterianas crônicas, há associação de reação polimorfonuclear e mononuclear, com predominância de mononucleares, com exceção das infecções por estafilococos, nas quais a predominância é de polimorfonucleares, mesmo nos estados crônicos. São encontrados também, no tracoma, conjuntivites de inclusão, síndrome de Reiter e eritema multiforme. As infecções micóticas apresentam em geral reação polimorfonuclear, e as infecções virais, raramente (Fig. 16). Mononucleares (linfócitos e monócitos): são as células predominantes e típicas nas infecções virais da conjuntiva, como as causadas por adenovírus, herpes simples e zóster, verrugas e molusco contagioso. São também predominantes nas conjuntivites por tuberculose, lues e tracoma. Eosinófilos e grânulos de eosinófilos: constituem um achado anormal, considerado típico das conjuntivites alérgicas, ao lado de polimorfonucleares. Também são encontrados no penfigoide ocular, na conjuntivite parasitária, na alergia a cosméticos e na sensibilidade à atropina, antibióticos tópicos ou seus conservantes (Fig. 17). Basófilos e grânulos de basófilos: são caracteristicamente encontrados nos processos alérgicos e especialmente na conjuntivite primaveril. Ocasionalmente podem ser encontrados no tracoma. Células de Leber: são macrófagos grandes, geralmente contendo restos celulares fagocitados encontrados em casos de tracoma.

Fig. 16 Coloração de Giemsa: polimorfonucleares neutrófilos.

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Fig. 17 Coloração de Giemsa: eosinófilos e polimorfonucleares neutrófilos.

Plasmócitos: aparecem em casos de tracoma. Filamentos de muco: aparecem em maior quantidade na conjuntivite seca, nas conjuntivites crônicas e na fase de resolução das conjuntivites agudas. Fibrina: aparece em quantidade aumentada nas conjuntivites por diplobacilos e por Neisseria catarrhalis, e em pequena quantidade na fase aguda de qualquer conjuntivite. Células epiteliais multinucleadas: aparecem nas infecções virais por herpes simples e herpes-zóster (3 a 5 núcleos), no tracoma, onde as células são necróticas (5 a 6 núcleos), em casos de tumores e após irradiação. Corpúsculos de inclusão: podem ser encontrados nas células epiteliais, nas infecções agudas por clamídia (no citoplasma das células) e no herpes simples (no núcleo).

COLORAÇÕES USUAIS Coloração de Gram (modificada por Hucker) No método de Gram, a coloração está relacionada à estrutura e composição da parede celular bacteriana. As bactérias Gram-positivas contêm em sua parede um complexo de mucopeptídeo, mucopolissacarídeos e ribonucleático de Mg++, e suas paredes são mais espessas. As Gram-negativas contêm grande quantidade de lipídios e são mais finas. As bactérias Gram-positivas retêm o complexo para iodo rosa anilina formado pelo cristal violeta com o lugol, em sua parede proteica, mesmo após a descoloração pelo álcool-acetona (corando-se em roxo-azulado), enquanto as bactérias Gram-negativas não retêm esse precipitado e tomam a coloração do corante de fundo (fucsina ou safranina) vermelho. O precipitado sai das bactérias Gram-negativas pelo tratamento com álcool usado no processo de coloração, através da parede bacteriana (Figs. 18 e 19).

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Fig. 18 Coloração de Gram: cocos e bacilos Gram (+).

Fig. 19 Coloração de Gram: hifas de Fusarium sp. (identificado pela cultura).

Procedimento

Cobre-se a lâmina com cristal violeta por 1 minuto. Lava-se com água destilada. Cobre-se com lugol por 1 minuto. Descora-se com álcool e lava-se com água destilada para interromper o processo. Contracorar com safranina O ou fucsina por 30 segundos. Lava-se. Com a lâmina seca, observa-se em microscopia com aumento de 1.000 X. As bactérias Gram-positivas coram-se em roxo e as Gram-negativas, em rosa.

Coloração de Ziehl-Neelsen É usada para observação de bacilos álcool-ácido-resistentes, Micobacterium sp. e também para a observação de Nocardia sp. A coloração de Ziehl-Neelsen é feita a quente pela fucsina concentrada e as bactérias ácido-resistentes retêm o corante após a descoloração do esfregaço com uma mistura de álcool

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e ácido clorídrico. Como a coloração de fundo é feita pelo azul de metileno, as bactérias que não são ácido-resistentes tornam-se azuis.

Procedimento Cobre-se a lâmina com fucsina fenicada e deixa-se por 5 minutos sob aquecimento (utilizase uma chama para aquecer os esfregaços). Espera-se esfriar. Lava-se a lâmina com água corrente. Coloca-se álcool-ácido e deixa-se por 2 minutos para descorar. Lava-se com água corrente para parar a descoloração. Acrescenta-se o azul de metileno e deixa-se por 2 minutos. Lava-se com água corrente e seca-se a lâmina com papel de filtro. Observa-se a lâmina ao microscópio, com aumento de 1.000 X. Os bacilos ácido-álcool-resistentes (BAAR) apresentam-se corados em rosa, e o fundo do esfregaço, completamente azul.

Coloração de Acridine orange É uma coloração recomendada para detecção de vários microrganismos, por microscopia de fluorescência, em amostras diretas de material clínico ou não. As estruturas que contêm DNA apresentam fluorescência verde, e as que contêm RNA, de laranja a vermelho (identificam-se apenas formas).

Procedimento

Fixa-se a lâmina com metanol por 5 minutos. Deixa-se secar em posição vertical. Cobre-se com o corante por 2 minutos. Lava-se com água destilada. Deixa-se a lâmina secar em posição vertical. Observa-se em microscopia de fluorescência em aumentos de 100, 400 e 1.000 X.

Faz-se primeiramente a pesquisa de fungos, nos aumentos de 100 e 400 X, e, em seguida, a pesquisa de bactérias, com aumento de 1.000 X. Bactérias, leveduras, inclusões clamidiais e cistos de Acanthamoeba fluorescem de laranja a vermelho. Filamentos fúngicos usualmente coram de verde brilhante.

Coloração de Giemsa A coloração de Giemsa é feita usando um dos derivados do corante de Romanowsky, constituído de uma mistura de eosinatos de azul de metileno, eosinato de violeta e azul de metileno, usualmente dissolvidos em álcool metílico para fixação. A diferença entre os vários corantes derivados do corante primitivo de Romanowsky acha-se na proporção que se emprega o azul

44 | Doenças Externas Oculares e Córnea de metileno e a eosina, ou no método de tratamento do azul de metileno antes de sua combinação com a eosina.

Procedimento Cobre-se a superfície da lâmina com álcool metílico, para fixar o esfregaço, durante 5 minutos. Escorre-se o álcool metílico e deixa-se secar espontaneamente, colocando a lâmina em posição vertical. Cobre-se o esfregaço com a solução diluída de Giemsa (1 gota para cada cm3 de água destilada). Deixa-se atuar durante 40 minutos. Mergulha-se a lâmina em uma cubeta com álcool metílico, para retirar o excesso de corante. Deixa-se secar espontaneamente, colocando a lâmina em posição vertical. Observa-se em aumento de 1.000 X.

PESQUISA DE SENSIBILIDADE AOS ANTIMICROBIANOS (PSA) A PSA é realizada para todos os microrganismos identificados, exceto os difteroides que não possuem importância clínica no material de conjuntiva. A suscetibilidade aos antimicrobianos pode ser medida in vitro, utilizando-se princípios de difusão em ágar. O método clássico utilizado para medir a sensibilidade de bactérias isoladas é o de Kirby-Bauer. Os antibióticos diferem na capacidade de difusão no ágar de modo que o tamanho da zona de inibição, e não simplesmente sua presença, é um indicador da suscetibilidade do microrganismo isolado. No método de Kirby-Bauer, suspendem-se as colônias isoladas em TSB até obter uma turbidez aproximadamente igual ao tubo 0,5 da escala de MacFarland (os estreptococos devem ser incubados por um período maior que os outros organismos, em razão de seu crescimento lento). Inocula-se a suspensão, com técnica de esgotamento em duas placas (pequena e grande) de ágar-Müeller-Hinton. Para os cocos Gram-positivos, semelhantes a estreptococos com hemólise, inocula-se a suspensão em três placas pequenas de ágar-sangue e, para diplococos semelhantes a Neisserias e cocobacilos semelhantes a Haemophilus sp., inocula-se a suspensão em três placas pequenas de ágar-chocolate. Distribui-se os antibióticos começando pela placa menor em forma de círculo na periferia, exceto a rifamicina B, que é usualmente colocada no centro da placa maior, devido ao seu grande halo de inibição e aos antibióticos de identificação que são colocados no centro da placa menor. Incuba-se por 18 a 24 horas a 37º C. Para os estreptococos α e β-hemolíticos, Neisserias e cocobacilos, a incubação é feita em atmosfera com 10 % de CO2.

Relação dos antibióticos utilizados na PSA 1. Amicacina (AMI) – 30 mcg 2. Ampicilina (AMP) – 10 mcg

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3. Bacitracina (BAC) – 10 UI 4. Carbenicilina (CAR) – 100 mcg 5. Cefalotina (CFL) – 30 mcg 6. Cefoxitina (CDF) – 30 mcg 7. Ciprofloxacino (CIP) – 5 mcg 8. Clindamicina (CLI) – 2 mcg 9. Cloranfenicol (CLO) – 30 mcg 10. Cotrimoxazol (SUT) – 25 mcg 11. Eritromicina (ERI) – 15 mcg 12. Estreptomicina (EST) – 10 mcg 13. Gentamicina (GEN) – 10 mcg 14. Imipenem (IPM) – 10 mcg 15. Lincomicina (LIN) – 2 mcg 16. Lomefloxacino (LMX) – 10 mcg 17. Neomicina (NEO) – 30 mcg 18. Norfloxacino (NOR) – 10 mcg 19. Ofloxacino (OFX) – 5 mcg 20. Oxacilina (OXA) – 1 mcg 21. Penicilina G (PEN) – 10 UI 22. Polimixina B (POL) – 300 UI 23. Rifamicina B (RFM) – 30 mcg 24. Rifampicina (RIF) – 5 mcg 25. Sulfonamidas (SUL) – 300 mcg 26. Tetraciclina (TET) – 30 mcg 27. Tobramicina (TOB) – 10 mcg 28. Vancomicina (VAN) – 30 mcg

Interpretação Os tamanhos da zona são comparados com os organismos de referência (tabelados) e o resultado é assinalado com S (sensível), M (moderadamente sensível, ou seja, é suscetível em doses altas) e R (resistente). Além desse método, utilizam-se os métodos de diluição seriada e do E-Test, para determinação das concentrações mínimas inibitórias, além dos métodos automatizados.

PESQUISA DE ANAERÓBIOS As bactérias anaeróbias são incapazes de se multiplicar na superfície de meios sólidos, na presença de ar. As infecções por anaeróbios no homem podem comprometer qualquer órgão ou

46 | Doenças Externas Oculares e Córnea tecido do organismo quando as condições são adequadas. Alguns sinais clínicos sugerem a possibilidade de infecção por anaeróbio, como odor fétido das lesões ou secreções, infecção secundária a mordeduras, presença de gás nas secreções, tecido necrosado e gangrena, entre outros. A maioria dos anaeróbios isolados em amostras clínicas se enquadra na categoria de anaeróbio obrigatório moderado. Esses microrganismos não requerem oxigênio como aceptor final de elétrons e seu desenvolvimento é inibido por este, se o nível de oxigênio passar de 2 a 8%. São encontrados em vários tipos de habitat como parte da microbiota normal. No homem, os anaeróbios predominam normalmente na cavidade oral, ao redor dos dentes, no trato geniturinário e na pele. A maioria desses habitats tem baixa tensão de oxigênio e baixo potencial de oxirredução, resultantes das atividades metabólicas dos microrganismos que consomem oxigênio durante a respiração. Os anaeróbios de maior incidência são: Grupo dos Bacteroides (bacilos Gram-negativos): Bacteroides sp., Bacteroides fragilis, Fusobacterium sp. Bacilos Gram-positivos esporulados: Clostridium perfrigens. Bacilos Gram-positivos não esporulados: Propionibacterium acnes, Actinomyces sp. Cocos Gram-positivos: Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp. Cocos Gram-negativos: Veillonella sp.

Procedimentos Semear os materiais em placa de ágar-sangue e incubar em jarra de anaerobiose a 37º C durante 7 dias. É necessário verificar se houve crescimento por volta do terceiro dia. Quando houver crescimento em tioglicolato, proceder como no item anterior. Fazer um esfregaço corado pelo Gram. Comparar o crescimento das placas em anaerobiose com o das placas em atmosfera de CO2. Realizar testes para diferenciação de anaeróbios: indol, catalase, lipase, urease, redução do nitrato, motilidade, sensibilidade a determinados antibióticos (kanamicina, vancomicina, colistina), crescimento em bile etc.

IDENTIFICAÇÃO DE FUNGOS E LEVEDURAS Identificação dos microrganismos que possuem características próprias, por isso são classificados no reino Fungi, e causam doenças denominadas micoses. Existem dois grupos de agentes causadores de micoses humanas: os fungos filamentosos (bolores) e as leveduras (fermentos). O diagnóstico é feito mediante a demonstração do fungo nos diferentes materiais e pelo cultivo dos mesmos em meios especiais. As infecções oportunistas só podem ser confirmadas após repetidas demonstrações do agente pelo exame direto ou em cultura.

Micológico direto O exame micológico direto, se necessário com hidróxido de potássio a 10% (com ou sem tinta nanquin), e as colorações de Gram, Giemsa e Acridine orange permitem a observação de leveduras ou hifas de fungos no material.

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As estruturas relatadas são: Estruturas leveduriformes. Estruturas leveduriformes sugestivas de Cryptococcus sp. Estruturas leveduriformes sugestivas de Paracoccidioides sp. Estruturas leveduriformes com pseudofilamentos micelianos. Filamentos micelianos.

Exame a fresco – processamento de amostras de biópsias e fragmentos Coloca-se o material em placa de Petri estéril e, com auxílio de um bisturi, fraciona-se em minúsculos pedaços ou mesmo leves macerados. Utiliza-se uma parte do material para a realização de cultura de fungos e outra para a confecção da lâmina. O restante deverá ser colocado em tubo de ensaio estéril.

Preparo das lâminas Material líquido Coloca-se três alçadas do material e cobre-se com lamínula. Observa-se em aumento de 400 X.

Material viscoso, biópsia ou fragmento Coloca-se duas alçadas do material, 1 gota de solução fisiológica e cobre-se com lamínula. Observa-se em aumento de 400 X.

Exame a fresco com tinta nanquin É usado para observar cápsulas que envolvem leveduras. Através da tinta nanquim (tinta da China), pode-se proporcionar um fundo negro que evidencia as estruturas celulares com cápsula (“efeito halo”). Por ser muito concentrada, essa tinta deve ser diluída na proporção de 1:3 em solução fisiológica.

Acridine orange Observam-se as estruturas fúngicas em microscopia de fluorescência com aumento de 400 vezes. Esse método é prioritário, por sua sensibilidade.

Cultura de fungos O material clínico deve ser processado imediatamente após a coleta, para permitir que o fungo cresça em meios apropriados e na temperatura adequada. Seu crescimento é necessário para sua identificação, através das características das colônias e das estruturas microscópicas.

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Material líquido Pinga-se diretamente na superfície do ágar-Sabouraud e realizam-se movimentos giratórios na placa, para espalhar o material.

Material coletado com Zaragatoa Semeia-se com movimentos em zigue-zague, diretamente na superfície do ágar-Sabouraud.

Biópsia Coloca-se em placas de Petri estéril e, com bisturi, fraciona-se o máximo possível; adicionamse algumas gotas de água destilada estéril. Semeia-se o maior número possível de pequenos fragmentos em ágar-Sabouraud. As culturas são mantidas em temperatura ambiente. A observação é feita diariamente. Considera-se a cultura negativa se não houver crescimento em até 15 dias.

Análise do crescimento em meio de cultura Se houver crescimento de fungo filamentoso ou de leveduras, seguir a sequência de identificação. No caso de leveduras, deve-se fazer inicialmente uma lâmina corada pelo Gram, para verificar se é realmente uma colônia de levedura e não um crescimento bacteriano.

Identificação de fungos filamentosos Análise macroscópica da colônia Observa-se a cor, textura, pigmentos, exsudados, topografia e tempo de crescimento. Análise microscópica da colônia (microcultivo) Semeado em ágar pobre nutricionalmente, como o ágar-batata, o fungo filamentoso produzirá um número maior de conídios, o que facilitará a sua identificação.

Confirmação do dimorfismo Se o fungo analisado é suspeito de ser dimórfico, deve-se fazer a conversão da fase miceliana para a leveduriforme. A conversão não precisa ser total para demonstrar o dimorfismo e, muitas vezes, ela poderá ser de difícil realização, necessitando de múltiplos subcultivos e meios especiais.

Procedimento Remove-se, em fluxo laminar, uma pequena porção da colônia e transfere-se para dois tubos de ágar-Sabouraud ou sangue. Deixa-se um tubo à temperatura ambiente e outro a 37ºC.

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Observam-se, semanalmente, áreas de crescimento leveduriforme (podem ser necessárias várias semanas para a conversão). Resultado positivo: conversão da forma miceliana para a leveduriforme.

Identificação de leveduras São utilizadas várias técnicas que avaliam características morfológicas e bioquímicas para a diferenciação dos gêneros e espécies. A morfologia é primariamente usada para estabelecer o gênero, enquanto a bioquímica para diferenciar as espécies (Fig. 20).

Fig. 20 Coloração de Giemsa: leveduras em raspado de córnea.

Técnicas que analisam a morfologia Formação do tubo germinativo Suspende-se a colônia da levedura em 0,5 a 1 ml de plasma humano, em um tubo de ensaio. Incuba-se a 37ºC durante 2 a 3 horas. Após incubação, colocam-se 2 a 3 gotas da suspensão entre lâmina e lamínula e observa-se a formação do tubo germinativo, com aumento de 400 vezes. A presença de tubo germinativo identifica Candida albicans.

Antifungigrama Os métodos utilizados para determinação da sensibilidade dos fungos e leveduras aos antifúngicos incluem difusão em disco (E-Test) e diluições seriadas em caldo, para determinação das concentrações mínimas inibitórias. Os antifúngicos disponíveis no E-Test são: anfotericina B, flucitosina, fluconazol, itraconazol e cetoconazol.

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Fungos isolados no laboratório de doenças externas oculares da EPMUNIFESP e no oftalmolab – laboratório de microbiologia e patologia ocular (Figs. 21 a 30)

Fig. 21 Exserohilum rostratum.

Fig. 24 Phaeoisaria sp.

Fig. 22 Exophiala jeanselmei.

Fig. 25 Scedosporium apiospermum.

Fig. 23 Paecilomyces lilacinus

Fig. 26 Fusarium sp.

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Fig. 27 Aspergillus sp.

Fig. 29 Alternaria sp.

Fig. 28 Penicillium sp.

Fig. 30 Candida albicans.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL PARA CHLAMYDIA TRACHOMATIS A Chlamydia trachomatis é uma bactéria intracelular obrigatória que infecta as superfícies mucosas do aparelho geniturinário, da nasofaringe ou da conjuntiva. O teste da imunofluorescência permite a coloração direta de amostras clínicas. Todos os sorotipos de Chlamydia trachomatis têm em comum uma proteína antigênica localizada na membrana externa da parede celular. Anticorpos monoclonais marcados com fluoresceína (FITC) e dirigidos contra a membrana externa proteica podem ser usados para detectar esse antígeno. O anticorpo marcado com FITC fixa-se especificamente à C. trachomatis, se presente, no esfregaço fixado com metanol, feito na lâmina especial para imunofluorescência. Uma etapa de lavagem remove os anticorpos não fixados. Quando examinada em microscópio de fluorescência, a clamídia apresenta coloração verde-maçã brilhante, e os corpos elementares extracelulares ou corpos reticulados (CE ou CR) contrastam com a cor castanho-avermelhada do material contracorante. Um diagnóstico positivo pode ser concluído quando a amostra fixada e corada apresenta pelo menos 10 corpos clamidiais em ambos os olhos.

52 | Doenças Externas Oculares e Córnea Um diagnóstico negativo pode ser obtido quando o esfregaço fixado e corado apresentase livre de corpos clamidiais, mas células epiteliais intactas ou rompidas encontrarem-se presentes. Pelo menos 10 células epiteliais devem estar presentes. Deve-se assegurar que o paciente não tenha sido examinado com fluoresceína, antes da coleta de material para este exame, para se evitar um resultado falso-positivo. Outros métodos para pesquisa de Chlamydia trachomatis são o PCR, pela qual se procuram DNA clamidial na amostra e as determinações sorológicas de IgG e IgA, e o ELISA, pelo qual procuramos os anticorpos anticlamídia.

PESQUISA DE ACANTHAMOEBA SP A pesquisa de Acanthamoeba sp. é feita pela observação de trofozoítos com tamanho variando de 25 a 40 µm, e são formas vegetativas da célula no exame a fresco ou pela observação de cistos no exame citológico, pela coloração de Giemsa. Também é feita a cultura para identificar o agente (Figs. 31 a 33). A cultura para pesquisa de Acanthamoeba é feita em ágar não nutriente recoberto com Escherichia coli, e a interpretação dos resultados é feita por observação direta. Apenas 7 das 22 espécies de Acanthamoeba (A. castellanni, A. culbertsoni, A. hatchett, A. lugdunensis, A. polyphaga, A. quina, A. rhysodes) causam úlcera de córnea em seres humanos.

Fig. 31 Acanthamoeba: cistos corados pelo Giemsa (aumento 1.000 X).

Fig. 32 Acanthamoeba: cistos corados pelo Giemsa (aumento 1.000 X).

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Fig. 33 Cultura de Acanthamoeba: trofozoítos mostrando vacúolos contráteis (aumento 100 X).

Identificação Cultura: inocular em ágar sem nutrientes, cobrir com suspensão de E. coli, deixar a 30ºC durante 7 dias. Examinar diariamente em microscópio tipo invertido; geralmente crescem em 3 dias. Em seguida são feitos subcultivos para o isolamento da espécie. Todo material proveniente de lesões com suspeita clínica de Acanthamoeba também deve ser inoculado em meio de cultura de rotina para identificação de bactérias. Quando não for possível inocular o espécime diretamente no meio de cultura para Acanthamoeba, o material poderá ser colocado em um meio de transporte específico para a mesma ou simplesmente em uma solução salina a 0,5%. Manter em temperatura ambiente, não devendo ser refrigerado nem congelado até o transporte para o laboratório. Fazer raspados da lesão para coloração de Giemsa, Diff-Quik, Calcofluor White. Giemsa: as paredes dos cistos coram-se em azul-escuro e o citoplasma em azul-claro. Diff-Quik: o procedimento é mais rápido, mas a qualidade da coloração é inferior ao Giemsa. Calcofluor White: é um corante fluorescente, mais rápido do que o Giemsa e tem a vantagem de corar elementos fúngicos e cistos de Acanthamoeba; contudo, não permite o estudo de células inflamatórias e epiteliais nem detecta a presença de bactérias.

MICROBIOTA DE CONJUNTIVA, CÓRNEA E ANEXOS A possibilidade de microrganismos participarem da composição dos sistemas do corpo humano sem causar doença é de conhecimento dos cientistas desde o início do uso da microscopia óptica. A microbiota normal é uma coleção heterogênea de bactérias controlada por processos regulados pela própria microbiota e pelo hospedeiro. Os mecanismos reguladores da microbiota incluem a competição por nutrientes, a inibição metabólica e a produção de bacteriocinas. Os mecanismos reguladores do hospedeiro são de dois tipos: gerais, como a imunidade, a resistência natural, a barreira anatômica; e específicos, como os mecanismos imunológicos. Durante a vida pré-natal, o ser humano desenvolve-se em ambiente protegido e reconhecidamente estéril, embora, durante a gestação, o feto possa ser acometido por doenças

54 | Doenças Externas Oculares e Córnea infecciosas, tais como sífilis, rubéola, toxoplasmose e listeriose, entre outras, transmitidas por via transplacentária. No início da vida, geralmente o recém-nascido está isento de microrganismos, protegido pela membrana amniótica íntegra, mas, logo após o nascimento, passa a viver em um mundo altamente contaminado. Após a rotura da bolsa amniótica, no parto vaginal, o recém-nascido sofre invasão das microbiotas materna, fecal e cutânea. No parto cesariano, sem rotura de bolsa amniótica, as fontes de contaminação fetal são pertinentes ao meio ambiente. Qualquer que seja a via do nascimento, após essa exposição inicial a inúmeros microrganismos, o recém-nascido sofre uma invasão bacteriana maciça, que evolui para um processo de colonização, de início caótico e desordenado, acompanhado pelo estabelecimento de uma microbiota bacteriana característica, que parece ser específica para cada região do organismo. O processo de colonização está confinado às superfícies externas, como a pele, e internas, como as mucosas. Essa colonização é considerada normal e a maioria dos recém-nascidos evolui sem apresentar doença infecciosa. Cada hospedeiro possui determinação genética para aceitação dos colonizadores específicos, formando secreções compatíveis com suas necessidades e, frequentemente, podem colonizar receptores epiteliais particulares. A colonização, que ocorre imediatamente após o nascimento, é conhecida como microbiota transitória, derivada fundamentalmente da mãe. O passo seguinte na sequência normal é a persistência de microrganismos nas secreções externas do hospedeiro. Variações nas superfícies, muitas das quais geneticamente determinadas, influenciam a colonização, cuja extensão depende das secreções produzidas e da velocidade de remoção dos agentes. Habitualmente, os agentes microbianos chegam ao recém-nascido por meio de: Transmissão, sobretudo fecal-oral, durante o trabalho de parto. Mãe ou pessoas em contato direto. Transferência do recém-nascido para outro no berçário. Contaminação de alimentos e medicamentos. Disseminação aérea. Contaminação através da complexa tecnologia invasiva, como cateteres, sistemas de hidratação e alimentação parenteral, equipamentos de terapia inaladora, aparelhos de pressurização e aspiração. Estudos sobre a microbiota da conjuntiva normal destacam a participação das bactérias Staphylococcus sp. coagulase-negativa, Staphylococcus sp. coagulase-positiva e Corynebacterium sp. como microrganismos mais frequentes. Quando a cultura de secreção conjuntival é feita em meios específicos, outros organismos podem ser isolados, tais como bactérias anaeróbias, fungos leveduriformes e filamentosos e os parasitas. Estudos evidenciaram a possibilidade de fazerem parte da comunidade microbiana habitual da conjuntiva e pálpebras, tanto bactérias quanto fungos, não havendo relatos de parasitas nem de vírus como parte dessa comunidade. A população de microrganismos que habitam o olho humano depende do sítio anatômico e da idade do hospedeiro, e, em muitas situações, essa composição é independe do clima ou região.

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Microbiota normal Microbiota é um termo que vem do grego mikrós = pequeno, e bios = vida – tipo de vida. Alguns autores brasileiros, buscando informações locais, iniciaram as pesquisas sobre microbiota conjuntival em 1942. Nessa primeira avaliação, utilizaram-se para diagnóstico apenas esfregaços das amostras coradas pelo método de Gram, em que amostras de secreção conjuntival obtidas antes de cirurgia oftalmológica apresentaram positividade em 65,4% dos casos. Na sequência, vários outros estudos foram publicados já incluindo cultivos para identificação de bactérias, tendo-se isolado bactérias Staphylococcus sp. coagulase-negativa, Corynebacterium diphteriae (incluso na tabela como Corynebacterium sp.) e Staphylococcus sp. coagulase-positiva. Ainda sobre microbiota estudada no Brasil e em adultos, dois levantamentos foram feitos: um em 1975 e outro em 1996, ambos destacando a maioria de culturas positivas com isolamento de cocos Gram-positivos. Quando estudada a variação sazonal da microbiota, observou-se variação estatisticamente significante de bactéria Staphylococcus sp. coagulase-negativa e Staphylococcus sp. coagulase-positiva, mais frequentes no outono e inverno. Na avaliação da microbiota ocular é válido discutir a microbiota palpebral de forma independente da microbiota conjuntival, pois observamos que a porcentagem de isolamentos positivos na microbiota palpebral tem sido sempre maior, e a modificação da microbiota conjuntival pelo uso tópico de colírios é mais evidente. Algumas pesquisas ressaltam a diferença das microbiotas conjuntival e palpebral. Marcon obteve positividade em 100% das culturas dos exames da margem palpebral e apenas 45% nos exames da conjuntiva; já Höfling-Lima encontrou positividade em 90,8% dos exames da margem palpebral e 60% nos da conjuntiva. A frequência em que são observados os microrganismos isolados não diferiu de modo estatisticamente significante nos dois estudos. Na avaliação da microbiota habitual da conjuntiva de recém-nascidos, verifica-se também a presença de bactérias anaeróbias facultativas e obrigatórias, sendo esses microrganismos observados com maior frequência no grupo de recém-nascidos com mais de 15 dias de vida. Verificamos, pelos vários estudos, que a microbiota conjuntival é principalmente composta de organismos Gram-positivos. A microbiota anaeróbia normal foi também analisada em quatro estudos realizados no Brasil, com identificação de várias bactérias. A composição da microbiota durante a vida do indivíduo sofrerá variações, dependendo da idade, clima e exposição. Traumatismos oculares, procedimentos cirúrgicos, alterações dos sistemas imunológicos local e sistêmico podem atuar como fatores modificadores da microbiota conjuntival (Tabela II). Existem descrições de aumento do número de isolamentos de bactérias Gramnegativas em indivíduos mais idosos, o que não foi comprovado em nenhum estudo brasileiro. Outro estudo interessante sobre microbiota conjuntival é o de Martins et al., que avalia a microbiota em diabéticos e sua relação com o nível de retinopatia diabética, concluindo-se que pacientes diabéticos tiveram uma porcentagem significante de culturas da conjuntiva positiva e que a presença de retinopatia estava relacionada com aumento das culturas com identificação positiva de Staphylococcus aureus coagulase-negativa. Analisando-se a microbiota presente na conjuntiva de pacientes portadores de conjuntivite alérgica, observa-se também que o número de cultivos positivos é significantemente maior nos pacientes com alergia, mas que a população microbiana é semelhante à observada na conjuntiva normal.

56 | Doenças Externas Oculares e Córnea TABELA II Relação das espécies de microrganismos anaeróbios isolados na conjuntiva e saco lacrimal em populações estudadas, segundo as situações de interferência Autores

Tomimatsu

Interferência

Dacriocistite crônica

Actinomyces sp.

Campos HIV

Cavidade anoftálmica

Clostridium sp.

Peptococcus sp.

Propionibacterium sp.

P. acnes

P. avidum

P. granulosum S. parvulus

Veillonella sp.

HIV = vírus da imunodeficiência humana.

Nas avaliação da microbiota em pacientes com conjuntivites adenovirais, verificou-se que um maior número de pacientes com conjuntivite apresenta cultivos de conjuntiva positivos e o tipo bacteriano identificado é também diferente do da população normal, pois há Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae na maior parte dos casos. A microbiota conjuntival de pacientes com alteração do sistema imunológico não difere de modo significativo da microbiota de indivíduos hígidos. Anormalidades na função granulocítica e na imunidade mediada por linfócitos T podem contribuir para a ocorrência de processos infecciosos em pacientes imunodeficientes, mesmo quando a imunidade mediada pelos linfócitos B permanece intacta. A microbiota normal pode também sofrer interferência dos agentes antimicrobianos a que é exposta. A influência da utilização tópica de antimicrobianos na modificação da microbiota ocular também já foi avaliada, tendo sido o primeiro trabalho brasileiro realizado por Salles em 1956, que estudou alterações na microbiota decorrentes da realização de limpeza local e uso de antimicrobianos tópicos (cloranfenicol e penicilina), encontrando modificação significativa da microbiota expressa por redução de positividade nos exames. Em 1999, Höfling-Lima estudou a microbiota da margem palpebral e conjuntiva de pacientes a serem submetidos à cirurgia, bem como sua variação após uso de antimicrobianos (lomefloxacino e tobramicina) tópicos. Observou redução na positividade da cultura nos dois sítios, sendo essa redução mais frequente nos exames da conjuntiva, possivelmente por terem sido utilizados antimicrobianos sob a forma de colírio. Esses antimicrobianos permaneciam por mais tempo em contato com a conjuntiva e o saco conjuntival do que com a margem palpebral, não havendo modificação das espécies isoladas tanto da margem palpebral quanto da conjuntiva. Acredita-se que a utilização de antibiótico tópico de forma crônica pode selecionar a microbiota de forma que germes mais virulentos possam colonizar a conjuntiva e a pálpebra. Essa colonização selecionada pode facilitar que processos infecciosos de tecidos oculares tenham início na presença de fatores de risco e desencadeantes de forma diferente da observada quando a microbiota normal está mantida.

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Mais recentemente, observou-se um exemplo interessante em portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida e que fazem uso de antimicrobianos (sulfas) por via sistêmica: modificações interessantes da sensibilidade dos Staphylococcus coagulase-negativos isolados. Observou-se que, no grupo tratado, a porcentagem de resistência especificamente às sulfas por esses microrganismos é maior do que na população normal. Na avaliação da conjuntiva, a inoculação concomitante em meios sólidos e líquidos fornece a possibilidade da identificação de maior número de microrganismos. No estudo da microbiota de pacientes com retinoblastoma, é interessante notar que a menor frequência de culturas positivas na conjuntiva foi observada em órbitas e bulbo ocular irradiados. Esses resultados sugerem que a anoftalmia é um fator importante nas modificações quantitativa e qualitativa dos microrganismos que compõem a microbiota.

Microbiota Estudos sobre a microbiota ocular em pacientes normais mostram a presença de fungos não patogênicos nas superfícies conjuntivais oculares. Como as bactérias, os fungos necessitam de condições ideais de pH, temperatura, umidade e luminosidade para estabelecer colonização. A conjuntiva e os anexos oculares, estando em contato direto com o meio ambiente, ficam expostos a fatores que influenciam os fungos que compõem a microbiota. Há influência sazonal de fatores climáticos (umidade, velocidade dos ventos, temperatura), altitude e outros fatores abióticos. Os fungos do ar, ou anemófilos, também interferem na colonização bacteriana da conjuntiva. Alterações na microbiota são observadas em situações de baixa resistência do hospedeiro, uso abusivo de medicações tópicas, como antimicrobianos ou corticosteroides. O conceito de fungo patogênico e não patogênico em Oftalmologia é controverso, pois alguns fungos causadores de endoftalmite no pós-operatório de cirurgia oftalmológica não são patogênicos. Em geral, os fungos comportam-se como parasitas ou saprófitos nas superfícies oculares, e alguns autores acreditam que as células descamadas da conjuntiva são utilizadas como nutrientes da microbiota fúngica. O conhecimento dos componentes da microbiota conjuntival pode orientar as hipóteses diagnósticas das infecções após traumas oculares e no acompanhamento dos pacientes no pós-operatório de cirurgias oftalmológicas. Foi ressaltada a importância da limpeza pré-operatória da conjuntiva com o objetivo de diminuir a positividade das culturas. Na literatura mundial, os primeiros trabalhos sobre a microbiota da conjuntiva ocular foram realizados por Fazakas em 1937 e 1938, obtendo frequências de 24,3 e 25,2%, respectivamente, em conjuntivas sadias appud. No Brasil, a frequência dos isolamentos de fungos na conjuntiva sadia varia de zero a 72% (Tabela III). Scarpi, estudando a microbiota conjuntival, isolou 53 espécies de fungos e Vieira, 61. Todos os pacientes eram sadios e expostos a ambiente atípico (campos de agricultura da canade-açúcar); no total foram analisados 154 pacientes.

58 | Doenças Externas Oculares e Córnea TABELA III Porcentagens de isolamentos positivos de fungos em conjuntivas oculares sadias no Brasil, entre os anos de 1962 e 1990 por unidade da Federação, ano de publicação e número de pacientes analisados Autor(es)

Estado

Ano

Número de pacientes

Frequência

AZEVEDO

1962

COSTA

1975

15% *

SCARPI

1985

72%

VIEIRA

1989

104

38,5%

CHA

1990

15%

*COSTA considerou, entre os isolamentos fúngicos, dois isolamentos de Actinomycetaceae. Se concordarmos com essa inclusão, a frequência passa a 20%, como no texto original.

Cha avaliou a microbiota na conjuntiva normal de 60 moradores da cidade de São Paulo, com idades entre 20 e 51 anos, distribuídos em 52 homens e 8 mulheres, comparando com a microbiota de 85. No Brasil, somente esse estudo isolou Fusarium sp. em um caso de microbiota de conjuntivas sadias. Os fungos filamentosos isolados na conjuntiva de pacientes normais, segundo as zonas rural e urbana, estão descritos na Tabela IV.

TABELA IV Relação dos fungos filamentosos* (N=104) isolados na conjuntiva ocular normal de seres humanos nas zonas urbana e rural, entre os anos de 1943 e 1990, segundo os autores, ano de publicação e unidades da Federação pesquisadas, Brasil Zona Rural (N=70)

Zona Urbana (N=34)

Autores

SCARPI

VIEIRA

AZEVEDO**

COSTA

CHA

Relatos

Anos

1985

1989

1962

1975

1990

–

Estados

Acremonium sp. (Cephalosporium sp.)

–

Aspergillus sp.

–

Chrysosporium sp.

–

Cladosporium sp.

–

Curvularia sp.

–

Fusarium sp.

–

Fonsecaea sp. (Hormodendrum sp.)

–

Fonsecaea pedrossoi (Hormodendrum pedrossoi)

–

Graphium sp.

–

Helminthosporium sp.

–

Wallemia sp. (Hemispora sp.)

–

Monilia sitophilia

–

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Zona Rural (N=70)

Zona Urbana (N=34)

Autores

SCARPI

VIEIRA

AZEVEDO**

COSTA

CHA

Relatos

Anos

1985

1989

1962

1975

1990

–

Estados

Mucor sp.

–

Paecilomyces sp.

–

Penicillium sp.

–

Aureobasidium sp. (Pullularia sp.)

–

Nigrospora sp.

–

Trichoderma sp.

–

Mycelia sterilia

–

Total

*Não incluídos os fungos não identificados. **Pacientes submetidos a cirurgia de catarata ou portadores de processos inflamatórios nos olhos ou anexos.

Os fungos leveduriformes isolados na conjuntiva de pacientes normais, segundo as zonas rural e urbana, estão descritos na Tabela V.

TABELA V Relação dos fungos leveduriformes* (N=54) isolados na conjuntiva ocular sadia em seres humanos nas zonas urbana e rural, entre os anos de 1962 e 1990, segundo os autores, ano de publicação e unidades da Federação pesquisadas, Brasil Variáveis analisadas

Zona Rural (N=44) SCARPI

VIEIRA

AZEVEDO**

COSTA

CHA

Ano

1985

1989

1962

1975

1990

Estado Candida sp. (Torulopsis sp.)

SP 2

Cryptococcus sp. Cryptococcus uniguttulatus

Rhodotorula sp. Total

Zona Urbana (N=10)

Autor

–

*Não incluídos os fungos não identificados. **q Pacientes submetidos a cirurgia de catarata.

Nos estudos sobre a microbiota da conjuntiva, realizados nas zonas urbana e rural, verificou-se maior frequência de isolamentos de fungos filamentosos. Os fungos leveduriformes foram isolados da conjuntiva em 44 (81,5%) pacientes da zona rural e de 10 (18,5%) pacientes da zona urbana, enquanto os fungos filamentosos foram detectados na conjuntiva de 70 (67,3%) pacientes da zona rural e de 34 (32,7%) pacientes na zona urbana.

60 | Doenças Externas Oculares e Córnea Pela diferença de metodologia nos estudos que avaliam a microbiota e a variação do tamanho das amostras nas pesquisas realizadas no Brasil, em populações urbanas e rurais, os resultados são inconclusivos para as afirmações sobre a frequência de determinado gênero ou espécie fúngica. Costa obteve maior porcentagem de isolamentos em indivíduos da região metropolitana, enquanto Azevedo, estudando populações urbanas, não isolou fungos. Os incentivos do governo brasileiro nas décadas de 1970 e 1980, objetivando expandir as plantações de cana-de-açúcar com o Programa Nacional do Álcool, despertaram a necessidade de investigação da microbiota da conjuntiva ocular em trabalhadores dessas plantações. Duas pesquisas foram feitas relacionando a microbiota conjuntival e os fungos anemófilos, bem como os resultados das culturas da superfície epidérmica do colmo e da palha da cana-deaçúcar. As positividades de 72 e 38,5%, respectivamente, são as mais altas observadas entre as investigações realizadas no Brasil. Esses trabalhos possibilitaram estabelecer comparações dos resultados entre duas regiões distintas do Brasil, o Sudeste e o Nordeste brasileiros. Vieira identificou os gêneros Candida (59,1%) e Fusarium (19,7%) na microbiota conjuntival normal, enquanto, em estudo semelhante, Scarpi isolou os gêneros Aspergillus (37,5%) e Penicillium (12,5%). Candida sp. foi o fungo mais frequente na conjuntiva isolado por Vieira; contudo, no ar, esse isolamento não foi significante. O autor justificou essa frequência por contaminação dos olhos dos trabalhadores por contato direto pelas mãos. Scarpi verificou que Penicillium sp. foi o gênero mais frequente na conjuntiva, e, entre os fungos anemófilos, esse foi o segundo isolamento mais comum. Analisando os gêneros isolados na conjuntiva e os encontrados no ar e nas folhas da canade-açúcar, foi detectada concordância, confirmando que a superfície ocular pode ser contaminada por microrganismos do meio ambiente. A comparação entre a microbiota de populações rurais e urbanas foi realizada por Costa. Nesse trabalho é observada ausência de discriminação das espécies fúngicas isoladas por origem da população (se urbana ou rural) e imprecisão na definição da procedência do paciente (se urbano ou rural), pois indivíduos residentes em áreas periféricas de grandes cidades poderiam ser considerados de origem urbana e não rural. Outro fator importante observado foi o pequeno tamanho da amostra avaliada. O estudo comparativo sobre a microbiota em indivíduos diabéticos e não diabéticos identificou a microbiota em conjuntiva sadia em diabéticos e não diabéticos, não sendo do número de isolamentos positivos entre as duas populações estudadas.

Portadores de síndrome da imunodeficiência adquirida Pacientes imunocomprometidos, portadores de baixa imunidade celular, AIDS, linfomas, linfocitopenia de CD4 idiopática, ou submetidos a tratamento com corticosteroides, podem ser alvos de infecções oportunistas, porém não há evidência de que fungos saprófitas ou não patógenos do olho, em situações de baixa imunidade do hospedeiro, possam causar infecção. Dois estudos sobre a microbiota conjuntival em pacientes soropositivos foram realizados no Brasil. Os autores isolaram fungos filamentosos e leveduriformes, porém não apresentaram diferenças significativas nos isolamentos na população HIV+, em relação aos isolamentos na população não comprometida.

Conceitos Básicos de Infecção Ocular | 61

Os métodos aplicados nesses estudos ficariam mais completos se, na época da coleta dos dados e acompanhamento de tais pacientes, as dosagens de linfócitos T CD4, linfócitos T CD8 e a carga viral fossem rotinas do atendimento, permitindo a avaliação dos níveis das defesas imunológicas de cada indivíduo. A possibilidade de infecção por fungos leveduriformes em populações imunocomprometidas é maior do que nas populações normais. Nos estudos sobre microbiota conjuntival não foi possível demonstrar de forma significativa maior frequência de fungos leveduriformes na população imunocomprometida em relação à não comprometida.

Portadores de diabetes Na avaliação de diabéticos tipos 1 e 2 não se verificou associação estatisticamente significativa quanto à presença ou não de isolamentos de fungos em relação à idade, sexo, tempo de doença, tipo de tratamento e estádio de retinopatia diabética desses indivíduos. Todos os fungos identificados foram filamentosos: Aspergillus sp. representou 59,5% (25/42) dos isolamentos, sendo 47,6% (20/42) Aspergillus niger. Ocorreu crescimento de fungos anemófilos do ar ambiente da sala, observando-se coincidências entre as espécies isoladas no ar e na conjuntiva. Foi identificada presença de microbiota em conjuntiva sadia de diabéticos, não havendo associação entre a maior positividade de isolamentos fúngicos e o tipo de diabetes, idade, sexo, tempo de doença, tipo de tratamento e estádio da retinopatia diabética.

Influência seletiva na microbiota normal Barreiras anatômicas As pálpebras servem como barreira anatômica e mecânica para a colonização da conjuntiva; o reflexo de piscar protege contra deposição de microrganismos presentes no meio ambiente e promove o direcionamento destes para o saco lacrimal, com subsequente drenagem pra o nariz.

Aderência microbiana A aderência microbiana inicia-se pela interação molecular entre as adesinas glicoproteicas da superfície bacteriana e os receptores proteicos da parede da célula epitelial da conjuntiva. A aderência de bactérias nas células epiteliais é um fator crucial para que a infecção se estabeleça, pois protege as bactérias da lavagem mecânica do filme lacrimal.

Bacteriocinas Bacteriocinas são proteínas bacterianas letais para as bactérias relacionadas. As bactérias que produzem uma bacteriocina específica são resistentes a sua ação antagonista, mas são suscetíveis às bacteriocinas produzidas por outras bactérias. As bacteriocinas podem dar às bactérias vantagem competitiva sobre outras que tentem viver no mesmo nicho ecológico.

62 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Produtos finais do metabolismo bacteriano Produtos inibidores que lembram a atividade das bacteriocinas são ácidos lácticos e acéticos; piocinamina, hialuronidase e peróxido de hidrogênio podem inibir o crescimento de determinados grupos bacterianos.

Lípides palpebrais A presença de ácidos graxos insaturados no filme lacrimal produzidos pelas glândulas meibomianas garantem as propriedades ótimas do filme lacrimal e são bactericidas para algumas bactérias. O pH baixo pode ser vantajoso para alguns membros da comunidade microbiana; dessa forma, acredita-se que alterações das funções das glândulas meibomianas podem modificar a microbiota.

Componentes solúveis do filme lacrimal O filme lacrimal contém numerosas proteínas, eletrólitos, aminoácidos e vitaminas que têm ação antimicrobiana indireta, subvertendo o acesso dos microrganismos a nutrientes essenciais. A lisozima acelera a destruição de bactérias Gram-negativas e não interfere nas bactérias Gram-positivas. A diminuição natural da produção de lisozima com o envelhecimento seria a responsável pela consequente diminuição da inibição da multiplicação das bactérias Gram-negativas. Em alguns estudos, demonstrou-se a possibilidade de bactérias Gram-negativas passarem a fazer parte da microbiota normal da conjuntiva em indivíduos mais idosos. Lactoferrina e outras proteínas quelantes de metal têm ação bactericida e bacteriostática e podem interagir com anicorpos e complementos específicos. β-lisina é uma proteína bactericida que age diretamente na membrana citoplasmática da bactéria e funciona otimamente quando combinada com a lisozima pelo efeito sinegístico. O complemento é uma série de proteínas que, quando ativadas, iniciam a cascata de reações que resultam em lise da bactéria. Imunoglobulinas estão presentes nas lágrimas em condições normais, e são a defesa nos processos infecciosos. IgD e IgM são raramente detectadas na lágrima normal.

Componentes celulares do filme lacrimal Um grande número de células mortas ou em descamação da conjuntiva, pálpebra e córnea está presente no filme lacrimal, e as células viáveis têm limitada capacidade fagocítica.

Interpretação de exames Entre as infecções mais comuns do olho, a possibilidade de interpretação equivocada ocorre na conjuntivite bacteriana, uma condição infecciosa autolimitada, mas que, com o uso de antibióticos, associa-se significativamente à remissão clínica e laboratorial precoce do processo. Uma das principais questões que o oftalmologista enfrenta ao solicitar um exame laboratorial de cultivo de amostras da conjuntiva e pálpebra é a interpretação do que seria um resultado positivo ou negativo. Ressalta-se que a única maneira de chegar à conclusão dessa interpretação é com a correlação clínico-laboratorial, que leva em consideração os sinais clínicos do caso em questão.

Conceitos Básicos de Infecção Ocular | 63

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Conceitos Básicos de Infecção Ocular | 65

C – MICROBIOLOGIA OCULAR Renata Rezende Ana Luisa Höfling-Lima

VÍRUS Os vírus são estruturas formadas por moléculas de RNA ou DNA, emvolvidos por uma proteína tubular ou isométrica (capsídeo). Alguns vírus ainda apresentam um envelope de lipoproteínas (como herpes simples, HIV).

Vírus DNA Família Herpesviridae: os vírus dessa família que afetam o olho incluem o herpes simples (HSV) tipos 1 e 2, varicela-zóster (HZV), Epstein-Barr, citomegalovírus (CMV) e herpes vírus 8. O vírus herpes simples é um vírus DNA, envelopado, em que o sorotipo 1 é o mais frequentemente envolvido nas patologias oculares. Após a exposição ao vírus, o hospedeiro pode desenvolver um quadro de infecção primária, caracterizado por blefarite e conjuntivite, ou apresentar quadro assintomático de infecção. O vírus é transportado para o gânglio trigeminal, onde permanece em estado de latência. A sua reativação pode levar a diferentes manifestações oculares. O comprometimento ocular do HSV pode ser difuso, comprometendo desde a pálpebra ao nervo óptico. As lesões corneanas são variadas. Podem apresentar lesão epitelial (dendrítica, geográfica, meterpética ou neurotrófica), comprometimento estromal com necrose (necrosante) ou sem necrose (disciforme, anel imunológico), ou ainda formas mistas de comprometimento. Podem ocorrer iridociclite, trabeculite, endotelite. A identificação do vírus é possível nas lesões epiteliais virais, com uso de métodos de identificação de antígenos, DNA ou cultura do vírus; a pesquisa de anticorpos pode ser útil quando a cultura é negativa. O HZV é um vírus DNA, envelopado, que envolve uma infecção primária (varicela), com subsequente latência. Sua reativação pode ocorrer vários anos após a infecção primária. O comprometimento ocular durante a priminfecção geralmente é leve, com conjuntivite e hiperemia palpebral. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam recorrência, geralmente quando idosos. Nos casos de dermatite por zóster, 15% apresentam envolvimento do ramo oftálmico do nervo trigêmeo, levando a um comprometimento ocular com ceratite, infiltrados marginais, ceratite estromal e ceratopatia neurotrófica. A contaminação com o vírus Epstein-Barr é comum e pode levar à mononucleose infecciosa. O vírus pode manter latência nos linfócitos B e células epiteliais de mucosas por toda a vida. A manifestação ocular é incomum. O diagnóstico é feito através da detecção de anticorpos no organismo. A manifestação causada por CMV geralmente é subclínica, exceto em pacientes imunodeprimidos. Em pacientes HIV+, a retinite por CMV é mais comum quando o nível de linfócitos CD4 é menor que 50/µl. O herpes vírus humano 8 (HHV8) está associado ao aparecimento de sarcoma de Kaposi em pacientes HIV+.

66 | Doenças Externas Oculares e Córnea Adenovírus: são vírus DNA, não envelopados, que possuem dois tipos de capsídeo. Os sorotipos 3, 4, 7, 8, 19, 37 e outros causam conjuntivites foliculares agudas, com ou sem manifestações de vias respiratórias superiores. Alguns sorotipos podem levar à ceratite puncttata e infiltrados subepiteliais. Os vírus podem ser identificados através de cultura, métodos imunodiagnósticos e dosagem de anticorpos. Poxvírus: o molusco contagioso é um poxvírus que leva a comprometimento ocular, com lesões esbranquiçadas, umbilicadas e pruriginosas na pele palpebral. O comprometimento de células conjuntivais pode produzir uma conjuntivite folicular crônica, por toxicidade. O exame histopatológico da lesão mostra inclusões intracitoplasmáticas eosinofílicas (corpúsculos de Henderson-Patterson) entre as células epidérmicas. Papovavírus: causam lesões verrucosas e são relacionados com as neoplasias mucocutâneas. Alguns sorotipos (6, 11 e 16) têm sido associados com lesões tumorais de conjuntiva, de papilomas a displasias escamosas e carcinomas.

Vírus RNA Picornavírus são vírus não envelopados, que incluem rinovírus e enterovírus. O enterovírus tipo 70 e vírus coxsackie tipo A24 causam a conjuntivite aguda hemorrágica. Ortomixovírus e paramixovírus: os vírus da influenza e parainfluenza são ortomixovírus, que causam infecção respiratória, algumas vezes com conjuntivite leve. Os paramixovírus são representados pelos vírus da caxumba, sarampo e doença de Newcastle. Além de parotidide, o vírus da caxumba pode levar a dacriocistite, conjuntivite, episclerite e ceratite estromal. O vírus do sarampo pode levar a conjuntivite e ceratite epitelial leve. Em casos mais graves, pode ocorrer ceratite intersticial. Crianças desnutridas, com hipovitaminose A, podem desenvolver ceratomalacia e perfuração corneana. A doença de Newcastle pode se manifestar em pessoas que lidam com galinhas, com quadro de conjuntivite folicular. Retrovírus: o mais importante retrovírus é o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), agente etiológico da AIDS. O vírus penetra nas mucosas ou diretamente na circulação, ocasionando uma viremia nos linfonodos, com linfadenopatia. Com a evolução, os pacientes infectados podem permanecer assintomáticos por vários anos, mas progressivamente ocorre diminuição de linfócitos CD4 +T. As infecções oculares associadas ou oportunistas mais comuns são a retinite por CMV, zóster oftálmico, uveíte luética, toxoplasmose ocular, ceratoconjuntivite por microsporidiose, sarcoma de Kaposi em conjuntiva e órbita. O diagnóstico é feito com pesquisa de anticorpos anti-HIV (LISA), com confirmação por Western blot. Bactérias: são células procatiotas, com DNA disperso no citoplasma e em plasmídeos. Possuem uma parede celular responsável por sua forma e reação ao Gram. Sua classificação é feita através de sua morfologia, composição de DNA e reações bioquímicas, entre outros testes. Chlamydia e riquetsiose: A Chlamydia trachomatis é uma bactéria intracelular, com afinidade por células epiteliais de mucosas. Os organismos se multiplicam e formam corpúsculos de inclusão com corpos elementares. Ela é classificada de acordo com seus antígenos. Os sorotipos de A a C estão associados com o tracoma, enquanto os sorotipos de E a K causam infecções genitais e conjuntivite de inclusão do adulto e neonatos. Clinicamente, os padrões de manifestações são diferenciados através de mecanismos de disseminação, epidemiologia e

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recorrência da doença. O diagnóstico é feito com vários métodos imunodiagnósticos e cultura de células (Fig. 34). A Bartonella henselae e Afipia felis são riquétsias causadoras da doença da arranhadura do gato. A identificação desses patógenos não é facilmente realizada. O diagnóstico pode ser feito através de biópsia da conjuntivite granulomatosa, que pode mostrar pequenos organismos pleiomórficos. Cocos Gram-negativos: a família Neisseriaceae inclui Moraxella, Acinetobacter e Neisseria. A N. gonorrhoeae pode causar conjuntivite purulenta aguda em adultos e neonatos, sendo capaz de penetrar o epitélio corneano íntegro, levando a supuração e ulceração. N. meningitidis pode levar a quadro de conjuntivite, mesmo sem manifestação sistêmica. O raspado de secreção ocular mostra estruturas Gram-negativas, diplococos em forma de rim. São identificados extracelularmente ou em neutrófilos. Essas bactérias são aeróbicas e crescem em ágar-sangue e chocolate, sendo o último mais indicado, especialmente com incubação em 5 a 10% de CO2 (Fig. 35). Bastonetes Gram-negativos: Moraxella sp. pode variar sua forma de cocobacilo a diplobacilo. As espécies isoladas em patologias oculares incluem a M. lacunata, M. nonliquefaciens e M. catarrhalis (Branhamella). A Moraxella produz exoenzimas que levam a escoriações na margem palpebral e conjuntiva (blefarite angular). Lesões epiteliais podem ser colonizadas pelo patógeno, levando a infecções estromais. As espécies Acinetobacter sp. são bactérias pleiomórficas, Gram-negativas e oxidase-negativas. Podem causar poucas vezes ceratite ou conjuntivite. Pseudomonas sp. inclui várias espécies, dentre as quais a maior representante é a P. aeruginosa. Esses microrganismos crescem em praticamente todos os meios de cultura, são contaminantes de soluções aquosas e podem levar a infecções oculares graves, com perda da função visual em curto tempo (Fig. 36).

Fig. 34 Imunofluorescência positiva para Chlamydia. Note os pontos fluorescentes amarelo-esverdeados.

Fig. 35 Diplococcus Gram-negativos. Estruturas avermelhadas, intracelulares.

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Fig. 36 Bacilos Gram-negativos. Note estruturas avermelhadas em forma de bastão.

A família Enterobacteriaceae inclui vários gêneros, como Escherichia coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Citrobacter sp., Serratia sp., Proteus sp. e Morganella sp. A identificação de cada bactéria é feita através de testes bioquímicos e aspecto morfológico das colônias. Haemophilus sp. varia em sua morfologia de cocobacilos a bastonetes. Sua cultura exige meios enriquecidos. O H. influenzae pode ser dividido em biotipos de acordo com reações bioquímicas. Pode causar conjuntivites, celulites, ceratites e endoftalmites. Pasteurella sp. é causa comum de infecções respiratórias e conjuntivites em experimentos animais. A contaminação humana pode ocorrer por mordidas ou abrasões provocadas pelos animais, com manifestação de celulite e ceratite. Cocos Gram-positivos: Staphylococcus sp. são estruturas Gram-positivas que se apresentam em cadeia ou em forma de cachos de uva (Fig. 37). O S. aureus é um agente coagulase-positivo e se diferencia de outras espécies por fermentação aeróbica do manitol. Entre os agentes coagulase-negativos, manitol-negativos estão os S. epidermidis, S. hominis e S. auricularis. A produção de penicilinase é comum entre essas cepas, bem como a resistência a agentes sintéticos β-lactamase, como metacilina e primeira geração de cefalosporinas. Os S. aureus e S. epidermidis produzem dermatotoxinas responsáveis pelas manifestações encontradas nas blefarites estafilocócicas. Podem ocasionar reações de hipersensibilidade ocular, com ceratites e infiltrados marginais. São reconhecidos como agentes de conjuntivites, ceratites e endoftalmites. Streptococcus sp. e Enterococcus sp. são cocos Gram-positivos que crescem em pares ou cadeia (Fig. 38). Os Streptococcus são classificados de acordo com a sua capacidade de produzir hemólise em ágar-sangue e com sua composição de carboidratos (Lancefield): α-hemolítico: área visível de descoloração esverdeada em torno das colônias. β-hemolítico: zona clara em torno das colônias. β-hemolítico: ausência de hemólise.

Fig. 37 Cocos Gram-positivos. Note estruturas azul-roxeadas, em forma arredondada, em cadeia.

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Fig. 38 Úlcera de córnea por Streptococcus.

Eles produzem exotoxinas que estimulam o processo inflamatório, podendo ocasionar quadros graves de conjuntivite, ceratite, endoftalmite. Frequentemente são resistentes a aminoglicosídeos e fluoroquinolonas. Bastonetes Gram-positivos: Corynebacterium sp. são bacilos pleiomórficos. Várias espécies são descritas, sendo C. diphtheriae uma importante causa de conjuntivite membranosa. Propionibacterium acnes é um bacilo anaeróbico, mas pode crescer em condições de pouca aerobiose. São causadores de endoftalmites tardias, crônicas, decorrentes de cirurgias intraoculares. Os Bacillus sp. produzem endosporos e vários são relacionados com ceratites. O Bacillus cereus é uma importante causa de endoftalmite pós-trauma, principalmente na presença de corpo estranho intraocular. Filamentos Gram-positivos: esse grupo inclui as espécies Mycobacterium, Nocardia e Actinomyces. M. tuberculosis e outras espécies são Gram-positivos, aeróbicos, bacilos álcool-ácido-resistentes. O M. tuberculosis pode crescer em ágar-sangue, sendo o meio especial para seu cultivo o Löwenstein-Jensen. O M. leprae não pode ser isolado em meios artificiais. Existem outras micobactérias atípicas que podem ser isoladas em ceratites, como M. fortuitum e M. chelonei. A Nocardia sp. raramente causa ceratites e endoftalmites. Várias espécies de Actinomyces podem causar canaliculites. Espiroquetas: Treponema pallidum é o agente causador da lues ou sífilis. Seu diagnóstico é feito por meio de exames sorológicos classificados como testes não treponêmicos. VDRL= veneral research laboratory assays, RPR= rapid plasma reagin e testes treponêmicos (FTA-ABS= fluorescent treponemal antibody absortion, MHA-TP= microhemagglutination assay-T. pallidum). Borrelia burgdorferi é o agente causador da doença de Lyme, transmitida aos humanos por picada de carrapatos. O diagnóstico é determinado com testes sorológicos. A manifestação clínica é representada com doença cardíaca, meningoencefalite, paralisia de nervo craniano e conjuntivite. Manifestação imunológica pode ser desencadeada, com artrite, ceratite estromal e uveíte posterior.

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FUNGOS O reino Fungi subdivide-se em dois grandes grupos: Myxomycota (constituído por fungos inferiores sem parede celular e não patogênico aos seres humanos e aos animais) e Eumycota (constituído por fungos verdadeiros, com parede celular e patogênicos aos seres humanos e animais). O grupo Eumycota está subdividido em cinco filos: Zigomycotina, Ascomycotina, Basidiomycotina, Deuteromycotina e Mastigomycotina. Os quatro primeiros filos são de interesse na micologia médica porque algumas doenças podem ser causadas aos seres humanos ou aos animais por fungos pertencentes a eles. Os fungos são seres eucarióticos e heterotróficos. A estrutura da célula fúngica é constituída por parede celular, membrana, citoplasma e núcleo. A membrana celular fúngica, assim como as membranas celulares animais e vegetais obedecem ao modelo do “Mosaico Fluido”. O tipo de divisão celular é a mitose, diferindo da clássica apenas pela permanência do envoltório nuclear e do nucléolo. Quanto à sua morfologia, os fungos são classificados em leveduras, filamentosos e dimórficos. O grupo dimórfico pode apresentar forma filamentosa ou leveduriforme, dependendo da temperatura a que está exposto: à temperatura ambiente (25 a 28ºC), o comportamento é de fungo filamentoso e, a 35 a 37ºC, comporta-se como levedura. No ambiente há grande quantidade de espécies fúngicas desde as leveduras, que são formas mais simples e unicelulares, até as mais complexas, como as formas filamentosas, que são as mais frequentes. Os fungos filamentosos podem apresentar estruturas, as hifas, septadas e não septadas. As septadas são detectadas ao exame em microscopia óptica com maior facilidade. Os fungos com hifas não septadas apresentam septos, porém de forma mais espaçada e em menor número do que as septadas, dificultando a observação na microscopia óptica. Algumas espécies de fungos somente são diferenciadas pelas estruturas fenotípicas e bioquímicas. O padrão enzimático, a micromorfologia e o tipo de nutriente são instrumentos utilizados para a diferenciação das espécies fúngicas. A micromorfologia e o padrão enzimático são atributos fundamentais na diferenciação das leveduras. Para os fungos filamentosos, a micromorfologia geralmente é suficiente. A nomenclatura há muito tempo constitui uma dificuldade na classificação dos fungos. A classificação morfológica que divide os fungos em filamentosos, leveduriformes e dimórficos tem maior utilidade didática, porque tem base no tipo de crescimento que o fungo apresenta in vitro ou in vivo, não havendo correlação entre essa classificação e a posição taxonômica do fungo. Os agentes de doenças oculares quase sempre são classificados em fungos leveduriformes, filamentosos ou dimórficos. Outros agentes não entram nessa classificação, como o Rhinosporidium seeberi, mas também são agentes de micose ocular. Recentemente foi proposto enquadrar Rhinosporidium seeberi em novo grupo ecológico, como fungo hidrofílico. Esses fungos são microrganismos previamente classificados como fungos ou parafungos, que possuem história natural de vida livre em habitat aquático sobre matéria orgânica morta ou sobre plantas aquáticas.

Acanthamoeba Além de ser a ameba mais frequentemente isolada, estima-se que o gênero Acanthamoeba possa ser o protozoário de vida livre mais comum, o que confere ao gênero uma grande impor-

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tância ecológica, uma vez que as amebas se alimentam de bactérias, fungos, cianobactérias e protozoários. Além disso, Acanthamoeba sp. é o hospedeiro natural de diversas bactérias que vivem como endossimbiontes, especialmente da Legionella pneumophila, causadora da “doença dos legionários” em humanos. As Acanthamoebas possuem um único núcleo com um grande cariossomo central rodeado por um halo claro, citoplasma abundante e granuloso, vacúolos pulsáteis na periferia da célula que desaparecem temporariamente e reaparecem em um movimento de sístole-diástole, além de vacúolos digestivos que são menores do que os pulsáteis. Possuem um movimento polidirecional através da emissão de um ou dois pseudópodes globosos e hialinos. Os trofozoítos têm uma característica única que são os acantopódios, projeções aciculiformes da membrana celular, cuja função mais provável é de aderência à célula hospedeira (Page, 1988; Martinez, 1993; Penland et al., 1992; Shukla et al., 1990). A outra forma em que se pode encontrar o organismo são os cistos, com diâmetro entre 15 e 28 µm, uninucleados e resistentes por longos períodos à dessecação, condições extremas de temperatura, pH e produtos químicos diversos. O gênero é facilmente distinguível de outras amebas, devido às formas características dos cistos, que possuem duas paredes, o endocisto e o ectocisto, providos de poros chamados ostíolos e um opérculo, que é um ponto determinado do cisto por onde a ameba sai ao desencistar. Geralmente, o ectocisto é esférico, enquanto o endocisto apresenta formas poligonais que dependem do isolado, variando de triangular a estrelado. Os dois envoltórios são separados entre si, mas se unem nos ostíolos (Page, 1988; Casemore DP, 1977; Schuster & Visvesvara, 2004).

D – DIAGNÓSTICO MOLECULAR DAS INFECÇÕES OCULARES EXTERNAS Gustavo Barreto de Melo Paulo José Martins Bispo Ana Luisa Höfling-Lima

INTRODUÇÃO A introdução de técnicas de diagnóstico molecular na medicina diagnóstica, como a reação de polimerização em cadeia (polymerase chain reaction – PCR) e sua aplicação no diagnóstico de doenças infecciosas, estabeleceu uma nova era na detecção e caracterização de microrganismos, e está sendo hoje largamente utilizada para a elucidação diagnóstica de infecções oculares causadas por diversos microrganismos. Com a utilização da técnica de PCR e suas variações, tornou-se possível proceder à caracterização de microrganismos de difícil ou impossível detecção por métodos microbiológicos tradicionais, à detecção de patógenos a partir de amostras clínicas com baixo inóculo microbiano, assim como reduzir significativamente o

72 | Doenças Externas Oculares e Córnea tempo necessário para emissão de resultados, provocando importante impacto para o diagnóstico tanto de infecções oculares internas quanto externas. Entretanto, em muitas situações a detecção de um possível agente pela PCR pode aumentar a dúvida diagnóstica. Essa alta sensibilidade das técnicas moleculares que identifica organismos não viáveis também cria uma situação que ressalta a importância da correlação clínico-laboratorial – como microbiologia clássica de bancada, sendo executada paralelamente à avaliação pelas técnicas de biologia molecular. Outra técnica de biologia molecular aplicável em Oftalmologia é a eletroforese em gel de campo pulsado. Com ela, é possível confirmar se microrganismos da mesma espécie identificados a partir de diferentes fontes (p. ex., raspado de córnea e solução de limpeza das lentes de contato) constituem um único clone, e também para a determinação de surtos causados pela disseminação clonal de determinada cepa.

CONJUNTIVITE As técnicas de biologia molecular apresentam ampla aplicação nas conjuntivites de causas diversas, especialmente as causadas por vírus e clamídia. As conjuntivites bacterianas não se beneficiam tanto devido à alta sensibilidade das técnicas convencionais de diagnóstico, como bacterioscopia e cultura. É importante a diferenciação entre conjuntivites causadas por adenovírus, herpes e clamídia. As primeiras podem estar associadas a surtos que podem ser contidos mediante medidas de profilaxia. As causadas por herpes podem evoluir para ceratite e trazer comorbidade ocular intensa. Já a infecção por clamídia é responsável por uma das maiores causas de cegueira no mundo, especialmente nos países em desenvolvimento. Portanto, é de grande utilidade uma técnica laboratorial que seja capaz de fazer uma distinção entre essas causas.

Adenovírus A PCR pode ser a única forma de chegar a um diagnóstico rápido e confiável de ceratoconjuntivite por adenovírus. Essa técnica apresenta maior acurácia, sensibilidade e rapidez para detectar e tipar os casos de conjuntivite por esse vírus, quando comparada à cultura. Trabalhos que compararam o PCR com cultura para o adenovírus mostraram sensibilidade e especificidade de mais de 90% para a PCR contra aproximadamente 60% pela cultura. A imunocromatografia e os ensaios imunoenzimáticos podem gerar resultados em poucos minutos, mas apresentam baixa sensibilidade (em torno de 50%), apesar de boa especificidade (próximo a 100%). Outros estudos também mostraram bons resultados com o uso de PCR em tempo real. Sua grande vantagem é a rapidez do resultado em relação às técnicas convencionais (poucas horas) e a possibilidade de quantificação do inóculo. Recentemente, foi desenvolvido o RPS Adeno Detector (Rapid Pathogen Screening Inc.), baseado em imunocromatografia. Sua maior vantagem seria a possibilidade de ser realizado em consultórios oftalmológicos com os resultados disponíveis em apenas 10 minutos. Em comparação à PCR, apresentou sensibilidade de 89% e especificidade de 94%. São valores aceitáveis para uma técnica capaz de oferecer resultados tão rápidos.

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Herpes simples Apesar das diferenças no tempo de evolução da doença, as técnicas de biologia molecular podem auxiliar no diagnóstico preciso e precoce dessa doença com elevado potencial de gravidade. A PCR chega a ter sensibilidade de 95% em comparação com 55% do diagnóstico clínico, usando a cultura celular como padrão-ouro.

Tracoma Foi mostrado que a PCR apresenta alta sensibilidade em comparação à imunofluorescência direta (IFD) para Chlamydia trachomatis em casos com suspeita de tracoma. Em pacientes com quadro clínico de tracoma folicular, a PCR foi positiva em 54% em comparação com 28% da IFD. Nos que tinham tracoma intenso, a PCR foi positiva em 95% contra 60% da IFD. Em áreas endêmicas, mesmo na ausência de alterações clínicas de tracoma, a PCR mostrou positividade em 24% em comparação com 1% pela IFD. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que essas pessoas com positividade, mas sem doença clinicamente evidente, têm maior probabilidade de desenvolver tracoma 1 a 6 meses após. A técnica de PCR em tempo real já foi usada para identificação de clamídia, mostrando bons resultados. Considerando que os microrganismos anteriormente citados causam conjuntivite folicular de difícil diferenciação clínica em um primeiro momento, uma forma rápida, eficiente e mais barata de detectar tanto diferentes vírus quanto a clamídia é o uso da PCR multiplex. Em uma única reação, são utilizados primers para vários microrganismos. Isso elimina a necessidade de realizar testes diferentes, que encarecem e levam a um maior tempo para obtenção do resultado final.

CERATITE Ceratite infecciosa é definida como uma inflamação do epitélio da córnea induzida pela infiltração de microrganismos no estroma epitelial, e constitui uma das principais causas de cegueira em todo o mundo. O rápido e acurado diagnóstico etiológico do microrganismo causador da infecção é um ponto importante na escolha do tratamento e na instituição precoce e efetiva da antibioticoterapia de forma a auxiliar na restauração da visão. Tendo em vista a subjetividade da apresentação clínica e a dificuldade em diferenciar clinicamente as infecções causadas por bactérias, fungos, vírus e parasitas, é importante que métodos diagnósticos capazes de diferenciar efetivamente cada tipo de microrganismo em tempo hábil para auxiliar na conduta médica sejam desenvolvidos e aplicados para auxiliar no diagnóstico diferencial das ceratites infecciosas. As técnicas convencionais de microbiologia são aplicadas rotineiramente para elucidação dos casos de ceratite infecciosa, mas possuem algumas desvantagens. A análise microscópica direta do raspado de córnea, após coloração por Gram, permite a imediata identificação do tipo de bactéria presente. No entanto, a sensibilidade dessa técnica pode ser menor que 40% em alguns casos. Culturas bacterianas e fúngicas são realizadas rotineiramente, mas a emissão de resultados finais pode demorar de dias a semanas, e a sensibilidade da técnica varia de 40 a

74 | Doenças Externas Oculares e Córnea 80%. As razões para as culturas de raspado de córnea de pacientes com diagnóstico clínico de ceratite infecciosa apresentarem resultados negativos podem estar relacionadas ao início da terapia antibiótica empírica antes da coleta da amostra, pequena quantidade de amostra coletada para cultivo e presença de microrganismos fastidiosos e que não podem ser cultivados pelas técnicas empregadas na rotina como vírus e parasitas, causando a infecção.

Ceratites bacterianas A caracterização microbiológica dos casos de ceratites bacterianas pode ser realizada através de PCR para a região 16S do RNA ribossomal (16S rRNA), uma sequência de DNA que apresenta regiões altamente conservadas entre todas as espécies bacterianas descritas, e regiões altamente variáveis que permitem diferenciar uma espécie de outra. Com o desenho de primers complementares, as regiões conservadas flanqueando as regiões variáveis do gene, é possível a realização de PCR diretamente da amostra clínica e posterior sequenciamento do produto amplificado, tornando possível a identificação da espécie da bactéria causadora da infecção por meio do alinhamento das sequências em bancos de dados disponíveis. Trata-se de uma técnica que oferece algumas vantagens em relação aos métodos microbiológicos convencionais, pois pode gerar resultados em menor tempo e ser aplicada em casos nos quais as culturas sejam negativas e o paciente já esteja recebendo antibioticoterapia.

Ceratites fúngicas Para detecção de fungos causadores de ceratite a partir de raspados de córnea, PCR para sequências do rRNA seguido por sequenciamento também pode ser aplicada. Alvos comumente utilizados para a amplificação são os genes 18S, 5,8S e 28S, codificadores do rRNA, e as subunidades não transcritas de rRNA denominadas ITS (intergenic transcribed spacer) 1 e 2. A sensibilidade da PCR pode ser superior à cultura, podendo gerar resultados em tempo extremamente menor do que as culturas, que, em alguns casos, demoram semanas até a liberação de um resultado. Isso certamente representa um importante avanço para o melhoramento na conduta terapêutica dessas infecções.

Ceratites virais A PCR tem se mostrado especialmente apropriada para o diagnóstico de ceratites virais pelo fato de estas apresentarem um número limitado de agentes causadores, o que facilita o desenvolvimento de conjuntos de primers específicos e limitados a esses patógenos. Dessa forma, reações de multiplex PCR, para pesquisar em apenas uma reação todos os agentes virais presentes em casos de ceratite, podem ser aplicadas a partir de amostras clínicas, e apresentam alta sensibilidade e especificidade. A técnica de Nested PCR também pode ser aplicada para a detecção de vírus em casos suspeitos de ceratite, para aumentar a sensibilidade da detecção do DNA viral, que geralmente se encontra em pequena quantidade em materiais oriundos da córnea. Para a detecção de HSV-1 e VZV, por exemplo, a sensibilidade da técnica pode ser de 87,5 e 75%, quando aplicada em amostras de raspado de córnea e lágrima, respectivamente.

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Ceratite por Acanthamoeba sp. Apesar de aparecer com menor frequência, a ceratite causada por espécies de Acanthamoeba pode apresentar sérias consequências para os pacientes infectados, principalmente em usuários de lentes de contato. O diagnóstico precoce melhora significativamente o prognóstico da infecção, já que o tratamento pode ser altamente eficiente quando instituído na fase inicial da doença. No entanto, a sensibilidade das técnicas convencionais aplicadas rotineiramente pelos laboratórios de microbiologia é baixa, sendo cerca de 33% para microscopia e 7% para cultura. Diagnóstico baseado na técnica de PCR pode aumentar a sensibilidade de detecção do parasita para 66%, quando realizada em amostras de lágrima, e para 84 a 94% dos casos em que são utilizados raspados de córnea. A sensibilidade pode chegar a 100% quando utilizada a técnica de Nested PCR.

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S E Ç Ã O II

Propedêutica Clínica

VERA MASCARO • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 5

Propedêutica com Lâmpada de Fenda, Fotografia e Sinais Clínicos de Inflamação

A lâmpada de fenda apresenta dois braços giratórios, um para a iluminação alternada e o outro para o biomicroscópio, ambos instalados em um mesmo eixo. A unidade de iluminação é, essencialmente, um projetor com uma fonte de luz ajustável em termos de largura, altura, direção, intensidade e cor. Um descanso para a cabeça imobiliza o paciente e uma alavanca do tipo joystick e oculares ajustáveis permitem ao examinador focalizar a imagem estereoscópica. A iluminação e os braços do biomicroscópio são parafocais, estando ambos os focos, dessa forma, no mesmo ponto, sendo o feixe de luz centralizado no campo de visão. Esse arranjo permite uma iluminação direta, e o deslocamento intencional do alinhamento leva a uma iluminação indireta. Variações dessas técnicas de iluminação, usando campos de contraste em campo escuro e campo luminoso, são usadas para examinar o segmento anterior do olho. Leibowitz HM, Waring GO III, eds. Corneal Disorders: Clinical Diagnosis and Management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; I998:34-81. Belfort Jr R, Kara-José N. Biomicroscopia da córnea. In: Córnea Clínica – Cirurgíca. São Paulo: Roca, 1996.

MÉTODOS DE ILUMINAÇÃO DIRETA Iluminação difusa (Fig. 1): a iluminação difusa é usada geralmente quando se quer uma ampla visão das pálpebras, da conjuntiva, da esclera e da córnea. Para obtermos esse tipo de iluminação, o feixe de luz deve estar ampliado e com a intensidade reduzida, sendo dirigido ao olho obliquamente. Iluminação em fenda (Figs. 2 e 3): a luz e o biomicroscópio focalizam o mesmo ponto, e a abertura da fenda é ajustada de larga para estreita. A iluminação de um feixe de luz mais amplo ou intenso, usando uma amplitude de abertura de cerca de 3 mm, pode ajudar o examinador a observar lesões opacas. A iluminação alternada, usando uma amplitude de abertura de cerca 79

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Fig. 1 Iluminação difusa. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

Fig. 2 Iluminação em fenda. (Cedido por FDG – UNIFESP.)

Fig. 3 Iluminação em fenda. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

de 1 mm ou menos, possibilita uma secção óptica corneana. Uma fenda de luz muito reduzida ajuda a identificar diferenças nos índices de refração em estruturas transparentes como raios de luz que passam através da córnea, da câmara anterior e do cristalino. O examinador pode reduzir a intensidade da luz para determinar detalhes e a presença e a quantidade de células inflamatórias na câmara anterior. Reflexão especular: são reflexos luminosos normais observados na superfície corneana. Um exemplo é o ponto de luz circular ou oval observado como reflexo na superfície ocular,

Propedêutica com Lâmpada de Fenda, Fotografia e Sinais Clínicos de Inflamação | 81

após o uso de flash fotográfico no olho. Essas imagens especulares da fonte luminosa podem atrapalhar o exame e, portanto, tenta-se, de maneira subliminar, ignorá-las. Entretanto, a qualidade da imagem dessas projeções no filme lacrimal é importante na avaliação das condições do tecido sob observação. Um tênue reflexo provém também da parte posterior da superfície corneana. O examinador pode realçar essa reflexão especular usando um feixe de luz num ângulo apropriado, de maneira a observar as células endoteliais corneanas da seguinte maneira: Iniciar com o deslocamento da haste da lâmpada de fenda num ângulo de 60° a partir da haste com os visores e usar uma fenda pequena. Identificar a imagem especular corneana mais brilhante dos filamentos luminosos da lâmpada e os pares de reflexos luminosos epiteliais e endoteliais de Purkinje. Sobrepor o reflexo luminoso do endotélio corneano à imagem especular do filamento, levando a um clarão brilhante. Usar o joystick para movimentar a lâmpada de fenda ligeiramente adiante no sentido de focalizar o reflexo endotelial. A microscopia especular é sempre monocular, e apenas uma ocular deve ser colocada em evidência. Um aumento de 25 a 40 vezes geralmente é necessário para obter uma visão clara do mosaico endotelial. Nesse exame, observam-se a densidade e a morfologia das células endoteliais.

MÉTODOS DE ILUMINAÇÃO INDIRETA Iluminação proximal: desbloqueando a haste iluminadora ligeiramente, descentraliza-se o raio de luz de sua posição isocêntrica, induzindo o raio de luz e o biomicroscópio a focarem em pontos diferentes, porém adjacentes. Essa técnica realça uma lesão mais opaca em relação às camadas mais profundas da córnea, além de permitir a observação de pequenas irregularidades que têm um índice de refração semelhante aos tecidos circundantes. Movimentar o raio de luz para trás e para frente, em pequenas oscilações, pode ajudar a detectar pequenas lesões tridimensionais. Disperção escleral (Fig. 4): essa técnica de exame permite que áreas de opacidade reflexiva surjam em um campo sombreado, permitindo que lesões de reduzida transmissão luminosa na córnea sejam observadas. Descentraliza-se a iluminação isocêntrica de modo que uma lu-

Fig. 4 Fotos de iluminação – Campo Negro. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

82 | Doenças Externas Oculares e Córnea minosidade intensa brilhe no limbo e se disperse em direção da esclera dessa forma obtém-se uma diminuição significativa da luminosidade corneana (Campo Negro). Retroiluminação (Figs. 5 a 7): essa técnica é utilizada quando se quer examinar mais de uma área. A retroiluminação a partir da íris ocorre deslocando-se a haste luminosa tangencialmente, enquanto se examina a córnea (Campo Amarelo). O examinador, observando a área situada entre o claro e o escuro, pode detectar anormalidades sutis da córnea. A retroiluminação do fundo do olho é obtida alinhando-se o raio de luz quase paralelamente ao eixo visual do examinador e variando a luminosidade tal que ela brilhe através da extremidade da pupila (Campo Vermelho).

Fig. 5 Fotos de iluminação – Campo Amarelo. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

Fig. 6 Fotos de iluminação – Campo Branco. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

Fig. 7 Fotos de iluminação – Campo Vermelho. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

Propedêutica com Lâmpada de Fenda, Fotografia e Sinais Clínicos de Inflamação | 83

O campo branco pode ser obtido quando a fonte de iluminação secundária é o cristalino, podendo ser examinadas as estruturas do cristalino, íris, câmara anterior e córnea. Com essa técnica, as opacidades corneanas ou do cristalino são realçadas contra o reflexo vermelho da retina, e os defeitos da íris são transiluminados. Farrell TA, Alward WLM, Verdick RE. Fundamentals of Slit-Lamp Biomicroscopy. Videotape. San Francisco: American Academy of Ophthalmology, l993.

USO CLÍNICO O exame biomicroscópico ocular com auxílio da lâmpada de fenda deve ser feito numa sequência coordenada, como se segue: Pálpebras. Bordas palpebrais. Filme lacrimal. Conjuntiva. Córnea. Humor aquoso. Íris. Cristalino. Humor vítreo. O examinador e o paciente devem estar sentados confortavelmente, devendo a luminosidade da sala ser reduzida. Depois de ajustar o foco das oculares, inicia-se o exame pela iluminação direta da conjuntiva e da esclera. Em seguida, uma luz difusa ilumina a córnea e o filme lacrimal, que se distribui ao longo da secção óptica. Pode-se estimar a altura do menisco lacrimal e medir lesões discretas utilizando-se o micrômetro da lâmpada de fenda. O examinador usa, a seguir, a técnica de reflexão especular para investigar o endotélio, mantendo o paciente fixando o olhar em diferentes direções, de modo que cada quadrante da córnea possa ser avaliado. Uma iluminação em fenda é usada para avaliação da espessura corneana e da profundidade da câmara anterior. Para a avaliação de flare e células no humor aquoso, a fenda deve estar diminuída. As técnicas direta, em fenda e retroiluminação são então usadas para identificar anormalidades da córnea, da íris e do cristalino. O ato de piscar pode também auxiliar no sentido de distinguir alterações na superfície ocular a partir dos minúsculos pontos obscurecidos que flutuam no filme lacrimal. Após a avaliação inicial de curto alcance, a maior parte do exame com lâmpada de fenda será desenvolvida utilizando ampliações maiores. Com exceção do humor vítreo anterior, o exame de outras estruturas intraoculares requer lentes especiais. Uma lente de contato associada a espelhos e prismas angulares permite examinar a porção média e posterior do olho, além da gonioscopia e investigação da periferia da retina. Lentes de não contato de 78 e 90 D são bastante úteis e práticas para essa avaliação.

84 | Doenças Externas Oculares e Córnea

CORANTES VITAIS Os corantes de fluoresceína e de rosa-bengala têm sido usados na clínica por mais de um século. Servem para detectar lesões corneanas epiteliais, para auxiliar na tonometria de aplanação e na avaliação da drenagem lacrimal. Na prática clínica, a fluoresceína é usada para detectar a quebra de junções intercelulares (defeitos epiteliais), impregnando-se nesses locais e o corante rosa-bengala é usado para avaliar as células epiteliais anormais e as alterações da superfície ocular frequentemente associadas com uma deficiência do filme lacrimal. Fluoresceína (Fig. 8): é um corante solúvel em água, sendo utilizado na forma de colírio a 2% e em tiras de papel impregnadas. A fluoresceína a 0,35% é utilizada para a avaliação das lentes de contato, pois não se impregnam a ela. A fluoresceína é facilmente detectada utilizandose um filtro azul-cobalto, presente na haste iluminadora da lâmpada de fenda. A fluoresceína é mais comumente usada na avaliação de defeitos epiteliais, na tonometria de aplanação e na avaliação do filme lacrimal. O tempo de rompimento do filme lacrimal é medido após a instilação da fluoresceína, pedindo-se ao paciente que mantenha as pálpebras abertas depois de duas ou três piscadas; contam-se os segundos até que uma área seca apareça. A fluoresceína cora pequenos defeitos ou grandes áreas e pode realçar as lesões que se projetam através do filme lacrimal (coloração negativa). Diferentes tipos de alterações da superfície ocular podem produzir na córnea modelos típicos de coloração. A fluoresceína, após corar um defeito epitelial, difunde-se no estroma corneano, podendo causar um flare esverdeado. O teste de Seidel é usado para detectar saída de humor aquoso através de uma perfuração da córnea. O examinador aplica a fluoresceína usando gotas ou uma tira de papel impregnada com o corante no local do vazamento suspeito, e procura por um fluido claro que conflua em direção ao corante laranja. Rosa-bengala (Fig. 9): é corante vital do grupo dos xantenos, solúvel em água. É usado em oftalmologia na avaliação do segmento externo. Possui a propriedade de corar em vermelhoróseo células dos epitélios conjuntival e corneano desvitalizadas, bem como muco e filamentos corneanos. Ela é facilmente detectada em azul utilizando-se um filtro verde. É apresentado na concentração de 1%, sob a forma de solução ou em bastonetes em papel filtro. A apresentação que deve ser preferida é a solução, uma vez que os bastonetes em geral não produzem uma impregnação adequada no filme pré-ocular para promover a coloração das estruturas em estudos.

Fig. 8 Fotos de iluminação difusa, usando filtro de azul de cobalto e corado com corante de fluoresceína. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

Propedêutica com Lâmpada de Fenda, Fotografia e Sinais Clínicos de Inflamação | 85

Fig. 9 Fotos de iluminação difusa, usando corante rosa-bengala. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

O teste rosa-bengala é realizado instilando-se uma gota da solução no fundo de saco conjuntival. A remoção do excesso pode ser feita com soro. Deve-se evitar a realização desse teste após a realização do teste de Schirmer, uma vez que a área que tomou contato com o papelfiltro se apresentará corada. O teste de rosa-bengala é importante na avaliação dos pacientes portadores de deficiências lacrimais. É um parâmetro que nos permite julgar a intensidade do comprometimento de córnea e conjuntiva por doenças que levem a sofrimento epitelial. A coloração característica na deficiência lacrimal ocorre na conjuntiva bulbar sob a forma de dois triângulos, situados na área da fenda palpebral, com base no limbo e vértices nos cantos internos e externos da comissura palpebral. Em pacientes com exposição noturna por má oclusão palpebral, a coloração ocorre no polo inferior da córnea e conjuntiva bulbar adjacente. O rosa-bengala é um corante vital que tinge tanto células desvitalizadas como células sadias, e a impregnação epitelial só não ocorre em situações normais devido à presença da camada de mucina. É extremamente útil na avaliação das lesões ativas de ceratite herpética, corando a margem da lesão ulcerada, demonstrando o local da replicação do vírus onde há abundância de células desvitalizadas. Em pacientes com hiperprodução de muco e ceratite filamentar, observa-se coloração positiva dos filamentos pelo corante. Na ceratoconjuntivite do limbo superior, a área limbar superior cora em forma de trapézio, sendo elemento importante no diagnóstico. Em pacientes com alterações da superfície ocular, como aqueles portadores de pinguéculas, pterígios e outros observa-se teste positivo nas áreas alteradas. Como reações adversas à instilação de rosa-bengala, podem ocorrer ardor, irritação e hiperemia conjuntival. Não se têm notícias de efeitos tóxicos graves ou reações alérgicas ao uso desta substância. Krakmer JH, Mannis MJ, Holland EJ (eds.). Cornea. St. Louis: Mosby, 1997; 1:243-73. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ (eds.). Cornea. St. Louis: Mosby, l997; 1:237-42.

Azul de toluidina: o corante nuclear azul de toluidina tem sido utilizado com bons resultados no diagnóstico e orientação cirúrgica de diversos tumores em mucosas. Neves et al. fizeram estudo de 42 pacientes com lesões de conjuntiva. Esses olhos foram avaliados por exame biomicroscópico simples antes e depois de corados com solução aquosa de azul de toluidina a 1% e, em seguida, submetidos a biópsia excisional da lesão para comparação com o exame anatomopatológico. Dos 42 pacientes, houve concordância em 40 deles (95%) e dois resultados

86 | Doenças Externas Oculares e Córnea falso-positivos, explicados pela celularidade das lesões. Todos os diagnósticos de malignidade pelo exame histopatológico foram identificados pelo método do azul de toluidina. A análise estatística mostrou sensibilidade de 100% especificidade de 94%. O uso desse método estaria indicado por ser simples, barato, inócuo, e não necessitar de ambiente cirúrgico ou narcose em casos disseminados e em crianças. Além disso, em casos de lesões grandes e múltiplas, sugeriria o local apropriado para biópsia. Neves R A, Pavesio C E N, Nose W, Belfort Junior R. Coloração in vivo para o diagnóstico de lesões neoplásicas e displásicas da conjuntiva / In vivo staining test for the diagnosis of conjuntival neoplasms and dysplasias. Aeq Bras Oftalmol, 1993; 56(6):308-14.

Verde de lissamina: o corante verde de lissamina tem a mesma função do rosa-bengala, porém é muito menos irritante. Pode ser usado em gotas ou impregnado no papel de filtro. O tempo para avaliação do resultado do teste com corante verde de lissamina é crítico, sendo idealmente observada a conjuntiva entre 1 e 4 minutos após a instilação. Os padrões de ceratite ponteada estão na Tabela I, e as alterações comuns da superfície ocular estão na Tabela II (Fig. 10).

TABELA I Padrões de ceratite ponteada da superfície ocular Localização

Causa

Difuso

Conjuntivite viral Trauma Blefaroconjuntivite Síndrome do olho seco Exposição Ceratopatia neurotrófica Ceratoconjuntivite límbica superior Lentes de contato

Inferior Interpalpebral

Superior 3 e 9 horas

Leibowitz HM, Waring GO III (eds.). Corneal Disorders: Clinical Diagnosis and Management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders, 1998; 502-42.

TABELA II Alterações clínicas comuns da superfície ocular Tecido Pálpebra

Conjuntiva

Achado

Descrição

Mácula

Área de alteração na cor da pele

Pápula

Área elevada, sólida

Vesícula

Bolha repleta de fluido seroso

Bolha

Vesícula grande

Pústula

Vesícula purulenta

Ceratose

Descamação das células com acúmulo de queratina

Eczema

Crosta descamada com base hiperemiada

Erosão

Defeito descamativo do epitélio

Úlcera

Erosão epitelial com perda de tecido mais profundo

Hiperemia

Dilatação local ou difusa do plexo subepitelial dos vasos sanguíneos conjuntivais, geralmente com aumento do fluxo sanguíneo; outras alterações incluem dilatações vasculares fusiformes, aneurismas saculares, petéquias e hemorragia intraconjuntival

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Tecido Conjuntiva

Córnea

Esclera

Achado

Descrição

Quemose

Edema conjuntival causado por vazamento tipo transudação dos capilares conjuntivais como resultado de uma alteração da integridade vascular (p. ex., alterações vasomotoras e inflamações) ou alterações hemodinâmicas (p. ex., drenagem venosa enfraquecida ou hiposmoralidade intravascular)

Lacrimejamento

Excesso de lágrimas por aumento da produição ou drenagem diminuída

Excesso de muco

Quantidade aumentada de muco em relação ao componente lacrimal aquoso

Secreção

Exsudação na superfície conjuntival, variando de proteico (seroso) a celular (purulento)

Papila

Vasos sanguíneos conjuntivais telangiectásicos dilatados, variando desde alterações isoladas até agrupamentos maiores envolvidos por edema e células inflamatórias

Folículo

Nódulo linfoide focal com vascularização acessória

Pseudomembrana

Acúmulo de células na superfície conjuntival que não sangram durante a remoção

Membrana

Coágulo inflamatório difundido pelo epitélio que sangra quando removido

Glanuloma

Nódulo de células inflamatórias crônicas com proliferação fibrovascular

Flictênula

Nódulo de células inflamatórias crônicas frequentemente no limbo ou perto dele

Erosão epitelial

Perda de células epiteliais individuais ponteada em um padrão ponteado

Defeito epitelial

Área focal de perda epitelial

Erosão epitelial

Ponteamento superficial causado por alteração ou descamação do epitélio superficial

Ceratite epitelial

Células epiteliais aumentadas e edemaciadas, que podem estar dispersadas, agrupadas grosseiramente, ou organizadas segundo um padrão arborescente

Edema epitelial

Células epiteliais inchadas (edema intraepitelial) ou vacúolos intercelulares (edema microcístico)

Bolha

Coleção de fluido dentro ou abaixo do epitélio

Defeito epitelial

Área focal de perda epitelial, causada por trauma ou outra condição

Úlcera

Defeito epitelial, com alteração do estroma, inflamação estromal ou qualquer combinação dessas alterações

Filamento

Fibra (filamento) ou pedaço (placa mucosa) de muco recoberto por células epiteliais degeneradas ligadas a uma superfície ocular alterada

Infiltrado

Opacidade inflamatória em forma de moeda subepitelial na porção anterior da camada de Bowman

Ceratite estromal supurativa

Infiltrado focal amarelo-supurativo esbranquiçado composto de neutrófilos

Ceratite estromal não supurativa

Infiltrado focal cinza-esbranquiçado não supurativo de linfócitos e outras células mononucleares; também chamado ceratite intersticial, especialmente quando acompanhado por neovascularização estromal

Episclerite

Dilatação focal ou difusa dos vasos episclerais superficiais

Esclerite

Vasos episclerais profundos não necrosantes dilatados com edema escleral

Esclerite necrosante

Área de esclera avascular

88 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 10 Iluminação difusa. Processos inflamatórios e de consumo de esclera. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

O cuidado de instilar rosa-bengala e lissamina verde em olhos que serão submetidos à detecção do herpes pelo método PCR deve ser observado, pois ocorre interferência no resultado. Seitzman GD, Cevallos V, Margolis TP. Rose bengal and lissamine green inhibit detection of herpes simplex virus by PCR. Am J Ophthalmol, 2006; 141(4):756-8.

SINAIS DE INFLAMAÇÃO CONJUNTIVAL A maioria das conjuntivites melhora sem complicações, mas alterações permanentes podem ocorrer seguindo inflamações crônicas ou graves. A queratinização do epitélio da superfície ocular pode ocorrer por causa de uma lesão persistente ou inflamação crônica. A cicatrização conjuntival pode levar desde a fibrose reticular subepitelial até a formação de simbléfaro com distorção da pálpebra e alterações secundárias de olho seco. A identificação das características clínicas principais de uma inflamação ocular pode ajudar no diagnóstico diferencial das causas de conjuntivite mais comuns. As características das diferentes formas de conjuntivite são descritas na Tabela III. As duas alterações mais comuns são papila e folículo. Papila: são alterações vasculares, mais facilmente observadas na conjuntiva tarsal superior, onde as divisões fibrosas fixam a conjuntiva ao tarso (Fig. 12). Com a progressão, esses vasos dilatados desenvolvem, da mesma forma, capilares que são circundados por edema e por infiltrado inflamatório celular, produzindo nódulos elevados sobre o epitélio da conjuntiva.

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TABELA III Causas comuns de inflamação conjuntival Achado

Exemplos

Conjuntivite papilar

Conjuntivites alérgicas Conjuntivites bacterianas

Conjuntivite folicular

Conjuntivite epidêmica (adenovírus ou enterovírus) Conjuntivite por herpes simples Blefaroconjuntivite por molusco contagioso Conjuntivite por Chlamydia Conjuntivite induzida por fármaco

Membrana ou pseudomembrana conjuntival

Conjuntivite bacteriana ou viral grave Síndrome de Stevens-Johnson Queimadura química

Granuloma conjuntival

Doença da arranhadura do gato Sarcoidose Reação a corpo estranho

Ulceração conjuntival

Síndrome de Stevens-Johnson Penfigoide ocular cicatricial Conjuntivite crônica

Uma reação papilar leve produz uma aparência regular, aveludada. As alterações crônicas ou progressivas resultam em tufos vasculares alargados que obscurecem os vasos sanguíneos em volta. O tecido conjuntivo restringe as alterações inflamatórias ao núcleo fibrovascular, produzindo a aparência de elevações aumentadas, poligonais e hiperêmicas. Cada papila tem um ponto central vermelho que representa um capilar dilatado, se considerado seu final. Com uma inflamação conjuntival prolongada, recorrente ou grave, as fibras

Fig. 11 Iluminação difusa. Pseudomembrana e linfoma salmon patch. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

Fig. 12 Iluminação difusa. Papilas gigantes. (Fotografado por FDG – UNIFESP.)

90 | Doenças Externas Oculares e Córnea de fixação da conjuntiva tarsal se alongam e se enfraquecem, conduzindo à hipertrofia papilar confluente (papilas gigantes). Os sulcos entre essas estruturas fibrovasculares alargadas coletam muco e pus. Folículos: exceto nos recém-nascidos, o tecido linfoide conjuntival está normalmente presente dentro da substância própria. Os folículos conjuntivais estão lotados de linfócitos com um centro germinal ativo circundado por células plasmáticas e alguns mastócitos (Fig. 13). Pequenos folículos são frequentemente encontrados no fórnice inferior normal. Aglomerados de folículos alargados e não inflamados são ocasionalmente encontrados na conjuntiva palpebral inferotemporal e no fórnice de crianças e adolescentes, uma condição conhecida como foliculose linfoide benigna (Fig. 14). A conjuntivite folicular implica vermelhidão e folículos novos ou alargados. Os vasos cercam e invadem a superfície aumentada dos folículos, mas não são notavelmente visíveis dentro destes. Os folículos podem ser encontrados na conjuntiva tarsal (inferior e superior) e, menos frequentemente, na conjuntiva bulbar ou limbar. Eles devem ser diferenciados dos cistos, produzidos pela involução epitelial tubular durante a inflamação crônica e a partir das glândulas meibomianas distendidas.

Fig. 13 Conjuntivite folicular.

Fig. 14 Ceratite estromal supurativa.

SINAIS DE INFLAMAÇÃO CORNEANA A inflamação pode afetar qualquer camada corneana. O padrão da inflamação corneana ou ceratite pode ser descrito de acordo com o seguinte: Distribuição: difusa, focal ou multifocal. Profundidade: epitelial, subepitelial, estromal ou endotelial.

Propedêutica com Lâmpada de Fenda, Fotografia e Sinais Clínicos de Inflamação | 91

Localização: central ou periférica. Forma: dendrítica, disciforme etc. A ceratopatia epitelial ponteada é um termo inespecífico que inclui um leque de alterações biomicroscópicas a partir de alterações epiteliais ponteadas até as inflamatórias e erosivas. As características mais importantes da inflamação estromal referem-se ao tipo de infiltração inflamatória (p. ex., supurativa, não supurativa ou necrosante) e à presença de neovasos. A inflamação estromal corneana ativa caracteriza-se pela infiltração interlaminar de leucócitos. As células inflamatórias vêm comumente das arcadas vasculares limbais e migram para dentro da córnea periférica. As células podem também penetrar no estroma através do filme lacrimal por um defeito epitelial ou, menos frequentemente, do humor aquoso inflamado na presença de dano endotelial. Na córnea vascularizada, as células inflamatórias procedem diretamente do sangue infiltrado e dos vasos linfáticos. A inflamação estromal é caracterizada como supurativa ou não supurativa (Fig. 14). As várias alterações morfológicas da inflamação corneana, organizadas segundo as características clínicas principais, ajudam no diagnóstico diferencial (Tabela IV). A disfunção endotelial frequentemente acompanha a inflamação estromal, contribuindo para o edema epitelial e estromal. As células endoteliais intumecidas, chamadas pseudogotas inflamatórias (pseudogutata), são visíveis pela reflexão especular como áreas escuras do padrão mosaico normal. Precipitados ceráticos são acúmulos de células inflamatórias no endotélio corneano, originários da úvea anterior durante o curso da ceratite e/ou uveíte. A aparência clínica dos precipitados ceráticos depende da composição: yy Fibrina e outras proteínas coagulam-se em pequenos pontos ou linhas. yy Neutrófilos e linfócitos se agregam em opacidades ponteadas. yy Macrófagos formam grandes depósitos (mutton-fat).

TABELA IV Causas comuns de inflamação corneana Achados

Exemplos

Erosão epitelial ponteada

Síndrome do olho seco Toxicidade Ceratoconjuntivite atópica

Ceratite epitelial ponteada

Ceratoconjuntivite epidêmica Ceratite epitelial por herpes simples Ceratite de Thygeson

Ceratite estromal, supurativa

Ceratite bacteriana Ceratite fúngica

Ceratite estromal, não supurativa

Ceratite estromal por herpes simples Ceratite estromal por varicela-zóster Ceratite intersticial luética

Ceratite periférica

Infiltração marginal por blefarite Ceratite ulcerativa periférica causada por doenças do tecido conjuntivo Úlcera de Mooren

92 | Doenças Externas Oculares e Córnea A inflamação pode levar à opacificação da córnea. Os ceratócitos estromais alterados produzem novas fibras colágenas desalinhadas, que formam uma densa cicatriz. Tais cicatrizes podem, também, incorporar complexos de cálcio, lipídios e material proteico. A pigmentação escura de uma opacidade corneana é frequentemente o resultado da incorporação de melanina ou sais de ferro. Inflamação corneana pode também levar a neovascularização. Os vasos sanguíneos estromais superficiais originam-se das arcadas vasculares limbais. Vasos linfáticos podem igualmente se formar, mas não podem ser distinguidos clinicamente. O crescimento de um tecido fibrovascular subepitelial a partir da periferia é chamado pannus, podendo invadir a córnea em diferentes níveis, dependendo da natureza e da localização do estímulo inflamatório. Quaisquer vasos tendem a permanecer num plano laminar único enquanto crescem, a não ser que ocorra uma desorganização estromal. Leibowitz HM, Waring GO III (eds.). Corneal Disorders: Clinical Diagnosis and Management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; I998 ; 432-79.

SINAIS DE INFLAMAÇÃO ESCLERAL Episclerite e esclerite podem ser nodulares ou difusas. Um filtro de luz red-free da lâmpada de fenda é usado para observar em qual nível os vasos sanguíneos se encontram dilatados. As áreas de translucência aumentada são detectadas pela observação direta e também pela transiluminação. Utilizam-se colírios com vasoconstritores para a diferenciação de olho vermelho causado por dilatação de vasos da conjuntiva e de vasos da episclera.

FOTOGRAFIA EXTERNA E PELA LÂMPADA DE FENDA A fotografia da parte externa do olho é usualmente feita com uma câmera reflexiva de lente única. Ampliações acima de I:I (tamanho natural) podem ser obtidas com um anel extensor tipo fole, ou com lentes de foco aproximado. Uma câmera de 35 mm pode também ser acoplada, mediante um adaptador à lâmpada de fenda, mas o nível baixo de iluminação e o longo tempo de exposição comprometem uma boa foto. A fotografia pela lâmpada de fenda e a videofotografia permitem uma gravação permanente da maioria das alterações do segmento anterior. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ (eds.). Cornea. St. Louis: Mosby, I997; 1:283-304.

VERA MASCARO • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 6

Propedêutica da Córnea I: Paquimetria, Ceratometria e Topografia Corneana

PAQUIMETRIA O paquímetro mede a espessura corneana, que é um indicador sensível da fisiologia endotelial, a qual se correlaciona perfeitamente com medidas funcionais, tais como a fluorfotometria do humor aquoso. A córnea normal tem uma espessura central de cerca de 0,52 mm e torna-se mais espessa na zona paracentral (entre 0,52 e 0,57 mm, níveis inferior e superior) e na zona periférica (entre 0,63 e 0,67 mm, níveis inferior e superior). A região mais fina da córnea está cerca de 1,5 mm temporal do centro geográfico. A paquimetria óptica pode ser realizada usando-se um dispositivo acoplado à lâmpada de fenda, sendo, porém, pouco precisa. O paquímetro ultrassônico é tanto mais fácil de manipular como mais acurado nas medidas. O aparelho baseia-se na velocidade do som na córnea normal (1.640 m/s). A ponta aplainada deve estar perpendicular à superfície corneana, uma vez que erros podem advir da movimentação ou inclinação da mesma. O aperfeiçoamento dos sinais e outros métodos, como a interferometria a laser, permitem realizar o mapeamento da espessura corneana com muito mais precisão. A paquimetria corneana auxilia no diagnóstico das alterações que levam ao afinamento da córnea e pode ser também usada para avaliar indiretamente a função do endotélio corneano. Embora o verdadeiro papel da espessura corneana na avaliação da função das células endoteliais em olhos normais seja ambíguo, alguns autores consideram que a espessura corneana é meramente um parâmetro independente da córnea normal. Porém, quando existe disfunção das células endoteliais, está bem estabelecida a correlação entre esta e o aumento da espessura corneana. Embora a espessura corneana seja geralmente independente de outros parâmetros morfométricos no olho humano normal e não mude significantemente durante a vida, há diferenças substanciais individuais nos valores da espessura. Causas que aumentam a espessura corneana incluem várias doenças do segmento anterior do olho, uso de lentes de contato, cirurgias intraoculares. 93

94 | Doenças Externas Oculares e Córnea Quando a espessura corneana aumenta em 10%, aparecem dobras na membrana de Descemet; o edema epitelial secundário à alteração de função endotelial ocorre geralmente quando a espessura corneana excede 0,70 mm. Uma espessura corneana central de mais de 0,64 mm sugere um risco maior de edema irreversível após cirurgia intraocular.

ESTESIOMETRIA (SENSIBILIDADE PERCEPTIVA) A estesiometria é a medição da sensibilidade corneana, uma função do ramo oftálmico do V nervo craniano. Seu principal uso é na avaliação da ceratopatia neurotrófica. Clinicamente, a sensibilidade corneana reduzida pode ser diagnosticada qualitativamente sem a necessidade de instrumentos especiais, porém a estesiometria quantitativa é útil nos casos de dúvida diagnóstica. A sensibilidade corneana é mais facilmente testada usando-se como comparação o olho contralateral. Um chumaço de algodão enrolado em um aplicador apropriado é tocado levemente nos quadrantes correspondentes de cada córnea. O paciente é estimulado a responder acerca do grau de sensibilidade no primeiro olho relativamente ao outro olho, e a sensação é anotada como normal, reduzida ou ausente em cada quadrante. Esse método pode ser usado para detectar a maioria dos casos clinicamente relevantes de sensibilidade corneana reduzida. O estesiômetro manual informa quantitativamente sobre a sensibilidade corneana. Esse dispositivo contém um filamento fino, flexível e retrátil. A córnea do paciente é tocada com o filamento estendido por inteiro em seus 6 cm. O filamento é então retraído progressivamente a distâncias de 0,5 cm, até que se torne rígido o suficiente para permitir que o paciente sinta seu contato. Esse comprimento final é então anotado. As leituras estesiométricas podem variar com o uso contínuo da técnica, mas em geral um número mais baixo/filamento mais curto indica sensibilidade córnea reduzida. Depois que a sensibilidade central for medida, faz-se um mapeamento da córnea (e, algumas vezes, da conjuntiva bulbar), testando-se os quadrantes superior, temporal, inferior e nasal sequencialmente. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Cornea. St. Louis: Mosby, 1997; 1:275-81.

RETINOSCOPIA A retinoscopia pode detectar astigmatismo irregular mostrando reflexos não lineares ou múltiplos que não são completamente neutralizados com uma lente esferocilíndrica. O astigmatismo irregular e uma córnea multifocal podem ocorrer no ceratocone e após cirurgia ceratorrefrativa. As anormalidades encontradas com a retinoscopia podem ajudar a explicar por que um paciente com uma córnea clara não enxerga bem. A retinoscopia pode também revelar reflexos luminosos ininterruptos causados por distúrbios da superfície corneana. Nos casos em que os achados retinoscópicos excedem as descobertas que correspondem aos resultados à lâmpada de fenda, a retinoscopia pode ajudar a escalonar o impacto relativo das alterações da superfície corneana na visão. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Córnea. St. Louis: Mosby, 1997; 1:215-21.

Propedêutica da Córnea I: Paquimetria, Ceratometria e Topografia Corneana | 95

CERATOMETRIA A ceratometria determina a curvatura corneana pelo uso do ceratômetro. Esses aparelhos medem a distância entre dois pontos verticais e horizontais refletidos na superfície corneana e convertem essa medida ou raio de curvatura em milímetros ou dioptrias. Para essa interpretação de medida, a córnea é opticamente simplificada como sendo um espelho esférico e pela óptica geométrica se calcula o raio da curvatura. Para a maioria das córneas normais, a ceratometria permite que a curvatura corneana seja inferida com precisão suficiente para adaptação de lentes de contato ou cálculo do poder de lentes intraoculares. A ceratometria tem utilidade limitada no astigmatismo irregular, uma vez que as imagens ceratométricas não podem ser superpostas nem são regularmente ovais. Em alterações como no ceratocone ou após a ceratotomia radial, as propriedades ópticas da córnea podem surgir em outras zonas que aquelas medidas pela ceratometria.

TOPOGRAFIA CORNEANA O ceratoscópio é um instrumento que reflete uma série de anéis circulares concêntricos na superfície anterior da córnea. O aparelho é colocado frente à superfície corneana e observamse, através de uma abertura no centro, os anéis refletidos na córnea. A ceratoscopia tem a vantagem de avaliar uma superfície corneana maior que a do ceratômetro; entretanto, ambos avaliam apenas a zona intermediária, não analisando a zona central e a periferia corneana. A topografia preserva a imagem virtual dos círculos concêntricos em foto, e a videoceratoscopia armazena as imagens no vídeo. A análise da topografia da córnea auxiliada por computador consiste em um videoceratoscópio com um disco de plácido, um monitor de vídeo e um computador equipado com programa para análise da imagem ceratoscópica. Ao longo de cada anel projetado são gerados inúmeros pontos, que são analisados por computador, podendo-se determinar com precisão o raio de curvatura ou o poder dióptrico da córnea. As córneas apresentam um código para a sua interpretação, e as cores “quente” (vermelho e laranja) representam as áreas mais curvas, e as cores “frias” (verde e azul), as áreas mais planas (Fig. 1). A análise qualitativa da imagem ceratoscópica se inicia com o exame de artefatos como da ponta do nariz e das sombras causadas pelos cílios, bem como do tempo de rompimento do filme lacrimal. Três aspectos da imagem são então investigados.

Fig. 1 Representação videoceratoscópica da superfície corneana.

96 | Doenças Externas Oculares e Córnea O formato da mira central é examinado para determinar se o astigmatismo da córnea central é regular ou não ortogonal. Um formato arredondado ou oval indica uma superfície esférica ou esferocilíndrica; um formato distorcido é um sinal de astigmatismo central irregular. O tamanho do anel central é determinado. Quanto maior o anel central, menor a potência. O espaçamento entre os anéis é examinado, iniciando-se a partir do centro da córnea para a periferia. Os anéis que estão muito próximos sugerem um contorno da córnea mais curvo; a separação maior dos anéis adjacentes indica áreas mais planas. Cerca de 66% de pacientes com córneas normais têm um padrão topográfico simétrico, que é arredondado, oval ou no formato de gravata borboleta, como mostra a Figura 1. Os outros padrões topográficos são classificados como assimétricos, sendo o encurvamento maior inferior ou superior e padrões assimétricos do tipo “gravata borboleta” ou irregularidades inespecíficas. Valores diferentes obtidos em exames seriados podem assinalar uma alteração no contorno da córnea se o alinhamento do olho e do instrumento for o mesmo. Os modelos de videoceratoscópios computadorizados permitem ao clínico detectar variações mínimas e sutis na distribuição dos poderes dióptricos na superfície corneana anterior. O coeficiente de asfericidade (Q) descreve quantitativamente a forma da córnea [Holladay JT]. O coeficiente de asfericidade de uma esfera é zero (0,00). Córneas normais são mais curvas na região central e achatam-se ligeiramente na direção da periferia (Rabinowitz YS, Bogan SJ) (forma prolada), e o coeficiente de asfericidade é –0,26. O valor de Q das superfícies asféricas que se achatam na direção da periferia (forma prolada) é negativo, enquanto as superfícies asféricas que se encurvam na direção da periferia (forma oblada) têm um coeficiente de asfericidade positivo. Vários mapas topográficos podem ser gerados pelos topógrafos. Holladay JT. Corneal topography using the Holladay Diagnostic Summary. J Cataract Refract Surg, 1997; 23:209-21. Rabinowitz YS, Yang H, Brickman Y et al. Videokeratography database of normal human corneas. Br J Ophthalmol, 1996; 80:610-6. Bogan SJ, Warning III GO, Ibrahim O et al. Classification of normal corneal topography based on computer-assisted videokeratography. Arch Ophthalmol, 1990; 108:945-9.

ANA LUISA HÖFLING-LIMA • VERA MASCARO • GUSTAVO VICTOR

C A P Í T U L O 7

Propedêutica da Córnea II: Microscopia Confocal e Especular da Córnea

MICROSCOPIA ESPECULAR Ana Luisa Höfling-Lima Vera Mascaro

O endotélio mantém a transparência corneana por intermédio de duas funções: como uma barreira à entrada de humor aquoso e facilitando o bombeamento metabólico. A alteração de ambas as funções, por dano ou malformação, pode levar ao edema corneano. A permeabilidade aumentada e, o bombeamento insuficiente ocorrem geralmente quando a densidade endotelial celular é inferior a 500 céls./mm2. O edema corneano é uma condição de homeostase anormal que resulta em excesso de fluido dentro do estroma e/ou do epitélio. O edema agudo é frequentemente o resultado de um efeito de barreira alterado do endotélio ou do epitélio. O edema crônico ocorre geralmente por uma função da bomba endotelial inadequada. O edema estromal altera a transparência corneana, mas a perda visual torna-se mais crítica quando ocorrem microcistos ou bolhas epiteliais. Vários mecanismos traumáticos, inflamatórios e distróficos podem produzir edema corneano (Tabela I). Deve-se levar em consideração a duração, a lateralidade e a presença de doenças oculares associadas, na identificação da etiologia de base. Sinais precoces incluem a perda de transparência difusa do epitélio, espessamento estromal, dobras estromais profundas (linhas de Waite-Beetham) e dobras na membrana de Descemet.

98 | Doenças Externas Oculares e Córnea TABELA I Causas de edema corneano Tipo

Causa

Agudo

Trauma (p. ex., defeito epitelial, cirurgia intraocular) Inflamação (p. ex., ceratite infecciosa ou imunomediada, rejeição ao transplante) Hipóxia (p. ex., uso inadequado de lentes de contato) Hidropisia por rompimento da membrana de Descemet (p. ex. ceratocone) Aumento da pressão intraocular

Crônico

Trauma ou toxicidade (p. ex., cirurgia intraocular) Distrofia de Fuchs Distrofia polimorfa posterior Síndrome iridocorneoendotelial

Fotomicroscopia especular Em função de as técnicas de iluminação pela lâmpada de fenda serem somente semiquantitativas, os microscópios especulares eletrônicos são valiosos para avaliar e documentar o endotélio. A reflexão especular permite a observação do mosaico corneoendotelial. O microscópio especular de amplo alcance pode avaliar toda a córnea, permitindo o estudo de variabilidade regional. A maioria das técnicas de microscopia especular implica no uso de um fotomicroscópio acoplado ao cone de aplanação e ao fluido que os une. A transparência da camada corneana é fundamental para a realização desse exame. Assim que o foco adequado é obtido, o mosaico endotelial fica mais evidente (Fig. 1). O estroma e o epitélio podem também ser examinados e fotografados. A maioria dos instrumentos tem um paquímetro óptico acoplado ao aparato focal para que a espessura corneana possa ser medida. As características do endotélio corneano que podem ser avaliados a partir da imagem incluem: Densidade: A densidade das células endoteliais normais decresce com a idade. Normalmente excedem 3.500 céls./mm2 nas crianças e gradualmente declinam com a idade até cerca de 2.000 céls./mm2 nos idosos. Um valor médio para adultos é de 2.400 céls./mm2 (1.500/3.500), com um tamanho celular médio de 150 a 350 µm2. Outros parâmetros morfométricos que podem ser calculados pela análise da microscopia especular, são usados para avaliar polimegatismo e pleomorfismo celular. Coeficiente de variação: É a área celular principal dividida pelo desvio médio da área da célula principal, resultando num coeficiente de variação normalmente menor que 0,30. O polimegatismo endotelial é uma variação do aumento da área da célula.

Fig. 1 Microscopia especular corneana.

Propedêutica da Córnea II: Microscopia Confocal e Especular da Córnea | 99

Porcentagem de células hexagonais: A porcentagem de células com seis ápices deve alcançar o ideal de aproximadamente 100%. Valores menores indicam um estado de saúde diminuído do endotélio. O pleomorfismo é o aumento na variabilidade do formato celular. O microscópio especular é uma ferramenta diagnóstica importante, especialmente para diferenciar entidades diagnósticas difíceis ou sobrepostas, tais como a síndrome iridocorneoendotelial e a distrofia polimorfa posterior. Os seguintes parâmetros do endotélio corneano podem comprometer o resultado de uma cirurgia intraocular: Baixa densidade (p. ex., menos que 1.000 céls./mm2); córneas doadas para transplante devem ter pelo menos 2.000 céls./mm2 Alto polimegatismo (coeficiente de variação maior que 0,40). Alto pleomorfismo (proporção de células não hexagonais maior que 50%). American Academy of Ophthalmology. Ophthalmic procedures assessment. Corneal endothelial photography. Ophthalmol. 1991; 98:1464-8. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, Cornea. St. Louis: Mosby, 1997; 1:313-34. Leibowitz HM, Waring GO III. Corneal Disorders: Clinical Diagnosis and Management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 1998: 83-122.

MICROSCOPIA CONFOCAL IN VIVO DA CÓRNEA Gustavo Victor

Introdução O desenvolvimento do microscópio foi uma das grandes conquistas da ciência. A partir de então, o universo microscópico pôde ser estudado diretamente. O microscópio confocal (MC) in vivo possibilita seccionar opticamente a córnea, conjuntiva e as estruturas em que ele pode ser empregado, não invasivamente, in vivo, em tempo real e a nível celular.

História da microscopia confocal in vivo O design óptico do MC é baseado no princípio de Lukosz, no qual a resolução pode ser melhorada à custa do campo de visão. Marvin e Minsky desenvolveram o primeiro MC, em 1955, para estudar redes neuronais no cérebro in vivo. Nesse MC, a luz é focada pela lente condensadora em uma pequena área do tecido, com concomitante foco da lente objetiva na mesma área. Pelo fato de ambas as lentes, condensadora e objetiva, terem o mesmo ponto focal, o microscópio foi chamado de confocal. Com a evolução tecnológica, o efeito limitador da difração foi acoplado aos aparelhos. Assim, os raios de luz de um ponto luminoso passam através de um orifício (pinhole) para iluminar uma área pequena do espécime, e, ao refletirem, são observados, através de outro orifício. Essa técnica diminuiu a justaposição de imagens fora do foco estudado, melhorando a qualidade da imagem e a resolução, tanto lateral (x, y) como axial (z); entretanto, ainda não era possível “escanear” o espécime.

100 | Doenças Externas Oculares e Córnea O primeiro scanning MC (Petran, 1968; Petran, 1985), também chamado tandem scanning confocal microscope (TSCM), usa um disco contendo milhares de orifícios (pinholes) conjugados opticamente dois a dois (iluminador/detector). Os raios de luz atravessam um orifício iluminador, são focados no espécime por uma lente objetiva, dela refletidos para um conjunto de espelhos, que os redirecionam para um orifício detector conjugado, que se encontra do outro lado do disco, na mesma linha vertical do primeiro, para serem observados ou filmados (S-VCR). A rotação do disco proporciona o “escaneamento” do espécime em tempo real. Essa propriedade de seccionamento óptico foi primeiramente demonstrada por Boyde, em 1985, ao observar osteócitos em osso não desmineralizado e não submetido a nenhuma técnica de processamento. Em 1986, Lemp foi o primeiro a estudar a córnea in vitro, e seu estudo contribuiu para o desenvolvimento do TSCM com a lente objetiva na horizontal, que o tornou apropriado para o uso oftalmológico. Em 1990, Cavanagh foi quem primeiro estudou a córnea in vivo com a MC. Não há aparelhos de TSCM na América do Sul. Mais recentemente, Masters e Thaer (1994) desenvolveram uma nova variação da MC, utilizando fendas conjugadas em vez de orifícios (scanning-slit confocal microscope – SSMC). A oscilação das fendas conjugadas proporciona o “escaneamento” óptico em tempo real do espécime. Os modelos ConfoScan® 1 (único de contato e analógico), ConfoScan 2®, ConfoScan 3® e ConfoScan 4® utilizam o sistema de fendas conjugadas (SSMC) e são comercializados pela Nidek® (Fig. 2). Em 2001, Victor et al. realizaram os primeiros estudos com SSCM no Brasil. Nos aparelhos modelo ConfoScan®, há três opções para o exame da córnea: modo manual, semiautomático e automático. Os dois primeiros modos são utilizados para exame de regiões específicas da córnea. No modo automático, há três opções: “EPI”, “ENDO” e “FULL”, para o exame do epitélio, endotélio e de toda a espessura da córnea, respectivamente. A cabeça do aparelho está montada sobre o braço robótico e possui os sistemas de iluminação, varredura, foco e filmagem das estruturas observadas. A iluminação provém de lâmpada halógena de 100 W/ 12 V (8,3 A). Os raios de luz oriundos da fonte atravessam a primeira fenda em movimento, transformam-se em scanners ou “blocos” luminosos, são refletidos por dois espelhos para dentro da primeira metade da lente objetiva-condensadora, onde são condensados e iluminam apenas uma pequena área da córnea. À medida que as estruturas são iluminadas, os raios de luz refletidos formam a imagem invertida das estruturas observadas e percorrem a segunda metade da lente objetiva-condensadora. Saem de maneira paralela, são refletidos por dois espelhos e atravessam a segunda fenda em movimento. Essa fenda

Fig. 2 ConfoScan® (Nidek®) modelos 1, 2, 3 e 4, respectivamente.

Propedêutica da Córnea II: Microscopia Confocal e Especular da Córnea | 101

seleciona a imagem do plano focal estudado, seccionando opticamente novamente o bloco luminoso, que representa uma pequena área da córnea estudada. Desse modo, a imagem de interesse se transforma em frente de onda de espessura, tamanho e largura determinada, e então é filmada e reinvertida por uma câmera CCD de alta sensibilidade, que trabalha a 25 Hz. O movimento anteroposterior da cabeça do aparelho proporciona o estudo de todas as camadas corneanas isoladamente. As fendas são verticais, trabalham conjugadas à distância de 50 mm, e oscilam a 12,5 Hz. Medem 15 mm de altura por 0,28 mm de largura e 0,3 mm de espessura. A lente padrão dos aparelhos da Nidek é a Achroplan 40/0,75 W 8/0, que apresenta distância focal de 1,98 mm. Essa lente corrige as aberrações cromáticas e reproduz o objeto plano como uma imagem plana. O número 40 significa a ampliação da lente. Com a ampliação da câmera e do monitor de 15 polegadas (1.024 x 768 pixels), o aumento total é de 500 vezes. O valor 0,75 indica a abertura numérica (NA) da lente, que se correlaciona diretamente com a resolução axial (z). A letra W indica que a lente foi produzida para uso na água ou gel similar (imersão). O símbolo 8 indica que os raios da imagem saem paralelos. O número 0 indica que essa lente é feita para uso sem o pequeno corpo, frequentemente usado em preparações permanentes em microscópios convencionais. Antes de atingir o espécime, os raios UV (ultravioleta) e IR (infravermelhos) são filtrados. A resolução lateral é de 1 µm e a de profundidade 5 µm. O campo de visão de cada imagem é de 440 µm X 330 µm. Podem ser adquiridas até 350 imagens por exame. O microscópio varre toda a espessura de uma porção da córnea, no sentido do endotélio para o epitélio, várias vezes durante um único exame. Cada varredura completa dura aproximadamente 3 segundos. As imagens são digitalizadas e analisadas pelo software ConfoScan 2.0 for NAVIS®. Os dados do paciente e as imagens obtidas são organizados pelo software NAVIS®. As imagens gravadas são caracterizadas pela sua posição anteroposterior (eixo z) da córnea e pela intensidade de reflexão da luz do MC. Algumas limitações do uso da MC in vivo na córnea são: movimentação do paciente, opacidades corneanas, habilidade técnica, conhecimento de microscopia, conhecimento de patologia e interpretação das imagens.

Aplicações clínicas Exame da córnea normal No exame do epitélio superficial corneano, observam-se células epiteliais com citoplasma grande, núcleos hiper-refletivos e aumento do espaço intercelular, enquanto, ao observar o epitélio basal, notam-se células menores e mais juntas, com consequente maior densidade celular, logo abaixo, o plexo nervoso subepitelial. No exame do estroma corneano, observam-se os núcleos dos ceratócitos; por fim, as características das células endoteliais (Fig. 3).

102 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 3 Comparação entre as imagens do exame da MC in vivo das diferentes camadas da córnea normal com os da microscopia óptica. Acima, o epitélio superficial (à esquerda) e o basal (à direita). Na sequência para baixo: inervação do plexo nervoso subepitelial, estroma (núcleos dos ceratócitos em coloração branca) e endotélio.

Ceratite por Acanthamoeba A MC é uma importante ferramenta no auxílio diagnóstico da ceratite por Acanthamoeba. Com essa ferramenta, há a oportunidade do auxílio no diagnóstico desse tipo de ceratite, que é mais confiável quanto mais avançada se torna a infecção. Porém, nos casos mais precoces, essa ferramenta pode prorrogar ou evitar, algumas vezes, cicatrizes corneanas devido à coleta de material para pesquisa laboratorial e/ou a evolução do quadro, em pacientes que ainda possuem 1,0 de acuidade visual.

Fig. 4 Caso clínico com biomicroscopia de ceratite por Acanthamoeba e cistos à MC in vivo. A pesquisa laboratorial confirmou o diagnóstico – última foto à direita.

Propedêutica da Córnea II: Microscopia Confocal e Especular da Córnea | 103

Ceratite fúngica Assim como na ceratite por Acanthamoeba, a MC é uma importante ferramenta no diagnóstico dessa patologia. Em muitos casos, é possível observar hifas e coleções fúngicas (Fig. 5).

Fig. 5 Caso de ceratite fúngica que já tinha se submetido a duas coletas de material corneano antes do exame de MC. Da esquerda para a direita: biomicroscopia, exame de MC mostrando hifas e coleções fúngicas, e resultado (pronto após 15 dias) de nova coleta laboratorial realizada no mesmo dia do exame com MC.

Depósitos corneanos por amiodarona Os depósitos corneanos por amiodarona e seu metabólito ativo, desetilamiodarona, resultam da secreção destes pela glândula lacrimal, a qual depende de uma concentração no soro que deve ser alcançada para uma excreção significativa pela glândula lacrimal. Essa condição é fortemente relacionada à dose diária e duração do tratamento. Empregando a microscopia confocal in vivo, observou-se que os microdepósitos epiteliais corneanos constituem o achado mais comum da ceratopatia por amiodarona, com maior concentração no epitélio basal, possivelmente pela maior proximidade das células e tigh junctions dessa região, agindo como barreira à penetração do fármaco. Verificou-se também que os microdepósitos não estão confinados ao epitélio, aparecendo em todas as camadas corneanas quanto maior for a ceratopatia induzida. Há descrição de redução significativa da densidade de ceratócitos no estroma anterior em casos mais avançados desse tipo de ceratite. A observação das estruturas corneanas pela MC nessa ceratopatia induzida mostrou que o epitélio basal é o mais acometido em qualquer estágio da ceratopatia. Nos pacientes do estágio 1 à biomicroscopia, os microdepósitos estão restritos ao epitélio superficial e basal, e, nos pa-

104 | Doenças Externas Oculares e Córnea cientes dos estágios 2 e 3, os microdepósitos afetam todas as camadas corneanas. Quanto maior e mais avançada a ceratopatia induzida, maior o acometimento das camadas corneanas mais profundas. À medida que a ceratopatia avança, os nervos corneanos ficam mais afilados e tortuosos (Figs. 6 a 9).

Fig. 6 Depósitos corneanos da ceratopatia por amiodarona (córnea verticillata).

Fig. 7 Epitélio superficial com aumento da refletividade da membrana celular de algumas células (acima e à esquerda). Epitélio basal com microdepósitos de alta refletividade (outras 3 imagens). As duas imagens da direita mostram a aferição do diâmetro de um microdepósito (seta) no nível do epitélio basal (15 mm).

Propedêutica da Córnea II: Microscopia Confocal e Especular da Córnea | 105

Fig. 8 Nervos do plexo nervoso subepitelial: à esquerda, exame de um paciente no estágio 2 e, no meio e à direita, exames de 2 pacientes no estágio 3 da ceratopatia. Notam-se o acúmulo de microdepósitos ao redor dos nervos, o aumento da tortuosidade e o afilamento das fibras nervosas.

Fig. 9 Nervos penetrantes no estroma anterior. Da esquerda para a direita, note o afilamento progressivo das fibras nervosas entre os pacientes no estágio 1 (esquerda), no estágio 2 (meio) e no estágio 3 (direita).

Cirurgia refrativa A MC tem sido utilizada na cirurgia refrativa, aferindo a espessura da lamela e do estroma residual, a quantidade de ablação, a densidade e localização de partículas, avaliar a epitelização da interface, avaliar os cortes da ceratotomia radial, avaliar a qualidade de corte da ceratomelusis, estudar a ceratite lamelar difusa e quantificar as opacidades corneanas, mesmo que subclínicas, entre outras aplicações.

Conclusão Essa técnica oferece a possibilidade de seccionar opticamente tecidos vivos, ou in vitro, não invasivamente e em tempo real. Imagens são obtidas de diferentes profundidades dentro de um espécime, eliminando a necessidade de procedimentos de corte e processamento, e, dessa forma, é possível proceder à avaliação e monitoração estrutural e biológica dos espécimes, em nível celular e em condições mais fisiológicas, nas quatro dimensões: x, y, z e t (tempo). A MC é uma importante ferramenta no estudo de toda a superfície ocular, especialmente a córnea, contribuindo no diagnóstico das patologias da superfície ocular, estudo anatômico e funcional dessas estruturas, assim como no estudo da interação da superfície ocular com fatores externos, que vão desde cirurgias a depósitos por fármacos nessa superfície.

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Fig. 10 Interface após LASIK. À esquerda: interface no sexto mês pós-operatório: aumento da refletividade e ausência de ceratócitos. No meio: repovoamento da interface por ceratócitos ativados (1 semana pósoperatório). À direita: interface no sexto mês pós-operatório com partículas na interface e diminuição do brilho dos ceratócitos e da refletividade.

Fig. 11 MC na ceratite lamelar difusa (DLK). Na horizontal, de cima para baixo: DLK 1, DLK 2, DLK 3 e DLK grau 4. No DLK 1, observa-se uma predominância de infiltrados de polimorfonucleares difusos (setas). No DLK 2, há uma aglomeração desses polimorfonucleares (à esquerda) e imagens em forma de agulhas, descritos como inflamação dos caminhos percorridos pelos polimorfos. No DLK 3, há diminuição do número de polimorfos e tendência ao aparecimento de cicatrizes corneanas. No DLK 4, há ausência quase total dos polimorfos (que podem aparecer em algumas áreas da córnea) e presença mais marcante das cicatrizes corneanas.

Propedêutica da Córnea II: Microscopia Confocal e Especular da Córnea | 107

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VERA MASCARO • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 8

Propedêutica do Segmento Anterior: Tomografia e Biomicroscopia Ultrassônica

CONCEITOS EM TOMOGRAFIA DO SEGMENTO ANTERIOR Até recentemente, a maioria das informações conhecidas sobre o segmento anterior do olho eram obtidas com a utilização das técnicas convencionais de gonioscopia, biomicroscopia, paquimetria e biometria.

CONCEITOS DO SISTEMA SCHEIMPFLUG Em geral, nas câmeras fotográficas convencionais o plano do objeto a ser fotografado é paralelo ao plano da imagem. O sistema Scheimpflug é uma técnica que possibilita o registro fotográfico da imagem de um objeto localizado em um plano não paralelo ao plano do filme, com suficiente profundidade de foco, por meio da indução de uma inclinação no plano da imagem. Essa técnica teve seus princípios inicialmente descritos por Jules Carpentier, em 1901, e, posteriormente, aprofundados e patenteados por Theodor Scheimpflug, que empresta seu nome à técnica, em Viena, no ano de 1904. O princípio de Scheimpflug determina que a inclinação do plano do objeto que favorece o melhor foco é aquela que intersecta o plano da lente e o plano da imagem em uma única linha. A utilização do sistema Scheimpflug na Oftalmologia permite a análise segmentar da porção anterior do olho em planos sagitais, da superfície anterior da córnea à face posterior do cristalino, possibilitando a obtenção das medidas e distâncias reais entre as estruturas, e a quantificação dos meios analisados quanto à transparência. Há diversos aparelhos que utilizam o sistema Scheimpflug atualmente; entre os mais difundidos estão as câmeras Topcon SL-45, Zeiss SLC e Nidek EAS-1000, e, mais recentemente, o Galilei e o Pentacam. 109

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PENTACAM O Pentacam (Oculus) utiliza uma câmera rotatória dotada do princípio de Scheimpflug, que obtém múltiplas fotos, construindo imagens tridimensionais do olho e calculando as medidas do segmento anterior. Com o uso do Pentacam podemos obter: 1) imagens detalhadas da superfície anterior da córnea até a face posterior do cristalino; 2) medidas do ângulo, volume e profundidade da câmara anterior; 3) mapa paquímetro e dados densiométricos de opacidades da córnea e do cristalino, que podem ser exibidos graficamente ou quantitativamente; 4) mapas topográficos de elevação das superfícies anterior e posterior da córnea, e o mapa retrativo; e 5) características corneanas, como excentricidade, astigmatismo e raio de curvatura central. O Pentacam utiliza uma técnica de não contato para obtenção das informações. O instrumento possui uma fenda central e uma câmera periférica, e, com uma rotação de 360º, são obtidas imagens em diversos medianos. Podem ser escolhidas três técnicas para a realização do exame, com obtenção de 15,25 ou 50 imagens. A duração total do exame varia de 0,5 a 2 segundo. Durante a obtenção das imagens, o aparelho monitora os movimentos oculares em um sistema eye tracking, característica que aumenta a precisão na determinação das medidas, entre outras estruturas, da superfície posterior da córnea.

GALILEI O Galilei (Ziemer Ophthalmic Systems) é um sistema para avaliação topográfica da córnea e análise tridimensional da câmara anterior do olho, baseado em um sistema que alia informações obtidas por meio de um sistema Scheimpflug duplo e do disco de Plácido. O sistema Scheimpflug do Galilei obtém imagens em sentido contrário à fenda, sendo as informações de áreas correspondentes utilizadas, juntamente com as obtidas por meio do disco de Plácido, para construção dos mapas e obtenção de outros valores. A utilização do disco de Plácido tem como proposta aumentar a acurácia na determinação do poder corneano central.

ARTEMIS O Artemis 2 VHF Digital Ultrasound Eye Arc-Scanner (Ultralink LLC, St. Petersburg, FL), utilizando o ultrassom de alta frequência e processamento digital, foi desenvolvido com a proposta de aperfeiçoar o diagnóstico anatômico para o planejamento cirúrgico e acompanhamento pós-operatório de cirurgias do segmento anterior. A resolução do Artemis, quando utilizado para analisar a córnea, é suficiente para individualizar as suas camadas, como o epitélio corneano, o flap corneano e estroma residual em pós-operatórios de LASIK. Mesmo anos após o procedimento cirúrgico, o Artemis é capaz de detectar as interfaces das lamelas, a despeito da existência de transparência óptica total. Ele utiliza um transdutor de 50 MHz (faixa de 10 a 60 MHz), através de um arco de raio ajustável, que segue o contorno da estrutura analisada, as imagens são adquiridas. Uma vez obtidas as imagens, elas são digitalizadas e processadas, e o que aumenta a resolução e a precisão do método, quando comparado com processamento analógico convencional.

Propedêutica do Segmento Anterior: Tomografia e Biomicroscopia Ultrassônica | 111

Apesar de ser uma técnica de não contato, o Artemis precisa de um meio para propagação do ultrassom, sendo dotado de um mecanismo de imersão reversa. Com o paciente sentado, ajusta-se o olho a ser estudado em uma espécie de recipiente semelhante a óculos de mergulho, contendo o meio adequado para propagação do som. A utilização de ultrassom para estudo da câmara anterior tem como principal vantagem o fato de não ser influenciado por meios opacos, como o corpo ciliar e a íris, o que permite a análise das áreas localizadas posteriormente a essas estruturas. A utilização do Artemis pode ser particularmente útil para o planejamento pré-operatório em implante de lente intraocular em olhos fácicos, e no planejamento pré-operatório e tratamentos primários e retratamentos nas cirurgias refrativas, bem como no acompanhamento pós-operatório e de outras situações. Apesar da capacidade de analisar as mesmas estruturas, os instrumentos ópticos e os baseados no ultrassom de alta frequência, devido aos diferentes princípios e características, podem funcionar como tecnologias complementares, com indicações específicas em uma séria de situações.

TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA (OCT) A tomografia de coerência óptica (OCT) tem sido empregada cada dia mais para o estudo de doenças e da anatomia cirúrgica do segmento anterior, especificamente na biometria da câmara anterior, paquimetria corneana, avaliação do ângulo e obtenção de imagens em secções transversas de alta resolução. Os princípios da OCT podem ser comparados aos princípios de um exame ultrassonográfico, uma vez que as duas técnicas geram imagens baseadas na reflexão da estrutura estudada, mensurando o eco obtido a um estímulo específico. Na ultrassonografia, o atraso no retorno do sinal do ultrassom é mensurado diretamente. Como a velocidade da luz é muito maior que a velocidade do som, na OCT, o atraso no retorno da luz refletida é determinado indiretamente pelo método da interferometria de baixa coerência.

VISANTE O Visante (Carl Zeiss Meditec) é uma OCT, baseada na tecnologia Time-Domain OCT (TD-OCT), desenvolvida para estudo do segmento anterior do olho. É um aparelho de fácil utilização e alta resolução e, particularmente, útil para estudo dinâmico do olho, possuindo a capacidade de oferecer um estímulo acomodativo para o olho estudado. O Visante é um aparelho de não contato e, pelo princípio envolvido no seu funcionamento, apresenta uso potencial em diversas situações, como avaliar a acomodação, medir o ângulo do seio camerular em portadores de glaucoma de ângulo estreito, medir a espessura do flap e do estroma residual em pacientes submetidos a LASIK, candidatos a retratamento, e como uma ferramenta para medida das dimensões da câmara anterior para implante de lente intraocular em olhos fácicos, auxiliando a aprimorar os critérios de seleção e aumentar as chances de sucesso nessas situações. Apesar de a utilização do Visante para estudo das relações anatômicas do segmento anterior ser possível mesmo na presença de opacidades corneanas, o comprimento de onda

112 | Doenças Externas Oculares e Córnea utilizado no exame (1.310 nm) é bloqueado por pigmentos, impedindo o estudo de regiões localizadas atrás da íris, o que representa uma limitação do método. O método da espessura da córnea em toda a extensão do tecido, o estudo de opacidades e suas localizações, alterações da câmara anterior, bem como sua dimensão, a anatomia de íris podem ser facilmente documentadas com essa tecnologia.

RTVUE É uma OCT baseada na tecnologia Fourier-Domain (FD-OCT). Possui velocidade e sensibilidade muito maiores comparada à tecnologia TD-OCT. RTVue FD-OCT captura 26.000 scans axiais por segundo, que é 260 vezes mais rápido do que OCT 1 e 13 vezes mais rápido do que o Visante. O RTVue captura uma imagem de 1.000 linhas em 0,04 segundo, enquanto o OCT 1 captura uma imagem de 100 linhas em 1,00 segundo e o Visante (TD-OCT) captura uma imagem de 512 linhas em 0,26 segundo. Assim, o efeito do movimento ocular na medida deve ser menor com FD-OCT. Além disso, RTVue-CAM tem uma geometria telecêntrica que reduz a distorção da imagem no segmento anterior. O RTVue-CAM também possui programa que remove a distorção da imagem devido à diferença do índice ar-tecido e permite calibração apropriada e medida das estruturas do segmento anterior. Somando-se a isto, o RTVue-CAM tem um maior poder resolutivo (5 µ) do que o sistema OCT anterior. Zhou et al. Reproducibility of tear meniscus measurement by Fourier-Domain Optical Coherence Tomography: a pilot study. Ophtahlmic Surg Lasers Imaging. 2009; 40(5):442-7.

ORBSCAN As tentativas para determinar as medidas e características da córnea datam do século XVII, quando Scheier comparava os reflexos produzidos por esferas de diâmetro conhecidos com os reflexos produzidos pela córnea. O principal método disponível para estudo da córnea atualmente é baseado no disco de Plácido, que, associado a uma análise computadorizada, tornou-se um exame muito comum na prática oftalmológica. A utilização do disco de Plácido apresenta, como limitação, a análise à superfície anterior da córnea que utiliza como artifício para compensar a influência da superfície posterior da córnea, um índice de refração conhecido como índice refratométrico, e que difere do índice de refração real da córnea. Outra limitação da utilização do disco de Plácido é o fato de que esse método não mede diretamente o real formato ou elevação corneana. O princípio do Orbscam, inicialmente, baseava-se exclusivamente na mensuração da dimensão de fendas de luz projetadas na córnea. Posteriormente (Orbscam II), a reflexão corneana gerada a partir dos discos de Plácido foi associada ao princípio das fendas de luz, com o objetivo de obter as vantagens de cada método, o que aparentemente aumentou a reprodutibilidade e a precisão do exame. A topografia de rastreamento em fenda combina a tecnologia derivada da reflexão do disco de Plácido com a análise de imagens reais de secções ópticas corneanas.

Propedêutica do Segmento Anterior: Tomografia e Biomicroscopia Ultrassônica | 113

A última atualização do aparelho (Orbscam IIz) é integrada com um aberrômetro e permite auxiliar na programação das ablações personalizadas. O Orbscan rastreia o olho usando um sistema de fendas de luz, do tipo Scheimpflug, projetado em um ângulo de 45º, método conhecido como triangulação. Vinte fendas são projetadas no olho sequencialmente, da direita para a esquerda, e outras 20 da esquerda para a direita, em um total de 40 fendas, que resultam em 240 pontos por fenda, com um total de 9 mil pontos para cada superfície. Esses pontos são utilizados para construir mapas topográficos que dão informação sobre elevação das superfícies anterior e posterior da córnea, espessura corneana (paquimetria) e profundidade da câmara anterior. Para os mapas de elevação, os pontos medidos em cada área da superfície corneana são comparados aos de uma superfície de referência criada pelo computador para esse olho (Best Fit Sphere ou BFS).

ANGIOGRAFIA FLUORESCENTE DO SEGMENTO ANTERIOR A angiografia fluorescente do segmento anterior tem sido usada para estudar a dinâmica circulatória dos vasos sanguíneos: bulbar, conjuntival, episcleral, escleral e iriano, tanto nos casos normais quanto nos alterados. Essa técnica é desenvolvida usando uma câmera acoplada à lâmpada de fenda equipada com um suprimento de energia para fotografia de fundo fluorescente para alta velocidade em série. Essa técnica raramente é usada na clínica e parece ser mais valiosa na avaliação de pacientes que tenham áreas de não aspersão vascular, como na esclerose necrosante e algumas formas de irite.

ECOGRAFIA DO SEGMENTO ANTERIOR A imagem ultrassônica oftálmica é baseada na emissão de um pulso acústico e recepção desse pulso após ter sido refletido pelos tecidos oculares. A melhor qualidade e resolução das imagens são obtidas pelo transdutor de 50 MHz, mas o campo do scan é limitado a 5x5 mm2. UBM de alta frequência provê imagens de alta resolução com uma resolução axial de 25 µm e resolução transversa de cerca de 50 µm. Tem uma profundidade de penetração de 5 mm no tecido e pode atravessar meio opaco. A ecografia do segmento anterior é ocasionalmente usada para detectar corpos estranhos e a extensão de traumas, para avaliar a íris e tumores no corpo ciliar e na determinação da posição do cristalino ou das lentes intraoculares. Deve-se usar uma técnica de imersão, a qual implica a inserção de uma pequena lente entre as pálpebras, preenchendo-a com metilcelulose. Essa técnica pode ser usada para examinar a córnea, a câmara anterior, a íris, o cristalino, os espaços atrás do cristalino ou da íris, e o corpo ciliar pelos métodos de esquadrinhamento A e B. O método de observação B, chamado biomicroscopia ultrassônica, favorece uma alta resolução no exame das estruturas do segmento anterior. Konstantopoulos A, Hossain P, Anderson DF. Recent advances in ophthalmic anterior segment imaging: a new era for ophthalmic diagnosis? Br J Ophthalmol, 2007; 91(4):551-7. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Cornea. St. Louis: Mosby, 1997; 1:335-59. Leibowitz HM, Waring GO III. Corneal Disorders: Clinical Diagnosis and Management. 2nd ed. Philadelphia: Saunders; 1998:123-127.

114 | Doenças Externas Oculares e Córnea

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P A R T E II

Clínica de Doenças Externas e da Córnea

S E Ç Ã O III

Epidemiologia das Doenças Externas Oculares

MARINHO JORGE SCARPI

C A P Í T U L O 9

Epidemiologia das Doenças Externas Oculares

Epidemiologia é o estudo da ocorrência, distribuição e determinantes das doenças em grupos humanos. Além dos assuntos científicos, ela abrange também os administrativos de serviços de saúde, os ambientais, os nutricionais, os sociais e outros assuntos. Fornece informação para as tomadas de decisões na área da Saúde Pública. Leucoma corneal constitui a segunda causa do número global estimado de pessoas cegas, que é de 45 milhões, e dos 135 milhões de portadores de déficit visual grave em ambos os olhos. Informações sobre a problemática da cegueira não incluem a baixa de visão unilateral que as úlceras corneais e trauma têm como suas principais causas. Ênfase maior é dada à catarata pela maior prevalência (muito próxima da metade dos casos de cegueira) e cosmopolitismo. Doenças corneais como segunda causa de cegueira são negligenciadas por muitos programas de prevenção, apesar de responderem por cerca de 33% dos casos. A epidemiologia das doenças externas oculares é muitas vezes discordante, por ser geográfica e endemicamente dependente. A diversidade de causas infecciosas e inflamatórias que podem comprometer a transparência corneal complica a disponibilidade de informação adequada para tomada de decisão em programas de atenção à saúde ocular. No grupo das doenças corneais como causa global de cegueira, as mais frequentes são tracoma, oncocercose, hanseníase, oftalmia neonatal e xeroftalmia. No Brasil, a maior consistência dos dados ocorre para o tracoma e para a hanseníase devido aos grupos de estudos e pesquisas bem formados. Tracoma é descrito como causa de cegueira em comunidades da Região Nordeste (prevalência de 1% de opacidade corneal) e merece vigilância em muitas outras áreas dessa região e em outras regiões, devido à prevalência do quadro cicatricial da doença em faixas etárias mais jovens e à maior expectativa de vida. A oncocercose aparece em informações de poucos estudos transversais isolados na Região Norte e em comunidades indígenas exclusivas, descritivos e não dirigidos à cegueira. Oftalmia neonatal e xeroftalmia, por não serem de notificação compulsória, têm seus raros dados observacionais falhos para o reconhecimento como problema 119

120 | Doenças Externas Oculares e Córnea nacional da saúde ocular. No Brasil é importante considerar as lesões corneais causadas pela hanseníase como causa de deficiência visual devido à alta prevalência dessa doença. A prevalência da hanseníase tem diminuído globalmente devido às ações dos programas de saúde pública, especialmente a distribuição de medicamentos para tratamento. Mycobacterium leprae é o microrganismo que prolifera principalmente nas partes frias do corpo, por isso raramente afeta o segmento posterior do bulbo ocular. A ceratite intersticial ocorre por invasão direta do microrganismo, mas o que é mais comumente encontrado são as lesões corneais secundárias à exposição pelo lagoftalmo e pela perda da sensibilidade. Essas lesões oculares promovem deficiência visual grave em cerca de 250 mil pessoas no mundo. Déficit visual monocular grave ocasionado por cicatriz corneal foi encontrado em cerca de 6% de uma população de idosos da cidade de São Paulo (Araujo, 2006). Dados sobre a ocorrência e a distribuição das doenças externas oculares aparecem no Brasil em investigações individuais realizadas em populações escolhidas por conveniência, principalmente sobre a demanda de pacientes em serviços de referência, não fazendo parte de um registro nacional que permita conhecer a epidemiologia delas. Ceratites infecciosas ocorrem predominantemente em países em desenvolvimento e tropicais, onde os fatores de risco estão mais presentes, facilitando o seu aparecimento. Entre esses fatores, destacam-se: as condições climáticas, que facilitam o desenvolvimento e a diversidade de microrganismos; e o baixo desenvolvimento socioeconômico, que não promove de forma adequada a saúde, dificulta a assessibilidade aos serviços de saúde no tempo seguro para receber a atenção, favorece o envolvimento das pessoas em atividades de maior risco, não oferece as condições sanitárias necessárias e outros. O trauma é o principal fator desencadeante das ceratites infecciosas nos países com baixo desenvolvimento socioeconômico, enquanto, nos economicamente mais favorecidos, é o uso de lentes de contato. No Brasil, a causa bacteriana de infiltrado corneal foi encontrada em 7,33% dos casos registrados em serviço de referência (Sacramento et al., 2005). Ocorreu a associação dessas ceratites bacterianas com: uso de lentes de contato (27,2%), trauma ocular (25%), alterações de superfície ocular (blefarite, ceratoplastia penetrante e perfuração da córnea) e doenças sistêmicas (diabetes, artrite reumatoide, alcoolismo e infecção por AIDS. Cocos Gram-positivos foram responsáveis por mais de 50% desses casos; bacilos Gram-negativos, por cerca de 35%; e bacilos Gram-positivos, por 16,3%. O patógeno mais isolado foi o Staphylococcus coagulase-negativo (26,7%). Lentes de contato mostraram-se como o maior risco para ceratites bacterianas. Na Bélgica, entre 1998 e 2003, dos 100 casos de úlceras de córnea que necessitaram internação para tratamento, 100% eram de usuários de lentes de contato e, destes, 87% usavam lentes gelatinosas. Pseudomonas sp. foi responsável por 65% dessas infecções (o parasita Acanthamoeba, por 18%). Ocorreu perda de visão igual a 4 linhas da tabela de Snellen, 18% necessitaram de transplante de córnea e 1% foi eviscerado (Verhelst et al., 2005). Em serviço de referência em São Paulo, a causa micótica das ceratites ocorreu em 12,8% dos registros e a parasitária em 16,3% (Sacramento et al., 2005). A causa viral das ceratites predominante é o herpes simples. Nos EUA, cerca de 29.000 pessoas com ceratite herpética apresentam, em média, dois episódios anuais de recorrência. Essas pessoas recebem tratamento supressivo com aciclovir oral com custo de US$ 8.532 por

Epidemiologia das Doenças Externas Oculares | 121

recorrência evitada em um total anual aproximado de US$ 17,7 milhões. A validade dessa conduta é questionada, pois o custo cairia pela metade, se a profilaxia antiviral fosse mais efetiva, e em cerca de 20%, se o risco de recorrência fosse maior; a efetividade é a mesma se tal conduta for assumida para qualquer caso de doença ocular prévia pelo herpes simples (Lairson et al., 2003). Conjuntivite é a doença ocular mais comum, resultante de inúmeras causas: simples irritações por poluentes do ar; toxicidade por mediações tópicas, alergias; infecções bacterianas, virais, micóticas e parasitárias; queimaduras por agentes físicos e químicos; e o comprometimento por doenças sistêmicas e da superfície ocular, incluindo olho seco. Os agentes bacterianos são os mais frequentes. Staphylococcus aureus é a causa predominante. A conjuntivite aguda bacteriana não grave tem como agentes mais frequentes S. aureus, S. pneumoniae, Haemophilus sp. e Moraxella sp. A conjuntivite bacteriana aguda grave tem Neisseria sp. e Haemophilus influenzae como agentes mais frequentes. Entre as causas crônicas de conjuntivite bacteriana, o Staphylococcus aureus também predomina e Chlamydia trachomatis é o segundo microrganismo prevalente (tracoma e paratracoma). Chlamydia trachomatis é também a principal causa de oftalmia neonatal. Agentes menos frequentes da oftalmia neonatal são: Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Haemophilus sp., Neisseria gonorrhoeae e herpes simples. Ocasionalmente pode ocorrer associação de agentes. Nas conjuntivites virais, o adenovírus é o agente mais frequente. Na França, um surto de conjuntivite adenoviral custou a um hospital cerca de US$ 29.527, sendo $ 1.085 com despesas médicas, $ 8.210 com investigações, $ 3.048 com medidas preventivas e $ 17,184 com a perda de produtividade (Piednoir et al., 2002). Herpes simples raramente é reconhecido como causa de conjuntivite; não estando associado a lesões palpebrais herpéticas, é confundido com adenovírus. Na rara oportunidade de observar uma úlcera conjuntival rasa sem sinais inflamatórios ao seu redor, o herpes simples deve ser o primeiro diagnóstico. Varicela-zóster tem o diagnóstico facilitado pelo quadro sistêmico. Outros agentes virais de conjuntivite são: vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, vírus Molluscum contagiosum e vírus RNA são agentes. O homem é mais acometido por conjuntivite provocada por alergia nas cinco primeiras décadas de vida (6:4) (Marback et al., 2007). As formas primaveril e atópica são responsáveis por cerca de 78% dos casos, na mesma proporção. Os pacientes com a forma atópica apresentam alergia extraocular com maior frequência (91,25%) do que aqueles com a forma primaveril (32,5%). Olho seco tem prevalência estimada em 5 a 15% da população em geral, sendo mais comum em idades avançadas e no sexo feminino.

BIBLIOGRAFIA Araújo A. Estudo observacional em idosos de São Miguel Paulista, Zona Leste de São Paulo. (Tese de Doutorado). UNIFESP, 2006. Chinen NH, Penteado SAFA, Armond JDE et al. Aspectos epidemiológicos e operacionais da vigilância e controle do tracoma em escola no Município de São Paulo, Brasil. Epidemiol Serv Saúde, v. 15 n. 2 Brasília jun, 2006. Lairson DR, Begley CE, Reynolds TF, Wilhelmus KR. Prevention of herpes simplex virus eye disease: A cost-effectiveness analysis. Arch Ophthalmol, 2003; 121 (1):108-12.

122 | Doenças Externas Oculares e Córnea Marback PMF, Freitas D, Paranhos Jr. A, Belfort Jr R. Aspectos clínicos e epidemiológicos da conjuntivite alérgica em serviço de referência. Arq Bras Oftalmol, 2007; 70(3):312-6. Piednoir E, Bureau-Chalot F, Merle C et al. Direct costs associated with a nosocomial outbreak of adenoviral conjunctivitis infection in a long-term care institution. Am J Infect Control, 2002 Nov; 30(7):407-10. Sacramento RS, Castro L, Freitas D et al. Estudo dos fatores epidemiológicos e influentes na ceratite microbiana em serviço universitário / Epidemiologic and predisposing factors of microbial keratitits in a reference service in Brazil. Rev Bras Oftalmol, 2005 jan.-Fev., 64(1):7-13. Verhelst D, Koppen C, Van Looveren J et al. Belgian Keratitis Study Group. Clinica, epidemiological and costs aspects of contact lens related infectious keratitis in Belgium: results of a seven-year retrospective study. Bull Soc Belge Ophthalmol, 2005; 297:7-15.

S E Ç Ã O IV

Doenças Infecciosas

LUCIENE BARBOSA DE SOUZA • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 10

Infecções Bacterianas

BLEFARITE ESTAFILOCÓCICA Patogênese: blefarite é causa frequente de irritação ocular externa. A etiologia da blefarite pode ser infecciosa (causada normalmente por Staphylococcus aureus), inflamatória (blefarite seborreica ou por secreção anormal das glândulas meibomianas) ou mista. O termo blefarite estafilocócica normalmente é utilizado quando o fator predominante é a infecção bacteriana palpebral. Blefarite seborreica e por disfunção meibomiana quando a irritação é causada pela presença de secreção oleosa anormal crônica. Quadro clínico: a blefarite estafilocócica atinge mais os indivíduos jovens. Sintomas frequentes são queimação, sensação de corpo estranho, prurido e presença de crostas nas pálpebras. Os sintomas são mais intensos pela manhã, melhorando durante o dia, provavelmente pela dispersão da secreção da margem palpebral acumulada durante a noite. Os sinais clínicos incluem a presença de crostas e escamas na borda anterior da pálpebra, que podem formar colaretes em volta dos cílios. Em certos casos, quando as crostas são removidas, pode ser notada a presença de ulceração por baixo. A ocorrência de madarose (perda ciliar) também é comum nos casos crônicos. Tratamento: consiste em higiene palpebral, antibióticos e anti-inflamatórios. Uma das medidas mais importantes é a realização da higiene palpebral com uso de água morna e xampu neutro (diluído 1 para 2) que ajuda na diminuição da colonização bacteriana e na remoção da secreção e crostas. Essa higiene consiste na limpeza mecânica da base dos cílios com cotonete, gaze ou mesmo a ponta dos dedos. Existem produtos prontos para realizar essa higiene. O uso de antibiótico é indicado nos casos mais graves e crônicos, e, como o tratamento muitas vezes é longo, o ideal é utilizar antibióticos de espectro de ação específico para Staphylococcus sp., evitando-se toxicidade e desenvolvimento de resistência bacteriana. Pomadas com antibiótico, como bacitracina, sulfacetamida ou eritromicina são indicadas, sendo prescritas para aplicação à noite, ao deitar, durante 20 a 30 dias. 125

126 | Doenças Externas Oculares e Córnea Os colírios de corticoide devem ser utilizados com parcimônia e nos casos mais graves, e, uma vez obtido o controle da inflamação, devem ser retirados de maneira gradativa. O paciente deve ser alertado dos riscos do uso crônico e sem controle da cortisona, como glaucoma, catarata e infecção secundária.

CONJUNTIVITE BACTERIANA EM CRIANÇAS E ADULTOS Patogênese: conjuntivite bacteriana é relativamente incomum, sendo a viral a etiologia infecciosa mais frequente. A fonte da infecção pode ser por contato direto com indivíduo infectado ou por microrganismos presentes na própria conjuntiva e mucosas das vias respiratórias superiores. Normalmente, a conjuntivite bacteriana é autolimitada, raramente atingindo a córnea, com exceção de bactérias muito virulentas, como a Neisseria gonorrhoeae e N. meningitidis. No caso da N. meningitidis existe até o risco de vida secundário a meningite. Quadro clínico: o diagnóstico deve ser suspeitado quando a hiperemia ocular é acompanhada de secreção purulenta. Pode ser acompanhada de quemose, fotofobia e dor discreta. Dependendo da virulência bacteriana, a conjuntivite pode ser hiperaguda (< 24 h) ou ter um início mais insidioso (Quadro 1).

QUADRO 1 Classificação clínica das conjuntivites bacterianas Início

Graduação

Microrganismos

Hiperaguda (24 h)

Intensa

Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis

Subaguda ou aguda (24 horas a 7 dias)

Moderada-intensa

Haemophilus influenzae biotipo III* Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus

Crônica (dias a semanas)

Moderada-leve

Staphylococcus aureus Moraxella lacunata Proteus sp. Pseudomonas sp. Enterobacteriaceae

*Anteriormente referido como Haemophilus aegyptius.

Conjuntivite gonocócica Caracterizada por ser uma conjuntivite purulenta hiperaguda causada por Neisseria gonorrhoeae (mais frequentemente) e N. meningitidis, com produção maciça de secreção purulenta, quemose intensa e edema palpebral. Pode causar linfadenopatia pré-auricular e membrana conjuntival. Sem tratamento, pode evoluir para ceratite (ocorre em 15 a 40% dos casos), com necrose corneana e perfuração. A conjuntivite por N. gonorrhoeae é considerada uma doença sexualmente transmitida, resultado de transmissão direta secreção genital-olho, secreção genital-mão-olho ou conta-

Infecções Bacterianas | 127

minação via canal de parto da mãe para o recém-nascido. Quando o agente envolvido é a N. meningitidis, a notificação à vigilância sanitária deve ser imediata, para que todas as medidas de controle de disseminação da doença sejam tomadas. O tratamento deve ser sempre sistêmico, tópico adjuvante. Na conjuntivite gonocócica sem acometimento corneano, é indicado o uso de única dose de 1 g de ceftriaxona IM. Outra opção é o uso de penicilina G, 4,8 milhões de unidades IM divididas em 2 doses aplicadas em duas áreas diferente associada a 1 g de probenecida VO antes da injeção. Nos casos com acometimento corneano, o ideal é a internação com aplicação de ceftriaxona EV (1 g de 12/12 h) durante 3 dias. Deve ser realizada irrigação constante do fundo-de-saco conjuntival com solução salina para remoção de células inflamatórias, enzimas e debris celulares que podem contribuir para a necrose corneana. Associa-se também uso de pomadas de gentamicina, eritromicina ou bacitracina ou colírio de fluoroquinolona. Como é frequente a infecção concomitante por Chlamydia (até 33% dos casos), é indicado o tratamento suplementar desses pacientes (ver Conjuntivite por Chlamydia).

CONJUNTIVITE BACTERIANA AGUDA A conjuntivite aguda é caracterizada por ter duração de até 3 semanas e, normalmente, ser autolimitada. Os agentes etiológicos mais comuns são Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, Staphylococcus coagulase-negativo. Pacientes apresentam hiperemia ocular com secreção mucopurulenta, referindo acordar com as pálpebras grudadas pela manhã. Ao exame, nota-se reação conjuntival papilar, não se encontrando adenopatia pré-auricular. Petéquias conjuntivais podem ser encontradas principalmente nas infecções por Streptococcus pneumoniae e Haemophilus sp. A infecção por Streptococcus pneumoniae é uma das mais frequentes, podendo levar à formação de membranas inflamatórias, sendo o acometimento corneano incomum. A conjuntivite por Haemophilus influenzae é relativamente comum em crianças abaixo de 5 anos e normalmente é mais grave que a causada por Streptococcus pneumoniae, podendo estar associada à otite média. Staphylococcus aureus pode causar blefaroconjunvite, e a secreção tende a ser mais seropurulenta do que mucopurulenta. A respeito da realização de exames laboratoriais nas conjuntivites, estes são recomendados na conjuntivite neonatal ou conjuntivite grave, não responsiva. O tratamento é convencional para algumas conjuntivites crônicas. O tratamento, na maioria dos casos de conjuntivite bacteriana, pode ser empírico com utilização de antibióticos tópicos de amplo espectro, tais como tobramicina, fluoroquinolonas de segunda ou quarta geração e cloranfenicol. O tratamento deverá ser feito com instilação de 1 gota 6 a 8 vezes/dia durante 7 a 10 dias. O tratamento sistêmico com ampicilina (50 a 100 mg/kg/dia VO) está indicado nas conjuntivites por Haemophilus em crianças, devido ao risco de infecção sistêmica.

128 | Doenças Externas Oculares e Córnea

CONJUNTIVITE BACTERIANA CRÔNICA A blefaroconjuntivite estafilocócica é uma das causas mais frequentes de conjuntivite crônica (duração > 3 semanas). Normalmente, o microrganismo coloniza a borda palpebral e induz reações conjuntival e corneana pelas toxinas liberadas e pela resposta imunológica do hospedeiro. Moraxella, bacilo G, pode causar conjuntivite folicular crônica, teoricamente por uma reação alérgica do hospedeiro, e blefaroconjunvite angular, que se caracteriza por uma ulceração do canto palpebral, mais frequentemente lateral.

CONJUNTIVITE BACTERIANA NEONATAL As causas mais frequentes de conjuntivite bacteriana neonatal, em ordem decrescente de incidência, são: Chlamydia trachomatis, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus do grupo D, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli e Neisseria gonorrhoeae. A conjuntivite por Chlamydia em neonatos se caracteriza pela ausência de reação folicular devido à imaturidade linfocitária da conjuntiva neonatal. Ao exame, apresenta-se com uma secreção mucopurulenta, que pode apresentar pseudomembranas. Pneumonite por Chlamydia pode ocorrer em 10 a 20% dos casos, sendo, portanto, indicada associação de tratamento sistêmico com eritromicina (12,5 mg/kg VO ou EV 4 vezes/dia durante 14 dias). Topicamente, pode-se prescrever pomada de eritromicina ou sulfacetamida. Felizmente, a conjuntivite por Neisseria gonorrhoeae é cada vez mais rara. Porém, uma vez diagnosticada, deve ser tratada para prevenir lesões oculares e sistêmicas (artrite, pneumonia, meningite e sepse). O tratamento consiste em injeção em dose única IM de 125 mg de ceftriaxona ou cefotaxima 25 mg/kg EV ou IM 8/8 h durante 7 dias. Outra opção é o uso de penicilina G, 4,8 milhões de unidades IM divididas em 2 doses aplicadas em duas áreas diferentes, associada a 1 g de probenecida VO antes da injeção. Associa-se tratamento local com limpeza constante com solução salina e aplicação de pomada de eritromicina.

CONJUNTIVITE DA ARRANHADURA DO GATO Síndrome oculoglandular de Parinaud Trata-se de conjuntivite granulomatosa associada à linfoadenopatia regional. A causa mais frequente é a doença da arranhadura do gato, porém outras doenças podem causar esse tipo de conjuntivite, tais como tularemia, linfogranuloma venéreo, tuberculose, sífilis e esporotricose. Na doença da arranhadura do gato, o agente etiológico é a bactéria Bartonella henselae, que parasita o gato. Após inoculação, o paciente apresenta-se com quadro de conjuntivite folicular com lesões granulomatosas. Mais tarde, nota-se aumento e supuração dos linfonodos regionais (pré-auricular, submandibular e até cervical).

Infecções Bacterianas | 129

O diagnóstico é realizado por biópsia conjuntival. O tratamento consiste no uso sistêmico de eritromicina, doxiciclina ou fluoroquinolona.

CERATITE BACTERIANA Úlcera bacteriana normalmente se associa a situações em que ocorrem alterações nos mecanismos de defesa corneana. Os fatores predisponentes são: uso de lentes de contato, trauma corneano, alterações palpebrais, cirurgias corneanas, ceratite herpética em uso de corticoides, olho seco grave, ceratite neurotrófica e conjuntivites bacterianas. O fator de risco mais frequente é o uso de lentes de contato, encontrado em 19 a 42% dos pacientes. O risco de ceratite aumenta em 10 vezes nos pacientes que dormem com as lentes, e também é maior quanto mais tempo o paciente dorme com as mesmas lentes sem retirá-las. Portanto, deve-se orientar o paciente para evitar dormir com as lentes. Normalmente é necessário ocorrer uma lesão epitelial para penetração da bactéria no estroma, causando supuração corneana. Porém, algumas bactérias têm a capacidade de penetrar o epitélio corneano íntegro, tais como Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae biotipo III (antigo H. aegyptius), Listeria monocytogenes e Shigella sonnei. Os sinais e sintomas da úlcera corneana dependem da agressividade da bactéria, porém caracterizam-se pelo início de dor ocular, acompanhada de injeção ciliar, fotofobia e baixa da acuidade visual. A ceratite causada por bactéria tem normalmente ulceração epitelial, supuração estromal com bordas não bem delimitadas circundadas por edema estromal. Hipópio e reação de câmara anterior podem estar ou não presentes. Nos casos de ulceração por Pseudomonas aeruginosa, devido à liberação de enzimas proteolíticas, o estroma corneano distante da lesão também pode apresentar um infiltrado inflamatório, causando um aspecto de vidro fosco. No caso de ceratite por bactérias que causam infecção de evolução mais lenta, como Mycobacterium, Nocardia e anaeróbios, o epitélio corneano pode estar intacto e o infiltrado pode não ser supurativo. O exame laboratorial é fundamental para o diagnóstico etiológico específico. Quando não estiver disponível, o tratamento empírico deve ser iniciado com colírios de amplo espectro antibacteriano. Porém, sempre que possível, realizar o exame laboratorial para confirmar a etiologia e sensibilidade aos antibióticos do agente causador. Importante lembrar que o laboratório deve ter experiência com exames de secreção ocular para evitar falsos diagnósticos, que podem atrapalhar o tratamento. A incidência depende do período, da região e país analisado. No Departamento de Oftalmologia da Universidade Federal de São Paulo, as bactérias são os agentes mais frequentes em casos de ceratite, e, entre estes, os cocos Gram-positivos são os agentes etiológicos mais comuns (Staphylococcus coagulase-negativo, incluindo-se o S. epidermidis, Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae). As bactérias mais importantes como causa de ceratite estão listadas na Quadro 2. O exame de raspado corneano e cultura pode ser realizado com espátula de Kimura ou zaragatoa, de preferência alginatada. A coleta deve ser realizada na região da borda da lesão.

130 | Doenças Externas Oculares e Córnea Normalmente, o raspado é colocado em lâminas de vidro para coloração de Gram e Giemsa ou outras específicas, em placas de cultura (ágar-sangue, chocolate e Sabouraud). Se existe suspeita de algum microrganismo mais raro, exames específicos devem ser solicitados e realizados (Quadro 3).

QUADRO 2 Etiologia de ceratite bacteriana Microrganismos mais frequentes

Microrganismos incomuns

Staphylococcus aureus

Neisseria sp.

Staphylococcus epidermidis

Moraxella sp.

Streptococcus pneumoniae

Mycobacterium sp.

Streptococcus sp.

Nocardia sp.

Pseudomonas aeruginosa

Corynebacterium sp.

Enterobacteriaceae (Proteus, Enterobacter, Serratia).

QUADRO 3 Colorações e culturas recomendadas para ceratite microbiana Micro-organismo suspeito

Coloração

Meio de cultura

Bactéria aeróbica

Gram Acridine orange

Ágar-sangue Ágar-chocolate Meio de tioglicolato

Bactéria anaeróbica

Gram Acridine orange

Ágar-sangue anaeróbico Ágar-álcool feniletil em câmara anaeróbica Meio de tioglicolato

Micobactéria

Gram Acid-fast Lecitina

Ágar-sangue Ágar-de Löwenstein Jensen

Fungo

Gram Acridine orange Calcofluor white

Ágar-sangue (25ºC) Ágar-Sabouraud (25ºC) Infusão cérebro-coração (25ºC)

Acanthamoeba

Giemsa Acridine orange Calcofluor white

Ágar-não nutriente com camada de E. coli Ágar-sangue Ágar-soja com camada de E. coli

Se o paciente já está em uso de medicação tópica, esta deve ser suspensa sempre que possível por 24 horas, aumentando a positividade do exame laboratorial. Entretanto, o tratamento com antibióticos não deve ser suspenso em casos de úlceras graves e rapidamente progressivas. Além da coleta da córnea, pode ser importante o exame laboratorial das pálpebras, conjuntiva, medicação ocular tópica, caixa e lentes de contato, bem como soluções de lentes de contato. Nos casos menos graves, a monoterapia com fluoroquinolona comercialmente disponível pode ser instituída (ciprofloxacino a 0,3%, ofloxacino a 0,3%, moxifloxacino, gatifloxacino). São consideradas úlceras corneanas não graves aquelas:

Infecções Bacterianas | 131

Com menos de 2 mm de diâmetro. Localização periférica ou em meia-periferia. Não associada a afinamento maior do que 50% da espessura estromal. A dosagem inicial é de 1/1 hora, e no início, deve ser instituída uma dose de ataque utilizando 1 gota de 1 em 1 minuto durante 5 minutos (5 gotas), 1 gota de 5 em 5 minutos durante 15 minutos (3 gotas) e então passar para uso de 1/1 h. A medicação deve ser reduzida para cada 2 horas até 72 horas após o início do tratamento, por mais 2 a 3 dias e, depois, para cada 3 horas até o final do tratamento. Se a úlcera é grave, deve ser instituído tratamento de amplo espectro com colírios fortificados ou de quinolona de quarta geração até o resultado laboratorial estar disponível (Quadros 4 e 5). Os colírios são prescritos para uso inicial de hora em hora, intercalados (portanto, 1 gota de meia em meia hora). Uso de antibiótico subconjuntival ou sistêmico está indicado quando existe acometimento escleral ou intraocular. É muito importante lembrar que os colírios fortificados devem ser mantidos em geladeira para preservar sua atividade; mesmo assim, deve ser observado que, em muitos casos o tempo de validade diminui (Quadro 6).

QUADRO 4 Terapia para ceratite bacteriana Microrganismo

Antibiótico

Tópico

Subconjuntival

Coco G +

Cefazolina Vancomicina

50 mg/ml 25 mg/ml

100 mg em 0,5 ml 25 mg em 0,5 ml

Bacilo G -

Gentamicina Tobramicina Ceftazidima

9 a 14 mg/ml 9 a 14 mg/ml 50 mg/ml

20 mg em 0,5 ml 20 mg em 0,5 ml 100 mg em 0,5 ml

Coco G -

Ceftriaxona Ceftazidima

50 mg/ml 50 mg/ml

100 mg em 0,5 ml 100 mg em 0,5 ml

Mycobacterium sp.

Amicacina

20 mg/ml

20 mg em 0,5 ml

*Para Staphylococcus resistentes.

QUADRO 5 Método de preparação de colírios fortificados Cefazolina 50 mg/ml yy Adicione 9,2 ml de colírio de lágrima artificial no frasco de 1 g de cefazolina (pó para injeção EV) yy Retire 5 ml dessa solução e adicione 5 ml de colírio de lágrima artificial Vancomicina 25 mg/ml yy Adicione 20 ml de colírio de lágrima artificial no frasco de 500 mg de vancomicina Ceftazidima yy Adicione 9,2 ml de colírio de lágrima artificial no frasco de 1 g de ceftazidima (pó para injeção EV) yy Retire 5 ml dessa solução e adicione 5 ml de colírio de lágrima artificial Tobramicina e gentamicina yy Retirar 2 ml de tobramicina ou gentamicina de ampola de 40 mg/ml EV yy Adicione em um frasco de colírio de tobramicina ou gentamicina

132 | Doenças Externas Oculares e Córnea QUADRO 6 Validade de colírios fortificados mantidos a 4°C (geladeira) Antibiótico

Dias

Cefazolina

Tobramicina

Gentamicina

Vancomicina

Amicacina

Anfotericina B

7 (48 h temp. ambiente)

Modificação da terapia inicial deve ser baseada principalmente na resposta clínica e não no resultado do antibiograma (mesmo quando disponível). Avaliar os sinais e sintomas de melhora, como diminuição da dor, da densidade de infiltrado e do edema estromal, reepitelização, bordas de aspecto mais delimitado e diminuição da reação da câmara anterior. A terapia antibacteriana deve ser mantida por 10 a 14 dias. No caso de piora do quadro clínico ou não identificação de patógeno, novo exame laboratorial deve ser repetido para confirmar o diagnóstico ou mesmo isolar um outro patógeno. Se novamente houver falha na identificação do microrganismo, deve-se lançar mão da biópsia da lesão, que deverá ser feita em área de transição de córneas sadia e comprometida. O material deve ser encaminhado para análise anatomopatológica, e também novo raspado para cultura deve ser feito do leito da biópsia. É importante tratar alterações que podem retardar a resolução da ceratite, como alterações palpebrais (entrópio, ectrópio, triquíase etc.) e olho seco. A utilização de corticosteroide em ceratite bacteriana é ainda controversa na literatura. Porém, é consenso que somente poderá ser utilizado após identificação do agente agressor e/ ou melhora clínica com o tratamento instituído. Sua posologia poderá ser variável, observando o grau de necrose tecidual, devendo ser inversamente proporcional a este. Em casos de descemetocele, perfuração ou progressão da ceratite, terapias cirúrgicas, como uso de adesivo tecidual, retalho conjuntival ou membrana amniótica e transplante de córnea, podem ser utilizadas. Em muitas situações é importante que o oftalmologista avalie o custo da prescrição e verifique se o paciente terá condições de manter o tratamento.

BIBLIOGRAFIA Constantinou et al. Clinical efficacy of moxifloxacin in the treatment of bacterial keratitis: a randomized clinical trial. Ophthalmology, 2007; 114(9):1622-9. Dahlgren et al. The clinical diagnosis of microbial keratitis. Am J Ophthalmol, 2007; 143(6):940-4. Dantas et al. Lesões oculares em pacientes com hanseníase. Rev Para Med, 2004; 18(1):46-52. Höfling-Lima et al. Clinical treatment of corneal infection due to Fonsecaea pedrosoi: case report. Arq Bras Oftalmol, 2005; 68(2):270-2. Oliveira et al. Correlação clinic-laboratorial de úlceras infecciosas de córnea. Arq Bras Oftalmol, 2002; 65(4):431-4.

Infecções Bacterianas | 133

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RENATA REZENDE • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 11

Infecções Virais

MOLUSCO CONTAGIOSO Patogênese: O molusco contagioso é um poxvírus que se dissemina através do contato direto e, possivelmente, através de fômites. Apresentação clínica: O vírus acomete mais frequentemente a borda palpebral, onde produz lesões nodulares lisas, esbranquiçadas ou peroladas, com umbilicação central (Figs. 1A e B). Geralmente são lesões pequenas, sem sinais inflamatórios, e o envolvimento unilateral é mais comum. A toxicidade causada pelas partículas virais liberadas cronicamente no filme lacrimal causa conjuntivite folicular crônica (Fig. 1C), ceratite epitelial ponteada e pannus vascular de localização superior. A sintomatologia pode incluir lacrimejamento, prurido, hiperemia e sensação de corpo estranho. Os pacientes atópicos e imunocomprometidos têm maior suscetibilidade ao vírus, podendo apresentar inúmeras lesões de pele, muitas vezes confluentes. Têm sido descritos na literatura casos de lesões de molusco contagioso em conjuntiva. O diagnóstico é principalmente clínico, mas o raspado conjuntival pode revelar células gigantes multinucleadas. Tratamento: É uma doença autolimitada, porém a resolução espontânea pode levar vários meses a anos para ocorrer. O tratamento inclui exérese completa do nódulo, crioterapia da lesão ou curetagem da parte central umbilicada até que ocorra sangramento dentro da lesão. O tratamento de pacientes infectados pelo vírus da AIDS e com lesões extensas pode ser difícil. O prognóstico é bom, porém a conjuntivite folicular ainda pode durar semanas, mesmo após a retirada das lesões.

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136 | Doenças Externas Oculares e Córnea

C Figs. 1 (A-C) A. Conjuntivite folicular crônica por molusco contagioso (cortesia do Dr.Tiago Bisol). B. Lesão em pálpebra superior causada por molusco contagioso causando conjuntivite folicular crônica (cortesia do Dr. Tiago Bisol). C. Hipertrofia folicular crônica causada por molusco contagioso.

ADENOVÍRUS Os adenovírus são os principais causadores da conjuntivite folicular aguda, sendo esta bilateral e altamente contagiosa. Apresentação clínica: A infecção ocular pelo adenovírus é dividida classicamente em quatro diferentes apresentações clínicas: ceratoconjuntivite epidêmica, febre faringoconjuntival, conjuntivite folicular não específica e ceratoconjuntivite crônica, sendo as duas primeiras as mais comuns. A ceratoconjuntivite epidêmica tem sido relacionada aos adenovírus dos tipos 8, 11, 19 e 37. A transmissão ocorre através do contágio direto e indireto com indivíduos com a infecção viral ativa. O vírus pode sobreviver em superfícies porosas secas, dedos, piscinas entre outros, fato esse que confere um alto grau de contágio da infecção. A doença geralmente apresenta uma fase aguda e autolimitada de infecção conjuntival e epitelial corneana, com replicação viral ativa, e uma fase tardia, que é menos frequente e se manifesta com infiltrados corneanos de origem imunológica que podem durar semanas ou meses. Pacientes com ceratoconjuntivite epidêmica referem vermelhidão, lacrimejamento, prurido, sensação de corpo estranho, fotofobia e secreção aquomucosa com sensação de olho “gru-

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dando”. O exame revela gânglio pré-auricular inflamado e hiperemia conjuntival com reação folicular, principalmente no fórnice inferior (Fig. 2). Não se observa comprometimento de vias aéreas ou sinais de comprometimento extraocular. Edema palpebral, quemose e hemorragias subconjuntivais ou petéquias em conjuntivas tarsais podem, também, estar presentes (Fig. 3). As membranas ou pseudomembranas podem se formar pela aderência da substância exsudativa ao epitélio conjuntival inflamado, sendo sinal de gravidade. A conjuntivite tem seu quadro clínico mais intenso nos primeiros 5 a 7 dias após o início dos sintomas. O olho contralateral é envolvido em 50% dos casos. A ceratite, causada pelo adenovírus, apresenta diversos estágios divididos de 0 a 5. Os estágios 0 e 1 representam vesículas epiteliais que surgem nos primeiros 5 dias do quadro, podendo coalescer e formar o estágio 2 da ceratite. Essa ceratite superficial pode resolver ou evoluir, em cerca de 43% dos casos, para os estágios mais avançados com infiltrados subepiteliais. O estágio 3 representa o aparecimento de infiltrados tênues, logo abaixo da ceratite superficial ponteada, e é detectado em torno da segunda semana. Os estágios 4 e 5 surgem a partir da terceira semana do início do quadro clínico e são caracterizados por infiltrados no estroma anterior sem alteração epitelial associada (Fig. 4). Estudos histopatológicos desses infiltrados mostram linfócitos, fibras de colágeno degeneradas e cicatrização, sem partículas virais. Quando no eixo visual, podem reduzir a acuidade visual, a sensibilidade ao contraste e gerar ofuscamento pelas opacidades e astigmatismo irregular, necessitando de

Fig. 2 Conjuntivite adenoviral com hiperemia conjuntival, secreção aquosa e quemose.

Fig. 3 Ceratoconjuntivite adenoviral com quemose e petéquias em conjuntiva tarsal inferior.

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Fig. 4 Infiltrados subepiteliais imunológicos tardios.

tratamento clínico com corticosteroide tópico, ciclosporina e, eventualmente, possível indicação de ceratectomia fototerapêutica (PTK). A febre faringoconjuntival é geralmente causada pelos adenovírus do tipo 3, 4 e 7, e a doença manifesta-se na forma de conjuntivite folicular aguda com comprometimento do trato respiratório superior e febre. A febre faringoconjuntival é, em muitos aspectos, indistinguível da ceratoconjuntivite epidêmica, mas, na primeira, o envolvimento bilateral é mais comum, o quadro clínico mais leve, o comprometimento corneano é infrequente e mais brando. A conjuntivite hemorrágica aguda é uma doença infecciosa altamente contagiosa e é causada principalmente por picornavírus, que inclui o enterovírus tipo 70 (EU70) e Coxsackievirus A tipo 24 variante (CA24u). Está comumente associada a pobre higiene e acomete multidões em regiões de clima tropical. A transmissão é pelo contato mão-olho. A hemorragia subconjuntival é intensa; pode haver dor e a reação folicular não é tão importante; a córnea geralmente não é afetada. O diagnóstico das conjuntivites adenovirais é basicamente clínico e não deve ser confundido com outras causas de olho vermelho, como uveíte, episclerite e conjuntivites de outras etiologias. Os sintomas podem ser semelhantes e o diagnóstico será baseado nos sinais biomicroscópicos (Tabela I). Em caso de dúvida, pode se realizar um raspado conjuntival para identificação do adenovírus através de achados citológicos, imunofluorescência ou de cultura. A reação em cadeia de polimerase (PCR) se mostrou mais sensível, específica e mais rápida que a cultura; no entanto, seu custo é elevado e é teste não acessível na maioria dos centros. Testes de imunoensaio para detecção rápida do adenovírus, como o Adenoplus®, Rapid Patogen Screening (RPS) Adenodetector e o Adenoclone®, podem ser realizados em ambiente de consultório, mas não são disponíveis comercialmente no Brasil e não apresentam sensibilidade e especificidade tão elevadas como o PCR. Tratamento: Todo paciente com conjuntivite adenoviral deve ser orientado quanto o potencial contagioso dessa condição para que possa adotar cuidados de higiene para evitar a transmissão da doença. Não há tratamento específico para a conjuntivite pelo adenovírus e, basicamente, prescreve-se medicação para alívio dos sintomas. Compressas geladas, lubrificantes, vasoconstritores e anti-histamínicos podem propiciar algum alívio para o paciente. A profilaxia antibiótica é contraindicada, uma vez que raramente essas conjuntivites desenvolvem infecção bacteriana

Infecções Virais | 139

TABELA I Antivirais tópicos utilizados no tratamento da infecção ocular pelo herpes simples Fármaco

Concentração/apresentação

Nome comercial

Posologia terapêutica

Posologia profilática

Trifluridina

1,0%, gotas

Viroptic

9x/dia, 14 a 21 dias

4 a 5x/dia

Aciclovir

3,0%, pomada

Zovirax oftálmica*

5x/dia, 14 a 21 dias

2 a 3x/dia

Idoxuridina

0,1%, gotas

IDU, Stoxil, Herplex, Dendrid

9x/dia, 7 a 10 dias

4 a 5x/dia

Idoxuridina

0,5%, pomada

IDU, Stoxil

5x/dia, 7 a 10 dias

2 a 3x/dia

Vidarabina

3,0%, pomada

Vira-A

5x/dia, 14 a 21 dias

2 a 3x/dia

*Disponível no Brasil.

secundária. Quando presentes as membranas ou pseudomembranas, estas devem ser removidas para minimizar sequelas como fibrose conjuntival e simbléfaro (Figs. 5 e 6). O ganciclovir 0,15% gel oftálmico e a iodopovidona tópica 0,4% parecem reduzir a carga viral e, dessa forma, as chances de transmissão para o olho contralateral, possivelmente reduzindo também o período e gravidade da sintomatologia das ceratoconjuntivites epidêmicas. No entanto, os dados disponíveis na literatura ainda não mostraram um benefício significativo. O uso de corticoides no tratamento da ceratoconjuntivite por adenovírus deve ser indicado com critério e parcimônia, pois estes favorecem a replicação viral, aumentando o tempo de doença e de possibilidade de transmissão. Sua prescrição deve ser reservada para casos graves e extremamente sintomáticos, quando há formação de membranas e quando há diminuição da visão devido à ceratite epitelial ou infiltrados subconjuntivais. No tratamento dos infiltrados subepiteliais, sua retirada deve ser lenta e gradual. A ciclosporina A pode auxiliar o corticoide no desaparecimento das opacidades subepiteliais. O corticoide não deve ser usado nas fases agudas da infecção conjuntival, e é contraindicado nos casos em que se suspeita de o agente etiológico ser um vírus herpes simples.

Fig. 5 Fibrose conjuntival em conjuntiva tarsal superior.

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Fig. 6 Simbléfaro conjuntival inferior.

HERPES SIMPLES A família dos herpesvírus inclui o vírus herpes simples (VHS), o vírus varicela-zóster (VZV), o citomegalovírus (CMV), o vírus Epstein-Barr (EBV) e os herpesvírus humano 6, 7 e 8. O VHS divide-se em tipo I (causa infecção acima da cintura e é transmitido por perdigotos e pelo contato direto) e em tipo II (causa infecção abaixo da cintura e é uma doença sexualmente transmitida – herpes genital). A diferenciação entre VHS-1 e VHS-2 data de milhões de anos, bem como a evolução dos tropismos anatômicos específicos pelo epitélio da orofaringe e do trato genital, respectivamente. Atualmente, no entanto, observam-se com frequência doença ocular causada pelo VHS-2 e doença genital pelo VHS-1. As fontes conhecidas de infecção incluem crianças com priminfecção, adultos com doença recorrente e portadores assintomáticos. A transmissão do vírus herpes simples se dá através do contato íntimo com secreções, principalmente com a saliva, pele ou membrana mucosa de um indivíduo que apresenta episódio infeccioso em atividade em um sítio periférico. Patogênese e infecção primária: A infecção primária do VHS-1 ocorre, em geral, na infância em uma superfície corporal inervada pelo trigêmeo (face, olhos e mucosa oral). A infecção se inicia com a penetração do vírus através das membranas mucosas ou por solução de continuidade da pele. Ele se replica no local de entrada, lesando essas células e iniciando um processo inflamatório, que pode ser assintomático ou se manifestar com um quadro de infecção primária tipicamente caracterizada por lesões vesiculares e ulceradas sobre uma base eritematosa na região perioral ou periocular (uni ou bilateral). O envolvimento ocular é caracterizado por blefarite vesicular ulcerativa (Fig. 7), podendo estar ou não acompanhada de conjuntivite folicular aguda, linfadenopatia regional e, até mesmo, ceratite epitelial. O vírus infecta, então, as extremidades dos nervos sensitivos e é transportado, através do fluxo retrógrado citoplasmático dos axônios, até o corpo do neurônio sensorial nos gânglios, cujos neurônios inervam a região periférica afetada. Os gânglios mais comumente envolvidos são o trigeminal e o cervical superior. A latência neuronal garante um “esconderijo” para o vírus no sistema imune do hospedeiro, com o objetivo de protegê-lo da ação dos antivirais. Mesmo que o indivíduo não tenha percebido nenhum sinal clínico de doença herpética, estímulos periféricos e/ou ganglionares gerados por fatores, como febre, infecção sistêmica, expo-

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Fig. 7 Blefaroceratoconjuntivite herpética.

sição a raios ultravioleta, imunossupressão, dano tissular, alterações hormonais, estresse físico ou emocional, ou ainda estímulos desconhecidos, parecem causar replicação viral e doença herpética recorrente. O acometimento do estroma durante uma manifestação ocular primária é raro, estando presente em apenas 2% dos casos. No entanto, na doença herpética ocular recorrente, o principal alvo é a córnea, que pode ter desde uma até todas as suas camadas atingidas, e o envolvimento bilateral é incomum, afetando apenas cerca de 10% dos pacientes. A resposta imunológica do hospedeiro exerce uma função central na patogenia da ceratite herpética, podendo influir na aquisição, gravidade e forma da doença ocular herpética, desenvolvimento e manutenção da latência, reativação e frequência das recorrências. Com base nos efeitos produzidos pelo sistema imune nas manifestações clínicas das infecções oculares herpéticas, pode-se classificar as apresentações da doença em três formas principais, conforme os processos fisiopatológicos nelas envolvidos: infecciosa (blefaroconjuntivite vesicular, ceratite epitelial dendrítica ou geográfica), inflamatória (ceratite estromal imune e endotelite), ou mista (ceratite estromal necrosante, irite ou cerato uveíte herpética). A doença atópica sistêmica (asma, dermatite atópica e rinite alérgica), assim como a imunossupressão, constitui um fator de risco para infecção pelo HSV. Indivíduos atópicos respondem ao antígeno do vírus herpes simples primariamente com as células T helper 2 produtoras de citocinas (principalmente interleucina-4), que suprimem uma resposta eficaz das células T helper tipo 1, reduzindo uma resposta eficaz ao VHS. Dessa forma, independente da faixa etária, atópicos apresentam mais chances de doença bilateral e disseminada pelo epitélio cutâneo (eczema herpético) e corneano. A ceratite herpética pode ser dividida em epitelial infecciosa, neurotrófica, estromal, endotelite e ceratouveíte. A doença estromal tem uma fisiopatogenia desconhecida, mas sabe-se que reações de hipersensibilidade têm um importante papel (tipo III na ceratite necrosante e tipo IV na ceratite disciforme). Apresentação clínica: A blefaroconjuntivite vesicular herpética (descrita anteriormente) pode ser a manifestação primária ou recorrente da doença ocular herpética (Fig. 7). A ceratite epitelial é causada pela ação direta do vírus vivo replicando no epitélio da córnea e formando vesículas epiteliais, dando um aspecto ponteado à ceratite. Essas vesículas coalescem, formando uma lesão elevada, de aspecto arboriforme, que evolui com ulceração,

142 | Doenças Externas Oculares e Córnea gerando um defeito epitelial linear com bulbos em suas terminações (Fig. 8). Essa é a lesão clássica do herpes ocular, a úlcera dendrítica, termo derivado da palavra grega dendron, que significa árvore. Quando essas úlceras crescem, perdem o aspecto linear, formando lesões epiteliais extensas, com aspecto geográfico ou ameboide (Fig. 9), e podem estar associadas ao uso prévio ou concomitante de corticoide tópico ou a uma infecção mais grave. As lesões epiteliais herpéticas são mais facilmente observadas com o uso de corantes vitais como a fluoresceína, que cora melhor o centro da lesão, e a lissamina verde, que cora melhor os bordos elevados da úlcera, onde se encontram as células epiteliais edemaciadas infectadas com vírus vivos . O diagnóstico diferencial da ceratite epitelial herpética deve ser feito com o daquela causada pelo herpes-zóster, Acanthamoeba, adenovírus, Epstein-Barr, com as linhas de cicatrização epitelial, ceratite secundária ao uso de lentes de contato gelatinosa, ceratite superficial de Thygeson e alterações corneanas da tirosinemia e linha de rejeição epitelial em um botão transplantado. A pesquisa laboratorial na infecção epitelial herpética com exame de citologia e cultura e, até mesmo, de exames mais sofisticados, como a imunofluorescência, imunoperoxidase e PCR, tem indicação principalmente nos casos mais difíceis de tratamento com evolução fora do usual. A úlcera epitelial neurotrófica, antigamente denominada de meterpética, ocorre devido à alteração da inervação corneana causada por efeitos diretos e indiretos do herpes no gânglio sensorial do trigêmeo, gerando uma baixa sensibilidade corneana associada à redução da

Fig. 8 Ceratite epitelial dendritiforme (dendrito clássico).

Fig. 9 Úlcera geográfica.

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produção do filme lacrimal. Apresenta-se clinicamente como uma úlcera rasa, de fundo transparente ou acinzentado (quando antiga), de formato ovoide ou arredondado, localizada, em geral, no centro da córnea e que apresenta as bordas elevadas devido ao empilhamento do epitélio que fica impossibilitado de deslizar para promover o fechamento da úlcera (Fig. 10). Quando crônicas, podem apresentar um estroma mais opaco e infiltrado, assim como neovascularização superficial em formato de coroa ao redor da úlcera (pannus) que se forma na tentativa de cicatrização e fechamento do defeito. Apesar de não representar episódio ativo de infecção herpética, essa lesão neurotrófica necessita de atenção e adequada terapêutica, pois pode ser complicada por infecção secundária (bacteriana ou fúngica), cicatrização, neovascularização, necrose do estroma adjacente e perfuração. Clinicamente, pode-se dividir as ceratites herpéticas estromais em supurativas ou necrosantes (predomínio de infiltrado esbranquiçado de necrose) e não supurativas ou imunes (predomínio de edema). A ceratite estromal imune e a endotelite são caracterizadas como formas inflamatórias da doença ocular herpética. Estão relacionadas a reações inflamatórias recorrentes mediadas principalmente pela imunidade em resposta a antígenos virais contidos na córnea. Na ceratite estromal imune não necrosante (Fig. 11), há envolvimento estromal primário com inflamação e infiltração puntiforme, focal ou multifocal. O edema corneano pode ser focal ou difuso, dependendo da inflamação estromal associada. Uma forma mais específica de infiltração estromal que também pode estar presente é o anel imunológico, ou anel de Wessely (Fig. 12), completo ou incompleto, único ou múltiplo, em geral localizado no estroma médio, na área central ou paracentral da córnea. A resposta imunológica ao VHS na córnea gera neovascularização e cicatriz por provável liberação de citocinas e fatores de crescimento que alteram o equilíbrio entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos.

Fig. 10 Úlcera neurotrófica.

Fig. 11 Ceratite estromal imune com comprometimento límbico.

144 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 12 Anel de Wessely circundando leucoma herpético.

Tratamento com injeção intraestromal de agentes antiangiogênicos já foi descrito para neovascularização por herpes, demonstrando moderada eficácia; porém, seu real benefício ainda não foi confirmado. A perda visual em consequência da cicatrização corneana gerada pela ceratite estromal imune dependerá da extensão e da área afetada, e é responsável por aproximadamente 3% dos transplantes de córnea realizados nos Estados Unidos nas duas últimas décadas. Na endotelite (Fig. 13), observam-se edema, em geral em formato disciforme, mas que também pode ser linear ou difuso, sem infiltração estromal, associado a precipitados ceráticos e dobras na membrana de Descemet sob a área edemaciada, e reação inflamatória na câmara anterior. A reação inflamatória primária ocorre no endotélio, e o edema estromal é apenas uma consequência da disfunção endotelial local. O olho é geralmente calmo e, após a regressão do edema, a opacidade estromal residual é variável; no entanto, casos graves podem evoluir com descompensação endotelial e ceratite bolhosa. Diversas teorias foram propostas para explicar a fisiopatogenia da endotelite herpética, denominada por alguns ceratite discifome, e parece ocorrer devido a uma reação de hipersensibilidade tardia (tipo IV) às partículas virais no estroma corneano. A ceratite estromal necrosante ou supurativa é considerada, juntamente com a ceratouveíte herpética, uma forma mista da doença. Sua patogênese parece envolver a combinação de uma replicação viral ativa e uma reação de hipersensibilidade do tipo III (imunocomplexo antígeno, anticorpo e complemento) às partículas virais no estroma corneano. A ceratite estromal necrosante é, felizmente, uma manifestação rara da doença ocular herpética e resulta da invasão direta do VHS no tecido corneano com infiltração densa do estroma, inflamação grave associada ou não a defeito epitelial. O olho geralmente apresenta inflamação grave e pode evoluir para perfuração, dependendo do grau de necrose. A neovascularização geralmente está presente ao primeiro exame, ou desenvolve-se com a cronicidade da inflamação.

Fig. 13 Endotelite disciforme.

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O diagnóstico diferencial das ceratites estromais herpéticas deve ser feito com as ceratites bacterianas, parasitárias, fúngicas e tóxicas (p. ex., abuso em uso de colírio anestésico). A iridociclite herpética, que pode acompanhar a ceratite imune e a endotelite, sendo então denominada de ceratouveíte herpética, pode ocorrer, embora menos comumente, mesmo na ausência de uma história prévia de ceratite. Clinicamente, são observados precipitados ceráticos de finos a médios, reação celular na câmara anterior variável e injeção ciliar, acompanhados de sintomas como dor, fotofobia e baixa visual. A inflamação, quando associada à trabeculite, causa hipertensão ocular, podendo evoluir com glaucoma secundário. A infecção produz lise celular, causando destruição tecidual observada com defeito setorial na transiluminação iriana. A doença ocular herpética na criança tende a ser mais grave, pois, frequentemente, não é diagnosticada nem tratada precocemente, pela maior chance de recidiva (aproximadamente 50% em 1 ano) e pelo risco de ambliopia gerada pela opacidade corneana e astigmatismo induzido após cada recidiva. A manifestação primária mais comum do herpes simples na criança é a blefaroconjuntivite herpética (BCH). Felizmente, episódios isolados de BCH não causam redução da sensibilidade corneana nem baixa da acuidade visual, porém, o exame biomicroscópico é mais difícil na criança e o diagnóstico é comumente confundido com ceratoconjuntivite epidêmica ou adenoviral (pela reação folicular), blefaroconjuntivite estafilocócica com ou sem ceratite marginal ou ceratoconjuntivite flictenular (diante da blefarite, ceratite periférica e neovascularização), e a ceratite epitelial confundida com erosão corneana. Geralmente, os diagnósticos diferencias citados acometem ambos os olhos, enquanto a doença herpética, na maioria das vezes, está associada a envolvimento monocular. Na criança, no entanto, a ocorrência de blefaroconjuntivite herpética bilateral pode ser mais frequente que no adulto, com frequência que varia na literatura de 7,5 a 26%. Quando o VHS acomete a córnea, a doença é geralmente monocular e associada à redução da sensibilidade corneana que não está presente na erosão corneana isolada. Diagnóstico laboratorial: Devido à alta prevalência de infecção herpética na população geral, a sorologia raramente auxilia na confirmação do diagnóstico etiológico nos casos suspeitos, apresentando especificidade muito baixa, servindo somente na exclusão da hipótese de doença herpética quando de um resultado negativo; a cultura do vírus é específica, porém pouco sensível; a citologia de impressão fornece a observação de células epiteliais multinucleadas, sendo sensível mas pouco específica; os testes de imunodetecção (imunofluorescência e imunoperoxidase) e a reação em cadeia de polimerase (PCR) com amplificação da cadeia de DNA são exames mais específicos, indicados em casos de apresentações atípicas e diagnóstico difícil, no entanto nem sempre disponíveis. Dessa forma, e também diante das manifestações clínicas características, a doença ocular herpética geralmente é diagnosticada com base na apresentação clínica. Tratamento: O tratamento da infecção primária é controverso por tratar-se de uma infecção autolimitada e benigna na grande maioria dos casos. O tratamento das lesões palpebrais sem o acometimento dos bordos pode ser realizado com antiviral ou antibiótico tópicos. Se o bordo palpebral estiver envolvido, sugere-se o tratamento do olho também com antiviral sob a forma de pomada oftálmica. Na Tabela II, pode-se observar os antivirais de uso tópico utilizados no tratamento da infecção ocular pelo herpes simples. Orientamos também limpeza

146 | Doenças Externas Oculares e Córnea local com sabonete neutro para evitar infecção bacteriana secundária das lesões ulceradas. Os quadros de infecção primária ocular ou periocular grave ou em imunossuprimidos podem ser tratados com antiviral sistêmico (Tabela III).

TABELA II Antivirais de uso sistêmico disponíveis para o tratamento da infecção ocular pelo herpes simples Fármaco

Apresentação/ concentração

Nome comercial

Posologia terapêutica

Posologia profilática

Aciclovir

Cp. 200*, 400*, 800 mg

Zovirax*, Aviral*, Aciclovir*

2 g/dia (400 mg 5x/ dia) 7 a 10 dias

800 mg/dia Período desejado

Valaciclovir (pró-droga do aciclovir)

Cp. 500* mg

Valtrex*

1 a 1,5 g/dia (500 mg 8/8, 12/12 h) 7 a 10 dias

500 mg/dia Período desejado

Fanciclovir (pró-droga do penciclovir)

Cp. 125*, 250* mg

Famvir*, Penvir*, Fanclomax*

500 mg/dia (250 2x/dia) 7 a 10 dias

Ainda não determinada

*Disponíveis no Brasil.

TABELA III Corticoterapia tópica, com a respectiva profilaxia antiviral, no tratamento das formas inflamatórias da doença herpética Semana

Dexametasona a 0,1% ou Prednisona a 1,0%

Profilaxia antiviral (tópica)

8x/dia

2 a 3x/dia

6x/dia

2 a 3x/dia

4x/dia

2 a 3x/dia

2x/dia

desnecessária

1x/dia

desnecessária

5 Semana

Dexametasona a 0,005% ou Prednisona a 0,12%

Profilaxia antiviral (tópica)

4x/dia

desnecessária

3x/dia

desnecessária

2x/dia

desnecessária

1x/dia

desnecessária

3x/semana

desnecessária

O tratamento de herpes ocular em crianças geralmente é realizado com aciclovir oral; as concentrações sugeridas estão descritas na Tabela IV, embora alguns autores sugiram que a dose para crianças acima de 2 anos seja igual à dose de adultos. No Brasil, o aciclovir não está disponível em solução ou suspensão; dessa forma, para crianças que não ingerem comprimidos, estes devem ser fragmentados. Crianças maiores de 6 anos ou adolescentes podem ser tratados com aciclovir 400 mg (10 ml) 3x ao dia, valaciclovir 500 mg 2x ao dia ou famciclovir 250 mg 2x ao dia.

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TABELA IV Formas e incidência das ceratites por herpes-zóster Apresentação clínica

Incidência

Tempo de aparecimento (aproximadamente)

Ceratite epitelial ponteada

51%

2 dias

Pseudodendritos

51%

4 a 6 dias

Infiltrados estromais anteriores

41%

10 dias

Ceratouveíte/endotelite

34%

7 dias

Ceratopatia neurotrófica

25%

2 meses

Placas de muco (pseudodendrito tardio)

13%

2 a 3 meses

Ceratite de exposição

11%

2 a 3 meses

Ceratite disciforme

10%

3 a 4 meses

Ceratite serpiginosa

1 mês

Escleroceratite

1 mês

Vasculite límbica tardia

<1%

1 mês

O tratamento da ceratite epitelial infecciosa pode ser feito com o debridamento dos bordos da lesão (com um cotonete seco estéril, retiram-se todas as células que se coram com a lissamina verde) associado ao antiviral tópico (Tabela II). A escolha do tratamento mais apropriado da ceratopatia neurotrófica vai depender do tamanho, gravidade e tempo de aparecimento do defeito epitelial. Pode variar de lubrificação intensa (colírio e gel), curativo oclusivo, lente de contato terapêutica, tarsorrafia e, até, recobrimento conjuntival. Sugere-se a associação de pomada antibiótica à noite para prevenir infecção bacteriana secundária. A ceratite estromal imune e a endotelite herpéticas são tratadas dependendo da gravidade e localização da inflamação na córnea. Se a ceratite não envolve o eixo visual, não há neovascularização corneana e o olho encontra-se calmo, opta-se pela observação, prescrevendo-se lubrificantes e/ou cicloplégicos para promover um melhor conforto para o paciente. Se a reação inflamatória é grave, compromete o eixo visual ou se há neovascularização, é recomendado o uso de corticoide tópico associado ao antiviral tópico ou sistêmico. O tipo e a frequência do corticoide, bem como o uso da profilaxia antiviral, vão depender da gravidade da inflamação. Quando o tratamento é realizado com dexametasona a 0,1% ou prednisona a 1,0% em uma frequência maior que 2x/dia, a profilaxia antiviral deve ser indicada. A profilaxia antiviral deve ser preferencialmente oral, porém também pode ser tópical para prevenir episódios de ceratite epitelial durante o uso de corticoterapia tópica no tratamento das formas imunológicas da doença ocular herpética. Se tópica, sugere-se o uso de aciclovir colírio ou pomada a 3%, na posologia de 3x/dia. Quando se opta pela profilaxia oral, pode-se utilizar o aciclovir 800 mg por dia, sua pró-droga, o valaciclovir 500 mg por dia ou o fanciclovir 250 mg, dia (dose sugerida ainda não comprovada na literatura científica). O tratamento das endotelites e ceratites estromais imunes herpéticas deve ser modificado conforme a gravidade de cada caso. Se a corticoterapia for em baixas doses com uso pouco frequente de corticoides fracos, como etabonato de loteprednol, dexametasona a 0,005% ou

148 | Doenças Externas Oculares e Córnea prednisona a 0,12, o uso profilático de antiviral parece ser desnecessário. É importante lembrar que os corticoides são contraindicados, na vigência de infecção epitelial herpética ativa, por favorecerem a replicação viral. As formas mistas da doença herpética (ceratite necrosante, iridociclite ou ceratouveíte) devem ser tratadas com antiviral oral na posologia terapêutica (Tabela III) e corticoterapia, que varia conforme o grau da inflamação. A corticoterapia tópica no tratamento das formas inflamatórias e mistas da doença ocular herpética inibe a infiltração de células inflamatórias e a liberação de enzimas tóxicas, reduzindo a opacidade, cicatrização e neovascularização corneana. No entanto, deve-se utilizar a mínima dose necessária, pois seu uso oferece também desvantagens, tais como: a possibilidade de exacerbar a infecção, o risco de afinamento e perfuração, a possibilidade de infecções oportunistas e a indução de catarata e glaucoma secundários. Esses pacientes portadores da forma inflamatória ou mista da doença herpética são extremamente sensíveis à redução da corticoterapia tópica, e podem apresentar rebote da inflamação, mesmo quando a retirada é realizada de forma lenta e gradual. Nos casos de infecção epitelial e inflamação estromal simultâneas, deve-se tratar primeiro a infecção epitelial e iniciar o corticoide tópico somente após o controle desta. As principais indicações do tratamento com antiviral oral em sua dose plena terapêutica (Tabela III) são: casos de infecção primária extensa ou grave, iridociclite ou ceratouveíte herpética, pacientes imunocomprometidos, crianças menores de 10 anos e indivíduos que tenham dificuldade na aplicação da medicação tópica. A indicação da profilaxia antiviral não é restrita, podendo ser utilizada sempre que se deseja reduzir a taxa das recorrências herpéticas. No entanto, o tratamento profilático por longo prazo pode não ter uma relação de custo-benefício positiva para todos os pacientes, não somente pelo aspecto financeiro, como também pelos possíveis efeitos colaterais causados pelo fármaco, que incluem insuficiência renal reversível por deposição de cristais nos túbulos renais, efeitos tóxicos reversíveis na medula óssea, diarreia e potencial de mutagênese. A decisão de iniciar a profilaxia deve ser baseada, portanto, em cada caso, tendo sido sugeridas as seguintes indicações: doença herpética estromal recorrente com eixo visual transparente, envolvimento binocular, irite herpética com hipertensão ocular e necessidade do uso de corticoterapia tópica (prednisolona a 1% ou dexametasona a 0,1%) 3 vezes ou mais ao dia.

HERPES-ZÓSTER OFTÁLMICO Patogênese: O vírus varicela-zóster (VZV), ou herpesvírus tipo 3, causa 2 síndromes virais distintas: a varicela (catapora) e o herpes-zóster. A infecção primária (varicela) tem como principal porta de entrada a via respiratória seguida pela pele. A disseminação se dá por via hematogênica ou linfática, com subsequente latência neuronal no gânglio sensorial. A interrupção do estado de latência com a recidiva do VZV geralmente gera um quadro de herpes-zóster com acometimento de um dermátomo, sendo muito rara a recorrência de um quadro de varicela. O principal fator desencadeante do herpes-zóster é a idade avançada seguida pela imunossupressão, trauma e irradiação.

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Acredita-se que 20 a 30% da população vão apresentar um episódio de herpes-zóster em algum momento da vida; 10 a 20% destes vão desenvolver herpes-zóster oftálmico. Apresentação clínica: Na varicela, priminfecção pelo VZV, o comprometimento ocular é incomum e discreto. Pode haver conjuntivite folicular, lesões vesiculares na conjuntiva, que se assemelham clinicamente a lesões flictenulares, e ceratite ponteada. As lesões vesiculares nas pálpebras podem infectar, gerando sequelas com retração cicatricial e alterando o posicionamento desta. Apesar de incomum, em fases tardias da varicela, quando não há mais comprometimento dermatológico, os pacientes podem desenvolver ceratite disciforme acompanhada, algumas vezes, pela formação de microdendritos. O herpes-zóster tem uma distribuição por dermátomos, daí a utilização desse termo do grego, que significa espalhar-se por uma zona. Sua reativação pode ocorrer vários anos após a infecção primária. O herpes-zóster oftálmico é definido como o envolvimento pelo herpes-zóster da divisão oftálmica do V nervo craniano (trigêmeo). O oftálmico vai se dividir então nos ramos nasociliar, frontal (mais comumente afetado) e lacrimal. O nervo nasociliar inerva os seios etmoidais, a pele das pélpebras, a ponta do nariz, conjuntiva, esclera, córnea, íris e coroide. O sinal de Hutchinson (vesículas na ponta do nariz) está associado a um maior risco de acometimento ocular, pois indica o comprometimento do nervo nasociliar. O herpes-zóster oftálmico (HZO) se inicia com um pródomo de cefaleia, fadiga e febre, e então se iniciam as manifestações cutâneas, com exantema, ardência, disestesia, prurido e dor localizados no dermátomo inervado pelo ramo comprometido pela infecção viral. O exantema inicia-se como uma erupção maculopapular, a qual evolui para o desenvolvimento de vesículas de conteúdo claro que, em dias, tornam-se pústulas amareladas, terminando em crostas, sem cruzarem a linha média. É importante lembrar que os pacientes afetados devem evitar contato com indivíduos que nunca tiveram varicela ou imunossuprimidos durante o período de inflamação aguda, de 8 a 14 dias, enquanto as lesões ainda são infecciosas com potencial contagioso. O acometimento cutâneo pelo herpes-zóster, diferentemente do herpes simples e da varicela, frequentemente evolui com cicatrização e pigmentação da pele. Raramente, o rash não se manifesta (zoster sine herpete). O envolvimento ocular ocorre em aproximadamente 50% dos casos de HZO. Quando há envolvimento palpebral com cicatrização, pode haver formação de entrópio e lagoftalmo. Podem ocorrer conjuntivite, episclerite e esclerite, ceratite, perda grave da sensibilidade corneana com a consequente formação de ceratopatia neurotrófica, irite com atrofia setorial da íris, retinite, neurite óptica e paralisia de nervos cranianos. A córnea pode ser afetada de diversas formas pelo VZV, e não está relacionada com a idade nem gravidade do rash. Na Tabela V, pode-se observar todas as formas de ceratite por zóster com sua respectiva incidência e fase de instalação do quadro. A ceratite epitelial ponteada é a manifestação clínica inicial de envolvimento corneano do zóster. Resulta de edema das células epiteliais, pode corar-se com o rosa-bengala e é, comumente, associado a uma conjuntivite. O VZV já foi isolado nessas células. A ceratite epitelial dendrítica causada pelo VZV parece representar a coalescência das lesões da ceratite epitelial ponteada. Manifesta-se com dendritos que não são defeitos epiteliais verdadeiros e, sim, elevados formados por células epiteliais edemaciadas e placas de muco. Dessa forma, ao contrário do dendrito causado pelo HSV, eles

150 | Doenças Externas Oculares e Córnea não se coram bem com a fluoresceína, não têm muitas ramificações nem bulbos terminais e, por isso, são muitas vezes chamados de pseudodendritos, podendo ocorrer durante a fase aguda ou tardiamente (placas de muco ou pseudodendritos tardios).

TABELA V Antivirais de uso sistêmico no tratamento do herpes-zóster oftálmico Fármaco

Apresentação/concentração

Nome comercial

Dosagem

Aciclovir

Cp. 200*, 400*, 800 mg

Zovirax*, Aviral*, Genérico*

4 g/dia (800 mg 5x/dia)

Valaciclovir

Cp. 500* mg

Valtrex*

3 g/dia (1.000 mg 8/8)

Fanciclovir

Cp. 125*, 250* mg

Famvir*

750 mg/dia (250 3x/dia)

Os infiltrados estromais anteriores são associados à ceratite epitelial ponteada prévia e, provavelmente, representam uma resposta imune a antígenos virais presentes no estroma; podem deixar cicatrizes numulares residuais no estroma anterior. A ceratouveíte pode ocorrer imediatamente na fase aguda da doença ou semanas após, e está associada a hipertensão ocular e endotelite, com precipitados ceráticos focais ou difusos e dobras na Descemet. Essa manifestação parece representar uma invasão do VZV ao endotélio, e, dependendo da resposta inflamatória envolvida, pode haver apenas uma discreta ceratite disciforme até uma reação granulomatosa intensa, que pode resultar em glaucoma secundário. A ceratite disciforme se assemelha a endotelite sem os precipitados. A ceratite neurotrófica acomete de 25 a 50% dos pacientes com HZO e é, em geral, de difícil tratamento, podendo evoluir com infecção bacteriana secundária, afinamento e, em última instância, perfuração. Seu tratamento é realizado da mesma forma que se trata a ceratopatia neurotrófica pelo HSV, já descrita, porém a redução da sensibilidade corneana é mais acentuada no HZO que no HSV. É importante lembrar que alterações palpebrais secundárias ao HZO, como lagoftalmo e entrópio, devem ser prontamente corrigidas cirurgicamente para favorecer a cicatrização da superfície ocular e evitar a ceratite por exposição. A ceratite serpiginosa se apresenta com um afinamento corneano periférico com base acinzentada. Pode estar associada a neovascularização ou pode progredir para a perfuração. Geralmente, esse afinamento se inicia com uma vasculite límbica. A esclerite pode invadir a córnea causando uma escleroceratite, processo inflamatório por contiguidade com vasculite límbica, podendo haver vascularização e afinamento corneano periférico. Tratamento: O tratamento da fase aguda do herpes-zóster oftálmico é sistêmico, com uso de antivirais por via oral no paciente imunocompetente (Tabela III) e por via endovenosa no paciente imunocomprometido (aciclovir, 5 a 10 mg/kg a cada 8 horas, diluído em soro fisiológico e administrado lentamente – 1 a 2 horas, para evitar deposição do antiviral no rim e consequente nefropatia). O antiviral deve ser introduzido o mais precoce possível (de preferência nas primeiras 72 horas de manifestações clínicas), devendo ser mantido por 7 a 10 dias no paciente imunocompetente. No paciente imunocomprometido após 5 a 7 dias de antiviral endovenoso, o paciente deve ser mantido em terapia antiviral por via oral por tempo indeterminado. A dose para o tratamento de HZO é o dobro daquela utilizada nos pacientes com herpes simples ocular, como pode ser observado na Tabela VI.

Infecções Virais | 151

TABELA VI Alterações oculares causadas por infecções virais que menos comumente afetam o olho Vírus

Acomentimento ocular (segmento anterior)

VÍRUS DNA Poxvírus Varíola

Conjuntivite catarral, ceratite estromal

Vaccinia

Ceratite ponteada, ceratite estromal, edema palpebral extenso

Herpesvírus Citomegalovírus

Conjuntivite catarral, ceratite dendrítica, ceratite estromal e iridociclite

VÍRUS RNA Picornavírus Enterovírus e vírus Coxsackie

Conjuntivite hemorrágica aguda, ceratite epitelial rara

Togavírus Rubéola

Congênita (microftalmia e catarata congênita) Adquirida (ceratite epitelial leve, conjuntivite folicular)

Paramixovírus Sarampo

Conjuntivite folicular aguda, ceratite epitelial

Caxumba

Conjuntivite folicular, ceratite estromal rara e dacrioadenite

Newcastle

Conjuntivite folicular, ceratite ponteada e infiltrados subepiteliais raros

Ortomixovírus Influenza

Conjuntivite catarral

As lesões cutâneas devem ser limpas com sabão neutro, compressas mornas e tratadas com antibiótico em pomada para prevenir infecção secundária e celulite. O uso de antagonistas H2 (cimetidina 800 mg/dia) pode reduzir o prurido e a dor comumente presentes. A conjuntivite e a episclerite são autolimitadas, e o tratamento, que inclui compressas geladas e lubrificantes, visa apenas o alívio sintomático. O corticoide sistêmico deve ser indicado nos casos de inflamação grave ou nas queixas de dor (neuralgia herpética aguda) intensa. Preconiza-se o uso de prednisona (Meticorten®) 1 mg/kg/dia via oral. As manifestações imunológicas oculares (ceratite estromal, ceratouveíte) são tratadas com corticoide tópico (prednisolona a 1% ou dexametasona a 0,1% 4 a 8 vezes ao dia). A redução da corticoterapia tópica deve seguir o mesmo esquema daquele descrito para o tratamento do herpes simples, ou seja, a retirada deve ser lenta e gradual, e uma mínima dose pode ter que ser mantida para evitar rebote da inflamação. É fundamental o acompanhamento oftalmológico regular desses pacientes não somente pela possibilidade de recidiva da inflamação, mas principalmente para controle da pressão intraocular e prevenção do glaucoma secundário. No tratamento das esclerites pode ser necessário o uso de corticoides (1 mg/kg/dia) ou anti-inflamatórios não hormonais sistêmicos. A neuralgia pós-herpética (dor após 6 semanas do quadro agudo de exantema) é frequentemente observada no idoso e deve ser tratada com antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina (Tryptanol®), imipramina (Tofranil®), podendo-se também utilizar a carbamazepina

152 | Doenças Externas Oculares e Córnea (Tegretol®). A capsaicina (inibidor da substância P) é um antineurálgico de uso tópico (creme) que tem se mostrado eficaz nos casos de dor leve e hiperestesia local. Deve ser aplicado no local 3 a 4x/dia, mas somente após a cicatrização das feridas. Em casos graves, deve-se encaminhar a um neurologista ou um especialista da dor.

EPSTEIN-BARR Patogênese: O EBV infecta a maioria dos seres humanos, com uma priminfecção na fase de adultos jovens, causando a mononucleose infecciosa, caracterizada por febre, linfadenopatia, faringite e esplenomegalia. O vírus é transmitido principalmente pela saliva, mas também por transfusão sanguínea. Após a infecção primária, acredita-se que fique latente em diferentes tecidos, dentre estes a glândula lacrimal. Apresentação clínica: A principal forma de envolvimento ocular do EBV é a conjuntivite folicular unilateral. A ceratite causada pelo EBV pode apresentar-se na forma de múltiplas lesões dendríticas epiteliais e lesões estromais do tipo infiltrados subepiteliais, opacidades numulares. As lesões podem assumir um formato de anel e até infiltrados mais profundos, com a formação de neovascularização. O EBV já foi sugerido como possível agente causador da síndrome iridocorneoendotelial e da síndrome oculoglandular de Parinaud. Pode causar dacrioadenite aguda, que se manifesta clinicamente pelo aumento e inflamação da glândula lacrimal. Tratamento: A mononucleose é uma infecção autolimitada que não tem tratamento específico, a não ser de suporte em relação aos sintomas e sinais. A ceratite, quando leva a baixa de visão ou risco de cicatrização e neovascularização, deve ser tratada com corticosteroides tópicos.

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Infecções Virais | 153

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LUIZ ANTONIO VIEIRA • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 12

Infecções Fúngicas

As infecções fúngicas vêm crescendo em importância e frequência nas últimas décadas, e várias razões podem explicar esse aumento: a) melhores técnicas diagnósticas; b) uso frequente de corticoide e antibiótico; c) maior número de acidentes envolvendo o globo ocular; d) aumento do número de cirurgias oculares; e) algumas novas doenças, tais como a síndrome da imunodeficiência adquirida; f) número crescente de indivíduos viciados em drogas; g) reconhecimento de que diversas espécies de fungos, usualmente saprófitas ou não patogênicos, têm capacidade de infectar o olho. As úlceras corneanas micóticas causadas por fungos filamentosos ocorrem principalmente em climas quentes e relacionadas geralmente a infecções pós-traumáticas por materiais vegetais, em olhos previamente sadios. Diferentemente, a ceratite causada por leveduras ocorre com mais frequência em olhos com doenças preexistentes, tais como atopia, olho seco, comprometendo a defesa local ou em razão do uso incorreto de corticoide. Os fungos, diferentemente das bactérias, podem penetrar na membrana de Descemet íntegra. Os principais fungos causadores de ceratite em nosso meio são filamentosos: Fusarium sp. (60%), Aspergillus sp. (11%), Penicillium sp. (7,0%) e Scedosporium sp. (6,0%), e, entre os leveduriformes, a Candida sp. (64%).

DIAGNÓSTICO CLÍNICO Paciente com ceratite fúngica tende a ter menor reação inflamatória inicial que a bacteriana, porém, em estágios avançados, torna-se indistinguível. As ceratites fúngicas filamentosas frequentemente se manifestam com infiltrados, aspecto “seco”, branco-acinzentado, margens hifadas, lesões satélites e sobrelevadas, podendo também ser acompanhadas por placas endoteliais, anel imune e hipópio. Pode haver extensão da infecção para a câmara anterior. As 155

156 | Doenças Externas Oculares e Córnea ceratites por leveduras podem se assemelhar às filamentosas, porém apresentam uma supuração mais densa e focal, sem margens hifadas ou satelitismo, mostrando um aspecto úmido. Quando a úlcera de córnea fúngica se aprofunda atingindo o estroma profundo, Descemet e endotélio, associada à presença de placa de fibrina endotelial atrás da lesão, reação inflamatória de câmara anterior (fibrina e células) e hipópio, pode-se suspeitar da formação de um quadro infeccioso localizado no segmento anterior do olho (endoftalmite anterior), e o seu reconhecimento é importante para indicação de procedimentos terapêuticos auxiliares, como a lavagem de câmara anterior.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL O exame laboratorial é imprescindível na rotina diagnóstica das úlceras corneanas, porque o aspecto clínico, às vezes, torna-se indistinguível. A identificação precoce do agente etilógico aumenta a probabilidade de melhor prognóstico. Deve ser coletado o material da úlcera através da espátula de Kimura. O Gram e o Giemsa são métodos de coloração eficientes, porém este último apresenta maior positividade no resultado. Acridine orange é um excelente corante, tendo como inconveniente a necessidade de microscópio de fluorescência. O ágar-Sabouraud é um meio de cultivo específico para crescimento fúngico, embora se desenvolva satisfatoriamente em ágar-sangue. Deve-se aguardar até 3 semanas para desprezar a cultura. O BHI (brain heart infusion) é um meio que também pode ser utilizado para crescimento fúngico.

TRATAMENTO O tratamento baseia-se na identificação do fungo: se filamentoso, utilizam-se natamicina a 5% (colírio) e cetoconazol oral (400 mg/dia), e, se leveduriforme, anfotericina B a 0,15% (colírio) e cetoconazol oral (400 mg/dia). O voriconazol (uso oral é um fármaco recentemente disponibilizado, mostrando uma boa eficácia contra fungo filamentoso e melhor para levedura. Apresenta boa penetração ocular, podendo ser utilizado por via tópica (colírios), subconjuntival e oral, com menos efeitos colaterais que o cetoconazol. O voriconazol (uso oral) é um fármaco recentemente disponibilizado para prescrição endovenosa, mostrando uma relativa eficácia contra fungos filamentosos e melhor para leveduras, apresentando menos efeitos colaterais que o cetoconazol. Dispomos de mais opções de fármacos antifúngicos para tratamento de ceratite por leveduras que ceratite por fungos filamentosos, tanto oral quanto tópica. Podem-se utilizar contra leveduras o fluconazol, tanto tópico, sob forma de colírio (2 mg/ml), quanto oral (200 mg/dia), e o itraconazol, via oral, na concentração de 200 mg/dia. Esses fármacos apresentam, diante do cetoconazol, vantagens por serem menos tóxicos e terem melhor penetração corneana, porém existe a desvantagem do preço. A anfotericina B pode ser usada via intracorneana e na câmara anterior como complementação ao tratamento em casos graves.

Infecções Fúngicas | 157

O corticoide é contraindicado. As cirurgias são indicadas em casos que não apresentam boa evolução clínica. O recobrimento conjuntival não deve ser realizado em úlceras perfuradas ou com envolvimento intraocular da infecção. Aproximadamente 33% dos casos de ceratites fúngicas não evoluem satisfatoriamente ao tratamento clínico, necessitando de cirurgia de urgência, transplante de córnea “a quente”, apresentando mau prognóstico, principalmente se existe invasão fúngica intraocular. A endoftalmite anterior é um quadro grave que pode evoluir para panoftalmite, complementado o tratamento com injeção de antifúngicos na câmara anterior ou, até mesmo, lavagem na concentração de 30 mg/ml.

BIBLIOGRAFIA Höffling-Lima AL, Andrade AM, YU MC, Godoy PG, Fischman O. Study of mycobiolta in the healthy conjunctiva of diabetics who reside inthe urban area of the city of Sao Paulo, Brazil. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, 2006; 69:17-83. Höffling-Lima A L, Guarro J, Freitas D et al. Clinical treatment of corneal infection due to Fonsecaea pedrosoi - case report. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia, 2005; 68:270-2. Höffling-Lima A L, Forseto A, Duprat J P et al. Laboratory study of the mycotic infectiuos eye diseases and factors associated with keratitis. Arquivs Brasileiros de Oftalmologia, 2005; 68:21-7. Sacramento R S, Castro L, Freitas D et al. Estudo dos fatores epidemiológicos e influentes na ceratite microbiana em serviço universitário. Revista Brasileira de Oftalmologia, 2005; 64:7-13.

DENISE DE FREITAS • FÁBIO RAMOS DE SOUZA CARVALHO ANNETTE SILVA FORONDA

C A P Í T U L O 13

Infecções Parasitárias: Ceratite por Acanthamoeba spp.

Amebas de vida livre do gênero Acanthamoeba são organismos eucariotos (contêm núcleo verdadeiro), aeróbios e de ampla dispersão na natureza, podendo habitar ambientes aquáticos e terrestres. O ciclo de vida celular desse protozoário compreende duas formas vitais: (i) trofozoíto, cujo tamanho varia de 15 a 45 μm, é caracterizado pela fase vegetativa de locomoção (emissão de pseudópodes especializados denominados acantopódios), alimentação (principalmente bactérias e leveduras) e multiplicação (fissão binária ou bipartição); e (ii) cisto, cujo tamanho varia entre 10 e 25 μm, é caracterizado pela forma de resistência, imóvel, com a presença de paredes celulares duplas (endo e ectocisto), constituídas principalmente por carboidratos. Na superfície ocular, Acanthamoeba spp. apresenta, em geral, predisposição pela córnea, motivo pelo qual a doença é denominada ceratite amebiana. A ceratite por Acanthamoeba ocorre, na grande maioria das vezes, em usuário de lentes de contato (LC), especialmente as gelatinosas, sobretudo quando há exposição a águas possivelmente contaminadas (p.ex., piscina, mar, banheira e soro fisiológico) e quando não há cumprimento das recomendações de cuidados e uso dessas lentes. Casos não relacionados ao uso de LC têm sido relatados na literatura e estão geralmente ligados a traumas com materiais vegetais, insetos, entre outros. No Brasil, os primeiros casos de ceratite por Acanthamoeba spp. foram publicados em 1988. Os sintomas na fase inicial são bastante inespecíficos e, geralmente, incluem intolerância ao uso de LC, traduzidos por incômodo na forma de sensação de corpo estranho ou ardor, lacrimejamento, fotofobia e embaçamento visual. Em 50% dos casos pode ocorrer dor intensa, desproporcional aos achados clínicos. Esses sintomas podem apresentar períodos de melhora e piora durante o curso da doença. Os achados clínicos são de edema palpebral e blefaroespasmo; na biomicroscopia podemos observar [1] inflamação perilimbar e/ou hiperemia ocular generalizada, [2] alterações epiteliais na forma de linhas (pseudodendritos) (Fig. 1), [3] epitélio corneano íntegro ou ulcerado 159

160 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 1 Pseudodendrito típico de Acanthamoeba spp., com epitélio sobrelevado e ausência de bulbo terminal.

nas mais variadas formas, [4] ceratoneurite (considerada por alguns como patognomônica no usuário de LC) (Fig. 2), [5] infiltração estromal de várias intensidades e localizações, mais caracteristicamente na forma de anel (bastante sugestiva, mas não patognomônica) (Fig. 3), [6] neovascularização corneana, [7] afinamento corneano, [8] reação de câmara anterior ou até mesmo hipópio, [9] esclerites, entre outros. Em casos mais avançados, podemos observar a formação de midríase paralítica, com ou sem ectrópio uveal, atrofia de íris com acúmulo de pigmentos na face posterior da córnea, catarata e glaucoma. Diminuição da sensibilidade corneana pode estar presente. O principal diagnóstico diferencial nas fases iniciais é com o herpes epitelial, principalmente quando há observação do pseudodendrito e diminuição da sensibilidade corneana. Na fase estromal da infecção pode ser confundida com herpes estromal necrosante ou úlcera fúngica, devido à evolução lenta. Outro diagnóstico diferencial importante é a úlcera por uso abusivo de colírio anestésico, que causa ceratite necrosante com intensa dor. O diagnóstico é via exame laboratorial, pois, uma vez confirmado, o tratamento é bastante longo, chegando há meses nas ceratites com acometimento estromal. A pesquisa laboratorial é realizada com múltiplas raspagens da córnea na tentativa de isolar o parasita; o material pode ser semeado diretamente no meio de cultura ou colocado em meio de transporte apropriado (p. ex., solução salina de Page). Fragmentos de tecido corneano ou de epitélio também

Fig. 2 Ceratoneurite, observada como linhas no estroma corneano, considerada patognomônica de Acanthamoeba spp. quando presente no usuário de lentes de contato.

Infecções Parasitárias: Ceratite por Acanthamoeba spp. | 161

Fig. 3 Anel intraestromal, típico de ceratite por Acanthamoeba spp.

são colocados em meio de transporte para Acanthamoeba. O exame direto propicia a detecção presuntiva do protozoário na amostra clínica, independentemente do estágio de viabilidade, e as colorações utilizadas são hematoxilina férrica de Heidenhain e Giemsa. A técnica de microscopia utilizando o corante fluorescente Calcofluor white (Fig. 4) também propicia a observação de cistos do protozoário a partir da amostra clínica (Quadro 1). O exame direto a fresco, com a observação do material vivo e as amebas em locomoção, é o que oferece melhores condições de caracterização morfológica, usando-se microscopia de contraste de fase e/ou de interferência. A metodologia de isolamento e cultivo da Acanthamoeba spp. em meio de cultura sólido não nutriente (Quadro 1), como o Ágar-Foronda, contendo bactérias inativadas, é considerada padrão-ouro para o diagnóstico laboratorial da infecção e permite avaliar quanto ao estado de viabilidade celular da ameba na amostra clínica. Culturas positivas das lentes e/ou materiais de limpeza das LCs não fecham o diagnóstico. Nas fases mais avançadas em que o protozoário já penetrou profundamente no estroma, pode ser necessária a realização de biópsia corneana; fragmentos de epitélio ou tecido corneano devem ser colocados no meio de transporte. O microscópio confocal pode mostrar a presença da Acanthamoeba spp., principalmente cistos, mas não permite avaliar a viabilidade do parasita. A reação em cadeia da polimerase (PCR)

Fig. 4 Fotomicrografia fluorescente de cistos de Acanthamoeba spp. em esfregaço de raspado corneano corado com Calcofluor White.

162 | Doenças Externas Oculares e Córnea QUADRO 1 Colorações e culturas recomendadas para ceratite microbiana Microrganismo suspeito

Coloração

Meio de cultura

Bactéria aeróbica

Gram Acridine orange

Ágar-sangue Ágar-chocolate Meio de tioglicolato

Bactéria anaeróbica

Gram Acridine orange

Ágar-sangue anaeróbico Ágar-álcool feniletil em câmara anaeróbica Meio de tioglicolato

Micobatéria

Gram Acid-fast Lecitina

Ágar-sangue Ágar-Löwenstein-Jensen

Fungo

Gram Acridine orange Calcofluor white

Ágar-sangue (25ºC) Ágar-Sabouraud (25ºC) Infusão cérebro-coração (25ºC)

Acanthamoeba spp.

Giemsa Calcofluor white

Ágar-não nutriente com bactéria inativada

provavelmente reduz o tempo de diagnóstico, mas hoje em dia é utilizado em estudos do parasita e não está incluso na rotina diagnóstica atual. É importante ressaltar que podem ocorrer infecções bacteriana e fúngica associadas, daí a importância de colheita em vários meios de cultura. Também, o isolamento inicial de uma bactéria, ou até mesmo de um fungo, não exclui a possibilidade de infecção por Acanthamoeba, sendo a clínica e a resposta terapêutica ao isolado cruciais para a determinação diagnóstica final. Ainda, atentar para possíveis infecções secundárias, que podem ocorrer quando o tratamento é prolongado; essas infecções são geralmente causadas por bactérias (estreptococos). O diagnóstico precoce é crítico no sucesso do tratamento da infecção. É descrito que os melhores resultados ocorrem quando o tratamento é instituído com até 4 semanas do início dos sintomas e sinais, e quando a infecção acomete somente o epitélio corneano. O diagnóstico de Acanthamoeba spp. deve ser afastado em todo paciente usuário de LCs com ceratite a esclarecer ou com quadro clínico de “herpes” que não responde ao tratamento. Sempre devemos pensar na hipótese diagnóstica de Acanthamoeba e indicar a colheita de material para análise laboratorial em usuários de LC com sintomas e sinais atípicos e crônicos. Nas fases iniciais, o tratamento inclui o debridamento epitelial e o uso de medicação amebicida, apresentando bons resultados. Na fase estromal, o tratamento é mais prolongado, pois a resposta a este muitas vezes é lenta. Existem várias medicações que têm atividade contra a Acanthamoeba spp. (Quadro 2). O tratamento da ceratite por Acanthamoeba deve ser agressivo, com o uso de colírios em alta frequência, mas sempre com atenção para o desenvolvimento de sinais de toxicidade, que podem ser lesivos ao olho. Utiliza-se a combinação de dois agentes antimicrobianos: as diamidinas (propamidina ou hexamidina, ambas a 0,1%) e os antissépticos catiônicos (biguanida ou clorexidina, ambas na concentração inicial de 0,02%). A biguanida tem a capacidade de eliminar formas císticas e trofozoíticas com toxicidade menor em comparação à propamidina, sendo que esta última tem somente ação contra as formas trofozoíticas e, portanto, sua a utilização é geralmente restrita ao primeiro mês de tratamento. O tratamento inicia-se com uma diamidina, geralmente a propamidina, e um antisséptico catiônico, geralmente a biguanida (obtida por farmácia

Infecções Parasitárias: Ceratite por Acanthamoeba spp. | 163

de manipulação). É importante atentar para sinais de toxicidade, que podem requerer redução mais rápida da frequência da medicação. Tanto as diamidinas como os agentes antissépticos catiônicos não são aprovados no Brasil para o tratamento da ceratite por Acanthamoeba, devendo o paciente assinar um termo de consentimento livre e esclarecido para tal. Os antifúngicos tópicos têm sido usados com menos frequência e somente em casos de não resposta ao tratamento aqui já citado. O uso de antifúngicos sistêmicos é raramente indicado na atualidade, mas, se for o caso, a função hepática deve ser checada antes da sua administração e monitorada durante o seu uso. Ao término do tratamento, é importante seguir esses pacientes por um tempo prolongado, para certificar-se de que não há recorrência da infecção. Alguns pacientes podem desenvolver inflamação corneana imunológica e não infecciosa, traduzida por infiltrados numulares ou edemas corneanos mais extensos. Essa reação é provavelmente de hipersensibilidade a restos do parasita morto e deve ser tratada com corticoides leves. Nesses casos é imprescindível o diagnóstico diferencial com infecção ativa por Acanthamoeba, que dever ser feito através de colheita de material corneano. O uso de corticoide deve ser evitado nas 2 semanas iniciais de tratamento específico, podendo ser introduzido de forma parcimoniosa (corticoides leves e em baixa frequência) frente à melhora dos sinais e sintomas. O uso de corticoides sistêmicos pode ser necessário no caso de esclerites. O transplante de córnea só deve ser indicado quando houver falha de tratamento (aguardar no mínimo 4 meses) ou quando há o desenvolvimento de complicações como midríase, sinequias, catarata e glaucoma, que podem requerer transplante penetrante de córnea, facectomia com implante de lente intraocular, reconstrução do diafragma iridocristaliniano e/ou cirurgias fistulizantes ou de implantes de tubos de drenagem. A prevenção da infecção é um dos fatores mais importantes. No caso de usuários de LCs, estes devem ser orientados sobre a importância da correta assepsia e cuidados com uso. Devem, também, ser orientados a procurar rapidamente o oftalmologista frente a sinais e sintomas atípicos durante o uso das lentes.

QUADRO 2 Medicação antiamebicida Fármaco

Classe

Inibição

Cisticida

Neomicina

Aminoglicosídeo

Síntese de proteínas

Não

Isotionato de propamidina

Diamidina aromática

Síntese de DNA

Não

Hexamudina

Diamune acromatice

Síntese de DNA

Não

Clorexidina

Antisséptico catiônico

Função da membrana

Sim

Biguanida

Antisséptico catiônico

Função da membrana

Sim

CERATITE POR MICROSPORÍDEO Microsporídeo é um organismo conhecido como parasita dos maiores grupos animais (vertebrados e invertebrados), incluindo anfíbios, peixes, insetos, répteis, aves e roedores. Podem causar uma variedade de doenças humanas envolvendo múltiplos órgãos, e existem casos bem documentados de ceratites associadas recentemente a indivíduos HIV-positivos.

164 | Doenças Externas Oculares e Córnea O microsporídeo consiste em um fungo formador de esporos e obrigatoriamente intracelular. Seu ciclo de vida ocorre em três fases: infectante, proliferativo e esporogônio. Cada esporo possui uma camada espessa e dupla da parede celular. Apenas 8 casos de microsporidiose humana foram descritos entre 1959 e 1990, e quatro deles envolviam os olhos. Desde 1990, pelo menos 14 casos de ceratoconjuntivite por microsporídeos foram descritos em pacientes com AIDS. Fatores predisponentes, como exposição a animais de fazenda, proximidade dos trópicos e trauma, são os principais desencadeantes. Provavelmente, a mais importante forma de transmissão é horizontal. Ou seja, indivíduos com múltiplas infecções em diferentes órgãos pelo microsporídeo podem desenvolver ceratite infecciosa. Há duas formas de apresentação clínica da doença ocular pelo microsporídeo: nos indivíduos imunodeficientes e nos imunocompetentes, sendo essas típicas. Todos os casos descritos com síndrome de imunodeficiência adquirida são de infecção epitelial com ceratopatia ponteada superficial lentamente progressiva. No paciente imunocompetente ocorre uma ceratite estromal grave, que pode levar à perfuração da córnea. Os microsporídeos não apresentam crescimento em meio de cultura laboratorial. O diagnóstico requer a identificação de um túbulo polar distinto nesses parasitas, que é feito pela microscopia de transmissão em material de biópsia. O organismo pode ser identificado com coloração de Gram e cora em Gram-positivo. A técnica de microscopia utilizando o corante fluorescente Calcofluor white também possibilita a visualização dos microsporídeos (esporos) a partir da amostra clínica. Os organismos têm coloração variável característica com prata metenamina. Há um corpo PAS-positivo no final da estrutura oval. O esporo maduro é diagnóstico de microsporídeo na microscopia de luz. Para se identificar o gênero morfologicamente, há necessidade de estudo de microscopia eletrônica, e, pelas características observadas, determina-se a espécie. A aplicação de ensaios de biologia molecular, baseados principalmente na reação em cadeia da polimerase (PCR), também tem sido proposta como ferramenta complementar no diagnóstico laboratorial precoce de ceratite por microsporídeos. O tratamento da microsporidiose consiste em administrar antimicóticos por via oral (itraconazol 200 mg, via oral, 2 vezes/dia), isotionato de propamidina a 0,1% 6 vezes/dia (Brolene), já descrito como eficaz na resolução de infecção pelo microsporídeo. Em geral, o microrganismo comumente relacionado aos casos de ceratite por microsporídeos pertence à espécie Vittaforma corneae.

BIBLIOGRAFIA Acanthamoeba keratitis: a comprehensive photographic reference of common and uncommon signs. Patel DV, McGhee CN. Clin Experiment Ophthalmol, 2009 Mar; 37(2):232-8. doi: 10.1111/j.1442-9071.2008.01913.x. Acanthamoeba keratitis: diagnosis and treatment update 2009. Dart JK, Saw VP, Kilvington S. Am J Ophthalmol, 2009 Oct; 148(4):487-499.e2. doi: 10.1016/j.ajo.2009.06.009. Contact lens-related microbial keratitis: how have epidemiology and genetics helped us with pathogenesis and prophylaxis. Stapleton F, Carnt N. Eye (Lond). 2012 Feb; 26(2):185-93. doi: 10.1038/eye.2011.288. Corneal graft survival after therapeutic keratoplasty for Acanthamoeba keratitis. Kashiwabuchi RT, de Freitas D, Alvarenga LS, Vieira L, Contarini P, Sato E, Foronda A, Hofling-Lima AL. Acta Ophthalmol, 2008 Sep; 86(6):666-9. doi: 10.1111/j.16000420.2007.01086.x.

Infecções Parasitárias: Ceratite por Acanthamoeba spp. | 165

Diagnosis, clinical features and treatment outcome of microsporidial keratoconjunctivitis. Das S, Sharma S, Sahu SK, Nayak SS, Kar S. Br J Ophthalmol. 2012 Jun; 96(6):793-5. doi: 10.1136/bjophthalmol-2011-301227. Microsporidia and Acanthamoeba: the role of emerging corneal pathogens. Tu EY, Joslin CE. Eye (Lond). 2012 Feb; 26(2):222-7. doi: 10.1038/eye.2011.315. Pathogenesis of acanthamoeba keratitis. Panjwani N. Ocul Surf, 2010 Apr; 8(2):70-9. Twenty years of Acanthamoeba keratitis. Carvalho FR, Foronda AS, Mannis MJ, Höfling-Lima AL, Belfort R Jr, de Freitas D. Cornea. 2009 Jun; 28(5):516-9. doi: 10.1097/ICO.0b013e318193e0fe.

MARINHO JORGE SCARPI • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 14

Infecções Clamidianas

Infecção pela bactéria Chlamydia trachomatis é o maior problema de saúde pública como doença sexualmente transmissível, tanto em países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento, e é o segundo microrganismo mais frequente como causa de conjuntivite crônica do adulto sexualmente ativo. Como infecção de transmissão olho a olho, o tracoma continua merecendo a atenção dos países em desenvolvimento e subdesenvolvidos, que deverá ser maior ou menor de acordo com a morbidade, já que é a terceira causa de cegueira no mundo. Nas duas formas de transmissão, a conjuntivite é folicular crônica. Conjuntivite clamidiana sexualmente transmissível é comumente chamada de conjuntivite de inclusão, tanto para o adulto quanto como oftalmia neonatal. A contaminação das mucosas do recém-nascido com Chlamydia trachomatis ao passar pelo canal de parto, além da conjuntivite que se manifesta nos 10 primeiros dias de vida, pode provocar infecções das vias respiratórias, otite, vaginite e pneumonia intersticial afebril. A ocorrência de pseudomembrana na conjuntiva tarsal nas 3 primeiras semanas de vida confirma o diagnóstico de infecção clamidiana. Oftalmia neonatal deve ser tratada sistemicamente com eritromicina na dose de 30 mg/kg/dia, fracionada em 3 tomadas diárias durante 2 semanas. O valor da antibioticoterapia tópica é discutido nos casos das oftalmias neonatais pelos agentes mencionados e, se utilizada, deve ser na forma de pomada de tetraciclina a 1% ou eritomicina a 0,5%, 3 a 4 vezes/dia, durante 10 dias. As complicações sistêmicas da contaminação do recém-nascido obrigam a investigação laboratorial da causa da conjuntivite e a participação conjunta do pediatra no tratamento e controle. Os pais devem ser informados sobre a necessidade de investigar infecção clamidiana no trato genital do casal. Conjuntivite de inclusão do adulto é também denominada paratracoma, e a contaminação é incidental. No diagnóstico diferencial das conjuntivites crônicas, apesar da alta frequência, a Chlamydia trachomatis nem sempre é lembrada se a epidemiologia como doença sexualmente 167

168 | Doenças Externas Oculares e Córnea transmissível não fizer parte do questionário aplicado na “história da doença atual” e o exame biomicroscópcio não for cuidadoso. Folículos nas conjuntivas tarsais são mais raros do que no tracoma, mas, se ocorrerem na conjuntiva bulbar, fortalecem o diagnóstico etiológico. Sinais urogenitais na mulher infectada por Chlamydia trachomatis passam muitas vezes despercebidos ou como corrimento tolerável. No homem, o diagnóstico é fortalecido ao confirmar a ocorrência da “gota matinal”, corrimento na forma de uma gota de secreção esbranquiçada antes do primeiro urinar na manhã, podendo haver queixa de ardor uretral. O tratamento deve ser tópico e sistêmico, tanto do paciente quanto do seu(s) parceiro(s). Pomadas de tetraciclina a 1%, ou de sulfonamida ou fluoroquinolona são usadas 2 vezes/dia pelo período de 2 semanas. Sistemicamente, pode-se utilizar a tetraciclina na dose de 500 mg via oral, 2 vezes/dia, durante 2 semanas. Esta pode ser substituída pela eritromicina na mesma dosagem; doxiciclina (vibramicina) 300 mg iniciais, mantendo-se 100 mg/dia, até completar 2 semanas de tratamento, ou pela azitromicina, 500 mg, 1 dose por semana durante 3 semanas. Chlamydia trachomatis é sensível também às sulfonamidas e à rifampicina. Havendo confirmação de infecção urogenital, o tratamento de eleição é azitromicina na dose de 500 mg/dia/3 dias, repetida durante 3 semanas, ou ciprofloxacino 500 mg/2 vezes/dia/20 dias. A melhor opção é a azitromicina, por ter acesso aos lisossomos, enquanto o ciprofloxacino atinge apenas o citoplasma. Evidentemente, o tratamento para a infecção urogenital clamidiana dessa maneira é mais do que suficiente para tratar também o paratracoma desses pacientes. O quadro de conjuntivite pode resolver mesmo na ausência de tratamento ou de tratamento adequado, apesar do desconforto ocular, podendo resultar em cicatrizes conjuntivais tarsais e corneais superiores que muito raramente podem interferir com a visão. Tracoma tem história natural que pode resultar em cicatrizes conjuntivais tarsais, com entrópio e opacidades corneais que comprometem a visão. A doença é caracterizada pela reinfecção da conjuntiva pela Chlamydia trachomatis em regiões endêmicas, permitindo o aparecimento dos seus diferentes estágios. Denomina-se tracoma folicular (TF) à presença de pelo menos cinco folículos na superfície da conjuntiva tarsal superior exposta pela eversão da pálpebra. Se, além dos folículos na conjuntiva tarsal superior, ocorre hiperplasia papilar suficiente para dificultar a observação dos vasos tarsais profundos, esse estágio se chama tracoma folicular intenso (TI). À presença de cicatriz na conjuntiva tarsal superior, por menor que ela seja, denomina-se tracoma cicatricial (TS). A presença de pelo menos um cílio tocando na superfície ocular, ou evidência de epilação, caracteriza o estágio triquíase tracomatosa (TT). Opacidade corneal chegando a atingir o terço superior da córnea, ou mais, é o estágio chamado opacidade corneal (CO). Tracoma pode ser encontrado em todo o Brasil, com alguma variação no nível de morbidade, comportando-se como doença que não cega na maioria das regiões e como causa de cegueira em locais do Nordeste. Ações governamentais de vigilância existem, embora não sejam suficientes para permitir acesso apropriado de todas as comunidades. Na regiões endêmicas brasileiras, sinais e sintomas do tracoma são mais frequentes na forma ativa da doença. Linfadenopatia pré-auricular é o sinal mais comum, ocorrendo em 40% dos casos de tracoma folicular. O hábito cultural de tomar, pelo menos um banho por dia, e o acesso às ações básicas e de nível secundário de atenção à saúde, em um padrão razoável, provavelmente contribui para esse comportamento clínico.

Infecções Clamidianas | 169

Localidades da Região Nordeste apresentam de 40 a 70% de prevalência de tracoma folicular em crianças menores de 10 anos, e cicatrizes conjuntivais podem ser observadas a partir dos 4 anos de idade. Triquíase pode ser observada a partir dos 40 anos e opacidade corneal antes dos 60 anos de idade em comunidade como a de Mocambo, no Ceará, onde a cegueira por tracoma ocorre em 1% da população. Além da erradicação da doença, a proposta dos programas de controle do tracoma é diminuir a prevalência da fase ativa e corrigir a eversão palpebral. Para evitar a reinfecção, o tratamento clássico da comunidade com tracoma é feito, em todas as crianças e mulheres que cuidam diretamente delas, com pomada de tetraciclina a 1%. Quando a prevalência de tracoma folicular em crianças de 1 a 10 anos idade for superior ou igual a 20%, o tratamento tópico deve ser em massa. Quando essa prevalência estiver entre 5 e 20%, o tratamento deve ser individual, familiar ou em massa, dependendo da prevalência das outras fases da doença. Abaixo de 5% de prevalência de TF, o tratamento é individual. De acordo com as facilidades locais, o programa instituído pode ser contínuo ou intermitente. No primeiro, a pomada é aplicada 2 vezes ao dia durante 6 semanas, reavaliando-se, em seguida, a prevalência da infecção folicular. Na forma intermitente, a pomada pode ser aplicada 2 vezes/ dia, 5 dias/mês, durante 6 meses, ou 1 vez/dia, 10 dias/mês, durante 6 meses, reavaliando-se, então, a prevalência da infecção. Os programas de controle do tracoma têm dado preferência à administração de azitromicina em dose única de 1 g, repetida a cada 6 meses, devido à melhor aderência ao tratamento pela população. O diagnóstico do tracoma é facilmente realizado com base nos seus fortes aspectos epidemiológicos e morfológicos, dispensando a investigação laboratorial. O diagnóstico laboratorial das infecções oculares clamidianas tem como método-padrão a citologia pelo anticorpo monoclonal fluorescente contra Chlamydia trachomatis, também chamado de imunofluorescência direta. A especificidade desse teste é alta e a sensibilidade está na dependência da experiência do microscopista com essa técnica, aconselhando-se a dar preferência aos laboratórios familiarizados com oftalmologia para a execução do teste.

BIBLIOGRAFIA Scarpi MJ. Infecções oculares por Chlamydia trachomatis na criança e no adulto. In: Kara-José N, Freitas D, Moreira, Boteon JE. Doenças da Córnea e Conjuntiva; Rio de Janeiro: Cultura Médica, 2007; p. 143-5. Scarpi MJ, Belfort Jr R. Tracoma. In: Coura JR. Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 2:1627-38.

S E Ç Ã O V

Doenças Imunológicas

MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS DÉBORA MARCOLINI SCHNEIDER FELBERG • ANDRÉA SANTUCCI CÉSAR

C A P Í T U L O 15

Alergia Ocular

INTRODUÇÃO Alergia ocular pode ser definida como a alteração da superfície ocular causada por mecanismo de hipersensibilidade tipo I (mediado pela imunoglobulina E – IgE) e tem como sintoma principal o prurido. Aproximadamente 20% da população geral sofrem de alergia ocular. A seguinte classificação foi proposta levando-se em consideração a fisiopatologia e a evolução clínica: 1. Conjuntivite alérgica (sazonal ou perene). 2. Ceratoconjuntivite primaveril. 3. Ceratoconjuntivite atópica. 4. Conjuntivite papilar gigante.

CONJUNTIVITE ALÉRGICA (SAZONAL OU PERENE) Fisiopatologia: ocorre em indivíduos previamente sensibilizados expostos a aeroalérgenos que se ligam à IgE dos mastócitos conjuntivais, liberando a cascata de mediadores alérgicos e inflamatórios. Frequentemente associada à rinite alérgica e asma. A histamina é a principal responsável pelos sinais e sintomas da conjuntivite alérgica, como prurido, edema palpebral, hiperemia conjuntival e quemose. Apresentação clínica: a conjuntivite alérgica sazonal é a forma mais comum de alergia ocular, porém os sintomas em geral não são suficientes para levar o paciente ao médico. Afeta adultos jovens sem predileção por sexo. 173

174 | Doenças Externas Oculares e Córnea As crises da conjuntivite alérgica sazonal ocorrem em certas estações do ano (estações de polinização), desencadeadas por exposição a polens atmosféricos (polen, gramíneas) e desaparecem completamente com o fim da emissão do alérgeno. Caracterizam-se por episódios sazonais de prurido, hiperemia conjuntival (Fig. 1) e hipertrofia papilar da conjuntiva palpebral superior, geralmente com papilas menores que 1 mm. O envolvimento da córnea é raro. A forma perene é semelhante à sazonal, porém é crônica e os sinais e sintomas são menos intensos. Ocorre durante o ano todo, com exacerbações sazonais discretas. Relaciona-se à exposição a alérgenos perenes, normalmente domésticos, como o ácaro presente na poeira doméstica. Laboratório: a presença de eosinófilos ou grânulos eosinofílicos no raspado conjuntival ou citologia de impressão confirma o diagnóstico de alergia ocular, embora sua ausência não descarte a possibilidade de alergia ocular, pois os eosinófilos localizados nas camadas mais profundas da conjuntiva podem não ser detectados pela raspagem. Testes alérgicos cutâneos (prick ou patch test) positivos determinam qual ou quais são os alérgenos responsáveis pela alergia ocular e direcionam a imunoterapia, quando indicada, principalmente nos pacientes com rinite associada. Tratamento: o tratamento inicial consiste em evitar o alérgeno, principalmente com medidas de higiene ambiental (Quadro 1), compressas frias (evitar água boricada) para aliviar o prurido e instilação de colírios lubrificantes para diluir e ajudar a drenar os alérgenos e mediadores inflamatórios presentes na superfície ocular. Durante as crises de CAS, nas quais não é possível afastar o alérgeno, e nos casos de exacerbação da CAP, o uso de anti-histamínico tópico, como a emedastina 2 a 3 vezes/dia, está indicado por até 15 a 30 dias (Quadro 2). Pacientes nos quais as crises persistem por mais de

Fig. 1 Hiperemia conjuntival com discreta hipertrofia da conjuntiva palpebral inferior em paciente com conjuntivite alérgica sazonal.

QUADRO 1 Medidas para higiene ambiental yy yy yy yy yy yy

Usar travesseiro de látex ou antialérgico Protetor de colchão Eliminar cortinas, carpetes, tapetes Lavar roupas e lençóis com água quente acima de 56° a cada 2 semanas Retirar ou congelar bichos de pelúcia Reduzir a umidade do ambiente

Alergia Ocular | 175

QUADRO 2 Colírios para o tratamento das alergias oculares (disponíveis comercialmente no Brasil) 1. Lubrificantes (de preferência sem conservante) 2. Anti-histamínico yy Emedastina (Emadine) 3. Estabilizadores da membrana de mastócitos yy Cromoglicato de sódio a 4% (genérico, Cromolerg, Maxicrom) yy Lodoxamida (Alomide) 4. Agentes de dupla-tripla ação yy Olopatadina a 0,1% (Patanol) yy Olopatadina a 0,2% (Patanol S) yy Cetotifeno (Zaditen, Octifen) yy Epinastina (Relestat) 5. Corticosteroides yy Acetato de predenisolona a 1% (genérico, Pred fort, Oftpred) yy Dexametasona a 0,1% (Maxidex®) yy Fluormetolona (Florate®) yy Loteprednol (Loteprol®)

15 a 30 dias são orientados a instilar estabilizadores da membrana de mastócitos, como o cromoglicato de sódio a 4% ou lodoxamida 4 vezes/dia. A ação desses medicamentos se dá após 10 a 15 dias do início do uso. Casos leves podem ser tratados com anti-inflamatórios não hormonais, como o cetorolaco de trometamina a 0,5% 4 vezes/dia. Atuam interrompendo o trajeto metabólico da ciclooxigenase e eliminando a produção de prostaglandinas e tromboxane. Não é de esperar que promovam alívio do prurido, porém estudos sugerem que algumas prostaglandinas são pruritogênicas; nem que as prostaglandinas possam agir sinergicamente com a histamina para potencializar o prurido, de modo que agiriam indiretamente sobre a histamina. A dessensibilização (imunoterapia) oferece bons resultados para rinite alérgica, mas não para o quadro ocular. Uma vez que as crises tendem a ser autolimitadas, o tratamento medicamentoso deve ser instituído apenas quando os sinais e sintomas são realmente importantes, ou seja, vai depender da gravidade do quadro. Com evolução benigna e autolimitada, sem envolvimento da córnea, sua importância clínica é decorrente do desconforto que pode, dessa forma, interferir na qualidade de vida dos pacientes.

CERATOCONJUNTIVITE PRIMAVERIL É uma afecção alérgica crônica e bilateral da conjuntiva, com exacerbações sazonais, mais frequente na primavera e verão, em regiões de clima quente e seco. Tem predileção por meninos, entre 2 e 10 anos de idade, com tendência à resolução espontânea na puberdade. Antecedentes pessoais e familiares de atopia são frequentes. Fisiopatologia: duplo mecanismo de hipersensibilidade tipos I e IV parece estar envolvido na patogênese da conjuntivite primaveril.

176 | Doenças Externas Oculares e Córnea A presença anormal de grande número de mastócitos, basófilos e eosinófilos no epitélio conjuntival e na substância própria é descrita. Proteína eosinofílica basal maior, uma potente citotoxina liberada pelo eosinófilo, também é depositada difusamente no epitélio e na substância própria da conjuntiva e corresponde a um marcador de inflamação nas doenças alérgicas. O filme lacrimal apresenta quantidades aumentadas de IgE e também de IgG, que podem ativar a cascata de complemento, além de triptase, histamina, leucotrienos, interleucinas e citoquinas. C3, fator B e anafilotoxina C3, por sua vez, desencadeiam a degranulação dos mastócitos, que são também encontrados no filme lacrimal. Dois tipos de mastócitos foram identificados: Mastócito dependente de linfócito T, que contém triptase nos grânulos. Mastócito independente de linfócito T, que contém triptase e quinase. Pacientes com conjuntivite primaveril têm maior número de mastócitos dependentes de linfócito T, portanto o aumento de triptase no filme lacrimal pode ser um indicador da ativação do mastócito. Apresentação clínica: os sintomas principais são prurido, lacrimejamento, sensação de corpo estranho, fotofobia e secreção mucosa. Clinicamente, são três as formas de apresentação da conjuntivite primaveril: palpebral, límbica e mista. Na forma palpebral, é característica a hipertrofia papilar (>1 mm de diâmetro) na conjuntiva palpebral superior (Fig. 2). Nos casos graves, as papilas podem ser gigantes e assumir o aspecto de paralelepípedo. Secreção mucosa espessa tende a se acumular entre as papilas gigantes e piorar com o calor (sinal de Maxwell-Lyons). Na forma límbica, a reação papilar ocorre no limbo (Fig. 3), que assume o aspecto gelatinoso, espessado, com massas nodulares principalmente no limbo superior. Pequenas pseudofossetas marginais (Fig. 4) podem ser encontradas. Na forma mista, os pacientes apresentam papilas gigantes na conjuntiva palpebral superior e limbo gelatinoso. Pontos de Horner-Trantas, que são pontos elevados e esbranquiçados constituídos por macroagregados de eosinófilos degenerados e restos de células epiteliais, são frequentemente observados no limbo superior, mas podem ser encontrados também nas conjuntivas bulbar,

Fig. 2 Papilas gigantes na conjuntiva palpebral superior em paciente com ceratoconjuntivite primaveril forma palpebral.

Alergia Ocular | 177

Fig. 3 Hipertrofia de papilas no limbo, que adquire aspecto gelatinoso em paciente com ceratoconjuntivite primaveril forma límbica.

Fig. 4 Pseudofossetas no limbo de paciente com ceratoconjuntivite primaveril forma límbica.

palpebral e em toda a circunferência do limbo (Fig. 5). São patognomônicos de alergia ocular e surgem durante as crises. A córnea apresenta inicialmente ceratite puncttata superficial (Fig. 6), causada pelos mediadores liberados pela conjuntiva e, provavelmente, exacerbada pelo trauma mecânico das papilas gigantes sobre a córnea. Os pontos podem coalescer e produzir um defeito epitelial oval, horizontal e com depósito superficial de placa de fibrina, que dificulta a cicatrização e estimula a neovascularização. Tal defeito habitualmente aparece no terço superior da córnea e é conhecido como úlcera em escudo (Fig. 7). Neovascularização corneal periférica e pannus são mais frequentes superiormente. Ceratocone pode estar associado. Laboratório: a citologia da conjuntiva consiste em eosinófilos, linfócitos, monócitos e grânulos eosinofílicos. Testes alérgicos cutâneos podem ser realizados. Tratamento: como em qualquer processo alérgico, medidas gerais para a eliminação do alérgeno são fundamentais (Quadro 1).

Fig. 5 Pontos de Horner-Trantas em paciente com ceratoconjuntivite primaveril.

178 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 6 Ceratoconjuntivite primaveril. Ceratite puncttata.

Fig. 7 Úlcera em escudo com depósito de placa de fibrina em paciente com ceratoconjuntivite primaveril.

Casos leves podem ser tratados com compressas geladas, vasoconstritores e anti-histamínicos tópicos. Estabilizadores da membrana de mastócitos, como o cromoglicato de sódio a 4% e lodoxamida a 0,1% (Quadro 2), podem ser administrados profilaticamente 4 vezes/dia, com início pelo menos 15 dias antes do aparecimento das crises, nas formas sazonais. Na persistência de sintomas o ano inteiro, recomenda-se a manutenção da medicação 1 a 2 vezes/ dia, entre as crises principais. Os medicamentos chamados de “dupla-tripla ação” (Tabela I) podem substituir com êxito a associação do anti-histamínico tópico e do estabilizador de mastócito. Tendo em vista a resposta individual a cada fórmula e mecanismos de ação diferentes, recomenda-se a escolha do colírio adequando-se caso a caso. A olopatadina a 0,1% deve ser usada de 8 em 8 horas. O cetotifeno e a epinastina de 12 em 12 horas e a olopatadina a 0,2% 1 vez ao dia.

TABELA I Alvo imunológico dos colírios de dupla ação Colírio

Alvo

Olopatadina a 0,1% (Patanolâ)

Histamina, mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, linfócitos, fator de necrose tumoral, molécula de adesão intercelular 1

Olopatadina a 0,2% (Patanol Sâ)

Histamina, mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, linfócitos, fator de necrose tumoral, molécula de adesão intercelular 1

Cetotifeno (Zaditenâ, Octifen®)

Receptores H1, mastócitos, eosinófilos, fator de ativação plaquetária

Epinastina (Relestatâ)

Receptores H1-H2, mastócitos, eosinófilos, fator de ativação plaquetária, prostaglandina D2 e leucotrienos B4 e C4

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Nos casos graves, a adição de esteroides tópicos pode ser necessária. O acetato de prednisolona tende a formar depósitos entre as papilas gigantes, mas é altamente eficaz no controle das crises graves de ceratoconjuntivite primaveril. Deve ser usado em doses altas (a cada 2 horas) com rápida regressão (1 gota a cada 3 dias) por curto período de tempo (máximo 30 a 45 dias). Os pacientes devem ser muito bem orientados quanto aos efeitos colaterais dos corticoides tópicos e dos riscos da utilização crônica, como glaucoma, catarata, maior predisposição a infecção. Uma alternativa eficaz, para evitar o corticoide tópico e, portanto, prevenir o uso indiscriminado pelo paciente, é a injeção supratarsal de fosfato de dexametasona (4 mg/ ml), após eversão da pálpebra superior, ou acetato de prednisolona (40 mg/ml), ou acetato de triancinolona (10,5 mg/ml). O uso de ciclosporina ainda é controverso tanto no que tange à concentração recomendada quanto ao uso isolado ou associado a outros fármacos. Pode ser usada ciclosporina a 1 a 2% tópica associada aos fármacos de dupla-tripla ação, entretanto não parece substituir com eficácia os corticoides tópicos nos casos graves. Na presença de úlcera em escudo, além do tratamento habitualmente preconizado, lágrimas artificiais, de preferência sem conservantes, e esteroides tópicos potentes em altas doses devem ser adicionados. Placas de fibrina devem ser removidas. Nos casos graves com lesões corneais recorrentes e altamente dependentes de corticoides tópicos, pode ser realizada ressecção cirúrgica das papilas associada a transplante autógeno de conjuntiva (Figs. 8A e B). Membrana amniótica é geralmente reabsorvida antes que se tenha cicatrização da área de ressecção das papilas gigantes. Crioablação das papilas foi descrita, porém a melhora é transitória, com formação de cicatrizes extensas.

Figs. 8 (A e B) A. Ceratoconjuntivite primaveril. Aspecto pré-operatório das papilas gigantes observadas na conjuntiva palpebral superior. B. Ceratoconjuntivite primaveril. Aspecto pós-operatório (1 ano) após ressecção cirúrgica das papilas gigantes associada a transplante autógeno de conjuntiva.

DERMATOCERATOCONJUNTIVITE ATÓPICA É uma inflamação crônica e bilateral da conjuntiva e pálpebra, que ocorre em 14 a 40% dos indivíduos com dermatite atópica. As crises são mais frequentes no inverno, principalmente no sexo masculino, após os 40 anos de idade, embora tenham sido descritos casos em crianças. Antecedente pessoais e familiares de atopia são frequentemente encontrados.

180 | Doenças Externas Oculares e Córnea Fisiopatologia: duplo mecanismo de hipersensibilidade tipos I e IV parece também estar envolvido na patogênese da dermatoceratoconjuntivite atópica. Devido à deficiência de resposta celular imune, são mais suscetíveis às ceratites herpética e fúngica e infecção das pálpebras por Staphylococcus aureus. Apresentação clínica: as crises são geralmente desencadeadas por exposição a ácaro presente no pó doméstico e em pelos de animais. Durante as crises, os sintomas são intensos e caracterizados pela presença de prurido, lacrimejamento, visão embaçada e fotofobia. As pálpebras apresentam descamação, mas podem estar espessas e com aspecto macerado (Fig. 9). Podem desenvolver blefarite secundária e resultar em entrópio, ectrópio cicatricial e estenose punctal. O ato de coçar pode causar perda das partes laterais das sobrancelhas e cílios e o aparecimento de dobras extras nas pálpebras (linhas de Dennie). A conjuntiva bulbar apresenta hiperemia, quemose e são frequentes os pontos de HornerTrantas. Hipertrofia papilar é mais proeminente na conjuntiva palpebral inferior (Fig. 10). A cicatrização conjuntival pode ser exuberante e resultar em uma conjuntiva com aspecto atrófico e olho seco secundário. A córnea é geralmente acometida por ceratite puncttata e ulcerações que resultam em opacidades corneais e neovascularização corneal. É também frequente a associação com ceratocone. Laboratório: o raspado conjuntival pode mostrar a presença de eosinófilos. Tratamento: como na ceratoconjuntivite primaveril, medidas gerais para a eliminação do alérgeno são fundamentais (Quadro 1). Por representar a forma mais grave de alergia ocular, durante as crises recomenda-se o uso de anti-histamínicos tópicos por 15 a 30 dias, associados a estabilizadores de mastócitos

Fig. 9 Pálpebra com descamação em paciente com dermatoceratoconjuntivite atópica.

Fig. 10 Hipertrofia papilar na conjuntiva palpebral inferior em paciente com dermatoceratoconjuntivite atópica.

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por tempo prolongado (pelo menos outono e inverno) ou aos fármacos de dupla-tripla ação. Quando houver envolvimento da córnea, corticoides tópicos potentes são mandatórios para controle da crise. Lágrimas artificias devem ser indicadas principalmente nos casos de olho seco secundário associado.

CONJUNTIVITE PAPILAR GIGANTE É caracterizada pela presença de papilas gigantes (≥ 3 mm) na conjuntiva palpebral superior, associada mais frequentemente ao uso de lentes de contato gelatinosas. Outros fatores, como contato com sutura exposta, prótese ocular, bolha filtrante e extrusão de cinta de silicone escleral, também estão implicados na patogênese da conjuntivite papilar gigante. Fisiopatologia: pode resultar da associação do traumatismo mecânico da lente de contato, fio de sutura etc. com a conjuntiva palpebral superior, seguida por reação de hipersensibilidade tipos I e IV. Os achados histológicos são semelhantes aos da ceratoconjuntivite primaveril. Apresentação clínica: intolerância ao uso da lente de contato, caracterizada pela presença de secreção mucosa na manhã seguinte à remoção da lente, é a queixa inicial, seguida por sensação de corpo estranho e prurido. O achado mais precoce é a presença de hiperemia conjuntival discreta, com hipertrofia papilar de 0,3 a 0,5 mm da conjuntiva palpebral superior. Com a progressão, a secreção mucosa torna-se mais espessa, as lentes passam a apresentar maior mobilidade e as papilas começam a coalescer. Nos casos graves, as papilas são maiores que 0,75 mm, tornando impossível o uso da lente de contato. Conjuntivite papilar gigante associada a fios de sutura (Fig. 11), bolha filtrante ou cinta de silicone escleral é geralmente caracterizada pela presença de hipertrofia papilar localizada adjacente ao estímulo. Tratamento: com a suspensão do uso das lentes de contato, os sintomas melhoram; entretanto, na readaptação, as lentes devem ser substituídas por lentes de material diferente ou devem-se substituir os produtos de limpeza e manutenção das lentes. Nos casos mais avançados, os pacientes devem ser orientados a não usar as lentes por pelo menos 30 dias, para que se obtenha melhora dos sinais inflamatórios. A hipertrofia papilar pode levar meses para regredir.

Fig. 11 Conjuntivite papilar gigante secundária a fio de sutura (mononáilon 10,0) em paciente submetido a extração cirúrgica de catarata.

182 | Doenças Externas Oculares e Córnea Tratamento medicamentoso com estabilizadores de mastócitos tópicos pode ser útil, mas devem ser instilados preferencialmente antes da colocação e após a retirada das lentes de contato.

BIBLIOGRAFIA Bonini S. Allergic conjuctivitis: the forgotten disease. Chem Immunol Allergy, 2006; 91:110. Gold MS Kemp AS. Atopic disease in childhood. MJA, 2005; 182:298. Nishiwaki-Dantas MC. Manual de Alergia Ocular. São Paulo: Phoenix, 2006; p. 58. Ono SJ, Abelson MB. Allergic conjunctivitis: update on pathophysiology and prospects for future treatment. J Allergy Clin Immunol, 2005; 115:118. Schultz BL. Pharmacology of ocular allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2006; 6:383. Stahla JL, Barney NP. Ocular allergic disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2004; 4:455-9.

PAULO ELIAS CORREA DANTAS • SÉRGIO FELBERG MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS • RICARDO HOLZCHUH • NILO HOLZCHUH JUNIA CABRAL MARQUES • ÉRIKA ALESSANDRA G. SILVINO RODRIGUES ROGÉRIO ALBERTO MENDES MOREIRA • ARTHUR RUBENS CUNHA SCHAEFFER RICHARD HIDA

C A P Í T U L O 16

Doenças Cicatriciais da Conjuntiva

Foco de recente interesse dos oftalmologistas, as doenças cicatriciais da conjuntiva englobam um número razoável de entidades nosogênicas das mais variadas etiologias. Entre elas, incluem-se: Infecções: yy Conjuntivite por Corynebacterium difteriae. yy Conjuntivite por adenovírus. yy Conjuntivite por Streptococcus. yy Conjuntivite tracomatosa. Traumatismos oculares: yy Queimaduras químicas. yy Queimaduras térmicas. Induzida por fármacos: yy Sistêmicas: –– Anticonvulsivantes. –– Antitérmicos. –– Analgésicos. –– Antibióticos. Associadas às doenças oculocutâneas: yy Penfigoide ocular cicatricial. yy Síndrome de Stevens-Johnson. yy Dermatite herpetiforme. yy Epidermólise bolhosa. yy Rosácea. yy Blefaroconjuntivite atópica. 183

184 | Doenças Externas Oculares e Córnea Trataremos neste capítulo de algumas das mais importantes causas de cicatrização anômala da conjuntiva.

PENFIGOIDE OCULAR CICATRICIAL Introdução: o penfigoide ocular cicatricial (POC) é uma doença sistêmica autoimune caracterizada pela produção de anticorpos contra antígenos localizados na pele e mucosas, gerando um processo inflamatório crônico recidivante e cicatrização aberrante nesses locais. Casos de POC têm sido descritos em todo o mundo, sem preferência geográfica ou de raça. Na literatura, a incidência tem sido estimada em 1/12.000 a 40.000 pacientes oftalmológicos, sendo mais frequente no sexo feminino (1,5 a 3,0:1). A idade média de ocorrência é entre 50 e 80 anos. Entretanto, em razão do difícil diagnóstico nos estágios iniciais da doença, caracterizado por conjuntivite crônica e recidivante, presume-se que sua idade de surgimento seja mais precoce. A doença pode ser exclusiva da conjuntiva ou aparecer 10 a 20 anos após o surgimento de lesões em outras áreas. É uma doença que também envolve as mucosas do palato mole, oral, nasal, esôfago, traqueia, uretra, vagina e ânus. Etiopatogenia: POC é uma doença autoimune que acomete indivíduos com predisposição genética. Pacientes portadores dos genes HLA-DR4, DR5, DQw3, A2, B8, B35 e B49 são geneticamente predispostos e, sob ação de um indutor ou “gatilho” ambiental (vírus, bactérias ou fármacos), iniciam alterações nos linfócitos T com consequente produção de autoanticorpos direcionados contra moléculas de adesão do complexo hemidesmossomo-membrana epitelial. Esses anticorpos induzem à reação inflamatória de hipersensibilidade tipo II, na qual imunoglobulinas (Ig) tipo G e/ou tipo A ligam-se a determinados antígenos, desencadeando a ativação do complemento. Essa ativação leva à produção de citoquinas e outros marcadores da inflamação, que, por sua vez, provocam ativação de fibroblastos e formação de colágeno, seguidas de cicatrização da membrana basal da conjuntiva. O peptídeo β4 da proteína integrina α6β4 parece ter um papel importante no POC, pois foi identificado como sendo o autoantígeno-alvo sobre o qual os autoanticorpos atuam, danificando as integrinas e as lamininas da conjuntiva, causando sua cicatrização crônica. Quadro clínico: o quadro clínico ocular apresenta-se como conjuntivite crônica, unilateral recidivante. Os achados conjuntivais e corneais variam de acordo com o estágio da doença. Na córnea, podem ocorrer ceratite puncttata, defeitos epiteliais, úlceras e neovascularização até sua opacidade total. Não são incomuns outros achados oculares, como triquíase, entrópio e disfunção das glândulas de Meibomius. Os pacientes podem apresentar queixas inespecíficas, como vermelhidão, sensação de corpo estranho, olho seco e lacrimejamento. O estadiamento da doença é feito com base nos achados biomicroscópicos: Estádio 1: no qual há fibrose subepitelial (Fig. 1). Estádio 2: ocorre encurtamento do fundo-de-saco conjuntival. Pode ser subdividido, em relação ao percentual de área encurtada, em 2a até 25%; 2b até 50%; 2c até 75%; e 2d até 100% (Fig. 2).

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Estádio 3: simbléfaro, que também pode ser subdividido, em relação ao percentual de área acometida, em 3a, 3b, 3c e 3d (Fig. 3). Estádio 4: característico anquilobléfaro e queratinização da superfície ocular (Fig. 4).

Fig. 1 Inflamação conjuntival crônica com formação de pseudomembrana e fibrose subepitelial. (Iconoteca do Ambulatório de Superfície Ocular e Lágrima (SOL), Secção de Córnea e Doenças Externas, Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de São Paulo.)

Fig. 2 Encurtamento do fundo-de-saco conjuntival inferior. Note a formação de fina ponte de tecido cicatricial entre as conjuntivas. (Iconoteca do Ambulatório de Superfície Ocular e Lágrima (SOL), Secção de Córnea e Doenças Externas, Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de São Paulo.)

Fig. 3 Encurtamento do fundo-de-saco conjuntival e simbléfaro comprometendo quase a totalidade do fundo-de-saco. (Iconoteca do Ambulatório de Superfície Ocular e Lágrima (SOL), Secção de Córnea e Doenças Externas, Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de São Paulo.)

Fig. 4 Completa imobilização e queratinização da superfície ocular devido à cicatrização anômala do POC. (Iconoteca do Ambulatório de Superfície Ocular e Lágrima (SOL), Secção de Córnea e Doenças Externas, Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de São Paulo.)

186 | Doenças Externas Oculares e Córnea Diagnóstico: o diagnóstico do penfigoide ocular cicatricial é feito por biópsia conjuntival de área inflamada, na qual se pesquisam imunocomplexos na membrana basal do epitélio conjuntival por imunofluorescência ou imunoperoxidase. Nela encontram-se anticorpos fluorescentes que podem identificar IgG, IgA ou C3 depositados na membrana basal. Contudo, devem-se evitar ressecções das regiões de inflamação muito intensa e do fundo-de-saco, devido ao risco de simbléfaro. Quando comparamos as técnicas diagnósticas, notamos que a imunofluorescência é menos sensível quando comparada à imunoperoxidase, e, na vigência de imunofluorescência negativa ou inconclusiva, a pesquisa por imunoperoxidase pode levar ao diagnóstico de POC. Diagnóstico diferencial: o diagnóstico diferencial do POC deve ser feito com outras doenças que causam cicatrização da conjuntiva, entre as quais queimaduras químicas, irradiação e conjuntivites (Quadro 1). Tratamento: o tratamento do POC pode ser dividido em tópico, sistêmico e cirúrgico, e varia conforme a gravidade da doença. A fase em que se encontra a doença e o início de seu tratamento influenciam diretamente em seu prognóstico. Uma abordagem multidisciplinar otimiza o acompanhamento desses pacientes. O tratamento tópico consiste no uso de colírios lubrificantes, preferencialmente sem conservantes, devido à alta frequência das aplicações. Uma alternativa é o uso de colírio de soro autólogo a 20%, e também lubrificantes oculares sob a forma de gel ou pomada para manter a superfície ocular lubrificada. Deve-se salientar ainda o tratamento de alterações secundárias, tais como infecções e defeitos epiteliais crônicos, com suas respectivas terapêuticas. A medicação sistêmica deve ser instituída de acordo com o estágio da doença, mas é imperativo até que a doença entre em remissão ou que não sejam mais notadas agudizações nem progressão da cicatrização. Podemos optar entre anti-inflamatórios hormonais (corticosteroides), dapsona e imunossupressores (metotrexato, ciclofosfamida), ou a associação de alguns deles. As medicações, suas doses e seus controles são mostrados no Quadro 2. A prednisona (Meticorten®) pode ser usada inicialmente até que se associe outra medicação, uma vez que tem muitos efeitos colaterais a longo prazo para ser usada como monoterapia, ou ainda pode ser reservada para momentos em que haja exacerbação da inflamação.

QUADRO 1 Causas de cicatrização da conjuntiva Ceratoconjuntivite atópica grave Ceratoconjuntivite adenoviral epidêmica Conjuntivite por estreptococo β-hemolítico Herpes simples Pseudopenfigoide Rosácea Sarcoidose Síndrome de Lyell Síndrome de Sjögren Síndrome de Stevens-Johnson Tracoma

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QUADRO 2 Tratamento sistêmico do POC Medicação

Dose

Controle

Prednisona

1 mg/kg/dia

Sintomas gastrintestinais, função hepática

Dapsona

Inicial: 25 mg, 2x/dia VO durante 1 semana; 50 mg, 2x/dia VO, com ajuste posterior. Dose máxima: 150 mg/dia

Hemogramas seriados pelo risco de hemólise e neutropenia

Azatioprina

2 a 3 mg/kg dose única VO; manutenção: 1 a 2 mg/kg/dia

Metotrexato

2,5 a 7,5 mg/semana em dose única ou fracionada

Ciclofosfamida

1 a 2 mg/kg/dia VO ou EV. Ajuste de acordo com resposta clínica

Toxicidade medular, leucopenia, cistite hemorrágica. Observação de ocorrência de neoplasias secundárias. Controle da PIO

A dapsona é opção para olhos com inflamação leve a moderada. Tem ação anti-inflamatória e imunossupressora. Demora até 4 semanas para agir. Antes de sua administração, deve ser feita pesquisa da enzima glucose-6-difosfato. Na ausência dessa enzima, hemólise grave pode ocorrer. Como alternativas à dapsona, seja por intolerância à medicação, seja por resposta insatisfatória, temos a azatioprina (Imuran®) e o metotrexato (Metrexato®). A azatioprina age inibindo a síntese de DNA, RNA e proteínas, por meio do metabolismo das purinas. Já o metotrexato age na divisão celular, síntese de DNA e RNA, e ainda no reparo do DNA. A ciclofosfamida leva à imunodepressão dos linfócitos B e T. Sua dose deve ser ajustada de acordo com a resposta terapêutica, tolerância ao medicamento e resposta medular. Mesmo na vigência de tratamento imunossupressor, a recorrência da doença é de aproximadamente 33%. Imunoglobulina intravenosa (1 g/kg de peso por 2 dias consecutivos, a cada 4 semanas) pode ser usada como opção ao tratamento imunossupressor em casos resistentes à terapêutica convencional, e apresenta menores efeitos colaterais a longo prazo, mas tem a desvantagem de ser muito dispendiosa. O uso do tacrolimus ainda é controverso. Há descrição de melhora na inflamação conjuntival com seu uso tópico (tacrolimus a 0,06%, 3 vezes/dia), devido à boa penetração conjuntival, mas seu uso sistêmico não é opção no controle inflamatório. Somente após instaurada terapêutica sistêmica com controle inflamatório rigoroso, pode ser cogitado tratamento cirúrgico. Este pode ser necessário para correção das margens palpebrais (desde epilação até correção do entrópio), ocluir pontos lacrimais, temporária ou definitivamente, ou reconstruir fundo-de-saco, com mucosa labial ou membrana amniótica, a fim de melhorar a movimentação do olho e o controle da queratinização. Estudos mais recentes mostram que o cultivo de células conjuntivais na membrana amniótica parece ter melhores resultados nas cirurgias de reconstrução de segmento anterior. Em alguns casos, a lente escleral pode ser adjuvante no período pós-operatório. O transplante de córnea está indicado em casos reservados de perfuração como opção terapêutica (tectônico). Não é indicado como opção eletiva em busca de reabilitação visual devido ao mau prognóstico.

188 | Doenças Externas Oculares e Córnea Em pacientes que desenvolvem catarata, a opção é pela facoemulsificação, com incisão em córnea clara. Nesses casos, há preocupação com a profilaxia e o controle no período pósoperatório pelo risco de endoftalmite. A ceratoprótese é a alternativa cirúrgica em casos mais avançados da doença, mas também não está livre de complicações, sendo mais grave sua extrusão (Fig. 5).

Fig. 5 Extrusão parcial de ceratoprótese em paciente com penfigoide ocular cicatricial. (Iconoteca do Ambulatório de Superfície Ocular e Lágrima (SOL), Secção de Córnea e Doenças Externas, Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de São Paulo.)

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ROSÁCEA Introdução: rosácea é uma doença dermatológica crônica que ocorre em aproximadamente 10% da população mundial e afeta principalmente pessoas de pele clara, de raça branca. Pode ocorrer, mais raramente, em outras raças. Afeta mais comumente mulheres acima dos 30 anos de idade, porém os quadros mais graves ocorrem no sexo masculino. Apesar de se manifestar mais comumente na idade adulta, a rosácea pode iniciar-se na infância com um simples rubor facial como resposta ao estresse. É caracterizada pelo acometimento preferencial da face sob a forma de eritema, que pode estar associado à ingestão de bebidas alcoólicas ou quentes, alimentos condimentados, estresse e exposição solar. Durante a fase inflamatória, há formação de pústulas, pápulas e dilatação vascular (telangiectasias) (Fig. 6). Na fase mais tardia, pode haver hipertrofia das glândulas sebáceas com dilatação folicular e crescimento do tecido conjuntivo, principalmente no nariz (rinofima). Fisiopatologia: a etiologia da rosácea ainda não é bem compreendida. Embora não haja comprovação científica, algumas teorias foram aventadas, entre elas: distúrbios gastrintestinais (Heliobacter pylorii como fator estimulante), causas psicossomáticas, infecções (Demodex folliculorum), causas climáticas e alterações imunológicas. A fisiopatologia também não é bem esclarecida; porém, presume-se que tenha caráter multifatorial, decorrente de resposta vascular anômala, geneticamente determinada e associada à resposta inflamatória mediada por células tipo IV.

Fig. 6 Típico fácies de paciente com rosácea na fase inflamatória. (Iconoteca do Ambulatório de Superfície Ocular e Lágrima (SOL), Secção de Córnea e Doenças Externas, Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de São Paulo.)

190 | Doenças Externas Oculares e Córnea Sinais e sintomas: a prevalência de sintomas oculares nos pacientes com rosácea é bastante frequente, variando de 45 a 85%. Os sintomas oculares mais comuns são sensação de corpo estranho, queimação e dor ocular. A manifestação clínica mais comum é a blefaroconjuntivite, geralmente associada à meibomite e telangiectasias na margem palpebral. Hordéolos recorrentes e calázios são frequentes. Disfunção das glândulas de Meibomius, que leva à instabilidade do filme lacrimal, induz ao aumento de ácidos graxos livres na película lacrimal, causando hiperemia conjuntival e ceratite puntiforme. A hiperemia conjuntival geralmente ocorre no espaço interpalpebral. Pode ocorrer reação folicular inferior e discreta hipertrofia papilar difusa na conjuntiva tarsal. Nos casos mais graves, o envolvimento conjuntival crônico pode resultar em fibrose conjuntival e comprometimento da produção de lágrima pelas glândulas acessórias, bem como lesão das células mucíparas caliciformes. A ceratite puntiforme inferior é o achado corneal mais frequente. Reações inflamatórias do tecido estromal atraem neutrófilos, ocasionando infiltrados periféricos e ulcerações. Raramente ocorrem necrólise tecidual e perfurações. Vascularização periférica pode estar associada à blefarite. Nos casos mais graves ou recidivas frequentes, a vascularização pode progredir para o centro da córnea. Pode haver diminuição da acuidade visual devido à opacidade central ou irregularidade da córnea. Diagnóstico: além dos sinais e sintomas característicos da rosácea ocular, são utilizados testes para diagnosticar a síndrome do olho seco. Os testes mais usados são o de Schirmer I e basal, teste do corante de rosa-bengala e pesquisa do tempo de rotura do filme lacrimal com auxílio de fluoresceína. O diagnóstico diferencial inclui blefaroceratoconjuntivites estafilocócica e seborreica, bem como carcinoma de glândulas sebáceas. Tratamento: o tratamento das alterações oculares consiste na higiene palpebral associada ao uso de lubrificantes e antilipídicos antibióticos por via oral. A higiene palpebral deve ser realizada ao menos 2 vezes/dia; pode-se utilizar xampu infantil neutro diluído em água ou produtos já prontos (p. ex., Blephagel®, Cilclar®). Deve-se dar preferência aos lubrificantes sem conservantes, para diminuir seu efeito deletério. Os antibióticos antilipídicos orais utilizados são a tetraciclina (250 mg a cada 6 horas) e a doxaciclina (100 mg 2 vezes/dia), geralmente por 3 a 4 semanas com redução, conforme resposta clínica. Para os pacientes intolerantes, grávidas e crianças, costuma-se administrar eritromicina como substituto. Metronidazol tópico a 0,75%, 2 vezes/dia, reduz as lesões inflamatórias. Estudos com metronidazol oral estão sendo realizados. Os agentes corticosteroides tópicos podem ajudar no controle da inflamação. Em casos mais graves, nos quais há necrólise e perfuração ocular iminente, retalhos conjuntivais ou transplantes terapêuticos podem ser indicados, porém é importante que a doença esteja controlada.

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ERITEMA MULTIFORME Introdução: a classificação dos eritemas multiformes modificou-se desde a sua primeira descrição, feita em 1866 por Ferdinand von Hebra, que a apresentou como uma dermatopatia aguda autolimitada, caracterizada por pápulas eritematosas recorrentes e concêntricas em forma de “alvo”. Por muitos anos, a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) foi considerada uma variante do eritema multiforme (EM), enquanto a necrólise epidérmica tóxica (NET) era considerada uma entidade distinta. Recentemente, a SSJ e a NET passaram a ser consideradas variantes de uma entidade única, o EM. O termo multiforme descreve a forma de evolução pleomórfica das lesões iniciais. O EM é uma doença inflamatória aguda caracterizada pelo aparecimento de máculas vermelhas (eritema) que evoluem para vesículas, bolhas e úlceras autolimitadas. Quase sempre, as lesões se distribuem de maneira simétrica, principalmente nas áreas expostas ao sol, com tamanho variável e aspecto em “alvo” ou em “íris”. Tais alterações podem ocorrer em qualquer região da pele, mucosa bucal, conjuntiva e mucosa genital. Geralmente, cursa com sintomas sistêmicos, e os pacientes costumam apresentar febre, dores articulares e mal-estar geral como pródromos. O EM essencialmente pode ser dividido em EM minor, EM major e síndrome de StevensJohnson/necrólise epidérmica tóxica. Incidência e prevalência: a incidência real do EM é desconhecida, porém estima-se que seja em torno de 0,01 a 1%. A incidência da SSJ e da NET é estimada em 0,4 a 1,2 ou 1,2 a 6/ milhões de habitantes/ano, dependendo do estudo analisado. A incidência do EM é desconhecida, entretanto a ocorrência dessa condição patológica está em torno de 0,8 a 6 casos por milhão de habitantes. O EM pode atingir indivíduos de qualquer idade, porém é mais comum em adultos jovens do sexo masculino, não havendo predisposição de ordem racial. Tal condição ocorre raramente em pessoas com idade inferior a 3 anos ou superior a 50. Há um aumento na incidência de EM em pacientes portadores de síndrome da imunodeficiência adquirida do adulto. Patogênese: atualmente, desconhece-se o mecanismo desencadeador do EM, mas muitas teorias apontam para uma resposta exacerbada de linfócitos ativados por fármacos ou vírus, não se sabendo ao certo se o defeito primário é imune ou relacionado a um metabolismo aberrante do fármaco. O vírus do herpes simples aparece como fator responsável por metade dos casos. Alguns fármacos encontram-se especialmente relacionados à NET, tais como sulfonamidas, fenilbutazona, penicilina, tetraciclina, antipirina, barbitúricos, ácido acetilsalicílico, procaína, halopurinol, sais de ouro e hidantoína.

192 | Doenças Externas Oculares e Córnea Outros fatores desencadeantes menos comuns de EM são bactérias diversas, fungos, irradiação, carcinomas, linfomas e algumas colagenoses (lúpus eritematoso, dermatomiosite e periarterite nodosa). O desenvolvimento do EM também é mencionado no curso de numerosas afecções sistêmicas, como difteria, febre tifoide, tuberculose, sífilis, icterícia, sarampo, hepatites A e B, hanseníase e processos malignos. Pode aparecer nas formas crônicas da leucemia e na enfermidade de Hodgkin, porém, mais frequentemente, ocorre nas leucemias agudas, sendo inclusive considerado um sinal prodrômico. Apresentação: o eritema multiforme apresenta-se de forma aguda e rapidamente progressiva, simétrica com lesões cutâneas ou mucocutâneas e alterações concêntricas da coloração das lesões. Apresenta sensação de queimação nas áreas afetadas com sintomas prodrômicos inespecíficos, como febre, mialgias, artralgias, cefaleia, tosse, náuseas, vômitos e diarreia. Eritema multiforme menor ou minor: Lesões típicas em “alvo” menores que 3 cm de diâmetro. Ausência de envolvimento das mucosas ou envolvimento de uma única mucosa. Eritema multiforme maior ou major: Lesões típicas em “alvo” menores ou maiores que 3 cm de diâmetro. Envolvimento de pelo menos duas membranas mucosas. Descolamento de epiderme, envolvendo menos de 10% de área da superfície corpórea total. Biópsia compatível. Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise epidérmica tóxica: Coalescência das lesões típicas e lesões vesiculares generalizadas cutâneas e/ou mucocutâneas, predominantemente no tronco e face. Descolamento de epiderme envolvendo menos de 10% de área da superfície corpórea total para SSJ e mais que 30% para NET. Dor oral com dificuldade de deglutição. Acometimento da região traqueobrônquica com dificuldade de respirar. Disúria. Biópsia compatível. Achados oculares: Agudos: cursa com conjuntivite bilateral não específica associada a lesões crostosas de pálpebra, podendo, menos frequentemente, ser catarral ou pseudomembranosa (Fig. 7). Geralmente tem sua resolução em 2 a 4 semanas. Uveíte anterior pode fazer parte do quadro ocular, mas ulcerações corneais são infrequentes nessa fase. Crônicos: o processo inflamatório agudo pode levar à cicatrização conjuntival, resultando em simbléfaro e queratinização. Epífora secundária a entrópio, triquíase e distiquíase são comumente encontradas. A cicatrização dos ductos lacrimais associada à destruição das células caliciformes leva à instabilidade do filme lacrimal e, consequentemente, à diminuição da lubri-

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Fig. 7 Pseudomembrana inflamatória em paciente com Stevens-Johnson na fase aguda. (Iconoteca do Ambulatório de Superfície Ocular e Lágrima (SOL), Secção de Córnea e Doenças Externas, Departamento de Oftalmologia da Santa Casa de São Paulo.)

ficação, levando à insuficiência de limbo e defeito epitelial persistente com baixa da acuidade visual. Diagnóstico laboratorial: não existe nenhum teste laboratorial específico para diagnóstico dessa entidade; portanto, o diagnóstico clínico é essencial. Muitos pacientes apresentam leucocitose moderada com linfócitos atípicos no exame de sangue. Eosinofilia e anemia leve também podem estar presentes. A velocidade de hemossedimentação, valores de eletrólitos totais e outros podem estar elevados, porém não são considerados específicos. Na biópsia cutânea, podemos encontrar predominância de padrão inflamatório caracterizado por alta concentração de infiltrados linfocitários por células T e necrólise da epiderme da camada basal. A biópsia é importante para casos em que há ausência da lesão em alvo. Diagnóstico diferencial: o diagnóstico diferencial do EM é feito com o herpes simples, estomatite ulcerativa recidivante, ptiríase rosa, urticária simples, pênfigo vulgar, sífilis secundária, dermatite herpetiforme, líquen plano e com as manifestações clínicas da leucemia. A doença de Kawasaki, doença de Leiner e avitaminose A também entram como diagnósticos diferenciais. Tratamento sistêmico: o tratamento varia de acordo com a gravidade do quadro clínico. As medidas iniciais direcionam-se para os possíveis fatores etiológicos (p. ex., suspensão de medicações potencialmente alérgenas), reposição hidroeletrolítica, alívio sintomático do prurido e da dor e antibioticoterapia para infecções secundárias. A corticoterapia é controversa, porém diminui os sintomas e retarda a disseminação das lesões, mas não acelera a cicatrização e pode resultar em complicações sérias, tais como hemorragia digestiva e agravamento da infecção. O aciclovir por via oral pode ser empregado para evitar recorrência do eritema multiforme relacionado ao herpes. Pacientes com quadros mais graves devem receber acompanhamento com equipe multidisciplinar, incluindo oftalmologistas e dermatologistas. Tratamento ocular: higiene, lubrificação abundante com uso de lubrificantes sem conservantes, ácido retinoico, oclusão temporária de pontos lacrimais, lentes esclerais associadas ou não ao uso de corticoides (controverso) tópicos para diminuir a inflamação e a vasculite, minimizando a isquemia conjuntival e a queratinização. Antibióticos profiláticos devem ser usados para evitar infecções secundárias.

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JUNIA CABRAL MARQUES • MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS

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Conjuntivite e Hipersensibilidade a Fármacos

INTRODUÇÃO As reações de hipersensibilidade os fármacos oftálmicos podem se manifestar com sintomas oculares inespecíficos, como fotofobia, edema palpebral, hiperemia conjuntival, quemose, prurido ou sensação de corpo estranho. São mais comumente decorrentes dos preservantes dos colírios (cloreto de benzalcônio), de substâncias de soluções de conservação de lentes de contato (timerosal) ou da ação direta do agente químico. O diagnóstico é geralmente feito por exclusão de outras doenças.

FISIOPATOLOGIA São reações de hipersensibilidade tipo IV, que ocorrem diretamente da ação das substâncias ou da degradação de produtos ou preservantes. A toxicidade implica dano à estrutura dos tecidos oculares ou à sua função, podendo ou não ser acompanhada de reação inflamatória.

CLASSIFICAÇÃO

Ceratoconjuntivite papilar tóxica. Ceratoconjuntivite papilar tóxica, com cicatrização (pseudopenfigoide). Conjuntivite folicular tóxica. Conjuntivite folicular tóxica, com cicatrização (pseudotracoma). Toxicidade por anestésicos. Ceratopatia tóxica calcificada em faixa. Outras causas de conjuntivite tóxica. 195

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Ceratoconjuntivite papilar tóxica É a reação adversa mais frequentemente encontrada nas conjuntivites tóxicas, como resultado do efeito irritativo de alguns fármacos, quando repetidamente aplicados. Esse efeito pode aparecer desde a primeira exposição do agente, porém mais comumente após 2 semanas de uso. Pode manifestar-se com hiperemiaconjuntival, injeção ciliar, reação papilar inespecífica com secreção purulenta e mucopurulenta. Achados biomicroscópicos na córnea podem variar desde ceratopatia puncttata, geralmente na região nasal inferior, pelo escoamento da lágrima, até ceratopatia ulcerativa, muitas vezes com formato oval ou em “impacto de cometa”. A presença de distúrbios da superfície ocular pode ser um fator agravante na intensidade dos achados ao exame. Entre as principais medicações que provocam reações papilares estão os antibióticos, dentre os quais os aminoglicosídeos são os mais comuns, e, nessa classe, a neomicina tem a maior taxa de reação alérgica (5 a 15% dos pacientes) e a tobramicina, a menor. As fluoroquinolonas são geralmente menos tóxicas que os aminoglicosídeos. Em geral, os antibióticos fortificados têm maior possibilidade de causar reações tóxicas. Podem ainda gerar toxicidade os antivirais tópicos (idoxuridina, vidarabina, trifluorotimidina), anestésicos tópicos (proparacaína, tetracaína) e conservantes utilizados em outras preparações, principalmente o cloreto de benzalcônio, que é um surfactante com propriedades similares à dos detergentes, a despeito de sua concentração.

Ceratoconjuntivite papilar tóxica, com cicatrização (pseudopenfigoide) As reações papilares tóxicas intensas e prolongadas podem levar à queratinização e cicatrização da conjuntiva, dando lugar a um quadro semelhante ao penfigoide cicatricial, com achados de simbléfaro, triquíase, ceratopatia e queratinização da córnea. Sugere-se também o envolvimento de reação de hipersensibilidade tipo III, com achados de imunoglobulinas na membrana basal da conjuntiva à microscopia eletrônica semelhantes aos encontrados no penfigoide idiopático. Os fármacos mais encontradas nesses casos são os antivirais (idoxuridina e trifluorotimidina), mióticos (iodeto de ecotiopato e pilocarpina), agentes simpaticomiméticos (epinefrina e cloridato de dipivefrina) e betabloqueadores (timolol).

Conjuntivite folicular tóxica A resposta folicular tóxica provavelmente é resultado da capacidade mitogênica, não antigênica de determinados medicamentos. Tem aparecimento lento, em geral várias semanas até anos após a exposição. Conjuntivite folicular é o principal achado e representa uma proliferação de linfócitos conjuntivais subepiteliais. Os folículos aparecem na conjuntiva palpebral, com maior distribuição na conjuntiva palpebral inferior (Fig. 1) em detrimento da superior, ainda que também possam ser encontrados na conjuntiva bulbar. Quando o limbo e a prega semilunar são acometidos, parece haver reação mais intensa. Biomicroscopicamente são encontradas hiperemia conjuntival com folículos, quemose e ceratite puncttata. Pode haver presença de secreção mucoide ou mucopurulenta.

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Fig. 1 Conjuntivite folicular tóxica em paciente usuário crônico de cloranfenicol tópico.

As principais medicações que produzem reação folicular são os antivirais (idoxuridina, vidarabina, trifluorotimidina), os cicloplégicos (atropina, homatropina) e os antiglaucomatosos (pilocarpina, dipivalil, epinefrina, carbacol, ecotiopato). Nos usuários de agonistas alfa-2-adrenérgicos, como a apraclonidina e a brimonidina, podem ser notados blefaroconjuntivite alérgica em 20 a 30% dos pacientes. Os análogos de prostaglandinas (bimatoprosta, latanoprosta, travoprosta, unoprostona isopropílica) também são conhecidos pelas reações conjuntivais, com destaque para o latanoprost, que leva à reação de toxicidade conjuntival.

Conjuntivite folicular tóxica, com cicatrização (pseudotracoma) A exposição a algumas medicações tópicas que levam à conjuntivite folicular crônica persistente pode desencadear cicatrização conjuntival, ceratite e pannus corneal, com quadro de pseudotracoma sem a presença das fossetas de Herbert. Oclusão do ponto lacrimal também pode ocorrer, mesmo isoladamente.

Toxicidade por anestésicos Apesar de pouco frequente, a ceratoconjuntivite tóxica secundária ao uso abusivo de anestésico tópico é uma forma grave de reação papilar tóxica. Pode ocorrer dias a semanas após início do uso, que é intensificado pelo efeito fugaz. Há dano nas microvilosidades epiteliais, organelas e desmossomos, assim como no metabolismo das mitoses e da migração celular. A perda das microvilosidades produz instabilidade do filme lacrimal, levando ao ressecamento e ceratopatia neurotrófica. O quadro clínico inclui dor ocular intensa, edema palpebral, hiperemia conjuntival, secreção mucopurulenta, defeito epitelial crônico da córnea, edema estromal do tipo anel de Wessely (Fig. 2), vascularização corneal superficial e profunda, bem como iridociclite, com

Fig. 2 Úlcera de córnea com edema estromal anular por uso abusivo de anestésico tópico.

198 | Doenças Externas Oculares e Córnea precipitados ceráticos. O estroma corneal não apresenta necrose, como acontece nas ceratites infecciosas. Hipópio ou hifema podem estar presentes.

Ceratopatia tóxica calcificada em faixa Alguns medicamentos conservados com nitrato fenilmercúrico podem produzir depósito de cálcio na córnea e de mercúrio no cristalino. Acredita-se que os conservantes lesem a proteína do estroma corneal superficial, onde o cálcio se deposita. Tais depósitos podem aperecer meses ou anos após exposição aos conservantes mercuriais. O depósito tem início na córnea central, ao contrário da ceratopatia em faixa não tóxica, que se inicia na periferia da córnea. Quelação e debridamento mecânico podem ser realizados como adjuvantes no tratamento.

Outras causas de conjuntivite tóxica O uso de maquiagem, principalmente ao redor dos olhos, como delineadores, rímel e sombra, é causa comum de reação folicular na conjuntiva palpebral, assim como produtos demaquilantes. Cosméticos como cremes, soluções e protetores solares também podem causar reações alérgicas diretas ou indiretas, levando à ceratopatia puncttata. Spray e gel capilar também podem causar reação de hipersensibilidade conjuntival, acompanhada ou não de ceratite e edema corneal. É descrita ainda reação alérgica ao uso de armas de gás lacrimejante e sprays lacrimejantes.

TRATAMENTO O tratamento das reações tóxicas papilares e foliculares fundamenta-se na retirada do medicamento e na prescrição de lágrimas artificiais sem conservantes. Não são observados benefícios com corticoides tópicos, uma vez que eles também têm conservantes. Preparações em gel podem ser úteis no tratamento das ceratites puncttatas. Defeitos epiteliais persistentes podem ser tratados com lentes de contato terapêuticas.

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MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS • ANDRÉA SANTUCCI CÉSAR

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Ceratoconjuntivite Flictenular

INTRODUÇÃO A ceratoconjuntivite flictenular é uma inflamação da córnea e/ou da conjuntiva decorrente de uma resposta imune não específica, diante de uma variedade de condições antigênicas distintas.

EPIDEMIOLOGIA A doença ocular flictenular é mais comum no sexo feminino das primeiras duas décadas de vida. É geralmente bilateral e assimétrica.

FISIOPATOLOGIA A ceratoconjuntivite flictenular representa uma resposta de hipersensibilidade tipo IV. Blefarite causada pelo Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis é a causa mais comum. Acne, infecção oral, tuberculose e rosácea ocular também podem estar associadas. Na Índia, 77% dos casos têm associação com tuberculose.

QUADRO CLÍNICO A conjuntivite flictenular geralmente é transitória, autolimitada e assintomática. Pode apresentar sintomas inespecíficos, como lacrimejamento, irritação, sensação de corpo estranho, prurido, fotofobia, blefaroespasmo ou visão embaçada nos casos mais graves. 199

200 | Doenças Externas Oculares e Córnea Ao exame, geralmente apresentam quadro de blefarite com edema palpebral, crostas e colaretes na margem dos cílios. Na periferia da córnea são observadas lesões elevadas esbranquiçadas, arredondadas (flictênula) e com vascularização de formato triangular, tendo a flictênula no ápice do triângulo. As flictênulas tendem a deixar uma cicatriz arredondada ou em forma de anel na periferia da córnea ou mais central.

DIAGNÓSTICO O diagnóstico é clínico na maior parte dos casos, principalmente quando é causado pela blefarite. Porém, as causas secundárias sistêmicas devem ser investigadas minuciosamente: raios X de tórax, PPD, hemograma e VHS, protoparasitológico de fezes.

TRATAMENTO O tratamento primário visa controlar a inflamação da conjuntiva e da córnea. Utiliza-se geralmente colírio de antibiótico associado a esteroide tópico. O controle da doença sistêmica, se houver, é fundamental. A aplicação de adesivo de cianoacrilado nas erosões estromais graves, com risco iminente de perfuração, pode ter efeito curativo ou temporário.

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PATRÍCIA NOVITA GARCIA • MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS

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Úlcera de Mooren

INTRODUÇÃO Úlcera de Mooren é uma ceratite crônica que acomete o estroma e o epitélio corneal. Dois tipos são descritos: a) forma limitada – unilateral, acomete preferencialmente idosos, causa dor leve, responde bem ao tratamento clínico ou cirúrgico convencional e tem bom prognóstico; b) forma progressiva – bilateral, geralmente em jovens negros, apresenta dor intensa, é rapidamente progressiva e refratária ao tratamento tanto clínico quanto cirúrgico. Ulceração central e perfuração são frequentes, em torno de 36%. Pode progredir de forma circular e para o centro da córnea. Não está associada a infecção nem à doença sistêmica do colágeno.

FISIOPATOLOGIA A causa é desconhecida, mas estudos sugerem distúrbio imunológico primário ou secundário a inflamação, trauma, cirurgia ou infecção, que alteraria os antígenos de superfície da córnea e da conjuntiva perilesional, levando à formação de autoanticorpos. A conjuntiva adjacente à úlcera produz enzimas, tais como colagenase e proteoglicanos, que podem ser importantes causadores da lesão. A deficiência de linfócitos T desencadeia excessiva produção de anticorpos e imunocomplexos, que se depositariam na córnea, com consequente fixação de complementos e infiltração de células inflamatórias, o que culmina em lise do estroma corneal por enzimas proteolíticas e colagenolíticas. A deficiência de células T supressoras, o aumento dos níveis de IgA e da concentração de células plasmáticas e linfócitos na conjuntiva, provavelmente têm importância na patogenia da doença, pois, quando a conjuntiva do limbo é ressecada ou afastada, geralmente se obtém efeito terapêutico benéfico. 201

202 | Doenças Externas Oculares e Córnea Há trabalhos que mostram a associação da úlcera de Mooren com hepatite C e parasitoses, principalmente Ascaris lumbricoides e Ancylostoma duodenale. Estudo recente mostrou haver maior incidência de úlcera de Mooren com Ancylostoma duodenale em pacientes do sexo masculino com mais de 50 anos de idade; entretanto, em pacientes com menos de 50 anos de idade e em mulheres, não houve diferença estatisticamente significante comparada com grupo-controle.

QUADRO CLÍNICO Sinais: a úlcera tem início como um infiltrado acinzentado, perilímbico, na região da fenda palpebral, podendo ser único ou múltiplo; tende a coalescer e progredir circunferencial e centralmente, formando uma úlcera extensa (Figs. 1 e 2). A úlcera pode progredir em forma de anel na periferia da córnea e aprofundar em sua espessura, podendo levar à perfuração ocular. Pode haver uveíte anterior leve a moderada (comum), catarata e glaucoma. A esclera pode ser acometida; entretanto, muitas vezes é mascarada por edema e infiltrado da conjuntiva subjacente. Sintomas: olho muito inflamado com hiperemia, dor intensa, fotofobia e lacrimejamento. Pode haver diminuição da acuidade visual por astigmatismo irregular ou por acometimento do eixo visual pela própria úlcera. A dor melhora com o controle do processo inflamatório e cicatrização da ulceração.

Fig. 1 Úlcera de Mooren.

Fig. 2 Úlcera de Mooren.

TRATAMENTO O principal objetivo do tratamento é a reestruturação da córnea e a diminuição de sua destruição. O tratamento inicial consiste em corticoides tópicos potentes, em altas doses, sendo a primeira escolha o acetato de prednisolona a 1% de hora em hora, com redução da dose, de acordo com a cicatrização. Trabalho recente relata dois casos de úlcera tratados com sucesso com interferon α-2a, com cicatrização rápida da úlcera e recuperação visual.

Úlcera de Mooren | 203

Há relatos também de pacientes com sorologia positiva para hepatite C, tratados com sucesso, com interferon α-2b. Caso haja progressão da doença, o tratamento cirúrgico deve ser adotado. Ressecção cirúrgica de 3 a 4 mm da conjuntiva adjacente à úlcera remove a origem das células plasmáticas, imunocomplexos e enzimas e interrompe o processo ulcerativo. O tratamento pode ser repetido, se necessário. Foi descrito uso de membrana amniótica para recobrir a área na qual a conjuntiva foi ressecada, com melhora da inflamação local e da úlcera. Casos refratários podem ser tratados com imunossupressão sistêmica, como ciclofosfamida oral (2 a 3 mg/kg). Nos casos com risco de perfuração ocular ou com perfuração, transplante tectônico lamelar em anel (aproximadamente 13 mm) pode ser associado a transplante óptico penetrante central (7,5 a 8 mm).

PROGNÓSTICO E ACOMPANHAMENTO A forma limitada da doença apresenta bom prognóstico e responde bem ao tratamento clínico. O acompanhamento pode ser feito semanalmente na fase aguda e, após melhora, semestralmente. A forma progressiva tem mau prognóstico.

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ÉRIKA ALESSANDRA G. SILVINO RODRIGUES VANESSA MACEDO BATISTA FIORELLI • MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS

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Doenças Imunológicas da Esclera

EPISCLERITE A episclera, parte anterior da esclera, é constituída por tecido conjuntivo vascular que se origina do estroma escleral superficial e da cápsula de Tenon. É vascularizada pelo plexo episcleral superficial e profundo, e tem como principal função o suporte nutricional da esclera. Episclerite é uma inflamação benigna da episclera, autolimitada, que acomete geralmente mulheres jovens e de meia-idade entre 20 e 60 anos. Dois tipos são descritos: simples (mais comum) e nodular. Etiologia e Patologia: A maioria das episclerites são idiopáticas. Como na maioria dos casos ocorre resolução espontânea, é difícil determinar sua incidência. Dos pacientes afetados, 26 a 32% apresentam alterações sistêmicas associadas, como: doenças do colágeno (mais comumente, a artrite reumatoide), rosácea, doença de Crohn, atopia e doenças infecciosas (tuberculose, hanseníase, doença de Lyme, parotidite, toxoplasmose e sífilis). Algumas afecções oculares também são causadoras de episclerite, tais como herpes simples e zóster, lesão química e traumas. Estresse e alterações hormonais já foram relatados como fatores desencadeantes, porém não comprovados. O estudo histopatológico revela inflamação não granulomatosa com dilatação vascular e infiltração perivascular de linfócitos e células plasmáticas, com acúmulo de fluido proteico. Manifestações Clínicas: O início geralmente é agudo, particularmente na forma simples. Tem como principal característica a hiperemia, que persiste por 24 a 72 horas com resolução espontânea na maioria dos casos. Além da hiperemia, alguns pacientes podem queixar-se de desconforto ocular, lacrimejamento, fotofobia e dor de baixa intensidade. A episclerite simples é bilateral em 40% dos casos e pode ser difusa (30%) ou setorial (70%), localizada predominantemente na região interpalpebral, especialmente perto da pinguécula, e tem caráter recorrente, podendo reaparecer ou não no mesmo local. Os vasos sanguíneos ingurgitados 205

206 | Doenças Externas Oculares e Córnea caminham radialmente em direção ao plexo capilar episcleral superficial, sem modificar sua configuração, e apresentam coloração avermelhada não intensa. A área afetada pode deslizar sobre a esclera com auxílio de um cotonete. Nos casos da forma nodular (13% bilateral), notase nódulo móvel sobre a área hiperemiada. Diagnóstico: Feito pela avaliação clínica. A instilação de 1 gota de fenilefrina a 10% clareia a área afetada devido à vasoconstrição dos vasos episclerais superficiais, o que não ocorre nas esclerites. Exames complementares para pesquisa de associações sistêmicas somente são necessários nos casos de múltiplas recorrências. Tratamento: A episclerite simples geralmente tem resolução espontânea em 1 ou 2 semanas. Pode-se instilar anti-inflamatórios não esteroides tópicos, principalmente na forma nodular, cuja duração é mais prolongada. Nas doenças recorrentes que não respondem ao tratamento tópico, o uso de anti-inflamatório não esteroide sistêmico, como indometacina 50 mg, 3 vezes ao dia, pode abortar a crise. Corticoides tópicos devem ser evitados.

ESCLERITE A esclera é uma túnica formada pela episclera, estroma escleral e lâmina fosca que tem como principais funções proteção do globo ocular e manunteção da pressão intraocular. Esclerite é a inflamação da esclera, de manifestação muito mais grave que a episclerite, pois, além da dor intensa, cerca de 55% dos pacientes apresentam alterações em outras estruturas do bulbo ocular, e 15% evoluem com diminuição da acuidade visual, podendo, em casos extremos, provocar cegueira. Acomete, mais comumente, indivíduos entre 30 e 50 anos de vida, com preferência pelo sexo feminino. A esclerite é bilateral em 52% dos pacientes e frequentemente está associada a doença sistêmica. A esclerite pode ser classificada de acordo com sua localização anatômica (anterior ou posterior) e tipo de inflamação (difusa, nodular, necrosante com ou sem inflamação). Etiologia: Aproximadamente 50 a 70% dos pacientes com esclerite apresentam doenças sistêmicas associadas. Essa associação é mais comum na esclerite necrosante, seguida pela esclerite anterior difusa, anterior nodular e posterior. A artrite reumatoide é a doença associada mais frequente, porém outras doenças do tecido conjuntivo e vasculites podem também estar associadas, como granulomatose de Wegener, policondrite e poliartrite nodosa, além de doenças infecciosas como sífilis, tuberculose, hanseníase e herpes-zóster. Causas menos frequentes incluem atopia, rosácea e aumento de ácido úrico. Intervenções cirúrgicas e tumores oculares podem ser fatores predisponentes. Manifestações Clínicas: O início da esclerite é geralmente gradual e pode estender-se por vários dias. Muitos pacientes referem dor intensa, que pode piorar à noite, fazendo com que despertem durante o sono. A dor pode ser irradiada para outros locais da cabeça do lado afetado, e o olho é sensível ao toque. A esclera assume coloração violácea, com vasos tortuosos aderidos a ela. A esclerite anterior difusa é o tipo mais frequente e menos grave. Seu início é, na maioria das vezes, insidioso. Apresenta hiperemia superficial e profunda associada a edema escleral. Ocorre distorção do plexo vascular, com perda do padrão radial. Após a resolução, a esclera pode permanecer azulada devido ao desarranjo das fibras de colágeno. Aproximadamente 60%

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dos pacientes apresentam inflamação focal e 40% difusa. Diminuição da visão é pouco comum. Associação com doenças sistêmicas ocorre em 25 a 45% dos casos. Progressão para forma nodular ou necrosante é rara. A esclerite nodular anterior apresenta nódulo firme, imóvel e doloroso à palpação. O nódulo geralmente se localiza na região interpalpebral, próximo ao limbo. Sua coloração varia de amarelo a vermelho intenso, dependendo do local da congestão vascular (Fig. 1). Múltiplos nódulos podem estar presentes em 40% dos casos. Associação com doença sistêmica ocorre em 44 a 50% dos pacientes. Assim como na esclerite anterior difusa, perda permanente da visão e evolução para forma necrosante não são comuns. De todos os tipos de esclerite, a necrosante com inflamação é a forma mais destrutiva. Cerca de 60% dos pacientes desenvolvem complicações oculares e/ou sistêmicas, 40% apresentam diminuição permanente da visão e 29% morrem antes de 5 anos após o início da doença em decorrência de complicações da vasculite. O acometimento bilateral ocorre em 60% dos casos. Os pacientes referem dor de grande intensidade. Ao exame, notem-se áreas esbranquiçadas e avasculares de esclera e conjuntiva, rodeadas por edema escleral e congestão. O tecido escleral pode se tornar fino e translúcido, permitindo visualizar o tecido uveal. Áreas de coroide e corpo ciliar podem estar recobertas apenas por conjuntiva. Perfuração na ausência de trauma ou aumento significativo intraocular são raros. Se não tratada, a esclerite pode estender-se posteriormente para o equador e circunferencialmente, atingindo a periferia da córnea. Algumas complicações podem causar déficit visual, como úlcera corneal periférica, uveítes e glaucoma. Após cessar a inflamação, a esclera pode apresentar coloração azulada com alterações dos vasos episclerais profundos (anastomose dos vasos limitando a área envolvida). Associação com doenças do tecido conjuntivo ou vasculares ocorre em 50 a 81% dos pacientes (Fig. 2).

Fig. 1 Esclerite nodular em paciente portador de tuberculose.

Fig. 2 Esclerite necrosante superior em paciente de 62 anos de idade, portadora de artrite reumatoide.

208 | Doenças Externas Oculares e Córnea A esclerite necrosante sem inflamação, scleromalacia perforans, é caracterizada pela ausência de sintomas. Alguns pacientes apresentam enlaçamento visual pelo surgimento de astigmatismo ou notam alteração na coloração da esclera. Apresenta caráter evolutivo com afinamento escleral e consequente visualização do trato uveal, podendo este estar recoberto somente por conjuntiva (Fig. 3). Perfuração raramente ocorre na ausência de trauma. Grandes vasos anormais circundam e atravessam a área de perda escleral. O aumento da pressão infraocular pode predispor ao aparecimento de estafiloma. É mais comum em mulheres com história arrastada de artrite reumatoide. De cada 3 pacientes, 2 apresentam doença sistêmica. Perda da acuidade visual não é frequente. Grande parte dos pacientes com esclerite posterior apresenta dor intensa principalmente à movimentação ocular, proptose discreta, diplopia, diminuição da acuidade visual e restrição da motilidade. Dobras na coroide, descolamento exsudativo de retina, papiledema e glaucoma de ângulo fechado secundário ao espessamento da coroide podem ocorrer. Pode haver retração da pálpebra inferior devido à infiltração dos músculos no local da inflamação escleral. A dor pode ser referida em outros locais da cabeça, e o diagnóstico é muito difícil se não houver associação com esclerite anterior. Espessamento da esclera posterior, demonstrado por ecografia (Fig. 4), tomografia computadorizada e ressonância magnética, é de grande auxílio diagnóstico. A maioria dos pacientes com esclerite posterior não apresenta doença sistêmica associada. Os principais diagnósticos diferenciais da esclerite posterior são: doença de Graves, melanoma de coroide, celulite orbitária, trombose do seio cavernoso e fístula carótidocavernosa. As esclerites infecciosas são geralmente graves e de difícil tratamento. Cirurgias prévias, traumas, imunossupressão e doença escleral são os fatores predisponentes. Os principais sintomas são dor ocular intensa, hiperemia, edema palpebral, fotofobia e diminuição da acuidade

Fig. 3 Scleromalacia perforans em paciente de 58 anos de idade portadora de artrite reumatoide.

Fig. 4 Esclerite posterior evidenciada pelo exame ultrassonográfico.

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visual. Ao exame, nota-se ulceração escleral com presença de infiltrado, podendo haver infiltrado corneal periférico por continuidade. Pode haver uveíte e esclerite posterior, bem como disseminação intraocular da infecção. Disseminação da infecção para o sistema nervoso pode ser fatal. O principal diagnóstico diferencial é feito com as esclerites necrosantes com inflamação. Como nas ceratites bacterianas, deve-se colher material para bacterioscopia e cultura e introduzir antibióticos fortificados de hora em hora. Complicações: Embora 33% dos pacientes com esclerite permaneçam com esclera translúcida e/ou afinada, defeito escleral franco apenas é visto nas formas graves de doença necrosante ou nos estágios tardios de scleromalacia perforans. A ceratite é a complicação mais comum e pode estar presente sob diversas formas. A ceratite estromal aguda apresenta infiltrados superficiais e estromais na periferia da córnea e, às vezes, centralmente. Na ausência de tratamento, vascularização e opacificacão estromal podem ocorrer. A escleroceratite caracteriza-se pela opacificacão periférica da córnea devido a fibrose e depósito de lipídios. A área acometida pode progredir centralmente, resultando em um largo segmento de córnea opacificada. Esse tipo comumente acompanha escleroceratite por herpes-zóster. Ceratólise marginal (melting) cursa com aparecimento de úlcera corneal periférica adjacente à área de esclerite. O estroma corneal periférico pode ser infiltrado ou permanecer claro. Essa alteração é mais comum em pacientes com doença do tecido conjuntivo. A uveíte anterior é a segunda complicação mais comum e ocorre devido à extensão direta da inflamação escleral para o trato uveal. A reação de câmera anterior geralmente não é grave, embora possa haver sinequia. Uveíte posterior ocorre em todos os pacientes com esclerite posterior. A elevação da pressão intraocular aparece nos episódios inflamatórios agudos e dificilmente leva à perda permanente de campo visual. Catarata subcapsular posterior é uma complicação rara que ocorre devido à reação inflamatória intraocular ou tratamento com esteroides. Diagnóstico: É feito pelo exame clínico. A biomicroscopia ultrassônica pode ser útil no diagnóstico e acompanhamento da evolução. A avaliação de esclerite deve incluir exame físico completo, inclusive das articulações, pele, sistema cardiovascular e respiratório. Os testes laboratoriais recomendados incluem: pesquisa de anticorpos antinucleares, fator reumatoide, dosagem de ácido úrico sérico, sorologia para sífilis e toxoplasmose, radiografia de tórax. Tratamento: Inicialmente, usa-se anti-inflamatórios não hormonais, sendo a indometacina 50 mg o fármaco de escolha. Deve ser usada 3 vezes ao dia até a melhora do quadro clínico (aproximadamente 30 dias). Esclerite nodular grave e esclerite necrosante quase sempre requerem tratamento antiinflamatório mais intenso, como a imunoterapia. O uso de inibidor de fator de necrose tumoral (TNF), como o infliximabe (Remicade), em pacientes com esclerite associada a artrite reumatoide, tem revelado bons resultados com controle da inflamação. O uso de corticoide subconjuntival tem-se mostrado efetivo na redução da inflamação escleral; entretanto, há relatos de necrose escleral como principal complicacão, sendo contraindicado em casos de esclerite necrosante.

210 | Doenças Externas Oculares e Córnea O uso de corticosteroide oral e/ou pulso (IV) pode ser efetivo em alguns casos de esclerite necrosante ou escleroceratite. O corticoide dever ser mantido até a cura, no máximo 30 dias, e, depois, deve-se fazer regressão lenta. Nos casos resistentes ao corticoide sistêmico, pacientes que não podem fazer uso de corticoterapia por períodos prolongados ou recorrência após regressão do corticoide, faz-se uso de imunossupressores, como antimetabólito (p. ex., metotrexate), imunomodulador (p. ex., ciclosporina) ou um agente citotóxico (p. ex., ciclofosfamida). Apesar de não haver um consenso, pacientes com artrite reumatoide têm como tratamento imunossupressor inicial o metotrexate ou micofenolato, e os agentes citotóxicos mais potentes são iniciados em pacientes com vasculite como nos casos de granulomatose de Wegener. Após o início da terapia imunossupressiva, deve-se colher hemogramas semanais para controle dos leucócitos e exames de urina para controlar a função renal. O tratamento deve ser acompanhado por um hematologista ou oncologista. Em casos de afinamento importante, enxerto homólogo de esclera tem sido recomendado com sucesso limitado (Fig. 5). Inúmeros materiais têm sido utilizados para tratamento dos afinamentos esclerais secundários a esclerite, como membrana mucosa bucal, cartilagem auricular, fascia lata, periósteo, derme e sintéticos como “gore-tex”. Pela facilidade de manuseio, a córnea pode também ser utilizada para reparo de tais defeitos esclerais.

Fig. 5 Enxerto de esclera realizado em paciente portador de Scleromalacia perforans.

BIBLIOGRAFIA Albertlbert DM, Miller JW, Azar DT, Blodi BA. Albert & Jakobiec’s. Principles and Practice of Ophthalmology. 3rd ed. 4 vols. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2008. Foster CS, Maza MS, Sangwan V et al. Scleritis diagnosis and treatment. In: Annual Meeting. American Academy of Ophthalmology. Orlando, Florida, 1999. Jabs DA, Mudun A, Dunn JP, Marsh MJ. Episclerites and Scleritis: Clinical Features and Treatment Results. Am J Ophthal, 2000; 130(4):469-76. Urbano AP, Urbano AP, Urbano I, Kara-José N. Atualização Continuada. Episclerite e Esclerite. http:// www.abonet.com. br/ abo/655/atc65502.htm

S E Ç Ã O VI

Doenças da Superfície Ocular

JOSÉ ÁLVARO PEREIRA GOMES

C A P Í T U L O 21

Estudo do Filme Lacrimal e da Superfície Ocular

AVALIAÇÃO DO FILME LACRIMAL Os testes de avaliação do filme lacrimal representam uma maneira objetiva de avaliar a função lacrimal. Nenhum teste é suficientemente específico para confirmar o diagnóstico de olho seco. Essa confirmação deve ser feita pela combinação das informações de anamnese, exame oftalmológico e dos resultados de um ou mais testes. É importante que estes sejam realizados em uma sequência lógica para minimizar alterações nos testes subsequentes.

Inspeção Inicia-se pela inspeção das pálpebras, conjuntiva, córnea e do menisco lacrimal entre o globo e a pálpebra inferior. O menisco lacrimal normal deve ser contínuo, levemente côncavo e possuir aproximadamente 1,0 mm de altura. Deve-se também avaliar o grau de oleosidade da lágrima e a presença de filamentos e debris.

Tempo de rotura do filme lacrimal O tempo de rotura do filme lacrimal é determinado pela instilação de fluoresceína no fundode-saco inferior e observação da estabilidade do filme lacrimal pré-corneal. A medida deve ser obtida antes da instilação de qualquer colírio ou manipulação das pálpebras. Após a instilação de 1 gota de fluoresceína sódica a 1% (de preferência, sem preservativos), pede-se para o paciente pestanejar inúmeras vezes e, posteriormente, examina-se o filme lacrimal utilizando lâmpada de fenda com filtro azul de cobalto. O tempo entre o último pestanejar e o aparecimento do(s) primeiro(s) ponto(s) seco(s) é o tempo de rotura do filme lacrimal. Normalmente, considera-se como normal o tempo de rotura do filme lacrimal de 10 ou mais segundos (Fig. 1). 213

214 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 1 Película de fluoresceína apresentando pontos secos correspondentes à rotura do filme lacrimal (break up time).

Colorações Após a determinação do tempo de rotura do filme lacrimal, aproveita-se a presença da fluoresceína para avaliar como ocorre a coloração da superfície ocular. Posteriormente, instila-se 1 gota da solução de rosa-bengala a 1%. Os padrões específicos da coloração na córnea e conjuntiva podem ser extremamente úteis para estabelecer o diagnóstico. Coloração interpalpebral e da conjuntiva bulbar adjacente é comumente associada a ceratoconjuntivite seca ou exposição (Fig. 2). Pode-se graduar o padrão da coloração de acordo com a observação das conjuntivas bulbar nasal e temporal e da córnea na área interpalpebral. O sistema mais fácil para ser utilizado baseia-se na graduação, que varia de 0 a 3 (sem coloração, leve, moderada e intensa) em cada uma das áreas avaliadas. Portanto, a graduação máxima que pode ser obtida é igual a 9. Controvérsias ainda persistem em relação ao mecanismo da coloração por rosa-bengala. Tradicionalmente, acreditava-se que esse corante corava apenas células degeneradas ou mortas e filamentos de muco. Observações recentes, entretanto, indicam que rosa-bengala também se liga às células epiteliais normais e proteínas do filme lacrimal. Em um olho com filme lacrimal normal, o rosa-bengala é bloqueado pelas proteínas da lágrima e não cora as células da superfície ocular. Por outro lado, em um olho com alterações do filme lacrimal, a coloração ocorrerá nas áreas da superfície ocular desprotegidas das proteínas que constituem a lágrima. Além de olho seco, a coloração por rosa-bengala pode estar presente difusamente na córnea e conjuntiva nas ceratoconjuntivites virais e medicamentosas; no terço inferior da córnea e conjuntiva bulbar, na blefaroconjuntivite por Staphylococcus aureus, e no terço superior, nos casos de ceratoconjuntivite limbar superior. Outro corante utilizado é a lissamina verde, que possui padrão semelhante ao do rosa-bengala, com a vantagem de não causar ardência à instilação.

Fig. 2 Padrão de coloração com rosa-bengala em olho de paciente com disfunção do filme lacrimal (olho seco).

Estudo do Filme Lacrimal e da Superfície Ocular | 215

Testes de produção de lágrima A produção de lágrima pode ser avaliada de diversas maneiras. Tradicionalmente, é realizado o teste de Schirmer, que consiste na colocação de uma tira de papel-filtro Whatman no 41, de 5 mm de largura por 35 mm de comprimento, na junção do terço médio e lateral das pélpebras inferiores (Fig. 3). Após 5 minutos, as tiras de papel-filtro são retiradas. A quantificação da produção de lágrima é feita pela medida da extensão do papel-filtro que ficou úmida. Existem três tipos de teste de Schirmer: 1) teste de secreção basal; 2) teste de Schirmer I; 3) teste de Schirmer II ou reflexo. O teste de secreção basal consiste na medida do lacrimejamento basal e, atualmente, é considerado como a medida do lacrimejamento sob estimulação mínima, como vimos anteriormente. Para sua realização, instila-se 1 gota de colírio anestésico tópico no fórnice inferior antes da colocação da tira de papel-filtro. Idealmente, deve ser repetido inúmeras vezes, pois os valores podem variar. Medidas menores de 5 mm são sugestivas de deficiência aquosa do filme lacrimal. O teste de Schirmer I, que não inclui o uso de anestésico tópico, mede o lacrimejamento basal e reflexo. Valores menores que 10 mm após 5 minutos são sugestivos de olho seco. O teste de Schirmer II mede a secreção reflexa sob estimulação máxima. Sua realização é semelhante ao Schirmer I, porém, antes da colocação das tiras de papel-filtro, introduz-se um cotonete na cavidade nasal, movendo-o delicadamente para cima paralelamente à parede temporal. Medidas menores que 15 mm após 5 minutos são consideradas anormais e refletem defeito na secreção reflexa. Uma variante do teste de Schirmer II que também leva em consideração o fluxo e, indiretamente, a drenagem da lágrima é o teste de depuração lacrimal. Nesse teste, instila-se uma gota de proparacaína a 0,5% e, após retirar o excesso, aplicam-se 5 µl de fluoresceína de sódio a 0,25% e pede-se para o paciente pestanejar normalmente. Procede-se à realização do teste de Schirmer por 1 minuto a cada 10 minutos. A depuração é normal quando o corante clareia após a segunda tira de papel. Após 30 minutos, procede-se à estimulação nasal e a novo teste de Schirmer. A secreção basal é considerada normal se as duas primeiras tiras de papel estiverem úmidas em mais de 3 mm. A secreção reflexa está normal se a última tira de papel estiver mais úmida do que as duas primeiras.

Fig. 3 Teste de Schirmer.

Outros testes Outros testes também podem ser utilizados para auxiliar o diagnóstico de deficiência aquosa do filme lacrimal. A determinação da osmolaridade do filme lacrimal é um teste de alta sensibilidade que se encontra disponível comercialmente. A osmolaridade, usualmente, encontra-se

216 | Doenças Externas Oculares e Córnea aumentada nos pacientes com deficiência aquosa do filme lacrimal e disfunção das glândulas de Meibomius. Além desse teste, pode-se determinar as concentrações de proteínas na lágrima, como lisozima e lactoferrina, que se encontram diminuídas na DAFL. O teste da folha de samambaia (ou ferning test) é realizado com a observação do padrão de cristalização da lágrima quando colocada sobre uma lâmina de vidro. A ausência do padrão em forma de folha de samambaia indica deficiência primária de mucina. Citologia de impressão e raspado conjuntival demonstrando queratinização e alteração no número das células caliciformes também auxiliam no diagnóstico de olho seco.

AVALIAÇÃO DA DISFUNÇÃO DAS CÉLULAS GERMINATIVAS (DEFICIÊNCIA LÍMBICA) A deficiência límbica, caracterizada por diminuição, disfunção ou ausência de células germinativas do epitélio da córnea, pode ser encontrada em diversas doenças congênitas (p. ex., aniridia) e adquiridas (p. ex., queimadura química, síndrome de Stevens-Johnson e penfigoide cicatricial) da superfície ocular. Quando a barreira anatômica representada pelo limbo é destruída, células conjuntivais invadem a superfície corneal em um processo conhecido como “conjuntivalização”, que inclui epitelização instável, acompanhada de vascularização, cicatrização estromal, defeitos epiteliais e inflamação persistente (Fig. 4). Alguns autores propuseram que, em determinadas condições, o epitélio conjuntival sofreria um processo de transformação morfológica e fisiológica em epitélio corneal, conhecido como “transdiferenciação”. No entanto, uma série de evidências mais recentes demonstraram que esse processo é incompleto, pois, além de reversível, o epitélio conjuntival transdiferenciado não expressa ceratinas corneais. A conjuntivalização pode ser identificada clinicamente pelos achados anteriormente citados e pela detecção de células caliciformes na superfície da córnea pela citologia de impressão.

Fig. 4 Deficiência límbica total secundária a queimadura química.

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JOSÉ ÁLVARO PEREIRA GOMES • TAÍS HITOMI WAKAMATSU

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Disfunção do Filme Lacrimal

OLHO SECO (CERATOCONJUNTIVITE SECA) Olho seco pode ser definido pelos seguintes fenômenos: diminuição da quantidade, modificação da qualidade e/ou diminuição da estabilidade da lágrima. Essa definição clássica foi recentemente modificada, incluindo aspectos relacionados à etiopatogenia inflamatória e aos sintomas de desconforto ocular referidos pelos pacientes. Alguns autores propuseram até mesmo a mudança do termo “olho seco” para “disfunção do filme lacrimal”, o que estaria mais de acordo com os conhecimentos recentes dessa síndrome. Cerca de 15 a 40% da população apresentam sinais de olho seco. O quadro clínico varia dos casos mais brandos, com queixa básica de desconforto, aos mais graves, por vezes com sérias complicações, como úlcera e perfuração da córnea. Os sintomas incluem sensação de corpo estranho, queimação, fotofobia e embaçamento, e costumam piorar no final do dia, nas condições de baixa umidade (p. ex., ambientes com ar-condicionado ou aquecedores) e após uso excessivo da visão para perto (p. ex., computação). Essa afecção pode ser dividida em dois grupos principais, de acordo com a fisiopatogenia: 1) deficiência aquosa do filme lacrimal (DAFL); 2) evaporação excessiva, predominantemente associada à disfunção das glândulas de Meibomius.

Classificação de olho seco Deficiência aquosa do filme lacrimal Não síndrome de Sjögren: yy Doença lacrimal (primária ou secundária). yy Doença lacrimal obstrutiva. yy Diminuição da sensibilidade corneal. 219

220 | Doenças Externas Oculares e Córnea yy Uso de fármacos sistêmicos. yy Outras (p. ex., neuromatose). Síndrome de Sjögren. Evaporação excessiva Disfunção das glândulas de Meibomius. Desordens do pestanejar. Desordens da posição das pálpebras e da relação pálpebras/bulbo ocular. Deficiência de mucina.

Deficiência aquosa do filme lacrimal (DAFL) Esse grupo é definido pela diminuição da produção do filme lacrimal, usualmente medida pelo teste de Schirmer. Outros sinais observados são diminuição do menisco lacrimal, irregularidade epitelial e presença de debris e filamentos (Fig. 1). A ceratopatia epitelial pode ser punteada, granular ou confluente, e é melhor observada após a instilação do corante rosa-bengala. DAFL pode ser classificado em dois subgrupos: 1) não associado à síndrome de Sjögren (não SS); 2) associado à síndrome de Sjögren (SS). Na DAFL não SS, são descritas causas congênitas, como síndrome de Riley-Day (disautonomia familiar), alacrimia congênita, displasia anidrótica ectodérmica, síndrome de Adie e síndrome de Shy-Drager (disfunção autonômica idiopática) e causas adquiridas secundárias à disfunção da glândula lacrimal, como na adenite encontrada na sarcoidose e caxumba. Causas obstrutivas, traumáticas ou não, também podem induzir a DAFL, assim como hipossecreção induzida por medicações com efeito anticolinérgico, como anti-hipertensivos, anti-histamínicos e antidepressivos. Outras causas de DAFL são as induzidas pela diminuição da sensibilidade

Leve

Lâmpada de fenda

Colorações

Fig. 1 Sinais observados no olho seco leve e grave.

Grave

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corneal e incluem a hipossecreção neuroparalítica e o olho seco secundário ao uso de lentes de contato. A síndrome de Sjögren (SS) é uma afecção autoimune crônica composta de deficiência aquosa do filme lacrimal e xerostomia, associada ou não a artrite reumatoide ou outra doença do tecido conjuntivo. Pode ser classificada como primária, nos casos em que não há associação com doença do tecido conjuntivo, e secundária, quando essa associação está presente. Os pacientes com SS primária são, na sua maioria, mulheres jovens ou de meia-idade. Podem ser classificados em dois tipos: a) pacientes que apresentam evidência de disfunção imunológica sistêmica, sendo 90% com HLA-B8 e frequentemente autoanticorpos anti-La (SS-B). Nesses casos, ocorre DAFL grave e comprometimento da superfície ocular; b) pacientes que não possuem autoanticorpos detectáveis no soro e que apresentam quadro clínico mais brando. Os pacientes com SS secundária são os que apresentam doença do tecido conjuntivo associada ao quadro de base. A doença sistêmica mais comumente associada à SS é a artrite reumatoide, embora outras doenças autoimunes também estejam relacionadas. Outras associações incluem atrofia das mucosas gástrica e vaginal, inflitração linfocítica dos rins, pulmões, músculos ou órgãos viscerais. Uma variante da SS é conhecida como síndrome de Mikulicz, que consiste na hipertrofia das glândulas lacrimal e/ou salivar associada a leucemia, linfoma e sarcoidose. A patogênese da SS encontra-se ligada a anormalidades imunológicas, incluindo hipergamaglobulinemia, presença de autoanticorpos e função linfocítica alterada. Alguns autores incluem infecção viral pelo vírus Epstein-Barr e HIV como possíveis causas do comprometimento glandular da SS. Histopatologicamente, a doença é caracterizada por infiltrado mononuclear das glândulas lacrimal e salivar, composto principalmente de linfócitos CD4+ e plasmócitos. Com a progressão da doença, ocorre destruição dos ductos e estruturas acinares dessas glândulas, resultando em deficiência de lágrima e saliva. A avaliação laboratorial pode auxiliar no diagnóstico e inclui testes sorológicos para detecção de autoanticorpos (anticorpos antinucleares ou anticorpos anti-SS-A e anti-SS-B); biópsia da glândula lacrimal ou glândula salivar; testes diagnóstico de DAFL; citologia de impressão conjuntival. Microscopia confocal demonstra alteração de glândulas lacrimais (dilatação de unidades acinares, fibrose intersticial, células inflamatórias) e alterações oculares (diminuição e alteração de células epiteliais corneoconjuntivais, diminuição da densidade de nervos corneanos, aumento de células inflamatórias na superfície ocular).

Deficiência lipídica Principal causa de olho seco por evaporação excessiva, pode se manifestar pela diminuição do tempo de rotura do filme lacrimal e coloração característica com fluoresceína e rosa-bengala (terço inferior da córnea). A causa principal da deficiência lipídica é a disfunção das glândulas de Meibomius. Anormalidades da camada lipídica do filme lacrimal também podem ser causadas por doenças como rosácea ou pela terapia oral com isotretinoína.

Deficiência de mucina Causas de deficiência de mucina incluem hipovitaminose A, comum nos países em desenvolvimento, e outras condições associadas à disfunção das células caliciformes, como SS grave,

222 | Doenças Externas Oculares e Córnea tracoma, queimadura por álcali, penfigoide cicatricial e síndrome de Stevens-Johnson. Existe um círculo vicioso entre as alterações epiteliais decorrentes da deficiência de mucina e a instabilidade do filme lacrimal, na medida em que o primeiro potencializa o segundo, e vice-versa. Similar à deficiência lipídica, a deficiência de mucina induz alteração do tempo de rotura do filme lacrimal.

Tratamento clínico A interação médico-paciente tem importância fundamental no tratamento do olho seco, pois ajuda o paciente a superar os aspectos frustantes inerentes às doenças crônicas. O tipo de terapêutica a ser empregado varia de acordo com o tipo de deficiência do filme lacrimal e da gravidade do caso. O tratamento básico consiste na reposição da lágrima com lubrificantes tópicos, idealmente sem preservativo, para evitar a toxicidade, e que tenham o tempo de permanência e a viscosidade apropriados de acordo com a gravidade do olho seco. Deve-se orientar os pacientes em relação ao uso de medicamentos sistêmicos e tópicos que possam estar influenciando o quadro. Entre as medicações que diminuem a produção lacrimal, destacam-se os diuréticos, anti-histamínicos, anticolinérgicos e psicotrópicos. Quando ocorre metaplasia escamosa nos casos graves de SS, o uso de lubrificantes artificiais pode não ser suficiente para a prevenção do ressecamento da superfície ocular, pois eles não fornecem componentes essenciais que se encontram presentes na lágrima, como vitamina A, EGF e TGF-beta. Uma fonte alternativa desses componentes é o soro autólogo, que pode ser usado puro ou diluído a 20%, conforme a gravidade do caso. É fundamental que se processe o sangue em condições absolutamente estéreis para evitar a contaminação. Os casos de ceratite filamentar podem ser tratados com o uso do mucolítico acetilcisteína diluído a 10%. A secreção lacrimal pode também ser estimulada farmacologicamente. Pilocarpina oral ou tópica pode ser utilizada para essa função. Os problemas são os efeitos colaterais, como sudorese, salivação e outros. A bromexidina sistêmica e a tópica têm sido utilizadas em alguns países com resultados satisfatórios, porém seu efeito parece diminuir após o uso crônico. O diquafosol sodium é um agonista dos receptores de P2Y2 e promove a secreção de água e mucinas. Tem demonstrado bons efeitos terapêuticos, porém não está disponível comercialmente em todos os países. Nos casos resistentes à terapia, alguns autores preconizam o transplante de glândulas salivares. Para olho seco do tipo evaporativo como resultado de disfunção das glândulas de Meibomius (DGM), a melhor estratégia é suprimir a evaporação das lágrimas. Para DGM, compressas mornas associadas à limpeza das pálpebras com xampu neutro diluído e uso de tetraciclina tópica constituem a primeira linha de tratamento. Nos casos mais graves, podese iniciar uso sistêmico de tetraciclina ou seus derivados. Também, podem-se prescrever cápsulas de óleo de peixe ou da linhaça, que contêm alto teor de ômega-3, aparentemente efetivo nas disfunções de glândulas de Meibomius. Outras medidas incluem uso de óculos com as laterais fechadas ou óculos de natação para formar uma câmara úmida, utilização de vaporizador para manter a umidade dos aposentos e evitar ambientes com ventiladores e ar-condicionado.

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Tratamento cirúrgico Nos casos mais resistentes, pode-se indicar a oclusão temporária ou permanente dos pontos lacrimais, a fim de manter a lágrima em contato com a superfície ocular por um período mais prolongado de tempo. Quando o lacrimejamento reflexo está ausente, pode-se ocluir ambos os pontos lacrimais definitivamente (superior e inferior), sem risco de o paciente desenvolver epífora. Nos casos mais leves, deve-se proceder primeiramente à oclusão temporária com implantes dissolvíveis de colágeno ou tampões de silicone. Quando os pacientes toleram bem a oclusão temporária, a oclusão permanente pode ser facilmente realizada com o uso de um cautério. A correção cirúrgica do mau posicionamento das pálpebras, como no entrópio ou ectrópio, ou a tarsorrafia lateral nos casos mais graves, deve ser realizada para diminuir a evaporação. Nos casos de deficiência de mucina (DM), o tratamento consiste no controle da condição determinante da DM e lubrificação. Os casos mais graves, comumente observados nas ceratoconjuntivites cicatricias, podem necessitar de transplante de conjuntiva ou mucosa labial. Apesar de dificuldades técnicas, alguns autores também têm observado bons resultados com transplante de glândulas salivares nesses casos.

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SÉRGIO FELBERG • JOSÉ ÁLVARO PEREIRA GOMES RENATO CORRÊA SOUZA DE OLIVEIRA • TAÍS HITOMI WAKAMATSU

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Síndrome de Sjögren

INTRODUÇÃO Sérgio Felberg Taís Hitomi Wakamatsu José Álvaro Pereira Gomes

A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença sistêmica inflamatória crônica, de etiologia multifatorial, com provável envolvimento do sistema autoimune. As glândulas exócrinas correspondem aos órgãos-alvos mais acometidos na síndrome, sendo especificamente as glândulas lacrimais e salivares as mais afetadas pela infiltração linfoplasmocitária que destrói o tecido, originando disfunções que desencadeiam o quadro clássico de xeroftalmia (olhos secos) e xerostomia (boca seca). Outras glândulas exócrinas também podem estar envolvidas, como pâncreas, glândulas sudoríparas, glândulas mucosas dos tratos respiratório, gastrintestinal e urogenital. A SS pode existir como doença primária das glândulas exócrinas (SS primária) ou estar associada a doenças do tecido conjuntivo, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progressiva, esclerodermia, entre outras (SS secundária). Devido à hiperatividade dos linfócitos B, os pacientes com SS apresentam elevada incidência de linfoma maligno de células B tipo não Hodgkin, quando comparados com a população sadia. Fatores ambientais, como infecções virais prévias (vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes vírus humano, vírus da hepatite C, entre outros), já foram relacionados como potenciais desencadeadores da resposta imune ao tecido glandular, devido à frequente concomitância desse agente em pacientes com SS.

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EPIDEMIOLOGIA A doença apresenta distribuição mundial e cerca de 9 mulheres são acometidas para cada homem. Por esse motivo, disfunções hormonais também parecem fazer parte da fisiopatologia do desenvolvimento da SS, principalmente as deficiências de andrógenos, estrógeno e progesterona. Embora pessoas de todas as idades possam ser afetadas, a doença tem maior incidência entre indivíduos na quarta e quinta décadas de vida, sendo as mulheres mais acometidas do que os homens.

QUADRO CLÍNICO As manifestações correspondem à chamada “síndrome sicca”, sendo as mais encontradas (Fig. 1): Manifestações oculares: estão relacionadas à progressiva redução da secreção lacrimal. As manifestações oculares são mais frequentes do que as manifestações orais na forma secundária da SS. A lágrima desempenha diversas funções fundamentais para a manutenção da superfície ocular, entre elas o umedecimento dos tecidos, remoção de partículas, corpos estranhos e células mortas, trofismo epitelial, ação bactericida e bacteriostática e função óptica. Pacientes com secura ocular, por sua vez, estão sujeitos a desenvolver defeito epitelial recorrente, ceratite infecciosa, afinamento e perfuração corneal. O espectro clínico é bastante variável, e os pacientes podem não apresentar sintomas até se queixarem de importantes limitações nas suas atividades diárias, com piora da qualidade de vida devido à irritação ocular, sensação de corpo estranho, queimação ocular, fotofobia, “choro sem lágrimas” e turvação visual. Os sintomas costumam piorar em ambientes secos (ar-condicionado, poeira, baixa umidade do ar, vento), durante a leitura e uso do computador. Alguns questionários foram desenvolvidos para auxiliar no diagnóstico do olho seco, para avaliar o impacto da doença na qualidade de vida dos portadores, acompanhar sua evolução e resposta aos tratamentos propostos. A deficiência na produção de lágrima pode levar à hiperemia ocular, defeito epitelial, aumento da quantidade de muco na superfície ocular, ceratite filamentar, úlceras de córnea e perfuração ocular nos casos mais graves.

Fig. 1 Paciente portadora de “síndrome sicca” (Sjögren), apresentando olho seco e xerostomia. (Spalton DJ, Hitchings RA, Hunter PA. In: Atlas de clínica oftalmológica. São Paulo: Manole. pp. 5-15.)

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Os testes mais utilizados no diagnóstico do olho seco e na avaliação da superfície ocular dos pacientes com ceratoconjuntivite seca são: a. Biomicroscopia: presença de debris no filme lacrimal, vasodilatação dos vasos conjuntivais, restos celulares, defeito epitelial e úlcera de córnea. b. Avaliação do menisco lacrimal: geralmente escasso ou ausente. c. Testes de Schirmer (basal, com anestésico e com estímulo da mucosa nasal): utilizado para evidenciar a redução do fluxo lacrimal. Nas fases mais adiantadas da síndrome, o teste de Schirmer, nas suas três variações, raramente atinge valores superiores a 5 mm. d. Coloração da superfície ocular com rosa-bengala, fluoresceína ou lissamina verde: utilizados para observação da repercussão da secura na superfície ocular. Evidenciam áreas com pouca ou nenhuma lubrificação (Fig. 2). e. Tempo de rotura do filme lacrimal. f. Teste da depuração do filme lacrimal. g. Medida da osmolaridade da lágrima (osmolaridade aumentada). h. Avaliação do perfil proteico do filme lacrimal (diminuição das concentrações de lisozima, lactoferrina e albumina). i. Citologia de impressão: pode evidenciar alterações na densidade e forma das células caliciformes e do epitélio corneoconjuntival. j. Microscopia confocal demonstra alteração de glândulas lacrimais (dilatação de unidades acinares, fibrose intersticial, células inflamatórias) e alterações oculares (diminui-

Fig. 2 Alterações da superfície ocular em paciente portador de olho seco leve (não Sjögren) (direita sup.), e olho seco grave com ceratite punteada em paciente portador de síndrome de Sjögren (esquerda sup.). Biópsia da glândula lacrimal em paciente portador de olho seco leve (não Sjögren) (direita inf.) e da glândula lacrimal de paciente portador de síndrome de Sjögren (esquerda inf.). Note infiltrado linfocitário e destruição das células acinares. (Tsubota K. New approaches in dry eye management. In: Kinoshita S, Ohashi Y (eds.) Current Opinions in the Kyoto Cornea Club. Amsterdam: Kugler Pub bv, 1995; p. 27-32.)

228 | Doenças Externas Oculares e Córnea ção e alteração de células epiteliais corneoconjuntivais, diminuição da densidade de nervos corneanos, aumento de células inflamatórias na superfície ocular). Manifestações orais: boca seca com necessidade de umedecimento frequente, dificuldade na deglutição de alimentos sólidos, dor à deglutição, cáries frequentes, aftas e úlceras na mucosa labial, infecções bucais (principalmente candidíase), aumento no volume da glândula parótida (mais frequente na SS primária). Cintigrafia salivar, sialografia da glândula parótida, ultrassonografia das glândulas salivares e estimativa do fluxo salivar (sialometria) podem conduzir ao diagnóstico. Biópsia das glândulas salivares maiores ou menores pode evidenciar infiltrado linfocitário periductal e destruição glandular (Fig. 2). A positividade da biópsia é semelhante em todas as glândulas salivares, mas o acesso às glândulas salivares menores é mais fácil e apresenta poucas complicações. A ausência do processo inflamatório observado num fragmento de glândula não exclui a possibilidade da síndrome. Manifestações musculoesqueléticas: são mais frequentes na SS secundária. Dores osteoarticulares, fadiga e deformidades articulares. Fibromialgia está frequentemente associada à SS. Manifestações respiratórias: secura da mucosa nasal, falta de ar e infecções frequentes do trato respiratório são os achados mais comuns. Manifestações geniturinárias: secura e prurido vaginal, coito doloroso e dor à micção podem ocorrer. Pacientes com SS primária podem apresentar glomerulonefrites. Manifestações cutâneas: mais frequentes na SS secundária. Despigmentação, eritema, prurido e eczema. Manifestações vasculares: fenômeno de Raynauld, trombose venosa profunda e vasculites (pele, fígado e rins). Manifestações psiquiátricas: ansiedade, depressão e distúrbios da personalidade foram descritos com maior frequência nos pacientes com SS do que na população geral.

Autoanticorpos circulantes Anticorpos órgãos-específicos descritos na SS incluem anticorpos contra antígenos presentes nos ductos glandulares, tireoide, mucosa gástrica, eritrócitos, pâncreas, próstata e células nervosas. Autoanticorpos não específicos também podem ser encontrados, como fator reumatoide (FR), fator antinúcleo (FAN), anticorpo antimitocondrial, anticorpo anticentrômero, entre outros. FR e FAN são mais frequentes na SS secundária do que na primária. Anticorpos contra ribonucleoproteínas: anti-Ro (SS-A) e anti-La (SS-B) são os mais frequentemente associados à síndrome, embora possam estar presentes em outras enfermidades. Também estão circulantes no sangue periférico autoanticorpos contra receptores muscarínicos (antiMUC3) e contra proteínas do citoesqueleto das células acinares (antialfa-fodrim).

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS O fato de serem adotados diversos critérios diagnósticos propostos por diferentes entidades e sociedades para definir a SS torna difícil ou quase impossível comparações entre os diversos estudos clínicos, principalmente com relação ao tratamento e aos dados epidemiológicos. Ne-

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nhum sinal, achado clínico ou imunomarcador descrito até o momento é aceito isoladamente como ideal para fechar o diagnóstico da SS ou detectar os períodos de atividade e remissão da doença. É importante que o paciente suspeito seja avaliado por equipe multidisciplinar composta por oftalmologistas, reumatologistas, otorrinolaringologistas e dentistas, entre outros. Os diferentes critérios existentes fazem exigências distintas para que o diagnóstico da síndrome seja estabelecido, considerando sintomas de olho seco e boca seca, evidência objetiva da secura ocular (testes de Schirmer e rosa-bengala) e oral (sialometria, cintigrafia das glândulas salivares ou sialografia da glândula parótida), demonstração de biópsia de fragmento da glândula salivar menor com evidência de infiltrado linfoplasmocitário contendo 50 ou mais linfócitos (focus) em um fragmento de tecido de pelo menos 4 mm2 de glândula e a presença dos autoanticorpos circulantes.

TRATAMENTO O estabelecimento do diagnóstico da SS é fundamental para a instituição precoce do tratamento. Não há, até o momento, cura para a SS. O tratamento tem por objetivo o controle da inflamação ocular e o alívio dos sinais e sintomas, com consequente melhora na qualidade de vida dos pacientes, além da modificação no curso da doença, para que as sequelas sejam evitadas ou minimizadas. São utilizados: 1. Tratamentos substitutivos e de retenção lacrimal e salivar: administração de colírios lubrificantes sem preservantes, pomadas e géis muitas vezes são suficientes para proporcionar alívio dos sintomas oculares e prevenir complicações corneais. Colírios hipotônicos ou isotônicos, à base de hialuronato de sódio mostraram-se eficazes no alívio dos sintomas. Os colírios de soro autólogo contêm fatores de crescimento, vitamina A e interleucinas, auxiliando na estabilização da superfície ocular. Oclusão dos pontos lacrimais e tarsorrafia são medidas usadas para reter maior quantidade de lágrima na superfície ocular. Medidas ambientais que visam aumentar a umidade relativa do ar nos ambientes frequentados pelos portadores da SS podem ser úteis nos casos mais graves (panos úmidos, bacias com água, aquário). Higiene oral rigorosa é importante para prevenir infecções bucais. Para alívio da xerostomia, gomas de mascar sem açúcar, água com gotas de limão, agentes mucolíticos como a bromexina e formulações de saliva artificial podem ser úteis no alívio dos sintomas. 2. Estimulação da produção de lágrima e saliva: agonistas muscarínicos de uso oral, como a pilocarpina e a cevimelina, agem nos receptores muscarínicos das glândulas estimulando as secreções salivar e lacrimal com melhora objetiva e subjetiva do quadro clínico e poucos efeitos colaterais descritos. Diquafosol sodium é um agonista dos receptores de P2Y2 e promove a secreção de água e mucinas. 3. Redução da inflamação local: administração tópica de corticosteroides reduz o processo inflamatório, estabiliza a superfície ocular, melhora sinais e sintomas oculares, mas seu uso prolongado está associado a efeitos colaterais, como desenvolvimento de glaucoma e catarata. A ciclosporina A tópica e o tracolimus retardam a destruição da

230 | Doenças Externas Oculares e Córnea glândula lacrimal, promovem apoptose dos linfócitos, suprimem apoptose das células acinares e da conjuntiva e reduzem a infiltração linfoplasmocitária no tecido glandular. Como resultado, há aumento do lacrimejamento e alívio dos sintomas com poucos efeitos colaterais descritos. Alguns estudos mostraram melhora nos sinais e sintomas de pacientes portadores de SS com administração tópica de andrógenos. 4. Modulação sistêmica da resposta imune: agentes imunomoduladores que diminuem a intensidade da resposta imune, reduzem a linfoproliferação e a produção dos autoanticorpos podem estar indicados. Dieta rica em ômegas (peixes, azeite de oliva, óleo de semente de linhaça) apresenta alguma atividade anti-inflamatória e pode melhorar a superfície ocular com algum alívio dos sintomas. A administração de baixas doses de interferon-α por via oral durante algumas semanas melhorou o fluxo salivar de pacientes com SS, aliviando os sintomas da boca seca. O uso sistêmico de corticosteroides melhora os sinais e sintomas da doença, mas, devido aos seus efeitos colaterais, ficam reservados para as manifestações extraglandulares da SS. Hidroxicloroquina, ciclofosfamida e metotrexate são utilizados nos casos mais graves e de difícil controle.

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LUBRIFICANTES E OUTRAS MEDICAÇÕES PARA A SUPERFÍCIE OCULAR Renato Corrêa Souza de Oliveira José Álvaro Pereira Gomes

Lágrimas artificiais Os lubrificantes oculares ou lágrimas artificiais são categorizados entre as medicações como emolientes ou demulcentes. Essas medicações, que se apresentam na forma de colírio ou gel, são a primeira linha de tratamento para olho seco e outras doenças da superfície ocular, mas, em geral, não reproduzem os componentes ativos da lágrima natural, nem suas características de secreção ou escoamento. Por outro lado, causam alívio dos sintomas, diminuem a osmolaridade da lágrima e diluem fatores pró-inflamatórios presentes na superfície ocular, além de poderem ter sua fórmula complementada por substâncias que visam a tratar o dano produzido pelo olho seco na superfície ocular. Os conservantes são adicionados para impedir a proliferação de microrganismos no frasco depois de aberto. Por outro lado, sua aplicação frequente combinada ao baixo turnover da lágrima, como o encontrado em pacientes com oclusão do ponto lacrimal, pode ocasionar dano à camada lipídica e ao epitélio da córnea. Entre os conservantes mais usados estão os compostos quarternários de amônia, como o cloreto de benzalcônio, os mercuriais, como o timerosal, e os alcoólicos, como o clorambutol. Existem ainda o EDTA, a clorexidina, o poliquad, o ácido bórico e, mais recentemente, o complexo de oxicloro estabilizado (Purite). Para evitar os efeitos relacionados aos conservantes, apresentações cujo conservante se degrada em contato com o ambiente, como o perborato de sódio e o complexo de oxicloro estabilizado, além de lágrimas artificiais sem conservante, estão disponíveis comercialmente. Essas últimas formulações devem ser as preferidas em pacientes com doenças graves da superfície ocular, pois permitem uma frequência de instilação maior. Normalmente, pacientes que necessitam usar lubrificantes por mais de 4 vezes/dia devem dar preferência às lagrimas sem conservantes. Lubrificantes em apresentação de gel aumentam o tempo de contato da medicação com a superfície ocular e são utilizados principalmente à noite, antes de dormir. Devido ao borra-

232 | Doenças Externas Oculares e Córnea mento visual, geralmente não são utilizados durante o tempo de vigília. No entanto, podem ser uma opção para casos mais graves. Nos últimos anos, estudos vêm sendo conduzidos com o objetivo de avaliar o efeito do hialuronato de sódio em diversas concentrações, como lubrificante no tratamento do olho seco, com resultados variáveis. Essa medicação também é capaz de interferir positivamente na recuperação do dano à superfície ocular produzido pelo olho seco, inclusive com melhora dos padrões de citologia de impressão da conjuntiva. Após a lesão do epitélio corneano e início da cicatrização, o ácido hialurônico, juntamente com a fibronectina, parece servir como matriz temporária para suporte e migração das células epiteliais da córnea durante o processo de cicatrização.

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Ciclosporina O uso de ciclosporina A para tratamento de doenças oculares vem sendo feito desde o final da década de 1970, e formulações para uso tópico foram testadas com sucesso variável em diversas doenças inflamatórias da superfície ocular na década de 1980. Nos últimos anos, estudos multicêntricos, randomizados e com grande número de pacientes mostraram a eficácia e segurança do uso da ciclosporina A tópica a 0,05% em casos de síndrome do olho seco. Seu uso não só aumenta a produção lacrimal como também diminui a inflamação da superfície ocular, com redução da expressão de citoquinas pró-inflamatórias e aumento da densidade de células caliciformes. Devido ao seu efeito anti-inflamatório, essa medicação tem sido cada vez mais utilizada em doença externa ocular e superfície ocular, aumentando assim o seu uso off-label nos últimos anos. Além do seu uso já consagrado em síndrome do olho seco por deficiência aquosa, estudos têm mostrado benefício no tratamento de disfunção das glândulas de Meibomius, rosácea ocular, doença enxerto versus hospedeiro, conjuntivite alérgica e outras doenças da superfície ocular. O tacrolimus (FK506) e o pimecrolimo são medicações imunomoduladoras de mecanismo de ação semelhante à ciclosporina. Seu uso tópico na forma de pomada tem sido relatado como eficaz em algumas doenças externas oculares e pode vir a representar mais uma alternativa no tratamento das doenças inflamatórias da superfície ocular.

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BIBLIOGRAFIA Barber LD, Pflugfelder SC, Tauber J et al. Phase 3 safety evaluation of cyclosporine 0.1% ophthalmic emulsion administered twice daily to dry eye disease patients for up to 3 years. Ophthalmology, 2005; 112:1790-94. Brignole F, Pisella PJ, De Saint Jean M et al. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6-month treatment with topical cyclosporin A. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001; 42:90-5. Foulks GN Topical cyclosporine for treatment of ocular surface disease. Int Ophthalmol Clin, 2006; 46:105-22. Joseph MA, Kaufman HE, Insler M. Topical tacrolimus ointment for treatment of refractory anterior segment inflammatory disorders. Córnea, 2005; 24:417-20. Perry HD, Doshi-Carnevale S, Donnenfeld ED et al. Efficacy of commercially available topical cyclosporine A 0.05% in the treatment of meibomian gland dysfunction. Cornea, 2006; 25:171-5. Rao SN, Rao RD. Efficacy of topical cyclosporine 0.05% in the treatment of dry eye associated with graft versus host disease. Cornea, 2006; 25:674-8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology, 2000; 107:6319. Solomon A, Dursun D, Liu Z et al. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry- eye disease. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001; 42:2283-92. Stevenson D, Tauber J, Reis BL. Efficacy and safety of cyclosporin A ophthalmic emulsion in the treatment of moderateto-severe dry eye disease: a dose-ranging, randomized trial. The Cyclosporin A Phase 2 Study Group. Ophthalmology, 2000; 107:967-74. Wittpenn JR. Topical cyclosporine 0.05% for the treatment of chronic, active ocular rosacea. Ophthalmology, 2006. Submitted for publication.

Vitamina A A deficiência de vitamina A causa olho seco por dois diferentes mecanismos. O primeiro, chamado xeroftalmia, ocorre por deficiência da camada de mucina secundária à perda das células caliciformes. O segundo mecanismo é por diminuição da produção da porção aquosa do filme lacrimal pela perda de proteínas sistêmicas. A utilização de vitamina A na forma de colírio para tratamento de olho seco apresentou resultados controversos em estudos clínicos, com benefício claro apenas nas situações graves em que foi capaz de inibir a metaplasia escamosa e queratinização da superfície ocular. Estudos citológicos revelaram aumento do número de células caliciformes e diminuição das células queratinizadas após a suplementação de vitamina A em pacientes com olho seco e ceratoconjutivite límbica superior.

BIBLIOGRAFIA Kobayashi TK, Tsubota K, Takamura E et al. Effect of retinol palmitate as a treatment for dry eye: a cytological evaluation. Ophthalmologica, 1997; 211:358-61. Sommer A, Emran N. Tear production in vitamin-A responsive xerophthalmia. Am J Ophthalmol, 1982; 93:84-7. Sommer A. Xerophthalmia and vitamin A status. Prog Ret Eye Res, 1998; 17:9-31.

234 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Soro autólogo e outros derivados sanguíneos Diversos estudos clínicos têm mostrado que o uso de soro autólogo na forma de colírio é eficiente e superior às lágrimas artificiais em diversas doenças da superfície ocular, como olho seco grave, defeito epitelial persistente, erosão recorrente, doença enxerto versus hospedeiro, ceratoconjuntivite límbica superior, e como adjuvante no pós-operatório de reconstrução da superfície ocular. O soro autólogo apresenta propriedades biomecânicas e bioquímicas semelhantes à lágrima natural e, ao contrário das lágrimas artificiais, apresenta fatores de crescimento, vitaminas e fibronectina, substâncias que ajudam na proliferação, migração e diferenciação do epitélio corneal e do conjuntival. O soro autólogo não apresenta antigenicidade, não contém conservantes e sua preparação é realizada de forma simples. As amostras devem ser conservadas resfriadas a –20ºC (congelador), e o frasco em uso deve ser mantido em geladeira (4ºC) por um período não superior a 15 dias. Medidas rigorosas de assepsia devem ser tomadas pelo risco de contaminação do colírio. No entanto, tanto a produção quanto a posologia de administração do colírio de soro autólogo carecem de padronização. Parâmetros como força e tempo de centrifugação do sangue, diluição (20, 30, 50 ou 100%) e o diluente utilizado (NaCl a 0,9%, BSS, hialuronato) podem influenciar a resposta clínica. No nosso serviço, optamos por utilizar o soro autólogo diluído a 20 ou 50% em BSS e utilizá-lo em uma frequência de 6 a 8 vezes por dia, variando de acordo com a gravidade do caso. Recentemente, outros derivados sanguíneos têm sido descritos na literatura como eficientes no tratamento das doenças da superfície ocular. O soro obtido a partir do sangue do cordão umbilical mostrou-se mais eficaz do que o soro autólogo no tratamento de defeitos epiteliais persistentes e em pacientes com GVHD. Isso pode ser explicado pelo fato de o sangue do cordão umbilical apresentar maior concentração de fatores de crescimento do que o soro autólogo. Pelo mesmo motivo, pesquisadores têm testado o uso de concentrado de plaquetas, e estudos recentes mostraram a eficácia desse preparado sanguíneo em pacientes com olho seco grave. Estudos in vitro mostraram que a diferenciação e a proliferação celular são maiores quando utilizado o concentrado de plaquetas em relação ao soro autólogo, possivelmente devido à maior quantidade de fatores de crescimento (EGF, FGF, TGF beta e PDGF) encontrada na primeira. Esses preparados ainda necessitam de mais e maiores estudos para justificar seu uso clínico.

BIBLIOGRAFIA Alio JL, Colecha JR, Pastor S et al. Symptomatic dry eye treatment with autologous platelet-rich plasma. Ophthalmic Research, 2007; 39:124-9. del Castillo JM, de la Casa JM, Sardina RC et al. Treatment of recurrent corneal erosions using autologous serum. Cornea, 2002; 21:781-36. Geerling G, MacLennan S, Hartwig D. Autologous serum eye drops for ocular surface disorders Br J Ophthalmol, 2004; 88: 1467-74.

Síndrome de Sjögren | 235

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Tetraciclina e derivados Por mecanismos diferentes do seu efeito antibacteriano, as tetraciclinas e seus análogos (doxiciclina e minociclina) apresentam efeito protetor da ulceração corneana. Isso ocorre pela inibição das metaloproteinases, como a colagenase e a elastase. O efeito dessas medicações sobre as lipases torna a secreção lacrimal mais fluida, revertendo e inibindo a formação de hordéolos e melhorando o olho seco. A doxiciclina e a minociclina, além de apresentarem posologia mais cômoda do que a tetraciclina, não têm sua absorção prejudicada pela ingestão concomitante de alimentos e apresentam menos efeitos colaterais gastrintestinais. O uso em crianças menores de 12 anos e mulheres grávidas é contraindicado pelos efeitos sobre a dentição e os ossos. Fármaco

Posologia

Tetraciclina

250 mg, 4 vezes/dia

Doxiciclina

100 mg, 2 vezes/dia

Minociclina

50 a 100 mg, 2 vezes/dia

236 | Doenças Externas Oculares e Córnea

BIBLIOGRAFIA Ralph RA. Tetracyclines and the treatment of corneal stromal ulceration Cornea, 2000; 19(3):274-7. Smith VA, Cook SD. Doxycycline-a role in ocular surface repair. Br J Ophthalmol, 2004; 88:619-25. Stone DU, Chodosh J. Oral tetracyclines for ocular rosacea: an evidence-based review of the literature. Cornea, 2004; 23:106-9.

Ácidos graxos essenciais (ômega-3) Estudos mostram que a suplementação sistêmica com ácido gama-linoleico reduz a inflamação da superfície ocular e melhora os sintomas de olho seco por deficiência aquosa, como nos casos associados à síndrome de Sjögren. Além disso, na disfunção das glândulas de Meibomius, esse componente parece alterar a composição lipídica da lágrima, melhorando a fluidez e estabilidade do filme lacrimal. Dessa forma, a suplementação alimentar com óleo de linhaça ou óleo de peixe representa uma alternativa para tratamento de pacientes com síndrome do olho seco. Efeitos adversos, bem como a dose ideal, não foram determinados nos estudos realizados. A administração de cápsulas de 1 g 1 a 2 vezes/dia durante as refeições tem sido nossa preferência. Alguns pacientes parecem responder melhor à associação de óleo de peixe com o de linhaça. A orientação nutricional enfatizando medidas e fontes de ômega-3, entre elas peixes de água fria, como salmão e sardinha, e a substituição de óleo de soja ou milho por óleo de linhaça ou canola, pode ser suficiente em alguns pacientes com olho seco.

BIBLIOGRAFIA Ambrosio Jr. RJ, Stelzner SK, Boerner et al. Nutrition and dry eye: the role of lipids. Rev Refract Surg, 2002; Aug: 29-32. Aragona P, Bucolo C, Spinella R et al. Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and PGE1 tear content in Sjögren’s syndrome patients. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005; 46:4474-9. Barabino S, Rolando M, Camicione P et al. Systemic linoleic and gamma-linoleic acid therapy in dry eye syndrome wth an inflammatory component. Cornea, 2003; 22:97-101. Pinna A, Piccinini P, Carta F. Effect of oral linoleic and g-linolenic acid on meibomian gland dysfunction. Cornea, 2007; 26:260-4. Sullivan BD, Cermark JM, Sullivan RM et al. Correlations betwen nutrient intake and the polar lipd profiles of meibomian gland secretions in women with Sjögren syndrome. Adv Exp Med Biol, 2002; 506:441-8.

CONSUELO BUENO DINIZ ADÁN • MARIA EMÍLIA XAVIER S. ARAÚJO ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 24

Blefarites

BLEFARITE (Gr. Blepharon, pálpebra + ite, inflamação): inflamação das pálpebras.

DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO Podemos dizer que as blefarites estão entre as doenças da superfície ocular mais frequentemente encontradas pelos oftalmologistas na sua prática diária. O termo inclui um grupo de afecções que acometem, de forma inflamatória, as pálpebras e/ou margens palpebrais e que podem envolver, secundariamente, a superfície ocular adjacente. O processo é crônico, complexo, e pode se manifestar por diferentes sinais e sintomas.

CLASSIFICAÇÃO A margem palpebral é dividida, clinicamente, em anterior e posterior, a partir da linha cinzenta. Os cílios e suas glândulas sebáceas (glândulas de Zeiss) e glândulas sudoríparas (glândulas de Moll) desembocam na porção anterior. As glândulas meibomianas, que correspondem a uma fileira com uma ou duas dúzias de glândulas sebáceas, ao longo das margens palpebrais, desembocam na porção posterior, à emergência dos cílios e linha cinzenta. Assim, as blefarites podem ser classificadas em: a. Anterior – quando o processo afeta a base dos cílios; b. Posterior – quando afeta os orifícios das glândulas de Meibomius ou Meibomio (ref. ao anatomista alemão Hendrik Meibom). 237

238 | Doenças Externas Oculares e Córnea Há várias classificações para as blefarites. No passado, as blefarites crônicas foram classificadas, por Thygeson, em seborreica, estafilocócica e mistas. Na década de 1980, McCulley et al. perceberam a complexidade do quadro e a sobreposição de sinais e sintomas que caracterizam sete formas distintas de blefarites: Estafilocócica Seborreica yy Simples yy Mista (seborreica/estafilocócica) yy Seborreica com seborreia meibomiana yy Seborreica com meibomite secundária Meibomite primária, ou disfunção das glândulas meibomianas, ou ceratoconjuntivite meibomiana, ou ainda doença meibomiana Outras etiologias: atópica, psoriática. Quanto à disfunção das glândulas de Meibomius uma nova classificação foi proposta pelo Internacional Workshop on Meibomian Gland Dysfunction (Fig. 1).

Meibomian gland disease

Congenital

Neoplastic

Acute

Other

Meibomian gland dysfunction (MGD)

Low delivery

High delivery

Hyposecretory (Meibomian Sicca)

Non-cicatricial

Cicatricial

Primary

Secondary (e.g. medications)

Alteration of tear film

Hypersecretory (Meibomian Seborrhea)

Obstructive

Primary

Secondary • Trachoma • Ocular pemphigoid • Erythema multiforme • Atopy

Eye irritation

Primary

Secondary • Seborrheic dermartitis • Acne rosacea • Atopy • Psoriasis

Clinically apparent inflammation

Primary

Secondary • Seborrheic dermartitis • Acne rosacea

Ocular surface disease including dry eye

Fig. 1 The new classification system proposed by the International Workshop on MGD distinguishes among the subgroups of MGD on the basis of the level of secretions and further subdivides those categories by potential consequences and manifestations. On the basis of these proposed classifications, obstructive MGD is the most pervasive. (Fonte: Investigative Ophthalmology & Visual Science. Special Issue 2011, vol. 52, nº 4.)

Blefarites | 239

Além dos quadros anteriormente descritos, um grande número de afecções, de etiologias variadas, costumam associar-se à inflamação palpebral. O Quadro 1 mostra outras condições associadas à inflamação palpebral.

QUADRO 1 Outras condições associadas à inflamação palpebral Condição Infecções bacterianas

Impetigo Erisipela

Infecções virais

Herpes simples Molusco contagioso Varicela-zóster Papiloma vírus Vaccínia

Infecções parasitárias

Phthirus pubis

Imunológicas

Dermatite atópica Dermatite de contato Eritema multiforme e Stevens-Johnson Pênfigos Penfigoide Doenças do tecido conjuntivo yy Lúpus discoide yy Dermatomiosite Doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD)

Dermatoses

Psoríase Ictiose Exfoliativas Eritroderma

Tumores benignos

Hiperplasia pseudoepiteliomatosa Queratose actínica Papiloma de células escamosas Hiperplasia de glândulas sebáceas Hemangioma Granuloma piogênico

Tumores malignos

Carcinoma de células basais Carcinoma de células escamosas Carcinoma de glândulas sebáceas Melanoma Sarcoma de Kaposi Micoses

Trauma

Químicos Térmicos Radiação Mecânico Cirúrgico

Tóxico

Medicamentoso

(Fonte: Basic Clinical Science Course. Section 8: External disease and cornea. San Francisco: American Academy of Ophthalmology.)

240 | Doenças Externas Oculares e Córnea

ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA As blefarites parecem ser de causa multifatorial. As bactérias têm sido citadas como agentes importantes na sua patogênese. Embora as espécies mais comumente isoladas das pálpebras e conjuntivas de indivíduos normais e em pacientes portadores de diferentes tipos de blefarites sejam Staphylococcus coagulase-negativo (SCN) e Propionibacterium acnes, os Staphylococcus aureus têm sido rotulados como os principais agentes etiológicos das blefarites estafilocócicas e mistas. S. epidermidis também parece ter seu papel no desenvolvimento da doença, embora os mecanismos exatos desta não sejam completamente entendidos. Os pacientes com blefarites apresentam população bacteriana aumentada colonizando a margem palpebral e a pele, quando comparados a pacientes normais. A microbiota ocular possui potencial de alterar o produto das glândulas de Meibomius. S. aureus produz não só lipases a partir de triglicérides, mas também esterases de colesterol, e S. epidermidis esterifica o colesterol. Apesar de haver pequena quantidade de ácidos graxos livres ou colesterol na secreção meibomiana, as interações bacterianas agiriam numa via em que os ácidos graxos liberados por P. acnes, que são microrganismos presentes habitualmente nas margens palpebrais, seriam utilizados por cepas de S. coagulase-negativo (SCN) na esterificação de colesterol livre ou do colesterol epidérmico. Dessa forma, os SCN, presentes nas pálpebras e conjuntiva, poderiam alterar a produção das glândulas de Meibomius, do mesmo modo que a flora cutânea altera a secreção da pele. A maior atividade lipolítica está presente em pacientes com blefarite crônica, com seborreia meibomiana, meibomite secundária e ceratoconjuntivite meibomiana. Já nos pacientes com meibomite primária, esse achado não é observado. Nesses casos ocorre anormalidade na camada lipídica do filme lacrimal: um aumento nos ácidos graxos livres e mudança nos lipídios, que passam a ter ponto de fusão mais elevado. Os ácidos graxos livres não só desestabilizam o filme lacrimal, mas também causam alteração epitelial como resultado de toxicidade direta às células. Os lipídios com ponto de fusão mais alto tendem a estagnar o fluxo secretório, permitindo, assim, maior acesso a exoenzimas lipolíticas bacterianas ao pool de lipídios estagnados, que subsequentemente forma a camada lipídica do filme lacrimal. Diferenças na produção da lipase por SCN poderiam justificar variações no quadro clínico em pacientes com blefarites. O encontro de mais de um tipo de patógeno nesses pacientes pode explicar um possível mecanismo no qual as bactérias poderiam contribuir com a produção do processo inflamatório da doença. Ainda devem ser mencionados, no desenvolvimento da doença, os resíduos tóxicos das bactérias, a invasão direta dos tecidos e o dano mediado pela resposta imune. A flictenulose da córnea e conjuntiva, inicialmente associada a tubérculo-proteína, atualmente é mais associada à presença de Staphylococcus aureus. Corresponde à resposta imune da conjuntiva e/ou córnea a um antígeno ao qual o hospedeiro já tenha sido provavelmente sensibilizado. Mecanismos imunológicos, mediados por células, têm sido relacionados no desenvolvimento de ceratite associada à blefarite estafilocócica. Na ceratite marginal, os infiltrados corneais ocorrem por depósitos dos complexos antígenos (das bactérias locais)-anticorpos (do hospedeiro) na córnea periférica. Demodex folliculorum e Demodex brevis são ácaros comensais frequentemente encontrados na pele, nos folículos dos cílios e glândulas sebáceas de pessoas saudáveis. Estudos mostraram que D. folliculorum é encontrado aderido aos cílios, enquanto D. brevis parece situar-se de

Blefarites | 241

forma mais profunda nas glândulas sebáceas dos cílios e nas glândulas de Meibômio. Vários mecanismos patogênicos têm sido propostos para a demodicose, incluindo: bloqueio dos folículos pilosos e ductos sebáceos pelos ácaros ou hiperqueratose reativa; estímulo à resposta imune humoral e celular do hospedeiro reacional aos ácaros e seus produtos; reação granulomatosa tipo corpo estranho ao esqueleto de quitina do ácaro e como vetor para bactérias. A prevalência de blefarite aumenta com a idade, assim como a infestação pelos ácaros. Por isso, alguns autores sugerem seu papel na etiologia da doença. Essa afirmação, entretanto, não tem aceitação unânime. Alguns autores mostraram evidências de que a infestação dos cílios por Demodex estava associada a triquíase, disfunção meibomiana, deficiência da camada lipídica da lágrima e inflamação conjuntival, associados a quadros de acometimento corneano referidos como deficiência de stem cell. Recentemente, isolou-se Bacillus oleronius de D. folliculorum associado à rosácea. Observouse que a produção de antígenos provocou a proliferação da resposta imune mononuclear no sangue periférico, mais frequentemente nos pacientes com rosácea. A associação entre Helycobacter pylori, agente associado a gastrite, úlcera péptica e carcinoma gástrico, e blefarite foi investigada por alguns autores. O grupo portador de blefarite mostrou alta prevalência de infecção pelo agente, quando comparado ao grupo-controle (76,3% x 42,3%). Outros estudos mostram que H. pylori é bactéria produtora de toxina induzida por flush vascular, condição presente em pacientes com blefarite e rosácea ocular. Todavia, esse achado pode não ser indicativo de uma associação causal, mas reforçaria que o tratamento usado nas infecções por H. pylori pode ser efetivo no tratamento da rosácea. Nos pacientes com rosácea e infestação por D. folliculorum, um estudo imuno-histoquímico mostrou a presença de reação de hipersensibilidade ao agente, com infiltração de linfócitos nos tecidos afetados. Rosácea também pode causar aumento de citocinas pró-inflamatórias no filme lacrimal, o que poderia ser responsável pelo afinamento estromal corneano visto nesses quadros. Saprófitas como Malassezia furfur (ou P. ovale), fungos que se alimentam de produtos gordurosos, também são citados na etiologia de certos casos de blefarites crônicas.

Epidemiologia A blefarite, em qualquer uma das suas diferentes formas, é uma afecção ocular comum na prática diária, entretanto há poucos estudos relatando incidência e prevalência nas diferentes populações. Em um estudo com 90 pacientes portadores de blefarite crônica, observou-se que a média de idade foi de 50 anos (variação de 6 a 86 anos). Quanto ao sexo, a distribuição foi semelhante (56% para homens e 44% em mulheres). Quando se comparou a distribuição por sexo e idade, entre os vários tipos de blefarites, observou-se que o grupo com blefarite estafilocócica era composto predominantemente por mulheres (80%), além de ser relativamente mais jovem (42 anos). Em um outro estudo, retrospectivo, entre 195 atendimentos pediátricos, realizados em 5 anos pela Instituição, o diagnóstico de blefaroconjuntivite (em todas as suas formas) foi o mais frequente, respondendo por 15% de todos os diagnósticos. Ainda entre a população pediátrica, observou-se que a idade de início da doença flictenular pode ser muito precoce (5 meses).

242 | Doenças Externas Oculares e Córnea Outras séries relatam início de aparecimento aos 3,2 anos (média 0,5 a 8 anos), 4 anos (média 1 a 14 anos ou 0 a 8 anos) com variação de 1 a 14 anos ou até 10 anos (média de 3 a 18 anos). Também entre crianças, o sexo feminino costuma ser mais acometido (55%, 63%, 82% até 87%).

SINAIS De forma geral, observam-se alguns sinais que podem ser comuns e que se sobrepõem nas diferentes formas clínicas das blefarites e doenças meibomianas. As manifestações clínicas gerais incluem o envolvimento das pálpebras, conjuntiva e córnea. Na blefarite estafilocócica, as alterações mais importantes são: Pálpebras: porção anterior: hiperemia, telangiectasias, depósitos nas bases dos cílios como colaretes ou crostas mais livres, ulceração, perda ou mau direcionamento de cílios, hordéolos, calázios, cicatrização (Figs. 2 a 5). Conjuntiva tarsal: hiperemia leve a moderada, inflamação, reação papilar ou folicular (folículos, nos casos de evolução curta, ou papilas, nos casos de longa duração), cicatrização, hordéolos, calázio. Conjuntiva bulbar: hiperemia, flictênulas, coloração ponteada com fluoresceína. Córnea: epiteliopatia superficial ponteada inferior, coincidindo com a linha das margens palpebrais; flictênulas conjuntivais ou corneanas; infiltrados marginais, correspondendo a pontos de toques entre as pálpebras e córneas, localizados tipicamente a 4, 8, 10 e 2 h; ulcerações, vascularização, cicatrização (Figs. 6 e 7).

Fig. 2 Blefarite com crostas e ulcerações (DEOC – UNIFESP).

Fig. 3 Blefarite, meibomite, triquíase.

Blefarites | 243

Fig. 4 Hordéolo interno.

Fig. 6 Blefaroceratoconjuntivite com infiltrado e pannus superior.

Fig. 5 Calázio.

Fig. 7 Blefaroceratoconjuntivite com infiltrado e pannus superior – fluoresceína.

Nos casos de blefaroceratoconjuntivite em crianças, observou-se inflamação palpebral (66 a 100%), ceratite superficial ponteada (55 a 60%), neovasos corneanos (27%, 34 a 52%), cicatriz corneana (38%), infiltrados corneanos periféricos (14 a 63%), flictenulose (4,6 a 14%) Apesar da dificuldade de fazer diagnóstico de rosácea em crianças pela falta de sinais típicos, como pústulas faciais, telangiectasias vasculares malares e rinofima, não se deve excluir esse diagnóstico, principalmente naquelas com quadros de blefaroconjuntivite e flictênulas. Eventualmente, essas crianças, ao se tornarem adultos, podem desenvolver rosácea. Sinais incapacitantes, como a ambliopia nas crianças menores e afinamentos de córnea, são complicações graves que podem ser encontradas.

Blefarite seborreica Caracteriza-se pela presença de crostas gordurosas nos cílios e pálpebras, sem apresentar muita inflamação (Fig. 8). A perda de cílios, assim como o mau direcionamento, é rara, e também ulceração das pálpebras, hordéolos e calázio. A conjuntiva pode apresentar hiperemia leve. Frequentemente, associa-se a olho seco, com erosões corneanas epiteliais ponteadas, por deficiência aquosa.

244 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 8 Blefarite seborreica.

A presença de dermatite seborreica é frequente (95%). Em geral, a dermatite costuma ser leve e envolver o couro cabeludo, a região retroauricular, sobrancelhas, sulco nasolabial e externo. Esse tipo de blefarite pode ocorrer isoladamente, em combinação com blefarite estafilocócica ou com doença das glândulas de Meibomio. Na infestação por Demodex folliculorum, além de espessamento das margens palpebrais e dilatação dos vasos sanguíneos, nota-se a presença de formações cilíndricas envolvendo os cílios no sentido longitudinal, como “dedinhos de luvas”. Na Phtiriasis palpebral, causa incomum de blefarite, a biomicroscopia revela a presença dos pequenos parasitas (Phthirus pubis) aderidos à extremidade proximal dos cílios (Fig. 9).

Fig. 9 Blefarite por Phthirus pubis.

Doença Meibomiana Em todo o espectro da doença meibomiana pode ocorrer alteração dos cílios, entretanto a perda é rara. As conjuntivas podem apresentar hiperemia de intensidade variável, e a deficiência lacrimal é comumente observada. Há algumas particularidades que devem ser observadas. O quadro clínico da seborreia meibomiana é representado pelo aumento da secreção meibomiana fluida, normal, facilmente eliminada de dentro das glândulas que apresentam ductos dilatados, sem solidificação da

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secreção ou inflamação adjacente. Nesses casos, há menor inflamação e o quadro corneano tende a ser mínimo. Na meibomite primária, o envolvimento de todas as glândulas ocorre de forma semelhante e o processo inflamatório está centralizado ao redor das glândulas de Meibomio que se encontram obstruídas pela secreção, difícil de ser eliminada. A associação entre meibomite primária e acne rosácea pode chegar a 63% dos casos. Dessa forma, o exame da pele facial pode mostrar eritema malar, telangiectasias, pústulas ou rinofima. A porção posterior das pálpebras pode apresentar espessamento da borda, obliteração dos ductos, vascularização, queratinização, presença de secreção mais fluida ou mais espessa, que apresenta diferentes graus de escoamento à digitoexpressão (Fig. 10). Já a meibomite secundária, associada à blefarite seborreica, com ou sem seborreia meibomiana, é descrita como a inflamação generalizada da margem posterior. As secreções meibomianas são espessas e tendem a obstruir as glândulas. É comum encontrar hipertrofia papilar no tarso e ceratopatia epitelial ponteada. Costuma-se aceitar que essas três últimas categorias representam um espectro das várias anomalias funcionais das glândulas de Meibomio.

Fig. 10 Meibomite. QUADRO 2 Tipos de blefarite Estafilocócica

Seborreica

Meibomite

Localização

Porção anterior da pálpebra

Porção posterior da pálpebra

Poliose/madarose

Frequente

Rara

(–)

Crostas

Aderidas com fibrina, ulceração

Descamativa gordurosa

(+/–)

Conjuntivite

Papilar

Reação tarsal folicular ou papilar

Reação tarsal papilar

Ceratite

Ponteada inferior, flictenulose, infiltrados marginais periféricos

Ponteada inferior

Ponteada inferior, pannus vascular, infiltrados marginais

Deficiência lacrimal aquosa

Ocasional

Rosácea

(–)

(+)

(++)

(Fonte: Basic Clinical Science Course. Section 8: External disease and cornea. San Francisco: American Academy of Ophthalmology.)

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SINTOMAS O quadro de blefarite costuma estar associado às inflamações da superfície ocular, incluindo conjuntivites, deficiência funcional da camada lacrimal e ceratites. Assim, os portadores de blefarites queixam-se de irritação, queimação, fotofobia, lacrimejamento e prurido. Referem ainda margens palpebrais vermelhas com crostas nos cílios e perda destes. Pode acontecer a exacerbação de sintomas de condições coexistentes, como alergia e ceratoconjuntivite seca. Esses pacientes, por todas as condições previamente ditas, costumam ter intolerância ao uso de lentes de contato, caso venham a utilizá-las. As queixas podem se apresentar uni ou bilateralmente, e o mais frequente é apresentar de forma assimétrica entre os dois olhos. Os pacientes costumam referir exacerbação dos sintomas em algumas situações, como ambientes com fumaça, vento, baixa umidade, consumo de álcool, além da dieta e uso de alguns medicamentos. McCulley classificou as blefarites seborreicas em subtipos, mas todos eles têm aumento da secreção das glândulas meibomianas, e, quando os portadores foram examinados por dermatologistas, apresentavam disfunção sebácea. Nos quadros de seborreia meibomiana, a queixa principal dos pacientes é a sensação de queimação, principalmente pela manhã. Nesses, os sintomas são desproporcionais, em relação aos sinais observados: secreção meibomiana abundante, que se pode espremer com facilidade, glândulas dilatadas, que podem ser vistas através da conjuntiva tarsal. Costuma-se observar ainda secreção espumosa no menisco lacrimal e injeção mínima da conjuntiva bulbar. Em crianças portadoras de blefaroceratoconjuntivite, os sintomas costumam ser semelhantes àqueles encontrados em adultos: apresentam hiperemia e irritação crônicas que se traduzem por fotofobia e o esfregar constante dos olhos. Nos casos de acometimento da córnea, a morbidade torna-se maior: são comuns as ausências à escola por impossibilidade da manutenção dos olhos abertos, visitas constantes ao oftalmologista e até distúrbios psicológicos. Hordéolos e calázio recorrentes podem ser observados. Na doença meibomiana, os sintomas costumam piorar em época de clima frio. Isto seria explicado pela dificuldade de drenagem da secreção, uma vez que, nas temperaturas mais baixas, é mais difícil atingir o ponto de fusão da secreção gordurosa. A Phthiriasis palpebral produz como sintoma principal blefarite pruriginosa associada a conjuntivite folicular e linfoadenopatia pré-auricular. Pode ainda haver ceratite marginal com infecções bacterianas secundárias. O dano sobre os tecidos é produzido pela picada e saliva depositada pelo parasita, que induz reação.

EXAMES SOLICITADOS Habitualmente, o diagnóstico de blefarite é clínico. Nos casos duvidosos, casos não responsivos ao tratamento clínico, casos em que ocorre a piora dos sinais e sintomas, o estudo laboratorial (cultura, citologia, bacterioscopia) das pálpebras e conjuntivas é essencial. O achado laboratorial característico, nos casos de blefarite estafilocócica, é a presença marcante de S. aureus. O encontro de outras espécies de estafilococos não exclui o diagnóstico, principalmente nos casos em que a clínica é exuberante.

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O antibiograma pode ser muito útil como guia no tratamento dos casos refratários. Tradicionalmente, Demodex pode ser estudado por meio dos pelos dos folículos, raspados de pele e biópsias preparadas em KOH, exame microscópico direto dos cílios epilados ou corados por fluoresceína, com o objetivo de facilitar na contagem e avaliação dos parasitas nas blefarites com crostas tipo dedinho de luva. Recentemente, se descreveu-se o encontro dos ácaros nos bulbos dos cílios, assim como dilatação e inflamação periglandular nas glândulas meibomianas e infiltrados conjuntivais inflamatórios pela microscopia confocal. Lesões palpebrais endurecidas, ulcerativas, não responsivas ao tratamento devem ser biopsiadas ou excisadas para exame anatomopatológico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Vários diagnósticos importantes devem ser feitos nos casos de inflamação crônica da margem palpebral. O carcinoma de glândulas sebáceas, apesar de raro, deve ser considerado pelo seu prognóstico; frequentemente, esse diagnóstico não é feito pela similaridade com uma blefarite simples. A acne rosácea, doença crônica que afeta primariamente as glândulas sebáceas da pele da face, pescoço e ombros, principalmente de indivíduos de 30 a 60 anos, deve ser considerada pela frequência da associação do acometimento das estruturas da superfície ocular (acima de 50% dos casos). Todavia, o diagnóstico de rosácea não é feito pelos oftalmologistas, com a mesma frequência. Lúpus eritematoso discoide, também, embora raro, pode envolver as pálpebras e estar associado a blefarite estafilocócica e disfunção meibomiana. Deve ser considerado nos casos de blefarites assimétricas ou naquelas que persistem apesar do tratamento clínico. Ainda, deve-se ter em mente como diagnóstico diferencial das blefarites crônicas, principalmente nas regiões endêmicas, a leishmaniose cutânea, que pode apresentar-se, inicialmente, como blefarite resistente ao tratamento convencional com antibióticos. Nesses casos, a lesão pode progredir para lesões ulcerativas em até 3 meses. A sarcoidose sistêmica com manifestação palpebral, a amiloidose primária localizada, de forma nodular, nas pálpebras e conjuntivas também são citadas na literatura como diagnósticos diferenciais (Figs. 11 e 12).

Fig. 11 Amiloidose primária da pálpebra.

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Fig. 12 Amiloidose primária da conjuntiva.

A poliose, marca registrada de inflamação crônica das margens palpebrais, pode ser secundária a Vogt-Koyanagi-Harada e oftalmia simpática. Entretanto, essas doenças podem ser mais facilmente diferenciadas de outras etiologias de processos palpebrais localizados.

TRATAMENTO É necessário que se eduque o paciente, explicando-lhe os aspectos da doença, como o caráter crônico. Só assim se conseguem adesão e sucesso das medidas preconizadas no tratamento. Há quatro itens principais no tratamento das blefarites: Higiene palpebral Antibióticos tópicos Corticosteroides Antibióticos sistêmicos Higiene palpebral: todos os tipos de blefarite e de disfunção meibomiana se beneficiam com a limpeza palpebral. As secreções meibomianas normalmente são líquidas na temperatura corporal, em indivíduos saudáveis. Nos indivíduos com blefarite e meibomite, esse material é sólido e necessita de temperatura discretamente mais alta (5ºC) que a temperatura corporal, para se liquefazer. Alguns preconizam o uso de máscara gel aquecida sobre as pálpebras, para facilitar. Compressas mornas para amolecer crostas e secreções, massagem da borda para aliviar a estagnação da secreção meibomiana e limpeza com xampu neutro infantil, diluído a 1/2 ou a 2/3, ou soluções comerciais, devem ser feitas de 2 a 3 vezes ao dia, cronicamente. Para os pacientes com seborreia de couro cabeludo e sobrancelhas, xampus com selênio podem ser prescritos, evitando a exposição ocular. Antibióticos tópicos: devem ser utilizados nos casos em que bactérias estão presentes (estafilococcia). Nesses casos, devem ser aplicados nas margens palpebrais, sob a forma de pomadas, após a limpeza das pálpebras com xampu e enxágue abundante. A frequência é variada, conforme a gravidade do caso, à noite, antes de dormir, ou mais vezes ao dia (até 4 a 6x/dia), por 1 ou mais semanas. As medicações mais utilizadas são a eritromicina a 0,5% e bacitracina 400 UI/g (manipulada). A azitromicina, um macrolídeo de amplo espectro, teve seu uso tópico liberado para oftalmologia no tratamento das conjuntivites bacterianas sensíveis ao composto

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nos EUA em 2007. Após administração tópica a 1%, em veículo de liberação lenta (DuraSite®), observam-se picos aos 30 minutos, níveis altos e persistentes em 24 horas na superfície ocular, particularmente pálpebras. Há estudo mostrando que seu uso após 2 semanas reduziu os sinais da doença meibomiana. Há que ressaltar que, nesse estudo, a amostra de pacientes foi pequena. De forma geral, os estudos são encorajadores quanto ao uso de azitromicina tópica a 1% em DuraSite® para blefarites e meibomites. No Brasil, encontramos a apresentação tópica a 1% (manipulada em farmácia), utilizada de forma off label, conforme citado na literatura, 2 vezes ao dia, durante 2 dias e 1 vez ao dia, à noite, por 28 dias. Corticosteroides tópicos: embora necessários para suprimir a inflamação aguda e processos alérgicos, os corticosteroides tópicos têm seu uso restrito. Devem ser utilizados por curtos períodos de tempo, pois o uso crônico pode levar a sérios efeitos colaterais. Nos casos em que o tratamento antibiótico isolado piora os sintomas locais (pela liberação das toxinas bacterianas), ou nos casos graves de blefarite seborreica, utilizam-se os corticoides nas margens palpebrais, sob a forma de pomadas, em dosagens milesimais. Nos casos de injeção conjuntival acentuada, nas manifestações imunológicas como flictênulas e infiltrados periféricos, utilizam-se os corticoides sob a forma de colírios. Deve-se dar preferência àqueles de penetração ocular limitada, como loteprednol ou fluorometolona, e, tão logo a inflamação seja controlada, a medicação deve ser reduzida gradativamente e então suspensa. A ciclosporina tópica a 2% é referida por alguns autores como tratamento efetivo nas crianças com ceratoconjuntivite flictenular grave, esteroide-dependente e não responsiva a antibióticos sistêmicos. Esse é um uso ainda questionável, necessitando maior amostragem e maior tempo de seguimento dos pacientes para determinar o real papel desse fármaco. Os lubrificantes, chamados “lágrimas artificiais”, auxiliam na melhora dos sintomas. Há um grande número de formulações no mercado. Em algumas situações, como iminência de perfuração, necrose corneana ou perfuração, é necessária a intervenção cirúrgica, incluindo o uso de adesivos teciduais (biológicos ou sintéticos), retalhos conjuntivais, associados ou não a transplantes de córnea lamelares ou penetrantes. Estes últimos só devem ser indicados se a doença estiver controlada, sob risco de falência primária do enxerto ou rejeição. Para casos de blefarite associada ao eczema atópico, há referências na literatura do uso de tacrolimus (pomada a 0,03% e 0,1%) nas pálpebras. Devemos ressaltar a erupção variceliforme de Kaposi, como efeito colateral da imunossupressão em um caso com o uso da pomada a 0,1%). Antibióticos sistêmicos: quando há predomínio do envolvimento da porção posterior das pálpebras, ou nas blefarites recidivantes, deve-se associar antibióticos sistêmicos: tetraciclinas ou análogos. As interações da flora residente com os produtos das glândulas sebáceas sofrem modificações pelo antibiótico sem que seja necessária a eliminação das bactérias. As tetraciclinas levam redução na produção de lipases. Com esses antibióticos lipofílicos, consegue-se reduzir a produção de ácidos graxos livres por meio da diminuição das lipases bacterianas. Além disto, as tetraciclinas em geral reduzem a produção dos ésteres do colesterol, responsáveis pelo aparecimento da blefarite. Apresentam ainda como atividade a inibição da ação da colagenase, suprimindo a vascularização corneana. Esses fármacos também diminuem a quimiotaxia dos leucócitos polimorfos nucleados, modificam as vias do complemento, inibem o fator quimiotático dos leucócitos, reduzindo a inflamação.

250 | Doenças Externas Oculares e Córnea Os esquemas de antibióticos sistêmicos mais comumente utilizados são a tetraciclina e a doxiciclina. Com o primeiro, utilizam-se 250 mg, VO, 4 vezes ao dia, por 15 a 30 dias. Após a melhora clínica, o tratamento deve ser mantido em doses baixas (250 mg/dia), às vezes indefinidamente, para prevenir recorrência. O tratamento pode ser feito de forma intermitente e reinstituído conforme a tolerância do paciente. A tetraciclina parece aliviar os sintomas mais rapidamente, enquanto os pacientes costumam tolerar melhor a doxiciclina e apresentar maior adesão ao tratamento, pela facilidade da posologia e menos efeitos colaterais gastrintestinais. A doxiciclina costuma ser utilizada sob a forma de comprimidos de 100 mg, VO, 2 vezes ao dia, por 15 a 30 dias, reduzindo-se a dose pela metade após esse período. Há autores que preconizam 200 mg/ dia por 8 semanas e, posteriormente, doses menores como 50 ou até 20 mg/dia, cronicamente. Deve-se lembrar que, para absorção da tetraciclina, sua administração deve ser de 1 a 2 horas antes da alimentação ou 2 horas após a ingestão alimentar. Leite e derivados dificultam a absorção, assim como a ingestão de substâncias como hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio e antiácidos como cimetidina. Os alimentos não interferem com a absorção da doxiciclina. Como efeitos colaterais, além da fotossensibilidade, o uso prolongado de tetraciclinas pode produzir náuseas e facilitar o aparecimento de candidíase vaginal. As tetraciclinas e análogos não devem ser dadas às gestantes, lactantes ou crianças por se depositarem no esqueleto, causando redução do crescimento ósseo e coloração irreversível nos dentes. Aos pacientes intolerantes, grávidas e crianças menores de 13 anos, a administração de eritromicina (estearato), de 500 a 1.000 mg/dia (ou 25 a 80% da dose de 50 mg/kg/dia) divididos em 4 doses, está indicada como dose de ataque. A dose de manutenção pode ser feita com dosagens mais baixas, como de 12,5 a 30 mg/kg/dia divididos em 2 doses, até 125 mg 1 vez/semana. A ingestão de ácidos graxos essenciais (ômega 3), sob a forma de cápsulas de óleo de linhaça e óleo de peixe, 1 g 1-2 vezes ao dia, durante 8 semanas, pode ser benéfica. Nas crianças, o uso de óleo de linhaça, 2,5 ml VO, 1 vez/dia, por 12 meses e depois em dias alternados, é preconizado pela literatura. Calázios: sendo os calázios estéreis, não se utilizam antibióticos para o tratamento. Costuma-se preconizar compressas mornas e, nos casos que não respondem, impõe-se a incisão cirúrgica e drenagem. As incisões dos calázios internos devem ser feitas na conjuntiva tarsal com incisão. O tratamento com injeção de esteroide (0,1-0,2 ml de triancinolona 40 mg/ml) intralesional costuma ser efetivo para calázios primários e recorrentes, segundo alguns autores. Deve-se lembrar que também podem apresentar efeitos colaterais como despigmentação da pele. Hordéolos: o tratamento consiste em aplicar compressas mornas, 4 a 6 vezes ao dia, que causam a dilatação vascular, facilitam a drenagem da secreção e aliviam os sintomas. Não é necessário utilizar antibióticos tópicos, pois a doença costuma melhorar espontaneamente. Alguns autores discordam, preconizando o uso de antibióticos, sob a forma de pomada, nas pálpebras e o colírio nas conjuntivas. Segundo eles, a seleção do antibiótico pode ser baseada na cultura e no antibiograma. Nos casos em que estes são impraticáveis, utilizam-se bacitracina, eritromicina, cloranfenicol e aminoglicosídeos, pois na maioria das vezes Staphylococcus aureus e Staphylococcus coagulase-negativos são resistentes às sulfas e tetraciclinas. Já o tratamento com antibiótico sistêmico deve ser feito nos casos de celulite palpebral, sendo algumas vezes necessária a drenagem cirúrgica.

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Casos de Phthiriasis palpebrarum O tratamento é realizado com a remoção cuidadosa das lêndeas dos cílios do paciente. A aplicação local de pomada de antibiótico facilita a retirada das lêndeas. Não é necessária a tricotomia dos cílios. Deve-se examinar os pelos do corpo. Familiares e contatos próximos devem ser examinados e tratados de forma apropriada. Os objetos de uso pessoal e roupas devem ser desinfetados, por fervura (50°), durante 30 minutos.

EVOLUÇÃO A blefarite começa na infância e, frequentemente, continua por toda a vida. Mesmo com o tratamento prolongado, a infecção pode prosseguir por meses. Os pacientes devem ser instruídos para retornar em consulta se a condição piorar. Quando se utilizam corticosteroides, deve-se reavaliar os pacientes mais precocemente e controlar a pressão intraocular. O diagnóstico apurado do tipo de blefarite é benéfico para predizer a resposta ao tratamento e o prognóstico; entretanto, não altera substancialmente as escolhas básicas do tratamento.

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ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 25

Erosão Recorrente da Córnea

Erosão corneana recorrente (ECR) é uma condição comum, caracterizada por episódios de rotura espontânea do epitélio corneano. Os episódios ocorrem tipicamente durante a noite ou pela manhã, ao abrir os olhos. A maioria dos casos de erosão recorrente se segue a trauma corneano leve e superficial, como os causados por unha ou folha de papel. Há, entretanto, as formas geralmente bilaterais associadas a distrofias corneanas (principalmente map-dot-fingerprint). Ceratite herpética, rosácea ocular e diabetes melito já foram citados como fatores de risco para essa condição. A principal causa desses episódios consiste em um defeito na adesão da membrana basal do epitélio. A análise do epitélio corneano de pacientes com ECR secundária à distrofia corneana revelou um defeito da membrana basal, com diminuição significativa do número de hemidesmossomos. Já em casos de ECR pós-traumática, os hemidesmossomos se encontram normais, havendo uma rotura das fibrilas de colágeno que promovem a adesão da membrana basal à camada de Bowman. Durante o episódio, o paciente refere dor ocular, fotofobia, lacrimejamento e hiperemia. A intensidade e duração dos episódios podem variar de horas até dias, nesses casos interferindo nas atividades diárias do paciente. O quadro clínico varia e pode apresentar ceratite ponteada ou até mesmo um epitélio íntegro, no momento do exame, em casos leves. Em casos mais graves, o paciente apresenta uma área de defeito epitelial circunscrita por epitélio edemaciado e frouxo. O paciente pode apresentar edema palpebral e diminuição da acuidade visual. A maioria das lesões ocorre no terço inferior da córnea. Para diferenciar a erosão pós-traumática da erosão distrófica, deve-se examinar cuidadosamente o olho contralateral, em midríase máxima, com retroiluminação. Alterações na membrana basal do olho não afetado favorecem a hipótese de distrofia da membrana basal epitelial, presente em aproximadamente 50% dos pacientes com ECR, segundo Reidy et al.

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254 | Doenças Externas Oculares e Córnea A conduta na fase aguda consiste em usar lubrificantes oculares em forma de colírio ou gel, com ou sem curativo oclusivo. Pomada de antibiótico pode ser associada em casos de defeito epitelial extenso. Cicloplégicos auxiliam no controle da dor. O uso de lentes de contato terapêuticas pode ser de grande ajuda, mas requer avaliações constantes pelo aumento do risco de ceratite infecciosa. Autores provaram que o uso tópico de soro autólogo a 20% diminui o número de recorrências de ECR. A composição do soro autólogo fornece à superfície ocular substâncias essenciais para a recuperação do epitélio como vitamina A, fatores de crescimento e fibronectina. Substância P tópica também já foi usada para o tratamento dessa condição. Mais recentemente foi investigada a possibilidade do uso de álcool para erosão recorrente de córnea, demonstrando-se a eficácia desse método de tratamento para várias causas de erosão recorrente da córnea. Se a conduta clínica não controlar os sintomas, devem-se indicar outras formas de tratamento. A opção pelo tratamento cirúrgico deve ser feita de acordo com a frequência e gravidade das erosões, presença de distrofia ou outras doenças associadas, bem como a localização das erosões. A micropunctura estromal anterior é um procedimento eficaz utilizado em casos de erosão localizada secundária a trauma, em que o eixo visual não esteja acometido. Deve ser realizada na lâmpada de fenda sob anestesia tópica, com agulha calibre 25 G com o bizel dobrado. Várias punções superficiais devem ser realizadas no local com o objetivo de causar cicatrização entre o epitélio e estroma anterior subjacente. As punções devem cobrir toda a área desepitelizada, assim como 1 a 2 mm de epitélio aparentemente normal ao redor das bordas, onde geralmente se encontra epitélio frouxo. Após o procedimento, lente de contato terapêutica associada a colírio de antibiótico e anti-inflamatório deve ser usada por 1 a 2 semanas. Caso seja necessário, pode-se repetir o tratamento. Outro método para executar a micropunctura é a técnica de ceratectomia fototerapêutica. Nos casos de erosões recorrentes relacionadas às distrofias, o procedimento recomendado é o debridamento da membrana basal epitelial. Deve ser realizado durante a crise, com anestesia tópica. Utilizam-se cotonete estéril ou esponja cirúrgica de celulose para remover todo o epitélio frouxo e a membrana basal. Curativo oclusivo com pomada contendo antibiótico ou lente de contato terapêutica com cobertura antibiótica profilática devem ser usados até que ocorra cicatrização. Atualmente, uma outra modalidade de tratamento vem sendo utilizada: a ceratectomia fototerapêutica por excimer laser (PTK). O excimer laser vem sendo indicado no tratamento de doenças corneanas superficiais como opacidades e irregularidades da superfície. Nos casos de erosões recorrentes graves, esse procedimento leva a bons resultados. Cavanaugh et al. mostraram 13,8% de recorrência em 12 meses, e Baryla et al. mostraram 36% de recorrência primária em 9 meses após PTK. O epitélio do paciente deve ser removido manualmente, e a ceratectomia fototerapêutica realizada na córnea debridada. Embora em alguns casos possam ocorrer alterações refracionais (indução de hipermetropia), a acuidade visual final dos pacientes permanece estável. A profilaxia da recorrência pode ser realizada com o uso tópico de agentes hiperosmóticos (pomada de NaCl a 5% à noite e colírio durante o dia) entre as crises durante 6 meses a 1 ano. Esses agentes diminuem o edema epitelial, permitindo a reorganização dos complexos de adesão do epitélio corneano.

Erosão Recorrente da Córnea | 255

BIBLIOGRAFIA Baryla J, Pan YI, Hodge WG. Long-term results of phototherapeutic keratectomy on recurrent corneal erosion syndrome. Cornea, 2006; 25:1150-2. Benítz del Castillo JM, Martínez de la Casa JM, Sardiña RC et al. Treatment of recurrent corneal erosions using autologous serum. Cornea, 2002; 21(8):781-3. Benítz del Castillo JM, Rodriguez-Bayo S, Fontan-Rivas E et al. Treatment of recurrent corneal erosion with substance Pderived peptide and insulin-like growth factor I. Arch Ophthalmol, 2005; 123(10):1445-7. Cavanaugh TB, Lind DM, Cutarelli PE et al. Phototherapeutic keratectomy for recurrente erosion syndrome in anterior basement membrane dystrophy. Ophthalmology, 1999; 106(5):971-6. Chen YT, Huang CW, Huang FC et al. The cleavage plane of corneal epithelial adhesion complex in traumatic recurrent corneal erosion. Mol Vis, 2006; 12:196-204. Dursun D, Kim MC, Solomon A et al. Treatment of recalcitrant recurrent corneal erosions with inhibitors of matrix metalloproteinase-9, doxycycline and corticosteroids. Am J Ophthalmol, 2001; 132:8-13. Heyworth P, Morlet N, Rayner S et al. Natural history of recurrent erosion syndrome - a 4 year reviw of 117 patients. Br J Ophthalmol, 1998; 82:26-8. Pogorelov P, Langenbucher A, Kruse F et al. Long-term results of phototherapeutic keratectomy for corneal map-dotfingerprint dystrophy (Cogan-Guerry). Cornea, 2006; 25(7):774-7. Reidy JJ, Paulus MP, Gona S. Recurrent Erosions of the Cornea. Epidemiology and Treatment. Cornea, 2000; 19 (6):767-71. Rubinfeld RS. Recurrent Erosion Syndromes. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Cornea. Fundamentals, Diagnosis and Management. Elsevier Mosby, 2005. Volume 1. Chapter 91, p. 1169-77. Sakimoto T, Shoji J, Yamada A et al. Upregulation of matrix metalloproteinase in tear fluido f patients with recurrent corneal erosion. Jpn J Ophthalmol, 2007; 51(5):343-346. Singh RH, Raj D, Pherwani A et al. Alcohol delamination of the corneal epithelium for recalcitrant recurrent corneal erosion syndrome: a prospective study of efficacy and safety. Br J Ophthalmol, 2007; 91(7): 908-11.

ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 26

Ceratoconjuntivite Límbica Superior

A ceratoconjuntivite límbica superior (CLS) é uma doença caracterizada por inflamação das conjuntivas tarsal e bulbar superiores, proliferação das células epiteliais limbares superiores, queratinização do limbo superior e presença de filamentos corneanos e conjuntivais superiores. Inicialmente descrita por Thygeson e Kimura (1963) como uma conjuntivite crônica com filamentos, sua etiologia não está bem estabelecida. A associação com ceratoconjuntivite seca e doenças tireoidianas sugere uma etiologia autoimune. Anormalidades da tireoide podem ser encontradas em 20 a 50% dos pacientes acometidos. Embora haja inúmeras teorias quanto à patogênese da CLS, a hipótese mecânica parece ser a mais atraente. Essa teoria sugere que um constante atrito, exercido no ato do piscar, entre as conjuntivas tarsal e bulbar superiores em olhos em que há grande aposição dessas estruturas, seja a causa dessa patologia. Isso justificaria a presença de CLS em pacientes com exoftalmia secundária a disfunções tireoidianas, assim como em pacientes com alteração da dinâmica palpebral após blefaroplastia superior. A CLS afeta principalmente mulheres de 30 a 55 anos de idade. Embora tenha o curso geralmente prolongado, podem ocorrer remissões e recorrências em um período de 1 a 10 anos até que a doença resolva espontaneamente. É geralmente bilateral, podendo ser unilateral. Ocorre também após blefaroplastia. Os achados clínicos são desproporcionais ao grande desconforto relatado pelos pacientes. Os sintomas são irritação, principalmente quando o paciente olha para cima, sensação de corpo estranho, fotofobia e vermelhidão associadas à pequena quantidade de secreção mucosa. Alguns pacientes apresentam blefarospasmo. Além da aparência aveludada do tarso superior pela hipertrofia papilar, observam-se hiperemia e espessamento das conjuntivas bulbar e tarsal superiores. A conjuntiva bulbar superior tem aparência frouxa e redundante. A coloração positiva para o rosa-bengala na conjuntiva bulbar superior e terço superior corneano pode ser observada, assim como micropannus corneano e espessamento e queratinização do limbo. A presença de ceratite filamentar superior é descrita em 50% dos casos. Os filamentos ocorrem 257

258 | Doenças Externas Oculares e Córnea por aumento da produção de muco, decorrente da irritação mecânica da conjuntiva bulbar. Casos avançados podem apresentar ptose. O diagnóstico pode ser clínico, expondo a conjuntiva bulbar superior do paciente à lâmpada de fenda. Para auxiliar no diagnóstico, após a instilação de anestésico tópico e com o paciente olhando para baixo, uma manobra para deslizar a conjuntiva bulbar frouxa do paciente sobre a córnea pode ser realizada com um cotonete. Em um paciente normal, a conjuntiva bulbar não possui essa mobilidade. O exame citológico e a citologia de impressão da conjuntiva bulbar superior mostram achados típicos, como infiltrado polimorfonuclear, picnose nuclear, perda de células caliciformes e queratinização do epitélio. Há uma grande variedade de tratamentos para essa doença. Na conjuntivite límbica superior, os tratamentos são direcionados para modular a resposta inflamatória com medicações tópicas. O tratamento com estabilizadores de mastócitos como cromoglicato de sódio provouse eficaz; no entanto, parece que o mecanismo de ação dos estabilizadores de mastócitos não está relacionado à prevenção da degranulação, mas à diminuição do atrito das conjuntivas bulbar e tarsal após a administração. Outros estabilizadores, como o lodoxamina trometamina e fumarato de cetotifeno, também aparecem como amenizadores dos sintomas de CLS. Cauterização das conjuntivas bulbar e tarsal superiores com solução de nitrato de prata a 0,5% ou 1% pode ser realizada. A superfície ocular deve ser copiosamente irrigada após o uso dessa solução para evitar toxicidade corneana. Outras possibilidades de tratamento clínico incluem uso de lentes de contato de grande diâmetro, lubrificantes oculares, vitamina A tópica, ciclosporina A a 0,5% tópica, soro autólogo a 20% tópico, injeção de toxina botulínica e injeção supratarsal de triancinolona. Ressecção da conjuntiva bulbar superior, a fim de melhorar a mecânica da interface entre as conjuntivas bulbar e tarsal superiores, apresenta bons resultados no tratamento da CLS. A oclusão dos pontos lacrimais superiores também obteve bons resultados em pacientes que não responderam ao tratamento convencional.

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Ceratoconjuntivite Límbica Superior | 259

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MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS • JOÃO BAPTISTA NIGRO SANTIAGO MALTA

C A P Í T U L O 27

Conjuntivite Lenhosa

INTRODUÇÃO Conjuntivite lenhosa (CL) é uma doença rara, caracterizada por lesões conjuntivais, membranosas, crônicas e recorrentes, que recentemente foi associada à deficiência sistêmica de plasminogênio. Essa desordem ocorre na infância e pode estar associada a lesões em outras membranas mucosas do organismo, como boca, ouvido, trato genital feminino e aparelho respiratório (traqueia, laringe e brônquios).

EPIDEMIOLOGIA A CL é rara, sendo que, nos últimos 50 anos, apenas 151 casos foram descritos na literatura mundial. No Brasil, nos últimos 8 anos, apenas quatro casos foram descritos. A idade média de início da doença é de 14 anos, sendo 65% dos indivíduos acometidos do sexo feminino e 51% dos casos são bilaterais. Dos indivíduos acometidos, 25% possuem acometimento extraocular.

FISIOPATOLOGIA Recentemente foi definido que a CL é resultado de deficiência de plasminogênio do tipo I. Em indivíduos normais, ativadores de plasminogênio são produzidos e convertem plasminogênio em plasmina, propiciando fibrinólise de depósitos de fibrina na córnea. Com a deficiência de plasminogênio, ocorre acúmulo de membranas de fibrina e material mucoide, estimulando células inflamatórias e fibroblastos. 261

262 | Doenças Externas Oculares e Córnea Mutações heterozigóticas no gene do plasminogênio podem estar relacionadas com a patogênese do processo. Outras possíveis causas relacionadas com a doença são: infecções virais e bacterianas prévias, traumas cirúrgicos (exérese de pterígio, pinguécula, ptose, estrabismo e catarata).

DIAGNÓSTICO Nos estágios iniciais da doença, os pacientes apresentam conjuntivite crônica sem a presença de membranas. Posteriormente, surgem lesões friáveis, vascularizadas e elevadas que podem ser facilmente removidas por pinça, porém sangramentos podem ocorrer. Com a permanência do processo inflamatório ocorre formação de membrana avascular espessa e endurecida (lenhosa – que lembra madeira) acima da membrana neovascular, geralmente na conjuntiva palpebral superior e inferior, porém a conjuntiva bulbar também pode ser acometida. No início do quadro clínico, os pacientes queixam-se de desconforto moderado e vermelhidão ocular. Com o crescimento das lesões ocorrem progressão do quadro doloroso, fotofobia e deformidades cosméticas.

TRATAMENTO Atualmente, a primeira opção no tratamento clínico é a substituição do plasminogênio. As preparações de plasminogênio para uso tópico (6 a 8 vezes por dia) são extraídas do plasma fresco do paciente. O tratamento sistêmico é realizado com doses altas intravenosas de 1.000 unidades/dia de plasminogênio conjugado com lisina de forma contínua, por 2 semanas, seguidas de injeção intravenosa diária. A ciclosporina A a 2% teve resultados promissores antes da introdução do plasminogênio. Plasma fresco congelado tópico, subconjuntival e sistêmico é uma recente opção de tratamento nos casos mais graves da doença. Outras formas de terapia tópica incluem antibióticos, corticosteroides, heparina, cromoglicato de sódio, fibrinolisina e nitrato de prata, com resultados limitados. As lesões lenhosas devem ser removidas através de biópsia excisional completa, e imediatamente após o procedimento, deve-se iniciar tratamento agressivo com corticosteroides tópico e sistêmico, hialuronidase, acetilcisteína, alfa-quimiotripsina, antibióticos tópicos e ciclosporina A a 2%. As lesões recorrentes inicias devem ser imediatamente debridadas e removidas. Nas primeiras semanas após o tratamento inicial, ocorre diminuição do processo inflamatório e das recorrências. Os pacientes devem ser acompanhados periodicamente, e as medicações tópicas descontinuadas lentamente.

BIBLIOGRAFIA Aspiazu JVN, Vieira RMD, de Freitas TG et al. Conjuntivite Lenhosa – Apresentação de um caso com evolução de 8 anos. Arq Bras Oftalmol, 1999; 62(4):63.

Conjuntivite Lenhosa | 263

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ANA LUISA HÖFLING-LIMA

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Rosácea

A acne rosácea é uma doença crônica de etiologia desconhecida. Afeta primariamente as glândulas sebáceas da pele da face, pescoço e ombros. As glândulas meibomianas têm um papel importante na patogênese da doença ocular. Embora o acometimento das estruturas da superfície ocular seja frequente (acima de 50% dos casos), o diagnóstico de rosácea não é feito pelos oftalmologistas com a mesma frequência. A doença, caracterizada por surtos de dilatação vascular das áreas acometidas, pode estar associada ao consumo de álcool, bebidas quentes ou alimentos condimentados. Na literatura, há controvérsia quanto à associação da rosácea à bactéria Helycobacter pylori. A rosácea predomina nos indivíduos de 30 a 60 anos de idade, e as mulheres são afetadas 2 vezes mais que os homens. As lesões faciais são caracterizadas por eritema, telangiectasias, pústulas e hipertrofia das glândulas sebáceas, distribuídas pelas região malar, nariz, bochechas, testa, pescoço e tórax. A inflamação crônica, com dilatação folicular e espessamento da pele do nariz, leva ao clássico aspecto do rinofima. Telangiectasias nas margens palpebrais, blefarite, meibomite, calázio, conjuntivite papilar, ceratite superficial ponteada, infiltrados corneanos, ceratite ulcerativa são os achados oculares observados comumentes. A ceratite é mais comum na córnea inferior, com infiltrado característico em forma de espada ou cunha, cuja base se apoia no limbo. A vascularização tende a progredir no sentido centrípeto, e a baixa da acuidade visual pode ser decorrente de cicatrização e irregularidade corneanas. Há casos descritos de melting e perfuração a partir dos infiltrados. Há ainda relatos de episclerite, esclerite e irite por rosácea. Os testes que avaliam a função lacrimal, como BUT, teste de Schirmer e rosa-bengala, mostram valores mais alterados em pacientes com rosácea quando comparados aos valores de pacientes do grupo-controle. A concentração da lactoferrina na lágrima é também mais baixa nos pacientes com acne rosácea e blefarite seborreica. Questiona-se se esse achado pode estar relacionado ao componente inflamatório associado a essas doenças. 265

266 | Doenças Externas Oculares e Córnea O diagnóstico diferencial da rosácea ocular inclui blefaroceratoconjuntivite estafilocócica e carcinoma de glândula sebácea. A doença dermatológica geralmente é controlada e não erradicada. Deve-se lembrar aos pacientes que alguns fatores, como exposição à luz solar, ao frio ou calor extremos, estresse, ingestão de líquidos excessivamente quentes e alimentos condimentados, bebidas alcoólicas, exercícios físicos e menopausa, podem ativar a doença. A doença dermatológica deverá ser tratada concomitantemente ao tratamento da rosácea ocular. Frequentemente, o tratamento da doença dermatológica leva à melhora do quadro ocular. A conduta vai depender do grau do acometimento. O tratamento de primeira escolha é a limpeza rigorosa das pálpebras com xampu neutro diluído ou soluções comerciais mais específicas, bem como a administração de antibióticos via oral. O mecanismo de ação dos antibióticos sistêmicos, apesar de não completamente determinado, não é apenas pela ação antimicrobiana. Essas medicações diminuem a quimiotaxia dos leucócitos polimorfos nucleados, modificam as vias do complemento, inibem o fator quimiotático dos leucócitos e a produção de lipase por Propionibacterium acnes. A tetraciclina, 250 a 500 mg, 2 vezes/dia durante 3 a 4 semanas e reduzida posteriormente, conforme a resposta clínica, e doxaciclina, 100 mg VO, de 12/12 h e posteriormente 1 vez/dia, são frequentemente administradas. A tetraciclina parece aliviar os sintomas mais rapidamente, enquanto a doxaciclina apresenta aderência maior, pela facilidade da posologia e menos efeitos colaterais gastrintestinais. Deve-se lembrar que, para absorção do medicamento, sua administração deve ser de 1 a 2 horas antes da alimentação ou 2 horas após a ingesta alimentar. Como efeitos colaterais, além da fotossensibilidade, esses medicamentos podem provocar náuseas e facilitar o aparecimento de candidíase vaginal. Aos pacientes intolerantes, grávidas e crianças menores de 13 anos, a administração de eritromicina, de 500 a 1.000 mg/dia, fracionadas em 4 doses, é o mais indicado. Alguns autores advogam o uso de metronidazol a 0,75%, tópico, em gel, com o objetivo de reduzir o eritema facial, embora seja um irritante se em contato com os olhos. Todas as alterações oculares decorrentes da rosácea, exceto a neovascularização e a cicatrização, respondem bem à tetraciclina sistêmica. Os agentes corticosteroides tópicos, utilizados com parcimônia, podem ajudar no controle da inflamação, desde que se descarte a presença de ceratite infecciosa. Em algumas situações, como na iminência de perfuração, necrose de córnea ou franca perfuração, é importante a conduta cirúrgica, incluindo retalhos conjuntivais e transplantes de córnea lamelares ou penetrantes. Estes últimos só podem ser indicados se a doença estiver controlada, sob risco de falhas do enxerto ou rejeição.

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Rosácea | 267

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RICARDO HOLZCHUH • PAULO ELIAS CORREA DANTAS DIEGO RICARDO HOSHINO RUIZ

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Ceratite Superficial de Thygeson

INTRODUÇÃO A ceratite superficial puncttata de Thygeson foi descrita pela primeira vez por Phillips Thygeson, em 1950. É uma ceratopatia epitelial incomum, de causa desconhecida e sem associação com outras doenças oculares ou sistêmicas.

EPIDEMIOLOGIA Não tem predileção por sexo ou raça e pode acometer pacientes de qualquer idade, com maior frequência na segunda e terceira décadas de vida.

ETIOPATOGENIA A patogenia é desconhecida. Cogita-se que tenha etiologia viral devido às diversas similaridades com lesões corneais do sarampo, varicela, caxumba e adenovírus. Isto inclui lesão intraepitelial, longa duração, remissão e exacerbação, bem como uma resposta celular mononuclear. Por outro lado, a doença não é contagiosa e as inúmeras tentativas de isolar um agente viral no epitélio corneal foram negativas. Estudos propõem pesquisa do agente em regiões mais profundas da córnea, como o estroma anterior. A boa resposta aos corticosteroides tópicos sugere que, se as lesões forem causadas por vírus, devem representar uma resposta imunológica ao vírus e seus componentes. Foi descrita maior incidência em portadores do antígeno de histocompatibilidade HLA-DW3 e HLA-DR3. Especula-se que, após exposição ao vírus, inicia-se intensa replicação viral nas células epiteliais da córnea. O vírus modificaria o metabolismo celular para seu próprio uso e sobre269

270 | Doenças Externas Oculares e Córnea vivência. Após meses de latência, a doença se tornaria clinicamente ativa pela reação inflamatória inespecífica, com morte celular e surgimento das lesões epiteliais. O processo poderia ser reiniciado e manter-se-ia por anos, de 2 a 4 em geral, havendo descrição de pacientes com quadro de 15 a 20 anos, principalmente associado ao uso prolongado e não controlado de corticosteroides. Foi descrita também recorrência da doença em pacientes que foram submetidos a cirurgia refrativa, tais como PRK e LASIK.

QUADRO CLÍNICO O paciente tem longa história, com episódios de exacerbação e remissão espontânea, de sensação de corpo estranho, lacrimejamento, fotofobia, sem ou com discreto comprometimento conjuntival. Não apresenta história de conjuntivite prévia ou perda da sensibilidade corneal e raramente tem queixa de visão embaçada. À biomicroscopia, verificam-se depósitos intraepiteliais agrupados em forma de finos pontos redondos ou ovais, de cor branco-acinzentada, discretamente elevados, com tendência a confluir para pontos maiores. O epitélio entre as lesões é normal e não há edema corneal ou reação de câmara anterior (Figs. 1 e 2). No período de exacerbação da doença, tais opacidades intraepiteliais apresentam uma elevação no centro da lesão que pode romper a superfície epitelial e corar com fluoresceína, sob a forma de finos pontos com aparência de dendritos e levar a falso diagnóstico de ceratite herpética. Em média, têm-se de 15 a 20 lesões que acometem as áreas central e paracentral da córnea. A resolução do quadro agudo normalmente ocorre após 1 ou 2 semanas, independentemente da medicação usada, podendo haver reativação em 6 a 8 semanas; entretanto, esse tempo é extremamente variável. Durante

Fig. 1 Ceratite puncttata superficial de Thygeson (olho direito).

Fig. 2 Ceratite puncttata superficial de Thygeson (olho esquerdo).

Ceratite Superficial de Thygeson | 271

o período de inativação, as lesões podem desaparecer por completo ou permanecer como cicatrizes subepiteliais discretas e planas, que não coram com fluoresceína ou rosa-bengala. Pode haver períodos de meses ou até anos sem exacerbação dos sintomas. Geralmente é bilateral e sua evolução crônica pode arrastar-se por mais de duas décadas. Sinais e sintomas normalmente resolvem espontaneamente e são autolimitados.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Deve ser feito com todas as ceratites superficiais puncttatas (Quadro 1).

QUADRO 1 Diagnóstico Diferencial yy Olho seco yy Blefarite yy Trauma yy Ceratopatia de exposição yy Ceratites tóxicas (IDU, neomicina, tobramicina, maleato de timolol ou fármacos que contenham preservantes, incluindo lágrimas artificiais) yy Ceratopatia fótica (radiação ultravioleta) yy Queimadura química leve yy Corpo estranho oculto (sob a pálpebra superior) yy Ceratopatia por lente de contato yy Distúrbios de posicionamento da pálpebra e cílios (triquíase, distriquíase, entrópio e ectrópio) yy Conjuntivites yy Síndrome da pálpebra caída

TRATAMENTO O tratamento deve ser proporcional ao quadro clínico apresentado. O paciente deve ser muito bem orientado sobre o curso da doença, sua evolução e seu caráter autolimitado e benigno. Os casos brandos devem ser tratados com lubrificantes tópicos, sem conservante, sob forma de colírio, várias vezes ao dia. Corticosteroides tópicos, em baixa concentração, como dexametasona a 0,01% ou acetato de prednisolona a 0,12%, podem ser usados em casos moderados a graves, com bons resultados. Entretanto, alguns autores acreditam que a terapia com corticosteroides pode prolongar o curso natural da doença, principalmente quando seu uso for prolongado e sem controle. Outros agentes tópicos foram tentados, mas sem sucesso, como os agentes antivirais idoxuridina (IDU), que produzia cicatrizes subepiteliais, e a trifluortimida.

272 | Doenças Externas Oculares e Córnea Lente de contato terapêutica pode ser usada para promover imediato alívio dos sintomas e rápida resolução das lesões epiteliais. Vários estudos referem o uso da ciclosporina A a 2% tópica com bons resultados, tendo como único efeito colateral a sensação de ardência durante sua instilação. Acompanhamento deve ser feito semanalmente, durante o período de crise, e, posteriormente, a cada 3 meses, por 1 ano.

BIBLIOGRAFIA Connell PP, O’Reilly J, Coughlan S et al. The role of common viral ocular pathogens in Thygeson’s superficial punctate keratitis. Br J Ophthalmol, Aug 2007; 91(8):1038-41. Freitas D, Belfort R Jr. Ceratites Virais e Provavelmente Virais. In: Belfort R Jr, Kara-José N. Córnea Clínica – Cirúrgica. 1a ed. São Paulo: Roca, 1997; p. 205-27. Jabbur NS, O’Brien TP. Recurrence of keratitis after excimer laser keratectomy. J Cataract Refract Surg. Jan, 2003; 29(1):198201. Schawb IR, Adrean SD. The Superficial Punctate Keratitis of Thygeson. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Cornea and External Disease: Clinical Diagnosis and Management. 2nd ed. St. Louis: Mosby, vol I, 2005; p. 1183-7.

ARTHUR RUBENS CUNHA SCHAEFFER • MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS

C A P Í T U L O 30

Ceratite Filamentar

Acredita-se que cerca de 10% da população adulta apresentem sinais ou sintomas de olho seco. A maioria dos casos está ligada à diminuição da produção de lágrima associada ou não a doenças sistêmicas. Olho seco pode estar relacionado a trauma, doenças reumáticas, medicamentos, uso de lentes de contato e outras doenças do sistema imunológico. Os sintomas podem piorar quando há exposição a determinadas condições do meio ambiente, relacionadas ao microclima (ambiente interno) e ao ambiente externo. Considerada entidade incomum de curso crônico, geralmente bilateral e com períodos de exacerbação, a ceratite ou ceratoconjuntivite filamentar representa um grande desafio no dia a dia dos oftalmologistas. O epitélio corneal apresenta certo nível de queratinização e descamação associadas a filamentos de muco na superfície epitelial secundários a diversas doenças oculares e sistêmicas. Hoje é aceito que esses filamentos consistam de uma combinação variável de células epiteliais e muco, firmemente aderidos à superfície epitelial por uma de suas extremidades. Os filamentos são pequenos, gelatinosos, fios variando de tamanho (0,5 a 10 mm), forma, composição e distribuição.

FISIOPATOLOGIA Evidências mostram que o aumento na produção de muco na lágrima pelas células caliciformes levam à formação de filamentos. Essas alterações são exacerbadas pela escassez de produção lacrimal e pela má qualidade da lágrima. Um aumento na viscosidade da camada lipídica pode fraturar a parte mucosa em filamentos e alterar o epitélio corneal mudando sua polaridade, tendo como consequência a adesão dos filamentos nas áreas já degeneradas que fornecem substratos para essa adesão. 273

274 | Doenças Externas Oculares e Córnea

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Pacientes com ceratite filamentar geralmente reportam desconforto ocular de médio a intenso associado a lacrimejamento e fotofobia. Pode ser uni ou bilateral, de acordo com sua etiologia. Blefarospasmos podem estar presentes e os sintomas pioram ao piscar. Com olhos fechados, a sintomatologia tende a ser menor. À biomicroscopia, observam-se hiperemia conjuntival, filamentos ou placas de muco aderidas ao epitélio corneal, que são melhor observadas com instilação do corante vital rosa-bengala (Fig. 1). O defeito epitelial é melhor observado com a instilação de fluoresceína.

Fig. 1 Ceratite filamentar.

Fatores mecânicos + Alterações nas camadas do filme lacrimal

Alterações químicas do filme lacrimal

Superfície ocular anormal Epitélio degenerado Fatores produtores de muco

Ceratite filamentar

ASSOCIAÇÕES A associação mais frequente é com a ceratoconjuntivite sicca, mas outras associações podem existir, tais como: Síndrome de Sjögren. Trauma cirúrgico. Trauma ocular. Abrasões.

Ceratite Filamentar | 275

Lentes de contato (mau uso). Ceratite límbica superior. Ceratite neurotrófica. Ptose. Aniridia. Albinismo ocular. Sarcoidose. Diabetes melito. Blefarite crônica. Ceratite herpética (simples/zóster). Fármacos anticolinérgicos. Paralisia do VII nervo craniano.

TRATAMENTO O tratamento visa restabelecer o equilíbrio da superfície ocular, eliminar os filamentos de muco e minimizar a sintomatologia dos pacientes. Enfoca-se o tratamento das doenças de base associado à remoção cuidadosa dos filamentos. Após, a instilação de anestésico tópico deve ser realizada à lâmpada de fenda. Lubrificação copiosa com lágrimas artificiais, preferencialmente sem conservantes, e oclusão dos pontos lacrimais também são indicadas. Nos casos graves, uso de N-acetilcisteína (2 a 10%) funciona bem como agente mucolítico, levando à diminuição da viscosidade do muco. Está disponível apenas em farmácias de manipulação e deve permanecer refrigerada, com duração de, no máximo, 3 a 4 semanas. Bloomfield destaca o uso de lentes de contato terapêuticas gelatinosas, com instilação de antibioticoterapia tópica profilática até 24 horas após o desaparecimento dos filamentos, associada à corticoterapia tópica para diminuir a inflamação e o desconforto do paciente.

BIBLIOGRAFIA Bloomfield SE et al. Treatment of filamentary keratitis. Am J Ophthalmol, 1973; 76(6):978-80. Dada V, Zisman Z. Contact lens induced filamentary keratitis. Am J Optom Physiol Optics, 1975; 52:554-6. Davidson RS, Mannis MJ. Filamentary keratitis. Krachmer, 2005; (92):1179-82. Dodds H, Laibson P. Filamentary keratitis following cataract extraction. Arch Ophthalmol, 1972; 88:609-12. Holly FJ. Biophysical aspects of epithelial adhesion to stroma. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1978; 17(6):552-7. Maudgal PC, Missoten L, Van Deuren H. study of filamentary keratitis by replica technique abnormalities. Am J Ophthalmol, 1979; 211:11-21. Theodore FH. Filamentary keratitis. Contact Lens J, 1982; 8:137-46. Thygeson P. Filamentary keratitis. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol, 112 th Meeting, 1963. Wright P. Filamentary keratitis. Trans Ophtalmol Soc UK, 1975; 95(2):260-6. Wrigth P, Mackie IA. Mucus in the healthy and diseased eye. Trans Ophthalmol Soc UK, 1978; 98(3):335-8. Zaidman GW et al. the histopathology of filamentary keratitis. Arch Ophthalmol, 1985; 103:1178-81.

ANA CAROLINA VIEIRA • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

C A P Í T U L O 31

Ceratopatia Neurotrófica

INTRODUÇÃO A córnea é ricamente inervada por nervos sensitivos. Aliás, a densidade das terminações nervosas na córnea é aproximadamente 300 a 400 vezes maior do que na pele. Esses nervos provêm dos nervos ciliares, que são ramos terminais do nervo oftálmico, que por sua vez é ramo do V par craniano (nervo trigêmeo). Tais nervos penetram a córnea no estroma periférico e caminham de forma radial e centrípeta. As terminações nervosas perdem suas bainhas de mielina a 1 mm do limbo e, emergindo das camadas profundas, penetram a membrana de Bowman, formando um plexo subepitelial. A inervação corneal possui importante função na manutenção da integridade da superfície da córnea. A ceratopatia neurotrófica é caracterizada pela perda de células epiteliais secundária à diminuição da sensibilidade corneal. As causas mais comuns de ceratopatia neurotrófica encontram-se listadas na Tabela I. Lesão do V par craniano, causando hipostesia ou anestesia corneal, pode ser decorrente de cirurgia, trauma, acidentes vasculares cerebrais, aneurismas, esclerose múltipla e tumores da fossa posterior. Infecções como herpes-zóster oftálmico, herpes simples e hanseníase, abuso de anestésico tópico e cirurgias corneais, como LASIK e ceratoplastias penetrante e lamelar, são outras causas relatadas. No olho acometido, o epitélio da córnea torna-se anormal mesmo na ausência de infecção ou trauma. A falta de inervação diminui a mitose das células epiteliais e causa a diminuição da produção de neuromediadores, como acetilcolina e substância P. Ocorre também a diminuição da frequência do piscar e da produção reflexa de lágrima. Isto acarreta o desenvolvimento de defeito epitelial persistente, iniciando-se por áreas de ceratite ponteada que, posteriormente, coalescem em áreas maiores de perda epitelial. Defeitos epiteliais crônicos podem evoluir para ulceração estromal e perfuração corneal. 277

278 | Doenças Externas Oculares e Córnea TABELA I Causas de ceratopatia neurotrófica Causas de neuropatia neurotrófica yy Paralisia do nervo trigêmeo –– Trauma facial –– Aneurisma –– Neoplasia (neuroma do acústico, meningioma) –– Acidente vascular cerebral –– Congênita: síndrome de Riley-Day (disautonomia familiar), síndrome de Mobius, hipoestesia corneal familiar yy Infecções –– Herpes-zóster –– Herpes simples –– Hanseníase yy Cirurgias corneanas –– LASIK –– Ceratoplastias penetrante e lamelar yy Queimaduras oculares yy Uso crônico de lente de contato yy Medicações tópicas –– Abuso de anestésico tópico yy Doenças sistêmicas –– Diabetes melito –– Esclerose múltipla

ACHADOS CLÍNICOS Inicialmente, o quadro clínico consiste em irregularidade epitelial e ceratopatia ponteada, que pode evoluir para um defeito epitelial persistente. O defeito epitelial pode estar associado a edema estromal adjacente e progredir, apesar de tratamento, para uma úlcera neurotrófica, caracterizada por forma oval ou circular, fundo limpo e epitélio solto ao redor das bordas. Alguns casos mais graves evoluem com necrose estromal e perfuração. Geralmente há irite associada, com turvação do humor aquoso (flare) e células inflamatórias na câmara anterior. Pode haver ainda infecção secundária, uma vez que o defeito epitelial persistente representa uma porta de entrada para microrganismos.

DIAGNÓSTICO O diagnóstico é clínico, realizado à lâmpada de fenda, com o auxílio de fluoresceína. A avaliação da sensibilidade corneal é importante, e pode ser realizada por um método não padronizado, tocando a córnea com fibras de algodão ou tecido em ambos os olhos, ou de forma padronizada, com o uso de um estesiômetro. O estesiômetro de Cochet-Bonnet tem o mesmo princípio de toque na córnea, mas, com filamentos de tamanho padronizado, fornece dados mais concretos e reprodutíveis. O padrão da diminuição da sensibilidade pode nos auxiliar na

Ceratopatia Neurotrófica | 279

determinação da etiologia. Perdas segmentares indicam condições locais, enquanto perdas difusas da sensibilidade indicam causas sistêmicas.

TRATAMENTO A ceratopatia neurotrófica pode representar um grande desafio para os oftalmologistas. O tratamento consiste em prevenir a rotura do epitélio corneano e, nos casos em que a lesão epitelial esteja presente, promover a reepitelização. A ceratopatia epitelial ponteada deve ser tratada com lubrificantes sem conservantes na forma de colírio, gel ou pomada. Derivados da tetraciclina por via oral são eficazes na redução da atividade colagenolítica, melhorando o processo de cicatrização da córnea. O soro autólogo vem sendo utilizado com sucesso no tratamento da ceratopatia neurotrófica, uma vez que possui agentes como fator de crescimento epitelial, vitamina A e fibronectina, essenciais para a proliferação, diferenciação e maturação das células epiteliais corneanas. Possui também agentes neurotróficos, como substância P, fator de crescimento neural (NGF) e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), capazes de aumentar a sensibilidade corneana e restaurar a integridade epitelial. Recentemente, Rao et al. mostraram aumento do comprimento, diâmetro e densidade dos nervos corneanos observados à microscopia confocal em pacientes com ceratopatia neurotrófica tratados com soro autólogo. Para o tratamento de defeitos epiteliais, lentes de contato terapêuticas podem ser utilizadas, promovendo proteção mecânica. Estas devem ser trocadas semanalmente e associadas ao uso de colírio antibiótico de baixa toxicidade corneana para prevenção de infecção secundária. Lentes de contato esclerais também podem ser utilizadas para o tratamento a longo prazo da ceratopatia neurotrófica associada à ceratite por exposição, uma vez que protegem a integridade do epitélio e aumentam a hidratação e cicatrização da superfície corneal. A oclusão dos pontos lacrimais promove maior contato da lágrima com a superfície ocular. A tarsorrafia, que pode ser efetuada no canto lateral, medial ou em ambos, diminui a área de exposição da córnea e protege o epitélio corneal frouxo do efeito traumático das pálpebras ao piscar. A indução de ptose, com toxina botulínica ou peso de ouro, também protege a superfície ocular. Outra opção terapêutica inclui o transplante de membrana amniótica, que promove epitelização corneana e restauração da espessura estromal. A membrana amniótica facilita a migração epitelial e a adesão das células epiteliais basais, além de diminuir a inflamação e neovascularização. Em casos de perfuração corneana, cola de cianoacrilato associada a lente de contato terapêutica pode ser utilizada com o objetivo de restaurar a integridade do globo ocular. A ceratoplastia penetrante realizada em córneas com baixa sensibilidade tem mais chances de rejeição e falência, devido à inflamação, à neovascularização estromal e à cicatrização epitelial deficiente. Os transplantes de córnea devem ser associados a tarsorrafia temporária ou definitiva, no mesmo ato cirúrgico. As ceratopróteses representam uma alternativa terapêutica para a reabilitação visual de tais pacientes, que possuem alto risco de rejeição ao transplante de córnea.

280 | Doenças Externas Oculares e Córnea Uma técnica cirúrgica inovadora de transposição dos nervos supraorbitário e supratroclear contralaterais demonstrou bons resultados no tratamento de pacientes com ceratopatia neurotrófica secundária a anestesia corneana unilateral, promovendo restauração da função visual.

PERSPECTIVAS FUTURAS A aplicação de substância P associada a fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) promove aumento da migração de células epiteliais e cicatrização corneana in vivo. A aplicação tópica de fibronectina também se revelou eficaz no tratamento de defeitos epiteliais persistentes associados à ceratopatia neurotrófica. A regeneração das fibras nervosas da córnea após tratamento com fibronectina e IGF-1 tópicos já foi documentada por microscopia confocal. O fator de crescimento neural (NGF) promove restauração da sensibilidade da córnea e consequente melhora da epitelização corneana. Entretanto, além de essa substância não estar ainda disponível comercialmente, efeitos colaterais, como hiperemia conjuntival, fotofobia e novascularização corneana, foram observados nas fases iniciais do tratamento. O uso tópico de derivados de plaquetas, ricos em fatores de crescimento e proteínas do sistema de coagulação, também foi eficaz no tratamento da ceratite neurotrófica. Apesar de avanços recentes, muitas vezes o tratamento da ceratopatia neurotrófica ainda consiste em um grande desafio para os oftalmologistas. No futuro, tratamentos baseados na regeneração neural possivelmente garantirão uma terapia mais eficaz.

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Ceratopatia Neurotrófica | 281

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S E Ç Ã O VII

Doenças Metabólicas e Anomalias Congênitas

PAULO ELIAS CORREA DANTAS • CAROLINA DOURADO CARDOSO TONHÁ MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS

C A P Í T U L O 32

Anomalias Congênitas da Córnea e Esclera

CONCEITOS BÁSICOS DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS DA CÓRNEA E ESCLERA Anomalias congênitas manifestam-se como alterações morfológicas evidentes ao nascimento. Podem ser esporádicas ou familiares, uni ou bilaterais. São resultado do desenvolvimento anormal durante a vida fetal ou embrionária. Para melhor entendimento das anomalias congênitas da córnea e esclera, alguns conceitos sobre o desenvolvimento pré-natal normal das pálpebras, conjuntiva e córnea se fazem necessários. O neuroectoderma, as células da crista neural e o ectoderma superficial são os principais responsáveis pelo desenvolvimento da porção externa do olho. Os principais eventos relacionados à formação do segmento anterior do olho estão resumidos na Tabela I.

TABELA I Tempo de formação do segmento anterior do olho Mês 2

Semana

Dia

Embrião (mm)

44 49

13 a 17 24

Evento Formação da câmara anterior Formação dos ceratócitos e esclera Presença de estroma corneal acelular Episclera (Tenon) evidente

43 a 48

Conjuntiva Formação da membrana de Descemet Condensação da esclera (anterior para posterior)

Formação do humor aquoso

285

286 | Doenças Externas Oculares e Córnea As anomalias oculares podem ocorrer associadas a uma variedade de anormalidades somáticas, craniais e faciais, dificultando o diagnóstico causal, ou seja, anormalidade cromossômica, infecção intrauterina ou toxina materna. O período da organogênese de maior risco vai do 18o ao 60o dia. Os fatores que podem interromper ou alterar a sequência de eventos embriogênicos podem ser classificados em intrínsecos e extrínsecos. Entre os fatores intrínsecos, destacam-se: Genes alterados, imperfeitos ou com defeito. Impedimento da indução e proliferação celular. Migração celular defeituosa. Morte celular. Substratos extracelulares anormais. Diferenciação inadequada. Os fatores extrínsecos incluem a saúde da mãe e a natureza do teratógeno, assim como seu tempo e grau de ação. Teratógenos (theratos= monstros; genus= gerar) são agentes infecciosos, farmacológicos, químicos ou físicos que produzem defeitos no desenvolvimento do embrião ou feto. São teratógenos oculares: Radiação. Síndrome fetal do álcool. Rubéola. Citomegalovírus. Sífilis. Vírus do herpes simples. Diabetes materno. Talidomida, cumarínicos, anticoagulantes, ácido retinoico e medicamentos para vertigem.

DIAGNÓSTICO DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS OCULARES Deve seguir uma rotina que inclui a história clínica familiar e pré-natal da mãe, avaliação oftalmológica dos genitores e exame clínico minucioso do recém-nascido com investigação laboratorial das infecções congênitas (TORCH). No exame oftalmológico do recém-nascido, realizar: Documentação da orientação, formação e anatomia das pálpebras e órbitas. Medida do diâmetro corneal vertical e horizontal (10 a 10,5 mm). Biomicroscopia da córnea, com especial atenção para o limbo, camada de Bowman, transparência do estroma e membrana de Descemet. Gonioscopia, quando possível. Estudo da íris e pupila. Investigação de anomalias no cristalino e segmento posterior.

Anomalias Congênitas da Córnea e Esclera | 287

Medida da pressão intraocular. Biomicroscopia ultrassônica do segmento anterior. Identificada a anomalia, é necessário auxílio do geneticista para identificar síndromes familiares (estudo cromossômico) e prover aconselhamento genético e prognóstico para o paciente e seus familiares. Vale lembrar que, atualmente, é possível realizar diagnóstico pré-natal nas gestações com alto risco de anomalias cromossômicas por meio de várias técnicas, tais como ultrassonografia fetal, análise cromossômica de células fetais obtidas por amniocentese entre a 14a e 20a semanas de gestação, biópsia do vilo coriônico para análise cromossômica das células entre a 9a e a 12a semana de gestação, pela colheita de sangue materno para pesquisa de células sanguíneas fetais, pela pesquisa de alfa-proteína do soro materno (MSAFP), entre outros.

ASPECTOS CLÍNICOS DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS DA CÓRNEA E ESCLERA Anormalidades do bulbo e da esclera Criptoftalmo É condição extremamente rara, geralmente bilateral e associada com outras múltiplas malformações sistêmicas formando a denominada síndrome de Fraser (criptoftalmos, sindactilia, malformações laríngeas, geniturinárias, dismorfismo craniofacial, retardo mental e anomalias musculoesqueléticas), descrita pelo geneticista canadense George R. Fraser. Atualmente existem mais de 200 casos publicados de criptoftalmos associados à síndrome de Fraser. Há falha na formação das pálpebras e estruturas associadas, com fusão da córnea com a epiderme e ausência ou não da câmara anterior, íris e cristalino. Sua patogênese é desconhecida, porém sugere-se que esteja relacionada ao metabolismo do ácido retinoico. Ocorre igualmente em ambos os sexos e não tem transmissão genética vertical, sugerindo herança autossômica recessiva. Clinicamente, observa-se transformação da córnea e conjuntiva em derme, ausência da pálpebra, glândulas lacrimais e canalículos, assim como ausência de tecido conjuntivo da íris, canal de Schlemm, malha trabecular, câmara anterior e cristalino. O diagnóstico diferencial deve ser feito com o pseudocriptoftalmo, no qual há falha na separação das pálpebras e estruturas associadas. A simples separação das pálpebras resolve o problema. Criptoftalmo requer tratamento cirúrgico somente para fins cosméticos ou para alívio da dor provocada pelo glaucoma absoluto.

Anoftalmo/microftalmo São condições definidas pela organização internacional The International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR ou simplesmente Clearinghouse), afiliada à Organização Mundial da Saúde, respectivamente como “ausência completa do globo na presença de anexos oculares (pálpebras, conjuntiva e aparelho lacrimal) e presença de um olho

288 | Doenças Externas Oculares e Córnea pequeno. No microftalmo, o diâmetro corneal é inferior a 10 mm e o comprimento anteroposterior do globo menor que 20 mm. A prevalência ao nascimento dessas situações pode chegar a 3%, e aproximadamente 11% das crianças cegas apresentam microftalmo diagnosticado. Não há predileção por raça ou gênero. A patogênese permanece obscura; porém, alterações cromossômicas, monogênicas e ambientais foram descritas. Entre os genes envolvidos foi identificado como principal causador o SOX2 (locus cromossômico 3q26.3-q27). As infecções adquiridas durante a gestação são reconhecidas como importante evidência de causa ambiental, particularmente a rubéola, toxoplasmose, varicela e citomegalovirose. São também relatados como fatores ambientais: a deficiência de vitamina A, a exposição a radiação e fármacos como talidomida, warfarina e o álcool. Anoftalmia isolada é considerada herança autossômica recessiva na maioria das vezes, tendo sido observada nas famílias de consanguíneos. O microftalmo pode ocorrer associado a anormalidades oculares, como leucoma, displasia de retina, colobomas, cistos, órbita pequena, ptose e blefarofimose. Também pode estar associado a anormalidades sistêmicas, como retardamento mental e nanismo, entre outras. A estimulação visual deve ser realizada sempre que possível. O tratamento é geralmente iniciado precocemente para melhorar o desenvolvimento visual dessas crianças. Geralmente, a conduta é conservadora com o uso de próteses com tamanhos progressivamente maiores para o desenvolvimento da órbita. Nos casos de microftalmo importante e anoftalmia, o tratamento deve ser iniciado nas primeiras semanas de vida para aumentar a rima palpebral, o fundo-de-saco conjuntival e a cavidade orbitária. Osteotomias orbitais são reservadas para os casos muito acentuados. Em todos os casos está indicado o aconselhamento genético.

Nanoftalmo Consiste em olho pequeno, porém funcional, com organização e proporção relativamente normais. Os pacientes apresentam alta hipermetropia, fendas palpebrais estreitas, esclera fina e câmara anterior rasa, com ângulo estreito e/ou goniodisgenesia. Correção óptica da hipermetropia e tratamento clínico-cirúrgico do glaucoma são mandatórios. Efusão uveal está associada à manipulação cirúrgica do cistalino.

Anomalias de tamanho e forma da córnea Microcórnea Refere-se a córneas com diâmetro horizontal menor que 11 mm e globo ocular de tamanho normal. Não tem caráter progressivo, nem predileção por gênero. Geralmente mantém a transparência e espessura habituais. Pode ocorrer isoladamente ou associada a anormalidades oculares, como nanoftalmo, microftalmo e microftalmo anterior (segmento anterior pequeno). Geralmente, acompanha-se de

Anomalias Congênitas da Córnea e Esclera | 289

hipermetropia, córnea plana, leucoma, coloboma de íris, catarata congênita e glaucoma (20% dos pacientes com microcórnea desenvolvem glaucoma de ângulo aberto). É transmitida de forma autossômica dominante, mas formas recessivas são descritas. Pode ser associada a alterações sistêmicas como nas síndromes de Weill-Marchesani, Ehlers-Danlos e Rieger.

Megalocórnea São córneas com diâmetro superior a 13 mm horizontalmente, de caráter não progressivo. Usualmente transmitida de forma recessiva ligada ao X, provavelmente localizada na região cromossômica Xq12-q26. Por essa razão, 90% dos pacientes são do sexo masculino. Usualmente é bilateral, quase sempre associada ao aumento no tamanho das estruturas do segmento anterior (megaloftalmo anterior). A forma isolada de megaloftalmo é extremamente rara e transmitida de maneira autossômica dominante. Pacientes com megalocórnea são míopes, em sua maioria, e podem apresentar subluxação de cristalino, catarata subcapsular posterior, degeneração em mosaico anterior e hipoplasia do estroma da íris. Alterações sistêmicas podem estar associadas, como craniossinostoses, bossa frontal, retardamento mental, síndrome de Down, síndrome de Marfan, síndrome de Alport, entre outras. Clinicamente, o diagnóstico diferencial mais importante a ser feito é com glaucoma congênito, que também produz aumento do diâmetro da córnea (buftalmo).

Ceratoglobo É uma rara doença da córnea caracterizada por afinamento de limbo a limbo, geralmente mais acentuado na periferia, e protrusão globosa. Ceratoglobo adquirido tem sido descrito com oftalmopatias tireoideas, ceratoconjuntivite vernal e blefarite marginal crônica. A forma congênita tem sido associada à amaurose congênita de Leber e síndrome da esclera azul. Tem sido relacionado a outras desordens do tecido conjuntivo como as síndromes de Rubinstein-Taybi, Marfan e Ehlers-Danlos tipo VI. Geralmente são observados nos achados histológicos, afinamento estromal e cicatrizes, ausência completa da camada de Bowman e afinamento da membrana de Descemet. Relatos recentes sugerem que o afinamento estromal do ceratoglobo é decorrente de complexos processos de degradação; porém, a etiopatogenia permanece inexplicada. Acompanhado de déficit visual significativo, inicialmente pode ser corrigido com óculos. Entretanto, os casos que necessitam abordagem cirúrgica ainda apresentam resultados insatisfatórios.

Córnea plana Comumente associada à microcórnea e esclerocórnea, pode ser transmitida de forma autossômica dominante ou recessiva. Em geral, o raio de curvatura da córnea é inferior a 43 D; porém, não são raras leituras ceratométricas de 20 D, produzindo hipermetropia variável. A câmara anterior apresenta-se rasa, com estreitamento de ângulo, o que facilita o aparecimento de glaucoma.

290 | Doenças Externas Oculares e Córnea O defeito acontece na quarta semana de gestação, impedindo a córnea de aumentar a sua curvatura de maneira natural. Pode estar associado à osteogênese imperfecta e às mucopolissacaridoses.

Anomalias que opacificam os meios transparentes Glaucoma congênito (Fig.1) Glaucoma congênito primário é o mais frequente tipo de glaucoma pediátrico, representando 55% dos casos. Os três loci gênicos identificados são GLC3A (2p21), GLC3B (1p36) e GLC3C (14q24.3-q31.1); porém, a maioria dos casos são esporádicos. Presença de lacrimejamento, fotofobia e edema de córnea (nos primeiros 5 dias de vida) são os sinais clínicos mais evidentes. Ao exame biomicroscópico, sob narcose, roturas na membrana de Descemet (estrias de Haab), associadas ao aumento da pressão intraocular, buftalmo, alterações gonioscópicas e aumento da relação escavação/disco, auxiliam no diagnóstico. O tratamento é cirúrgico e pode incluir goniotomia, trabeculotomia, trabeculectomia e, até mesmo, implantes de drenagem do humor aquoso.

Fig. 1 Glaucoma congênito.

Esclerocórnea Caracteriza-se por esclerificação parcial (periférica) ou total da córnea, geralmente vascularizada. Pode ser uni ou bilateral, assimétrica, não progressiva e não inflamatória, afetando homens e mulheres em igual proporção. A apresentação pode ser esporádica ou familiar; quando herdada, a forma recessiva demonstra fenótipo mais agressivo do que a dominante. Os loci gênicos relatados são Xp22.31 (esclerocórnea associado com microftalmia e dermal aplasia), 18q21.3 (relacionado com autismo, anoftalmia, microftalmia e esclerocórnea) e, em associação com a síndrome da deleção cromossômica 22q11.2. É anormalidade da chamada segunda onda mesodérmica, durante a qual, em vez de tecido corneal transparente, é formado tecido escleral opaco. Pode apresentar-se isoladamente ou associada às síndromes de clivagem do segmento anterior do olho. Em geral, a área central da córnea é menos opaca que a periferia. Pode ser acompanhada por aniridia, microftalmo, nistagmo e glaucoma.

Anomalias Congênitas da Córnea e Esclera | 291

O tratamento dessa condição é geralmente complexo por meio da correção dos erros refrativos, manejo da ambliopia e do glaucoma, transplante de córnea e acompanhamento de outras alterações associadas. Apresenta frequentemente resultados desfavoráveis.

Dermoide ou coristoma epibulbar Caracteriza-se pela presença de tecido normal de outras áreas (pele, ossos, dentes) sobre o limbo, contendo elementos do ectoderma e mesoderma, como tecido epitelial queratinizado, pelos, gordura, vasos sanguíneos, nervos, músculos e tecido cartilaginoso. A lesão em geral é arredondada ou ovalada, com elevação central, podendo ser vistos cabelos ou tecido ósseo no seu interior. Aparecem com frequência no limbo inferotemporal, sem exibir crescimento (Fig. 2). São em geral assintomáticos, mas lesões maiores podem produzir astigmatismo e alterar a acuidade visual. Raramente acometem a área central da córnea. Em 33% dos casos, anomalias congênitas podem estar associadas, sendo a principal delas a displasia óculo-aurículovertebral (síndrome de Goldenhar), que se caracteriza por dermoide epibulbar, apêndices préauriculares, fístulas pré-tragais e anormalidades da coluna vertebral. Seu tratamento consiste na remoção cirúrgica cuidadosa para evitar perfuração corneal. Transplante terapêutico (patch) de córnea pode ser associado, se sua remoção resultar em afinamento corneal grave ou perfuração. Em casos de dermoides centrais, transplante penetrante de córnea é a melhor solução para a restauração da visão, dada a possibilidade de comprometimento da espessura total da cornea.

Fig. 2 Cisto dermoide localizado no limbo, com comprometimento parcial da córnea em paciente de 14 anos de idade.

Anomalias de estrutura ou síndromes de clivagem do segmento anterior ou disgenesias mesodérmicas do segmento anterior Envolvem malformações dos tecidos mesodérmicos e ectodérmicos. Podem ser divididas em:

Envolvimento da periferia da córnea e câmara anterior Embriotóxon posterior: Caracteriza-se por um anel de Schwalbe anormalmente visível, proeminente e anteriorizado a 0,5 a 2 mm do limbo. O anel de Schwalbe representa a junção da malha trabecular com a terminação da membrana de Descemet.

292 | Doenças Externas Oculares e Córnea Pode ser encontrado em olhos normais (10 a 15%). Quando isolado, não representa problema para o paciente. Pode estar associado a doenças, como ictiose ligada ao X, aniridia familiar e síndrome de Alagille (displasia arterioepática). Anomalia de Axenfeld: É a combinação de um embriotóxon posterior com processos de íris proeminentes ou aderências iridocorneais. Os processos de íris se inserem sobre a linha de Schwalbe proeminente. Quando associada a glaucoma, o que ocorre em 50% dos casos, recebe a denominação de síndrome de Axenfeld (Fig. 3). Pode estar ocasionalmente associada a hipertelorismo, assimetrias faciais e ombros hipoplásicos. Anomalia de Rieger: Caracteriza-se pela combinação de embriotóxon posterior, aderências iridocorneais, atrofia do estroma da íris, corectopia (72% dos casos), pseudopolicoria e Ectropium uveae. É transmitida de forma autossômica dominante (70%) com expressão variável. Cerca de 60% dos pacientes desenvolvem glaucoma entre 5 e 30 anos de idade. Recebe o nome de síndrome de Rieger quando associada a anomalias faciais e de dentição. Atualmente, alguns autores referem à síndrome de Axenfeld-Rieger, um quadro clínico que engloba achados de ambas as síndromes, aventando a possibilidade de representarem espectro clínico de uma mesma doença.

Fig. 3 Anomalia de Axenfeld em paciente de 10 anos de idade, assintomático.

Envolvimento da córnea central Ceratocone posterior: Caracteriza-se por discreta indentação da córnea central posterior ou discretamente paracentral, preservando sua curvatura anterior. É unilateral, na maioria das vezes. Pode apresentar discreta perda de transparência focal na área de adelgaçamento. Em geral, não afeta a acuidade visual; entretanto, se houver erro refracional, pode levar à ambliopia. Duas formas são descritas, circunscrito (keratoconus posticus circumscriptus) (Fig. 4) ou difuso (keratoconus posticus generalis). Anomalia de Peters: Apresenta-se sob várias formas, todas acompanhadas de leucoma central denso com defeito no estroma posterior (Fig. 5). Na forma mesodérmica ou tipo 1, faixas de íris aderem ao leucoma posteriormente. Histopatologicamente, há ausência da membrana de Descemet e endotélio. Cerca de 80% desses casos são bilaterais e aproximadamente 50% deles desenvolvem glaucoma. A causa é a falha na migração para a área central, de tecido mesodérmico, deixando-a defeituosa; a absorção é incompleta do mesoderma da íris central.

Anomalias Congênitas da Córnea e Esclera | 293

Fig. 4 Ceratocone posterior circunscrito unilateral. Pode-se observar o reflexo arredondado do cone no canto superior da íris.

Fig. 5 Síndrome de Peters. Nota-se presença de leucoma corneal central denso.

Na forma ectodérmica ou tipo 2, ocorre defeito posterior associado à catarata polar anterior ou adesão ceratolenticular. A câmara anterior em geral é rasa, com sinequias anteriores, o que aumenta significativamente a associação com glaucoma. Resulta da falha da separação da vesícula lenticular do ectoderma superficial. Há ainda a forma inflamatória, por inflamação intrauterina, que também pode produzir defeito corneal central. É difícil a distinção dessa forma das anteriores. A anomalia de Peters pode ser herdada de forma autossômica dominante ou recessiva, ou podem ocorrer casos isolados na família, nos quais o modo de herança é desconhecido. Atualmente, existem relatos de associação com mutação nos seguintes genes: PAX6, CYP1B, PITX2, PITX3, FOXE3 e FOXC1. Os casos de herança recessiva podem vir acompanhados de baixa estatura desproporcional, alterações faciais e variável déficit motor constituindo a síndrome de Peters Plus, decorrente de mutações no gene B3GALTL. Seu principal diagnóstico diferencial é com esclerocórnea, que em geral poupa parcialmente a área central da córnea, enquanto a anomalia de Peters é tipicamente mais densa na área central da córnea. O tratamento de todas as anomalias do segmento anterior do olho requer pronto diagnóstico e completo envolvimento familiar em todas as fases. A formação de equipe multidisciplinar composta de clínicos, cirurgiões, ortoptistas, geneticistas, especialistas em visão subnormal, glaucoma e transplante de córnea, garante maior abrangência e solidez nas condutas que envolvem múltiplos procedimentos (transplante de córnea, cirurgia filtrante, oclusão para tratamento de ambliopia).

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SÉRGIO FELBERG • SANDRA NAUFAL MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS • NILO HOLZCHUH

C A P Í T U L O 33

Doenças Metabólicas

A córnea e conjuntiva normais são transparentes e qualquer depósito, mesmo do filme lacrimal, limbo ou humor aquoso, é facilmente detectado. Os depósitos podem ser secundários a alterações sistêmicas do metabolismo, geralmente devido ao defeito de uma enzima específica, causando acúmulo de substâncias anormais nos lisossomos ou em estruturas intracitoplasmáticas semelhantes aos lisossomos. Depósitos e pigmentações corneoconjuntivais também podem ocorrer secundários ao uso de medicações tópicas e sistêmicas.

ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS Mucopolissacaridose Definição: erros inatos do metabolismo dos carboidratos que ocorrem devido à deficiência das enzimas hidrolases lisossomais ácidas que degradam os mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos (GAG), que dessa forma se acumulam em diferentes tecidos. Patogênese: são pelo menos oito síndromes diferentes com diversas características em comum. Todas são autossômicas recessivas, exceto a síndrome de Hunter, que é recessiva e ligada ao X. Os GAG constituem a substância fundamental da córnea (de 4 a 4,5% do peso da córnea seca), mas nessas doenças há excesso de mucopolissacarídeos nos ceratócitos e estroma e, em alguns casos, no epitélio e endotélio corneais. Os mucopolissacarídeos encontrados no estroma corneal normal são o queratan sulfato, condroitin sulfato e dermatan sulfato. Condroitin sulfato é encontrado exclusivamente na córnea. O heparan sulfato não está presente na córnea, mas é encontrado na retina, no sistema nervoso central e na aorta. Achados clínicos: as síndromes de Scheie, de Hurler-Scheie e de Hurler podem cursar com glaucoma. Opacificação corneal, retinopatia e atrofia óptica estão presentes em todas, exceto 295

296 | Doenças Externas Oculares e Córnea na síndrome de Sanfilippo (apenas ocasionalmente, há opacidade corneal) e na síndrome de Hunter (raramente há opacidades corneais). A opacidade pode envolver toda a córnea, principalmente o estroma. Cursa lentamente, da periferia para o centro, e pode causar redução da acuidade visual. Anatomopatológico: Na biópsia de conjuntiva, pode-se observar vacuolização do citoplasma. Não é possível uma diferenciação microscópica das síndromes. Há descrições de histiócitos carregados de material de acúmulo anormal (síndrome de Scheie), uma variação anormal do tamanho das fibrilas estromais (síndromes de Scheie e de Morquio) e disrupção da matriz extracelular por depósitos de GAG nos exames de difração de raios X e microscopia eletrônica (síndrome de Morquio). Alterações endoteliais foram descritas. Avaliação laboratorial: diagnóstico específico pode ser obtido por meio de análises bioquímicas de enzimas nas lágrimas, leucócitos, células amnióticas ou fibroblastos cultivados e dos níveis urinários elevados de GAG. Procedimento: transplante penetrante pode ser indicado, a menos que o retardamento mental ou as alterações retinianas contraindiquem. O êxito do transplante é relativo, pois pode haver novo acúmulo de GAG no botão doador. Há relatos de aumento da longevidade e melhora da opacidade corneal após transplante de medula óssea.

ALTERAÇÕES DO METABOLISMO E ARMAZENAMENTO DOS LIPÍDIOS Hiperlipoproteinemias Definição: são alterações do metabolismo que cursam com aumento das lipoproteínas séricas. São divididas em cinco tipos distintos e que podem ser associados a alterações sistêmicas e oculares. São condições comuns e podem estar associadas a doenças coronarianas prematuras e doenças vasculares periféricas. Patogênese: podem ser erros inatos do metabolismo (autossômicas dominantes nos tipos II, IV e V, e autossômicas recessivas nos tipos I e III) ou secundárias a doenças sistêmicas. Ocorrem depósitos extracelulares de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídios e triglicerídios. No arco corneal, as avaliações histopatológicas demonstraram depósitos de lipídios na córnea periférica que acometem o estroma, a membrana de Bowman e a de Descemet. Achados clínicos: sistemicamente, podem ocorrer hepatosplenomegalia, pancreatite e aterosclerose. As hiperlipoproteinemias dos tipos II e III são associadas ao aparecimento prematuro de xantelasma e arcos corneal ou juvenil. Algumas hiperlipoproteinemias podem ter xantomas de conjuntiva e/ou lipemia retinínica. O arco corneal é alteração degenerativa comum em indivíduos idosos e, nesses casos, a avaliação sistêmica não é necessária. Porém, quando o arco é muito assimétrico ou aparece antes dos 50 anos, hiperlipoproteinemia deve ser investigada. Distrofia cristaliniana central de Schnyder é um defeito localizado do metabolismo lipídico, e a avaliação laboratorial do perfil lipídico é necessária para descartar anormalidade sistêmica. Avaliação laboratorial: deve-se solicitar o perfil lipídico de jejum, com restrição de bebidas alcoólicas, que deve incluir colesterol, triglicerídeos e lipoproteínas de alta e baixa densidades (HDL e LDL).

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Procedimento: tratamento clínico sistêmico (dieta e medicamentos). O reconhecimento desses sinais oculares pode permitir uma intervenção precoce e a redução da morbidade.

Hipolipoproteinemias Definição: a redução anormal dos níveis de lipoproteínas séricas ocorre em cinco doenças distintas. As três primeiras cursam com alterações corneais e as duas últimas com alterações retínicas: Deficiência de lecitina colesterol aciltransferase (LCAT). Doença de Tangier. Doença do olho de Peixe (fish eye disease). Hipobetalipoproteinemia familiar. Síndrome de Bassen-Kornzweig. Patogênese: as hipolipoproteinemias que afetam a córnea são raras e de herança autossômica recessiva. A LCAT facilita a remoção do excesso de colesterol dos tecidos periféricos pelo fígado, de modo que, na deficiência de LCAT, há acúmulo de colesterol livre nos tecidos. Posteriormente, surgem aterosclerose, insuficiência renal, anemia e opacidade corneal difusa. Deficiência de LCAT e doença do olho de peixe são variantes alélicas do mesmo locus genético no cromossomo 16q22.1. Na doença do olho de peixe, os níveis de LCAT são normais, mas não funcionam para auxiliar o HDL na esterificação do colesterol. Na doença de Tangier, ocorre ausência completa de α-lipoproteínas de alta densidade. Histologicamente, na deficiência de LCAT, vacúolos finos contendo muitas partículas eletrondensas são encontrados na camada de Bowman. Na doença de Tangier, são encontrados depósitos de lipídios nos histiócitos, nas células de Schwann e nos fibroblastos de diversos tecidos, inclusive córnea e conjuntiva. Achados clínicos: deficiência familiar de LCAT é caracterizada por arco corneal periférico denso e nubécula estromal composta de múltiplos pontos acinzentados finos lipídicos que aparecem prematuramente na infância, mas não interferem na visão. Podem apresentar degeneração em shagreen anterior e posterior na meia periferia corneal. A doença do olho de peixe apresenta opacidade corneal constituída por diminutos pontos branco-amarelados em todas as camadas, exceto no epitélio, mais intensos na periferia. Diminuem a visão durante a segunda década de vida. Há descrição da lesão comparando-a à de um olho de peixe cozido. Na doença de Tangier, as amígdalas se apresentam alaranjadas e grandes, assim como fígado, baço e linfonodos. As córneas apresentam opacidades difusas, mais intensas no centro, opacidade focal no estroma posterior e não apresentam arco. Geralmente, não reduzem a acuidade visual. A neuropatia pode causar alterações da musculatura ocular extrínseca, lagoftalmo e ceratopatia por exposição. Indivíduos heterozigotos apresentam baixas α-lipoproteínas séricas. Avaliação laboratoral: perfil lipídico sérico evidenciando baixos níveis de HDL. Procedimento: tratamento clínico apropriado e aconselhamento genético.

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Esfingolipidoses Definição: são alterações inatas dos lípides complexos: gangliosídeos e esfingomielina. Afetam principalmente a retina e podem causar disfunção do sistema nervoso central, exceto na doença de Fabry. São raras e o envolvimento corneal pode ocorrer em quatro condições: Doença de Fabry (angioqueratoma corpóreo difuso). Deficiência de sulfatase múltipla. Gangliosidose generalizada (gangliosidose GM1 tipo I). Doença de Tay-Sachs. Patogênese: são doenças autossômicas recessivas, exceto a doença de Fabry, que é recessiva ligada ao X. Na doença de Fabry há deficiência de α-galactosidase A, com consequente acúmulo de triexosídeo ceramida nos sistemas renal e cardiovascular. A deficiência de sulfatase múltipla combina características da leucodistrofia metacromática e da mucopolissacaridose. A gangliosidose generalizada é caracterizada pela deficiência de α-galactosidases, com acúmulo de gangliosídeos no sistema nervoso central e de queratan sulfato nos tecidos somáticos. Na doença de Tay-Sachs, há deficiência de hexosaminidase A com acúmulo de gangliosidose GM2. Primariamente, ocorre envolvimento da retina e, recentemente, demonstrou-se envolvimento corneal, onde as células endoteliais aparecem distendidas e preenchidas por vacúolos únicos ligados à membrana. Achados clínicos: na doenca de Fabry, as alterações corneais consistem em linhas em forma de turbilhão (córnea verticilatta), que confluem para a região centro-inferior do epitélio corneal. Outras alterações incluem edema periorbital em 25% dos casos, catarata posterior em 50% e aneurisma conjuntival em 60%. Podem ser encontrados papiledema, edema de retina ou de mácula, atrofia óptica e dilatação vascular retiniana. As alterações corneais surgem tanto em homens doentes (homozigotos) quanto em mulheres portadoras (heterozigotas), porém as manifestações dermatológicas não se manifestam nas portadoras. Na deficiência de sulfatase múltipla, as crianças afetadas têm opacificação corneal difusa tênue, atrofia óptica, degeneração pigmentar da retina, anomalias esqueléticas e retardo psicomotor progressivo. O óbito ocorre na primeira década. A gangliosidose generalizada pode ter quadros que vão desde deficiência neurológica grave com morte precoce até anormalidades esqueléticas com inteligência normal. Alguns pacientes apresentam opacidade corneal leve e difusa. Avaliação laboratorial: na doença de Fabry ocorrem diminuição acentuada de α-galactosidase no plasma e na urina e excesso de galactosilceramida na lágrima, sangue e urina. A biópsia conjuntival, com inclusões intracelulares birrefringentes, pode ser positiva antes do aparecimento da córnea verticilatta. Procedimento: se o paciente é portador (heterozigoto) assintomático da doença de Fabry, deve ser encaminhado para aconselhamento genético. O prognóstico para transplante penetrante de córnea nessas condições é ruim.

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Mucolipidoses Definição: essas doenças são uma combinação de erros inatos do metabolismo dos carboidratos e dos lipídios. Patogênese: são condições autossômicas recessivas, nas quais ocorre um defeito na enzima hidrolase lisossomal ácida. Têm características em comum com as mucopolissacaridoses e lipidoses. As mucopolissacaridoses causam acúmulos na córnea e vísceras e as esfingolipidoses depositam-se na retina e sistema nervoso central. As doenças que atualmente são classificadas como mucolipidoses são: Mucolipidose (MLS) I – sialidose dismórfica. MLS II – doença da célula I. MLS III – polidistrofia pseudo-Hurler. MLS IV. Síndome de Goldberg. Manosidose. Fucosidose. O exame histopatológico de raspados corneais mostra acúmulo de material intracitoplasmático. Na MLS I, há inclusões de membrana única no epitélio corneal e nos ceratócitos e, raramente, inclusões intracelulares de lamelas membranosas. Nas MLS II e III, os ceratócitos e os fibroblastos do estroma da córnea e conjuntiva apresentam vacúolos ligados à membrana com inclusões de lamelas membranosas fibrilogranulares finas e irregulares (células I ou de inclusão). Na MLS IV, vacúolos intracitoplasmáticos limitados por membranas são encontrados nos epitélios corneal e conjuntival e, em menor proporção, nos ceratócitos estromais e na substância própria conjuntival. Esses vacúolos podem ser vesículas de membrana única contendo material fibrilogranular, sugestivo de mucopolissacaridoses ou corpúsculos de lamelas membranosas constituídas de fosfolipídios. Na fucosidose, células do endotélio corneal podem apresentar áreas confluentes de depósitos multilaminares, fibrilares e granulares limitados por membrana no citoplasma. Achados clínicos: todas, exceto a manosidose e a fucosidose, caracterizam-se por graus variados de opacidade corneal, que pode ser progressiva. Geralmente, a opacidade é observada no estroma (MLS I, II e III), epitélio (MLS I) ou difusa (MLS IV). É frequente a presença de mancha vermelho-cereja na mácula, degeneração retiniana, atrofia óptica, catarata e, na MLS II, glaucoma e megalocórnea. Sistemicamente apresentam deformidades esqueléticas, retardo psicomotor e alterações viscerais. Avaliação laboratorial: as células plasmáticas são vacuoladas e as hidrolases lisossomais plasmáticas encontram-se elevadas. Na MLS IV com opacidade corneal desde o nascimento, a biópsia conjuntival mostra fibroblastos com corpúsculos de inclusão. Não há evidência de mucopolissacaridúria nem de metacromasia celular. Procedimento: transplantes penetrantes de córnea e lamelares têm sido descritos com maus resultados, provavelmente porque a cicatrização da superfície é impedida pelas células epiteliais anormais. Transplante de limbo pode melhorar o prognóstico nesses casos.

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ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS Cistinose Definição: doença metabólica caracterizada pelo acúmulo de cistina ácida nos lisossomos. Procedimento: o uso de cisteamina (mercaptamina) sistêmica tem melhorado o curso da doença e postergado a necessidade de transplante renal, porém não mostrou diminuir a proporção de depósitos de cristais corneais. O uso tópico de colírio de cisteamina a 0,1 a 0,5% de hora em hora reduz a densidade dos depósitos cristalinos e diminui a dor corneal, possivelmente devido ao decréscimo da ocorrência de erosões recorrentes. Entretanto, o uso do colírio em baixas concentrações ou em intervalos maiores (4 vezes/dia) não se mostrou eficaz. Presume-se que a cisteamina reaja com a cistina intracelular, formando um dissulfido cisteínacisteamina que se assemelha a lisina e que é transportado no lisossomo pelo sistema normal de transporte da lisina. Observa-se recorrência dos depósitos no botão doador ao realizar-se transplante penetrante de córnea. Patogênese: a herança é autossômica recessiva. Ocorre um defeito no transporte através da membrana lisossomal, provocando acúmulo de cistina livre nos lisossomos intracelulares. Achados clínicos: pode apresentar-se nas formas infantil, intermediária ou adulta. A forma infantil, ou nefropática, apresenta deficiências de crescimento características (raquitismo) e disfunção renal progressiva (síndrome de Fanconi) com depósitos de finos cristais de cistina policromáticos na conjuntiva, no estroma corneal e em outras partes do olho, acompanhados de atrofia do epitélio pigmentar da retina periférica. Os cristais surgem durante o primeiro ano de vida, são amorfos na conjuntiva e têm forma de agulha no estroma corneal (Fig. 1). Depositam-se inicialmente no estroma corneal anterior e periférico e progridem posterior e centripetamente. Essa forma é fatal na primeira década de vida caso não se realize transplante renal. A forma intermediária, ou adolescente, tem envolvimento renal menos intenso, podendo ser fatal na segunda ou terceira década de vida. Na forma adulta, a expectativa de vida é normal e o único achado clínico é a presença dos cristais de cistinose no estroma corneal. Os cristais geralmente não alteram a acuidade visual nem a visão de cores, porém podem provocar ceratopatia puncttata (erosões recorrentes), fotofobia e blefarospasmo. Avaliação laboratorial: os cristais de cistina podem ser encontrados na biópsia conjuntival, no plasma sanguíneo e na medula óssea.

Fig. 1 Cistinose em forma adulta. Cristais estromais em paciente assintomático.

Doenças Metabólicas | 301

Procedimento: o uso de cisteamina (mercaptamina) sistêmica tem melhorado o curso da doença e postergado a necessidade de transplante renal, porém não demonstrou diminuir a proporção de depósitos de cristais corneais. O uso tópico de colírio de cisteamina a 0,1 a 0,5% de hora em hora reduz a densidade dos depósitos cristalinos e diminui a dor corneal, possivelmente devido à redução das erosões recorrentes. Entretanto, o uso do colírio em baixas concentrações ou em intervalos maiores (4 vezes/dia) não se mostrou eficaz. Presume-se que a cisteamina reaja com a cistina intracelular, formando um dissulfido cisteína-cisteamina que se assemelha a lisina e que é transportado no lisossomo pelo sistema normal de transporte da lisina. Observa-se recorrência dos depósitos no botão doador ao realizar-se transplante penetrante de córnea.

Tirosinemia Definição: defeito enzimático que resulta em excesso de tirosina no sangue e urina. Patogênese: doença autossômica recessiva dividida em tirosinemia tipo I (hepatorrenal) sem envolvimento ocular, e tipo II (oculocutânea ou síndrome de Richner-Hanhart). Na tirosinemia tipo l, há defeito na tirosina aminotransferase (TAT). Achados clínicos: a síndrome de Richner-Hanhart caracteriza-se por lesões hiperqueratóticas nas palmas das mãos, plantas dos pés e cotovelos, acompanhadas de retardamento mental. Os depósitos corneais são cristalinos, puntiformes e superficiais, e provocam episódios recorrentes de formação de pseudodendritos. Os episódios repetidos de quebra epitelial podem causar vascularização corneal e deixar cicatrizes (Fig. 2). Avaliação laboratorial: são encontradas hipertirosinemia e tirosinúria com níveis normais de fenilalanina. A biópsia revela deficiência de tirosina aminotransferase (TAT) solúvel no tipo II. Procedimento: restrição dietética de ingestão de tirosina e fenilalanina pode reduzir as alterações sistêmicas e corneais.

Fig. 2 Tirosinemia tipo II.

Alcaptonúria Definição: defeito no metabolismo da tirosina e fenilalanina que se transformam em alcapton e se depositam nos tecidos causando a ocronose. Patogênese: trata-se de doença autossômica recessiva rara, causada pela deficiência da enzima homogentisada 1,2 dioxigenase. O metabolismo normal da fenilalanina e da tirosina

302 | Doenças Externas Oculares e Córnea produz ácido homogentísico. Na ausência dessa enzima, o ácido homogentísico não é metabolizado, sendo oxidado e polimerizado em alcapton, um material de coloração acastanhada, semelhante à melanina, que se deposita nos tecidos sob a forma de um pigmento escuro provocando ocronose. O ácido homogentísico na córnea é observado à microscopia óptica. Essa doença ocorre em alta frequência na República Dominicana e na Eslováquia. Achados clínicos: os pacientes desenvolvem artropatia, cálculos renais e pigmentação das estruturas cartilaginosas, como lóbulos das orelhas, traqueia, nariz, tendões, dura-máter, válvulas cardíacas e próstata. Eventualmente, os tendões dos músculos retos lateral e medial e a esclera adjacente às inserções desenvolvem pigmentação esfumaçada. Opacidades puntiformes escuras podem aparecer no epitélio ou na camada de Bowman próxima ao limbo. Avaliação laboratorial: a urina torna-se escura e alcalina. A deficiência de oxidase homogentísica ácida pode ser demonstrada. Procedimento: não há tratamento específico, porém doses altas de ácido ascórbico têm reduzido a artropatia em pacientes jovens.

ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DAS PROTEÍNAS Amiloidose Definição: é um grupo heterogêneo de doenças caracterizado pelo acúmulo extracelular de amiloide em vários tecidos e órgãos. Patogênese: amiloide é um material eosinofílico que cora em vermelho com a tintura de vermelho congo e apresenta birrefringência e metacromasia com coloração cristal violeta, fluorescência na luz ultravioleta com coloração de tioflavina T e aparência tipicamente filamentosa na microscopia eletrônica. Achados clínicos: a amiloidose ocular pode ser classificada como primária (idiopática) ou secundária, bem como localizada ou sistêmica. Amiloidose primária localizada: é a forma mais comum de amiloidose ocular. Observam-se placas de amiloide na conjuntiva. Na amiloidose familiar primária da córnea (distrofia gelatinosa em forma de gota), nódulos inicialmente esbranquiçados, depois amarelados, são depositados na superfície central da córnea. Outras formas de amiloidose primária localizada são a distrofia lattice e a degeneração polimórfica amiloide. Amiloidose primária sistêmica: é um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas por pápulas palpebrais equimóticas, opacidades e membranas vítreas, alterações dos reflexos pupilares e dos músculos oculares extrínsecos (oftalmoplegia). Envolvimento corneal ocorre na distrofia lattice tipo II (síndrome de Meretoja). Amiloidose secundária localizada: surge em olhos com doenças inflamatórias crônicas prolongadas, tais como tracoma e ceratite intersticial. Os depósitos são tipicamente róseos ou amarelados. Amiloidose secundária sistêmica: pode estar associada a artrite reumatoide, febre mediterrânea, bronquiectasia e hanseníase. As pálpebras podem ser afetadas, sem comprometimento da córnea.

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ALTERAÇÕES DA SÍNTESE DE IMUNOGLOBULINAS O excesso da síntese de imunoglobulinas por células plasmáticas no mieloma múltiplo, na macroglobulinemia de Waldenström e na gamopatia monoclonal benigna é raramente associado a depósitos cristalinos na córnea. Patogênese: a proliferação monoclonal de células plasmáticas leva à superprodução de cadeias leves e/ou pesadas. Pode ocorrer devido à invasão tecidual direta, particulamente da medula óssea, ou à síndrome da hiperviscosidade. Deposição de paraproteínas na córnea é muito rara. Achados clínicos: os achados oculares são depósitos cristalinos em todas as camadas da córnea e da conjuntiva, depósito de cobre na córnea, espessamento do fluxo sanguíneo na conjuntiva e retina, cistos proteicos na pars plana, infiltração da esclera e invasão dos ossos orbitais com proptose. Os depósitos corneais são numerosos, cintilantes e policromáticos. A macroglobulinemia de Waldenström é caracterizada por uma produção maligna de células plasmáticas geradoras de IgM, causando a síndrome da hiperviscosidade, principalmente em homens idosos. Tem sido associada a depósitos de cristais em forma de agulha e depósitos amorfos subepiteliais e estromais profundos. Gamopatia monoclonal benigna é comum em pessoas acima dos 60 anos (até 6%). O exame sistêmico nesses casos é negativo, mas um leve aumento nas paraproteínas é detectado. Os achados biomicroscópicos são raros, presentes em 1 a 2% dos pacientes, e lembram os cristais iridescentes do mieloma. Nas doenças autoimunes imunoproliferativas e na hepatite B, podem estar presentes sinais de hiperviscosidade retiniana, depósitos cristalinos corneais, ocasionalmente massas limbares amorfas e sinais de doença autoimune. Avaliação laboratorial: depósitos cristalinos corneais podem ter muitas causas e o diagnóstico depende da aparência e localização na córnea. Eletroforese de proteínas séricas, avaliação geral de albumina/globulinas e níveis de cálcio são solicitados quando há suspeita clínica de excesso de imunoglobulinas. Procedimento: geralmente não há necessidade de tratamento oftalmológico, a menos que os depósitos amorfos alterem a visão e seja necessário removê-los com transplante lamelar. Os cristais podem desaparecer lentamente após tratamento da doença de base.

ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DO ÁCIDO NUCLEICO Definição: é o depósito de urato nas articulações e nos rins, devido ao aumento do ácido úrico circulante (hiperuricemia). Patogênese: a hiperuricemia ocorre devido a um grupo heterogêneo de alterações do metabolismo das purinas. Pode ser familiar, por uma deficiência enzimática ou secundária ou poligênica. Hiperuricemia secundária à obesidade, quimioterapia citotóxica, doenças mieloproliferativas, terapia diurética ou alcoolismo são as mais comuns. Achados clínicos: podem ocorrer inflamação aguda da esclera, episclera e conjuntiva e depósitos finos no epitélio e estroma corneal, sem inflamação. Ceratopatia em faixa, de cor alaranjada, pode ser observada raramente.

304 | Doenças Externas Oculares e Córnea Avaliação laboratorial: níveis de ácido úrico sérico estão tipicamente aumentados, porém podem ser normais na presença de ceratopatia sem inflamação. Procedimento: tratamento do quadro agudo com indometacina, colchicina ou fenilbutazona. A redução dos níveis de ácido úrico a longo prazo pode ser obtida com o uso de alopurinol. Os depósitos superficiais podem ser removidos mecanicamente com debridamento corneal ou ceratectomia.

ALTERAÇÕES DO METABOLISMO MINERAL Doença de Wilson Definição: é uma alteração do metabolismo do cobre, que se deposita em vários órgãos. Também chamada de degeneração hepatolenticular. Patogênese: é uma doença autossômica recessiva. A excreção biliar de cobre e a incorporação pela ceruloplasmina, uma enzima transportadora de cobre, estão gravemente debilitadas nessa doença. O cobre deposita-se no fígado, posteriormente nos rins e, eventualmente, no cérebro e na membrana de Descemet da córnea. Achados clínicos: acúmulo progressivo de cobre no fígado, com consequente dano hepático. Aumento da rigidez muscular, tremores e movimentos involuntários gradualmente ocorrem em um curso flutuante que se assemelha ao parkinsonismo. Deterioração intelectual e do comportamento podem ser sinais tardios. Na córnea há depósito de pigmento alaraniado em forma de anel (anel de Kayser-Fleischer) periférico, que consiste em depósitos de cobre na lamela posterior da membrana de Descemet. Inicia-se superiormente, estendendo-se gradualmente para encontrar os depósitos inferiormente. Gonioscopia pode auxiliar na observação do anel. O anel também pode ser observado em outras doenças hepáticas. Avaliação laboratorial: ceruloplasmina sérica baixa, cobre sérico não ligado a ceruloplasmina alto e cobre urinário alto sugerem o diagnóstico, que pode ser confirmado pela biópsia hepática. Proteinúria, aminoacidúria, glicosúria, hiperfosfatúria e ácido úrlco na urina são achados não específicos. Procedimento: a doença de Wilson pode ser tratada com penicilamina. O anel de Kayser-Fleischer desaparece gradualmente com a terapia, esse sinal pode ser usado para monitorar a terapia.

Hemocromatose Definição: acúmulo de ferro em vários órgãos do corpo. Patogênese: a hemocromatose pode ser idiopática, autossômica recessiva ou secundária à absorção dietética excessiva de ferro ou a transfusões sanguíneas repetidas para anemias refratárias. Achados clínicos: as características principais são cirrose, diabetes melito, cardiomiopatia, hiperpigmentação, artrite e hipergonadismo. Ocorre depósito do excesso de ferro na margem palpebral inferior e na conjuntiva perilimbar, invadindo a córnea periférica. A córnea inferior é geralmente mais afetada que a superior.

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S E Ç Ã O VIII

Tumores da Conjuntiva e da Córnea

RUTH MIYUKI SANTO

C A P Í T U L O 34

Tumores da Conjuntiva e da Córnea

Os tumores da conjuntiva e da córnea serão considerados em conjunto porque, com frequência, ambos os tecidos são acometidos simultaneamente e porque apresentam características histopatológicas semelhantes. A conjuntiva constitui-se em um dos sítios mais frequentes para o desenvolvimento de tumor ocular, tanto uma neoplasia verdadeira quanto uma lesão que simula tumor. Qualquer um dos vários elementos que compõem a conjuntiva e o tecido subconjuntival poderá dar origem a essas lesões: Epitélio: cistos epiteliais, papiloma escamoso, hiperplasia benigna, placa ceratótica, displasia, carcinoma. Melanócitos: nevo, melanose, melanoma. Anexos epidermais (carúncula): oncocitoma, adenoma pleomórfico, hiperplasia de glândulas sebáceas, carcinoma de glândulas sebáceas. Tecido conjuntivo: pinguécula, pterígio, “granuloma piogênico”, fibroistiocitoma, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma de Kaposi. Tecido linfoide: hiperplasia linfoide benigna, linfoma. Vasos sanguíneos: telangiectasias, angiomas. Vasos linfáticos: linfangiectasias, linfangiomas. Nervos: neurofibroma, neurilemoma. Além das lesões anteriormente citadas, devem ser lembradas as benignas compostas por elementos que normalmente não são encontrados na região acometida, também conhecidas como coristomas. Como exemplos, dermoide epibulbar, dermolipoma, coristoma complexo e glândula lacrimal ectópica.

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310 | Doenças Externas Oculares e Córnea Os tumores metastáticos para a córnea e conjuntiva podem ocorrer, mas são extremamente raros. Com maior frequência, essas lesões representam extensões de tumores do trato uveal, pálpebras, órbita ou seios paranasais. Os tumores conjuntivais representam um amplo espectro de lesões benignas e malignas, algumas capazes de acarretar não somente a perda da visão como também da vida. A abordagem correta dessas lesões compreende diagnóstico e tratamento apropriados. A técnica básica para a obtenção de material para o diagnóstico de uma lesão conjuntival é a biópsia excisional. Como a conjuntiva é um tecido bastante elástico, redundante e com propriedades regenerativas, grandes ressecções podem ser realizadas sem que haja perda ou cicatrização excessivas. A biópsia excisional tem dupla função: diagnóstica e terapêutica. Além de prover material para o diagnóstico histopatológico, a excisão é frequentemente curativa. Nos casos em que a excisão, isoladamente, é insuficiente para evitar a recidiva ou o desenvolvimento de metástases do tumor, terapias adjuvantes como a crioterapia, quimioterapia ou radioterapia podem ser utilizadas. A comunicação entre o oftalmologista que realizará a biópsia e o patologista é de fundamental importância. O patologista deve ser consultado antes do procedimento para estabelecer as técnicas ideais de excisão, manutenção e transporte do tecido. Se a conjuntiva excisada não for preparada de modo adequado, ao ser imerso na solução fixadora, o tecido tende a enrolar-se devido à sua elasticidade, dificultando o diagnóstico histopatológico, principalmente no que diz respeito às margens cirúrgicas. Para evitar que isto aconteça, o tecido excisado deve ser cuidadosamente estendido, com a face epitelial para cima, sobre um quadrado de pedaço de papel, que pode ser o próprio papel do fio cirúrgico, umedecido com solução salina. Para melhor orientação das margens cirúrgicas, devemos identificar pelo menos duas delas com fios (p. ex., um fio curto para a margem superior e um fio longo para a margem temporal). Um esquema do olho, com a orientação do local da excisão e dos fios, deve ser feito sistematicamente no pedido de exame anatomopatológico ou no próprio papel onde está o material, mas nesse caso usar lápis e não caneta esferográfica, pois a tinta será diluída pelo fixador. O material deverá ser colocado, delicadamente, em um frasco contendo a solução fixadora. A fixação ocorre imediatamente, quando o papel toca a solução e, em poucos minutos, vai para o fundo do frasco (Fig. 1). A solução fixadora mais comumente utilizada é a formalina diluída a 10%, em tampão de fosfato. O exame de congelação deverá ser solicitado somente quando

Fig. 1 O tecido excisado deve ser cuidadosamente estendido, com a face epitelial para cima, sobre um quadrado de pedaço de papel. Um esquema do olho, com a orientação do local da excisão e das margens cirúrgicas, deve ser feito sistematicamente. O material deverá ser colocado delicadamente em um frasco contendo a solução fixadora. A fixação ocorre imediatamente, quando o papel toca a solução e, em poucos minutos, vai para o fundo do frasco.

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as decisões intraoperatórias dependerem do resultado da biópsia. O exame de congelação é muito útil para verificar se há comprometimento das margens pela neoplasia. Não convém enviar toda a peça principal para a congelação, pois esse processo produz artefatos teciduais que podem dificultar o diagnóstico correto, e, como as lesões de conjuntiva são pequenas, pode não restar material para ser emblocado em parafina e efetuar o diagnóstico definitivo. Com finalidades didáticas, as principais neoplasias e lesões que simulam tumores da conjuntiva foram subdivididas em dois grupos: 1) tumores epiteliais e 2) tumores pigmentados.

A – TUMORES EPITELIAIS Cistos epiteliais (cistos de inclusão epitelial) Os cistos epiteliais são derivados de uma inclusão do epitélio conjuntival para dentro da substância própria, geralmente em consequência de trauma ou cirurgia (Fig. 2A). À medida que os ninhos de células epiteliais proliferam, forma-se uma cavidade central cística. O revestimento do cisto é composto por epitélio conjuntival não queratinizado (Fig. 2B). O cisto poderá conter muco, se houver muitas células caliciformes no epitélio de revestimento.

Figs. 2 (A e B) A. Cisto de inclusão epitelial após cirurgia de estrabismo. B. Revestimento interno do cisto de inclusão epitelial: epitélio conjuntival não ceratinizado com células caliciformes (setas).

Papiloma escamoso Os papilomas da conjuntiva são tumores benignos compostos por células epiteliais maduras e têm sido associados à infecção pelo papilomavírus humano (Human papillomavirus – HPV), especialmente na população pediátrica. Apresentam-se como lesões translúcidas contendo uma rede vascular com projeções radiais que assumem um aspecto arboriforme, podendo ser bilaterais (Fig. 3). Lesões no grupo pediátrico tendem a ser pequenas, localizadas no fórnice inferior, carúncula ou limbo e podem ser múltiplas. Os papilomas apresentam geralmente um crescimento exofítico, podendo ser pedunculados ou sésseis. Mais raramente, nos chamados papilomas in-

312 | Doenças Externas Oculares e Córnea vertidos, o crescimento ocorre para dentro do estroma conjuntival. Ao exame histopatológico, as lesões são compostas por múltiplas projeções, recobertas por epitélio estratificado não queratinizado, frequentemente espessado (acantótico), e contendo um cerne de tecido conjuntivo vascularizado (Fig. 4A). A membrana basal do epitélio encontra-se sempre intacta. Embora rara, a transformação maligna pode ocorrer nas lesões do grupo etário mais avançado ou mesmo nos casos de papilomatose difusa. Nos papilomas infecciosos, observa-se o efeito citopático do vírus nas células epiteliais, como a presença do halo perinuclear (Fig. 4B).

Fig. 3 Papiloma escamoso: lesão translúcida com uma rede vascular radial.

Figs. 4 (A e B) A. Exame microscópico do papiloma: múltiplas projeções com arranjo arboriforme recobertas por epitélio estratificado não ceratinizado. B. Nos papilomas infecciosos, observa-se o efeito citopático do vírus nas células epiteliais, como a presença do halo perinuclear (setas).

Placa ceratótica A placa ceratótica ou leucoplasia (Fig. 5A) representa, histologicamente, uma hiperceratose do epitélio conjuntival (Fig. 5B). Como normalmente a conjuntiva é revestida por um epitélio não queratinizado, qualquer formação de queratina é considerada uma hiperceratose. Embora seja uma lesão benigna, a placa ceratótica pode aparecer associada à ceratose actínica (lesão pré-neoplásica) bem como às lesões malignas da conjuntiva.

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Figs. 5 (A e B) A. Aspecto clínico da placa ceratótica ou leucoplasia. B. Do ponto de vista histológico, representa uma hiperceratose do epitélio conjuntival.

Ceratose actínica (ceratose senil, ceratose solar) Como o nome sugere, acredita-se que essa lesão esteja relacionada com a exposição prolongada da conjuntiva à radiação ultravioleta. Ao exame histológico, observam-se acantose (aumento de espessura), hiperceratose, paraceratose (retenção do núcleo na camada de ceratina) e um grau variável de atipia e ceratinização individual das células epiteliais (disceratose), além de um infiltrado inflamatório crônico inespecífico e degeneração do colágeno na substância própria da conjuntiva. É considerada uma condição pré-neoplásica da conjuntiva, ou seja, que apresenta potencial para transformação maligna.

Xeroderma pigmentoso O xeroderma pigmentoso, doença autossômica recessiva em que há um defeito genético no processo de reparo do DNA, pode cursar com o aparecimento de lesões da conjuntiva, que variam desde a displasia até o carcinoma espinocelular invasivo.

Neoplasia intraepitelial da conjuntiva (NIC) Desde a sua primeira descrição, em 1849, por Bowman, a classificação das neoplasias epiteliais da conjuntiva e da córnea mudou consideravelmente. Em 1912, Bowen descreveu o carcinoma in situ da pele e essa entidade passou a ser conhecida como doença de Bowen. McGavic, em 1942, ao estudar as lesões intraepiteliais da conjuntiva, notou semelhança dessas lesões com as descritas por Bowen, sugerindo o uso do termo “doença de Bowen da conjuntiva”. Em 1984, Pizzarello & Jakobiec enfatizaram que a displasia epitelial, o carcinoma in situ e o carcinoma espinocelular não representam entidades separadas, mas formam um espectro contínuo de doenças conhecido como neoplasia intraepitelial. Essa terminologia foi sugerida em analogia às lesões do cérvice uterino e engloba as displasias e o carcinoma in situ da conjuntiva. O termo doença de Bowen para caracterizar o carcinoma in situ, apesar de consagrado pelo uso, não deve ser aplicado à conjuntiva. Esse termo refere-se à uma entidade dermatológica bem determinada na qual as lesões de pele apresentam características peculiares e estão associadas, com grande frequência, a malignidade visceral. Apesar das semelhanças histopatológicas da neoplasia intraepitelial da conjuntiva com a do cérvice uterino, na conjuntiva, a transformação maligna é observada em apenas 5% dos

314 | Doenças Externas Oculares e Córnea casos, enquanto, na neoplasia intraepitelial cervical, essa taxa é cerca de 50%. Acredita-se que as neoplasias epiteliais tenham origem a partir das células germinativas (stem cells) do limbo. Por essa razão, essas lesões ocorrem, quase que invarialvelmente, na região do limbo corneoconjuntival. Na displasia conjuntival ocorre uma perturbação do arranjo epitelial com o aparecimento de atipia celular. De acordo com o grau de atipia celular, as displasias podem ser classificadas em leve, moderada e grave. Essas lesões podem estar relacionadas à exposição solar (ceratose actínica) e já foi sugerida a participação da infecção por certos tipos de papilomavírus (sobretudo os tipos 16 e 18) na sua patogênese. Clinicamente, apresentam-se como lesões de aspecto gelatinoso, de limites pouco definidos. Em alguns casos, a lesão pode assumir um aspecto papilomatoso, porém com irregularidade dos vasos e imprecisão dos limites (Fig. 6). Apenas pelo aspecto clínico, nem sempre é possível diferenciar uma displasia de um carcinoma in situ. Mesmo no exame histopatológico, a diferenciação entre as duas lesões pode ser muito difícil. O carcinoma in situ representa o extremo maligno do espectro das displasias conjuntivais, quando células atípicas ocupam toda a espessura do epitélio sem, porém, ultrapassarem a membrana basal (Fig. 7).

Fig. 6 Carcinoma in situ da conjuntiva: lesão de aspecto papilomatoso, com irregularidade dos vasos e imprecisão dos limites.

Fig. 7 Carcinoma in situ: células atípicas ocupando toda a espessura do epitélio sem ultrapassarem a membrana basal.

Carcinoma espinocelular (epidermoide) da conjuntiva (CEC) No carcinoma espinocelular, as células atípicas rompem a barreira da membrana basal do epitélio e invadem a substância própria da conjuntiva. Acredita-se que o carcinoma espinocelular seja uma progressão da neoplasia intraepitelial da conjuntiva. Clinicamente, as duas lesões

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podem ser indistinguíveis, sobretudo as menores. A maior parte das lesões localiza-se na área interpalpebral ou região perilímbica. Podem assumir um crescimento papilomatoso (Fig. 8) ou ter um aspecto leucoplásico (Fig. 9). Nos países desenvolvidos é uma afecção de indivíduos mais idosos, mas, em nosso meio, na Ásia e na África, é relativamente frequente em indivíduos jovens. A invasão intraocular e a disseminação também não são incomuns. As metástases ocorrem por disseminação linfática para os linfonodos submandibulares ou pré-auriculares. Histologicamente, a maioria dos carcinomas espinocelulares da conjuntiva são lesões bem diferenciadas. O estroma apresenta infiltrado inflamatório e contém coleções de células epiteliais atípicas que romperam a barreira da membrana basal do epitélio, invadindo a substância própria da conjuntiva (Fig. 10). Existe uma grande variação no tamanho e na configuração das células que invadem a conjuntiva e, dependendo do grau de diferenciação, podem ser observadas queratinização superficial, disceratose e formação de coleções de células queratinizadas (“pérolas” córneas). Como o diagnóstico definitivo entre NIC e CEC é sempre histopatológico e considerando a baixa agressividade do CEC, o tratamento inicial para este é excisão e crioterapia como na NIC. Quando há invasão intraocular, a conduta é a enucleação. Considera-se a possibilidade de exenteração em duas situações: 1) nos raros casos de carcinoma mucoepidermoide, uma forma agressiva do CEC e com invasão orbitária; 2) nos casos de CEC com envolvimento da pálpebra e dos fórnices conjuntivais, tornando exígua a possibilidade de extirpação total do tumor com uma cirurgia mais conservadora.

Fig. 8 Carcinoma espinocelular da conjuntiva com crescimento papilomatoso.

Fig. 9 Carcinoma espinocelular da conjuntiva com aspecto leucoplásico.

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Fig. 10 Carcinoma espinocelular invasivo: coleções de células epiteliais atípicas que romperam a barreira da membrana basal do epitélio invadindo a substância própria da conjuntiva.

Carcinoma mucoepidermoide Nessa neoplasia epitelial maligna, observam-se porções com características de carcinoma espinocelular e outras contendo células produtoras de muco. Essas lesões são pouco frequentes e surgem em indivíduos mais idosos, por volta da sétima década de vida. São mais agressivos que o carcinoma espinocelular, com maior tendência à invasão orbitária e à recidiva após excisão.

B – TUMORES PIGMENTADOS As lesões melanocíticas da conjuntiva causam, de modo geral, uma certa ansiedade ao oftalmologista, já que a taxa de mortalidade nos pacientes com melanoma de conjuntiva é próxima de 25%. No entanto, nem todas as lesões pigmentadas representam proliferação de melanócitos. Em alguns casos, a pigmentação decorre da liberação de melanina pelos melanócitos. A melanina é fagocitada por macrófagos (melanófagos), e os agregados de melanófagos podem dar um aspecto enegrecido e espessado à conjuntiva, sem representar melanoma. E, para maior confusão, algumas proliferações melanocíticas podem ser amelanóticas, ou seja, sem pigmento por conter melanócitos com poucos melanossomos. Por razões embriológicas, as lesões melanocíticas da conjuntiva têm comportamento semelhante às lesões melanocíticas da pele. Os melanócitos da pele e da conjuntiva têm origem a partir da crista neural e migram para as camadas basais do epitélio ou para o tecido conjuntivo subepitelial da episclera ou da esclera. As lesões melanocíticas da conjuntiva clinicamente mais importantes são o nevo, a melanose adquirida primária e o melanoma.

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Nevo Os nevos de conjuntiva são as lesões melanocíticas mais comuns na infância. Localizam-se, em geral, na região interpalpebral, no limbo, na prega semilunar ou na carúncula. Inicialmente, as células névicas formam ninhos na interface entre o epitélio e a região subepitelial (nevo juncional). O nevo puramente juncional é encontrado apenas em crianças e representa um estágio temporário. A seguir, células névicas proliferam para dentro da substância própria da conjuntiva, formando o nevo composto (juncional e subepitelial), que são os mais frequentes. Essas lesões apresentam-se espessadas e frequentemente contêm cistos de inclusão epitelial. Em alguns casos, o componente juncional pode regredir permanecendo apenas o componente subepitelial (nevo subepitelial). Os nevos que não apresentam atividade juncional têm potencial mínimo para malignidade. Alguns nevos conjuntivais podem apresentar-se sem pigmento (Fig. 11). Embora sejam lesões benignas, uma parte dos nevos pode sofrer transformação maligna. Lesões pigmentadas em crianças representam, quase que exclusivamente, nevos. Raros casos de melanoma maligno da conjuntiva foram descritos em pacientes com menos de 20 anos de idade. Em geral, a conduta nos nevos durante a infância inclui a documentação e o acompanhamento periódico do tamanho e da posição da lesão. Como os nevos de região tarsal e fórnice são raros, lesões pigmentadas nessas regiões devem ser biopsiadas independente da idade do paciente. Um tipo mais raro de nevo é o chamado nevo azul, formado por células da crista neural que não alcançam o epitélio e permanecem na substância própria da conjuntiva. Clinicamente, aparecem como lesões de coloração negra ou marrom e se movem com a conjuntiva, diferentemente das lesões que representam uma extensão escleral de um tumor intraocular pigmentado. Embora benignos, entre 14 e 35% dos melanomas malignos de conjuntiva derivam de nevos, tornando importante a decisão entre observação e ressecção cirúrgica. Como regra geral, observam-se todas as lesões em crianças. Nos adultos, principalmente após a quarta década de vida, pode-se optar entre a observação e a excisão. Caso a decisão seja cirúrgica, a técnica é a biópsia excisional, com margem de segurança, como aquela descrita para a NIC, sem sutura ou enxerto. Deve-se ter cuidado no momento da manipulação do material para não ocasionar artefatos de pinçamento. Tais artefatos dificultam a análise histopatológica definitiva pelo patologista.

Fig. 11 Nevo conjuntival sem pigmento (amelanótico).

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Melanose adquirida primária A melanose adquirida primária (MAP) apresenta-se como uma lesão unilateral, pigmentada, plana, difusa na conjuntiva de indivíduos de meia-idade, geralmente da raça branca (Fig. 12). Ocorre com maior frequência no limbo, mas pode surgir nas conjuntivas palpebral ou dos fórnices, ou ainda difundir-se pelo epitélio corneano. Essa condição deve ser diferenciada da melanocitose ocular congênita (Fig. 13), na qual os melanócitos falham na sua migração para o epitélio e ficam sequestrados nos tecidos moles da órbita, nas meninges do nervo óptico, na derme palpebral (nevo de Ota), na úvea, na esclera e na episclera. A coloração das lesões tende a cinza em vez de marrom. Na melanocitose ocular congênita, a conjuntiva propriamente dita pode não ser afetada. A classificação da MAP tem sido modificada ao longo dos anos. Originalmente dividida em melanose pré-cancerosa e cancerosa, atualmente preferem-se os termos MAP com ou sem atipia, dependendo do exame histopatológico. Folberg et al. encontraram uma taxa de progressão para melanoma de quase 50%, nos casos de MAP com atipia. Quanto à MAP sem atipia, de modo geral, não é considerada uma lesão precursora do melanoma da conjuntiva. Entretanto, como as MAP com e sem atipia são indistinguíveis ao exame clínico, a maioria dos autores sugere a biópsia em todos os casos de melanose conjuntival unilateral, em indivíduos de meia-idade (Figs. 14A e B).

Fig. 12 Melanose adquirida primária.

Fig. 13 Melanocitose ocular congênita: os melanócitos falham na sua migração para o epitélio e ficam sequestrados nos tecidos moles da órbita, nas meninges do nervo óptico, na derme palpebral (nevo de Ota), na úvea, na esclera e na episclera. A coloração das lesões tende a cinza em vez de marrom e a conjuntiva propriamente dita não está afetada.

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Figs. 14 (A e B) A. Na melanose adquirida primária sem atipia, os melanócitos restringem-se à região basal do epitélio e não apresentam atipias. B. Na MAP com atipia, melanócitos atípicos tendem a invadir as camadas do epitélio.

Se a decisão é a biópsia de uma pequena área da MAP, esta é realizada como na exérese do nevo. A conjuntiva palpebral e os fórnices devem ser cuidadosamente examinados nos casos de MAP, já que lesões benignas são raras nessas localizações. Se a área de MAP é extensa, múltiplas pequenas áreas devem ser biopsiadas, ao invés de uma ressecção ampla. O mapeamento das áreas biopsiadas deve ser feito, cuidadadosamente anotado e informado ao patologista. As áreas biopsiadas não devem ser suturadas. Se o resultado for uma MAP sem atipias, o paciente é acompanhado periodicamente. Se o resultado anatomopatológico revelar MAP com atipia, o tratamento, na forma de excisão com crioterapia, está indicado para erradicar a lesão e prevenir o desenvolvimento de melanoma. Todo o pigmento sobre a córnea deve ser removido durante o procedimento cirúrgico, por meio de uma ceratectomia superficial com lâmina de bisturi, e a Bowman exposta deve ser tratada com um cotonete embebido em álcool absoluto. Efeitos colaterais da crioterapia incluem formação de simbléfero, pseudopterígio, necrose do segmento anterior. É recomendada, como terapia adjuvante, no caso de MAP múltiplas com atipia, a quimioterapia tópica com uso de fármacos como a mitomicina C, em concentrações que variam de 0,02 a 0,04%, 4 vezes/dia. É importante, nos casos de MAP com atipia, o exame dos linfonodos pré-auriculares e cervicais para diagnosticar doença metastática.

Melanoma maligno da conjuntiva O melanoma da conjuntiva é uma neoplasia rara. Compreende cerca de 2% dos melanomas oculares e menos de 1% de todos os tumores malignos do olho. Ocorre em indivíduos por volta da quarta à sétima décadas de vida, sendo excepcional em crianças, e apresenta uma preferência pelo sexo feminino. Clinicamente, aparece como massa nodular ou elevada, com pigmentação variável. Embora possa surgir em qualquer localização, é mais comum na área interpalpebral, próxima ao limbo. Com menor frequência aparece nas conjuntivas tarsais (Fig. 15), nos fórnices, na carúncula ou na margem palpebral. O melanoma pode ter origem a partir de nevo, de MAP ou “de novo”, ou seja, sem lesão preexistente. A maior parte dos melanomas tem associação com MAP. Por isso, qualquer lesão pigmentada em idosos, sobretudo se há evidência de crescimento ou aumento de espessura, deve ser suspeitada e tratada como melanoma. O Quadro 1 resume as características clínicas do nevo, da MAP e do melanoma.

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Fig. 15 Melanoma conjuntival: massa nodular pigmentada na conjuntiva tarsal superior.

QUADRO 1 Comparação das características clínicas do nevo conjuntival, da melanose adquirida primária e do melanoma da conjuntiva Nevo

Melanose adquirida primária (MAP)

Melanoma

Localização

Área conjuntiva bulbar (raro nos fórnices ou na conjuntiva tarsal)

Qualquer região

Coloração

Acastanhada ou não pigmentada

Marrom-dourada ou achocolatada (raramente sem pigmento: melanosis sine pigmento)

Pigmentada ou não pigmentada

Cistos

Presentes ou não

Ausentes

Presentes ou não

Espessura

Plana ou elevada

Plana

Nodular ou elevada

Mobilidade

Sempre móvel

Geralmente móvel

Bordas

Bem definidas

Indistintas

Histologicamente, os melanócitos atípicos do epitélio invadem a substância própria da conjuntiva. Os tipos celulares variam entre células fusiformes, epitelioides e poliédricas. Diferentemente dos melanomas uveais, o tipo citológico não tem significado prognóstico. Em alguns casos, principalmente nos tumores amelanóticos com predomínio de células fusiformes, o diagnóstico diferencial com a variante de células fusiformes do carcinoma espinocelular pode ser difícil pelas técnicas habituais. Os métodos imuno-histoquímicos podem ser de auxílio: a expressão de proteína S-100, presença de células positivas para HMB-45 e a não reatividade para citoqueratinas favorecem o diagnóstico de melanoma. É importante ter em mente que o comportamento do melanoma da conjuntiva assemelha-se ao do melanoma cutâneo e não ao do melanoma uveal. Em contraste com o melanoma da úvea, que quase nunca dá metástases para os linfonodos regionais, o melanoma conjuntival, como o cutâneo, mostra tendência à invasão dos canais linfáticos e difusão para os linfonodos regionais. Os linfonodos pré-auriculares e intraparotídeos são mais frequentemente acometidos que os grupos submandibular e cervical. Portanto, é muito importante que o oftalmologista registre o resultado do exame desses grupos de linfonodos quando do seguimento de pacientes com melanoma conjuntival. Atualmente, a excisão com crioterapia, conforme a descrição para a MAP com atipia, é a técnica de escolha para os melanomas da conjuntiva. Durante anos, a exenteração foi tida

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como o tratamento mais seguro. Hoje, porém, sabe-se que a retirada do olho não influencia a taxa de metástases. Os casos mais avançados podem requerer enucleação ou exenteração.

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S E Ç Ã O IX

Trauma

MILTON RUIZ ALVES • YOSHITAKA NAKASHIMA • AUGUSTO AKIO NAKASHIMA

C A P Í T U L O 35

Traumas Químicos, Térmicos, Elétricos, Barométricos e por Radiação

O trauma ocular é a causa mais importante de perda visual unilateral, principalmente em países em desenvolvimento. Acredita-se que 90% dessas lesões sejam evitáveis. Os traumas oculares podem ser mecânicos, químicos, elétricos ou térmicos. Os traumas mecânicos se dividem em abertos e fechados, conforme apresentarem ou não comprometimento de espessura total da parede ocular. Os traumas fechados são as contusões, lacerações lamelares e corpos estranhos superficiais. Os traumas abertos se dividem em lacerações e roturas. As lacerações abrangem os ferimentos penetrantes, perfurantes e corpos estranhos intraoculares. Contusões são traumas fechados resultantes do impacto com objetos pontiagudos. Lacerações lamelares são traumas fechados da parede do bulbo ocular ou da conjuntiva bulbar causados por objeto cortante. Rotura resulta de lesão provocada por objeto rombo. Lesão penetrante do bulbo ocular decorre da ação de objeto cortante, que provoca ferimento de espessura total do bulbo. Quando o objeto provoca duas lesões de espessura total (orifícios de entrada e saída), a lesão é chamada de perfurante do bulbo ocular.

TRAUMATISMOS QUÍMICOS Queimaduras químicas são frequentemente bilaterais, potencialmente devastadoras e responsáveis por cerca de 7 a 10% de todos os traumatismos oculares. Causam lesões oculares por produção de calor, desidratação, degeneração corneal, necrose de vasos e produção de enzimas tóxicas (colagenase). Os principais tipos de queimaduras são produzidos por álcali (hidróxido de cálcio, hidróxido de sódio e hidróxido de amônia), por ácidos (clorídrico, nítrico e sulfúrico) e por outros (gás de mostarda, formaldeído, anilina e sais). Esses agentes caracterizam-se pela rapidez com que induzem alterações teciduais: esfoliação do epitélio corneoconjuntival, opacificação e desintegração de células do estroma corneal, fragmentação do endotélio e irite. A gravidade da lesão relaciona-se com a concentração do agente agressor, 325

326 | Doenças Externas Oculares e Córnea com a duração em que se expõe o bulbo ocular ao agente em ação, com o pH da solução e com a velocidade que o fármaco penetra no olho. Hughes (1946) classificou as queimaduras químicas conforme a gravidade e prognóstico das lesões, e tal classificação foi modificada por Ballen (1964) e Roper-Hall (1965): GRAU I – PROGNÓSTICO BOM a. Desepitelização parcial da córnea. b. Discreta opacificação corneal. c. Ausência de necrose na conjuntiva e esclera. GRAU II – PROGNÓSTICO BOM a. Opacificação corneal permitindo visualização de minúcias da íris. b. Isquemia de menos de um terço do limbo. GRAU III – PROGNÓSTICO RESERVADO a. Perda epitelial total. b. Opacificação corneal obscurecendo a visualização de minúcias da íris. c. Isquemia de um terço a metade do limbo. GRAU IV – PROGNÓSTICO RUIM a. Córnea opalescente com desepitelização total. b. Isquemia de mais de metade do limbo. As queimaduras de graus I e II têm evolução boa sem perda de acuidade visual (Fig. 1). As queimaduras de grau III têm evolução dependente da extensão das lesões corneal e perilímbica. As queimaduras de grau IV, em que a área de isquemia e necrose atinge mais da metade do limbo, podem evoluir para perfuração (Fig. 2). Essa necrose corneal se dá pela produção de colagenase, principalmente pelo epitélio corneal em regeneração com pouca vitalidade. As complicações mais comuns são: simbléfaro, úlceras corneais recorrentes, perfuração corneal, leucoma, irites persistentes, glaucoma secundário e catarata.

Fig. 1 Queimadura de grau I com perda parcial do epitélio corneal sem isquemia límbica.

Traumas Químicos, Térmicos, Elétricos, Barométricos e por Radiação | 327

Fig. 2 Queimadura de grau IV com córnea opaca e isquemia de mais de metade da área límbica.

As queimaduras por ácidos desnaturam e precipitam as proteínas teciduais. Soluções ácidas causam menos lesão tecidual grave do que as soluções alcalinas, devido à sua capacidade de tamponamento tecidual, bem como pela barreira à penetração formada pelas proteínas precipitadas.

Tratamento clínico A irrigação imediata com água de torneira ou soro fisiológico é o tratamento que pode salvar o olho traumatizado. Não se devem usar soluções ácidas para neutralizar álcali ou vice-versa. Deve-se colocar blefarostato e instilar anestésico tópico. Imediatamente, deve-se irrigar o olho com água corrente durante 20 a 30 minutos (a água corrente pode ser substituída por soro fisiológico se este estiver à mão). Deve-se colocar o olho em contato com água corrente de torneira para irrigação. Deve-se puxar as pálpebras, inferior e superior, para irrigar bem a conjuntiva embaixo delas (fundo-de-saco superior e inferior). Usar uma zaragatoa (cotoneteR) umedecida para remover partículas de material cáustico ou conjuntiva necrótica que podem conter resíduos do cáustico. Partículas de hidróxido de cálcio são mais bem removidas usando-se zaragatoa embebida com solução de EDTA 0,01M. No hospital, a irrigação deve continuar com solução salina balanceada estéril ou Ringer lactato. Pode ser feita com o tubo de irrigação de equipo intravenoso ou lente de irrigação de Morgan (Mor-Tan Inc). Deve-se monitorar o pH conjuntival com tiras de papel de Litmus, 5 a 10 minutos após a irrigação. Se o pH estiver abaixo de 7, continuar com a irrigação. Se o pH não puder ser avaliado, melhor prolongar o período de irrigação. Paracentese de câmara anterior, com esvaziamento do conteúdo e substituição por solução salina balanceada, pode ser indicada agudamente em casos muito graves, com a finalidade de diminuir a tensão intraocular e diluir o agente químico intraocular, embora isso seja controverso. Nos casos graves, pode-se utilizar ácido ascórbico a 10%, 1 gota 2/2 h durante vários dias e vitamina C sistêmica (2 g/dia) para reduzir a incidência de ulceração de córnea. Experimentos em coelhos mostraram que altas doses de ácido ascórbico promovem síntese de colágeno no olho quimicamente traumatizado. A vitamina C atua como cofator na síntese do colágeno. Contudo, pacientes com alteração de função renal não são bons candidatos para essa conduta, por ser uma terapia potencialmente tóxica para os rins. O tratamento clínico inclui o uso tópico de pomada oftálmica de antibiótico, cicloplégico (evitar fenilefrina pelo seu efeito vasoconstritor) e curativo oclusivo. Deve-se prescrever analgésico via oral e inibidor da anidrase carbônica (acetazolamida, 250 mg VO 2 a 4 vezes/dia) e colírio betabloqueador (timolol

328 | Doenças Externas Oculares e Córnea a 0,50%, 1 gota 2 vezes/dia) se a pressão intraocular estiver elevada. Prosseguir com a lise de adesões conjuntivais com bastão de vidro (ponta do termômetro) untado com pomada oftálmica. Considerar o uso de lente escleral, lente gelatinosa terapêutica ou lente de colágeno para auxiliar na cicatrização. A cicatrização epitelial dá-se em cerca de 2 semanas. Existem muitas estratégias voltadas para a promoção da cicatrização epitelial nesses olhos agudamente traumatizados. O epitélio necrótico deve ser desbridado para permitir a sua substituição por epitélio sadio. Tarsorrafia pode ser benéfica para proteger a superfície ocular. A utilização de membrana amniótica, como patch em queimadura aguda ou térmica, mostrou-se eficaz em diminuir inflamações da conjuntiva e córnea, promover a reepitelização e prevenir a formação de tecido cicatricial. No final da primeira semana, pode-se introduzir inibidores de colagenase (EDTA 0,01M, 1 gota de 3/3 h, ou acetilcisteína 10 a 20%, 1 gota de 4/4 h). Se ocorrer perfuração corneal, deve-se usar adesivo de cianoacrilato. O uso de lágrimas artificiais pode ser necessário para tratamento de olho seco (sequela). Posteriormente, pode ser necessária a realização de transplante límbico, bem como ceratoplastia lamelar ou penetrante e tratamento das complicações tardias. O grau de isquemia límbico correlaciona-se diretamente com o prognóstico e com a extensão dos problemas subsequentes da superfície ocular, uma vez que o dano ao limbo resulta em perda das células germinativas ou primordiais. Isquemia límbica serve como indicador da extensão do dano às células germinativas. Defeitos epiteliais são a causa principal de falência dos transplantes corneais realizados nesses olhos, que evoluem com neovascularização periférica, defeitos epiteliais crônicos, inflamação estromal e conjuntivalização da córnea. Daí a necessidade de adotar medidas para a estabilização da superfície ocular antes da realização de ceratoplastia nos olhos traumatizados. Nos casos de queimaduras unilaterais, a realização de transplante autólogo contralateral de limbo para tratamento da deficiência límbica secundária à queimadura ocular pode ser indicada precocemente (ao redor do terceiro mês após a queimadura) ou tardiamente (1 ano após a queimadura). Nishiwaki-Dantas et al. demonstraram que, em casos nos quais seja possível transferir uma porção sadia de limbo do olho parcialmente queimado para a área deficiente do mesmo olho, deve-se considerar a realização de transplante autólogo ipsilateral. Essa opção terapêutica requer que o comprometimento seja no máximo de 50% da circunferência total do limbo.

Técnica cirúrgica (Fig. 3) Preparação do leito receptor: Anestesia geral é a preferida (em casos especiais, considerar a anestesia peribulbar ou retrobulbar). Colocar duas suturas de tração com fio de seda 4-0, uma superior e a outra inferior. Iniciar com a remoção de todo o tecido cicatricial superficial da córnea, limbo e da conjuntiva ao redor. Marcar com cautério (pontos) a circunferência de conjuntiva situada a 2 mm do limbo. Realizar peritomia 360° seguindo as marcas do cautério. Dissecar o tecido incluído dentro dos 2 mm do limbo até a exposição da esclera e alcance do limbo. Cauterização escleral geralmente é suficiente para controle de sangramento. Considerar o uso de epinefrina tópica em olhos muito inflamados. Ceratectomia superficial para remoção do pannus fibrovascular que cobre a superfície da córnea. Não realizar dissecções profundas para evitar perfuração inadvertida. Deixar a superfície corneal lisa.

Traumas Químicos, Térmicos, Elétricos, Barométricos e por Radiação | 329

Doador

Receptor

Fig. 3 Técnica cirúrgica de transplante límbico autólogo. Ressecção da conjuntiva e remoção do pannus fibrovascular da superfície ocular do olho receptor. Enxertos límbicos superior e inferior são obtidos do olho doador e transferidos para o olho receptor.

Obtenção do limbo doador: Remover do olho contralateral dois enxertos límbicos, um superior e o outro inferior; ambos devem incluir pelo menos 0,5 mm de tecido corneal e outros 2 mm de conjuntiva bulbar (largura) e ter aproximadamente 3 horas de circunferência límbica (extensão), resultando em retalhos com cerca de 3 x 10 mm de tamanho. Inicie a remoção do retalho pela córnea a 0,5 m do limbo com profundidade de 0,5 a 1 mm e com extensão de cerca de 10 mm. Transferência dos retalhos límbicos: Os retalhos são transferidos para as áreas receptoras e fixados com pontos separados de náilon 10-0. Aplicar injeção subconjuntival de corticoide e antibiótico e colocar lente de contato terapêutica. No pós-operatório, utilizar colírio de antibiótico e corticoide, 4 a 6 vezes/dia, e lubrificantes não preservados até completar a reepitelização. Iniciar a remoção dos pontos a partir de 30 dias após a cirurgia. A lente de contato é trocada semanalmente e removida após a retirada total dos pontos. Os pacientes devem ser avaliados nos dias 1, 7, 15, 30 e mensalmente nos primeiros 6 meses.

TRAUMATISMOS TÉRMICOS Os traumatismos térmicos podem ser causados tanto por hipertermia quanto por hipotermia. As lesões hipertérmicas geralmente são decorrentes da chama ou contato direto. Os traumatismos térmicos decorrentes da chama podem causar dois tipos de alterações: Lesões superficiais que atingem somente a pele, os supercílios e os cílios, que funcionam como protetores do bulbo ocular, poupando as estruturas internas. Comprometimentos profundos levando à perda dos tecidos por necrose, que pode propiciar infecção secundária. Os processos de granulação condicionam cicatrizes levando a alterações faciais estéticas e funcionais. Os traumatismos térmicos por contato direto podem causar hiperemia e transudação vascular nas conjuntivas. As complicações mais frequentes são o entrópio, ectrópio, simbléfaro e anquilobléfaro. Na córnea podem produzir turvação acinzentada do epitélio com sua consequente perda. Lesões muito graves podem levar a infecções, ectasia, estafilomas e perfurações.

330 | Doenças Externas Oculares e Córnea Queimaduras térmicas costumam lesionar mais as pálpebras do que o bulbo ocular. A pálpebra queimada em alguns dias sofre cicatrização e retração, deixando o bulbo ocular exposto, sendo necessária sua proteção com pomadas ou lente de contato gelatinosa até que a correção cirúrgica do defeito palpebral seja efetuada. Especial referência deve ser feita à queimadura corneal com cinza de cigarro. O acidente geralmente ocorre quando o pai com cigarro aceso abraça a criança, que corre a seu encontro ou quando está carregando a criança. Parte da cinza em geral fica aderida à córnea. Como a temperatura da cinza não é alta e o lacrimejamento a resfria, essas queimaduras quase nunca são graves. Deve-se remover os resíduos da cinza da córnea e prescrever colírio com antibiótico.

TRAUMATISMOS ELÉTRICOS Os traumatismos elétricos atuam por meio do aumento da temperatura, agindo sobretudo pela coagulação de proteínas. Podem causar as seguintes lesões oculares: Pele e pálpebras: eritema, edema, hematoma e até necrose. Conjuntivas: hiperemia e quemose. Córnea: edema, opacificação intersticial, ceratite ponteada, estriada e difusa. Íris e corpo ciliar: iridociclite e, às vezes, hifema. Cristalino: catarata. O tempo de aparecimento da opacidade é variável; as alterações ocorrem principalmente na cápsula anterior e no córtex; a evolução varia consideravelmente, podendo regredir espontaneamente. Vítreo: opacidades finas. Coroide e retina: hemorragia e rotura de coroide, descolamento de retina. Nervo óptico: papiledema, neurite óptica que pode evoluir para atrofia. Traumatismos barométricos: As alterações da pressão atmosférica causam efeitos oculares por agirem principalmente na dinâmica dos gases O2 e N2 levando à anóxia tissular. A diminuição de acuidade visual, a dor e a hemorragia conjuntival são sinais e sintomas costumeiramente presentes na vigência de baixa pressão barométrica. Tais alterações relacionam-se com a degradação da função cerebral e com distúrbios da musculatura ocular extrínseca. A diminuição da acuidade visual, a constrição do campo visual periférico e perturbação da visão cromática e da visão estereoscópica são alterações funcionais de ocorrência na anóxia e baixa pressão barométrica. A descompressão barométrica rápida produz sintomas oculares dramáticos, porém não muito comuns. Hemorragias da conjuntiva, da coroide e da retina podem ocorrer, podendo, inclusive, ser acompanhadas de hemorragia no vítreo. A pupila pode tornar-se irregular, e ocorrer paresias dos músculos extraoculares, bem como nistagmo associado a hemianopsias homônimas completas e, em último estágio, à amaurose.

Traumas Químicos, Térmicos, Elétricos, Barométricos e por Radiação | 331

TRAUMATISMOS POR RADIAÇÃO Os sinais de queimadura grave por radiação infravermelha aparecem imediatamente após a exposição, e as lesões corneais são mais evidentes no estroma que no epitélio. A absorção de calor pela íris leva à miose, hiperemia e irite. Os raios infravermelhos de pequeno comprimento de onda são os principais responsáveis pelas cataratas produzidas pelo calor causadas por degeneração das fibras lenticulares (catarata dos vidreiros). A radiação ultravioleta produz queimadura que se manifesta com sintomas de dor ocular, sensação de corpo estranho e fotofobia. Observam-se eritema palpebral, lacrimejamento, hiperemia conjuntival, irregularidades epiteliais, edema corneal e ceratite ponteada. Esses sinais costumam aparecer após 8 a 24 h de exposição, e desaparecem em cerca de 24 a 48 h. Histologicamente, no epitélio corneal a exposição ao UV leva a alterações nas proteínas celulares, observando-se inibição de mitose, fragmentação do núcleo e perda de adesão celular. Essas queimaduras podem ser causadas por solda elétrica, exposição solar na praia ou na neve, lâmpadas de bronzeamento, lâmpadas germicidas. As queimaduras oculares por UV podem ser evitadas usando-se óculos com lentes com proteção UV. No tratamento, devem-se prescrever analgésicos VO, curativo oclusivo, cicloplégico e compressas frias.

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MILTON RUIZ ALVES • YOSHITAKA NAKASHIMA • ALOISIO FUMIO NAKASHIMA

C A P Í T U L O 36

Traumas Mecânicos

TRAUMATISMO MECÂNICO FECHADO Os traumas mecânicos fechados não apresentam comprometimento de espessura total da parede ocular.

Traumatismo contuso Hemorragia subconjuntival A ocorrência de hemorragia subconjuntival deve alertar para a possibilidade de perfuração escleral, principalmente se alguns dos seguintes sinais estiverem presentes: hipotonia ocular, câmara anterior muito profunda ou muito rasa com presença de vítreo ou sangue, áreas de pigmentação subconjuntival indicando exposição de tecido uveal. A ocorrência de quemose conjuntival na presença de hemorragia subconjuntival também exige exame minucioso para afastar rotura do bulbo ocular.

Alterações corneais Traumatismo rombo pode causar abrasões, rasgaduras na membrana de Descemet e lacerações corneoesclerais, usualmente localizadas no limbo. Anéis endoteliais corneais traumáticos ou ceratopatia anelar posterior traumática têm sido descritos nesses olhos. Os anéis, compostos de células endoteliais edematosas, têm aparência branco-acinzentada e ocorrem imediatamente posteriores ao impacto traumático. Os últimos anéis aparecem poucas horas depois do traumatismo contuso e também desaparecem em poucos dias.

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334 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Midríase e miose traumática Midríase traumática está associada a rasgos do esfíncter da íris que podem resultar em alteração definitiva da forma pupilar. Miose tende a estar associada à inflamação na câmara anterior. Nesses casos, o uso de cicloplégico pode impedir a formação de sinequias posteriores.

Irite traumática A irite traumática está frequentemente associada à diminuição de visão e hiperemia perilímbica. A reação inflamatória na câmara anterior pode ser mínima, e a pressão ocular geralmente está reduzida, a não ser nos casos de disfunção da malha trabecular. O tratamento é feito com o emprego de cicloplégico e o uso de corticoide tópico durante várias semanas com redução lenta para evitar o efeito rebote que está associado à sua interrupção abrupta.

Iridodiálise, ciclodiálise e subluxação traumática do cristalino e catarata Iridodiálise Traumatismo rombo pode causar separação da raiz da íris do corpo ciliar. Frequentemente, isto resulta em hemorragia observada no segmento anterior ocular. Iridodiálise pequena não requer tratamento. Uma iridodiálise grande pode causar policoria e diplopia monocular, podendo necessitar de reparo cirúrgico.

Ciclodiálise A ciclodiálise caracteriza-se pela presença de uma fenda que representa a separação do corpo ciliar do esporão escleral. É causa de aumento de escoamento do humor aquoso pela rota uveoescleral e redução de secreção de humor aquoso levando à hipotonia ocular crônica e edema macular. Se o tratamento com cicloplégico tópico não for suficiente, considerar a oclusão da fenda com laser de argônio, diatermia, crioterapia ou sutura direta.

Subluxação traumática do cristalino e catarata Traumatismo contuso do bulbo pode levar à rotura da zônula e subluxação do cristalino. Estima-se que 25% ou mais das fibras zonulares devem ser rompidas para a subluxação ocorrer. Rotura zonular é reconhecida pela presença de iridodonésis ou facodonésis. Podem estar presentes rotura do esfíncter da íris, iridodiálise e vítreo na câmara anterior. Traumatismo pequeno pode desenvolver subluxação do cristalino em pacientes portadores de sífilis, síndrome de Marfan, síndrome de Weil-Marchesani, homocistinúria e glaucoma infantil. O deslocamento do cristalino para a câmara anterior pode levar a glaucoma por bloqueio pupilar, constituindo-se em emergência. A presença do anel de Vossius (um círculo de pigmento da íris na cápsula anterior do cristalino) sugere traumatismo prévio suficiente para desencadear catarata.

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Hifema traumático O hifema traumático resulta de lesão dos vasos da periferia da íris ou do corpo ciliar anterior (Fig. 1). O traumatismo causa deslocamento posterior do diafragma iridocristaliniano e expansão escleral na zona equatorial. Isto leva à rotura do círculo arterial maior da íris, ramos arteriais do corpo ciliar e/ou de artérias e de veias recorrentes coroidais. O hifema traumático ocorre mais frequentemente em jovens do sexo masculino. No momento da primeira avaliação, cerca de 50% dos hifemas ocupam menos de 1/3 da câmara anterior e menos de 10% preenchem a câmara anterior. O prognóstico é bom para os pacientes que não desenvolvem complicações, não sendo somente relacionado à quantidade do hifema. Mesmo hifemas totais podem resolver sem sequelas, a menos que ocorram complicações secundárias. Hifema é frequentemente associado a abrasão corneal, irite, midríase e com significantes lesões às estruturas do ângulo, cristalino, segmento posterior e órbita. Em adultos, o hifema espontâneo é menos comum e deve alertar para a possibilidade de hemoglobinopatias, doença herpética ou rubeosis iridis. Em crianças, estão associados a hifema espontâneo, xantogranuloma juvenil, retinoblastoma e leucemia. Complicações associadas a um segundo sangramento incluem glaucoma, atrofia óptica e impregnação corneal (Fig. 2). A taxa de ressangramento varia de 3 a 30%. Ressangramento pode complicar qualquer hifema, a despeito do tamanho, e ocorre mais frequentemente entre 2 e 5 dias após o traumatismo. Aproximadamente 50% dos pacientes com ressangramento desenvolvem aumento de pressão ocular. A combinação de aumento de pressão ocular, disfunção endotelial e sangue na câmara anterior predispõe à impregnação hemática da córnea, que leva à redução de sua transparência e pode persistir por anos, podendo desenvolver ambliopia em crianças. No tratamento do hifema, busca-se a redução de pressão ocular para diminuir a possibilidade de impregnação hemática da córnea e de atrofia óptica. A maioria dos pacientes é

Fig. 1 Hifema por traumatismo contuso.

Fig. 2 Impregnação hemática da córnea após hifema traumático.

336 | Doenças Externas Oculares e Córnea tratada com oclusão do olho acidentado, restrição moderada da atividade física, elevação da cabeça no leito e observação frequente. Administra-se cicloplégico tópico de longa ação para obtenção de conforto, corticoide tópico nos casos com muita inflamação e antagonistas betaadrenérgicos tópicos e inibidores da anidrase carbônica (não empregar em pacientes com talassemia minor ou major) para controle da pressão. Nos casos em que está difícil reduzir a pressão ocular, agentes hiperosmóticos por via oral ou sistêmica podem ser necessários. O uso de analgésico (não aspirina) por via oral pode ser necessário. Tem sido recomendado o uso do ácido aminocaproico (amicar), um agente antifibrinolítico na dose oral de 50 mg/kg a cada 4 horas durante 5 dias (até 30 g/dia), ou do ácido tranexâmico, que é um agente antifibrinolítico similar, para diminuir a taxa de ressangramento. Estudos prospectivos têm suportado o papel dos agentes antifibrinolíticos em reduzir a taxa de ressangramento. Seus efeitos colaterais incluem náuseas, vômitos, hipotensão postural, cãibras, cefaleia, eritema cutâneo, dispneia, estados confusionais tóxicos e arritmias. O fator tecidual ativador de plasminogênio (rt-PA) pode ser utilizado para dissolver coágulos de fibrina, quando o tratamento convencional falhar. A via de utilização é a injeção de 25 µg de rt-PA em 0,3 ml de solução salina balanceada (Farmácia Ophthalmos, São Paulo). A toxicidade ocular provavelmente não é causada pelo rt-PA, e sim pelo veículo arginina, que lesiona os fotorreceptores. A partir de 75 µg, começa a ocorrer perda de fotorreceptores à microscopia eletrônica. Tratamento cirúrgico pode ser necessário para impedir a impregnação hemática da córnea e atrofia óptica. O tempo de sua realização é assunto controverso. Está indicado no início do quadro de impregnação hemática. Para alguns autores, quando a pressão ocular média for maior que 25 mmHg por 6 dias com sangue em contato direto com o endotélio; quando a pressão ocular for maior que 50 mmHg por 5 dias ou maior que 35 mmHg por 7 dias. A indicação deve ser mais precoce em pacientes com danos anteriores do nervo óptico ou portadores de hemoglobinopatias. O procedimento cirúrgico que envolve a menor manipulação e o menor dano possível é a irrigação da câmara anterior, seguida de iridectomia periférica se houver suspeita de bloqueio pupilar. Quando for possível visualizar um retrocesso angular superior a 270°, deve-se associar a irrigação de câmara anterior à trabeculectomia. A irrigação de câmara anterior com solução salina balanceada e/ou agentes antifibrinolíticos pode ser realizada por dupla paracentese ou cânula de dupla via. A utilização de viscoelástico trouxe maior segurança para a dissecção do coágulo e proteção do endotélio corneano. Como o traumatismo ocular que levou ao hifema pode comprometer outras estruturas oculares, é possível associar outras técnicas como cirurgia para descolamento de retina, hemorragia vítrea ou catarata. Em casos de maculopatia por hipotonia prolongada, tem sido utilizado o laser de diodo transescleral nas áreas de ciclodiálise com sucesso. Em pessoas de raça negra, a ocorrência de hifema exige a avaliação do paciente para excluir hemoglobinopatia falciforme SC e S Thal. Todo o esforço deve ser concentrado para o controle de pressão ocular, e agentes hiperosmóticos, bem como inibidores de anidrase carbônica, devem ser usados com cautela pela sua tendência de reduzir o pH e levar à hemoconcentração. Intervenção cirúrgica tem sido indicada, se o tratamento clínico falhar em controlar a pressão ocular e se a pressão ocular média permanecer acima de 25 mmHg após a primeiras 24 horas, ou se apresentar aumento superior a 30 mmHg.

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Laceração conjuntival No exame do olho traumatizado, a conjuntiva e a esclera devem ser inspecionadas sem e com o emprego de fluoresceína a 2%. Se, no exame da conjuntiva, um defeito epitelial for notado, ele deve ser examinado na lâmpada de fenda. Na verificação da presença de hemorragia subconjuntival que não permite avaliar a real extensão e profundidade da lesão, torna-se necessário realizar novo exame sob microscopia para afastar eventual envolvimento da esclera subjacente. Esse exame pode ser feito sob anestesia tópica, empregando-se pinça e esponja de celulose. Os fórnices conjuntivais devem também ser examinados para afastar a presença de corpos estranhos, principalmente nos ferimentos por vidros estilhaçados como nos acidentes automobilísticos. Somente depois de excluída a presença de perfuração ocular é que as pálpebras deverão ser evertidas para a procura e remoção de outros possíveis corpos estranhos. Deve-se realizar gonioscopia para afastar CE na periferia da câmara anterior. Outras causas iatrogênicas de CE na câmara anterior incluem o óleo de silicone e perflurocarbonos pesados usados em cirurgias vitreorretinianas.

Corpos estranhos corneais e conjuntivais Corpos estranhos situados na córnea e na conjuntiva são mais facilmente identificados com exame biomicroscópico realizado com lâmpada de fenda. Uma localização frequente de corpo estranho é na conjuntiva tarsal superior, ou mesmo no fundo-de-saco superior. Nessa última localização, além de eversão da pálpebra superior impõe-se a realização de manobra de dupla eversão da pálpebra superior, que é facilitada com o emprego do retrator de Desmarres. A mesma manobra deve ser repetida para a pálpebra inferior. Facilitam-se, assim, a observação e remoção de partículas de vidro, espinhos, cabelo, cílios e de partículas químicas sólidas. Assim, na presença de sintomatologia de corpo estranho, deve-se sempre everter a pálpebra superior e examinar a conjuntiva tarsal e, depois, realizar a dupla eversão palpebral e examinar o fundo-de-saco conjuntivo superior, e, se confirmado o diagnóstico, a remoção do corpo estranho nesses casos é extremamente simples com o uso de zaragatoa umedecida. Partículas de vidro ou outros corpos estranhos que estejam muito aderidos aos tecidos devem ser removidos com pinça. A instilação de fluoresceína a 2% na superfície ocular pode mostrar um padrão de linhas de coloração vertical na córnea, dando pistas de localização de corpos estranhos na margem palpebral superior ou na conjuntiva tarsal superior. Antes da remoção de corpos estranhos corneais, deve-se avaliar a profundidade de sua penetração. Nos casos de corpos estranhos muito profundos com riscos de perfuração, sua remoção deve ser feita em centro cirúrgico e, se ocorrer vazamento de humor aquoso, considerar o uso de lente gelatinosa terapêutica, cola de cianoacrilato ou mesmo de reparo cirúrgico. Quando existirem muitos corpos estranhos expostos, todos devem ser removidos. Fragmentos de vidro incrustados no estroma corneal podem ser deixados, pois o vidro é material inerte. Avaliação gonioscópica deve ser realizada, buscando possíveis corpos estranhos na periferia da câmara anterior. Quando um fragmento de ferro permanece algumas horas incrustado na córnea, observa-se ao redor dele a formação de anel laranja-amarronzado. Esses corpos estranhos devem ser removidos, na lâmpada de fenda e sob anestesia tópica, com agulha hipodérmica descartável. Além do corpo estranho, todo o anel deve ser removido. Defeitos epiteliais persistentes e cicatrização pobre resultam da remoção incompleta tanto do corpo

338 | Doenças Externas Oculares e Córnea estranho quanto do anel. Em seguida, a terapia inclui o uso de antibióticos tópicos, cicloplegia e oclusão. Os pacientes devem ser examinados no dia seguinte. Se for constatada remoção incompleta ou dificuldade de cicatrização, a mesma área deve ser curetada e continuar com o emprego de antibióticos tópicos, cicloplegia e oclusão.

Abrasão corneal Traumatismo de pouca intensidade pode levar à escoriação corneal, desencadeando dor, lacrimejamento, fotofobia e sensação de corpo estranho. O diagnóstico é facilitado pela instilação de 1 gota de fluoresceína sódica a 2%, que cora a área corneal sem epitélio em verde azulado. O tratamento é feito com o emprego de colírio cicloplégico de curta duração e curativo oclusivo por 24 h, empregando-se pomada de antibiótico. O curativo oclusivo permite aliviar o desconforto. Não existem estudos controlados que mostrem que o curativo oclusivo, o uso de lentes gelatinosas terapêuticas ou de lentes de colágeno aumentem a cicatrização de forma significativa. Abrasões corneais pequenas podem ser tratadas com antibióticos tópicos e mantidas sem oclusão. Abrasões corneais extensas são tratadas com antibióticos tópicos, cicloplegia e oclusão. Na presença de abrasão corneal, devem-se sempre realizar a eversão e a dupla eversão palpebral para excluir a presença de corpo estranho na conjuntiva tarsal e no fundo-de-saco conjuntival.

Erosão recorrente de córnea pós-traumática Traumatismo corneal pode precipitar quadros futuros de erosão corneal recorrente. Nessa condição, os pacientes se queixam de dor, lacrimejamento, fotofobia e intenso desconforto iniciados ao acordar ou nas primeiras horas da manhã. Tais quadros podem ocorrer de semanas a muitos anos após o episódio inicial de abrasão corneal. Nessas córneas, ocorre uma dificuldade de adesão do epitélio à membrana basal. No tratamento desses quadros, inicialmente emprega-se oclusão com pomada de antibiótico e cicloplégico de ação curta. Após a cicatrização, empregam-se lubrificantes oculares e soluções salinas hipertônicas por cerca de 3 meses. Se, assim, o epitélio mostrar-se pouco aderido, considerar a remoção do epitélio frouxo. Sua remoção é feita sob anestesia tópica e empregando-se uma zaragatoa umedecida. Quando a erosão recorrente não responder a esse tratamento, considerar o uso de lente gelatinosa terapêutica por alguns meses, ou mesmo a punção estromal anterior. Essa técnica fica reservada para casos sintomáticos refratários em que as erosões ocorram fora do eixo visual. Sob anestesia tópica, empregando-se uma agulha descartável de calibre 25G, realiza-se de 10 a 50 punções na superfície corneal, ultrapassando a camada de Bowman e atingindo o estroma anterior. Ao final, empregam-se cicloplégico, antibiótico e oclusão. Uma alternativa é o emprego da ablação estromal superficial com o excimer laser.

TRAUMATISMO MECÂNICO ABERTO Os traumas mecânicos abertos se dividem em lacerações e roturas. As lacerações abrangem os ferimentos penetrantes, perfurantes e corpos estranhos intraoculares. Tais ferimentos oculares podem provocar limitações visuais importantes. Quando há concomitância de ferimento

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aberto do bulbo ocular e outras lesões da face, como afundamento malar, fratura de mandíbula etc., é imperioso restaurar o bulbo ocular em primeiro lugar. A cirurgia oftálmica é prioritária. A anestesia geral é a preferida para evitar o aumento de pressão na órbita que poderia ocorrer com anestesias local, retrobulbar ou peribulbar.

Avaliação Sempre que um paciente apresentar-se com traumatismo ocular e sistêmico, o diagnóstico e tratamento das lesões que ameaçam sua vida têm prioridade sobre a avaliação e procedimento de qualquer dano ocular. Estando o paciente clinicamente estável, deve-se obter anamnese minuciosa das condições de ocorrência e possíveis agentes causais do traumatismo. Na anamnese devem estar incluídas questões sobre: Natureza do traumatismo: a) Traumatismo concomitante com ameaça de vida. b) Tempo e circunstância do traumatismo. c) Suspeita sobre a composição do corpo estranho intraocular. d) Uso de proteção ocular. e) Tratamento prévio do traumatismo. História ocular prévia: a) Refração. b) Doença ocular. c) Medicação ocular. d) Cirurgia. Anamnese clínica: a) Diagnóstico. b) Medicação. c) Alergia ao fármaco. d) Predisposição a AIDS ou hepatites. e) Profilaxia ao tétano. f) Cirurgia prévia. g) Ingestão recente de alimentos. A avaliação do paciente com suspeita de traumatismo ocular penetrante deve incluir exames sistêmico e oftálmico completos. A medida da acuidade visual deve ser feita o mais precoce possível. O exame ocular deve identificar sinais sugestivos ou diagnósticos de traumatismo ocular penetrante. Constituem sinais sugestivos de traumatismo penetrante os seguintes: ferimento palpebral profundo, quemose orbitária, perfuração/hemorragia conjuntival, sinequia iridocorneal localizada (focal), câmara anterior rasa, deformação iriana, hipotonia, rotura de cápsula do cristalino, catarata aguda e rotura de retina/hemorragia. São sinais diagnósticos de perfuração ocular: hérnia de úvea, vítreo e retina, teste de Seidel positivo, visualização de corpo estranho intraocular ou corpo estranho intraocular detectado aos raios X ou à ultrassonografia.

340 | Doenças Externas Oculares e Córnea Enquanto houver suspeita de traumatismo penetrante ou perfurante, não se deve realizar o teste das ducções forçadas, gonioscopia, tonometria e depressão escleral. Podem ser úteis nessa fase a radiografia, planigrafia, tomografia computadorizada, exames laboratoriais, como dosagem sérica de eletrólitos, ureia, creatinina, testes para AIDS e hepatites, provas de coagulação sanguínea e avaliação dos níveis séricos de álcool e/ou fármacos. A ressonância magnética é especialmente indicada em casos com suspeita de corpo orgânico intraocular ou intraorbitário, e contraindicada em suspeita de objetos imantáveis. Se houver necessidade de cirurgia, não se deve adiar a sutura de um olho aberto por mais de 36 h; a intervenção deve idealmente ocorrer logo que possível, diminuindo a dor, a hérnia de estruturas intraoculares, a contaminação microbiana no ferimento, proliferação dos micróbios introduzidos no olho, migração do epitélio para o ferimento, inflamação intraocular e catarata.

Tratamento não cirúrgico Ferimentos puntiformes e lineares de até 2 mm, desde que não tenham tecidos encarcerados em suas margens, podem ser tratados com oclusão, lente hidrofílica terapêutica e cola de tecidos (cianoacrilato). Várias colas são encontradas, como Histocryl (Braun) e Bucrylate (Ethicon). Uma lente de contato gelatinosa terapêutica deve ser usada após aplicação da cola, pois a polimerização da cola produz uma superfície rugosa que traumatiza a conjuntiva palpebral.

Tratamento cirúrgico primário O objetivo principal do reparo cirúrgico de um ferimento aberto corneoescleral é a restauração da integridade do bulbo. A enucleação ou evisceração do bulbo ocular estão raramente indicadas em uma primeira cirurgia, e o risco de oftalmia simpática não é suficiente para a sua indicação. Mesmo quando não se obteve visão mínima útil, a tentativa de preservação do olho é importante do ponto de vista psicológico para o paciente, e o procedimento definitivo pode ser tomado alguns dias após o seu melhor restabelecimento.

Anestesia Anestesia geral sempre que possível, porque a anestesia retro ou a peribulbar podem aumentar a pressão orbitária com tendência a expulsar o conteúdo intraocular. Quando estiver contraindicada a anestesia geral, deve-se fazer a acinesia facial com técnica de O’Brien ou Nadbath para evitar compressão palpebral pelo piscar reflexo que costuma ocorrer com a técnica de Van Lint. A anestesia apenas nesses casos deve ser feita com injeções locais subconjuntivais conforme necessário, evitando-se, assim, a anestesia peri ou a retrobulbar.

Reparo do ferimento corneoescleral (Figs. 3 A-D) Não se deve fixar o músculo reto superior com fio de tração em olho perfurado. Como a cirurgia palpebral pode pressionar o olho com ferimento aberto e como ferimentos palpebrais podem aumentar a exposição do olho, o tratamento de ferimentos dos anexos deve ocorrer ao final do reparo das lesões do bulbo ocular.

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Esponja vítreo

Ângulo de laceração Limbo

Prolapso vítreo

A Prolapso vítreo

Injeção de viscoelástico

Figs. 3 (A-D) Resumo do reparo de ferimentos corneoesclerais. A. Excisão de vítreo ou de fragmento lenticular herniado. B. Reposição de íris utilizando para tal a injeção de viscoelástico por paracentese. C. Reparo de ferimentos perfurantes com envolvimento de limbo e córnea. Lacerações verticais devem ser suturadas antes das lacerações com biselamento da córnea por serem valvuladas. D. Reparo do ferimento escleral. (Modificado de Hamill MB. Repair of the traumatized anterior segment. In: Focal Points: Clinical Modules for Ophthalmologists. San Francisco. Am Acad Ophthalmol, 1992; 10:1.)

O componente corneal do ferimento perfurante é tratado primeiro. Se a câmara anterior estiver ausente, inicialmente ela deve ser refeita com viscoelástico, através de paracentese, para tornar a curvatura corneal anatomicamente mais próxima do normal, a fim de facilitar e tornar mais perfeita a sutura. Uma bolha de ar também pode ser utilizada para refazer a câmara anterior. O fio utilizado é o náilon 10-0. Em ferimentos irregulares, devem-se colocar as primeiras suturas em pontos de referência. Deve-se evitar a colocação de suturas no eixo visual. Um deslocamento da sutura de 0,5 a 1,0 mm do centro da córnea pode significar a diferença entre acuidade visual final melhor ou pior. A sutura na córnea deve ser aplicada com penetração entre 80 e 90% da espessura corneal, com a mesma profundidade nas duas margens do ferimento, para não se formar um degrau entre elas. Os nós devem ser sepultados. Para minimizar o astigmatismo pós-operatório, o ferimento deve ser suturado da periferia para o centro. Suturas maiores e mais apertadas são colocadas perifericamente e menores e menos apertadas no centro. Ao final da cirurgia, deve-se remover o viscoelástico. Se houver vazamento, aplicar mais suturas. Se o ferimento for muito irregular, biselado ou estrelado, e o vazamento persistir após a aplicação de mais suturas, deve-se colocar uma lente de contato gelatinosa terapêutica ou utilizar cola de cianoacrilato e lente de contato gelatinosa terapêutica. Se o vítreo ou fragmento do cristalino se herniarem por meio do ferimento, devem ser ressecados rente à córnea, tomando o cuidado em não exercer tração sobre o vítreo ou zônula. Se úvea ou retina (visto como tecido translucente, fino, com vasos extremamente delgados) se exteriorizarem, devem ser repostas por manobras executadas a partir de incisão límbica e em-

342 | Doenças Externas Oculares e Córnea prego de viscoelástico para reformar a câmara anterior. Todo corpo estranho, debris, ou restos de tecidos devem ser removidos das margens da sutura para evitar infecções ou deiscências. Especial atenção deve ser dada ao tecido uveal. A reposição da íris deve ser feita com muito cuidado para evitar diálises, sendo facilitada com o uso de viscoelástico. A decisão de ressecar íris encarcerada ou de reposicioná-la deve ser baseada no aspecto do tecido e no tempo decorrido entre o acidente e a cirurgia. A íris pode ser reposta se estiver exposta menos de 24 h. Se ultrapassar as 24 h, deve-se extirpar a porção herniada para reduzir o risco de infecção e eventual epitelização da câmara anterior. Se o aspecto da íris for muito bom e sem sinais de epitelização em sua superfície, ela pode ser reposta, mesmo após as 24 h de exposição. Na presença de infecção e se a íris apresentar aspecto necrótico, a porção herniada deve ser excisada. Também a localização da lesão pode influir, uma vez que a íris terá maior importância na região inferior do que na superior, que tem a proteção da pálpebra superior. A sutura da íris com fio de monofilamento 10-0 de prolene pode ser necessária para reconstruir a pupila (Figs. 4 A-D). Nas lacerações em que há lesão límbica, deve-se fazer a exploração da extensão da lesão com peritomia da conjuntiva, sendo comum observarem-se lesões maiores que aparentavam. É importante o alinhamento da lesão, utilizando-se fio de mononáilon 10-0 no limbo e seda 8-0 ou náilon 9-0 na esclera com pontos interrompidos, evitando-se a penetração total, que poderia levar à encarceração de tecido uveal. A reparação de ferimento corneoescleral deve ser iniciada com sutura em um ponto de referência. O melhor ponto de referência é o limbo. O local onde o ferimento atravessa o limbo deve ser fechado com sutura de náilon 10-0 com agulhas espatuladas, seguindo-se a da porção corneal. A sutura indicada é do tipo interrompido com pontos que passam cerca de 1 a 2 mm das margens, podendo chegar a 2,5 mm nas córneas com edema mais importante. É essencial que os nós sejam sepultados a fim de se evitar sensação de corpo estranho e fotofobia, além de conjuntivite papilar gigante e vascula-

Paracentese

Figs. 4 (A-D) Técnica de McChannel para reparo de lacerações irianas. A. Paracentese límbica e passagem de agulha com fio de polipropileno 10-0, da periferia da córnea, margens irídicas e periferia corneal do lado oposto. B. Apreensão do fio através da paracentese com gancho de Sinskey. C. Anodamento da sutura. D. Aspecto final. (Modificado de Hamill MB. Repair of the traumatized anterior segment. In: Focal Points: Clinical Modules for Ophthalmologists. San Francisco. Am Acad Ophthalmol, 1992; 10:1.)

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rização da ferida. Pode ser necessário reposicionar a íris repetidamente após cada ponto para evitar encarceramento da íris no ferimento. Nos ferimentos com avulsão do tecido e perda de substância, as pequenas partes de córnea lacerada podem ser incluídas na lesão, e, muitas vezes, além de sutura, deve-se utilizar cola de tecido e lente terapêutica para se conseguir uma sutura sem vazamentos. O componente escleral do ferimento é exposto com delicada peritomia, e a conjuntiva é separada para permitir a exposição do ferimento. O vítreo herniado é excisado; a úvea e a retina herniadas são repostas com espátula ou instrumento similar. O ferimento escleral é suturado com náilon 9-0, seda 8-0 ou poliéster 5-0 ou 6-0. A dissecção da cápsula de Tenon e o manuseio do tecido herniado devem ser repetidos a cada ponto de aplicação de sutura. Nas lesões de esclera, é recomendada a aplicação de crioterapia ou diatermia próxima do local. Nos ferimentos com grande perda de substância, também se deve considerar a utilização de enxertos de esclera preservada. Uma vez completada a reparação do ferimento corneoescleral, decide-se pela continuidade da cirurgia ou se esta fica adiada para um segundo tempo. A remoção do cristalino no mesmo tempo cirúrgico é recomendada quando há rotura do saco capsular ou extravasamento de massas lenticulares para a câmara anterior, e somente deverá ser realizada após a sutura corneoescleral e por via límbica. A lesão corneal ao final deverá estar livre de materiais do cristalino e de vítreo, podendo-se para tal empregar vitrectomia anterior, que poderá ser maior ou menor dependendo da visualização que se tenha do segmento anterior ao final da sutura de córnea. A vitrectomia poderá ser feita por via anterior, límbica ou via pars plana, dependendo da associação com outras estruturas. Ao final da cirurgia são aplicadas injeções subconjuntivais de antibióticos (20 mg de tobramicina ou 25 mg de vancomicina) e corticoide (2 mg de dexametasona). Alguns cirurgiões infiltram a cápsula de Tenon com anestésico de longa duração (bupivacaína a 0,75%) para amenizar a dor no pós-operatório. Antibiótico intravítreo (vancomicina 1 mg e ceftazidima 2,25 mg) pode ser usado após ferimentos contaminados envolvendo o vítreo. Realiza-se ao final oclusão ocular e usa-se concha protetora.

Tratamento secundário do traumatismo ocular Remoção de corpo estranho intraocular, tratamento da íris, extração de catarata, vitrectomia, implante de lente intraocular e crioterapia de roturas de retina podem ser indicados após o tratamento primário de uma perfuração corneoescleral. A presença de hemorragia vítrea e de alterações vitreorretinianas que, na avaliação ecográfica, representem a formação de membranas e proliferação fibrosa passíveis de levar a descolamento de retina tracional, constitui indicação de vitrectomia precoce. Quando não se conseguiu realizar vitrectomia ou facectomia no mesmo ato cirúrgico de sutura corneoscleral, deve-se fazê-lo entre 4 e 10 dias, após estudo ecográfico, podendo inclusive nessa cirurgia colocar lente intraocular se o estado do olho permitir.

Conduta no pós-operatório Após o tratamento do traumatismo perfurante do segmento anterior, direciona-se a terapêutica para prevenção de infecção, supressão da inflamação, controle da pressão ocular e alívio

344 | Doenças Externas Oculares e Córnea da dor. Fibrose e vascularização do ferimento corneal são indicativas de suficiente cicatrização, e os pontos podem ser removidos com segurança. Esses olhos traumatizados apresentam alto risco de descolamento de retina; assim, exames frequentes do segmento posterior são mandatários. Refração e correção com lente de contato ou óculos devem ser realizadas se os meios permitirem. Por causa do risco de ambliopia na criança e perda de fusão no adulto, a reabilitação visual não deve ser adiada desnecessariamente.

Trauma cirúrgico No perioperatório, o epitélio corneal pode ser lesionado por traumatismo indevido causado por instrumentos cirúrgicos, dessecação por inadequada hidratação, ceratopatia tóxica pela instilação excessiva de preparações oftálmicas (com ou sem preservantes) e pela instilação acidental de detergentes usados na antissepsia da pele periocular. O descolamento da membrana de Descemet pode ocorrer quando um instrumento, lente intraocular é introduzida através da incisão cirúrgica, ou quando fluido é inadvertidamente injetado entre a Descemet e o estroma corneal, resultando em edema estromal e bolhas epiteliais localizadas sobre a área do descolamento. A membrana de Descemet pode ser reposicionada com introdução de ar ou de SF6 na câmara anterior. No tratamento de recorrência do descolamento, pode ser necessária sutura da membrana após o reposicionamento. Causas de edema corneal pós-procedimentos cirúrgicos incluem fatores como saúde prévia do endotélio e iatrogenia relacionada à técnica cirúrgica, duração da cirurgia e uso de soluções de irrigação. Edema bolhoso pseudofácico é uma das principais indicações de transplante de córnea penetrante. A fixação escleral de lente intraocular ou a colocação de lente intraocular de câmara anterior estão associadas com edema corneal crônico significante e desenvolvimento de ceratopatia bolhosa pseudofácica. Dano endotelial pode ocorrer após procedimentos com laser de argônio como resultado de fotocoagulação de íris. Quemose conjuntival com prolapso pode resultar de trauma ou cirurgia orbitária. A conjuntiva prolapsada deve ser reposicionada e mantida em posição por oclusão ou por suturas de contenção. Cirurgia orbitária pode causar proptose ocular e ceratopatia de exposição. O tratamento é feito com lubrificantes, curativo oclusivo ou tarsorrafia temporária.

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Traumas Mecânicos | 345

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S E Ç Ã O X

Distrofias e Degenerações da Córnea

VANESSA MACEDO BATISTA FIORELLI • MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS PAULO ELIAS CORREA DANTAS

C A P Í T U L O 37

Distrofias e Ectasias da Córnea

A – DISTROFIAS DA CÓRNEA Definição: Opacidades corneais são geralmente bilaterais, não inflamatórias, simétricas e avasculares. O início é precoce, usualmente na infância, e sua evolução lenta, sem associação com outras doenças oculares ou sistêmicas. Podem ser classificadas de acordo com a genética, gravidade, alteração histopatológica, característica bioquímica ou alteração anatômica. A alteração anatômica que classifica as distrofias, de acordo com a camada corneal acometida, em distrofias epiteliais, da camada de Bowman, estromais e endoteliais, tem sido a mais utilizada. Desordens ectásicas da córnea são também incluídas. Pesquisas envolvendo a biologia molecular têm contribuído para melhor compreensão da genética nas distrofias corneais. Pelo novo sistema de classificações, cada distrofia continua sendo organizada de acordo com achados anátomo-clínico-histopatológicos, além da informação genética, e a cada distrofia tem sido atribuída uma categoria específica: Categoria 1: Distrofia corneal bem definida na qual a informação genética e localização da mutação foram identificadas. Categoria 2: Distrofia corneal bem definida na qual a base molecular tem sido atribuída a um ou dois cromossomos, porém o(s) gene(s) ainda não foram identificados. Categoria 3: Distrofia corneal bem definida na qual a base molecular ainda não foi identificada. Categoria 4: Reservada para uma nova suspeita, ou previamente documentada, distrofia corneal, porém evidências de que se trata de uma nova entidade ainda devem ser investigadas.

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350 | Doenças Externas Oculares e Córnea

DISTROFIAS EPITELIAIS Distrofia epitelial de Meesmann Também conhecida como distrofia epitelial hereditária juvenil, foi descrita histopatologicamente por Meesman, em 1939. É de herança autossômica dominante, com penetrância incompleta. O início é na primeira década de vida, sob a forma de microcistos epiteliais na região central e meia-periferia da córnea (Fig. 1). São melhor observadas à retroiluminação (Fig. 2). Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação de dois genes: KRT3 (cromossomo 12q13) e KRT12 (cromossomo 17q12). Os mecanismos pelos quais essas mutações causam as alterações clínicas encontradas na distrofia de Meesmann, ainda não foram elucidados. Categoria genética: 1. Sintomas: Os sintomas, que geralmente ocorrem a partir da quarta década de vida, são decorrentes da irregularidade da superfície corneal, produzindo astigmatismo irregular e visão embaçada. Os cistos podem romper e causar microerosões superficiais, de modo que o paciente pode queixar-se de ardor, fotofobia e lacrimejamento. Alteração Patológica: Resulta de degeneração do citoplasma das células basais, seguida de homogeinização e espessamento, com consequente formação de cistos epiteliais contendo restos celulares. Especula-se a possibilidade de o estroma anterior, não o epitélio, ser a causa da distrofia. Tratamento: Lubrificantes podem ser úteis no tratamento das microerosões, assim como lentes de contato terapêuticas. Casos de erosão frequente ou opacidade superficial grave podem ser tratados com ceratectomia lamelar superficial ou fotoablativa, porém recidivas são frequentes.

Fig. 1 Distrofia de Meesmann. Presença de pseudomicrocistos epiteliais.

Fig. 2 Distrofia de Meesmann melhor evidenciada à retroiluminação.

Distrofias e Ectasias da Córnea | 351

Distrofia da membrana basal do epitélio Também conhecida com distrofia microcística de Cogan ou em mapa-ponto-impressão digital, foi descrita por Cogan em 1964. É provavelmente a mais frequente das distrofias da córnea. Parece ser de herança autossômica dominante e é mais frequente em mulheres após os 30 anos de idade. Apresenta lesões em forma de pontos, que são microcistos epiteliais acinzentados ou vesículas maiores; mapas que aparecem como lesões superficiais difusas, acinzentadas, de formato irregular, porém bem delimitadas, com espaços ovalados de córnea clara no seu interior (Fig. 3) e, finalmente, as impressões digitais formadas por linhas refráteis paralelas e concêntricas (Fig. 4). Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: TGFBI (cromossomo 5Q31). Categoria genética: 1. Sintomas: Após os 30 anos de idade, são decorrentes de lesões recorrentes. Alteração patológica: Os mapas e impressões digitais são formados por espessamento da membrana basal, e os pontos são espaços intraepiteliais preenchidos por restos celulares. Tratamento: Lubrificantes e hiperosmóticos (cloreto de sódio a 5% ou dimetilpolisiloxane) tópicos são eficazes nas fases iniciais. A associação de lentes de contato terapêuticas em áreas extensas de defeito epitelial pode ser útil. Casos refratários podem ser tratados com micropunturas do estroma anterior, Nd:Yag laser e ceratectomia fototerapêutica com excimer laser, com resultados satisfatórios.

Fig. 3 Distrofia da membrana basal do epitélio. Podem-se observar lesões em “mapa”.

Fig. 4 Distrofia da membrana basal do epitélio. Lesões em forma de “impressão digital” em paciente de 55 anos de idade, assintomático.

352 | Doenças Externas Oculares e Córnea

DISTROFIAS DA CAMADA DE BOWMAN Distrofia de Reis-Bucklers (CDB: corneal distrophy of the Bowman’s) Descrita por Reis em 1917, de herança autossômica dominante, caracteriza-se pela presença de opacidades reticulares, em forma de “favo de mel” na camada de Bowman, com projeções espiculadas em direção ao epitélio corneal da porção axial da córnea (Fig. 5). Estudos realizados com base na microscopia eletrônica e revisão de literatura, demonstraram que há dois tipos de CDB. A CDB Tipo I (forma geográfica ou verdadeira distrofia de Reis-Büklers) e CDB tipo II (forma “favo de mel”). Genética: CDB tipo I é resultado da mutação do gene TGFBI no cromossomo 5q31, enquanto a CDB tipo II está relacionada à mutação do cromossomo 10q23-q24. Categoria genética: 1. Sintomas: Embora precocemente diagnosticada nos primeiros anos de vida, sintomas frequentes de erosão recorrente têm início a partir da primeira ou segunda década de vida, resultando em cicatrização e fibrose da superfície corneal, com consequente diminuição da sensibilidade e embaçamento visual. Alteração patológica: Apresenta áreas focais de substituição da camada de Bowman por tecido fibrocelular e ausência da membrana basal do epitélio nessas áreas (Fig. 6). Tratamento: O tratamento é direcionado para a resolução das erosões recorrentes. Nos casos em que há comprometimento importante da acuidade visual, o transplante penetrante de córnea pode ser indicado, porém recorrência é frequente.

Fig. 5 Distrofia de Reis-Bücklers. Observam-se lesões em forma de “favo de mel”.

Fig. 6 Distrofia de Reis-Bücklers. Microscopia óptica (coloração com hematoxilina-eosina).

Distrofias e Ectasias da Córnea | 353

BIBLIOGRAFIA Hykin PG, Foss AE, Pavesio C, Dart JKG. The natural history and manegement of recurrent corneal erosion: a prospective randomized trial. Eye, 1994; 8:35-40. Irvine AD, Coleman CM, Moore JE. A novel mutation in KRT12 associated with Meesmann’s epithelial corneal dystrophy. Br J Ophthalmol, 2002; 86:729-32. Kuwabara T, Cicarelli EC. Meesman’s corneal dystrophy. A pathological study. Arch Ophthalmol, 1964; 71:676-82. Munier FL, Korvatska E, Djemai A. Kerato-epithelin mutations in four 5q31-linked corneal dystrophies. Nature Genet, 1997; 15:247-51. Trobe JD, Laibson PR. Dystrophic changes in the anterior cornea. Arch Ophthalmol, 1972; 87:378-83. Waring GO, Rodrigues MM, Laibson PR. Corneal dystrophies. I. Dystrophies of the epitelium, Bowman’s layer and stroma. Surv Ophthalmol, 1978; 23:71-122. Weiss JS, Moller H, Lisch W et al. The IC3D classification of the corneal dystrophies. Córnea. 2008; 27(10:Suppl 2):S1-S42. Werblin TP, Hirst LW, Stark WJ, Maumenee IH. Prevalence of map-dot-fingerprint dystrophy of the córnea. Br J Ophthalmol, 1981; 65:401-9.

DISTROFIAS ESTROMAIS São distrofias caracterizadas pelo surgimento de depósitos dentro dos ceratócitos ou entre estes. As mais comuns das distrofias estromais (granular, lattice e macular) frequentemente causam diminuição progressiva da acuidade visual.

Distrofia granular Descrita por Groenow em 1898, a distrofia granular ou Groenow I é de herança autossômica dominante, e é uma das três distrofias estromais mais frequentes. Estudos genéticos demonstraram que está relacionada a alteração no cromossomo 5q31. Três formas são descritas: Tipo I: tem início na primeira década de vida, com progressão lenta. Caracteriza-se por opacidades arredondadas ou em “flocos de neve”, esbranquiçadas, bem delimitadas, no estroma anterior da porção axial da córnea, separadas entre si por espaços de córnea clara. Embora não acometam a periferia da córnea, podem aumentar em número, tamanho, coalescer e atingir as camadas mais profundas ou superficiais da córnea (Figs. 7 e 8).

Fig. 7 Distrofia granular tipo I, em forma de “árvore-de-natal”.

354 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 8 Distrofia granular tipo I em paciente de 29 anos de idade. Podem-se observar lesões bem delimitadas difusas na região central da córnea, separadas por áreas claras.

Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: TGFBI (cromossomo 5q31). Categoria genética 1. Sintomas: Podem apresentar erosões recorrentes, e alteração da acuidade visual geralmente ocorre a partir da quarta década de vida. Tipo II: De progressão também lenta, o início é mais tardio, após os 20 anos de idade. As opacidades são menos numerosas e raramente produzem erosão recorrente (Fig. 9). Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: TGFBI (cromossomo 5q31). Categoria genética 1. Variante superficial: Apresenta sintomas precoces e mais frequentes de erosão recorrente, pois as lesões são mais superficiais (Fig. 10). Alteração patológica: As opacidades correspondem a depósitos de material hialino, que coram intensamente em vermelho, com tricrômio de Massom (Fig. 11). Tratamento: Quando há comprometimento da acuidade visual, a fotoablação terapêutica da córnea com excimer laser pode apresentar bons resultados para as formas mais superficiais. Opacidades mais profundas podem requerer transplante penetrante de córnea, porém recidiva é frequente (Fig. 12).

Fig. 9 Distrofia granular tipo II em paciente de 20 anos de idade. As lesões são bem delimitadas e em menor número.

Fig. 10 Distrofia granular superficial. Pode-se observar a presença de erosões mais frequentes nessa forma de apresentação.

Distrofias e Ectasias da Córnea | 355

Fig. 11 Distrofia granular. Microscopia óptica das opacidades granulares hialinas coradas com tricrômio de Masson (aumento 75 x 40).

Fig. 12 Recidiva precoce da distrofia granular após transplante penetrante de córnea.

Distrofia macular Descrita em 1890, por Groenow, pode ser também chamada de distrofia Groenow II. É a menos comum e mais grave das distrofias estromais principais. A herança é autossômica recessiva. A partir da primeira década de vida, aparece como pontos branco-acinzentados, difusos, de limites imprecisos, no estroma anterior da porção axial da córnea, que rapidamente progridem para a periferia e para o estroma profundo, sem espaços claros entre as opacidades (Fig. 13). Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: CHST6: carbohydrate sulfotransferase 6 (cromossomo 16q22). Categoria genética 1. Sintomas: Erosões recorrentes são raras, mas pode haver diminuição precoce da acuidade visual após os 20 anos de idade. Alteração patológica: Os depósitos são de glicosaminoglicanos (ácido mucopolissacarídeo) no retículo endotelial dos ceratócitos e entre as lamelas estromais, e coram com ferro

Fig. 13 Distrofia macular com opacificação difusa da córnea e inúmeras opacidades mal delimitadas.

356 | Doenças Externas Oculares e Córnea coloidal e alcian blue. Na mucopolissacaridose sistêmica, o acúmulo ocorre nos vacúolos lisossômicos. Duas formas são descritas. No tipo I, que é o mais comum, ocorre síntese normal de dermatan sulfato e anormal de keratan sulfato na córnea, soro e cartilagem. No tipo II, a proporção de dermatan e keratan sulfato é normal, porém a síntese total é de 30% menor que a normal. Estudos genéticos sugerem que as duas formas, tipos I e II, estão relacionadas a mutação no mesmo lócus do cromossomo 16. Tratamento: Transplante penetrante de córnea é recomendado para recuperação da acuidade visual (Fig. 14). Pode recidivar.

Fig. 14 Aspecto biomicroscópico 3 meses após transplante penetrante de córnea realizado em paciente portador de distrofia macular.

Distrofia lattice É de herança autossômica dominante (tipos I e II) e recessiva (tipo III). Estudos genéticos demonstraram que a distrofia lattice tipo I está relacionada a alteração no cromossomo 5q31, e lattice tipo II, a mutação no cromossomo 9q34. Tipo I (Biber Haab Dimmer): É a forma clássica de amiloidose corneal localizada primária, caracterizada pela presença de pontos esbranquiçados, pequenas linhas refráteis e uma opacidade difusa leve no estroma anterior central, sem comprometimento da periferia. O início ocorre antes dos 10 anos de idade e, com a evolução, as linhas e pontos aumentam em tamanho, tornam-se mais opacos e menos distintos (Fig. 15). Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: TGFBI (cromossomo 5q31). Categoria genética: 1. Sintomas: Erosões recorrentes são frequentes e precoces até os 30 a 40 anos de idade, quando diminuem em frequência, devido à substituição por fibrose. Diminuição da acuidade visual e da sensibilidade corneal também podem ocorrer.

Fig. 15 Distrofia lattice tipo I. As lesões lineares são melhor evidenciadas à retroiluminação.

Distrofias e Ectasias da Córnea | 357

Tipo II (síndrome de Meretoja): É a distrofia lattice associada à amiloidose familiar sistêmica, que se manifesta por volta dos 20 a 30 anos de idade. As linhas refráteis, menos numerosas, porém mais grosseiras e com distribuição radial a partir da periferia da córnea, são acompanhadas de alterações sistêmicas típicas como blefarocálase, orelhas caídas, lábios protrusos, paralisia central e periférica progressivas, pele seca e pruriginosa. Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: gelsolin(GSN) (cromossomo 9q34). Categoria genética: 1. Sintomas: Erosão recorrente é rara e tardia, e a diminuição da acuidade visual ocorre somente a partir dos 60 anos de idade. Tipo III: As linhas são mais grosseiras (Fig. 16). Não há erosão recorrente e o acometimento visual é também tardio, após os 60 anos de idade. Uma variante é descrita, o tipo IIIa, com herança autossômica dominante, somente em indivíduos da raça branca, com erosões recorrentes mais frequentes. Alteração patológica (Fig. 17): O depósito amiloide, inicialmente localizado no estroma superficial, cora em vermelho, com vermelho congo e metacromaticamente com cristal violeta. Apresenta fluorescência sob luz ultravioleta com coloração de tioflavina e possui birrefringência verde, com luz polarizante e dicroísmo verde-vermelho com filtro polarizante e verde. Degeneração elastótica pode ocorrer dentro dos depósitos amiloides. Tratamento: Transplante penetrante de córnea pode ser realizado com bons resultados, porém as recidivas são mais frequentes que nas distrofias granular e macular (48% em 3 a 26 anos de idade).

Fig. 16 Distrofia lattice tipo III. As linhas são menos numerosas, porém mais espessas e distribuídas de forma radial na meia-periferia da córnea.

Fig. 17 Distrofia lattice. Microscopia óptica das lesões coradas com tioflavina.

358 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Distrofia de Avellino Descrita por Folberg em 1988, caracteriza-se pela associação dos depósitos hialinos superficiais da distrofia granular e das linhas refráteis amiloides da distrofia lattice (Fig. 18). Genética: A alteração genética está relacionada a mutação no cromossomo 5q31 (gene keratoepithelin). Categoria genética: 1. Erosões recorrentes são mais frequentes que na distrofia granular. Após transplante penetrante de córnea, pode haver recorrência dos depósitos granulares.

Fig. 18 Distrofia de Avellino. Podem-se observar pequenas opacidades granulares centrais e algumas linhas em paciente proveniente da região de Avellino, na Itália.

Distrofia gelatinosa em gota (Amiloidose familiar primária) Descrita em 1914, por Nakaizumi, é mais frequente no Japão. De herança autossômica recessiva, aparece precocemente antes do primeiro ano de vida, sob a forma de pequenas protuberâncias semiesféricas, de aspecto leitoso, em faixa, na região da fenda palpebral e posteriormente adquire aspecto gelatinoso, amarelado e com neovascularização. Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: TACSTD2 (cromossomo 1p32). Categoria genética 1. Sintomas: Os sintomas são decorrentes de erosão recorrente e diminuição da acuidade visual. Alteração patológica: Apresenta depósitos amiloides subepiteliais e estromais, com origem na camada basal do epitélio. Tratamento: Usualmente indicado o transplante lamelar profundo ou penetrante; recidiva é muito frequente.

Distrofia cristaliniana central de Schnyder Distrofia autossômica dominante. Por volta da primeira década de vida, surgem cristais finos, policromáticos, branco-amarelados, dispostos de forma discoide, arredondada ou anular no estroma anterior da córnea central, sem neovascularização (Fig. 19). Apresenta progressão lenta até os 20 e 30 anos de idade e, após os 40, 80% desenvolvem arco corneal denso e faixa limbar de Vogt. Hipercolesterolemia e genu valgum podem estar associados.

Distrofias e Ectasias da Córnea | 359

Fig. 19 Distrofia cristaliniana central de Schnyder, em forma de disco, com a parte central clara.

Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: UBIAD1 (cromossomo 1p36). Categoria genética 1. Sintomas: Erosões recorrentes são muito raras e a diminuição da acuidade visual é mínima. Alteração patológica: São acúmulos de colesterol não esterificado e gordura neutra no epitélio, camada de Bowman e estroma anterior da córnea. Tratamento: Transplante penetrante de córnea pode ser indicado para os raros casos em que houver acometimento visual importante, mas recidivas são descritas.

Distrofia cristaliniana de Bietti Os depósitos cristalinianos de colesterol ocorrem na periferia da córnea, em associação com degeneração retínica. A acuidade visual é preservada.

Distrofia nebulosa central ou de François Distrofia bilateral simétrica, autossômica dominante, geralmente estável. Caracteriza-se por pequenas áreas poligonais, acinzentadas, separadas por faixas de córnea clara, no estroma profundo da porção axial da córnea (Fig. 20). Categoria genética: 4 (informação genética não identificada) A acuidade visual raramente é alterada, de modo que tratamento não é necessário.

Fig. 20 Distrofia nebulosa central de François. Pode-se observar o aspecto poligonal das opacidades centrais sob iluminação direta.

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Distrofia salpicada (Distrofia de Fleck) Provavelmente autossômica dominante, o início é precoce na infância, sem progressão. Embora bilateral, pode ser bastante assimétrica. Apresenta-se como um salpicado discreto, branco-acinzentado, em todo o estroma, inclusive na periferia, podendo ter aspecto de um anel, com centro claro. Geralmente assintomática, pode estar associada à diminuição da sensibilidade corneal, distrofia de François, ceratocone, dermoide limbar, pseudoxantoma elástico, atopia e opacidades lenticulares. Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: PIP5K3 (cromossomo 2q35). Categoria genética: 1. Alteração patológica: Ceratócitos isolados contêm quantidades excessivas de glicosaminoglicanos e lípides. Tratamento: Não é necessário.

Distrofia estromal hereditária congênita Rara distrofia autossômica dominante, presente ao nascimento, porém sem progressão. Caracteriza-se pela presença de opacidade estromal central, bilateral, simétrica, difusa, em forma de flocos, mais tênue em direção à periferia da córnea. Não há edema, mas pode haver diminuição importante da acuidade visual e nistagmo. Genética: A base molecular tem sido atribuída à mutação do gene: DCN (cromossomo 12q21.33). Categoria genética 1.

BIBLIOGRAFIA De Sousa LB, Mannis MJ. The stromal dystrophies. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holand EJ (eds.). Cornea. 2nd ed. Vol 1. Philadelphia: Elsevier/Mosby, 2005; 907-27. Jonasson F, Oshima E, Thonar EJMA. Macular corneal dystrophy in Iceland: a clinical, genealogic and immunohistochemical study of 28 patients. Ophthalmology, 1996; 103:1111-17. Jones ST, Zimmerman LE. Histopathologic differentiation of granular, macular and lattice dystrophies of the cornea. Am J Ophthalmol, 1961; 51:394. Klintworth GK. Advances in the molecular genetics of corneal dystrophies. Am J Ophthalmol, 1999; 128:747-54. Laibson PR. Anterior corneal dystrophies. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ (eds.). Cornea. 2nd ed. Vol 1. Philadelphia: Elsevier/Mosby, 2005; 897-906. Okada M, Yamamoto S, Tsujikawa M. Two distinct kerato-epithelin mutations in Reis-Bucklers corneal dystrophy. Am J Ophthalmol, 1998; 126:535-42. Rodrigues MM, Krachmer JH. Recent advances in corneal stromal dystrophies. Cornea, 1998; 7:19. Weber FL, Bazbel J. Gelatinous drop-like dystrophy. Arch Ophthalmol, 1980; 98:144. Weiss JS. Schnyder’s dystrophy of the cornea. Cornea, 1992; 1:93-101.

Distrofias e Ectasias da Córnea | 361

DISTROFIAS ENDOTELIAIS Córnea guttata Sem padrão de herança definido, apresenta-se como pequenas vesículas arredondadas, na membrana de Descemet, proeminentes em direção ao endotélio. São melhor observadas sob reflexão especular (Fig. 21); frequentemente apresentam finos pigmentos na superfície posterior. Representam excrescências anormais da membrana de Descemet, resultado da produção anormal de colágeno da Descemet pelas células endoteliais (Fig. 22). A acuidade visual não é alterada, mas pode sofrer descompensação endotelial com edema secundário.

Fig. 21 Guttata melhor evidenciada à retroiluminação.

Fig. 22 Guttata. Observam-se as vesículas posteriores.

Distrofia de Fuchs Distrofia autossômica dominante, progressiva; pode apresentar casos esporádicos, mais frequente em mulheres (4:1) após os 50 anos de idade. Caracteriza-se pela descompensação da córnea guttata, geralmente bilateral, assimétrica e lentamente progressiva, com edema secundário inicialmente estromal (Fig. 23), progredindo em direção à superfície, com formação de bolhas ou microbolhas (Fig. 24). Erosões são frequentes devido à rotura das bolhas. Crises repetidas produzem fibrose, podendo resultar em opacidades corneais e consequente diminuição da acuidade visual e sensibilidade. Neovascularização periférica pode ocorrer tardiamente.

362 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 23 Distrofia de Fuchs em paciente de 69 anos de idade, com redução da acuidade visual para 20/200.

Fig. 24 Distrofia de Fuchs com edema corneal grave. Pode-se notar extensa bolha na superfície da córnea.

Genética: Cromossomos 13pTel- 13q12.13, 15q, 18q21.2.32; variantes: 1p34.3-p32, gene não identificado. Colágeno tipo III alfa 2 base genética COL8A2. (Categoria genética: 3). Estudos genéticos sugerem que defeitos no DNA mitocondrial, de origem hereditária ou adquirida, podem estar relacionados a disfunção endotelial na distrofia de Fuchs. Sintomas: Discreta diminuição da acuidade visual secundária ao edema corneal e eventualmente dor, pela presença de edema epitelial, são sintomas precoces. À medida que ocorre fibrose subepitelial, os episódios de dor diminuem, porém pode haver redução grave da acuidade visual. Alteração patológica: As células endoteliais são maiores e polimórficas. Algumas são rotas. Exames complementares: Microscopia especular pode ser útil, demonstrando perda de células endoteliais, o que pode ter valor prognóstico para a realização de qualquer cirurgia intraocular, como extração de catarata (Fig. 25). Paquimetria pode evidenciar edema corneal precoce, mesmo subclínico.

Fig. 25 Microscopia especular de córnea demonstrando a presença de áreas escuras (guttata) entre as células endoteliais.

Distrofias e Ectasias da Córnea | 363

É importante lembrar que pacientes portadores de distrofia de Fuchs com baixa contagem de células endoteliais (< 1.000 mm2) e/ou aumento da espessura (> 650 mm) têm mais chances de desenvolver edema corneal grave, caso sejam submetidos a qualquer procedimento intraocular. Tratamento: O tratamento inicial visa à redução do edema corneal com hiperosmótico tópico ( cloreto de sódio 5% colírio 4 vezes ao dia e pomada à noite, ou colírio de dimetilpolisiloxane 4 vezes ao dia). Se houver defeito epitelial devido à rotura de bolhas epiteliais, lentes de contato terapêuticas e lágrimas artificiais podem ser utilizadas. Transplante penetrante de córnea oferece excelentes resultados, quando realizado antes de desenvolver neovascularização corneal.

Distrofia polimorfa posterior Descrita por Koeppe em 1916, de herança autossômica dominante ou recessiva, caracteriza-se por ser, geralmente, bilateral, assimétrica e estável. Pode manifestar-se com vesículas, lesões estelares, linhas acinzentadas paralelas na superfície orneal posterior (Figs. 26 e 27). Edema estromal, corectopia, adesões iridocorneais e glaucoma podem eventualmente estar presentes. Genética: Cromossomos: PPCD1: 20p11.2-q11.2; PPCD2; 1p34.3-p32.3; PPCD3: 10p11.2. Gene: PPCD1: desconhecido; PPCD2: colágeno tipo VIII alfa 2 (COL8A2); PPCD3: ZEB1. (Categorias genéticas: 1 e 2) Alteração patológica: As células endoteliais se comportam como células epiteliais, ou seja, apresentam microvilos, coram positivamente para queratina, apresentam crescimento rápido em cultura de células, desmossomos intercelulares e tendências proliferativas.

Fig. 26 Distrofia polimorfa posterior. Nota-se aspecto em faixa de uma lesão endotelial em paciente assintomático.

Fig. 27 Distrofia polimorfa posterior melhor evidenciada à retroiluminação.

364 | Doenças Externas Oculares e Córnea Tratamento: Apenas os casos raros de edema corneal e aumento de pressão intraocular requerem tratamento.

Distrofia endotelial hereditária congênita (CHED) Distrofia rara, bilateral, simétrica, caracterizada por opacidade corneal difusa, não inflamatória, usualmente nas camadas mais profundas da córnea, que se estende até o limbo, sem intervalo lúcido e acompanhada por aumento da espessura, em geral 2 a 3 vezes a espessura normal. Genética: cromossomo 20p11.2- q11.2, gene desconhecido. Categoria genética: 2. Duas formas são descritas. A forma autossômica recessiva apresenta-se ao nascimento ou após poucas semanas. Embora a opacidade seja mais densa e acompanhada de nistagmo, não há progressão. Prognóstico para transplante penetrante de córnea nesses casos é pobre. A forma autossômica dominante, relacionada a alteração do cromossomo 20, aparece mais tardiamente, entre o primeiro e o segundo ano de vida. A opacidade é inicialmente mais leve, sem nistagmo, mas progride lentamente, permitindo que os portadores dessa forma da doença aprendam a ler e escrever, antes de ter deterioração visual intensa (Fig. 28).

Fig. 28 Distrofia corneal endotelial congênita tipo autossômica dominante em paciente de 18 anos de idade.

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Distrofias e Ectasias da Córnea | 365

B – DESORDENS ECTÁSICAS

CERATOCONE ANTERIOR Trata-se de um afinamento corneal central ou paracentral (geralmente inferior), progressivo, que faz com que a córnea apresente um abaulamento anterior, em forma de cone. História familiar está presente em 6 a 8% dos casos, sugerindo herança familiar, talvez autossômica dominante, com penetrância incompleta. Geralmente é bilateral, assimétrica e a progressão maior acontece na adolescência. Apresentação clínica: Depósito de ferro no epitélio corneal ao redor da base do cone constitui o anel de Fleischer, que é melhor observado sob a luz de cobalto. Linhas paralelas, verticais, finas podem ser observadas no estroma corneal. Correspondem a linhas de estresse e são conhecidas como linhas de Vogt (Fig. 29). Um reflexo cônico pode ser visto precocemente na córnea nasal, quando se ilumina diretamente a córnea temporalmente: é o sinal de Rizzutti. O cone, em estágio avançado, projeta a pálpebra inferior para a frente e para baixo, quando os olhos são voltados para baixo (sinal de Munson) (Fig. 30). Pequenas cicatrizes podem ser observadas secundárias a roturas focais na camada de Bowman. Rotura da membrana de Descemet pode produzir edema corneal agudo grave (hidropsia aguda) (Fig. 31), porém indolor. Cicatrização espontânea ocorre em 6 a 12 semanas, geralmente com piora importante da acuidade visual, dependendo da localização e da extensão da cicatriz deixada pela hidropsia.

Fig. 29 Ceratocone anterior. Linhas de Vogt.

Fig. 30 Ceratocone anterior. Sinal de Masson.

366 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Fig. 31 Ceratocone anterior. Hidropsia aguda.

Perfuração espontânea é muito rara. Pode ser encontrado em associação com síndrome de Down, síndrome de Marfan, atopia e catarata. Exames complementares: Ceratometria mostra precocemente a presença de astigmatismo irregular ou simplesmente a irregularidade das miras ceratométricas. Imagem em tesoura à retinoscopia é outro sinal precoce, mas a videoceratoscopia computadorizada é o exame que melhor evidencia um ceratocone incipiente. Tratamento: Pode inicialmente ser corrigido com óculos. Para astigmatismos maiores, lentes de contato rígidas, preferencialmente gás-permeáveis, podem ser adaptadas com êxito. Casos mais avançados ou com cicatrizes extensas devem ser tratados cirurgicamente, com transplante penetrante de córnea. O prognóstico é excelente. Ceratectomia fotorrefrativa com excimer laser não está indicada, pois produziria afinamento maior em uma córnea já afinada. A hidropsia é tratada apenas clinicamente com agentes hiperosmóticos tópicos. Alguns autores recomendam o uso de medicações anti-hipertensivas e anti-inflamatórios tópicos.

CERATOCONE POSTERIOR O afinamento resulta de aumento da curvatura posterior da córnea, que pode ser localizado ou difuso. Na forma difusa, a córnea permanece clara, e, no ceratocone posterior circunscrito, opacidade estromal pode estar presente na área do afinamento (Figs. 32 e 33). Trata-se de uma alteração não progressiva, geralmente unilateral, embora casos bilaterais tenham sido descritos. Pode ser familiar ou secundário a trauma ou processo inflamatório localizado na córnea.

Fig. 32 Ceratocone posterior circunscrito.

Distrofias e Ectasias da Córnea | 367

Fig. 33 Ceratocone posterior circunscrito sob iluminação difusa.

Não há envolvimento da superfície anterior da córnea, de modo que apenas astigmatismos leves e moderados são descritos. Tratamento: Óculos e lentes de contato são recomendados, quando houver comprometimento da visão. Transplante penetrante de córnea pode ser indicado para melhora da visão, porém muitos são amblíopes.

CERATOGLOBO Condição rara, bilateral, presente ao nascimento, sem padrão familiar. A córnea tem aspecto difusamente globular, com aumento da curvatura e afinamento difuso, principalmente na meia-periferia. O diâmetro corneal pode estar aumentado. Linhas de ferro, de estresse e cicatrizes corneais anteriores não são descritas, mas pode haver rotura da membrana de Descemet, com consequente hidropsia. Perfuração pode ocorrer com mínimo trauma. Associação com esclera azul, fratura, hiperextensibilidade das articulações e síndrome de Ehlers Danlos é descrita. Tratamento: Uma vez que a rotura espontânea é mais frequente, os pacientes devem ser orientados quanto à melhor proteção dos olhos, principalmente contra trauma, como, por exemplo, na prática de esportes. Transplante lamelar deve ser considerado para reforço da periferia da córnea. O prognóstico para transplante penetrante de córnea é pior do que no cerarocone.

DEGENERAÇÃO PELÚCIDA MARGINAL Afecção relativamente comum, bilateral, não hereditária, caracterizada por afinamento corneal periférico, sem inflamação, em forma de linha horizontal (1 a 2 mm), usualmente inferior, na posição entre 4 e 8 horas, embora tenha sido também descrita uma forma de afinamento superior (Figs. 34 e 35). Devido ao afinamento, a córnea adjacente superior sofre protrusão anterior, resultando em ceratocone secundário. O diagnóstico é feito após os 20 anos de idade, usualmente devido à diminuição da acuidade visual provocada pelo astigmatismo irregular. Topografia de córnea mostra imagem característica (Fig. 36).

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Fig. 34 Degeneração marginal pelúcida.

Fig. 35 Degeneração marginal pelúcida, com afinamento inferior (observar reflexo do afinamento na íris).

Fig. 36 Topografia de córnea em paciente com degeneração pelúcida marginal.

Pode haver hidropsia. Tratamento: Como no ceratocone, o tratamento inicial consiste na correção óptica com óculos ou lente de contato. Ressecção em cunha da área afinada ou transplante lamelar periférico em “meia-lua” devem ser considerados para os casos mais avançados. Transplante penetrante de córnea de diâmetro maior deve ser considerado, quando o ceratocone se apresenta em fase muito avançada.

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PAULO ELIAS CORREA DANTAS • JOÃO BAPTISTA NIGRO SANTIAGO MALTA RAFAEL FRANCO DE MELO • MARIA CRISTINA NISHIWAKI-DANTAS

C A P Í T U L O 38

Degenerações Corneais

INTRODUÇÃO O que diferencia a degeneração da distrofia é o fato de ser geralmente unilateral ou bilateral assimétrica, não ter padrão de herança; de aparecimento tardio secundário a doença sistêmica ou ocular, pode estar localizada na periferia da córnea e acompanhada de vascularização.

ALTERAÇÕES INVOLUTIVAS Arco corneal: Consiste em depósito de lipídio geralmente bilateral no estroma corneal periférico. É encontrado em 60% das pessoas entre 50 e 60 anos de idade e em 100% acima de 80 anos (arco senil ou gerontóxon), afetando mais homens do que mulheres. Quando presente em crianças e adultos jovens, pode estar relacionado à hiperlipidemia familiar, xantelasma, síndrome nefrótica e hipotireoidismo (arco juvenil ou embriotóxon anterior). A presença do arco unilateral frequentemente está associada à doença da carótida ou hipotonia ocular. Caracteriza-se por halo branco-acinzentado inicialmente na periferia inferior da córnea, com progressão para periferia superior, podendo progredir por toda a circunferência e formar um anel de aproximadamente 1 mm de largura. Geralmente há um intervalo de córnea clara entre a periferia do arco e o limbo (intervalo lúcido) (Fig. 1). Histologicamente, consiste em depósito de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídios e triglicerídeos inicialmente na membrana de Descemet, subsequentemente na camada de Bowman e no estroma corneal, extracelularmente. Corpos de Hassal-Henle: Caracterizam-se por excrescências da membrana de Descemet, que se projetam para o endotélio em direção à câmara anterior, na periferia da córnea e repre369

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Fig. 1 Arco corneal senil.

sentam alterações senis. Ao exame, pequenos pontos escuros são vistos dispersos na periferia da córnea, semelhante à córnea guttata. Arco limbar de Vogt: Caracteriza-se por faixa esbranquiçada estreita, em forma de crescente, localizada no limbo interpalpebral (Fig. 2). Geralmente simétrico, mais frequente no limbo nasal do que no temporal. Consiste em depósito subepitelial em forma de agulha, provavelmente secundário à exposição solar, presente em 55% da população entre 40 e 60 anos de idade. Dois tipos foram descritos: tipo 1 caracteriza-se por faixa esbranquiçada com presença de buracos, separada do limbo por intervalo lúcido estreito. Representa ceratopatia em faixa inicial. O tipo 2 é o verdadeiro arco limbar sem buracos ou intervalo lúcido. É mais comum e presente em 100% depois dos 80 anos de idade. Histologicamente, observa-se degeneração elastótica das fibras de colágeno. Não há necessidade de tratamento. Córnea farinácea: Alteração corneal senil, de herança autossômica dominante, que consiste em inúmeras e diminutas partículas e pontos acinzentados no estroma profundo próximas à Descemet, mais facilmente observados à retroiluminação. Geralmente bilateral, afeta a região central da córnea, sem causar diminuição da visão. Ao exame histopatológico, os depósitos são compostos de lipofucsina, um pigmento degenerati-

Fig. 2 Arco limbar de Vogt.

Degenerações Corneais | 371

vo que se acumula com a idade. A distrofia pré-Descemet talvez seja uma variante da córnea farinácea. Degeneração em mosaico (Shagreen): Opacidade corneal central, bilateral, mais frequentemente localizada na camada de Bowman (mosaico anterior) ou Descemet (mosaico posterior), caracterizado por lesões poligonais branco-acinzentadas, separadas por áreas de córnea clara (Fig. 3). Tem aspecto clínico semelhante à distrofia nebulosa central de François, porém com padrão diferente de hereditariedade. Acuidade visual geralmente é preservada. A forma anterior é descrita em associação com ceratocone, usuários de lentes de contato rígidas, trauma, ceratopatia em faixa, hipotonia e megalocórnea juvenil. Padrão semelhante pode ser observado com aplicação de fluoresceína, após pressão ser exercida sobre a córnea através das pálpebras. A forma posterior é sempre senil. Histologicamente, as camadas de Bowman ou Descemet encontram-se interrompidas por placas de tecido fibroso.

Fig. 3 Degeneração em mosaico.

DEPÓSITOS Ceratopatia em faixa: Ceratopatia em forma de faixa pode ser calcificada e não calcificada (degeneração esferoidal e depósito de urato). O termo ceratopatia em faixa refere-se à forma calcificada. O depósito de cálcio, que afeta principalmente a camada de Bowman, pode acometer a membrana basal do epitélio e o estroma superficial, na região da fenda palpebral, separado do limbo por um intervalo lúcido, devido à ausência de camada de Bowman na periferia da córnea ou ao efeito tampão exercido pelos vasos do limbo, prevenindo a precipitação do cálcio nessa região. Áreas translúcidas são vistas no centro da opacidade e correspondem à penetração dos nervos corneais na membranda de Bowman, o que resulta em um aspecto de “queijo suíço” (Fig. 4). A acuidade visual geralmente diminui à medida que os depósitos de cálcio se tornam mais densos e abundantes. Erosões epiteliais podem desenvolver-se em casos avançados e resultar em dor significativa. Casos mais avançados podem se tornar nodulares.

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Fig. 4 Ceratopatia em faixa por depósito de cálcio.

Estudos sugerem que o cálcio e o fosfato presentes no sangue e fluido intersticial podem ser precipitados por pequenas alterações, tais como aumento de pH, evaporação ou aumento de concentração em determinada área. As principais causas são hipercalcemia, doenças oculares crônicas (uveíte, ceratite intersticial, glaucoma, phthisis bulbii, olho seco), doenças sistêmicas (doença renal crônica, hiperparatireoidismo, sarcoidose, intoxicação por vitamina D, nefrocalcinose, mie loma) e colírios, devido à alta concentração de fosfato usado como tampão, o que inclui medicamentos sem conservantes que favorecem a precipitação do cálcio. Além disso, devemos lembrar que as doenças malignas podem causar metabolismo anormal do cálcio. Por isso, alguns casos incomuns podem merecer avaliação oncológica. O tratamento consiste na aplicação tópica de um quelante de cálcio na superfície da córnea, como o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) 1,5%, seguida por remoção mecânica do cálcio com o auxílio de uma lâmina de bisturi. Ceratectomia fototerapêutica por excimer laser pode ser indicada com bons resultados. Membrana amniótica pode ser utilizada após a remoção cirúrgica da ceratopatia em faixa para restabelecer a estabilidade da superfície ocular mias rapidamente. Degeneração calcárea: É o segundo tipo de processo degenerativo relacionado ao cálcio. Semelhante à ceratopatia em faixa, essa degeneração acomete olhos doentes, porém, diferente da ceratopatia em faixa, envolve estroma profundo, e o depósito de cálcio pode acometer toda a espessura da córnea. Degeneração esferoidal (ceratopatia climática em gota): Degeneração corneal nodular de Bietti, ceratopatia labrador, elastose corneal, ceratite do pescador e ceratopatia crônica actínica e degeneração corneal do esquimó são outros termos utilizados na literatura para descrever a mesma entidade. Uma das mais frequentes doenças degenerativas da córnea com alta prevalência, especialmente nas regiões equatoriais e polares. Caracteriza-se por depósitos amarelados subepiteliais, semelhantes a “gotas de azeite” na córnea e conjuntiva, especialmente na região interpalpebral. Histologicamente, correspondem a depósitos extracelulares de material proteináceo subepitelial, na camada de Bowman e estroma superficial. Pode ser classificada em três tipos: o tipo 1 é bilateral e ocorre na córnea, sem evidência de outra doença ocular; o tipo 2 está associado à alteração ocular prévia, e o tipo 3 é a forma conjuntival, que pode estar associada ao tipo 1 ou 2. Os tipos 1 e 3 são geralmente bilaterais e secundários aos efeitos degenerativos da irradiação actínica crônica, bem como microtrauma

Degenerações Corneais | 373

causado por areia, vento e pó. O tipo 2 é unilateral e pode estar associado a neovascularizações corneais, glaucoma e ceratite herpética. A categoria familiar foi adicionada mais tarde por Meisler para explicar a presença de degeneração corneal central esferoidal em vários membros de uma família, desde a infância. Portanto, a degeneração esferoidal não é apenas um processo degenerativo, mas também pode ocorrer, raramente, como uma distrofia corneal. Os raios ultravioleta e o processo de envelhecimento estão estreitamente relacionados com a patogênese. Estes, por sua vez, estão ligados diretamente aos produtos finais da glicação avançada (AGE) de açúcares e proteínas, que se depositam e parecem causar a degeneração corneal esferoidal. Ceratectomia lamelar superficial, ceratectomia fototerapêutica por excimer laser são opções terapêuticas nos casos leves e moderados, e transplante de córnea é opção terapêutica nos casos mais graves. Não há relatos de recorrências após transplante penetrante. Degeneração amiloide: O termo amiloide refere-se a um grupo de proteínas séricas que podem ser encontradas em diversos tecidos do organismo, incluindo o olho. Histologicamente, amiloide é uma substância amorfa extracelular que cora com vermelho congo e tioflavina T. Amiloidose pode ser primária ou secundária e ambas podem ser localizadas ou sistêmicas. Amiloidose sistêmica raramente produz manifestações oculares. O envolvimento ocular é mais frequente na forma localizada da doença. A amiloidose corneal pode ser secundária à doença ocular local. Degeneração amiloide polimórfica ocorre em pacientes acima dos 50 anos de idade e caracteriza-se por depósitos amiloides em forma de filamentos e pontos branco-acinzentados no estroma posterior corneal, de aparecimento tardio, sem padrão de herança, bilateral e geralmente assintomático. Amiloidose localizada primária também pode envolver a conjuntiva. A amiloidose corneal secundária é geralmente associada a doenças inflamatórias crônicas como tracoma, flictenulose, degeneração lipídica, ceratite intersticial ou trauma, e outras condições como triquíase e ceratocone. Apresenta-se como lesões nodulares róseas ou branco-amareladas e translúcidas na conjuntiva e córnea (Fig. 5). Quando a acuidade visual é prejudicada, transplante penetrante de córnea pode ser realizado, porém a presença frequente de neovascularização aumenta o risco de recorrência e rejeição. Degeneração nodular de Salzmann: Consiste em nódulos únicos ou múltiplos, elevados, branco-azulados, dispostos de forma anular, localizados sobretudo na média periferia, adjacentes a pannus ou cicatriz e secundários à sequela tardia de inflamação crônica ou idiopática

Fig. 5 Amiloidose corneal.

374 | Doenças Externas Oculares e Córnea da córnea (Fig. 6). Pode ser uni ou bilateral e ocorre com maior frequência no sexo feminino. A preponderância do sexo feminino teoricamente poderia ser explicada pelo fato de a deficiência androgênica poder levar a alterações funcionais da superfície ocular, mais especificamente na camada lipídica do filme lacrimal, causando inflamação crônica de baixo grau. Está comumente associada a flictenulose, porém também pode ocorrer após tracoma, ceratoconjuntivite primaveril e ceratite intersticial, bem como condições não inflamatórias, tais como incisões de córnea clara (cirurgia de catarata) e uso de lentes de contato. O exame histopatológico mostra que placas de colágeno densas com hialinização estão localizadas entre o epitélio e a camada de Bowman ou estendem-se até um terço do estroma anterior. Evidências recentes sugerem o papel das metaloproteinases da matriz epitelial (MMP) na regulação do reparo de feridas do estroma corneal. Especificamente, o aumento da MMP-2, no epitélio corneal sobrejacente aos nódulos de Salzmann, sugere um processo de remodelação. A degeneração nodular de Salzmann geralmente é assintomática, porém episódios de erosão recorrente podem ocorrer, causando lacrimejamento, fotofobia e irritação. Dados interessantes são fornecidos por meio da análise das aberrações da córnea. Os nódulos circulares periféricos produzem efeito refrativo: alta hipermetropia e astigmatismo e achatamento central da córnea fica evidente, ocasionando baixa acuidade visual. O tratamento nos casos leves pode ser feito com lubrificantes tópicos. As lesões subepiteliais no eixo visual podem ser removidas através da ceratectomia superficial ou ceratectomia fototerapêutica por excimer laser, e as lesões profundas requerem transplante lamelar ou penetrante de córnea, porém podem ocorrer recidivas. A avaliação da aberrometria corneal, após tratamento cirúrgico, mostra redução significativa das aberrações totais e de alta ordem. Anel branco de Coats: Pequena opacidade geralmente inferior a 1 mm de diâmetro, branco-acinzentada, formada por pontos de arranjo circular, localizada no estroma superficial da córnea, que ocorre após remoção de corpo estranho metálico (Fig. 7).

Fig. 6 Degeneração nodular de Salzmann.

Fig. 7 Anel branco de Coats.

Degenerações Corneais | 375

Degeneração lipídica: O depósito de colesterol forma uma opacidade esbranquiçada densa, com aspecto de penugem na margem, que ocorre na superfície ou nas camadas mais profundas da córnea, geralmente em áreas de cicatriz corneal vascularizada. Pode ser primária (rara, geralmente bilateral e sem vascularização estromal) ou secundária a inflamação corneal crônica, como tracoma, ceratite intersticial, hidropsia, úlcera corneal ou trauma (mais comum, extravasamento de vasos estromais) (Figs. 8A e B). A patogênese na degeneração primária é incerta, mas parece haver aumento de permeabilidade dos vasos sanguíneos do limbo ou a inabilidade das células corneais, em sofrimento, em metabolizar os lipídios. Na forma secundária, sugere-se que, nas córneas vascularizadas, os vasos são mais permeáveis ou possuem dificuldade para remover os lipídios. Os pacientes são assintomáticos, exceto nas lesões extensas localizadas no eixo visual comprometendo a visão. Nesses casos pode ser necessário transplante lamelar ou penetrante de córnea, porém recidiva pode ocorrer. Pode-se fazer também aplicação de laser de argônio na vaso nutridor. Degeneração hialina: Opacificação nodular elevada, de coloração amarelada, geralmente em forma de faixa na metade inferior da córnea, separada do limbo por um intervalo lúcido. Histologicamente, corresponde a massas hialinas sob o epitélio. Transplante lamelar pode ser necessário para remover lesões localizadas no eixo visual. Linhas de ferro: São de coloração acastanhada, formadas por depósito superficial de ferro, acometendo o epitélio corneal, e podem ocorrer em inúmeras situações. Os principais epônimos são: Linha de Stahli-Hudson – é uma linha horizontal localizada no terço inferior da córnea, geralmente bilateral e simétrica. Sua incidência aumenta com a idade e não há predileção por sexo. Linha de Stocker – linha que delimita a cabeça do pterígio. Linha de Fleischer – linha da base do ceratocone. Linha de Ferry – linha corneal adjacente à bolha filtrante. Clinicamente são melhor observadas à lâmpada de fenda, sob iluminação direta com luz branca ou filtro azul de cobalto. São assintomáticas e não há necessidade de tratamento.

Figs. 8 (A e B) Degeneração lipídica. A. Pré-transplante de córnea. B. Pós-transplante penetrante de córnea.

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AFINAMENTO CORNEAL MARGINAL Degeneração marginal de Terrien: Consiste em uma condição inflamatória periférica da córnea, geralmente bilateral e simétrica, de progressão lenta, que ocorre com maior frequência no sexo masculino (3:1), entre a segunda e quarta décadas de vida. O processo degenerativo inicia-se na porção superonasal da córnea, progredindo circunferencialmente sob a forma de opacidades esbranquiçadas finas, subepiteliais, que coalescem, formando um afinamento progressivo, que poupa o limbo (Fig. 9). O epitélio geralmente permanece intacto sobre a área afinada. Depósito de lipídio na porção mais axial do afinamento é característico. Episódios recorrentes de inflamação e necrose podem resultar de neovascularização da periferia da córnea. Perfuração espontânea é rara. Muitas vezes é agrupada com outros transtornos de afinamento da córnea periférica, tais como ceratocone marginal, ceratoglobo, degeneração marginal pelúcida e úlcera Mooren. Dois tipos de degeneração podem ocorrer: o tipo mais comum ocorre em pessoas idosas; pode ser assintomático por longo período, pois a lesão não causa dor. O tipo inflamatório geralmente acomete indivíduos jovens e episódios recorrentes de inflamação, episclerite ou esclerite podem ocorrer. Pode ser tratado com esteroides tópicos. O exame topográfico da córnea mostra aplanamento periférico, com aumento da curvatura perpendicular à área afinada, ocasionando astigmatismo contra a regra ou oblíquo, que pode progredir para astigmatismo irregular, com consequente baixa acuidade visual. Estudos de microscopia eletrônica revelam que o tecido colágeno encontra-se fagocitado por células histiocitárias, com alto grau de atividade lisossômica. Amostras histológicas mostram que a camada de Bowman não é detectada, o estroma corneal perde a sua estrutura original e estritamente organizada, e a membrana de Descemet está mais fina que o habitual. Correção óptica com óculos ou lentes de contato pode ser obtida nas fases iniciais da doença. Afinamentos graves podem ser tratados com enxerto lamelar em anel ou transplante penetrante de córnea excêntrico ou de diâmetro aumentado. Degeneração corneal senil (furrow): Afinamento periférico encontrado em pessoas idosas, localizado na zona avascular da córnea, entre o arco senil e o limbo. Parece ser uma ilusão causada pelo arco senil, mas há casos de afinamento verdadeiro. São assintomáticas, não vascularizam e não há relato de perfuração. Dellen: São depressões na periferia da córnea, causadas por falta de lubrificação em áreas adjacentes a elevações, como, por exemplo, pterígio, cicatriz de cirurgia de catarata, sutura (Fig. 10) ou bolha filtrante. São transitórios, duram em geral 24 a 48 horas e geralmente melhoram com lubrificação ou remoção da lesão subjacente.

Fig. 9 Degeneração marginal de Terrien.

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Fig. 10 Dellen adjacente à sutura em paciente submetido a transplante penetrante de córnea.

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Deficiências Nutricionais

ANA LUISA HÖFLING-LIMA • ANA CAROLINA VIEIRA

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Deficiências Nutricionais

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA A A deficiência da vitamina A é um problema de saúde pública que afeta crianças desnutridas, principalmente de 1 a 5 anos, e gestantes em países em desenvolvimento. Essas populações são consideradas de maior risco devido à alta necessidade de consumo de vitamina A e às potenciais consequências relacionadas à deficiência desta nessas fases da vida. A dieta pobre em alimentos que são fonte de vitamina A é a principal causa em todas as áreas endêmicas no mundo (principalmente de populações carentes na África, Ásia e América Latina, nas quais está incluído o Brasil).1 Uma dieta cronicamente insuficiente em vitamina A não permite a formação de uma reserva corporal satisfatória e gera anemia, xeroftalmia e baixa resistência a infecções. Nos países que não apresentam altas taxas de desnutrição, a carência da vitamina A está relacionada a hábitos dietéticos,2 alcoolismo crônico,3 doenças crônicas e estados de máabsorção.4,5 Mais recentemente, com o aumento da popularidade da cirurgia bariátrica, casos de hipovitaminose A secundários a esse procedimento foram relatados.6,7 Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), essa deficiência afeta 33% da população mundial de crianças em idade pré-escolar e 15% das gestantes, mundialmente.8,9 As lesões oculares secundárias a deficiência de vitamina A são a principal causa de cegueira em crianças menores de 5 anos. A vitamina A, uma vitamina lipossolúvel, pode ser encontrada na forma de retinol em alimentos de origem animal como leite, ovos e carnes, ou na forma de provitamina caroteno, em verduras verde-escuras e frutas e vegetais amarelos. Após a ingestão, ela é transformada em retinol, absorvida no intestino delgado e armazenada no fígado.4 O retinol é essencial para o bom funcionamento das células fotorreceptoras da retina, assim como para a produção de hemácias e a manutenção da integridade do epitélio ocular e dos tratos gastrintestinal, geniturinário e respiratório.10 A deficiência de vitamina A causa alterações atróficas das superfícies 381

382 | Doenças Externas Oculares e Córnea mucosas, com diminuição das células caliciformes produtoras de mucina e queratinização do epitélio.4,10 Xeroftalmia é o conjunto das manifestações oculares causadas pela hipovitaminose A. A classificação atualmente utilizada pela OMS para as manifestações oculares da hipovitaminose A foi desenvolvida em 1982 e encontra-se listada na Tabela I.11,12

TABELA I Classificação de xeroftalmia (WHO, 1982) Classificação de xeroftalmia XN X1A X1B X2 X3A X3B XS XF

Cegueira noturna ou nictalopia Xerose conjuntival Mancha de Bitot Xerose corneana Úlcera corneana/queratomalacia < 1/3 da córnea Úlcera corneana/queratomalacia > 1/3 da córnea Cicatrização corneana Fundus xeroftálmico

Alterações retinianas Apesar de a cegueira noturna ou nictalopia (XN) ser a manifestação mais comum e precoce da xeroftalmia, encontra-se associada a deficiência sistêmica de vitamina A já moderada a grave. Globalmente, a cegueira noturna afeta 5,2 milhões de crianças em idade pré-escolar e 9,8 milhões de gestantes.12 Fundus xeroftálmico é uma alteração incomum, caracterizada por defeitos focais do epitélio pigmentar da retina (EPR) na periferia retiniana.

Alterações conjuntivais A xerose conjuntival (X1A) consiste em área seca, que cora com rosa-bengala, tipicamente encontrada na região interpalpebral da conjuntiva bulbar temporal. Em casos mais avançados, toda a conjuntiva bulbar pode estar envolvida. Podem ocorrer espessamento e perda da transparência conjuntival. Manchas de Bitot (X1B) são placas perilímbicas acinzentadas, triangulares e de aspecto espumoso, localizadas na região interpalpebral da conjuntiva bulbar. Essas lesões são formadas por epitélio conjuntival queratinizado, células inflamatórias e bactérias como Corynebacteria xerosis, que metabolizam os debris epiteliais, dando o aspecto espumoso.10 Ocasionalmente, manchas de Bitot podem ser encontradas em indivíduos desnutridos, porém com níveis normais de vitamina A.

Alterações corneanas A xerose corneana (X2) é caracterizada por instabilidade do filme lacrimal, ceratopatia ponteada superficial e queratinização corneana. Inicialmente é encontrada nos quadrantes nasais inferiores, progredindo posteriormente para toda a superfície corneana. Se não tratada, evolui

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para ulcerações corneanas, que inicialmente são pequenas e periféricas, localizadas na metade inferior da córnea. Podem evoluir com acometimento do eixo visual e infecção bacteriana secundária. Casos mais graves podem apresentar queratomalacia, necrose estromal corneana de coloração acinzentada ou amarelada e bordas bem delimitadas. O tamanho dessas lesões pode variar de 2 mm a toda a extensão da córnea (X3A e X3B). Dependendo da gravidade, pode evoluir para cicatrização corneana (XS), descemetocele ou perfuração. Encontra-se frequentemente associada a alteração sistêmica, como diarreia, infecção respiratória ou desnutrição proteico-calórica. O diagnóstico é clínico, porém pode ser confirmado por citologia de impressão, que revela perda de células caliciformes e células epiteliais irregulares e queratinizadas, características de metaplasia escamosa, assim como pela dosagem sérica de vitamina A e proteína carregadora de retinol (RBP). Valores sistêmicos de retinol inferiores a 0,70 µmol/l indicam deficiência de vitamina A, enquanto valores abaixo de 0,35 µmol/l revelam deficiência grave. Em gestantes e lactantes, níveis séricos inferiores a 1,05 µmol/l já refletem baixa concentração dessa vitamina.12 A resposta terapêutica reforça o diagnóstico. A prevenção é considerada uma medida essencial no controle da deficiência da vitamina A. Em certas regiões das Américas Central e do Sul, o açúcar é fortificado com vitamina A há 3 décadas.12 Entretanto, ainda há poucos programas nacionais de prevenção em países em desenvolvimento. A xeroftalmia deve ser considerada uma emergência médica. A reposição de vitamina A reduz a mortalidade infantil em 23 a 30% e os riscos de xeroftalmia em aproximadamente 90%.12 Em países de alto risco, suplementos de vitamina A (200.000 UI, via oral) devem ser administrados em crianças em fase pré-escolar (< 5 anos). Para crianças de 6 meses a 1 ano, uma dose de 100.000 UI de vitamina A via oral é recomendada e para crianças menores de 6 meses, 50.000 UI. A dose deve ser repetida no dia seguinte, e, novamente em 2 semanas.13 Administração parenteral pode ser indicada em crianças com desnutrição grave, anorexia e incapacidade de deglutição. Pacientes com lesão corneana grave ou síndrome de má absorção podem ser tratados com vitamina A intramuscular (100.000 UI).4 Alguns países também adotaram a recomendação da Organização Mundial da Saúde de suplementar lactantes com uma dose oral de 200.000 UI nas primeiras 6 semanas pós-parto a fim de aumentar o conteúdo de vitamina A no leite materno.12

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Ramalho RA, Flores H, Saunders C. Hypovitaminosis A in Brazil: a public health problem. Rev Panam Salud Publica, 2002; 12(2):117-122. 2. Braunstein A, Trief D, Wang N-K et al. Vitamin A Deficiency in New York City. Lancet, 2010; 376:267. 3. Roncone DP. Xerophthalmia secondary to alcohol-induced malnutrition. Optometry, 2006; 77:124-133. 4. Smith J, Steinemann TL. Vitamin A deficiency and the eye. Int Ophthalmol Clin, 2000; 40(4):83-91. 5. Collins CE, Koay P. Xerophthalmia Because of Dietary-Induced Vitamin A Deficiency in a Young Scottish Man. Cornea, 2010; 29:828-829. 6. Lee WB, Hamilton SM, Harris JP et al. Ocular complications of hypovitaminosis A after bariatric surgery. Ophthalmol, 2005; 112(6):1031-1034.

384 | Doenças Externas Oculares e Córnea 7. Slater GH, Ren CJ, Siegel N et al. Serum fat-soluble vitamin deficiency and abnormal calcium metabolism after malabsorptive bariatric surgery. J Gastrointest Surg, 2004; 8:48-55. 8. World Health Organization. Infant and Young Child Nutrition. Fifty-third World Health Assembly. March, 2000. 9. World Health Organization. The Global Prevalence of Vitamin A Deficiency. Micronutrient Deficiency Information System (MDIS) Working Paper 2: WHO/NUT/95.3. Geneva, 1995. 10. Pyott AAE, Paranjpe DR, Newton CJ et al. Nutritional Disorders. In: Cornea. Fundamentals, Diagnosis and Management. Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ. Elsevier-Mosby, 2005. Volume 1. Chapter 67, p 807-18. 11. World Health Organization. Control of Vitamin A deficiency and xerophthalmia. Report of a Joint WHO/UNICEF/USAID/Helen Keller International/IVACG Meeting. Technical Report Series 672. Geneva, 1982. 12. WHO. Global prevalence of vitamin A deficiency in populations at risk 1995–2005. WHO Global Database on Vitamin A Deficiency. Geneva, World Health Organization, 2009. 13. WHO. Vitamin A Supplements: a guide to their use in the treatment of vitamin A deficiency and xerophthalmia/prepared by a WHO/UNICEF/IVACG Task Force – 2nd ed, Geneva, World Health Organization, 1997.

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B Vitamina B12 A vitamina B12 é uma substância hidrossolúvel, não sintetizada pelo organismo humano. Encontrase presente em alimentos de origem animal, como carnes e leite. Indivíduos idosos, vegetarianos e aqueles que adotam baixa dieta proteica estão mais predispostos à deficiência dessa vitamina. A deficiência de vitamina B12 pode causar transtornos hematológicos e neurológicos. Os sintomas neurológicos incluem fraqueza generalizada, parestesia, irritabilidade, apatia e instabilidade emocional. A tríade fraqueza, glossite e parestesias é comumente observada. A principal manifestação hematológica é uma anemia macrocítica com megaloblastose. Pode-se observar também plaquetopenia. Os achados oftalmológicos incluem alteração bilateral da visão de cores e um quadro de neuropatia óptica. O exame de potencial evocado visual (PEV) revela latência prolongada do componente P100, sem alterações da amplitude. O aumento da latência melhora com a instituição do tratamento. A dosagem sérica de vitamina B12 é o teste mais comumente utilizado para o diagnóstico, porém sua sensibilidade e especificidade ainda são questionáveis. Os níveis de vitamina B12 são considerados baixos quando inferiores a 200 pg/ml (148 pmol/l). Falsos aumentos são causados por desordens mieloproliferativas, e valores falsamente diminuídos podem ser encontrados em condições como a deficiência de folatos e na gravidez. Entretanto, apesar dessas limitações, nenhum outro teste é universalmente aceito como substituto.

Vitamina B7 A vitamina B7, ou biotina, é uma substância hidrossolúvel, encontrada em carnes, peixes, ovos e nozes. Sua deficiência pode ocorrer em indivíduos com alterações gastrintestinais, alcoolismo crônico e em diálise. O quadro clínico inclui dermatite perioral, ataxia, alopecia, conjuntivite e madarose dos cílios. Atrofia óptica foi relatada em um caso de deficiência de biotinidase, uma importante enzima do ciclo da biotina, responsável pela conversão da biocitina em biotina.

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BIBLIOGRAFIA Whatham A, Bartlett H, Eperjesi F et al. Vitamin and mineral deficiencies in the developed world and their effect on the eye and vision. Ophthal Physiol Opt 2008; 28:1-12.

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA C A vitamina C ou ácido ascórbico possui papel essencial na síntese de colágeno e do neurotransmissor norepinefrina, assim como no metabolismo do colesterol. Possui também função antioxidante. A vitamina C é uma vitamina hidrossolúvel presente em frutas, vegetais, leite e algumas carnes. Os seres humanos não possuem a capacidade de produção de vitamina C e dependem integralmente da obtenção através da alimentação.1 O principal mecanismo de ação do ácido ascórbico consiste na atuação como cofator na hidroxilação da prolina e da lisina. A hidroxiprolina e a hidroxilisina são aminoácidos presentes na estrutura do colágeno2, e a sua deficiência resulta na síntese de fibrilas colágenas extracelulares instáveis.3 A deficiência sistêmica da vitamina C resulta no escorbuto, uma doença potencialmente fatal, que apresenta dois picos de incidência: crianças de 6 a 12 meses e idosos. A ausência de alimentação balanceada secundária a fatores econômicos, doenças gastrintestinais, falta da dentição na população idosa e alcoolismo são as maiores causas dessa doença. As manifestações clínicas incluem formação de hematomas, artralgia, alterações ósseas, gengivorragia, perda de dentes e anemia.2,4 A concentração total de vitamina C no organismo é de 1.500 mg, e as manifestações clínicas do escorbuto ocorrem quando essa concentração encontra-se menor que 350 mg. A deficiência de vitamina C é rara em países desenvolvidos, uma vez que pode ser prevenida com uma dose diária de apenas 10 mg. A deficiência concomitante de outras vitaminas e minerais é um achado comum.4 O diagnóstico da deficiência de vitamina C é clínico, baseado na história dietética do paciente. Confirmação laboratorial pode ser realizada em casos de dúvida diagnóstica. Uma concentração plasmática de vitamina C menor que 11 µmol/l sugere escorbuto.4 A dinâmica do ácido ascórbico no segmento anterior do olho depende de dois sistemas de transporte ativo: do plasma para o humor aquoso e do humor aquoso para o epitélio corneano. A concentração corneana de ácido ascórbico é 14 vezes maior que a concentração no aquoso e quase 300 vezes maior que no plasma sanguíneo. Essa diferença se deve à ação de uma proteína de transporte presente no epitélio do corpo ciliar e no epitélio da córnea chamada proteína transportadora dependente de sódio.1 Em queimaduras corneanas por álcalis, constatou-se, através de estudos experimentais, um estado de deficiência localizada de vitamina C. A deficiência secundária à lesão ciliar leva à diminuição da produção de colágeno necessária para a restauração estromal.3 O tratamento precoce com ascorbato tópico ou sistêmico, na tentativa de restaurar os níveis normais de ascorbato no humor aquoso, reduz a incidência de perfuração corneana.5,6 Há estudo mostrando que animais de hábitos diurnos apresentam níveis mais altos de ácido ascórbico no epitélio corneano do que animais de hábitos noturnos, e que o ascorbato supostamente atuaria como um filtro solar, protegendo o cristalino e a retina dos danos noci-

386 | Doenças Externas Oculares e Córnea vos da radiação ultravioleta.7 Recentemente, foi demonstrado o papel do ácido ascórbico na proteção estromal contra os efeitos deletérios dos raios UV-B.8 Alguns estudos sugerem uma relação inversa entre o consumo de vitamina C e o risco de desenvolvimento de catarata.9-11 Além disso, níveis reduzidos de vitamina C no cristalino foram associados a maior gravidade da catarata. Entretanto, um outro estudo revelou ausência de efeito do consumo de vitamina C no desenvolvimento e na progressão da opacidade do cristalino.12 Portanto, essa relação entre o consumo de vitamina C e o desenvolvimento da catarata ainda deve ser avaliada no futuro. Em pacientes com glaucoma de pressão normal, foram observados níveis séricos de vitamina C menores do que em pacientes-controle; os autores sugerem que baixos níveis séricos de vitamina C possam induzir elevação da PIO nesses pacientes.13 Em um estudo recente, níveis reduzidos de ácido ascórbico foram encontrados no humor vítreo de pacientes com retinopatia diabética proliferativa.14 Há rápida resposta à suplementação oral de vitamina C. A recomendação de consumo mínimo diário nos EUA é de 75 a 90 mg em adultos e 15 a 45 mg em crianças, de acordo com a idade. Fumantes são recomendados a ingerir 35 mg/dia a mais que os não fumantes, uma vez que estão sob maior estresse oxidativo.15

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Brubaker RF, Bourne WM, Bachman LA et al. Ascorbic acid content of human corneal epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000; 41:1681-1683. 2. Parsons KK, Maeda N, Yamauchi M et al. Ascorbic acid-independent synthesis of collagen in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2006; 290:E1131-E1139. 3. Wagoner MD. Chemical Injuries of the eye: current concepts in pathophysiology and therapy. Surv Ophthalmol, 1997; 41(4): 275-313. 4. Olmedo JM, Yiannias JA, Windgassen EB et al. Scurvy: a disease almost forgotten. Int J Dermatol, 2006; 45 (8): 909-913. 5. Pfister RR, Haddox JL, Lank KM. Citrate or ascorbate/citrate treatment of established corneal ulcers in the alkali-injured rabbit eye. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1988; 29(7):1110-1115. 6. Levinson RA, Paterson CA, Pfister RR. Ascorbic acid prevents corneal ulceration and perforation following experimental alkali burns. Invest Ophthalmol, 1976; 15(12):986-993. 7. Ringvold A, Anderssen E, Kjǿnniksen I. Ascorbate in the corneal epithelium of diurnal and nocturnal species. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1998; 39:2774-2777. 8. Hayes S, Cafaro T, Boguslawska T et al. The effect of vitamin C deficiency and chronic ultraviolet-B exposure on corneal ultrastructure: a preliminary investigation. Molecular Vision, 2011; 17:3107-15. 9. Jacques PF, Chylack LT, Jr, Hankinson SE et al. Long-term nutrient intake and early age-related nuclear lens opacities. Arch Ophthalmol, 2001; 119(7):1009-19. 10. Yoshida M, Takashima Y, Inoue M et al. Prospective study showing that dietary vitamin C reduced the risk of agerelated cataracts in a middle-aged Japanese population. Eur J Nutr, 2007; 46(2):118-24. 11. Ravindran R, Vashist P, Gupta S et al. Inverse Association of Vitamin C with Cataract in Older People in India. Ophthalmol, 2011; 118:1958-65. 12. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and beta-carotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 9. Arch Ophthalmol, 2001; 119(10):1439-52. 13. Yuki K, Murat D, Kimura I et al. Reduced-serum vitamin C and increased uric acid levels in normal-tension glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2010; 248:243-8.

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14. Barba I, Garcia-Ramirez M, Hernández C et al. Metabolic fingerprints of proliferative diabetic retinopathy: an 1H-NMRbased metabonomic approach using vitreous humor. Invest ophthalmol Vis Sci, 2010; 51(9):4416-21. 15. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Vitamin C. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. Washington D.C.: National Academy Press, 2000; p. 95-185.

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA E A vitamina E, encontrada em óleos vegetais, verduras escuras, cereais e nozes, possui propriedades antioxidantes. Nos olhos, a vitamina E possui papel na proteção da membrana dos fotorreceptores contra lesões oxidativas. Populações de risco para deficiência dessa vitamina incluem portadores de doença celíaca, fibrose cística, pancreatite, doenças hepáticas, entre outras. A deficiência de vitamina E causa sintomas neurológicos e musculares, envolvendo tanto a musculatura esquelética quanto a cardíaca. Nos olhos, estudos experimentais demonstraram que a deficiência de vitamina E é responsável por um quadro de acúmulo de lipofuscina no epitélio pigmentar da retina e pela consequente perda de cones e bastonetes. A latência do componente P100 do PEV encontra-se prolongada nesses casos. A suplementação com vitamina E faz parte da formulação recomendada pelo AREDS (AgeRelated Eye Disease Study Research Group) para a redução da progressão da degeneração macular relacionada à idade (DMRI).

BIBLIOGRAFIA Whatham A, Bartlett H, Eperjesi F et al. Vitamin and mineral deficiencies in the developed world and their effect on the eye and vision. Ophthal Physiol Opt, 2008; 28:1-12.

P A R T E III

Terapêutica de Doenças Externas e da Córnea

S E Ç Ã O XII

Uso de Lentes de Contato no Tratamento de Doenças da Córnea

MILTON RUIZ ALVES • FLAVIO FERNANDES VILLELA

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O uso terapêutico das lentes de contato gelatinosas (LCG) adicionou uma nova dimensão no tratamento de várias afecções corneais. Embora as LCG tenham sido desenvolvidas primariamente para a correção de erros refrativos, seu uso para proteção da superfície corneal, como bandagem óptica, firmou-se como opção terapêutica muito útil. As LCG são confortáveis e muito bem toleradas pela maioria das córneas alteradas. Wichterle e Lim (1960) desenvolveram a primeira LCG. Quatro anos mais tarde, Rycroft (1964) relatou o benefício do uso de LCG em pacientes com penfigoide ocular e síndrome de Stevens-Jonhson. Rubem (1966) utilizou LCG em pacientes com penfigoide ocular. A partir de 1970, numerosos investigadores, entre eles Gasset e Kaufman (1960), Leibowitz e Rozenthal, (1971) e Kara-José et al. (1977), relataram várias indicações do uso terapêutico de LCG em doenças corneais. Um novo impulso aconteceu com o desenvolvimento de novos desenhos e materiais de LCG para uso descartável ou de troca planejada, tornando mais seguras as adaptações com objetivos terapêuticos.

EFEITOS TERAPÊUTICOS O uso terapêutico das LCG, protegendo a superfície ocular, alivia a dor ocular originada das terminações nervosas expostas ou do desconforto proveniente de trauma secundário a suturas e filamentos. Alivia a dor no período pós-operatório de cirurgias que cursam inicialmente com defeito epitelial (PRK, PTK, transplante de córnea etc.) Facilita a cicatrização epitelial protegendo a superfície ocular alterada por erosões e defeitos epiteliais da ação palpebral; e, pelo mesmo mecanismo, também impede o destacamento de células epiteliais em casos de erosão recorrente. Sela pequenas perfurações corneais. Cobre a superfície irregular que ocorre após a polimerização de adesivo tissular. Corrige pequenas quantidades de astigmatismo irregular, 393

394 | Doenças Externas Oculares e Córnea melhorando a qualidade visual. Pode atuar como veículo facilitador para penetração ocular de medicações de uso tópico. Vários estudos avaliaram o papel da LCG de potencializar a liberação de fármacos como pilocarpina, acetazolamida e tobramicina, mas constataram falta de previsibilidade nesse efeito. No entanto, essas pesquisas mostraram ser seguro o uso de medicações tópicas na presença de LCG, e que não era necessária sua remoção (Fig. 1).

Alivia dor ocular causada pela exposição de terminações nervosas

Facilita a cicatrização e a adesão epitelial

Sela pequenas perfurações locais Efeitos do uso terapêutico de LCG

Cobre a superfície irregular do adesivo tissular

Corrige pequenos astigmatismos irregulares

Fig. 1 Efeitos do uso terapêutico de LCG.

SELEÇÃO DA LCG Vários parâmetros, como conteúdo aquoso, diâmetro e espessura, devem se considerados na escolha da LCG para tratar uma determinada afecção corneal. Por exemplo, um paciente portador de olho seco requer LCG de baixa hidratação, preferencialmente produzida com material de silicone-hidrogel ou a Proclear Compatibles (Cooper-Vision Corp.); enquanto outro com envolvimento corneal periférico necessita de LCG de diâmetro maior para melhor cobertura corneal.

Curva-base Em casos de irregularidade corneal acentuada, ou quando não for possível determinar as curvas ceratométricas para a escolha da curva-base da lente de contato, pode-se utilizar as me-

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didas ceratométricas do olho contralateral, ou mesmo iniciar a adaptação empiricamente, adotando-se curva-base média. A necessidade de ajustes na adaptação da LCG é feita avaliando-se a relação LC-córnea com o emprego de lâmpada de fenda. A lente sempre deve estar centralizada cobrindo toda a córnea e apresentar movimentação lateral de cerca 0,5 mm e vertical de 1,0 a 1,5 mm.

Poder dióptrico Na escolha do poder dióptrico da LCG, deve-se levar em conta o erro refrativo do olho tratado com o intuito de obter a melhor acuidade visual possível. Lentes positivas têm a espessura central maior que lentes negativas, o que diminui a transmissibilidade aos gases (DK/L) nessas lentes, fato que deve ser considerado quando do uso prolongado. Em pacientes com comprometimento da acuidade visual, por perda de transparência ou irregularidades corneanas, lentes de poder negativo devem ser preferidas pela razão descrita anteriormente.

Materiais A escolha do material deve contemplar: hidratação, tendência à formação de depósitos e transmissibilidade ao oxigênio. Hidratação: materiais com alto teor aquoso (classes II e IV FDA) são mais suscetíveis em provocar desconforto em pacientes com disfunção lacrimal, nos que trabalham em ambientes com baixa umidade relativa ou naqueles com propensão à formação de depósitos. Formação de depósitos: materiais com carga iônica (classes III e IV FDA) tendem a causar mais depósitos nas lentes de contato. Transmissibilidade: materiais da família HEMA com alta hidratação permitem maior transmissibilidade ao oxigênio e adaptações prolongadas; os materiais de silicone-hidrogel, de baixa hidratação, permitem uso contínuo com segurança pela sua alta transmissibilidade.

INDICAÇÕES Ceratopatia bolhosa O uso terapêutico de LCG em pacientes com ceratopatia bolhosa provê significante conforto e melhora visual. A ceratopatia bolhosa resulta do acúmulo de fluido e formação de bolhas epiteliais, secundária à descompensação endotelial corneal por várias causas, entre elas a distrofia endotelial de Fuchs e a ceratopatia bolhosa do afácico e do pseudofácico. As bolhas epiteliais causam marcadas irregularidades na superfície corneal, induzindo astigmatismo irregular e diminuição da visão. As LCG provêm superfície refrativa lisa, corrigem pequeno astigmatismo irregular e melhoram a visão, especialmente nos estágios iniciais da ceratopatia bolhosa. Com a progressão da ceratopatia bolhosa, as bolhas epiteliais coalecem formando bolhas maiores que se rompem, resultando em defeitos epiteliais e exposição de terminações nervosas que provocam desconforto e dor. A proteção dos nervos expostos pela LCG alivia a dor. Caso um transplante de córnea esteja planejado para futuro próximo, deve-se escolher LCG com alta transmissibilidade de oxigênio, como as de material de silicone-hidrogel, para

396 | Doenças Externas Oculares e Córnea evitar o desenvolvimento de neovascularização, que ocorre no uso de lentes com baixa transmissibilidade ou mais espessas.

Erosão recorrente de córnea Essa condição caracteriza-se por episódios agudos recorrentes espontâneos de rotura epitelial corneal acompanhados de súbito início de dor, lacrimejamento e blefarospasmo. Essas crises, geralmente, ocorrem no período da manhã, ao acordar, justamente no momento da abertura das pálpebras (Fig. 2). Erosão recorrente pode estar associada a antecedentes de trauma corneal com unha, papel, grampo, cerdas de escova de cabelo etc. Pode estar associada à distrofia da membrana basal-epitelial. Nesse caso, o exame do olho contralateral pode ser útil no diagnóstico de distrofia. Outras distrofias corneais, como a Reis-Bücklers e lattice, podem cursar com episódios de erosão recorrente de córnea. Várias modalidades terapêuticas além do uso terapêutico de LCG têm sido utilizadas no seu tratamento, como colírio e pomada de cloreto de sódio a 5%, lubrificação, oclusão, debridamento químico ou mecânico do epitélio pobremente aderido à membrana basal, agulhamento, termocauterização e PTK. Grandes áreas de epitélio corneal não aderente devem ser mecanicamente debridadas sob anestesia tópica. O uso de esponja de merocel para o debridamento evita lesão adicional à membrana basal como no uso de instrumentos cortantes. O uso terapêutico de LCG deve ser mantido por, no mínimo, 2 a 3 meses, para prover adequado tempo para a elaboração de nova membrana basal pelo epitélio regenerado e para que os ligamentos hemidesmossomais entre células epiteliais e membrana basal e a completa restauração da adesão entre o estroma superficial e o epitélio impeçam nova erosão. A preferência atual é pelo uso das LCG de silicone-hidrogel.

Fig. 2 Erosão recorrente de córnea.

Defeito epitelial persistente Defeitos epiteliais persistentes podem resultar de trauma, como abrasão corneal, ou estar associados à síndrome de erosão recorrente. Podem ser sequelas de infecções bacterianas, fúngicas ou virais (p. ex., doença herpética corneal). Outras causas incluem queimaduras química, pós-cirúrgica (seguindo transplante de córnea, pós-vitrectomia em diabéticos), olhos com disfunção lacrimal, ceratite neurotrófica etc. A cicatrização de defeito epitelial envolve movimentação celular epitelial, mitose, ressíntese de membrana basal, formação de hemidesmossomos que ligam a membrana basal à Bowman e fibras ancorantes que têm papel na adesão da mem-

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brana basal epitelial ao estroma anterior corneal. O crescimento celular nesses olhos pode ser inibido por fatores humorais associados ao processo inflamatório. Quando as células epiteliais se regeneram para fechar o defeito epitelial, essas células devem ser protegidas da ação do roçar palpebral durante o pestanejar. Também devem permanecer no local por tempo suficiente para a formação dos complexos de ligação epitélio-membrana basal-Bowman-estroma corneal anterior. Nessas circunstâncias, o uso terapêutico de LCG auxilia na cicatrização do defeito epitelial. A preferência atual nesses casos é pelo uso das LCG de silicone-hidrogel. A ceratite neurotrófica representa uma desordem corneal degenerativa causada pela diminuição da sensibilidade corneal associada à rotura epitelial, dificuldade de cicatrização (levando à ulceração, necrose e perfuração corneal), e tem como mecanismo patogenético lesão do nervo trigêmeo. Pode ter como causas: infecção por herpes simples e herpes-zóster, queimadura química e procedimentos neurocirúrgicos (neuroma acústico, meningioma e aneurisma) e mesmo doenças sistêmicas, como diabetes, esclerose múltipla e hanseníase. No estágio 1 da ceratite neurotrófica (Fig. 3A), observam-se ceratopatia ponteada que apresenta coloração com rosabengala e diminuição do tempo de rotura do filme lacrimal. No estágio 2, observa-se defeito epitelial corneano (Fig. 3B). A terapêutica da ceratite neurotrófica no estágio 1 inclui a suspensão de medicação tópica, avaliação de possíveis efeitos colaterais de medicações sistêmicas (neurolépticos, antipsicóticos, anti-histamínicos), uso de lágrimas artificiais sem preservantes e LCG terapêutica. Quando o resultado não for satisfatório, suspende-se o uso de LCG e introduz-se colírio de soro autólogo. Da mesma forma, se, no estágio 2, o uso da LCG não contribuir para a cicatrização do defeito epitelial e esta não tiver respondido ao uso do colírio de soro autólogo, deve-se cobrir a área de defeito epitelial para promover cicatrização (tarsorrafia lateral, botox para indução de ptose ou cobrir o defeito epitelial com membrana amniótica). No estágio 3, quando já ocorre afinamento e necrose corneal, indica-se tarsorrafia (alternativas: recobrimento conjuntival, transplante de córnea tectônico lamelar, uso de cola, transplante de membrana amniótica). O uso de cola e de LCG está indicado em perfurações corneais pequenas menores que 2 mm.

Figs. 3 (A e B) Ceratopatia neurotrófica. A. Estágio 1: ceratopatia ponteada. B. Estádio 2: defeito epitelial persistente.

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Ceratite filamentar A ceratite filamentar está associada à sensação de corpo estranho, desconforto, dor e diminuição da visão secundária a astigmatismo irregular. Filamentos finos de epitélio corneal são ligados pela sua base à superfície corneal. São observados em ceratoconjuntivite seca, ceratite límbica superior, edema corneal, seguindo cirurgia ocular e infecções virais da córnea. O tratamento inclui a remoção mecânica dos filamentos, remoção mecânica mais aplicação de nitrato de prata a 0,05% na sua base, uso tópico de N-acetilcisteína a 10% e uso terapêutico de LCG. No uso de LCG, os filamentos desaparecem em 2 semanas, porém não de forma permanente. Por isso, a LCG deve ser usada por longo tempo.

Ferimentos corneais O uso de LCG é útil em casos de laceração e perfuração corneal, podendo inclusive selar pequenas perfurações corneais. O uso de LCG deve seguir a aplicação de adesivo tissular para selar perfuração corneal. A LCG deve ser aplicada sobre a superfície irregular resultante da polimerização do adesivo para prover conforto ao paciente. É importante adaptar a LCG somente após a polimerização da cola.

Pós-operatório de cirurgia ocular O uso de LCG pode se benéfico no período pós-operatório de transplante de córnea, na presença de defeito epitelial persistente e também em cirurgias oculares com Seidel positivo, com o objetivo de restaurar ou de manutenção da câmara anterior.

Entrópio, triquíase O uso terapêutico da LCG é para proteger a córnea da ação do roçar dos cílios e da margem palpebral. Nesses casos, deve-se optar por adaptação mais justa para evitar o deslocamento da lente pelos cílios e margem palpebral.

Úlcera primaveril (em escudo) O uso terapêutico de LCG é indicado após a remoção da placa mucoide, para facilitar a cicatrização do defeito corneal.

Medicações concomitantes Na presença de defeito epitelial, indica-se o uso de colírio de antibiótico (p. ex., ofloxacino a 0,3%) 1 gota, 3 a 4 vezes/dia. Em todas as adaptações terapêuticas, recomenda-se a instilação de lágrimas artificiais sem conservantes. O uso de outras medicações concomitantes, como anti-infecciosos, esteroides e cicloplégicos, embora possa comprometer a qualidade óptica das lentes, muitas vezes é parte fundamental do tratamento proposto e ajuda a evitar o aparecimento de novas complicações nesse olho. Deve-se evitar o uso tópico de anti-inflamatórios não esteroides em olhos adaptados com LCG. A substituição da LCG deve respeitar o calen-

Uso de Lentes de Contato no Tratamento de Doenças da Córnea | 399

dário de troca indicado pelo fabricante, de modo que o tempo de uso da lente escolhida seja adequado à adaptação proposta.

COMPLICAÇÕES As complicações com lentes terapêuticas são as mesmas causadas pelo uso de lentes de contato, somando-se ao fato a existência de doença ocular associada, o que demanda maior atenção no acompanhamento desses casos, bem como retornos iniciais mais frequentes.

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S E Ç Ã O XIII

Suporte e Proteção

SÉRGIO FELBERG • JOSÉ ÁLVARO PEREIRA GOMES

C A P Í T U L O 41

Adesivos Teciduais

Adesivos teciduais são utilizados em oftalmologia em diversas situações, como nos afinamentos, microperfurações e perfurações corneais de difícil resolução cirúrgica (lesões “estreladas”); nas fístulas em ferida de ceratoplastia ou em ampolas conjuntivais nas trabeculectomias. É excelente opção, principalmente nas lesões que acometem o eixo visual, quando se deseja reduzir cicatrizes ou o astigmatismo induzido pelas suturas. Também são utilizados para a adesão de tecidos, como no transplante de conjuntiva, com a finalidade de diminuir ou até de evitar suturas, reduzindo tanto a incidência de complicações associadas à realização de pontos quanto o tempo cirúrgico. Outras indicações incluem aplicação para oclusão temporária das pálpebras (tarsorrafia provisória) e dos pontos lacrimais. Os adesivos podem constituir solução definitiva ou temporária, dependendo da sua indicação, das condições clínicas do paciente ou da disponibilidade de tecidos (p. ex., córnea para transplante tectônico). Muitas vezes, a aplicação desses adesivos visa manter a integridade ocular, principalmente isolando o conteúdo intraocular do meio extraocular, prevenindo dessa forma o desenvolvimento de endoftalmite e outras complicações, como catarata, glaucoma etc. Uma segunda intervenção pode ser realizada oportunamente com o objetivo de restabelecer a capacidade funcional do olho, embora, em alguns casos, apenas a aplicação do adesivo é suficiente para atingir essa finalidade, dispensando procedimentos adicionais. Podem ser utilizados os adesivos derivados da fibrina e do cianoacrilato. Os derivados da fibrina têm a vantagem de ser reabsorvidos progressivamente, sendo substituídos naturalmente por tecido fibroso. São pouco tóxicos e de superfície pouco áspera, não necessitando de colocação de lentes de contato quando aplicados sobre a córnea. Os adesivos disponíveis comercialmente são formados a partir de componentes humanos e bovinos do sangue periférico que imitam a cascata de coagulação (Fig. 1). Quando esses componentes são reconstituídos momentos antes da aplicação, originam uma cola com pouca força tensora, útil para 403

404 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Solução de tromina e cloreto de cálcio Solução de fibrinogênio, fator XIII e aprotinina

Fator XIII (humano) Trombina (humana) Fator XIIIa Ca++

Proteólise Fibrinogênio (humano)

Polimerizações Fibrina (monômeros)

Ligações cruzadas Fibrina s (solúvel)

Fibrina i (insolúvel)

Combi-set I Inibição da fibrinólise

Combi-set II

Aprotinina (bovina)

Fibrinólise pela plasmina

Fig. 1 Cola de fibrina.

o preenchimento de afinamentos corneais, tamponamento de fístulas ou adesão de tecidos (transplantes de conjuntiva, membrana amniótica, entre outros). Os derivados do cianoacrilato, quando em contato com a água, polimerizam-se e solidificam-se rapidamente, formando uma placa que serve de suporte para a cicatrização e epitelização do tecido subjacente (Fig. 2). Existem diversas técnicas para sua aplicação, incluindo uso

Adesivos Teciduais | 405

Fig. 2 Cola de cianoacrilato em perfuração corneal.

de agulha de insulina, seringa e aplicador confeccionado com disco de plástico estéril aderido em haste de cotonete®. Alguns estudos demonstraram que os derivados do cianoacrilato inibem a migração de células inflamatórias, retardando a necrose tecidual, e que têm alguma ação bacteriostática. No entanto, causam desconforto devido ao atrito com a pálpebra, pois sua superfície é rugosa, necessitando do uso de lente de contato com finalidade terapêutica quando aplicado sobre a córnea. O cianoacrilato deve permanecer no olho até que o processo cicatricial tenha terminado, podendo ocorrer seu desprendimento espontâneo ou ser efetuada sua remoção quando desejado (p. ex., na disponibilidade de tecido biológico para a realização de patch ou transplante tectônico de córnea) (Fig. 3). Sua toxicidade é inversamente proporcional ao número de carbonos na cadeia alquil, sendo os mais tolerados os derivados isobutil, n-heptil e n-octil. A forma n-butil cianoacrilato (conhecido como Histoacryl) encontra-se disponível comercialmente. Devido à sua toxicidade, esses produtos não são utilizados em grande quantidade. Nos afinamentos e perfurações corneais, são aplicados em lesões de até 2 mm. São bem tolerados no estroma corneal, porém, quando injetados inadvertidamente na câmara anterior, podem ocasionar falência endotelial e, em contato com a conjuntiva, podem desencadear dor intensa, quemose e formação de simbléfaro.

Fig. 3 Cola de cianoacrilato em afinamento periférico de córnea (úlcera de Mooren) sendo retirada com pinça.

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FERNANDO BETTY CRESTA • MICHELINE BORGES LUCAS • MILTON RUIZ ALVES

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Transplante de Córnea Tectônico

INTRODUÇÃO O transplante de córnea tectônico tem por finalidade restaurar a integridade estrutural da córnea, comprometida por afilamento e/ou perfuração, secundários a úlceras, traumatismos e degenerações. Ou, ainda, substituir o tecido corneal alterado por doença não responsiva à terapêutica clínica convencional (remoção de processo inflamatório e/ou infeccioso). Ao contrário do transplante de córnea óptico, no qual a restauração da visão é o objetivo principal, no transplante tectônico, a reabilitação da acuidade visual é secundária. O transplante óptico pode ser realizado posteriormente, em circunstâncias controladas.

PERFURAÇÕES CORNEAIS NÃO INFECTADAS As causas mais comuns de ulcerações corneais e perfurações são os agentes microbianos. Na abordagem de todas as úlceras corneais, deve-se primeiramente suspeitar de etiologia infecciosa, coletar material para cultura, e tratar com antibióticos tópicos de largo espectro, enquanto se aguarda o resultado laboratorial. A etiologia infecciosa não pode ser excluída baseando-se apenas nos sinais clínicos. A córnea pode estar infectada a despeito da ausência de infiltrado estromal/subepitelial visível. O agente infectante pode ser tão indolente a ponto de não desencadear resposta inflamatória ou de o olho estar tão imunocomprometido que a inflamação não se torna visível. Muitos autores sugerem que, enquanto ulcerações corneais centrais relacionam-se com processos infecciosos, as ulcerações periféricas relacionam-se mais com doenças sistêmicas ou degenerativas. A determinação da etiologia das úlceras corneais não infectadas requer a combinação de cuidadoso exame ocular com o reconhecimento (ou procura) de doenças sistêmicas por meio de exames laboratoriais dirigidos, tendo-se em mente doenças específicas. Em alguns casos, a doença sistêmica é facilmente identificada (ar407

408 | Doenças Externas Oculares e Córnea trite reumatoide). Em outros, não. Deve-se ter em mente que a necrose corneal pode, eventualmente, representar o sinal de presença de uma doença sistêmica potencialmente grave. É particularmente importante identificar a doença sistêmica subjacente. Deixar de diagnosticar e tratar precocemente uma condição como a granulomatose de Wegener é contribuir para a evolução fatal do paciente, enquanto diagnosticá-la e tratá-la com agentes imunossupressivos significa obter a remissão da doença em cerca de 90% dos casos. A avaliação sistêmica também é essencial para o diagnóstico de úlcera de Mooren.

TRATAMENTO CIRÚRGICO O objetivo do tratamento da perfuração corneal é restabelecer a integridade do bulbo ocular tão rápido quanto possível, para minimizar o risco intraocular de inflamação/infecção e de crescimento epitelial. O tratamento clínico de pequenas perfurações (até 2 a 3 mm) inclui o uso de adesivo tissular e lente de contato terapêutica. O tratamento cirúrgico inclui transplante corneal lamelar ou o penetrante. O transplante corneal lamelar é realizado utilizando-se um trépano para marcar os contornos da perfuração, incluindo tecido corneal sadio. Com lâmina afiada, aprofunda-se a marcação do trépano. A córnea circunscrita é lamelarmente dissecada e removida. O tecido corneal doador é colocado em posição e fixado com 6 a 8 suturas interrompidas com fio de mononáilon 10-0 (Fig. 1). O transplante lamelar em crescente é utilizado para tratar uma área mais extensa de necrose corneal (p. ex., área de necrose com 3 mm de largura, que se estende das 6 às 10 h na região límbica). Inicialmente, injeta-se solução viscoelástica ou bolha de ar na câmara anterior para expandir a córnea central e obter a sua curvatura normal. A marcação dos contornos (interno e externo) da área necrosada é feita utilizando-se dois trépanos previamente selecionados. A largura da área de necrose é medida em vários locais com compasso. Os mesmos trépanos são utilizados para fazer cortes arqueados na córnea doadora. A distância entre os cortes deve ser de 0,5 mm a mais do que a largura da necrose. Com uma lâmina afiada, realiza-se completa excisão do tecido. O tecido lamelar obtido da córnea doadora é fixado na córnea receptora com sutura interrompida feita com fio de mononáilon 10-0. A despeito das vantagens do transplante lamelar, pode ser necessária a realização de transplante penetrante nos casos em que a perfuração é circundada por áreas mais extensas de afinamento corneal, amolecimento ou necrose. As perfurações fora do eixo visual devem ser tratadas com transplante corneal penetrante excêntrico pequeno. Sua principal vantagem

Fig. 1 Aspecto pós-operatório de patch corneano realizado em perfuração localizada.

Transplante de Córnea Tectônico | 409

é cicatrizar mais rapidamente. Sua maior desvantagem é a possível indução de astigmatismo irregular. Em olhos muito secos, especialmente em artrite reumatoide, são encontradas áreas localizadas, paracentrais ou periféricas, de descemetocele e/ou perfuração. No tratamento de descemetocele, a área afilada deve receber um transplante lamelar pequeno. Na presença de perfuração, deve-se realizar um transplante penetrante pequeno. Apenas nesses olhos muito secos, o transplante deve ser recoberto por um retalho conjuntival parcial fino, mono ou bipediculado, e, eventualmente, realizar uma tarsorrafia temporária. Quando o transplante não é recoberto com retalho conjuntival, aumenta o risco de deiscência da sutura ou de necrose do transplante.

PERFURAÇÕES CORNEAIS ASSOCIADAS A AGENTES INFECCIOSOS Ceratites infecciosas A despeito do desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos, algumas espécies de bactérias, fungos, parasitos e vírus permanecem não responsivas ao tratamento clínico. Na evolução desses quadros, indica-se transplante de córnea quando há progressão do processo infeccioso/ inflamatório a despeito do tratamento clínico adequado ou havendo comprometimento da integridade da córnea, com desenvolvimento de afilamento/perfuração e/ou extensão para a esclera. O desenvolvimento de perfuração corneal aumenta consideravelmente os riscos de endoftalmite, e o acometimento escleral acentua a morbidade ocular. Outros procedimentos cirúrgicos, como a utilização de retalho conjuntival, transplante de membrana amniótica, uso de adesivo tissular (cola de fibrina ou de cianoacrilato) associado a lente de contato terapêutica, e tarsorrafia também devem ser considerados. A realização do transplante de córnea tectônico tem por objetivos remover completamente a infecção ou diminuir a quantidade de microrganismos na córnea. Nesse caso, haveria uma ação mais eficaz dos antimicrobianos e melhora da resposta de defesa ocular. Killingsworth et al. revisaram as indicações de 80 transplantes de córnea terapêuticos realizados em um período de 9 anos: 26 por infecções bacterianas, 15 por infecções fúngicas, 11 por herpes simples, 4 por defeitos epiteliais persistentes, 12 por olho seco, 10 por defeitos epiteliais crônicos não relacionados ao herpes simples e 2 por Acanthamoeba. Sony et al. revisaram as indicações de 100 transplantes terapêuticos realizados na Índia; a maioria das indicações era decorrente de ceratite bacteriana e, em segundo lugar, ceratite fúngica. Entre nós, Marinho et al. realizaram transplante de córnea “a quente” em 27 olhos. A principal indicação foi ceratite infecciosa (88,8%) de etiologias micótica (51,8%), bacteriana (17,8%), herpética (11,1%) e Acanthamoeba (3,7%). A cura do processo ativo foi obtida em 81,4% dos casos. As principais complicações foram descompensação da córnea por rejeição (55,5%), glaucoma (29,6%), catarata (25,9%), phthisis bulbi (18,5%), endoftalmite (14,8%) e retransplante por recidiva da infecção (11,1%). Santana et al. revisaram as indicações de 52 transplantes de córnea terapêuticos realizados na Fundação Altino Ventura (Recife). A ceratite infecciosa foi a principal indicação (37,5%), havendo erradicação da doença que indicou o transplante em 80,8% dos procedimentos.

410 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Tratamento cirúrgico nas infecções bacterianas Transplantes corneais lamelares e penetrantes já foram usados para a prevenção ou tratamento de perfurações oculares nas ceratites bacterianas, porém, segundo diversos autores, os transplantes penetrantes são mais eficientes na remoção do processo infeccioso que os transplantes lamelares. A remoção de todo tecido infectado pode, eventualmente, necessitar do uso de trepanações corneais de espessura total com diâmetros maiores ou de patch corneal nas perfurações menores. As indicações de transplante de córnea nas infecções bacterianas incluem perfuração, descemetocele com lesão infecciosa ativa, necrose do estroma e envolvimento límbico ou escleral (Fig. 2). Outras indicações são as infecções originadas por bactérias oportunistas, cujos quadros podem progredir cronicamente apesar do tratamento agressivo. Nesse grupo está a ceratopatia cristalina, cujo agente mais frequente é o Streptococcus a-hemolítico, mas também pode ser originada por uma variedade de outras bactérias e fungos (cândida). Nos quadros com afilamento e perfuração corneal, antibióticos tópicos devem ser continuados, apesar do risco de toxicidade intraocular. A via subconjuntival não oferece vantagem em relação à terapia tópica frequente com colírios fortes de amplo espectro. O adesivo tissular (cianoacrilato ou fibrina) pode ser uma opção para selar perfurações nos casos de ceratites infecciosas. Mesmo com o tamponamento pelo adesivo tissular, esses pacientes devem ser reavaliados diariamente para verificar se há ou não progressão do processo infeccioso.

Fig. 2 Aspecto pós-operatório de transplante corneoescleral pós-ceratite bacteriana.

Tratamento cirúrgico nas infecções fúngicas Os organismos mais comumente isolados nesses quadros são o Fusarium, Aspergillus e Candida. Foster et al. enfatizaram a importância de intenso tratamento antifúngico tópico e oral antes do transplante de córnea para melhorar o prognóstico cirúrgico. A irrigação da câmara anterior no período perioperatório, com solução de fluconazol a 0,2%, também se mostrou eficaz. Polack et al. revisaram 30 casos de ceratomicose: 22 casos foram tratados cirurgicamente, e o transplante penetrante foi superior ao lamelar. O anatomopatológico nesses casos revelou que elementos fúngicos podiam permanecer nas camadas profundas da córnea e, inclusive, penetrar a membrana de Descemet, o que explicaria a elevada taxa de recorrência nos transplantes lamelares. Como rotina, estão contraindicados transplantes lamelares nas ceratites fúngicas avançadas. Na Figura 3, apresenta-se caso de transplante penetrante em ceratite fúngica. O

Transplante de Córnea Tectônico | 411

Fig. 3 Aspecto pós-operatório de transplante penetrante em ceratite fúngica.

uso rotineiro de esteroides no pós-operatório, para controle da inflamação, pode piorar o quadro infeccioso, causando recidiva do processo fúngico no botão do doador. Para controlar o processo inflamatório, como alternativa alguns autores têm mostrado a eficácia do uso tópico da ciclosporina a 0,5% no pós-operatório desses pacientes.

Tratamento cirúrgico nas infecções por Acanthamoeba No passado, o transplante corneal penetrante foi realizado para erradicar a infecção e os microrganismos. A recorrência era inevitável, com poucas exceções, resultava em falência do transplante e frequentemente em perda do olho (Fig. 4). O diagnóstico precoce e o desenvolvimento de terapêutica eficaz contra ameba reduziram drasticamente a indicação de transplante corneal, que passou, na maioria das vezes, de tectônico/terapêutico para procedimento eletivo. É muito difícil identificar o momento de cura da infecção. No seguimento dos pacientes, a microscopia confocal pode revelar cistos de amebas que já foram eliminadas pela ação da biguanida ou clorexidina, uma vez que esses agentes atuam primariamente na membrana plasmática e organelas internas, permanecendo intacta e visível a parece celular externa dos cistos. Cistos remanescentes viáveis de ameba podem permanecer na córnea por 20 meses, em alguns casos. Awwad et al. realizaram transplante de córnea penetrante em 13 olhos com ceratite por Acanthamoeba curada clinicamente (ausência de cistos na microscopia confocal) após no mínimo 3 meses da interrupção da terapêutica médica, não ocorrendo recorrência da lesão nem rejeição do transplante. Para esses autores, o período de 3 meses de descontinuidade terapêutica livre de recorrência é um fator seguro de resolução da infecção, especialmente se nenhum cisto permanecer detectável pela microscopia confocal.

Fig. 4 Aspecto pós-operatório de transplante penetrante e recorrência da ceratite por Acanthamoeba.

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Tratamento cirúrgico nas infecções herpéticas O prognóstico do transplante corneal terapêutico nas ceratites herpéticas é o menos favorável entre os quadros discutidos. O prognóstico é influenciado pela presença de inflamação ocular, vascularização corneal, irite e intensidade da hipoestesia corneal. Mais comumente, o transplante é indicado pela presença de opacidades corneais decorrentes das diversas crises em olhos pouco inflamados. Outras indicações incluem perfuração e afinamento corneal decorrentes de inflamação estromal ativa (Fig. 5). O uso de aciclovir via oral, na dosagem de 400 mg de 12 em 12 horas, por no mínimo 6 meses (de acordo com os resultados do estudo HEDS – Herpetic Eye Disease Study), apresentou melhora no prognóstico do transplante por inibir o aparecimento de novas crises herpéticas na córnea doadora. Os pacientes com doença corneal herpética normalmente apresentam córneas anestésicas, o que piora o prognóstico dos transplantes. Como a anestesia corneal é mais pronunciada em pacientes com sequela de infecção por herpes-zóster (em relação ao herpes simples), as taxas de sobrevida dos enxertos nesses pacientes são piores. Na presença de córneas neurotróficas, também devem ser indicados tratamentos associados, tais como a tarsorrafia e o recobrimento conjuntival.

Fig. 5 Aspecto de ceratite estromal herpética com defeito epitelial.

TÉCNICA CIRÚRGICA O objetivo da cirurgia é remover, durante a trepanação, todo o tecido necrosado e infectado, incluindo, se possível, pelo menos 1 mm de tecido sadio, como margem de segurança. Recomenda-se a sutura do anel de Flieringa para suporte escleral. A diferença na trepanação da córnea doadora/receptora deve ser de 0,5 a 1 mm para permitir a obtenção e manutenção da câmara anterior mais profunda e, desta forma, prevenir o aparecimento de sinequias. Deve-se tomar cuidado durante a trepanação, nos casos com perfuração, para impedir a extrusão de conteúdo intraocular. A trepanação deve ser centrada no processo infeccioso para remover todo o tecido infectado. A exceção são úlceras pequenas cuja trepanação pode ser descentralizada para obter melhores resultados visuais. Atenção deve ser dada na remoção de membranas de fibrina e lise de sinequias. Outras medidas incluem irrigação da câmara anterior com solução específica antimicrobiana e a realização de iridectomias profiláticas. Sempre que possível, não realizar facectomia no mesmo ato, já que o cristalino funciona como barreira à progressão da infecção.

Transplante de Córnea Tectônico | 413

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JOSÉ AMÉRICO BONATTI • ARLES SILVA DOS SANTOS MARCELO WESLLEY LOPES DALL’COL • MILTON RUIZ ALVES

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Retalhos de Conjuntiva

Retalhos conjuntivais têm sido usados para o tratamento de doenças corneais desde os anos 1800. Gundersen, em 1958, modifica a técnica cirúrgica vigente, confeccionando um retalho conjuntival para o recobrimento da córnea, a partir da separação entre a conjuntiva e a cápsula de Tenon. Esse significativo avanço marca o início da era moderna do uso de retalhos de conjuntiva em Oftalmologia. O retalho de conjuntiva provê o local alterado de elementos facilitadores na resolução da inflamação e cicatrização corneal através de vasos sanguíneos conjuntivais carregados pelo procedimento. Nos últimos anos, houve declínio na indicação e utilização do retalho conjuntival em virtude de alternativas terapêuticas, como lentes de contato terapêuticas confeccionadas com novos desenhos e materiais, associadas ou não à aplicação de cola de fibrina de baixa velocidade de polimerização, o advento de técnicas de transplante de epitélio cultivado para reconstrução de superfície ocular, e da maior facilidade de acesso à membrana amniótica e aos tecidos corneais de Banco de Olhos. Contudo, o recobrimento conjuntival ainda sobrevive como técnica cirúrgica de fácil realização e, principalmente, por ser altamente efetiva na solução de inúmeros problemas corneais.

CLASSIFICAÇÃO Dependendo da área que necessita cobertura, o recobrimento pode ser total (Gundersen) (Fig. 1) ou parcial. Os retalhos parciais podem ser classificados em mono (Fig. 2A) ou bipediculados (Fig. 2B).

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Fig. 1 Retalho conjuntival total.

Figs. 2 (A e B) Retalho conjuntival parcial mono (A) ou bipediculado (B).

INDICAÇÕES Úlceras corneais: As úlceras corneais estéreis não responsivas ao tratamento clínico são as indicações mais comuns de retalho conjuntival. Tais úlceras têm entre as causas: olho seco, ceratite de exposição, ceratite neurotrófica, córnea anestésica, queimadura química e outras formas de trauma. Nesses casos, a aplicação de retalho conjuntival vascularizado aumenta o potencial de sobrevivência da superfície ocular. As úlceras corneais causadas por microrganismos resistentes à terapia medicamentosa podem ser tratadas com recobrimento conjuntival, que fornece aporte de irrigação, e canais linfáticos, que aumentam a exposição do microrganismo às defesas imunológicas. O emprego do retalho conjuntival nesses casos costuma ser bem-sucedido, sendo necessário remover todo o tecido necrótico da superfície corneal para aderência do recobrimento. Em geral, o recobrimento colocado sobre tecido necrótico não sobrevive porque se torna avascular na área da necrose, formando-se então um buraco que se estende consumindo todo o retalho.

Retalhos de Conjuntiva | 417

Outra indicação de recobrimento conjuntival são as ceratites fúngicas periféricas não responsivas ao tratamento medicamentoso. Em infecção fúngica central, indica-se transplante de córnea penetrante. Em casos de maior extensão da lesão micótica com envolvimento central e periférico da córnea, está indicada a realização de recobrimento conjuntival total. As ceratites virais por herpes-zóster e herpes simples podem causar inflamação corneal recorrente e crônica, defeitos epiteliais persistentes e ulceração estromal. Nos casos em que o tratamento medicamentoso fracassa e que cursa com morbidade prolongada, olho seco e perda da sensibilidade corneal, o paciente se beneficia do recobrimento conjuntival. O retalho conjuntival diminui o tempo de recuperação, e o transplante de córnea pode ser adiado até o controle ou inativação da doença. Na ceratite por Acanthamoeba, o emprego de recobrimento conjuntival é ineficaz para o tratamento da infecção, que progride abaixo do retalho. Ceratopatia bolhosa: Em olhos com bom potencial visual, o transplante penetrante de córnea é o tratamento de escolha da ceratopatia bolhosa. Entretanto, em olhos com anormalidades do segmento posterior que limitam o potencial visual, o recobrimento conjuntival e o transplante de membrana amniótica oferecem vantagens em relação ao tratamento prolongado com agentes hiperosmóticos ou lentes de contato terapêuticas, por serem mais convenientes, confortáveis e seguros. Dor: O recobrimento conjuntival não deve ser usado para controle da dor em olho sem visão, a menos que a dor seja causada por doença da superfície corneana. Por exemplo, a dor decorrente da ceratopatia bolhosa pode ser aliviada com recobrimento conjuntival, porém a dor associada a casos de glaucoma avançado em estágio final não é amenizada por esse tratamento, devendo ser tratada por outros métodos. Afilamento corneano: Afilamentos corneais marginais, secundários à úlcera de Mooren ou doença do tecido colágeno-vascular, são mais bem resolvidos com ressecção conjuntival e terapia imunossupressora sistêmica do que com realização de recobrimento conjuntival. Perfuração de córnea: O recobrimento conjuntival não deve ser considerado como tratamento de perfuração corneal existente ou iminente, sendo contraindicado para impedir o vazamento de humor aquoso e/ou tentativa de reformar a câmara anterior. Entretanto, quando o transplante de córnea lamelar ou o penetrante não forem viáveis, ou não houver tecido doador nem outros recursos disponíveis, em casos de perfuração corneal iminente, o retalho conjuntival pode ajudar a manter a integridade ocular e prevenir infecções. Nesses casos, pode-se incluir a Tenon ao pedículo de retalhos parciais para fortalecer o suporte à córnea. A ulceração corneal causada por exposição ou olho seco pode levar à perfuração. Um retalho corneal lamelar ou de espessura total utilizado para selar a perfuração pode ter a mesma evolução da córnea original, a menos que o transplante seja protegido por recobrimento conjuntival. Da mesma forma, um patch corneal utilizado para tratar uma perfuração existente ou iminente de origem herpética (ceratite viral por herpes simples ativa) terá maior êxito se coberto por retalho conjuntival (Figs. 3A e B). Lente escleral: O recobrimento conjuntival pode ser utilizado para preparar a superfície ocular para a colocação de lente escleral cosmética em olho em processo de atrofia ou cego e esteticamente desfigurado. Essa lente pode erodir o epitélio corneano. O recobrimento conjuntival cria uma superfície ocular mais tolerante à lente.

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Figs. 3 (A e B) Retalho conjuntival parcial periférico sobre patch corneal em olho seco. Peritomia límbica e incisão arqueada relaxante paralela ao limbo são realizadas no quadrante apropriado A. Fixação do retalho na córnea e no limbo B. (Modificado de Mandelbaum S, Udell IJ. Non Infected Corneal Perforations. In: Abott RL, Vermillion SJ (eds.). Surgical Intervention in Corneal and External Diseases. Nova York: Grune & Strattton, 1978; p.102.)

AVALIAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA A conjuntiva sujeita a confecção do retalho conjuntival deve ser examinada com atenção no pré-operatório para determinar sua mobilidade. Para a avaliação, após a instilação de anestésico tópico com zaragatoa, mobiliza-se a conjuntiva. Uma conjuntiva muito aderida é difícil de dissecar e pode ocorrer a formação de buracos.

ANESTESIA Os retalhos conjuntivais podem ser realizados sob anestesia retrobulbar ou peribulbar e complementada com injeção de anestésico subconjuntival. Uma anestesia local adequada pode ser difícil de obter em olhos inflamados, e, nesses olhos, a injeção periocular é mais efetiva que a retrobulbar, porém pode ser necessária anestesia geral em crianças, em pacientes adultos pouco colaborativos e em olhos muito inflamados.

TÉCNICA CIRÚRGICA Mesmo apresentando diferenças entre si, as técnicas cirúrgicas para confecção de retalhos conjuntivais parcial e total apresentam princípios cirúrgicos comuns que são compartilhados nos dois tipos. O retalho deve consistir somente em conjuntiva e ser fino o suficiente para que a córnea seja visível através dele. O retalho que apresenta cápsula de Tenon incluída fica muito espesso e esteticamente inaceitável, o que aumenta a possibilidade de se retrair da córnea. O retalho deve ser livre de tensão, para evitar sua retração ou rasgo. Nesses casos, incisões relaxantes podem ser feitas na conjuntiva, ao redor do retalho, para diminuir sua tensão, mesmo com comprometimento da suplência vascular do retalho. O retalho deve ser livre de furos, devendo cobrir toda a área de afinamento corneano. O tecido corneano necrótico da área a ser coberta pelo retalho deve ser removido completamente por ceratectomia superficial. A falha nesse processo resulta em consumo do retalho pelo processo inflamatório necrótico.

Retalhos de Conjuntiva | 419

No procedimento de confecção do retalho conjuntival total, pela técnica de Gundersen, a conjuntiva bulbar superior é normalmente usada para a confecção de retalho total. É exposta rodando-se o olho inferiormente com sutura de tração aplicada através da espessura parcial da córnea no limbo superior (Fig. 4A). O comprimento da conjuntiva necessária para o retalho é determinado pela medida do diâmetro vertical da córnea acrescentando-se alguns milímetros, sendo geralmente 15 mm suficientes para cobrir toda a córnea. A extensão superior do retalho não deve envolver a conjuntiva palpebral, para evitar simbléfaro e ptose palpebral. A conjuntiva pode ser separada da cápsula de Tenon com injeção subconjuntival de lidocaína a 2% e epinefrina 1:10.000. A agulha deve ser inserida com o bisel voltado para cima em área da conjuntiva que não será utilizada para o retalho, para não se criar perfuração no retalho. A injeção é direcionada no sentido da conjuntiva que será utilizada para o retalho. A agulha vai sendo avançada conforme a conjuntiva vai se separando dos tecidos subjacentes. Com um aplicador tipo zaragatoa, promove-se a dispersão subconjuntival dos fluidos. A incisão conjuntival é realizada com tesoura de Westcott afiada na extensão superior do retalho e estendida temporal e nasal concentricamente ao limbo superior (Fig. 4A). Uma pinça de conjuntiva serrilhada prende bem a conjuntiva sem causar buracos e fissuras. A conjuntiva é separada da cápsula de Tenon e colocada próxima da tesoura. A tesoura é fechada tomando-se cuidado para não permitir que a conjuntiva seja incluída no corte. Esse procedimento é preferível ao método de cortar os ligamentos da cápsula de Tenon sob observação direta, pois é mais seguro, com menor risco de formar fissuras e mais fácil de obter um retalho fino. A dissecção continua até o limbo temporal e nasal. A tesoura de Westcott de ponta aguda é inserida por baixo do retalho e um buraco é feito atravessando a conjuntiva límbica superior; na sequência, é feita abertura conjuntival de 360° (Fig. 4B); isso libera a conjuntiva límbica superior, possibilitando que seja deslizada sobre a córnea até o limbo inferior (Fig. 4C). Em seguida, o epitélio corneal necrótico e aquele à sua volta são removidos para facilitar a aderência do retalho à córnea (vasos e fibroblastos do retalho proliferam no colágeno da córnea, levando defesa imunológica, nutrição e cicatrização), o que também evita proliferação epitelial, cistos epiteliais e falta de adesão do retalho à córnea. Deve-se remover apenas o epitélio. A hemostasia é obtida com cautério bipolar de campo molhado, sob irrigação. A área de obtenção do retalho conjuntival é deixada exposta para cicatrização por granulação. O retalho conjuntival é deslizado sobre a córnea. A fixação inferior e superior do retalho conjuntival é feita com fio de mononáilon 10-0, utilizando sutura contínua ou com pontos separados (Fig. 4D). Na Figura 5, mostra-se o aspecto pós-operatório tardio de recobrimento total de Gundersen. O recobrimento conjuntival parcial é indicado quando a lesão corneal não envolve a córnea totalmente, sendo de caráter central focal ou periférico. A vantagem do retalho parcial é que, dependendo da localização da lesão, o eixo visual pode permanecer livre, permitindo ao paciente visão melhor que naqueles tratados com retalho conjuntival total. Os três tipos de retalhos conjuntivais parciais são: Retalho avançado ou em capuz: É indicado em lesões corneais periféricas que não envolvem o eixo visual, como, por exemplo, úlcera estéril causada por exposição ou úlcera herpética ou fúngica. É construído a partir da conjuntiva adjacente à lesão periférica da córnea. O retalho é colocado no leito da ceratectomia superficial da área ulcerada e suturado nas bordas

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Figs. 4 (A-D) Retalho conjuntival pela técnica de Gundersen. A. Exposição da conjuntiva bulbar superior pela sutura de tração aplicada ao limbo superior e abertura da conjuntiva via fórnice superior. B. Peritomia límbica 360°. C. Retalho conjuntival sobre a córnea. D. Retalho conjuntival fixado, inferiormente, na episclera e conjuntiva e, superiormente, na episclera e cápsula de Tenon.

desse leito com fio de mononáilon 10-0. As suturas são passadas primeiramente através do retalho, seguindo a base da ceratectomia e saindo na superfície da córnea a aproximadamente 1 mm da borda do leito. As suturas devem ser feitas próximas umas da outras para evitar tensão. Pelo fato dos retalhos parciais terem mais tendência de retrair do que o retalho total, a inspeção do retalho é importante para identificar tensões e removê-las através de incisões na conjuntiva periférica. Dessa forma se converte o retalho em capuz em bipediculado ou retalho em ponte. Pedículo simples ou retalho em raquete: É usado em lesão límbica pequena ou paracentral próxima ao eixo visual, mas não o envolvendo. É confeccionado a partir de conjuntiva adjacente à lesão corneana. O procedimento para aplicar esse retalho é semelhante ao do bipediculado (Fig. 6). Retalho bipediculado: É usado para cobrir uma lesão central focal ou paracentral. A técnica cirúrgica do retalho bipediculado é similar à do retalho conjuntival total. O retalho bipediculado é um caso especial do total, sendo menor, mas com o tamanho suficiente para cobrir a lesão localizada da córnea.

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Fig. 5 Aspecto pós-operatório tardio de recobrimento conjuntival total (Gundersen).

Fig. 6 Aspecto pós-operatório de retalho conjuntival parcial monopediculado em raquete.

CUIDADOS E MEDICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS O principal objetivo do cuidado pós-operatório é evitar dano ao retalho conjuntival. O curativo oclusivo é deixado por 48 horas; após sua remoção, inicia-se o uso tópico de antibiótico por 2 a 3 semanas. Durante esse período, sempre que possível, deve-se evitar o uso de agentes antivirais e antifúngicos pelo fato de irritarem o tecido frágil. As suturas são removidas após 1 mês (ou antes, quando houver pontos frouxos).

COMPLICAÇÕES Retração: A retração vertical do retalho é a complicação significante mais comum no período pós-operatório inicial. Para não desencadeá-la, deve-se evitar demasiada tensão vertical criada com o estiramento excessivo do retalho. É séria porque pode comprometer o tecido conjuntival, que, sendo limitado, pode não estar disponível em quantidade suficiente para a realização de um segundo procedimento cirúrgico. Fissuras: Fissuras podem ampliar-se comprometendo o êxito do procedimento no retalho sob tensão. Percebidas no perioperatório, se significantes, devem ser reparadas. Cistos epiteliais: O epitélio retido abaixo do retalho conjuntival pode proliferar e separar o retalho da córnea ou formar cistos epiteliais. Os cistos podem regredir espontaneamente; em casos acentuados, pode ser necessária a remoção cirúrgica. Hemorragia subconjuntival: É facilmente controlada no perioperatório com o uso de epinefrina ou cauterização de campo molhado. A hemorragia que ocorre no pós-operatório, sob

422 | Doenças Externas Oculares e Córnea o retalho, geralmente resolve e não necessita ser drenada. O curativo ocular compressivo após a cirurgia ajuda a prevenir a hemorragia subconjuntival. Ptose: Pode ser desencadeada por inadequada separação da conjuntiva da cápsula de Tenon na confecção do retalho conjuntival, ou, ainda, pela utilização de conjuntiva palpebral em retalhos muito largos. Algum grau de ptose, usualmente mínimo e cosmeticamente insignificante, é notado na maioria dos pacientes com retalho conjuntival. Em casos acentuados, podem ser necessários remoção do tecido cicatricial e reparo plástico. Simbléfaro: Trata-se de complicação rara, geralmente associada à confecção de retalho muito largo, constituído de tecidos conjuntivais palpebral e bulbar adjacentes, e deixados com as superfícies não epitelizadas apostas uma à outra; ocorrem adesões entre elas. Para prevenir essa complicação, a conjuntiva palpebral não deve ser usada. O simbléfaro pode ser corrigido cirurgicamente, se necessário. Transparência pobre: A desvantagem mais óbvia dos retalhos conjuntivais é a pouca transparência, especialmente nas primeiras semanas de pós-operatório. Esse problema dificulta o monitoramento da córnea ou da inflamação da câmara anterior. Mesmo que o recobrimento seja contraindicado para perfuração, a progressão da doença de base pode resultar em perfuração corneal, e pode não ser detectada abaixo do retalho. Retalhos parciais possibilitam melhor visão no exame da câmara anterior que o retalho total. Visão prejudicada: Embora o retalho conjuntival total prejudique a visão, na sua indicação prepondera mais a manutenção da integridade do bulbo ocular que a manutenção mediata da acuidade visual. Quando a lesão ocorre fora do eixo visual, pode-se indicar um retalho parcial, que pode ser deixado indefinidamente, o que não ocorre geralmente com o retalho total. Aparência estética: O retalho conjuntival total espesso, diferentemente do retalho total fino, sempre modifica a aparência estética. Os pacientes devem ser bem orientados para aceitar melhor o resultado; caso contrário, buscam-se outras opções terapêuticas, como a utilização de lentes de contato terapêuticas, transplante de membrana amniótica ou o uso de tecido corneal de bancos de olhos. Cicatrização: A utilização de conjuntiva bulbar superior pode, no futuro, criar dificuldades ou diminuir o êxito de cirurgias filtrantes de glaucoma. Vascularização ou opacificação: O êxito do transplante penetrante de córnea em olho submetido a retalho conjuntival geralmente não é afetado pelo recobrimento e, sim, pelas condições da córnea e doença de base que o indicaram. A remoção do retalho conjuntival e o transplante de córnea podem ser realizados em um mesmo tempo cirúrgico, porém deve-se esperar pela resolução da condição que levou à realização do retalho conjuntival.

RESULTADOS O resultado visual esperado não é bom, uma vez que essas cirurgias são realizadas em superfícies corneais muito irregulares e o epitélio que será formado terá fenótipo conjuntival, com características diferentes do original. Porém, com a técnica adequada, a confecção de retalhos finos e o passar dos anos, pode ocorrer afinamento do retalho, tornando-o quase transparente. Dessa forma, em muitos casos, pode haver recuperação visual. Em algumas situações, quando há resolução da doença primária e um bom prognóstico visual, o recobrimento con-

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juntival pode ser removido e a recuperação visual pode ser obtida com a realização de transplante de córnea, com melhor prognóstico.

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MILTON RUIZ ALVES • SUZANA MATAYOSHI

C A P Í T U L O 44

Transplante Escleral

A esclera é a maior estrutura da camada externa do olho, participando com mais de 80% dos tecidos da parede ocular. Suas funções relacionam-se com a manutenção da forma do bulbo ocular e proteção das estruturas intraoculares. Ao contrário da extensão anatômica, a esclera recebe pouca atenção na literatura oftálmica. Afilamento, necrose e perfuração escleral são eventos raros, mas, quando ocorrem, podem representar um problema significante. Entre as dificuldades encontradas no controle está o fato de a lesão ser mais frequentemente o resultado de doença sistêmica em vez de representar apenas um evento isolado.

CAUSAS DE AFINAMENTO, NECROSE OU PERFURAÇÃO ESCLERAL Como o acometimento escleral é frequentemente manifestação de doença sistêmica, o primeiro passo na conduta é identificar e tratar a condição determinante. As lesões podem ser desencadeadas por trauma (cirúrgico, químico ou por radiação); doenças infecciosas (esclerites e escleroceratites – bacterianas e fúngicas); condições inflamatórias (esclerite necrosante, escleromalacia perforans, úlcera de Mooren); condições pós-operatórias (cirurgia de descolamento de retina, erosão do buckle escleral, terapia adjunta à cirurgia do pterígio – betaterapia e mitomicina C) e condições idiopáticas. Quando a lesão escleral resulta de processos infecciosos, é necessário estudo microbiológico adequado para orientar a terapêutica antimicrobiana. Quando a lesão escleral resulta de condições inflamatórias, deve-se instituir imunossupressão apropriada, local ou sistêmica. Se a condição sistêmica não for adequadamente tratada, o agravamento da lesão inicial ou o surgimento de novos focos de necrose escleral em outras áreas podem levar ao insucesso da terapêutica instituída. É de 1960 o primeiro relato de necrose de esclera pós-cirúrgica ocular, no pós-operatório de cirurgia de estrabismo. Em 1992, o quadro de necrose escleral observado após vários tipos de cirurgia ocular foi denominado escleroceratite necrosante induzida por cirurgia (ENIC). 425

426 | Doenças Externas Oculares e Córnea Estudos angiográficos demonstram que a área de isquemia escleral ocorre nas adjacências da região operada, existindo maior prevalência de doenças reumatológicas nesses pacientes (63 a 90%). A ENIC pode ser a primeira evidência de quadro vasculítico sistêmico. Os fios cirúrgicos, o uso de quimiotripsina e a infecção local são considerados possíveis causas de inflamação escleral. A isquemia local provocada pela cauterização de tecidos esclerais pode ter papel importante na gênese da lesão escleral (Fig. 1). Em resumo, os fatores associados à necrose escleral incluem cirurgias oculares múltiplas, isquemia local e doenças reumatológicas associadas. Impõe-se frente a esses quadros a necessidade de maiores investigações para estabelecer a fisiopatologia do trauma cirúrgico sobre a estrutura escleral. A radiação ionizante beta é utilizada em oftalmologia, desde a década de 1950, como terapêutica adjuvante à cirurgia do pterígio. A betaterapia no pós-operatório do pterígio, em dose de 750 a 2.500 rads, inibe a proliferação epitelial, causando uma endarterite obliterante que leva, consequentemente, a isquemia, inibição da proliferação de fibroblastos e de células inflamatórias, além de reduzir a produção de colágeno e de tensão nas bordas da ferida. MacKenzie et al. (1991) coletaram dados de pacientes, 10 a 15 anos após serem submetidos a exérese de pterígio e betaterapia, observando que 13% deles apresentavam escleromalacia e 4,5% afinamento escleral grave. Nos olhos desses pacientes, os autores evidenciaram uma relativa avascularidade da conjuntiva e esclera local, com áreas de afinamento, necrose e ulceração escleral, inclusive com exposição de úvea. São relatados casos de escleroceratite infecciosa relacionados a essas áreas de afilamento e úlceras esclerais (Fig. 2). A mitomicina C (MMC) é um antibiótico alquilante isolado a partir do Streptomyces caespitosus, que seletivamente inibe a síntese do DNA, RNA e de proteínas. O envolvimento escleral tem papel de destaque nas complicações associadas ao uso da MMC. Ulceração e necrose escleral têm sido relatadas aparecendo de 2 meses a anos após o uso tópico da MMC, principalmente na forma de colírio.

Fig. 1 Necrose escleral em pós-operatório de cirurgia de catarata (30 dias).

Fig. 2 Esclerite por Pseudomonas aeruginosa em paciente com antecedente de cirurgia e betaterapia há 10 anos.

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As doenças imunomediadas, particularmente as vasculites, são as condições mais graves e destrutivas que envolvem a esclera. Os quadros esclerais estão relacionados principalmente com afecções que atingem vasos de pequeno ou médio calibre, tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, policondrite recidivante, artrite relacionada à doença intestinal inflamatória, granulomatose de Wegener e poliarterite nodosa. A esclerite é menos comum nas vasculites que acometem grandes artérias, como espondilite anquilosante, síndrome de Reiter ou arterite de células gigantes. A esclerite pode inclusive indicar uma evolução desfavorável do quadro sistêmico do paciente. A artrite reumatoide é a doença sistêmica mais frequentemente associada à esclerite, sendo o tipo necrosante o mais grave (Fig. 3), tanto em relação ao olho quanto sistemicamente, pois esses pacientes têm a expectativa de vida diminuída por causa dos efeitos extra-articulares da enfermidade e do tratamento imunossupressor. Na investigação etiológica de esclerite, a avaliação clínica geral e minuciosa e os exames laboratoriais são extremamente importantes. Uma vez estabelecido o diagnóstico, o tratamento clínico deve ser iniciado ou intensificado. As medicações mais utilizadas são os anti-inflamatórios não hormonais (naproxeno, oxifenilbutazona, indometacina), corticosteroides (prednisona e metilprednisolona) e os imunossupressores (azatioprina, ciclofosfamida e clorambucil). O corticoide tópico é ineficaz e as injeções subconjuntivais são contraindicadas. O tratamento cirúrgico da necrose escleral deve ser feito, de preferência, com o controle da atividade da doença de base.

Fig. 3 Esclerite necrosante em caso de artrite reumatoide. Observe a exposição da úvea.

CONDUTA O tratamento cirúrgico pode não ser necessário em afinamentos e em necroses esclerais pequenas sem prolapso de úvea; no entanto, deve ser dada atenção para o controle de possíveis doenças inflamatórias ou infecciosas. Perfurações esclerais requerem tratamento cirúrgico para manter a integridade da parede ocular e evitar o risco de infecção potencialmente grave. Nesses casos, pode-se utilizar enxerto de esclera, fáscia lata, periósteo ou dura-máter, e devese recobrir o enxerto com conjuntiva. O enxerto está indicado quando o afinamento escleral acomete mais de 66% da espessura escleral. Nos casos mais leves, apenas se recomenda recobrimento da área afetada com retalho conjuntival ou membrana amniótica.

TÉCNICA CIRÚRGICA Emprega-se anestesia subconjuntival com bloqueio do músculo orbicular tipo Van Lint para diminuir o blefarospasmo. Utiliza-se como anestésico o cloridrato de lidocaína a 2%, com

428 | Doenças Externas Oculares e Córnea adrenalina a 1:200.000. Dissecam-se a conjuntiva e a Tenon adjacentes à área de necrose para a preparação do leito receptor (Fig. 4A). Na maior parte dos casos, a conjuntiva das bordas da necrose escleral é escassa ou praticamente ausente. A dissecção deve ser feita preferentemente com instrumento de ponta romba, tipo espátula, para evitar agravar eventual perfuração escleral. Realiza-se hemostasia mínima, pela importância do plexo vascular episcleral para a vascularização do enxerto. As placas de cálcio existentes são dissecadas e retiradas; como esses depósitos podem estar relacionados a focos de microrganismos, recomenda-se irrigação profusa com solução fisiológica e antibiótico (gentamicina 80 mg/ml). Afina-se o material a ser utilizado como enxerto com tesoura e bisturi. Em seguida, posiciona-se o enxerto na área determinada. Deve-se ter o cuidado de cobrir totalmente a esclera afinada e a área circunjacente; assim o enxerto geralmente tem o dobro da superfície do defeito escleral estimado pela biomicroscopia. O enxerto é mantido em posição por meio de 6 a 8 suturas simples de mononáilon 9-0 com os nós sepultados e ancorados em esclera saudável (Fig. 4B). A Tenon e a conjuntiva são deslizadas das áreas adjacentes para cobrir o enxerto (Fig. 4C). Na impossibilidade de obter um retalho conjuntival medial, seja de base fórnice ou límbica, pode-se rodar um retalho da conjuntiva lateral, deslocando-a até a esclera medial. Não deve existir tensão, pois pode levar à deiscência das suturas. No período pós-operatório, empregam-se colírio e pomada de antibiótico, evitando-se corticoides tópicos, que tendem a inibir a proliferação fibroblástica. Os materiais, esclera e dura-máter homólogas, fáscia lata e periósteo autólogos, utilizados para enxertos lamelares esclerais, necessitam ser recobertos por conjuntiva (Figs. 5A e B). Ou-

Figs. 4 (A-C) Dissecção da região adjacente à necrose. A. Sutura do enxerto com os nós sepultados. C. Enxerto em posição sob o retalho conjuntival. B.

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Figs. 5 (A e B) A. Necrose de esclera pós-exérese de pterígio e betaterapia. B. Pós-operatório (enxerto de periósteo recoberto por conjuntiva).

tros materiais como pericárdio bovino (Tutoplast), membrana amniótica ou córnea, não têm a necessidade de ser recobertos por conjuntiva. O uso do material sintético politetrafluoroetileno (Gore-Tex) não foi associado a bons resultados. A esclera e a dura-máter homólogas obtidas de Banco de Órgãos são condicionadas em glicerina a 98% durante pelo menos 15 dias. A glicerina à temperatura ambiente tem propriedade bactericida, além de preservar a textura e a elasticidade da esclera e dura-máter. São lavadas, hidratadas e irrigadas com solução de gentamicina a 80 mg/ml antes de serem utilizadas. A hidratação leva pelo menos 10 minutos em solução de soro fisiológico a 0,9%. O periósteo é obtido da região pré-tibial anterior (Fig. 6). A anestesia empregada é a local, com a colocação de faixa de Smarsh que minimiza o sangramento. A incisão na pele é vertical e com cerca de 2 a 3 cm de comprimento. O periósteo é dissecado e retirado após divulsão dos músculos. O acesso cirúrgico é facilitado pela proximidade do osso à superfície cutânea. O periósteo deve ser posicionado na esclera com a face óssea para baixo. O periósteo transplantado não exibe potencial osteogênico. A principal vantagem desse material é que, sendo autógeno, não há risco de rejeição imunológica. Não necessita da disponibilidade de um Banco de Órgãos para a sua realização. O enxerto se integra bem com os tecidos oculares, fato devido a sua revascularização. Oferece uma ótima resistência, é de fácil manuseio, com boa moldagem na área de enxertia. A cirurgia em geral apresenta baixo índice de complicações; a principal é o deslizamento de pequenas áreas do recobrimento conjuntival. Quando há desnível entre a córnea e a conjuntiva que recobre o enxerto, pode haver formação de dellen corneal; isto pode ser evitado regularizando-se a espessura do enxerto escleral. Nos casos de utilização de enxerto de peri-

Fig. 6 Retirada de periósteo pré-tibial.

430 | Doenças Externas Oculares e Córnea ósteo, a anti-sepsia rigorosa e antibioticoterapia profilática são importantes para evitar infecção óssea. O êxito do tratamento da perfuração escleral requer avaliação cuidadosa do paciente, com atenção à seleção adequada do material para reconstrução da parede ocular com vistas ao tamanho e localização do defeito, natureza e controle da doença subjacente.

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S E Ç Ã O XIV

Reabilitação

RENATO TEIXEIRA FERREIRA PIRES • JOSÉ LUIS TEIXEIRA FERREIRA PIRES PAULA MARCIA F. S. FERREIRA PIRES • MILTON RUIZ ALVES

C A P Í T U L O 45

Transplante de Membrana Amniótica

HISTÓRIA DO TRANSPLANTE DE MEMBRANA AMNIÓTICA A membrana amniótica ou âmnion, camada interna da placenta, consiste em uma membrana basal densa e matriz estromal avascular. O transplante de membrana amniótica (TMA) foi descrito para a reconstrução de estruturas, como enxerto ou curativo, em diferentes subespecialidades médicas. Na literatura de língua inglesa, a membrana placentária sem preservação, incluindo âmnion e córion, foi primeiro usada por de Rotth, em 1940, para a reconstrução da superfície da conjuntiva. Em 1941, Brown propôs o uso de peritônio de coelho como curativo temporário para recobrir a superfície ocular após queimadura aguda, com a finalidade de promover a epitelização e prevenir o aumento da necrose tecidual. Posteriormente, seguindo essa ideia, Sorsby e Symons, em 1946, e Sorsby et al., em 1947, utilizaram a membrana amniótica “seca” processada quimicamente, a qual denominaram aminoplastin, como curativo temporário para o tratamento de queimadura ocular aguda. Demonstraram que, com a intervenção precoce, menor era o tempo de hospitalização, e, embora obtivessem sucesso, o uso repetitivo da amnioplastin era necessário. Em seguida, trabalhos com uso da membrana amniótica desapareceram da literatura por razões ainda não definidas. Em 1965, Roper-Hall fez uma revisão sobre o tema queimaduras químicas e concluiu: “outros materiais foram indicados em diferentes épocas como enxertos temporários com entusiasmos variados.” Em 1992, Batlle e Perdomo apresentaram um estudo sobre membranas placentárias como substituto da conjuntiva na reconstrução da superfície ocular (observações não publicadas). Em 1995, Kim e Tseng publicaram importante trabalho sobre o uso da membrana amniótica na reconstrução da superfície ocular de coelhos com deficiência de células germinativas do limbo. Tseng introduziu novo método de preservação e armazenamento da membrana 433

434 | Doenças Externas Oculares e Córnea amniótica e, junto com inúmeros colaboradores, avançaram eles no desenvolvimento da utilização da membrana amniótica humana preservada em procedimentos oftalmológicos. Sua equipe contribuiu com importantes dados científicos e clínicos, estabelecendo algumas das técnicas cirúrgicas atualmente utilizadas. Podem ser considerados disseminadores desse novo conhecimento pelo mundo. Como descrito a seguir, resultados encorajadores foram relatados por diferentes pesquisadores, atribuídos presumivelmente pela melhora do método de processamento e preservação, o qual mantém as propriedades inerentes do âmnion.

PROPRIEDADES DA MEMBRANA AMNIÓTICA A composição da membrana basal da membrana amniótica é semelhante à da conjuntiva. Recentes trabalhos científicos indicam que a membrana basal da membrana amniótica é um substrato ideal para garantir o crescimento e o desenvolvimento de células progenitoras epiteliais da córnea, prolongando o seu período de vida e mantendo sua capacidade de multiplicação. Esse mecanismo explicaria por que o transplante de membrana amniótica pode ser utilizado para expandir as células germinativas do limbo e as células amplificadoras transitórias da córnea durante o tratamento da deficiência parcial de células germinativas do limbo, e facilita a epitelização nos defeitos epiteliais persistentes com ulceração estromal da córnea. Em cultura de tecidos, a membrana amniótica suporta o crescimento de células epiteliais por meio de cultura de explantes ou outras culturas, e mantém a morfologia e diferenciação epiteliais normais, podendo ser transplantada para a reconstrução da superfície afetada da córnea. A membrana amniótica pode ser usada também para promover a diferenciação de células não caliciformes do epitélio da conjuntiva, explicando por que a densidade das células caliciformes é aumentada após o transplante de membrana amniótica in vivo. O estroma da membrana amniótica contém componentes raros da matriz, os quais suprimem a sinalização de TGF-β, proliferação e diferenciação miofibroblástica de fibroblastos da córnea e do limbo, fibroblastos da conjuntiva e fibroblastos do corpo do pterígio. Isto explica por que o transplante de membrana amniótica ajuda a reduzir a formação de tecido cicatricial durante a reconstrução da superfície da conjuntiva, a prevenir a recorrência de tecido cicatricial após a remoção de pterígio e a reduzir a opacidade da córnea após ceratectomia fototerapêutica (PTK) e ceratectomia fotorrefrativa (PRK). Embora essa ação seja mais efetiva quando os fibroblastos estão em contato com a matriz estromal, um efeito menor é também notado quando os fibroblastos estão separados e distantes da membrana, sugerindo, assim, que fatores difusíveis devem também estar envolvidos, além da presença dos componentes insolúveis da matriz na membrana. Vários fatores de crescimento também têm sido identificados na membrana amniótica, inclusive o neural, que é crucial para o epitélio da córnea. A matriz do estroma da membrana contém vários inibidores de protease, podendo também debelar as células inflamatórias, levando-as para rápida apoptose. Essa propriedade explica por que a inflamação do estroma e a neovascularização da córnea são reduzidas após o transplante de membrana amniótica. É importante ressaltar que esse mecanismo de ação

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prepara o estroma para receber as células germinativas do limbo transplantadas no mesmo ato cirúrgico ou posteriormente. Essa ação também explica por que a apoptose de ceratócitos pode ser reduzida e, consequentemente, a opacidade do estroma é prevenida em PRK ou PTK pela membrana amniótica. Novos estudos são necessários para elucidar o exato mecanismo de ação.

INDICAÇÕES CLÍNICAS DO TRANSPLANTE DE MEMBRANA AMNIÓTICA A membrana amniótica, devidamente processada e preservada, pode ser utilizada em diferentes indicações clínicas, como enxerto para substituir a matriz estromal danificada da superfície ocular, ou como curativo para recuperar a superfície ocular, prevenindo, assim, processos inflamatórios indesejáveis.

MEMBRANA AMNIÓTICA COMO ENXERTO PARA RECONSTRUÇÃO DA SUPERFÍCIE DA CONJUNTIVA Os mecanismos de ação sintetizados no Quadro 1 ajudam a explicar por que o TMA, ao ser utilizado na superfície ocular, pode facilitar a epitelização, manter o fenótipo epitelial normal da conjuntiva (com células caliciformes quando realizado na conjuntiva) e reduzir inflamação, vascularização e cicatrização. De acordo com esses efeitos terapêuticos, o TMA pode ser indicado para a reconstrução da conjuntiva com a finalidade de substituir o estroma e produzir uma membrana basal saudável para a proliferação e diferenciação epitelial. O TMA pode ser indicado para a reconstrução da superfície da conjuntiva como uma alternativa ao enxerto conjuntival para a remoção de extensas lesões da conjuntiva, tais como pterígio, neoplasia intraepitelial e tumores da conjuntiva, melanoma conjuntival, tecido cicatricial, simbléfaro e conjuntivocálaze.

QUADRO 1 Mecanismos de ação e efeitos observados no transplante de membrana amniótica Mecanismos de ação yy yy yy yy yy

Prolonga o período de vida e preserva a capacidade das células germinativas epiteliais de produzir colônias Promove a diferenciação das células não caliciformes epiteliais Promove a diferenciação das células caliciformes quando combinadas com fibroblastos conjuntivais Elimina células inflamatórias pela atividade antiprotease Suprime o sistema de sinalização de TGF-b e a diferenciação miofibroblástica dos fibroblastos normais Efeitos clínicos observados

yy yy yy yy yy

Facilita epitelização Mantém o perfil fenotípico epitelial normal Reduz inflamação Reduz vascularização Reduz tecido cicatricial

Legenda: TGF-β = fator de crescimento transformador β. Fonte: Pires et al., 1999.

436 | Doenças Externas Oculares e Córnea Com a utilização da membrana amniótica, a área a ser reconstruída pode ser extensa, com retirada de todo o tecido isquêmico, permitindo que a borda conjuntival remanescente tenha um epitélio e um estroma subconjuntival normais. O TMA associado ao enxerto de esclera mostrou ser eficaz na restauração de perfuração escleral em pacientes portadores da síndrome de Marfan. Também pode ser usada como enxerto, substituindo o transplante autólogo de conjuntiva, em vazamento de bolhas filtrantes pós-cirurgia antiglaucomatosa. Pode ser uma melhor alternativa ao enxerto de mucosa labial e de conjuntiva em alguns casos de correção plástica de anormalidades nas pálpebras e reconstrução da cavidade orbitária.

MEMBRANA AMNIÓTICA COMO ENXERTO PARA RECONSTRUÇÃO DA SUPERFÍCIE DA CÓRNEA Após o diagnóstico confirmado de deficiência das células germinativas do limbo, novas condutas, como o TMA e o transplante de células germinativas, podem ser indicadas. O TMA é indicado com a intenção de substituir o estroma e produzir uma membrana basal saudável para a proliferação e diferenciação do epitélio da córnea, e o de limbo é para restaurar a população de células germinativas (Figs. 1A-F). Um dos principais avanços realizados pelo TMA foi o fato de a deficiência parcial das células germinativas do limbo poder ser reconstruída por essa técnica sem o uso do transplante de limbo. Inicialmente, esses resultados foram observados em experimentos com coelhos, sugerindo que pacientes com deficiência parcial das células germinativas do limbo poderiam ser tratados sem o uso prolongado de imunossupressão sistêmica. Quando há deficiência total dessas células, está indicado o transplante de células germinativas do limbo. Nos casos unilaterais, pode ser utilizado o enxerto autólogo, podendo também ser associado ao TMA. Já nos casos bilaterais, utiliza-se enxerto alógeno HLA-semelhante, ou não. A imunossupressão sistêmica é necessária quando o limbo é proveniente de doador HLA não semelhante. A dificuldade ainda encontrada nos pacientes que sofrem de deficiência das células germinativas do limbo grave e profunda e que necessitam também de transplante de córnea, é o fato de ocorrer frequentemente rejeição concomitante do enxerto da córnea. A membrana amniótica, como enxerto, também pode ser utilizada para o tratamento de doenças da superfície da córnea. Promove a cura de úlceras persistentes da córnea de etiologias diferentes, incluindo a ceratopatia neurotrófica (Figs. 2A-D). Também auxilia no tratamento do afinamento da córnea e esclera de diferentes etiologias, descemetoceles e perfurações não traumáticas da córnea. Nos casos de ceratopatia em faixa, o transplante de membrana amniótica foi eficaz na restauração do epitélio da córnea, promovendo uma superfície ocular estável. Um estudo multicêntrico realizado em cinco centros oftalmológicos mostrou que o transplante de membrana amniótica pode ser usado para tratar ceratopatia bolhosa sintomática causada pela cirurgia de catarata ou insuficiência de transplante de córnea. Posteriormente, outros trabalhos foram publicados mostrando a eficácia da reconstrução da superfície da córnea e melhora dos sintomas na ceratopatia bolhosa, com o enxerto de membrana amniótica (Figs. 3A-D).

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Pré-operatório

1 dia após TMA

2,5 meses

21 meses

Figs. 1 (A-F) Transplante de membrana amniótica no tratamento de deficiência parcial de células germinativas límbicas induzida por LC. A e B. Pré-operatório. C e D. Um dia após TMA. E. Após 2,5 meses. F. Após 21 meses.

438 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Pré-operatório

6 dias após TMA

B 3,5 meses

Figs. 2 (A-D) Ceratite neurotrófica por herpes simples. A. Pré-operatório. B e C. TMA no 60o dia de préoperatório. D. TMA aos 3,5 meses de pós-operatório.

Pré-operatório

B 2,5 meses após TMA

Figs. 3 (A-D) Transplante de membrana amniótica em ceratopatia bolhosa. A e B. Aspecto pré-operatório. C e D. Aos 2,5 meses de pós-operatório.

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MEMBRANA AMNIÓTICA COMO CURATIVO A membrana amniótica também pode ser utilizada para o tratamento de doenças da superfície da córnea como curativo, por um período curto ou prolongado. Experimentalmente, quando usada como curativo por um período curto, essa membrana demonstrou ser capaz de reduzir a opacidade da córnea após PRK ou PTK, efeito verificado em humanos. O TMA mostrou ser eficaz em diminuir inflamação da conjuntiva e córnea, promover a reepitelização e prevenir tecido cicatricial nas queimaduras químicas ou térmicas agudas moderadas da superfície ocular de coelhos e humanos. Devido a essas ações, a membrana amniótica, como curativo, foi utilizada com sucesso na fase aguda da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica, e também para suprimir inflamação indesejável em várias doenças da superfície ocular. Novas pesquisas nessa área podem descobrir aplicações adicionais para o uso da membrana amniótica como curativo.

MEMBRANA AMNIÓTICA COMO SUBSTRATO PARA MULTIPLICAÇÃO E PRESERVAÇÃO DAS CÉLULAS GERMINATIVAS EPITELIAIS DO LIMBO O fato de a membrana amniótica ajudar a preservar e multiplicar as células germinativas epiteliais do limbo indica que ela pode ser um substrato ideal para o cultivo dessas células in vitro. Esse novo método é aplicado em pacientes que possuem reserva limitada de células germinativas, ou naqueles que preferem evitar a retirada de extensa área de limbo saudável do olho contralateral ou de doadores parentes vivos. Nesse caso, pequena biópsia de limbo é realizada e o explante é colocado sobre a membrana amniótica em sistema de cultura. Após período de 3 a 4 semanas, essas células expandidas na membrana amniótica são transplantadas para restaurar a superfície da córnea portadora de deficiência total de células germinativas. A aplicação desse novo procedimento foi demonstrada em estudos com coelhos e em humanos. Esse método pavimenta o caminho para o uso da membrana amniótica como um substrato na engenharia de tecidos e vislumbra o uso da terapia genética no futuro.

LIMITAÇÕES É necessário lembrar que a membrana amniótica não pode ser usada para tratamento de doenças da superfície ocular caracterizadas pela perda total das células germinativas do epitélio do limbo ou da conjuntiva. As defesas da superfície ocular devem ser restauradas antes ou no decorrer da reconstrução da superfície ocular pelo transplante de membrana amniótica com ou sem o transplante de células germinativas do limbo. Os principais tipos de tratamento para manutenção da lubrificação e da integridade da superfície ocular são: lubrificantes artificiais ou autólogos e/ou oclusão do ponto lacrimal para deficiência lacrimal aquosa grave, correção de anormalidades de margem de pálpebra e de problemas que envolvem a implantação dos cílios, tarsorrafia que diminui a área externa do olho exposto para evitar a exposição da superfície ocular.

440 | Doenças Externas Oculares e Córnea Pacientes com olhos secos graves, apresentando queratinização difusa e isquemia do estroma, são casos cuja resposta terapêutica é duvidosa, podendo contraindicar a cirurgia de reconstrução da superfície ocular por transplante de membrana amniótica e de limbo.

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SÉRGIO KWITKO • SAMUEL RYMER • DIANE MARINHO • LUCIANO BELLINI

C A P Í T U L O 46

Transplante de Células Germinativas

A superfície ocular normal é coberta pelo epitélio conjuntival e o corneal, cada qual com fenótipos celulares correspondentes. A córnea é coberta por um epitélio escamoso estratificado com junções intercelulares firmemente aderidas, o que lhe confere uma superfície óptica adequada. Por outro lado, o epitélio conjuntival contém células caliciformes que produzem a camada mucosa do filme lacrimal. Esses fenótipos epiteliais são vitais na manutenção da integridade da superfície ocular. As células germinativas precursoras do epitélio corneal estão localizadas na camada basal do epitélio límbico, nas chamadas paliçadas de Vogt, principalmente no limbo superior, enquanto as células germinativas do epitélio conjuntival localizam-se no fundo-de-saco conjuntival superior. O crescimento epitelial corneal é centrípeto a partir do limbo, e depende da normalidade dessas células germinativas. Diversas são as afecções que provocam deficiência límbica, sendo as mais frequentes as queimaduras alcalinas, síndrome de Stevens-Johnson, aniridia e múltiplas cirurgias de pterígio. Nas deficiências límbicas parciais (de até 180º), o limbo não comprometido geralmente é suficiente para repopular a superfície da córnea com epitélio corneal normal. Nas deficiência límbicas maiores e totais, porém, o epitélio conjuntival representa a única fonte de regeneração epitelial. O crescimento de epitélio conjuntival na superfície corneal leva a um retardo de epitelização, com erosões epiteliais recorrentes, úlceras tróficas e, até mesmo, perfuração, ou neovascularização superficial e profunda, pannus corneal, conjuntivalização e queratinização da superfície corneal. O tratamento das deficiências límbicas grandes é geralmente cirúrgico, por meio de transplante de células germinativas límbicas, a partir do olho contralateral sadio (transplante autólogo), no casos de doenças unilaterais, ou a partir de doador cadáver (ceratolímbico), ou de 443

444 | Doenças Externas Oculares e Córnea doador vivo (limbicoconjuntival) no caso de doenças bilaterais da superfície ocular (transplantes alógenos). Outra fonte de células epiteliais corneais e conjuntivais é a expansão ex-vivo das células germinativas do limbo e/ou da conjuntiva. Para proporcionar um crescimento epitelial mais adequado sobre a superfície corneana, é necessária uma membrana basal epitelial corneal normal, a qual está geralmente comprometida nessas doenças. O transplante de membrana amniótica pode contribuir com melhor epitelização corneal nesses casos, por funcionar como uma membrana basal mais regular para o epitélio. A inflamação intensa, muito frequente nesses casos, também pode comprometer o sucesso dos transplantes de limbo. É melhor realizar o transplante de limbo somente depois de acalmado o processo inflamatório, seja com tratamento clínico ou com transplante de membrana amniótica. Além disso, uma boa lubrificação da superfície corneal também é fundamental para o crescimento do epitélio corneal, e as doenças que envolvem deficiência límbica apresentam olho seco concomitante, geralmente de intensidade significativa. O uso de soro autólogo, fechamento dos canalículos lacrimais e o transplante de glândulas salivares também se fazem necessários para melhorar o sucesso do transplante de limbo. Finalmente, toda a reconstrução palpebral e dos fundos-de-saco, que geralmente também estão comprometidos nessas afecções, deve ser realizada antes do transplante das células germinativas.

TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE LIMBO CONJUNTIVAL Em casos de deficiências límbicas unilaterais, como queimaduras químicas ou térmicas, ceratopatias por lentes de contato, deficiências límbicas iatrogênicas, neoplasias límbicas, radioterapia unilateral ou múltiplos procedimentos cirúrgicos na região do limbo, os transplantes autólogos de limbo (TAL) podem ser indicados, desde que o olho contralateral seja sadio. Kenyon e Tseng foram os primeiros a relatar bons resultados clínicos com a inclusão do epitélio límbico em transplantes autólogos de conjuntiva para várias doenças unilaterais da superfície ocular. Até hoje, nenhuma alteração irreversível foi descrita nos olhos doadores de limbo. Gus et al. descreveram o aparecimento de um granuloma, na área exposta correspondente à retirada da conjuntiva, que foi removido cirurgicamente sem complicações ao doador. Entretanto, deve-se avaliar cuidadosamente o olho doador para se assegurar de que ele possui uma população normal de células germinativas. De acordo com Chen e Tseng, em estudo experimental com coelhos, a remoção parcial da região límbica compromete a superfície corneal, que poderá descompensar e desenvolver uma deficiência límbica após um posterior defeito epitelial extenso. Estudos em coelhos, em que foram provocadas queimaduras em olhos doadores de limbo, demonstraram que a retirada de um enxerto ceratoconjuntival causa maior depleção das células germinativas do que a retirada de um enxerto de limbo conjuntival do olho doador sadio.

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Nishiwaki-Dantas et al. descreveram a translocação ipsolateral de um enxerto autólogo de limbo para casos de deficiência límbica parcial e localizada com resultados igualmente satisfatórios. O TAL ocupa hoje um lugar definitivo no tratamento das queimaduras oculares unilaterais, e é indiscutível que as deficiências límbicas unilaterais alcançaram um prognóstico visual bem mais favorável após a popularização desse procedimento. Muitas vezes, em casos nos quais existe um comprometimento importante da superfície ocular, o TAL não é suficiente para restaurar uma visão útil. Nesses casos, o transplante de córnea pode ser realizado em um segundo tempo, aumentando a sobrevida do enxerto.

Técnica cirúrgica A técnica preconizada no olho doador é a retirada do limbo conjuntival, sem a realização de ceratectomia periférica, conforme descrita por Pfister e por Kwitko et al., detalhada a seguir: 1. Anestesia geral ou peribulbar no olho receptor. 2. Um ou dois retalhos de limbo doador são preparados inicialmente, dependendo da gravidade da doença de base. Um retalho de limbo conjuntival de 5 mm por 8 mm, incluindo a área límbica, é dissecado a partir da conjuntiva para o limbo, com lâmina crescente e tesoura delicada do tipo Vannas (Fig. 1). A extremidade límbica do retalho é cortada com tesoura de Vannas, com ou sem ceratectomia superficial periférica (limbo ceratoconjuntival ou conjuntival, respectivamente). O tecido é então removido e mantido com a superfície epitelial para cima umedecida com solução salina balanceada, até que o leito receptor seja preparado. Não há necessidade de sutura na região doadora. 3. No olho receptor, realizam-se peritomia 360° e remoção do epitélio corneal ou da conjuntivalização corneal, se presente (Fig. 2). O retalho de limbo conjuntival é posicionado adjacente à região límbica do olho receptor com cola biológica de fibrina ou suturado com mononáilon® 10-0, nas suturas que envolvem a córnea, e vicryl® 8-0, nas suturas conjuntivais (Fig. 3). 4. A rotina pós-operatória inclui no olho receptor: a) lente de contato terapêutica ou oclusão até a total reepitelização corneana ou patch com membrana amniótica; b) associação de antibiótico-corticoide tópico a cada 3 horas; c) lágrima artificial sem conservante ou soro autólogo de hora/ hora até a completa resolução do defeito epitelial. 5. O olho doador recebe associação de antibiótico-corticoide tópico de 3/3 horas e lágrimas artificiais por pelo menos 1 semana ou até a total cicatrização.

Fig. 1 Preparo do enxerto de limbo (doador vivo), sem a ceratectomia periférica.

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Fig. 2 Remoção da conjuntivalização corneana.

Fig. 3 Transplante de limbo (doador vivo) já no leito receptor.

O doador escolhido deve apresentar exame oftálmico absolutamente normal, incluindo tempo de rotura lacrimal, testes de Schirmer e rosa-bengala. História prévia de glaucoma seria uma contraindicação de retirar um enxerto superior, pois uma conjuntiva superior sadia poderia ser necessária para uma futura trabeculectomia. O uso crônico de medicações tópicas, lentes de contato ou história de cirurgia ocular prévia devem ser contraindicações relativas pela possibilidade de gerar uma deficiência límbica iatrogênica. As possíveis complicações no olho doador são: a. Deficiência límbica caso ocorra uma futura agressão à superfície ocular, como, por exemplo, queimadura química alcalina. Essa possibilidade diminui significativamente se a técnica utilizada é a de limbo conjuntival, conforme citado anteriormente. b. Granuloma da cápsula de Tenon na região onde foi retirada a conjuntiva doadora, deixando-se a cápsula de Tenon exposta. Essa complicação é significativamente reduzida se o sítio doador for suturado ou recoberto por membrana amniótica, para não haver exposição da cápsula de Tenon, ou se for utilizada corticoterapia tópica intensiva na primeira semana de pós-operatório.

TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS EPITELIAIS CULTIVADAS A PARTIR DA MUCOSA ORAL Essa técnica cirúrgica, descrita primeiramente por Nakamura et al. em 2004, propõe uma alternativa de tratamento às doenças bilaterais da superfície ocular utilizando como fonte de células-tronco um tecido cultivado a partir da mucosa oral do próprio paciente. Trata-se de

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um procedimento autólogo com a grande vantagem de não induzir rejeição e não necessitar imunossupressão sistêmica.

Técnicas de cultivo de células epiteliais da mucosa oral Biópsias da mucosa oral de 2 a 3 mm são retiradas do paciente sob anestesia local 2 a 3 semanas antes do transplante. As biópsias vão ser a fonte de células germinativas para as células epiteliais corneais e são cultivadas em laboratório, sobre uma membrana amniótica.

Procedimento cirúrgico Após remoção do tecido conjuntivalizado sobre a córnea e limbo, é realizada uma aplicação de mitomicina C a 0,04% sobre a superfície ocular por 5 minutos, seguida de extensa irrigação com soro fisiológico. A membrana amniótica com o epitélio oral cultivado é então colada ou suturada sobre a córnea do paciente com mononáilon 10-0. Uma lente de contato terapêutica pode ser utilizada no final da cirurgia para proteção do tecido transplantado. Bons resultados também são descritos com a fabricação e cultivo de folhetos de células epiteliais também a partir de biópsias da mucosa oral que podem ser transferidos para a superfície ocular sem suturas e sem a necessidade de um carreador como a membrana amniótica. As células epiteliais cultivadas in vitro, a partir da mucosa oral, demonstraram ter características histológicas semelhantes àquelas das células epiteliais corneais, como, por exemplo, positividade à queratina 3 e 12. Os resultados apresentados são bastante favoráveis, porém séries maiores de casos com seguimento em longo prazo vão realmente determinar o papel dessa técnica no tratamento das doenças da superfície ocular.

TRANSPLANTE ALÓGENO DE LIMBO O transplante alógeno de limbo pode ter como fonte das células germinativas limbo de cadáver (transplante ceratolímbico) ou de doador vivo (transplante limbicoconjuntival). Os transplantes de doador cadáver têm a vantagem de promover um aporte maior de células germinativas ao receptor, formando uma barreira mais efetiva à nova conjuntivalização corneal. Têm, no entanto, o grande inconveniente de representar uma carga antigênica muito grande, com potencial risco de rejeição. Os transplantes de doador vivo com compatibilidade HLA têm êxito discretamente inferior, porém com menor necessidade de imunossupressão sistêmica. O êxito de qualquer transplante de limbo no primeiro ano de pós-operatório costuma ser bom, com estabilização da superfície corneal na maioria dos casos. Um dos grandes problemas, entretanto, é a estabilidade desses resultados em longo prazo. A perda da transparência corneal e a piora na vascularização corneal ocorrem principalmente nos casos mais graves (grupo IIc da classificação proposta por Holland, Gomes e Shwartz), demonstrando talvez rejeição tardia e/ou exaustão da capacidade das células-tronco em manter a

448 | Doenças Externas Oculares e Córnea população epitelial corneal com qualidade e quantidade adequadas. A imunossupressão sistêmica parece ser um fator de manutenção da estabilidade da superfície corneal em longo prazo.

DOADOR VIVO TRANSPLANTE ALÓGENO LIMBICOCONJUNTIVAL Há duas diferentes maneiras de preparar o tecido doador de limbo conjuntival a partir de doadores vivos: 1. Limbo ceratoconjuntival: técnica descrita por Kenyon e Tseng, na qual é realizada uma ceratectomia superficial periférica para o preparo da retirada do limbo (Fig. 4). Diversos estudos clínicos relataram bons resultados com o transplante de limbo efetuado com essa técnica. A retirada de limbo corneal, entretanto, não está isenta de complicações ao olho doador. Estudos experimentais em coelhos concluíram que a retirada total do limbo, ou mesmo a remoção cirúrgica parcial da zona límbica, pode induzir a deficiência límbica importante, causando defeitos epiteliais persistentes, vascularização e conjuntivalização da superfície corneal. 2. Limbiconjuntival: técnica similar à descrita por Kenyon e Tseng, exceto pelo fato de não ser realizada, nos olhos doadores, a ceratectomia periférica descrita pelos autores (Fig. 1). Essa técnica torna o procedimento mais simples e seguro para o olho doador. Utiliza como fonte doadora a conjuntiva perilímbica, que inclui as paliçadas de Vogt, onde se localizam as células germinativas e que, provavelmente, são transplantadas em número suficiente para estimular a proliferação e diferenciação de epitélio corneano normal. Como os resultados do transplante de limbo com ou sem a ceratectomia periférica nos olhos doadores são semelhantes, acredita-se que a remoção do limbo conjuntival, sem a ceratectomia, deva ser a técnica de escolha, pois oferece aos olhos receptores a mesma possibilidade de êxito, sem aumentar, nos olhos doadores, o risco de dano corneal iatrogênico. A utilização do doador vivo possibilita que, além do limbo, também seja levado tecido conjuntival saudável, ao contrário do doador cadáver. Isto é muito importante, principalmente nos casos de queimaduras químicas nos quais a conjuntiva receptora está geralmente bastante comprometida. Além disso, a técnica cirúrgica do transplante de limbo com doador vivo é mais fácil de ser executada do que a do transplante de limbo com doador cadáver.

Fig. 4 Preparo do enxerto de limbo (doador vivo), com a ceratectomia periférica.

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Técnica cirúrgica Idêntica à do transplante autólogo limbiconjuntival descrita anteriormente. Recomenda-se que doador-receptor sejam ABO compatíveis e grupos HLA Classes I e II o mais compatíveis possível, para se tentar diminuir a necessidade de imunossupressão sistêmica. Existe menor incidência de rejeição do enxerto nos pares doador-receptor com compatibilidade HLA Classes I e II de 75% ou mais. Além disso, deve-se realizar no doador testes sorológicos para AIDS, hepatites B e C.

DOADOR CADÁVER TRANSPLANTE ALÓGENO CERATOLÍMBICO Na ausência de um doador vivo relacionado, os transplantes alógenos podem ser realizados utilizando-se um doador cadáver e imunossupressão sistêmica. Nessa técnica, as células primordiais do limbo de cadáver são transportadas ao olho receptor juntamente com a córnea periférica e com parte da esclera. As medicações de escolha para a imunossupressão sistêmica são os corticosteroides sistêmicos e a ciclosporina A. Fármacos como azatioprina, micofenolato, metotrexato e tacrolimus podem ser introduzidos na tentativa de diminuir as doses de ciclosporina A. Não se sabe ao certo qual o tempo necessário para manter a imunossupressão sistêmica, porém existem autores que a descontinuam depois 1 a 2 anos e outros a mantêm indefinidamente. É fundamental um controle rigoroso com acompanhamento de um clínico com experiência no uso de imunossupressores, pois são fármacos que podem causar grandes repercussões sistêmicas, efeitos colaterais graves e risco de morte. Mesmo com imunossupressão prolongada, o índice de êxito desse tipo de enxerto diminui com o passar do tempo de 75 a 85%, para cerca de 50% no terceiro ano.

Técnica cirúrgica As técnicas descritas variam basicamente no modo de preparo do tecido doador e no número de enxertos utilizados. Todas as técnicas exigem bloqueio peribulbar ou anestesia geral, pois são procedimentos trabalhosos e demorados. As técnicas mais utilizadas são:

Técnica de Holland e Schwartz Esses autores preconizam o uso de dois olhos doadores. O anel ceratolímbico é obtido a partir de tecido preservado em Optisol GS a 4ºC. A córnea central é retirada com uma trepanação que pode variar entre 7,5 e 8 mm de diâmetro. O anel corneoescleral resultante é então dividido em duas metades e preparado deixando-se cerca de 1 mm de esclera junto ao limbo. Cada metade é dissecada na sua profundidade para diminuir cerca de 1/2 a 2/3 de sua espessura. São utilizados 100% do anel corneoescleral do primeiro doador e 50% do segundo, para que toda a circunferência do limbo receptor seja preenchida pelo tecido do doador (Fig. 5). No olho receptor é realizada uma peritomia 360º; muitas vezes é necessário o uso de fenilefrina tópica diluída ou cauterização para controle do sangramento. A conjuntiva perilímbica é ressecada em torno de 4 a 5 mm. Ceratectomia superficial é realizada com cuidado. As três

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Fig. 5 Técnica de Holland e Schwartz para o transplante alogênico de limbo – doador cadáver.

crescentes preparadas são posicionadas no limbo e suturadas com mononáilon 10-0 de modo que não fique nenhum espaço de limbo sem tecido doador; esse detalhe ajuda a prevenir a invasão de tecido conjuntival vascularizado sobre a córnea.

Técnica de Tsubota Esse autor utiliza apenas um anel corneoescleral doador, e este é colocado inteiro sobre o limbo receptor (Fig. 6). Tsubota, no passado, utilizava o botão central trepanado para realizar um transplante penetrante logo após a fixação do limbo alógeno. No entanto, altas taxas de rejeição do transplante de córnea, apesar do uso de ciclosporina oral, desencorajaram a utilização simultânea desses procedimentos. Tsubota preconiza o transplante de membrana amniótica, com a face epitelial voltada para cima, logo após a peritomia 360º e ceratectomia superficial, cobrindo toda superfície ocular possível. A membrana amniótica pode facilitar a epitelização e reduzir a inflamação e a fibrose. O anel corneoescleral inteiro, previamente preparado e afinado, é suturado sobre a membrana amniótica.

Fig. 6 Técnica de Tsubota para o transplante alogênico de limbo – doador cadáver.

Técnica de Sundmacher Outros autores descreveram uma técnica mais simples pela qual a inclusão do epitélio límbico é realizada a partir de uma trepanação excêntrica do botão corneano doador. Nessa técnica, o transplante de córnea leva em 1/3 de sua circunferência o tecido límbico do mesmo doador (Fig. 7). Na série relatada, apesar da utilização de ciclosporina sistêmica, houve cerca de 50% de taxa de rejeição nos transplantes.

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Fig. 7 Técnica de Sundmacher para o transplante alogênico de limbo – doador cadáver.

Expansão ex-vivo de células germinativas Uma alternativa para obter uma quantidade grande de células germinativas doadoras a partir de um pequeno fragmento doador, e evitar uma lesão maior no olho doador, é a possibilidade de expandir in vitro essas células. O clone celular a ser expandido é retirado do organismo doador, a partir de uma pequena biópsia do limbo ou do fundo-de-saco conjuntival, e levado ao laboratório, onde, completada a fase de expansão, obtém-se maior quantidade de células viáveis, as quais poderão ser reintroduzidas no organismo de origem (transplante autólogo) ou em outro receptor (transplante alógeno). As técnicas de expansão ex-vivo em doenças da superfície ocular ganharam crescente interesse a partir dos trabalhos pioneiros de Pellegrini et al. na última década, embora estudos preliminares venham sendo realizados desde 1975. Mais especificamente, a expansão ex-vivo tem sido empregada principalmente com a finalidade de expandir células-tronco límbicas e células epiteliais corneais, visando devolvê-las ao paciente, repovoando a superfície ocular, deficitária de tais células. Além das células-tronco límbicas, células conjuntivais e da mucosa oral também têm sido alvo de extensas pesquisas com expansão ex-vivo, para, por exemplo, exérese de grandes pterígios, para evitar a obtenção de uma área grande de conjuntiva doadora. Seja qual for o grupo celular a ser expandido, tal processo deverá ocorrer sobre um substrato. Nesse sentido, a membrana amniótica tem sido a escolha da maioria dos pesquisadores, até o momento. Mesmo assim, outros substratos também são usados, como, por exemplo, polímeros termossensíveis. Sucintamente, podemos verificar facilmente duas grandes vantagens da expansão ex-vivo sobre as técnicas de transplante límbico (de doadores vivos ou cadáveres), quais sejam: 1. Maior quantidade de tecido disponível para uso, por não estar limitado, apenas, ao número de células obtidas diretamente do órgão doador. 2. Menor dano ao tecido doador. Os resultados clínicos são promissores, com êxito semelhante aos transplantes convencionais de células germinativas.

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MILTON RUIZ ALVES • HÉLIA SOARES ANGOTTI

C A P Í T U L O 47

Pterígio

DEFINIÇÃO A palavra pterígio vem do grego pteron (asa), como referência ao formato do tecido fibrovascular neoformado que delamina centrípeta e superficialmente a córnea e traciona a conjuntiva bulbar. Essa neoformação triangular ou trapezoidal habitualmente se dispõe ao longo do eixo horizontal da fenda interpalpebral e, com maior frequência, no limbo medial. O pterígio se divide em três partes: cabeça (parte corneal), corpo (parte conjuntival) e pescoço, que une as duas primeiras. Na cabeça, distingue-se uma orla avascular, semitransparente e gelatinosa: a zona “pelúcida”; proximalmente a ela, existe outra faixa, não transparente, esbranquiçada e vascularizada: a zona “opaca” do pterígio. O corpo corresponde à porção mais vascularizada, espessa e proximal do pterígio e que pode atingir a carúncula e “plica” semilunar. A vascularização normal da conjuntiva está substancialmente modificada no “corpo” do pterígio e salienta a impressão visual de tração da conjuntiva em direção à área pupilar da córnea (Fig. 1).

EPIDEMIOLOGIA E ETIOPATOGENIA Há forte evidência de que a exposição à luz ultravioleta é importante para o aparecimento do pterígio. O mapa de sua distribuição pelo mundo mostra prevalência de até 22,5% nas regiões equatoriais, enquanto, nas regiões abaixo do paralelo 40, a prevalência diminui para 2%. Atualmente, o desenvolvimento do pterígio foi associado à mutação de células germinativas límbicas, como a p53, induzida pela radiação solar. Essas células alteradas exibem um fenótipo mais agressivo porque invadem a córnea normal e expressam diversas metaloproteinases (MMP) quando comparadas com células normais da conjuntiva, limbo e córnea. O crescimento superficial dessas células, que se confundem com células normais da superfície ocular, pode explicar as recorrências evidenciadas mesmo após ampla exérese da lesão. Estudos imuno-histoquímicos usando 455

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Fig. 1 Pterígio. Distalmente à zona pelúcida, avascular, observam-se as ilhotas de Fuchs (IF). Contornando a cabeça do pterígio, existe a linha de Stocker (LS) (pigmento hemossiderínico). (Faria F. Manual de Biomicroscopia da Conjuntiva. São Paulo: Santos, 1989; p. 142.)

anticorpos monoclonais específicos para citoqueratinas de células epiteliais da conjuntiva e córnea, sugerem que o pterígio se origina de células-tronco do limbo. Essas células normalmente estão fixas no limbo, mas, influenciadas pela radiação UV, ou por fatores locais, como mediadores tissulares, podem migrar para a membrana basal dos epitélios conjuntival e corneano (ceratoblastos migrantes). Durante a migração em direção à córnea, essas células destroem a camada de Bowman e podem infiltrar lamelas corneanas superficiais. Os ceratoblastos que não possuem nenhuma atividade fibroblástica acabam por adquiri-la no final da migração. Parece existir uma predisposição hereditária ao pterígio. Alguns estudos sugerem modelo de herança autossômico dominante.

HISTÓRIA NATURAL Por razões desconhecidas, o crescimento do pterígio pode parar em qualquer fase de sua evolução. A lesão pode permanecer quiescente pelo resto da vida ou voltar a crescer em qualquer tempo. Os pterígios, na fase atrófica, apresentam uma linha arqueada de depósito de ferro na frente da cabeça (linha de Stocker). O pterígio, em fase de crescimento ativo, pode alcançar a metade correspondente da pupila sem ultrapassá-la. A maioria dos pterígios origina-se na conjuntiva bulbar nasal. Ambos os olhos são comumente envolvidos, mas frequentemente de forma assimétrica. O crescimento do pterígio sobre a córnea, além de causar sintomas (sensação de corpo estranho, ardor, irritação e lacrimejamento), pode desencadear astigmatismo irregular e consequente alteração visual. O efeito do pterígio sobre a curvatura corneal consiste em aplanamento da metade nasal corneana em casos de pterígio nasal. O aplanamento causa alteração do valor da refração no meridiano horizontal em média de 1 a 2,5 D, ou seja, um astigmatismo hipermetrópico com a regra. O eixo do astigmatismo positivo, necessário para corrigir esse astigmatismo, geralmente é perpendicular ao eixo do pterígio, entre 75° e 90° para o olho direito e entre 90° e 105° para o olho esquerdo.

Pterígio | 457

MORFOLOGIA Os pterígios são classificados em três tipos. O pterígio tipo I apresenta o corpo bem definido e a cabeça avança sobre a córnea menos que 2 mm. O pterígio tipo II (primário ou recorrente) estende-se sobre a córnea por cerca de 2 a 4 mm, podendo induzir astigmatismo e redução de acuidade visual. O pterígio tipo III (primário ou recorrente) avança sobre a córnea por mais de 4 mm, entrando na zona óptica e causando redução de acuidade visual. Geralmente está associado a extensa fibrose subconjuntival, algumas vezes levando à limitação de motilidade ocular extrínseca e diplopia. O maior desafio associado ao tratamento cirúrgico do pterígio é a sua recorrência, que pode ser conjuntival e corneana. A maioria dos estudos refere-se à recorrência corneana, evidenciada pelo crescimento de tecido fibrovascular sobre a córnea. Nela estão excluídas as persistências de vasos e de cicatriz corneana que podem restar mesmo com adequada remoção do pterígio. Uma forma de graduar a recorrência considera que, na recorrência grau 1, a aparência no local de excisão do pterígio é normal; no grau 2, há presença de vasos episclerais finos estendendo-se até o limbo; no grau 3, adicionalmente, há a presença de tecido fibroso no local de excisão do pterígio; e, no grau 4, existe crescimento de tecido fibrovascular sobre a córnea. O seguimento de no mínimo 1 ano é necessário para identificar adequadamente a maioria das recorrências.

CONDUTA O tratamento do pterígio primário pequeno (tipo I) é feito de forma preferencialmente clínica, com compressas frias, instilação de lágrimas artificiais e de colírios vasoconstritores para a redução temporária da hiperemia conjuntival. Quando a cirurgia é indicada por razões cosméticas, a técnica cirúrgica sugerida é a excisão do pterígio e a área de esclera exposta pode ser recoberta com deslizamento de retalho conjuntival ou com transplante de membrana amniótica. Em pessoas jovens e com evidência de crescimento do pterígio, a conduta cirúrgica passa a ser a adotada para pterígios médios e grandes. Em relação ao pterígio primário médio e grande (tipos II e III), é importante considerar nesse grupo fatores de risco para recorrência como idade (paciente jovem) e presença de características que indiquem crescimento ativo do pterígio (episódios repetidos de inflamação, vascularização, ausência da linha de Stocker e presença de dellen na córnea à frente da cabeça do pterígio). A técnica sugerida para esses casos é a excisão extensa do pterígio e realização de transplante de conjuntiva autólogo livre ou de membrana amniótica para recobrir a área de esclera exposta. Na presença de fatores de risco para recorrência e no pterígio recorrente, sugere-se a realização de transplante de conjuntiva autólogo livre ou associado a transplante de membrana amniótica, e, como alternativa, o uso de mitomicina C (MMC) a 0,02% no pré-operatório (injeção subconjuntival de 0,1 ml no corpo do pterígio 3 semanas antes da cirurgia) ou no perioperatório (aplicação em uma esponja de celulose embebida com MMC a 0,02% por 3 minutos no local de excisão do corpo do pterígio). Em pterígios recorrentes muito grandes e inflamados, o músculo reto medial pode ser recoberto com uma ou duas camadas de membrana amniótica. Contudo, existem situações em que não há conjuntiva disponível para cobrir a área de ressecção do pterígio. Nesses casos,

458 | Doenças Externas Oculares e Córnea pode-se utilizar a membrana amniótica e, sobre ela, fixar um ou mais fragmentos de conjuntiva que contribuem para a epitelização mais precoce dessa área. Durante a cirurgia, após a remoção do tecido fibroso hiperplásico, são feitas duas aplicações de 0,1 ml de acetonida de triancinolona (20 mg/ml) em áreas de conjuntiva normal adjacentes às margens do tecido fibrovascular excisado. Da mesma forma no pós-operatório, se áreas de marcada proliferação fibrovascular ou vasos conjuntivais congestos são notadas próximos ou na área de ressecção do pterígio, nova aplicação subconjuntival de 0,1 ml de acetonida de triancinolona (20 mg/ml) é feita. A aplicação da medicação ocorre em conjuntiva normal adjacente à margem da área de proliferação fibrovascular ou de neovasos congestos.

TRANSPLANTE DE CONJUNTIVA Na técnica cirúrgica do transplante de conjuntiva, que é a técnica padrão-ouro, a delimitação e demarcação das áreas doadora e receptora são feitas com a utilização de compasso e com o corante violeta de genciana, devendo o tamanho do retalho doador ser pelo menos 1 mm maior em largura e comprimento que a área receptora (Fig. 2A). O lado epitelial é marcado para evitar a inversão do enxerto. A remoção do pterígio é feita de maneira similar para as demais técnicas, com remoção ampla do tecido fibrovascular neoformado. Faz-se cauterização bipolar seletiva de baixa intensidade. Na conjuntiva doadora são realizadas duas incisões radiais no sentido limbo-fórnice, seccionando-se apenas o folheto conjuntival, evitando-se atingir os vasos episclerais. Em seguida, com tesoura de Wannas, disseca-se a conjuntiva da Tenon. Geralmente, utiliza-se retalho conjuntival sem o limbo corneal (Fig. 2B). Nos transplantes de conjuntiva com limbo, avança-se a lâmina em direção à córnea promovendo uma delaminação da córnea na região límbica, com o objetivo de trazer com o retalho as células germinativas da área doadora (Fig. 2C). O retalho conjuntival livre é colocado sobre a córnea e mantido umedecido com solução salina balanceada. Em seguida, é deslizado para cobrir a área receptora, mantendo-se a orientação limbo com limbo. O enxerto é fixado na área receptora com fio de mononáilon 10-0 (Fig. 2D). As suturas, nos quatro quadrantes do enxerto, são ancoradas na episclera, e as demais postas de forma contínua sem tração. A área doadora é deixada sem sutura para cicatrização espontânea. Após oclusão por 24 horas, instila-se colírio contendo associação de antibiótico de amplo espectro e dexametasona; 1 gota de 6/6 horas durante 3 a 4 semanas. No tratamento do pterígio primário, como os resultados do transplante de conjuntiva autólogo livre sem e com limbo corneal foram semelhantes, acredita-se que a remoção do limbo conjuntival, sem a inclusão do limbo corneal, deva ser a técnica de escolha, pois oferece aos olhos operados a mesma possibilidade de êxito, sem aumentar o risco de dano corneal iatrogênico. Dessa forma, a inclusão do limbo corneal no retalho conjuntival poderia ser reservado para casos especiais de pterígios recorrentes.

Pterígio | 459

Figs. 2 (A-D) Demarcação do pterígio com o corante violeta de genciana. A. Remoção do retalho conjuntival límbico superior sem inclusão do limbo corneal. B. Retalho conjuntival límbico superior com avanço até o limbo corneal para incluir as células germinativas da área. C. Fixação do retalho conjuntival na área receptora com fio de mononáilon 10-0. D. (Cunha RN. Transplante autólogo de conjuntiva com e sem tecido límbico no tratamento do pterígio primário. [Tese de Doutorado]. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Ribeirão Preto, 2004; p. 96.)

USO DE MITOMICINA C COMO TERAPÊUTICA ADJUVANTE Para maior segurança no uso perioperatório da MMC, com o objetivo de evitar o contato do fármaco com a área corneana desepitelizada durante a ressecção da cabeça do pterígio, a cirurgia inicia-se pela realização de peritomia límbica (Fig. 3A). Em seguida, o plano límbico é aprofundado e o pescoço do pterígio é incisado com tesoura de Wescott, separando-se, assim, a cabeça do corpo do pterígio. A seguir, separa-se o corpo do pterígio da episclera subjacente, da conjuntiva, da Tenon e das expansões musculares, para permitir sua ressecção. O sangramento é controlado com diatermia parcimoniosa. A seguir, uma esponja de celulose embebida com MMC a 0,02% é aplicada durante 3 minutos sobre a área de esclera exposta (Fig. 3B). Após a remoção da esponja, essa área deve ser irrigada com no mínimo 60 ml de BSS ou de solução fisiológica de cloreto de sódio (Fig. 3C). Nesse tempo, resseca-se a cabeça do pterígio com bisturi lâmina 15, realizando-se a dissecção com profundidade mínima necessária para a obtenção de completa excisão. Finalmente, a área de esclera exposta é coberta deslizando-se um retalho conjuntival superior, que deve ser suturado com pontos separados com vicryl 8-0 (Fig. 3D). Após oclusão por 24 horas, instila-se colírio contendo associação de antibiótico de amplo espectro e dexametasona; 1 gota de 6/6 horas durante 3 a 4 semanas.

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Figs. 3 (A-D) Início da cirurgia com peritomia límbica. A. Aplicação de esponja de celulose embebida com MMC a 0,02% durante 3 minutos sobre a área de esclera exposta; irrigação dessa área com no mínimo 60 ml de BSS ou de solução fisiológica de cloreto de sódio; e deslizamento de retalho conjuntival para recobrir a área de esclera exposta. (Alves MR, Potério MB. Uso intra-operatório de Mitomicina C. In: Gomes JAP, Alves MR (eds.). Superfície Ocular. Rio de Janeiro: Cultura Médica, 2006; p. 77-9.)

TRANSPLANTE DE MEMBRANA AMNIÓTICA Na técnica cirúrgica do transplante de membrana amniótica (MA), após a infiltração da conjuntiva e do corpo do pterígio com 1,5 ml de lidocaína a 2% com epinefrina (1:10.000), o pterígio é exposto com duas suturas de tração (superior e inferior) com fio vicryl 7-0, fixadas na episclera (aproximadamente a 2 mm do limbo). O tecido fibrovascular subconjuntival é excisado extensamente como nas demais técnicas. Em seguida, são realizadas duas infiltrações na conjuntiva adjacente normal (superior e inferior) de 0,1 ml de acetonida de triancinolona (20 mg/ml). A MA humana é aplicada para cobrir a área de ressecção do pterígio, tendo o estroma voltado para a esclera e o epitélio para cima, sendo fixada na episclera justalímbica com suturas separadas e na conjuntiva e área próxima da carúncula com sutura contínua ou interrompida (mononáilon 10-0) (Figs. 4A e B). No final do procedimento, o olho é ocluído com pomada de antibiótico e corticoide. O transplante de MA estará completamente epitelizado entre a segunda e a terceira semanas, momento em que as suturas são removidas. Utiliza-se colírio com corticoide durante 4 a 8 semanas. Nos casos em que a fixação da MA é feita com cola de fibrina, sugere-se que o curativo oclusivo seja mantido até a completa epitelização corneal e, pelo menos, metade da área conjuntival (geralmente por 5 a 6 dias, trocando-se o curativo 2 vezes/dia). Quando áreas de vasos conjuntivais congestos são notadas, especialmente na conjuntiva hospedeira próxima da excisão, injeção local de 0,1 ml de acetonida de triancinolona (20 mg/ml) é administrada.

Pterígio | 461

Figs. 4 (A e B) Posicionamento da membrana amniótica (MA) com o estroma voltado para a esclera e com suas margens cobrindo a córnea e a conjuntiva adjacentes normais. Observe a fixação episcleral justalímbica da MA com sutura separada de mononáilon 10-0. A. Aspecto da MA, no quarto dia de pós-operatório, parcialmente epitelizada. Observe a fixação da membrana amniótica na conjuntiva com sutura contínua com mononáilon 10-0. B.

COLA DE FIBRINA A cola de fibrina (Tisseel) tem sido usada na cirurgia do pterígio como alternativa ao emprego de suturas para fixação da conjuntiva ou membrana amniótica transplantada. O uso do adesivo tissular encurta significativamente o tempo cirúrgico e promove maior conforto pós-operatório. Alguns autores sugerem que a adesão imediata do enxerto e a redução da inflamação pós-operatória pode inibir a proliferação de fibroblastos e reduzir a taxa de recorrência. Com a utilização da cola de fibrina, o deslocamento ou perda do tecido enxertado ocorre muito esporadicamente. Dificuldades na popularização do uso da cola de fibrina estão relacionadas ao custo e ao risco potencial de transmissão de infecção. A taxa de recorrência do pterígio primário com a utilização de cola de fibrina varia de cerca de 5 a 25%. Mais estudos são necessários para avaliar a eficácia no longo prazo da cola de fibrina em reduzir recorrências.

CERATOPLASTIA LAMELAR A ceratoplastia lamelar tem sido usada na cirurgia do pterígio para atuar como barreira contra a recorrência, substituindo o tecido corneal alterado e restaurando a espessura local afetada pela excisão do pterígio. As taxas de recorrência com essa técnica variam de 6 a 100%, parecendo não oferecer nenhuma vantagem adicional na prevenção da recorrência. A principal limitação está no risco de rejeição do tecido transplantado e no risco potencial de transmissão de infecção, além de aumentar a complexidade do procedimento.

TAXA DE RECORRÊNCIA E COMPLICAÇÕES Quando se fala sobre cirurgia do pterígio, costuma-se dizer que o número de técnicas cirúrgicas rivaliza com o número de cirurgiões: excisão simples – esclera exposta, fechamento

462 | Doenças Externas Oculares e Córnea conjuntival simples ou por rotação de retalho conjuntival; transplante da cabeça do pterígio; transplante de conjuntiva autólogo livre – com ou sem tecido límbico corneal; transplante de membrana amniótica; transplante lamelar de córnea etc. Para diminuir a taxa de recorrência, os cirurgiões têm combinado técnicas excisionais com várias modalidades de terapia adjuvante: betaterapia, tiotepa, 5-fluorouracil (5-FU) e MMC. A taxa de recorrência na técnica de esclera exposta é muito alta, alcançando valores de cerca de 80%. Não há dúvida de que esse método é inferior aos demais procedimentos, de modo que os cirurgiões devem ser desencorajados no uso de esclera exposta como técnica cirúrgica até para o pterígio primário. Com o transplante autólogo de conjuntiva ou de sua associação com MA, consegue-se reconstruir a anatomia límbica com melhor resultado cosmético no que diz respeito à vascularização da conjuntiva e com menores taxas de recorrência (entre 2 e 5%). Complicações com transplante de conjuntiva e/ou de MA são infrequentes e geralmente não levam a risco de perda de visão. Exemplos de complicações menores incluem edema da conjuntiva transplantada, dellen corneoescleral e cistos de inclusão epitelial, e de complicações maiores, felizmente menos comuns, astigmatismo irregular, granuloma de Tenon, retração do enxerto, necrose do enxerto e desinserção de músculo extraocular. A utilização de MA no tratamento do pterígio primário e do recorrente oferece reconstrução fisiológica da área excisada e atua como meio para crescimento de epitélio sadio e redução de inflamação e cicatrização excessiva. A principal vantagem do uso da MA está em preservar a conjuntiva restante da ressecção do corpo do pterígio. Taxas de recorrência estão entre 3% (pterígios primários) e 9,5% (pterígios recorrentes). Complicações são raras e incluem granuloma, formação de simbléfaro e restrição de motilidade ocular extrínseca. A utilização de betaterapia tem sido associada com o desenvolvimento tardio de escleromalacia e consequente afinamento escleral grave. O uso do tiotepa tem desencadeado complicações como poliose e despigmentação da pele periorbitária, conjuntivites alérgicas, depósitos negros conjuntivais por oxidação da medicação e granuloma conjuntival. O uso da MMC tem sido associado a baixas taxas de recorrência (cerca de 4%); no entanto, a sua utilização pode desencadear complicações graves, como ulceração escleral, defeitos epiteliais corneanos, reação inflamatória intraocular, necrose de córnea e esclera e perfuração ocular.

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JOSÉ ANTONIO ALMEIDA MILANI

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Transplante de Córnea Penetrante

CONCEITOS BÁSICOS Imunobiologia do transplante Antígenos de histocompatibilidade Substâncias antigênicas estranhas a um organismo frequentemente desencadeiam um tipo de resposta imune específica de natureza celular e humoral. Os antígenos são proteínas, polissacarídeos ou ácido nucleico de alto peso molecular. Os antígenos de histocompatibilidade humanos são antígenos homólogos encontrados na superfície da maioria das células, e são expressão do material genético contido no cromossomo 6 em uma região denominada complexo de histocompatibilidade maior, também conhecida como antígeno leucocitário humano (HLA), que é encontrado na superfície de todas as células nucleadas. Há 4 loci de histocompatibilidade no cromossomo 6 designados como HLA-A, HLA-B, HLA-C e HLA-D; cada um desses loci possui uma variedade de alelos que determinam a natureza do antígeno na superfície celular. Há a possibilidade de os antígenos HLA serem marcadores genéticos em vez de serem realmente os antígenos responsáveis pela identidade antigênica das células. É possível que um enxerto seja rejeitado mesmo quando o doador e receptor são compatíveis no sistema HLA. Há outros antígenos de histocompatibilidade menores, como sistema ABO, antígenos Lewis, antígenos ligados ao sexo e os sistemas de monócitos e endotelial. Um estudo multicêntrico de enxertos com alto risco de rejeição não encontrou diferença na incidência de rejeição com o uso da compatibilidade ao sistema HLA.

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Privilégio imunológico da córnea A córnea apresenta rejeição com menor frequência do que outros tecidos ou órgão transplantado, originando o conceito de “privilégio imunológico da córnea” e de que os enxertos de córnea estariam relativamente protegidos de destruição pelo sistema imune. Esse “privilégio imunológico” é o resultado de um relativo isolamento ao sistema imune, devido à ausência de vasos linfáticos e vascularização na córnea em seu estado normal. Quando há vascularização do leito receptor, o enxerto é rejeitado com maior frequência do que no leito corneal avascular. A avascularidade da córnea limita o acesso do sistema imune ao segmento anterior do olho. A ausência de vasos linfáticos previne o acesso de antígenos e células apresentadoras de antígenos (APC) aos reservatórios de células T (linfonodos). A pequena expressão dos antígenos MHC (major histocompatibility complex) pela córnea restringe os alvos da resposta imune. A expressão ocular de fatores imunomoduladores TGF-β, α-MSH inibem a ativação das células T e do complemento. A expressão de CD95 (Fas) pode induzir a apoptose das células T Fas + estimuladas. No transplante penetrante de córnea, o endotélio transplantado induz uma tolerância imunológica por meio do desvio imune associado à câmara anterior (anterior chamber-associated immune deviation-ACAID) que envolve o desenvolvimento de células T supressoras. Há liberação de antígenos das células endoteliais doadoras no humor aquoso que, presumivelmente, são reconhecidos pelas células dendríticas da íris e corpo ciliar; essas células apresentadoras de antígenos entram na circulação venosa através do canal de Schlemm e veias aquosas e induzem a formação de células T reguladoras no baço.

Banco de olhos e seleção do doador O desenvolvimento dos meios de conservação da córnea propiciou que os transplantes de córnea fossem realizados de maneira mais programada e em condições de melhor preparo do paciente e do instrumental utilizado. Anteriormente aos meios de conservação, o bulbo ocular era mantido em câmara úmida, refrigerada, e o transplante devia ser realizado o mais rápido possível (aproximadamente 24 horas). O desenvolvimento do meio de McCarey-Kaufman, no início da década de 1970, permitiu que a córnea fosse preservada até 4 dias a 4°C. Melhora nos meios de conservação tornaram viáveis a preservação até 2 semanas, permitindo maior disponibilidade de córnea para transplante. Há várias pesquisas em andamento para melhorar a função e a viabilidade das células endoteliais e a esterilidade da preservação. As córneas doadas são submetidas nos Bancos de Olhos à avaliação antes da distribuição, e são contraindicações para o uso da córnea doada: Morte de causa desconhecida. Doenças infecciosas do sistema nervoso central (raiva, encefalite viral, doença de Creutzfeldt-Jakob, panencefalite esclerosante subaguda, leucoencefalopatia multifocal progressiva, rubéola, síndrome de Reye) e doenças do sistema nervoso central desconhecidas. Infecções sistêmicas (AIDS, hepatite viral, septicemia, endocardite bacteriana). Evidência social, clínica ou laboratorial sugestiva de infecção pelo HIV, sífilis ou hepatite viral.

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Leucemia ou linfoma disseminado. Doenças oculares (tumores malignos do segmento anterior, retinoblastoma, conjuntivite, esclerite, uveíte, retinite, coroidite), ceratocone, cicatriz corneal, pterígio, distrofia de Fuchs, glaucoma. Olhos que foram submetidos a cirurgia intraocular anteriormente. Outros fatores considerados são: Aparência do tecido doador à lâmpada de fenda. Microscopia especular de córnea (contagem endotelial inferior a 2.000 céls/mm2 é motivo para não aceitação). Intervalo de tempo entre a parada cardíaca e a preservação (o ideal é ser inferior a 12 a 18 horas). Idade do doador (acima de 12 meses e inferior a 70 anos). Tempo de preservação da córnea no meio. Córnea de criança menor que 12 meses resulta em alto astigmatismo ou miopia no pósoperatório, e córnea acima de 70 anos de idade tende a ter uma contagem de células endoteliais menor que a desejável.

ABORDAGEM CLÍNICO-CIRÚRGICA O termo ceratoplastia parcial penetrante (CPP) comumente é usado para a troca cirúrgica de uma porção da córnea receptora por uma de um olho doador. É um transplante homólogo quando o doador é outra pessoa, e autólogo quando é da mesma pessoa (olho contralateral ou do mesmo olho). Várias melhorias no instrumental de microcirurgia, material de sutura, meio de preservação e controle médico do pós-operatório (fármacos anti-inflamatórios e imunossupressores) permitiram obter resultados progressivamente melhores e expandir consideravelmente as indicações do transplante de córnea. A principal indicação para CPP é baixa acuidade visual secundária à opacidade corneal. Outras indicações são: tratamento de afilamento ou perfuração corneal, alívio da dor, remoção de foco infeccioso ou neoplasia e cosmética. Todos os oftalmologistas devem estar familiarizados com as complicações pós-operatórias da CPP, pois estas requerem intervenção imediata para salvarem o enxerto e nem sempre há disponibilidade de se ter contato com o cirurgião que operou.

Principais indicações de ceratoplastia parcial penetrante

Ceratocone. Edema de córnea do pseudofácico ou afácico. Distrofia endotelial de Fuchs. Rejeição ou falência do enxerto de córnea prévio. Distrofias do estroma corneal.

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Opacidades corneais pós-infecção (ceratites bacterianas ou virais). Perfuração corneal (infecciosas ou imunológicas). Degeneração corneal. Traumatismo químico ou mecânico. Opacidades congênitas da córnea.

Avaliação pré-operatória O cirurgião de córnea deve ter uma perfeita compreensão da doença que irá tratar e as dificuldades que encontrará no pós-operatório para obter um bom resultado no tratamento. Da mesma maneira, deve compreender as expectativas do doente em relação à cirurgia e se as mesmas são realísticas. O doente deve ser informado da necessidade de seguimento prolongado, do uso de medicação e seus efeitos colaterais, da possibilidade de rejeição, sobre a retirada dos pontos e do tempo para conseguir uma boa acuidade visual, da eventual necessidade do uso de lentes de contato, óculos e da ocorrência de anisometropia. É necessária uma história completa do paciente para avaliar a possibilidade de ambliopia ou doenças oculares prévias que impeçam um bom resultado visual (descolamento de retina, edema cistoide de mácula, degeneração macular, alteração do nervo óptico, cicatriz na mácula etc.). Doenças oculares, como olho seco, triquíase, distiquíase, ceratite de exposição, blefarite, hipossensibilidade da córnea, acne rosácea, conjuntivite, obstrução da via lacrimal, devem ser avaliadas e, se possível, controladas previamente à cirurgia. Deve-se avaliar fatores intraoculares ou neurológicos que comprometam um bom resultado visual: outras opacidades dos meios que não córnea, viabilidade do segmento anterior, glaucoma não controlado, processos inflamatórias ativos, ambliopia, anomalias da mácula, doenças retinianas ou lesões do nervo óptico. Uma avaliação clínica pré-operatória quanto ao risco de anestesia geral ou local também é importante. Além disso, o olho a ser operado deve ser preparado de modo que o glaucoma e os processos inflamatórias prévios sejam controlados antes da cirurgia. Um olho inflamado na época da cirurgia apresenta uma incidência de complicações pós-operatórias maiores, como rejeição do enxerto, sinequias anteriores, glaucoma e edema cistoide de mácula. Alterações oculares, como vascularização corneal profunda, olho seco, anestesia da córnea, afilamento periférico da córnea, inflamação do segmento anterior ativa, glaucoma não controlado, pioram o prognóstico de uma ceratoplastia parcial penetrante e influenciam na decisão da indicação para enxerto corneal.

Técnica cirúrgica – ceratoplastia parcial penetrante Preparo da córnea doadora O botão doador é retirado, trepanando-se o tecido corneoescleral, previamente retirado do bulbo ocular doador para preservação em meio apropriado ou no ato da cirurgia, com a face endotelial para cima e a face epitelial sobre um bloco côncavo de Teflon®. Deve-se ter o cuida-

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do para a trepanação ser vertical e bem centrada na córnea (Figs. 1A e B). O restante do anel doador e meio de preservação são enviados para cultura. Enquanto aguarda para ser suturado ao leito receptor, o botão doador deve ser recoberto com o meio de preservação para evitar lesão endotelial. O botão doador também pode ser trepanado de um olho doador inteiro pelo lado epitelial, segurando-se o olho doador com uma gaze ao nível do equador com a mão esquerda e mantendo o olho com uma PIO ao redor de 30 mmHg, faz-se a desepitelização com gaze e a trepanação da face epitelial para a endotelial com um trépano, fazendo-o girar de 180° para a direita e esquerda e, se necessário, completa-se a trepanação com tesoura de córnea, após ter penetrado a câmara anterior (Figs. 2A-D). A

Figs. 1 (A e B) A. Esquema do bloco de Teflon para trepanação via endotelial. Trepanação perpendicular e simétrica. B. Trepanação oblíqua produzindo tecido doador com margens biseladas, que podem causar má coaptação e astigmatismo pós-operatório.

Figs. 2 (A-D) A. O bulbo ocular é enrolado em gaze estéril. B. O epitélio é removido com gaze. C. A esclera é incisada a 3 mm do limbo. D. A córnea e um anel escleral são excisados com tesoura.

470 | Doenças Externas Oculares e Córnea Usualmente, trepana-se o botão doador com um diâmetro de 0,25 a 0,50 mm maior que o leito receptor. Essa diferença de tamanho reduz o glaucoma pós-operatório, facilita a sutura a prova de vazamento do aquoso, previne a formação de sinequia anterior, previne o aplanamento da córnea pela sutura e leva mais células endoteliais para o olho receptor. Em casos especiais em que se deseja uma córnea mais plana para corrigir também erro refracional (em casos de ceratocone), pode-se utilizar botão doador do mesmo tamanho que o leito receptor, porém a sutura a prova de vazamento do aquoso será mais difícil do que quando há disparidade de tamanho.

Preparo do olho receptor Previamente à trepanação do olho receptor, é conveniente obter um suporte adicional à esclera por meio de sutura do anel de Flieringa à episclera, tomando-se o cuidado de a sutura ser episcleral (utilizar uma agulha espatulada) e não de conjuntiva, ser simétrica na distribuição dos pontos para evitar distorção da córnea, quando da trepanação do leito receptor e da sutura do botão doador ao leito receptor. A fixação do anel de Flieringa reduz o colabamento da esclera, a distorção da abertura corneal, os prolapsos da íris, cristalino e vítreo (Fig. 3A). Deve-se atentar para que não haja pressão externa sobre o bulbo ocular (como blefarostato muito tencionado, pinça de fixação comprimindo o olho) durante e após a trepanação do leito receptor. A câmara anterior pode ser penetrada diretamente com o trépano, tornando a margem trepanada mais vertical, porém com risco maior de lesão do cristalino e íris; ou parcialmente trepanada, e completa-se a abertura com um cerátomo e tesoura. Atentar para que realmente se tenha penetrado na câmara anterior e que não se esteja deixando a membrana de Descemet no leito receptor, principalmente nos casos de edema de córnea em que a membrana de Descemet se descola mais facilmente (Figs. 3B e C). O uso de substâncias viscoelásticas na câmara anterior do olho receptor facilita completar a trepanação com a tesoura e reduz o trauma endotelial do botão doador, e também protege estruturas, como a íris e o cristalino, do traumatismo, enquanto o botão doador é suturado ao leito receptor.

Cirurgias combinadas A ceratoplastia parcial penetrante pode ser combinada com outros procedimentos, como facectomia intra ou extracapsular, implante primário ou secundário de lente intraocular, remoção ou troca de LIO, cirurgia antiglaucomatosa e vitrectomia ou cirurgia de retina (pode ser realizada com ou sem o uso da ceratoprótese temporária). Durante a ceratoplastia parcial penetrante, também podem ser realizadas sinequiálise, reparação de defeitos da íris com sutura, usando fio de polipropileno 10-0, e iridectomia periférica, para reduzir a possibilidade de bloqueio pupilar no pós-operatório (principalmente quando há inflamação ocular).

Sutura O botão doador é suturado com mononáilon 10-0 com, no mínimo, 4 pontos separados e diametralmente opostos. Deve-se ter o máximo de cuidado na colocação desses pontos para

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evitar que haja rotação do enxerto em relação ao leito receptor e que as suturas sejam diametralmente opostas, evitando, assim, que ocorram distorções do botão doador e indução de astigmatismo no pós-operatório (Fig. 3D). A sutura pode ser completada com pontos separados, sutura contínua ou combinação das duas (Figs. 3E e F). É importante que, durante a sutura, os pontos sejam simétricos e a tensão adequada para reduzir a indução de astigmatismo. Pode-se utilizar de ceratoscopia perioperatória para auxiliar no controle do astigmatismo.

F E Figs. 3 (A-F) Técnica para ceratoplastia parcial penetrante. A. Em seguida à fixação episcleral do anel de Flieringa, testa-se a centralização do trépano, inicialmente realizando corte corneal superficial. B. Posteriormente, o corte corneal é aprofundado com o trépano ou com cerátomo. C. Com tesoura, completa-se a excisão do botão corneal. D. A fixação do botão doador na córnea receptora é feita com 4 pontos cardinais separados. E e F. A sutura pode ser completada com pontos separados ou com sutura contínua ou combinação das duas.

472 | Doenças Externas Oculares e Córnea Os pontos da sutura devem ser posicionados, sepultados no lado do botão doador, e a agulha deve ser passada a uma profundidade no terço posterior da córnea (pré-Descemet) tanto no botão doador quanto no leito receptor. Ao final, deve-se testar se não há vazamento de aquoso pela sutura. A sutura com pontos separados deve ser obrigatoriamente utilizada na presença de leito receptor vascularizado, inflamado, afilado ou com áreas de fibrose, devido à imprevisibilidade da cicatrização, e a sutura pode ser removida seletivamente na presença de vascularização do ponto ou frouxidão da sutura com exposição do fio. A remoção seletiva dos pontos no pós-operatório também auxilia no controle do astigmatismo, com a remoção de sutura no meridiano mais curvo, que não deve ser feita muito precocemente pelo risco de deiscência da ferida. Utilizam-se 16 ou 24 pontos na sutura separada. Na ausência de vascularização, inflamação, afilamento ou fibrose do leito receptor, podese utilizar a sutura contínua após a colocação das 4 ou 8 primeiras suturas separadas. A sutura contínua permite uma distribuição mais homogênea da tensão da sutura, é mais rápida para se fazer e pode-se utilizar uma sutura contínua simples ou dupla, e, no caso de ser utilizada, deve-se tomar o cuidado para combater o efeito de torque induzido pela primeira sutura. A vantagem de utilizar a dupla sutura contínua é ter uma proteção a mais caso uma das suturas se rompa ou afrouxe o efeito antitorque. Nos casos em que a sutura separada é obrigatória, também se pode utilizar a combinação de sutura separada com a sutura contínua; a sutura separada pode ser retirada precocemente para reduzir o astigmatismo, enquanto a sutura contínua permanece para proteger contra a deiscência da incisão.

Complicações perioperatórias A maioria delas é decorrente de defeitos de técnica ao realizar a ceratoplastia e podem ser subdivididas em: Referente ao enxerto: yy Margens não verticais. yy Trepanação excêntrica do tecido corneoescleral. yy Lesão endotelial pelo trépano. yy Ressecamento do endotélio. yy Perda do botão doador. Referente ao receptor: yy Trepanação com margem irregular, não vertical, excesso ou falta de tecido – deve-se tentar regularizar o leito receptor com uma tesoura de Vannas curva, e, se necessário, utilizar um novo botão doador feito com o trépano maior. yy Trepanação excêntrica em relação ao eixo visual ou ao defeito que se pretende tratar. yy Trepanação ovalada por compressão excessiva do blefarostato ou da pinça de fixação. yy Hemorragia na borda da trepanação – tentar a hemostasia com uma esponja cirúrgica embebida em adrenalina diluída para 1/5.000 ou diatermia bipolar muito suave devido ao risco de contração da margem.

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yy Lesão da íris à trepanação ou com a tesoura; se a lesão é pequena, não há importância e, se for maior, pode-se suturar a íris com polipropileno 10-0. yy Sangramento excessivo da íris por traumatismo ou inflamação – tentar hemostasia com adrenalina diluída para 1/10.000. yy Lesão da cápsula anterior do cristalino à trepanação – se a lesão é pequena, não tem maior significado e deverá evoluir para uma opacidade localizada; se for maior, deve-se fazer extração extracapsular do cristalino e implante de LIO. yy Miose em casos que irá realizar facectomia – tentar dilatar com colírios midriáticos no pré-operatório, adrenalina na CA (1/10.000); desfazer as sinequias, se existirem, e, eventualmente, esfincterotomia. yy Vitrectomia inadequada, com vítreo em contato com o endotélio doador – realizar vitrectomia adequada. yy Encarceração da íris à incisão – deve-se identificar a sua presença e desfazê-la com o auxílio de uma espátula introduzida pela incisão original ou por outra realizada na periferia da córnea. yy Hemorragia ou efusão de coroide – deve-se fechar a incisão o mais rápido possível e, se necessário, drenar a coroide. yy Em pacientes afácicos e vitrectomizados, pode ocorrer a queda do botão doador na cavidade vítrea. yy Em córnea edemaciada, há o risco de a membrana de Descemet do leito receptor se destacar do estroma e permanecer no olho; caso não seja percebido, há o risco de colocar o endotélio doador sobre a membrana de Descemet do receptor e consequente dano ao endotélio do doador. Referente à sutura: yy Distorção do enxerto devido à assimetria de sutura ou rotação do enxerto no leito receptor. yy Muito superficiais, levando à abertura da margem posterior da ferida. yy Sutura perfurante que pode causar fistulização. yy Sutura muito tensa. yy Sutura frouxa. yy Nó da sutura não sepultado. yy Encarceração da íris na sutura, levando à sinéquia anterior. yy Sutura insuficiente com saída de aquoso pela incisão. yy Devem ser solucionados com a troca da sutura ou colocação de sutura adicional.

Complicações pós-operatórias Devemos preveni-las e procurá-las, e, se ocorrerem, teremos de tratá-las rapidamente, pois a importância destas sobre a evolução do enxerto é enorme e podem afetá-lo de forma definitiva. O cuidado no pós-operatório de ceratoplastia é mais complexo do que no da cirurgia de catarata, e o êxito da ceratoplastia é altamente dependente do adequado acompanhamento e tratamento das complicações:

474 | Doenças Externas Oculares e Córnea Vazamento de aquoso pela incisão, pequenos vazamentos que não causem atalamia frequentemente fecham espontaneamente e podem ser tratados com observação, curativo oclusivo, lente de contato terapêutica e, se persistirem por mais de 3 dias, é aconselhável suturar o local do vazamento. Sempre ao final da cirurgia, deve-se testar a incisão para a presença de vazamentos. Câmara anterior rasa e olho hipotônico e sem Seidel podem ser causados por inibição do corpo ciliar ou descolamento de coroide. Trata-se com repouso, curativo oclusivo, cicloplegia, caso haja persistência ou atalamia. Deve-se reformar a câmara anterior com solução salina balanceada e drenagem do descolamento de coroide. Câmara anterior rasa com hipertensão ocular – devemos pensar em bloqueio pupilar ou glaucoma maligno; o tratamento é realizado com cicloplegia, manitol endovenoso, inibidor da anidrase carbônica de uso tópico ou por via oral e, eventualmente, com iridectomia periférica, aspiração do vítreo e reformando a câmara anterior. Íris aderida à incisão – deve-se procurar a causa (deiscência da sutura ou aumento da pressão da câmara posterior), tratá-la e liberar a sinequia por meio de uma paracentese límbica, e, com o uso de viscoelástico e uma espátula, desfazê-la. Defeito epitelial persistente – defeito epitelial é comum após ceratoplastia, porém deve fechar em 14 dias. Após esse período podem ocorrer ulceração ou opacidade do estroma corneal. Devem-se avaliar doenças da superfície ocular (olho seco, exposição, rosácea, blefarite, triquíase, toxicidade medicamentosa) e tratá-las adequadamente. Pode ser útil o uso de lubrificantes sem preservativo, oclusão da pálpebra, oclusão do ponto lacrimal, lente de contato terapêutica ou tarsorrafia. Defeito endotelial primário – ocorre por má seleção do doador ou traumatismo excessivo durante a cirurgia. O enxerto está edemaciado desde o primeiro dia de pós-operatório sem sinais de inflamação. Pode-se aguardar algumas semanas por uma resolução espontânea do edema e, então, considerar um retransplante. Glaucoma, aumento da PIO – pode ocorrer a qualquer tempo após a ceratoplastia, e pode ser causado por: a) glaucoma que tenha passado despercebido no pré-operatório; b) sequelas inflamatórias que produzem sinequias no seio camerular; c) sutura demasiado apertada que possa produzir compressão do ângulo ou vazamento do aquoso pela incisão, com perda da câmara anterior e aderência iridocorneal; d) glaucoma cortisônico. Devemos reconhecer e tratar rapidamente um aumento da PIO, em olho operado de ceratoplastia, para evitar dano às células endoteliais; o tratamento é feito, inicialmente, com terapêutica clínica e, se não é suficiente, com terapêutica cirúrgica (cirurgia filtrante). Catarata – pode ser causada pelo uso de corticosteroides no pós-operatório (geralmente opacidade subcapsular posterior), ou preexistente e agravada pelo traumatismo cirúrgico. Endoftalmite – após ceratoplastia, pode ocorrer por contaminação intraoperatória, contaminação do botão doador ou invasão pós-operatória de microrganismos. O tratamento com antibioticoterapia precoce e intensiva pode salvar alguns olhos, porém o prognóstico é reservado. Recorrência da doença primária – as recidivas das ceratites bacteriana, fúngica, viral ou por ameba, assim como a distrofia, podem ocorrer no botão doador, e o tratamento é direcio-

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nado para o agente causador nas infecções recorrentes, podendo ser necessário o retransplante na recidiva da distrofia corneal se ocupar o eixo visual. Complicações relacionadas à sutura: yy Excessivamente apertada. yy Frouxa (resultado da contração da cicatriz, quebra do fio ou erosão do tecido pela sutura). yy Abscesso infeccioso (sutura exposta, frouxa ou rota). yy Infiltrado não infeccioso. yy Vascularização da sutura. yy Conjuntivite papilar gigante por ponto exposto. As suturas frouxas ou rotas, além de não contribuírem para a estabilidade da cicatriz, predispõem para a formação de abscesso infeccioso e rejeição do enxerto, por isso devem ser retiradas. A vascularização da sutura predispõe para torná-la frouxa e também indica que pode ser removida. Úlcera de córnea – há vários fatores no olho transplantado que facilitam o aparecimento de úlcera de córnea infecciosa, como uso de corticosteroide tópico, sutura exposta, defeito epitelial ou edema epitelial. O uso de corticosteroide tópico e a hipossensibilidade corneal contribuem para reduzir os sintomas da úlcera. O tratamento da úlcera deve ser instituído o mais rápido possível após a coleta de material para exame e cultura. A ceratite infecciosa cristalina é uma forma de ceratite vista em enxertos de córnea devido ao crescimento de colônias no estroma profundo, sem resposta inflamatória aparente; vários microrganismos podem ser implicados, sendo os mais frequentes os estreptococos. Falência endotelial tardia – o enxerto torna-se edemaciado sem sinais inflamatórios após meses ou anos de cirurgia. Pode ser causado por um enxerto que, primariamente, continha um número marginal de células endoteliais, as quais com o tempo, tornaram-se insuficientes para manter a transparência da córnea; pode ter sido por perdas endoteliais em episódios de rejeição que foram tratados ou devido a uma perda acelerada das células endoteliais a que os enxertos estão sujeitos.

Diagnóstico e tratamento da rejeição imunológica A rejeição do enxerto homólogo raramente ocorre antes de 2 semanas e pode ocorrer tardiamente após anos de um enxerto bem-sucedido. São fatores de risco a vascularização do leito receptor e receptores jovens. Todas as camadas da córnea são suscetíveis de sofrer rejeição, como já foi demonstrado por Khodadoust. Se um episódio de rejeição é diagnosticado precocemente e adequadamente tratado, é possível que o enxerto permaneça transparente. A rejeição pode assumir três formas clínicas, que podem ocorrer isoladas ou em combinação: Rejeição epitelial: pode ocorrer no período pós-operatório precoce (1 a 13 meses), pois as células epiteliais do doador são substituídas pelas do receptor; a sua importância reside no fato de preceder a rejeição endotelial. Apresenta-se como uma linha epitelial elevada que avança centripetamente no botão doador.

476 | Doenças Externas Oculares e Córnea Rejeição subepitelial: caracterizada pelo surgimento de depósitos arredondados subepiteliais semelhantes aos da ceratoconjuntivite epidêmica; pode não causar sintomas e é mais bem observada com uma iluminação tangencial da lâmpada de fenda; pode ser acompanhada de reação de câmara anterior. Não se sabe se a reação é dirigida contra os ceratócitos ou contra as células epiteliais do doador. Esse tipo de rejeição, quando tratado, não deixa sequela, mas pode anteceder à rejeição endotelial. Outra forma incomum de rejeição estromal é a que se apresenta como vascularização do estroma associado a edema e pode evoluir para necrose do estroma; frequentemente está associada à rejeição endotelial concomitante. Rejeição endotelial: é a forma mais frequente de rejeição e pode surgir até anos após o transplante, pois, com o passar do tempo, as células epiteliais e os ceratócitos do doador são substituídos pelos do receptor, e as células que permanecem do doador são as endoteliais. Aparece como uma hiperemia conjuntival perilímbica, e, sucessivamente, surgem células inflamatórias na câmara anterior e precipitados ceráticos que podem ocorrer formando uma linha (linha de Khodadoust), deixando para trás uma área de edemas estromal e epitelial, ou em forma de agrupamentos de precipitados ceráticos distribuídos por toda a córnea. Os sintomas do paciente são fotofobia, visão de halos coloridos nas luzes e embaçamento da visão. O tratamento deve ser o mais rápido possível, pois as células endoteliais destruídas não são repostas, e, se não ocorrer a recuperação da transparência corneal em 6 meses, é necessário fazer um novo transplante (Fig. 4).

Fig. 4 Reação de rejeição endotelial com edemas epitelial e estromal, bem como presença de linha de Khodadoust.

Tratamento É realizado com a instilação de colírios de corticosteroides (acetato de prednisolona a 1% ou dexametasona a 0,1%) com frequência de 15/15 minutos a 2/2 horas, dependendo da gravidade do processo; também pode ser utilizada a injeção periocular em pacientes que não conseguem seguir o tratamento ou a via oral (80 a 120 mg de metilprednisolona) em casos graves. Em casos de alto risco para rejeição, pode-se utilizar ciclosporina A, via oral ou, eventualmente, tópica (2%).

Controle do astigmatismo corneal no pós-operatório O astigmatismo é a complicação mais frequente da ceratoplastia parcial penetrante. Quando intenso, causa anisometropia, aniseiconia, distorção da imagem, diplopia monocular e baixa

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da acuidade visual, bem como impossibilidade de adaptação de lente de contato, tornando uma cirurgia que foi um êxito em manter a córnea transparente em um malogro funcional. Para diminuir sua ocorrência e intensidade, podem-se usar vários métodos: Rigor técnico ao se fazer as suturas (separadas ou contínuas). Ajustes da sutura no intra e pós-operatórios. Melhora na trepanação do botão doador e leito receptor. Retirada seletiva da sutura, orientado pela ceratoscopia ou videoceratoscopia computadorizada. As suturas são seletivamente removidas se estão causando astigmatismo importante ou outros problemas. A remoção precoce de uma sutura apertada pode reduzir acentuadamente o astigmatismo, porém pode causar uma deiscência na incisão, sendo recomendável não removê-la antes de 2 meses. O astigmatismo associado à sutura contínua pode ser manipulado redistribuindo a tensão da sutura contínua com a pinça de ponto com o paciente à lâmpada de fenda. Se não se obtém uma redução do astigmatismo com os ajustes da sutura, pode-se tentar a correção com as lentes de contato rígidas ou gelatinosas tóricas, e, se não houver tolerância do olho à lente de contato, é necessário utilizar os meios cirúrgicos para reduzir o astigmatismo. O mais utilizado são as incisões relaxantes no eixo mais curvo que podem ser feitas na interface do botão doador com o leito receptor (a dificuldade é a variabilidade de espessura que pode ocasionar perfuração), ou, interiormente a essa interface, pode-se obter uma correção maior utilizando suturas de compressão no meridiano oposto ao que se fizeram as incisões relaxantes com o objetivo de ocorrer uma hipercorreção do astigmatismo; e essas suturas serão removidas de maneira seletiva mais tarde. Em casos de o astigmatismo ser superior a 10 DC associados a um aplanamento acentuado (menor que 35 D), há a possibilidade de ressecção em cunha no meridiano mais plano com um comprimento de 70 a 90º de arco e largura de 1,5 mm. A cirurgia é mais complexa e menos previsível do que as incisões relaxantes. O risco desses procedimentos é: perfuração, infecção, rejeição e astigmatismo irregular. O uso do LASIK e do PRK com mitomicina C para a correção do astigmatismo pós-transplante de córnea são técnicas que estão em desenvolvimento.

Transplante autólogo de córnea A vantagem do transplante autólogo de córnea, quando é possível realizá-lo, é que evitamos a principal complicação do enxerto homólogo, que é a rejeição, e também poupa o paciente dos riscos do uso de corticosteroides tópicos prolongado. O transplante autólogo do olho contralateral é utilizado quando há necessidade de transplante de córnea em um olho com bom prognóstico para recuperação visual e o contralateral é amaurótico por lesão retiniana, glaucoma ou atrofia do nervo óptico. A córnea transparente é transplantada para o olho de bom prognóstico e, no olho de que foi retirada, é utilizada uma córnea homóloga ou a córnea opacificada do olho contralateral e, eventualmente, pode-se enuclear ou eviscerar o olho amaurótico.

478 | Doenças Externas Oculares e Córnea O transplante autólogo rotacional (faz-se uma trepanação excêntrica e rotação do enxerto, de forma a colocar a área paracentral da córnea transparente no eixo visual e suturá-la) é de indicação muito restrita em razão de o resultado óptico ser precário, causado pelo astigmatismo induzido e melhora do controle de rejeição nos enxertos homólogos.

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MARIA EMÍLIA XAVIER DOS SANTOS ARAÚJO

C A P Í T U L O 49

Transplante de Córnea em Crianças

INTRODUÇÃO Enquanto no passado transplante de córnea em crianças era contraindicado, estudos recentes mostram que os avanços na técnica cirúrgica e cuidados pós-operatórios têm proporcionado melhores resultados na sobrevivência do enxerto corneal. As dificuldades com os pacientes pediátricos começam desde avaliação pré-operatória, cirurgia, pós-operatório, tornando um dos maiores desafios para o cirurgião de córnea, além da necessidade de uma equipe multidisciplinar e família envolvida no tratamento. Vários fatores contribuem para o menor prognóstico do transplante de córnea em crianças em relação aos adultos. A baixa rigidez corneal e escleral, com possível extrusão espontânea do cristalino, associada ao tamanho do bulbo ocular, torna a cirurgia tecnicamente mais difícil; pontos frouxos precocemente devido à cicatrização mais rápida aumentam o risco de infecção; a dificuldade de comunicação da criança dificulta o diagnóstico precoce e tratamento da rejeição; a imprevisibilidade da ametropia com a retirada precoce dos pontos devido à rápida cicatrização, além da ambliopia preexistente, limitam a acuidade visual final.

INDICAÇÕES No Brasil não há dados sobre o número de transplantes de córnea realizados em crianças. Na Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) foram realizados, entre 1996 e 2002, 56 transplantes penetrantes de córnea em 51 olhos de 43 crianças menores de 7 anos, sendo 72,5% em opacidades congênitas e 17,5% em opacidades adquiridas; o acometimento foi bilateral em 62,8% dos pacientes. Diferente das indicações na Índia, onde opacidade corneal adquirida (infecciosa) ocorreu em 77,3% e, na Nova Zelândia, 84%. 479

480 | Doenças Externas Oculares e Córnea Nos EUA, cerca de 2% (n = 600) dos transplantes realizados a cada ano são em crianças; do total de 400 transplantes feitos na população pediátrica, 55% dos olhos tinham opacidade congênita e 45% adquirida. Quando a opacidade corneal é bilateral, não há dúvida quanto à indicação do transplante, se a criança tem potencial de visão. Os casos unilaterais devem ser avaliados individualmente. Nas opacidades adquiridas, a criança teve estímulo visual antes do evento, o que teoricamente aumenta as chances de recuperação visual. Na opacidade congênita unilateral vai depender da doença, potencial visual, envolvimento do segmento posterior, associação com glaucoma, idade da primeira avaliação oftalmológica etc., para ser decidida a intervenção. Devido ao risco anestésico e à complexidade técnica, a idade indicada para realizar o transplante é controversa, e o tempo ideal, segundo alguns autores, seria entre 8 e 12 semanas. O tempo entre a cirurgia dos dois olhos, nas opacidades bilaterais, varia de 1 a 6 semanas, embora na nossa prática aguardamos em média 3 meses. Por motivos didáticos, as opacidades corneais são classificadas em congênitas e adquiridas, traumáticas e não traumáticas. As principais opacidades congênitas indicadas para transplante são:

DISGENESIAS DO SEGMENTO ANTERIOR São anormalidades na formação do segmento anterior causadas por alteração na migração, proliferação e diferenciação final das células da crista neural (neuroectoderma) que dão origem ao estroma e endotélio corneal e o estroma da íris.

Peters A anomalia de Peters é uma malformação congênita do segmento anterior causada por anormalidade na migração das células da crista neural que originam o estroma e o endotélio corneal. Aproximadamente 80% dos casos são bilaterais, mas frequentemente assimétricos. É caracterizada por opacidade corneal central de tamanho e densidade variáveis, envolvida por córnea periférica relativamente transparente; ocorre defeito no estroma posterior, membrana de Descemet e endotélio na área correspondente à opacidade e adesões da íris. Quando há envolvimento do cristalino com opacidade e adesão corneal, é denominado Peters tipo 2. Glaucoma é encontrado em 50 a 70% dos casos, presente ao nascimento ou mais tardiamente.

Esclerocórnea É um tipo de disgenesia causada por anormalidade na migração das células da crista neural, que ocorre provavelmente na sétima semana de gestação. A herança autossômica dominante ou recessiva é descrita, assim como aparecimento esporádico. Clinicamente, é uma opacidade difusa da córnea com o centro menos denso, ou periférica. É uma condição não progressiva, frequentemente bilateral e assimétrica. O aplanamento da curvatura da córnea é encontrado em 90% dos casos.

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Distrofia endotelial hereditária congênita (CHED) A distrofia endotelial hereditária congênita é causada pela degeneração das células endoteliais durante ou após o 5o mês de gestação, resultado da diferenciação final anormal das células da crista neural. É caracterizada por edema de córnea difuso, com aspecto de “vidro fosco”, bilateral e geralmente simétrico, com apresentação ao nascimento ou mais tardiamente. Segundo o padrão de herança, dois tipos são descritos: o autossômico recessivo ou o dominante. O recessivo apresenta-se com edema ao nascimento, geralmente não progressivo, e nistagmo devido à acentuada baixa acuidade visual. O tipo autossômico dominante apresenta epífora e fotofobia, e subsequente edema corneal progressivo, geralmente no primeiro ou segundo ano de vida.

Distrofia polimorfa posterior A distrofia polimorfa posterior é uma doença que acomete endotélio e Descemet. Faz parte das disgenesias do segmento anterior devido à anormalidade na proliferação das células da crista neural. A herança é autossômica dominante. A distrofia polimorfa posterior é caracterizada clinicamente por lesões cinza em forma geográfica, faixas e vesículas na superfície endotelial encontradas na idade adulta. O acometimento é bilateral, não progressivo, e a maioria dos pacientes é assintomática. Há um tipo raro de apresentação com edema ao nascimento ou logo após, que necessita de transplante de córnea precoce, mas às vezes regride progressivamente.

GLAUCOMA CONGÊNITO O glaucoma congênito primário é atribuído à anormalidade do desenvolvimento do ângulo da câmara anterior. A incidência varia de 1:1.250 a 1:22.000. É bilateral em 75% dos casos e tem predileção pelo sexo masculino. Para os casos familiais, a doença é transmitida por herança autossômica recessiva com penetração variável, embora um grande número apresente forma esporádica. O paciente apresenta a tríade clássica de epífora, fotofobia e blefarospasmo. A elevada pressão ocular causa edema corneal e roturas da membrana de Descemet (estrias de Haab). Se a pressão não for controlada no período de 6 meses, ocorrem aumento do diâmetro corneal e do bulbo ocular (buftalmo) e escavação do nervo óptico. O edema corneal geralmente regride com o tratamento, sendo incomum a indicação para transplante de córnea. A sobrevivência de transplante em glaucoma congênito varia de 0 a 100%. No estudo realizado na UNIFESP, 44,5% dos enxertos sobreviveram no seguimento médio de 2 anos. Esse grupo é de prognóstico mais reservado por serem olhos com cirurgias prévias de glaucoma, buftalmo, crianças com menos de 7 anos e glaucoma avançado. Diferente de trabalho anterior em adultos, os enxertos com tubo de drenagem tiveram sobrevivência maior que o grupo sem tubo. Pacientes com glaucoma sem controle devem ter o transplante de córnea contraindicado. Transplante de córnea em crianças com glaucoma congênito deve ser indicado em acometimento corneal bilateral com baixa acuidade visual grave, e o controle do glaucoma é fundamental para a sobrevivência do enxerto.

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DOENÇAS METABÓLICAS As mucopolissacaridoses (MPS) compreendem um grupo heterogêneo de doenças causadas por acúmulo de glicosaminoglicanos (GAG) nos órgãos e tecidos. São resultantes da redução nas atividades de enzimas lisossomais envolvidas na degradação dos glicosaminoglicanos, conhecidas como doenças do armazenamento lisossomal. O padrão de herança de todas as MPS é autossômica recessiva (AR), exceto na síndrome de Hunter (MPS II), que é recessiva ligada ao X. A opacidade de córnea ocorre raramente na mucopolissacaridose tipo II (Sanfillippo), de forma progressiva e lenta nos tipos I-S (Scheie) e IV (Morquio), até formas graves e precoces como nos tipos I–H (Hurler) e VI (Maroteux-Lamy).

TUMORES Dermoide epibulbar É um tumor classificado como coristoma por conter elementos celulares não encontrados normalmente no local de origem, que aparecem nas regiões limbar e temporal da conjuntiva. Está presente ao nascimento e tem pouco ou nenhum potencial para crescimento. O dermoide limbar é um tumor sólido, bem definido, constituído de estroma com colágeno denso interceptado por folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas e coberto por epitélio escamoso estratificado. É geralmente localizado no quadrante temporal inferior. Pode ser superficial ou acometer o estroma profundo corneoescleral. Dermoide limbar é encontrado em 66% das crianças com a síndrome de Goldenhar (apêndice pré-tragal, fístula pré-auricular de fundo cego e anomalias vertebrais). As opacidades adquiridas incluem as pós-infecciosas (bactérias e herpes) e pós-traumáticas. Antes de ser indicado transplante de córnea, qualquer medida que visa melhorar a acuidade visual deve ser tentada, tais como iridectomia sectorial, lente de contato e tratamento da ambliopia.

Avaliação pré-operatória A avaliação pré-operatória inclui anamnese completa, precisando a idade de início da doença, identificação de doenças na gravidez, doenças familiares e parentesco entre os pais. A acuidade visual é de fundamental importância, visto que o ganho visual pós-operatório, principalmente nas opacidades congênitas, é limitado. O reflexo pupilar, a resposta ao estímulo luminoso, o reflexo de “fixar e seguir” objetos e a presença de estrabismo auxiliam na avaliação visual. Pode ser pesquisada através do olhar preferencial, com cartões de acuidade de Teller (CAT), a partir de 2 meses a 3 anos de idade. Após essa idade, com os optótipos de Snellen. O potencial visual evocado é indicado quando não for possível avaliar a presença de percepção luminosa. O exame oftalmológico muitas vezes requer narcose para avaliar o segmento anterior, medir o diâmetro corneal para diagnóstico de microcórnea e aferir a pressão ocular. Dificil-

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mente é possível examinar o segmento posterior devido à opacidade de meios, fazendo-se necessário realizar ultrassonografia modo B para estudo, além da medida do diâmetro anteroposterior do bulbo para identificar microftalmo. Avaliar e tratar previamente as alterações palpebrais, como entrópio, triquíase, lagoftalmo etc. A sensibilidade corneal e produção lacrimal devem ser pesquisadas. A biomicroscopia ultrassônica auxilia no diagnóstico das doenças corneais e no planejamento cirúrgico, e identifica alterações no segmento anterior não detectadas devido à opacidade corneal. Após avaliação oftalmológica, a criança deve ser avaliada pelo pediatra, geneticista, neurologista, enfim uma equipe multidisciplinar necessária para investigação diagnóstica de doenças sistêmicas associadas. A indicação do transplante de córnea, possíveis resultados, complicações e, principalmente, o prognóstico visual devem ser discutidos exaustivamente com a família. O transplante deve ser visto, pelo cirurgião e pais, como a primeira de uma longa série de intervenções designadas para prevenir e tratar a ambliopia.

TRATAMENTO CIRÚRGICO Na legislação brasileira, a criança menor de 7 anos, com opacidade de córnea bilateral, tem prioridade na inscrição para aguardar o tecido, ou seja, não entra na fila de espera normal. A córnea usada deve ter uma densidade elevada de células endoteliais devido ao tempo estimado de vida da criança e às complicações pós-operatórias mais frequentes. A cirurgia é realizada sob anestesia geral, mantendo em plano profundo para evitar o risco de reagir o olho estando aberto. Diminuir a pressão ocular com massagem ocular, baroftalmo e cantotomia lateral, se necessário. Manitol endovenoso é usado em pacientes com glaucoma associado. Como a esclera é elástica, um suporte (anel de Flieringa) deve ser fixado na episclera com vicryl 6-0 ou 7-0, para evitar o colapso do bulbo e extrusão espontânea do cristalino. O diâmetro do botão corneal receptor é variável; após a medida do diâmetro da córnea receptora, o diâmetro escolhido deve manter 1,5 a 2,0 mm de rima corneana receptora. No estudo multicêntrico de Dana et al., o diâmetro médio de 161 transplantes realizados foi de 7,1 mm. Não há necessidade de diminuir o tamanho do enxerto se o diâmetro corneal for normal, visto que, ao reduzir de 8,0 para 6,0 mm, há uma perda de 45% de células endoteliais transplantadas. A diferença entre o botão doador e receptor deve ser = 0,5 mm para melhor coaptação das bordas e cicatrização e diminuir os riscos de sinequias anteriores. É importante usar viscoelástico na câmara anterior para diminuir a perda endotelial e manter o diafragma iridocristaliniano afastado da córnea. Os procedimentos cirúrgicos necessários devem ser realizados com precisão, como sinequiálise, pupiloplastia e facectomia (lensectomia), se o cristalino estiver envolvido. A sutura deve ser realizada com pontos separados e com número de pontos necessários para uma boa coaptação das bordas; preconizam-se 24 pontos devido ao elevado risco de trauma e deiscência da sutura. Dexametasona e antibiótico (gentamicina) subconjuntival são usados no final da cirurgia.

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CUIDADO PÓS-OPERATÓRIO Os cuidados pós-operatórios são semelhantes ao do adulto: avaliar a epitelização corneal, pressão ocular, presença de Seidel, inflamação da câmara anterior, que é mais intensa na criança, e sinais de infecção. A diferença é a maior frequência das avaliações e, muitas vezes, necessidade de narcose. A média do número de narcoses no pós-operatório de um estudo multicêntrico foi de 3,2. A família é de grande importância para observar sinais que podem sugerir complicações, como fotofobia, recusa em abrir os olhos, hiperemia e secreção, irritação (pode ser dor) ou mudança no comportamento, já que a criança não sabe identificá-los. Como na criança a inflamação é intensa e a rejeição frequente, o uso do corticoide tópico (prednisolona ou dexametasona) deve ser mantido por tempo prolongado, iniciando de hora em hora nos primeiros dias. Utilizar em regime de diminuição progressiva, mas manter pelo menos por 6 meses. Não esquecer de monitorar a pressão ocular. O antibiótico tópico de amplo espectro é usado por maior tempo (4 vezes/dia), principalmente quando a sutura ainda estiver retida. A cicatrização na criança ocorre rapidamente e as suturas afrouxam precocemente. Pontos frouxos ou que estejam induzindo vascularização devem ser removidos o quanto antes para evitar infecção, vascularização e, consequentemente, rejeição. Nas crianças com menos de 2 anos, as suturas são retiradas até 8 semanas de pós-operatório, entre 2 e 4 anos até 16 semanas e, com mais de 4 anos, até 6 meses, podendo usar a ceratoscopia para orientar a remoção a depender da cooperação. Em crianças submetidas a transplante de córnea por sequela de infecção herpética, faz-se necessária a profilaxia com antiviral oral (aciclovir) por 1 ano. Sem uma correção óptica eficaz, necessária para o tratamento da ambliopia, o transplante pode ser inútil. A criança submetida a transplante de córnea deve ser acompanhada por uma equipe multidisciplinar com oftalmopediatra, cirurgião de córnea e especialista de glaucoma, se necessário, para aumentar as chances de sucesso.

COMPLICAÇÕES Na criança, as complicações são mais difíceis de detectar, e o diagnóstico e tratamento geralmente são tardios. A frequência de rejeição é aumentada, mas as taxas variam, provavelmente devido às diferentes definições utilizadas. Os fatores implicados na rejeição são a idade, vascularização prévia, inflamação intensa e enxerto proveniente de doador jovem (associado a maior expressão de antígeno de histocompatibilidade). A rejeição deve ser tratada com acetato de prednisolona a 1% de hora em hora nos primeiros dias e, se muito grave, corticoide subconjuntival sob narcose. Ceratite infecciosa pós-transplante em criança varia de 4 a 11%. O fator de risco mais frequente é o ponto frouxo. Na série da UNIFESP, 15% dos pacientes apresentaram ceratite bacteriana, cujo agente etiológico mais frequente foi Streptococcus sp. A conduta é semelhante à ceratite no adulto e consiste em coletar material da úlcera, inclusive enviar o ponto frouxo

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para cultura e antibiograma, bem como instilação de colírios fortificados (cefalosporina e aminoglicosídeo). A incidência de glaucoma pós-transplante em criança varia de 4 a 9%. O risco de aumento da pressão ocular (PO) pós-transplante pediátrico pode ser devido a deformidades congênitas no ângulo, formação de sinequias anteriores periféricas, além do uso prolongado de corticoide. Pacientes com glaucoma congênito prévio, mesmo com a PIO controlada previamente, evoluem com hipertensão ocular no pós-operatório em 100% dos casos. No estudo de Dana et al., 20% das crianças tinham glaucoma antes do transplante, 29% necessitaram de tratamento para aumento da PIO no pós e 15% de cirurgia filtrante. Outras complicações descritas são deiscência de sutura (2 a 10%), catarata (2 a 8%), descolamento de retina (3 a 5%), perda espontânea do cristalino (1 a 2%), endoftalmite (1 a 2%) e phthisis bulbi (4 a 13%).

RESULTADOS A sobrevivência do transplante em crianças é, em média, 74% em 1 ano e 64% em 2 anos, sendo considerado um procedimento de alto risco. As principais causas de falência diagnosticadas são rejeição, infecção e glaucoma. Na série publicada por Dana et al., 50% dos transplantes que faliram foram por rejeição e 81% dos retransplantes evoluíram com falência do enxerto. Estudos indicam que menos de 30% das rejeições em criança são reversíveis. Opacidade congênita e menor idade à cirurgia foram associadas à maior falência do enxerto, embora não sendo significante. O resultado visual é limitado. A acuidade visual mediana das opacidades congênitas de quatro grandes séries de transplantes foi de PL, das adquiridas de 0,1 e, de todos os transplantes, de 0,05. Quanto ao tipo de opacidades, congênitas ou adquiridas, o resultado visual foi significantemente melhor nas adquiridas (p = 0,04). As possíveis causas são falências frequentes, ametropias elevadas e irregulares, ambliopia irreversível ou não tratada e alterações oculares associadas. Apesar disso, a acuidade visual pós-operatória é, na maioria das vezes, melhor que a pré-operatória. Quanto mais precoce a cirurgia, melhor o resultado visual, embora uma diferença significante não tenha sido encontrada em uma série avaliada. Melhorar a sobrevivência do enxerto corneal e o resultado visual em crianças submetidas a transplante é um desafio. São necessários estudos de medidas que diminuam a rejeição, uma das principais causas de falência, e que melhorem o controle da pressão ocular, entre outros, e os resultados do tratamento da ambliopia, principal limitante da visão.

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LUÍS FELIPE LYNCH • LUCIENE BARBOSA DE SOUZA

C A P Í T U L O 50

Transplantes Lamelares e o Uso do Laser de Femtossegundo

DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSPLANTES LAMELARES Definição: Transplante lamelar é todo aquele em que há uma troca parcial de tecido corneano. Podem ser anteriores ou posteriores. Diversas classificações existem para as várias técnicas realizadas e, provavelmente, novas classificações devem surgir, visto que se trata de técnicas que vêm sendo modificadas a cada dia. Apresentamos aqui as que são mais didáticas e facilitam o entendimento. Classificação de John-Malbran para transplantes lamelares anteriores. Leva em consideração a profundidade do estroma trocado. SALK MALK DALK TALK

→ Superficial Anterior Lamellar Keratoplasty. → Mid Anterior Lamellar Keratoplasty. → Deep Anterior Lamellar Keratoplasty. → Total Anterior Lamellar Keratoplasty.

Até 160 µm 160 a 400 µm 400 a 490 µm 490 µm – 100%

Essa classificação engloba os tipos mais comuns de transplantes lamelares anteriores realizados atualmente em nosso meio. Como exemplo de SALK e MALK, temos o FAALK (Femtosecond Assisted Anterior Lamelar Keratoplasty), que é um transplante sem sutura realizado quando há opacidades corneanas do estroma superficial; pode ser feito de até 200 µm, por isso pode ser classificado como SALK e MALK. Como exemplo de DALK, temos a grande maioria dos transplantes lamelares realizados manualmente ou com diversas técnicas de dissecção profunda, mas que não separam a Descemet do estroma. Como exemplo de TALK, temos a transplante lamelar anterior com a técnica da “Big bubble”, onde é separada a Descemet do estroma. No dia a dia, entende-se como DALK a maioria de técnicas que retiram a maior parte do estroma, podendo ou não retirá-lo por completo. Nos próximos anos, com a maior popularização das diversas técnicas, classificações mais apropriadas e de fácil entendimento devem surgir. 489

490 | Doenças Externas Oculares e Córnea Classificação para os transplantes lamelares posteriores. Não há uma classificação para esses tipos de transplantes, visto que são diferentes técnicas com um mesmo objetivo e cujas diferenças são pequenas. O que pode diferenciar uma técnica da outra é a quantidade de tecido retirado ou adicionado e a utilização ou não de instrumentos mecanizados. Assim, temos: Transplante lamelar posterior com retirada de camadas posteriores de estroma e adição de estroma com a Descemet e o endotélio. DLEK, Deep lamellar endothelial keratoplasty. Transplante lamelar posterior com retirada da Descemet e adição de estroma com a Descemet e o endotélio. DSEK, Descemet’s Stripping Endothelial Keratoplasty. DSAEK, Descemet’s Stripping Automated Endothelial Keratoplasty. Transplante lamelar posterior com a retirada da Descemet e adição da Descemet e do endotélio. DMEK, Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty. DMAEK, Descemet Membrane Automated Endothelial Keratoplasty.

HISTÓRICO DOS TRANSPLANTES LAMELARES A troca da córnea doente por uma córnea sadia é descrita desde a antiguidade com relatos na Grécia antiga sobre tal possibilidade; entretanto, séculos foram necessários para que isso se tornasse uma realidade. Em meados de 1800, começaram os estudos que tornaram possível essa realidade, sendo os transplantes lamelares os primeiros a serem estudados. Em 1824, Reisinger utilizou o termo ceratoplastia para transplantes em animais. Em 1839, Königshofer foi pioneiro da ideia de ceratoplastias lamelares homólogas e heterólogas em animais. Muehlbauer tenta, um ano após, fazer um transplante lamelar triangular em um paciente utilizando córnea doada de ovelha; embora sem sucesso, descreveu a técnica utilizada para transplante lamelar deixando as camadas posteriores da córnea. Passado esse período inicial, em 1878 foi inventado por Arthur Von Hippel o trépano mecânico circular, o que veio a modificar a técnica utilizada, e, finalmente, em 1888 o próprio Arthur Von Hippel fez o primeiro transplante lamelar de córnea com sucesso. Embora tenha sido pioneiro com a técnica descrita e bem-sucedido com os resultados iniciais obtidos, a sua técnica laboriosa foi colocada de lado pela maioria dos cirurgiões. Em 1905, Edward Zirm fez a primeira ceratoplastia penetrante com sucesso em um paciente. Nos anos decorrentes, a ceratoplastia penetrante deixou de ser uma cirurgia quase experimental para se tornar uma prática cada vez mais presente no arsenal de opções da cirurgia oftalmológica, havendo um predomínio do transplante penetrante sobre a ceratoplastia lamelar em virtude da facilidade da técnica cirúrgica e dos melhores resultados visuais. Nos anos seguintes, as evoluções da técnica cirúrgica, do material utilizado, dos microscópios cirúrgicos e do conhecimento sobre a imunobiologia dos transplantes levaram a melhoras cada vez mais significativas nos resultados dos transplantes penetrantes, com popularização mundial da técnica e consagração do transplante penetrante.

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Enquanto isso, a ceratoplastia lamelar era colocada em plano secundário e, embora nomes consagrados, como Paton (criador do primeiro banco de olhos dos Estados Unidos em 1940), publicassem artigos relatando sua importância, a dificuldade técnica e a menor acuidade visual final ainda eram grandes empecilhos para sua realização.

Evolução dos transplantes lamelares anteriores Com o decorrer dos anos, com todo o conhecimento adquirido em processos de rejeição e falência nos transplantes penetrantes, um novo estímulo para as ceratoplastias lamelares foi lançado. Vários autores tentaram rever a técnica previamente descrita, e, com os avanços em microscopia e material cirúrgico, novas abordagens começaram a tornar o transplante lamelar mais fácil e com melhores resultados. Grande destaque merecem Anwar e Teichman, que descrevem em 2002 a técnica do big bubble, pela qual se separa a membrana de Descemet do restante do estroma através da injeção de ar nas camadas profundas da córnea para a ceratoplastia lamelar. Essa técnica não somente permite uma realização mais rápida da cirurgia como também eleva a acuidade visual final a níveis semelhantes ao da ceratoplastia penetrante, e ainda possui a vantagem de não haver possibilidade de rejeição endotelial. Ainda mantém melhor integridade do globo ocular, quando comparada com a cirurgia penetrante, razão pela qual a ceratoplastia lamelar anterior vem se tornando cada vem mais preferida por cirurgiões e exigida por pacientes.

Evolução dos transplantes lamelares posteriores A primeira referência a um transplante lamelar posterior é feita por José Ignácio Barraquer em 1950, na Colômbia, que, através de um flap corneano, faz a troca das camadas posteriores da córnea e as sutura com posterior recolocação do flap. Em 1956, é descrita por Tillet uma nova técnica de transplante posterior com sutura sem a realização de flap corneano, sendo feita a técnica através de incisão superior. É apenas em 1998 que se lançam as diretrizes que fazem a técnica evoluir ao que temos nos dias atuais. Gerrit Melles descreve a técnica de transplante lamelar posterior utilizando ar para adesão do botão doador e a chama de “PLK – Posterior Lamellar Keratolasty”. Essa técnica consiste na dissecção manual de camadas profundas do estroma do paciente receptor e doador e troca de ambas através de incisão limboescleral. Em 2000, Mark Terry, modificando a técnica proposta inicialmente por Melles, faz o primeiro transplante endotelial nos Estados Unidos e o denomina “DLEK – Deep Lamellar Endothelial Keratoplasty”. Alguns anos depois, modificações nos levam para incisões menores de 5 mm e começam a surgir diferentes técnicas para inserção do botão doado, porém a necessidade de dissecção da córnea doada e receptora tornam a cirurgia tecnicamente difícil e de pouca aceitação. Foi a partir de 2004, quando se iniciou a realização do stripping ou arrancamento da membrana de Descemet do receptor e colocação do botão doado sob o estroma receptor, que a técnica começou a ganhar adeptos, uma vez que a dificuldade diminuía significativamente quando não se fazia necessária a dissecção do estroma do receptor. Em 2005, a cirurgia é renomeada por Price para DSEK Descemet’s Stripping Endotelial Keratoplasty, e, em 2006, Gorovoy descreve a utilização de microcerátomo na preparação do botão doador, facilitando ainda mais o pro-

492 | Doenças Externas Oculares e Córnea cesso cirúrgico e nomeando a técnica para DSAEK Descemet’s Stripping Automated Endothelial Keratoplasty, a qual é a técnica atualmente predominante. Em 2006 foi descrita por Melles uma nova técnica, pela qual apenas a membrana de Descemet e endotélio são trocados, a chamada DMEK Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty. Essa técnica permite uma melhor recuperação da acuidade visual e menores índices de descolamento do botão, entretanto apresenta dificuldade na execução e elevada possibilidade de perda da córnea doada na preparação do botão, o que a torna de difícil aceitação pela maioria dos cirurgiões. Novas variações da técnica vêm sendo publicadas, e é possível que, nos próximos anos, variantes da mesma venham a mudar o cenário das técnicas de transplantes endoteliais.

IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES O transplante de córnea é o transplante mais bem-sucedido efetuado atualmente no ser humano, em virtude de uma série de peculiaridades, sendo o fato de apresentar baixos níveis de rejeição e facilidade de reverter o quadro de rejeição, quando essa se instala, os principais motivos para tal. A possibilidade de um paciente com ceratocone realizar um transplante de córnea e, após cinco anos, apresentar transparência e ser funcional é de aproximadamente 90%. Os baixos níveis de rejeição nesse tipo de transplante são decorrentes de alguns fatores anatômicos da córnea, como a ausência de vascularização, ausência de vasos linfáticos, baixa expressão de MHC classe I e classe II e relativa ausência de células apresentadoras de antígeno além de fatores constitucionais do imunoprivilégio ocular. Imunoprivilégio ocular é um conjunto de mecanismos que modulam a resposta imunológica de tal modo que, no globo ocular, não ocorra inflamação grave. Esse sistema de modulação imunológica é necessário, pois as delicadas estruturas oculares muitas vezes podem ser mais danificadas pela ação do sistema imunológico que pelo próprio agente causador da agressão. Assim, ao modular a resposta imunológica para que ela seja mínima, o imunoprivilégio favorece a sobrevida dos transplantes de córnea. Os principais fatores de imunoprivilégio que favorecem a sobrevida dos transplantes de córnea são a expressão de Fas ligand, a qual induz a apoptose de linfócitos, a presença de citocinas imunossupressoras no humor aquoso, como TGF-β (transforming growth factor – β), MSH (α-melanocyte-stimulating hormone) e VIP (vasoactive intestinal peptide), que levam a apoptose de linfócitos que chegam ao humor aquoso, e presença do ACAID (anterior chamber associated immune deviation). Estes últimos são fatores no humor aquoso, que induzem tolerância a antígenos específicos quando introduzidos no olho. Mesmo com mecanismos que favorecem a sobrevida do transplante de córnea, a rejeição ainda é o principal fator que leva à falência do transplante. Para que ocorra rejeição são necessários dois processos. Inicialmente, o reconhecimento de antígenos estranhos (VIA AFERENTE) com sensibilização do sistema imunológico e, posteriormente, o combate a esses antígenos (VIA EFERENTE). A realização de transplantes lamelares, tanto anteriores como posteriores, diminui a possibilidade de rejeição, pois o risco de detecção de um antígeno diminui, já que o transplante foi parcial, minimizando a via aferente, e, caso ocorra essa detecção, o encontro das células efetoras é mais difícil de ocorrer, já que há menos tecido para ser rejeitado, minimizando também a via eferente.

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TRANSPLANTES LAMELARES: INDICAÇÕES Atualmente, as indicações dos transplantes lamelares vêm aumentando gradativamente em virtude da melhora da técnica cirúrgica. Doenças que acometem a córnea como um todo impossibilitam qualquer técnica que não o transplante penetrante. Doenças que acometem camadas isoladas da córnea podem ser tratadas com transplantes lamelares; assim, temos: Principais indicações de transplantes lamelares anteriores: yy Patologias que cursam com opacidade estromal, preservando Descemet e endotélio no eixo visual. yy Ceratocone e degeneração marginal pelúcida. yy Sequelas de ceratites. yy Distrofias corneanas: –– Anteriores. –– Estromais. yy Opacidades anteriores traumáticas. Principais indicações de transplantes lamelares posteriores: yy Distrofia endotelial de Fuch’s. yy Ceratopatia bolhosa do pseudofácico. yy Doenças endoteliais com estroma anterior transparente. Alguns exames podem ajudar no planejamento cirúrgico e prevenir o cirurgião na eventualidade de apresentar falhas na técnica. Os exames que mais ajudam nesse aspecto são a tomografia corneana anterior (OCT-Visante®) e a biomicroscopia ultrassônica (UBM). Por meio deles é possível detectar o nível das opacidades e das camadas acometidas, permitindo ao cirurgião planejar a intervenção e comunicar ao paciente as probabilidades de sucesso. Algumas situações podem limitar a indicação de transplantes lamelares tanto anteriores como posteriores. Nos lamelares anteriores, onde o ceratocone é a principal indicação, as cicatrizes decorrentes de hidropsia limitam o procedimento por indicarem roturas na Descemet. Outro aspecto que pode limitar a técnica são as ectasias graves nas quais Descemet se apresenta “esticada” e, mesmo estando íntegra, pode induzir dobras que diminuem a acuidade quando permanecem no eixo visual. Nas grandes ectasias, a técnica cirúrgica é mais laboriosa, favorecendo roturas da Descemet e conversão para a técnica penetrante. Nos transplantes lamelares posteriores, o que pode limitar a indicação são as alterações cicatriciais que ocorrem no estroma anterior quando o paciente apresenta ceratopatia bolhosa crônica. Nesses casos, o transplante pode melhorar as bolhas, mas não a fibrose, e, consequentemente, a acuidade visual. Outra situação que limita a técnica lamelar posterior é a condição de afacia, bem como aniridia, nas quais tecnicamente a colocação e adesão do botão doador podem ser comprometidas.

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TRANSPLANTES LAMELARES: VANTAGENS E DESVANTAGENS Com a melhora da técnica cirúrgica, as antigas desvantagens dos transplantes lamelares foram gradativamente diminuindo. Estudos recentes mostram que a acuidade visual final pode ser semelhante na maioria dos pacientes, tanto para transplantes anteriores como posteriores. Atualmente, as inúmeras vantagens vêm tornando os transplantes lamelares a primeira opção da maioria dos cirurgiões, quando possíveis. Vantagens dos transplantes lamelares anteriores em relação ao transplante penetrante. yy Menos chances de complicações cirúrgicas intraoperatórias: –– Hemorragias expulsivas. –– Manipulação da íris e cristalino. yy Menos chances de complicações cirúrgicas pós-operatórias: –– Endoftalmite. –– Hifema. –– Sinequias anteriores e glaucoma. yy Diminuição dos índices de rejeição: –– Aumento das taxas de sobrevida do transplante. yy Manutenção da integridade do globo ocular: –– Maior resistência do globo a esforços físicos. –– Maior resistência a traumas. Vantagens dos transplantes lamelares posteriores em relação ao transplante penetrante. yy Menos chances de complicações cirúrgicas intraoperatórias: –– Hemorragias expulsivas yy Mantêm topografia inicial do paciente: –– Possibilitam melhor cálculo de LIO em procedimentos combinados. yy Menos chances de complicações cirúrgicas pós-operatórias: –– Infecções. –– Complicações relacionadas à incisão. –– Complicações relacionadas à sutura. –– Olho seco. yy Ausência de pontos do transplante. yy Diminuição dos índices de rejeição: –– Aumento das taxas de sobrevida do transplante. yy Manutenção da integridade do globo ocular: –– Maior resistência do globo a esforços físicos. yy Maior resistência a traumas. yy Reabilitação visual mais rápida e sem necessidade de uso de lentes de contato. Desvantagens dos transplantes lamelares anteriores em relação ao transplante penetrante. yy Técnica mais laboriosa, com aumento do tempo cirúrgico. yy Alterações da interface doador-receptor.

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yy Possibilidade de limitação parcial da acuidade visual ocasionada por: –– Alterações da interface. –– Dobras da Descemet. yy Possibilidade de formação de dupla-câmara no pós-operatório com necessidade de reintervenção cirúrgica. Desvantagens dos transplantes lamelares posteriores em relação ao transplante penetrante. yy Curva de aprendizado elevada. yy Necessidade de material cirúrgico específico com aumento do custo: –– Espátulas, tesouras, bisturi de diamante e câmaras artificiais para as formas manuais. –– Microcerátomo específico para as formas automatizadas. –– Injetores. yy Novas complicações relacionadas à técnica cirúrgica: –– Descolamento do botão. –– Catarata. –– Glaucoma. yy Possibilidade de descolamento do botão, especialmente no início da curva de aprendizado, o que leva a reintervenções cirúrgicas. yy Alterações da interface doador-receptor: –– Possibilidade de limitação parcial da acuidade visual ocasionada por alterações da interface. As vantagens são importantes quando comparadas às desvantagens, o que tem popularizado cada vez mais as técnicas. Um grande obstáculo ainda prevalece para muitos cirurgiões: a acuidade visual final. Antigamente, a interface córnea doada-córnea receptora era o maior problema de ambas as técnicas, desde que, com frequência, limitava a acuidade visual a níveis inaceitáveis para algumas atividades do dia a dia, como, por exemplo, renovar a carteira de motorista. No transplante lamelar anterior, a técnica do big bubble permite a retirada de todo o estroma, com consequente melhora na interface e níveis de acuidade visual semelhantes ao do transplante penetrante. Quando a bib bubble não é obtida e é necessário utilizar outra técnica na qual seja mantida parte de estroma, a interface é perceptível na lâmpada de fenda e a acuidade visual pode se alterar; entretanto, isso só ocorre quando a quantidade de estroma deixada é importante, especialmente acima de 100 µm de tecido do receptor, pois a interface se torna mais “rugosa”. Com a evolução da curva de aprendizado, o cirurgião, caso não consiga efetuar a big bubble, consegue deixar manualmente finas camadas de estroma, o que leva a níveis satisfatórios de acuidade visual final. No transplante lamelar posterior, a acuidade visual sofre o mesmo problema da interface decorrente da espessura do botão doador, o que melhora com a curva de aprendizado; entretanto, essa curva é elevada, quando comparada ao transplante lamelar anterior, além de ser necessária a aquisição de material específico. Apesar das limitações ao cirurgião inicial, a técnica apresenta incontáveis vantagens que justificam a sua indicação. A ausência de pontos

496 | Doenças Externas Oculares e Córnea e rápida recuperação visual podem permitir dar alta ao paciente em poucas semanas, praticamente mantendo o grau de correção usado anteriormente. As vantagens de ambas as técnicas têm obrigado muitos cirurgiões a realizá-las por exigência dos próprios pacientes, que buscam as melhores opções para seus casos e têm acesso a informação de diversas formas. Cabe ao médico mostrar as vantagens de ambas, assim como as limitações, para que o paciente não desenvolva expectativas excessivas e o resultado final seja satisfatório para ambos, médico e paciente.

TRANSPLANTES LAMELARES: TÉCNICA CIRÚRGICA E COMPLICAÇÕES Foge ao objetivo deste capítulo descrever a técnica de modo detalhado; assim, a descrição seguinte tem como objetivo introduzir de modo simplificado os conceitos básicos, permitindo ao oftalmologista entender as diferentes variáveis que são relacionadas aos processos de transplantes lamelares.

Transplante lamelar anterior Trepanação da córnea doada do diâmetro desejado. Trepanação do receptor do diâmetro desejado e com profundidade parcial, sem penetração na câmara anterior. Dissecção do espaço entre a Descemet e o estroma posterior com realização da “big bubble” conforme técnica de preferência: yy Dissecção com ar. yy Dissecção com viscoelástico. yy Dissecção com líquidos (soro fisiológico ou solução salina balanceada). Retirada do estroma. Colocação do botão doado: yy Com endotélio. yy Sem endotélio. Sutura com fio e técnica de preferência do cirurgião. A técnica apresenta diversas modificações individuais; entretanto, alguns pontos permanecem polêmicos para alguns autores, sendo a retirada do endotélio da córnea doada, talvez a principal fonte de controvérsia. Para muitos cirurgiões, a retirada da Descemet com o endotélio do doador nos transplantes lamelares anteriores é obrigatória por diminuir as chances de rejeição, já que é a camada endotelial a porção mais antigênica de uma córnea doada. Alegase também que a interface poderia ficar mais suave com a retirada da Descemet e endotélio do doador. Até o momento, não há na literatura estudos que mostrem diferenças reais entre as técnicas que justifiquem a retirada da Descemet e endotélio do doador. Na nossa experiência, a manutenção da córnea doada com todas as suas camadas torna o tempo cirúrgico mais rápido, não traz aumento dos níveis de rejeição e tampouco altera a interface. Além de trazer a vantagem adicional de que, nos casos em que o paciente apresenta dupla-câmara no

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pós-operatório, a Descemet do receptor pode ser retirada sem que seja necessária a troca da córnea, tornando-se o transplante um transplante penetrante convencional. Estudos futuros devem responder essa questão. As complicações específicas dos transplantes lamelares anteriores são decorrentes da interface que permanece ao final do transplante. Líquido nessa interface pode gerar a presença de dupla-câmara, a qual pode ser resolvida com colocação de bolha de gás de 0,6 mm de C3F8 (10 a 15%) ou retirada da Descemet do receptor, transformando o transplante em um transplante penetrante, desde que se tenha deixado o endotélio, como descrito antes. Presença de debris na interface pode ser minimizada com limpeza cuidadosa da interface antes da realização da sutura do botão doador; entretanto, quando presentes, não interferem na visão. Irregularidades na interface, especialmente quando o estroma residual é espesso, podem limitar a visão, sendo necessário novo transplante, o qual pode ser um novo lamelar ou penetrante. Neovascularização na interface vem sendo descrita em alguns casos, e acredita-se que seja decorrente de um processo de rejeição das camadas profundas de estroma; normalmente são localizadas e não necessitam de tratamento. Nos casos que apresentam crescimento acelerado, uma opção é a aplicação de antiangiogênicos, o que vem apresentando bons resultados. A interface também pode ser sítio de crescimento epitelial e infecções que, por vezes, podem ser de difícil tratamento, pois as lesões ficam “escondidas” e o acesso da medicação e do sistema de defesa do organismo é limitado.

Transplante lamelar posterior Descrevemos aqui a técnica mais disseminada atualmente, o DSEK/ DSAEK. Colocação do botão doado em câmara artificial. Manual: yy Dissecção manual do estroma profundo através de incisão limbar, em profundidade de 400 µm Automatizado: yy Realização de flap corneano com microcerátomo apropriado para transplantes, flap com espessura entre 350 e 400 µm. Trepanação do botão doador com manutenção de camada posterior de estroma profundo juntamente com a Descemet e o endotélio. Preparação do receptor: incisão limboescleral de 5 mm. Retirada da Descemet e endotélio do receptor no tamanho aproximado do botão que será colocado. Inserção do botão doado através de diversas técnicas: yy Injetores específicos para DSEK/DSAEK. yy Passagem de fio de náilon ou de prolene no botão e inserção do botão. yy Colocação com pinças apropriadas. Sutura da incisão. Posicionamento do botão. Dilatação da pupila e/ou iridectomia com objetivo de diminuir a possibilidade de bloqueio pupilar.

498 | Doenças Externas Oculares e Córnea Um aspecto importante é a possibilidade da não adesão do botão no intraoperatório ou descolamento no pós-operatório imediato ou tardio. Com o intuito de minimizar as chances de apresentar essa complicação, são descritas três técnicas utilizadas no intraoperatório para facilitar a adesão. Incisões de drenagem. Strippping do estroma. Bolha de ar na câmara anterior. As incisões de drenagem são feitas através do epitélio e atravessam o estroma profundo, chegando à interface doador-receptor. São especialmente úteis quando essa interface está preenchida por líquido, o qual pode drenar pela incisão. O stripping do estroma doador consiste na realização de ranhuras no estroma periférico que entrará em contato com o estroma doado. Estas são realizadas com um gancho de Sinkey invertido na câmara anterior e visam melhorar a adesão através da criação de uma área rugosa na área periférica do transplante. Bolha de ar na câmara anterior talvez seja a técnica mais utilizada em virtude de seus bons resultados; consiste em: após o posicionamento do botão receptor, colocação de ar na câmara anterior com preenchimento quase total da câmara para empurrar o botão doador contra a córnea receptora, (esse ar é mantido por algum tempo – variável, conforme autores, de 15 minutos a 2 horas), sendo depois retirado parcialmente e o restante absorvido aos poucos. Apesar de todas as técnicas descritas, o descolamento do botão no pós-operatório permanece como complicação frequente, especialmente com cirurgiões em curva de aprendizado. Quando acontece, é recomendada a colocação de gás na câmara anterior, utilizando uma bolha de ar ou de gás de 6 mm de C3F8 (10 a 15%), o que resolve a maioria dos descolamentos. Complicações específicas do DSEK/DSAEK são, em sua maioria, decorrentes da técnica operatória e descolamento do botão doador, como descrito antes. Alterações de interface, diferentemente dos lamelares anteriores, são apenas decorrentes de irregularidade que podem resultar em baixa visão e necessidade de um retransplante, que pode ser re-DSEK/DSAEK ou penetrante.

USO DO LASER DE FEMTOSSEGUNDO EM TRANSPLANTES DE CÓRNEA O laser de femtossegundo A interação entre a matéria e o laser resulta em uma série de eventos físicos que são usados de modo controlado em diversas áreas da Medicina, especialmente Oftalmologia. O que ocorre, de um modo simples, é o aquecimento de moléculas pelo laser com troca de elétrons que avançam, resultando em aquecimento e vaporização das mesmas, formação e expansão de plasma, formação de cavidades e liberação de ondas de choque. Tudo isso em frações de segundo. Quando o tecido vaporiza, temos o chamado optical breakdown. Quando se usa um laser com pulso de longa duração, a energia necessária para efetuar a quebra do tecido é muito grande, o que acaba por danificar o tecido adjacente, como ocorre com o YAG laser nas capsulotomias posteriores. Quando se utiliza lasers de pulso ultracurto,

Transplantes Lamelares e o Uso do Laser de Femtossegundo | 499

é possível atingir a vaporização do tecido com pequenas energias, o que minimiza os efeitos indesejáveis. Atualmente são utilizados em Oftalmologia diversos lasers, sendo os efeitos mais esperados a fotocoagulação utilizado na retina, fotodisrupção utilizado no YAG lasers e a fotoablação utilizada em cirurgia refrativa. Os lasers atuais são em sua maioria lasers de pulsos da ordem de nanossegundos, ou seja, um pulso dura 10-9 segundos. Os lasers de femtossegundo trazem um novo conceito ao oftalmologista: a fotodissecção. Isso ocorre, pois os pulsos são na ordem de 10-15 segundos, ou seja, um milionésimo de um bilionésimo de segundo. Com pulsos tão rápidos, a energia necessária para a realização da interação laser-tecido com formação do optical breakdown é muito menor, o que traz dois benefícios diretos. O primeiro é a possibilidade da utilização de mais pulsos seguidos, ou seja, utilização de frequências mais elevadas, tornando os processos mais rápidos. O segundo benefício é a diminuição dos efeitos colaterais no tecido adjacente. Assim, um laser de femtossegundo pode ser aplicado em alta frequência, ocasionar a vaporização rápida do tecido no local onde ele é aplicado e deixar o tecido adjacente praticamente intacto, criando, no caso da córnea, um espaço virtual entre as camadas por onde o laser passou. É a denominada femtodissecção ou fotodissecção por laser. A utilização em Oftalmologia é variada. Feito inicialmente para cirurgia refrativa, foram rapidamente surgindo novas possibilidades de indicações em cirurgias de glaucoma, correção de presbiopia, cirurgia de catarata, biópsias corneanas e correção de astigmatismo, entre outras. As indicações que o tornaram parte do dia a dia do cirurgião de córnea, além da cirurgia refrativa, foram a formação de túneis para anéis intraestromais e o transplante de córnea. Cinco tecnologias de laser femtossegundo estão disponíveis atualmente no mercado: o IntraLase® (Abbott Medical Optics), o Visumax® (Carl Zeiss Meditec), o Femto LDV® (Ziemer), o Perfect Vision 20/10® (Technolas) e o Wavelight® (Alcon). Esses lasers de femtossegundo são distintos em relação à tecnologia e segmentam o mercado com propostas diferentes.

Transplante de córnea com laser de femtossegundo O laser de femtossegundo oferece ao cirurgião a possibilidade única de modular a incisão do transplante a ser realizado conforme sua necessidade e da melhor maneira para o paciente, além de ter uma incisão feita por laser com mínimo trauma adjacente ao tecido. Isso traz algumas vantagens, como: Incisões com formato exatamente como planejado. Tamanho do botão com menor variação e melhor preservação do endotélio pelo menor trauma. Cicatrização mais rápida. Recuperação visual mais rápida. Maior resistência da incisão pelos desenhos de incisão que cicatrizam melhor. O desenho das incisões é variável, entretanto três formatos são mais utilizados no dia a dia. A incisão em sombreiro (top-hat), cogumelo (mushroom) e em zigue-zague. O top-hat permite que quantidades maiores de endotélio sejam trocados e o transplante “encaixe” na córnea doada, permitindo uma segurança adicional no transplante. Utilizado especialmente em doenças nas quais o endotélio é doente.

500 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Top hat

Mushroom

Zigue-zague

Zigue-zague parcial

O mushroom permite que seja deixada no doador maior quantidade de endotélio, o que pode ser benéfico quando o endotélio é saudável, como nos ceratocones. O zigue-zague permite uma incisão que traz maior resistência e melhor cicatrização por ter maior quantidade de tecido em contato. É usada por muitos cirurgiões como incisão padrão. O zigue-zague parcial é semelhante ao convencional, mas é utilizado na confecção da incisão lateral para transplantes lamelares anteriores; o laser constrói a incisão lateral e o cirurgião continua a dissecção posterior conforme desejar, bib bubble, dissecção manual etc. Permite que seja realizada uma técnica lamelar com a incisão lateral de melhor qualidade. Por ter sido idealizado para cortes superficiais na córnea, ou seja, para LASIK, os lasers de femtossegundo ainda não são eficientes no corte do estroma posterior, a interface posterior que permanece em casos de transplantes lamelares anteriores e posteriores se apresenta ligeiramente rugosa quando o laser de femtossegundo é utilizado para cortar profundamente. Assim, nos lamelares anteriores, o laser de femtossegundo é utilizado na realização da incisão lateral; no transplante lamelar posterior, prefere-se o microcerátomo na confecção do flap profundo, pois a superfície permanece mais suave, não sendo utilizado o laser de femtossegundo nessa cirurgia. Com a popularização dos lasers de femtossegundo, os fabricantes estão aprimorando os softwares dos equipamentos, e, em alguns anos, novas versões devem corrigir esses detalhes. Por ser um equipamento de custo elevado e a técnica recente, muitos cirurgiões colocam essas vantagens em segundo plano e ainda aguardam estudos em longo prazo que confirmem os benefícios. Mas a cada dia que passa aumenta o número de cirurgiões que preferem a técnica com o laser de femtossegundo, assim como o número de pacientes que solicitam a técnica.

FAALK – Femtosecond Assisted Anterior Lamelar Keratoplasty Modalidade de transplante que consiste na troca do estroma superficial da córnea (até 200 µm) entre um doador e um receptor sem a necessidade de suturas. Como a interface criada pelo laser na porção anterior da córnea é de excelente qualidade, essa cirurgia apresenta excelentes resultados e rápida recuperação.

Transplantes Lamelares e o Uso do Laser de Femtossegundo | 501

CONCLUSÃO Os avanços nas técnicas cirúrgicas vêm revolucionando a cirurgia corneana nos últimos anos, e os transplantes lamelares, tanto anteriores quanto posteriores, a cada dia vão se tornar mais frequentes e exigidos pelo pacientes, o que mudará a rotina dos cirurgiões de córnea em todo o país. O laser de femtossegundo a cada dia vem oferecendo mais opções e vantagens aos cirurgiões de córnea e aos pacientes; com o avanço dos softwares e a diminuição do custo dos equipamentos, a tendência é a popularização dos procedimentos. Estamos passando por uma fase de transição na cirurgia de córnea; fazendo uma analogia com o que ocorreu com a cirurgia de catarata, estamos entrando na facoemulsificação e deixando a extracapsular para trás.

Opacidade anterior

Opacidade anterior-corte com laser de femtossegundo

Doador-corte com laser de femtossegundo

Resultado final

BIBLIOGRAFIA Anwar M, Teichmann KD. Big-bubble technique to bare Descemet’s membrane in anterior lamellar keratoplasty. J Cataract Refract Surg, 2002 Mar; 28(3):398-403. Coster DJ. A century of corneal transplantation. Clin Experiment Ophthalmol, 2005 Dec; 33(6):557-8. Coster DJ, Williams KA. The impact of corneal allograft rejection on the long-term outcome of corneal transplantation. Am J Ophthalmol, 2005 Dec; 140(6):1112- 22. Faktorovich EG. Femtodynamics. Thorofare: Slack, 2009. John T. Corneal Endothelial Trasnsplant; DSAEK, DMEK & DLEK. New Dheli: Jaypee Brothers 2010. Gorovoy MS. Descemet-stripping automated endothelial keratoplasty. Cornea, 2006 Sep; 25(8):886-9. Lam H, Dana MR. Corneal graft rejection. Int Ophthalmol Clin, 2009; 49(1):31-41. Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Wees J. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). Cornea, 2006 Sep; 25(8):987-90. Price FW Jr, Price MO. Descemet’s stripping with endothelial keratoplasty in 50 eyes: a refractive neutral corneal transplant. J Refract Surg, 2005 Jul-Aug; 21(4):339-45. Price Jr FW, Price MO. DSEK. Thorofare: Slack, 2009. Williams KA, Coster DJ. The immunobiology of corneal transplantation. Transplantation, 2007 Oct 15; 84(7):806-13.

ANA LUISA HÖFLING-LIMA • MARTA DE FILIPPI SARTORI

C A P Í T U L O 51

Anel Corneano Intraestromal

DESCRIÇÃO GERAL Os implantes intraestromais, inicialmente descritos por Barraquer em 1961, eram inseridos na córnea alterando o centro óptico e tinham como objetivo modificar o seu índice de refração. Técnicas com essa finalidade logo caíram em desuso. Atualmente, os métodos mais empregados visam alterar a curvatura da córnea por meio de incisões, subtração de tecido ou adição de materiais na periferia corneana. Neste último caso, encontram-se os anéis intraestromais. Os primeiros estudos sobre implantes de anéis intraestromais foram conduzidos por Fleming et al. a partir de 1987. No decorrer dos anos, foram descritos vários desenhos, com diferentes materiais e resultados de pesquisas de vários autores. Foi no Brasil, em 1991, que Nosé et al. operaram essa modalidade de implante (fabricado por empresa americana), nos primeiros olhos humanos, para correção de pequena miopia. No Brasil, por Ferrara et al., produzido por empresa brasileira de Minas Gerais, a Mediphacos, obteve-se um implante de desenho diferente do anteriormente fabricado nos Estados Unidos, que, por suas características e região corneana implantada, conseguia grande correção do astigmatismo irregular das ectasias de ocorrência natural (o ceratocone) e ectasias iatrogênicas (pós-cirurgia refrativa), bem como de astigmatismos irregulares pós-transplante de córnea ou pós-trauma. A partir de 1996, Ferrara iniciou o implante de anéis intracorneanos em pacientes com ceratocone e, em 1999, a utilização do anel para correção de ectasias de córnea pós-excimer laser. Colin et al., em 2000, propuseram o uso de anel intraestromal americano (Intacs) na correção de ceratocone. Estudos recentes têm mostrado que implantes de segmentos assimétricos podem reduzir ainda mais a irregularidade corneana e melhorar de forma satisfatória a acuidade visual em pacientes com ceratocone. Os anéis intraestromais apresentam como vantagens preservação da região central da córnea, manutenção de sua asfericidade e rápida recuperação pós-operatória. A técnica ainda 503

504 | Doenças Externas Oculares e Córnea permite remoção e substituição por anéis de espessuras diferentes, para melhora do resultado refracional e possibilidade de tratamento com excimer laser para ametropia residual ou após a remoção do anel. Existem basicamente dois tipos de anéis para implante intraestromal, ambos fabricados em polimetilmetacrilato (PMMA): Os anéis com formato hexagonal, fabricados pela empresa americana Addition Technology e denominados “Intacs”. Os anéis brasileiros com formato triangular, denominados “Anel de FerraraⓇ”, “Keraring” e CornealringⓇ, comercializados, respectivamente, pelas empresas brasileiras Ferrara Ophthalmics e Mediphacos e Visiontech.

CARACTERÍSTICAS DOS ANÉIS DISPONÍVEIS PARA INSERÇÃO Intacs Addition Technology, Inc. (Fremont, CA, USA): consiste em um par de segmentos semicirculares de PMMA, com um comprimento de arco de 150º, uma base hexagonal e uma seção longitudinal cônica. Cada segmento tem um diâmetro externo de 8,10 mm e um diâmetro interno de 6,77 mm. O efeito refrativo é modulado por sua espessura, que varia de 250 a 450 µm. Recentemente, um novo desenho do Intacs (Intacs SK, Addition Technology) foi produzido; tem um diâmetro interno de 6,0 mm e uma seção transversal oval. Há duas espessuras disponíveis: 400 µm (para ceratometrias de 57 a 62 D e cilindro <5,0 D) e 450 µm (para ceratometrias >62 D e cilindro >5,0 D). Ferrara Ring Segment (Ferrara Ophthalmics, Belo Horizonte, Brasil): esses segmentos são feitos de PMMA Perspex CQ. Estão disponíveis em dois diâmetros, 6,0 mm para miopia até –7,0 D e 5,0 mm para alta miopia. Sua espessura varia de 150 a 350 µm, com mudança a cada 50 µm. Os diâmetros interno e externo são de 4,4 mm e 5,4 mm, respectivamente, para 5,0 mm de zona óptica, e de 5,4 mm e 6,4 mm, respectivamente, para 6,0 mm de zona óptica. Tem base triangular com uma constante de 600 µm. Os segmentos têm 90º, 120º, 150º, 160º, 210º ou 240º de arco, com um orifício em cada extremidade. Keraring (Mediphacos, Belo Horizonte, Brasil): são feitos de PMMA Perspex CQ e caracterizados por uma base triangular de 600 µm. Os diâmetros apicais são de 5,0 mm ou 6,0 mm e com espessura variando de 150 a 350 µm, com mudança a cada 50 µm. Têm comprimento de arco variável (90º, 120º, 150º, 160º, 210º e 335º) com um orifício em cada extremidade. Há dois modelos, o SI5 (que utiliza zona óptica de implantação de 5,0 mm) e o SI6 (que utiliza zona óptica de implantação de 5,5 ou 6,0 mm). Os anéis de arco de 335º são implantados em bolsão construído com auxílio do laser de femtossegundo em zona óptica de 5 ou 6 mm. Ultimamente têm sido produzidos segmentos de anel com espessura variável entre as duas extremidades, quais sejam 150 e 200 µm e 200 e 250 µm tanto para inserção em sentido horário como em sentido anti-horário. Corneal Ring (Visiontech, Belo Horizonte, Brasil): são feitos de PMMA e caracterizados por uma seção transversal fusiforme. Têm um diâmetro interno de 4,7 mm e a espessura va-

Anel Corneano Intraestromal | 505

ria de 150 a 350 µm, com mudança a cada 50 µm. Têm um comprimento de arco de 155º (comprimento-padrão) e 220º (segmento especial) com um orifício em cada extremidade. "Nomogramas estão disponíveis utilizando esses segmentos com espessuras e comprimentos variáveis e são disponibilizados pelos fabricantes, porém os resultados são muito variáveis": Recentemente, foram lançados na Europa os KERATACx plus, fabricados pela empresa Imperial Medical Techno Europe, implantes semelhantes aos anéis brasileiros, de acrílico, e que são apresentados por representantes da empresa, para serem utilizados com os mesmos nomogramas dos anéis Keraring e Ferrara. Estudos clínicos de anéis de diferentes modelos confeccionados com outros materiais, como o Myoring, que se apresenta como uma circunferência completa, de material plástico, maleável, com textura de silicone e que necessita de um bolsão (pocket) realizado com o auxílio do laser de femtossegundo, no ápice da córnea. Esse modelo de anel ainda necessita de estudos clínicos controlados e seguimento dos pacientes ao longo de anos para conhecermos seus resultados quanto à regularização e diminuição da refração dos pacientes com córneas irregulares. Passaremos a descrever as indicações e resultados obtidos com os anéis brasileiros.

INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES Entre as indicações de anel intraestromal, incluem-se: Portadores de ceratocone ou de degeneração marginal pelúcida, com pelo menos uma das seguintes características: yy Baixa da acuidade visual corrigida com lente de contato; yy E/ou intolerância ao uso da lente de contato; yy E/ou indicação prévia de transplante de córnea; yy E/ou progressão do ceratocone. Portadores de ectasia corneana pós-cirurgia refrativa. Portadores de astigmatismo irregular pós-transplante penetrante de córnea ou pós-trauma corneano. Paquimetria ultrassônica ou por aparelhos de não contato, por varredura em fenda (Orbscan®, Pentacam®, Galillei®, Oculyzer®) ≥ 400 µm no local da incisão ou na zona óptica de 6 mm ou 7 mm. Não há limite de idade para a realização da cirurgia. O paciente deve ter a idade que permita o entendimento necessário para colaborar na realização da cirurgia e dos exames pré e pós-operatórios. Apresentar boa saúde mental e sistêmica. Entender o procedimento cirúrgico, bem como suas limitações e possíveis complicações.

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CONTRAINDICAÇÕES Os implantes são contraindicados nas seguintes situações: a. Atopia ocular grave sem resposta ao tratamento. b. Ceratometria máxima ≥ 65 D. c. Portadores de doenças da margem palpebral (meibomite, blefarite), sem resposta ao tratamento. d. Evidências de lagoftalmo ou exposição corneana. e. Opacidade corneana acentuada: cicatriz de córnea significante no eixo visual, roturas da membrana de Descemet (hidropsia aguda ou cicatrizada). f. Doenças corneanas, como erosão recorrente e outras distrofias de córnea. g. Outras doenças oculares prévias que possam alterar a acuidade visual ou contraindicar a cirurgia – olho seco, atopia ocular intensa sem controle, catarata, uveíte, iridociclites, rubeosis iridis e glaucoma. h. Alteração sistêmica que possa alterar a cicatrização corneana – diabetes melito, doenças autoimunes, doenças metabólicas, doenças do tecido conjuntivo, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, escleroderma, entre outras colagenoses. i. Catarata congênita, microftalmo, aniridia. j. Falta de colaboração para efetuar exames e a cirurgia.

MECANISMO DE AÇÃO E NOMOGRAMA Recente estudo que analisa o perfil topográfico, de elevação anterior com diferenciais pré e pós-operatórios, em olhos com ceratocone que se submeteram ao implante de anel intraestromal, demonstra as modificações ocorridas na curvatura e na elevação anterior e sugere mecanismo de ação desses implantes. Os mapas ceratométricos axiais (sagitais) (Fig. 1) mostram que o efeito de encurvar tende a acontecer nas zonas centrais mais planas. Por outro lado, maiores aplanamentos tendem a acontecer nas zonas mais curvas. A Figura 1 mostra mais claramente o aplanamento da zona óptica central, como se fosse uma ilha central, circundado por uma zona anular, mais curva, exatamente onde foram implantados os segmentos de anel. Os achados desse estudo sugerem que o efeito do implante de segmentos intracorneanos, nos cones excêntricos ou centrais, não seria uma simples redução na curvatura corneana, mas uma modificação da assimetria pré-operatória da elevação anterior e curvatura anterior, produzindo um aplanamento desigual da superfície anterior, uma diminuição do poder corneano central, dentro de uma ilha central circundada por uma área paracentral de aumento do poder corneano, isto é, uma ilha central corneana de melhor visão, capaz de focar os raios centrais, circundada por uma zona anelar que dispersaria raios periféricos pelo efeito prismático dos segmentos de anel (Fig. 2).

Anel Corneano Intraestromal | 507

Avaliação topográfica da córnea antes e depois da colocação de anel intraestromal

Fig. 1 O mapa diferencial ceratométrico – axial (sagital) (esquerda ) mostrou que o maior efeito ocorreu na zona pré-operatória de menor elevação (seta vermelha). O maior aplanamento ocorreu na zona mais curva pré-operatória (setas rosa). O mapa diferencial médio anterior (equivalente esférico) do mesmo olho (direita) elimina o efeito do cilindro e demonstra melhor as alterações de curvatura após a cirurgia. O aplanamento da zona central circular (setas azuis) forma uma ilha central, cercada por uma zona mais curva anular (setas laranja), exatamente onde se encontram os segmentos de anel.

Central light rays

Fig. 2 O padrão descrito pode ser claramente observado nos mapas tangenciais anteriores (esquerda). As linhas brancas representam o perfil de cada meridiano, e as linhas pretas representam os segmentos implantados. Um efeito de orifício estenopeico óptico (direita) seria produzido quando uma ilha central de melhor visão conseguisse focar os raios centrais e uma zona mais periférica, em forma de halo, dispersaria os raios periféricos pelo efeito prismático dos segmentos de anel.

Aprendemos com Barraquer que, toda vez que se adiciona tecido na periferia da córnea, consegue-se aplanamento desta e, portanto, diminuição da miopia. Essa diminuição é tanto maior quanto maior é a adição de tecido, em outras palavras, quando se adiciona tecido em uma área com grande curvatura corneana, produz-se diminuição da curvatura com diminuição da miopia. Desde os primeiros estudos experimentais para avaliação do efeito do implante de segmentos de anéis na córnea, procura-se estabelecer a relação entre o tamanho dos segmentos (tanto em espessura quanto em extensão) e o efeito produzido por eles na córnea (diminuição de curvatura (K) e da refração (D)). Vários nomogramas foram propostos e continuam sendo avaliados para esse fim. Alguns conceitos são importantes para acompanhar o raciocínio e conseguir tirar o melhor proveito dos nomogramas existentes.

508 | Doenças Externas Oculares e Córnea Ao analisarmos um mapa topográfico axial, devemos conseguir identificar seus elementos (Fig. 3). Dos mais de 6.000 pontos avaliados quando um mapa topográfico é constituído, a ceratometria simulada central (Sim K) é o valor médio mais curvo e o valor médio mais plano que o topógrafo calcula dos 3 mm centrais da córnea. Em astigmatismos irregulares, como no ceratocone, esses valores na maioria das vezes não exprimem a ordem de grandeza da curvatura corneana. O valor ceratométrico mais interessante, então, seria a ceratometria máxima ou (Km Máx), que pode ser obtida colocando-se o cursor do topógrafo na área mais vermelha ou, simplesmente, avaliando-se a escala de referência. Meridiano vertical

Meridiano horizontal

Hemisfério mais curvo Hemisfério mais plano

Sim K valores médios dos 3 mm centrais

Fig. 3 Representação esquemática do mapa axial topográfico e seus elementos.

Na maioria das vezes, ceratocones, ectasias pós-cirurgia refrativa ou pós-transplante de córnea são astigmatismos irregulares e assimétricos. Devemos ser capazes de identificar a área (quadrante ou hemisfério corneano) mais curva, e não somente o eixo mais curvo. O fluxograma a seguir tem como objetivo auxiliar no entendimento dos nomogramas existentes para implantes de anéis intraestromais.

Anel Corneano Intraestromal | 509

Onde implantar os segmentos? Com o Mapa Axial Topográfico, identifique a área mais CURVA

Hemisfério inferior

Três quadrantes

Quatro quadrantes

Segmento “abraça” área mais CURVA.

Segmentos englobam os dois quadrantes (superior e inferior)

Segmentos englobam os dois quadrantes superior e inferior).

Nomograma 1

Nomograma 2

Nomograma 3

Laser de femtossegundo Com a possibilidade de utilização dos lasers de femtossegundo em cirurgias oftalmológicas, a indicação dos implantes de anel intraestromal cresceu, pois o procedimento tornou-se muito mais simples com uma curva de aprendizado da cirurgia bem menor. O túnel é confeccionado pelo laser de femtossegundo (laser infravermelho ultrarrápido 10-15 de segundo) com um comprimento de onda de 1.053 nm. O feixe de laser de 3 µm de diâmetro é opticamente focado na profundidade estromal predeterminada no equipamento. Esse feixe gera cavidades, microbolhas de dióxido de carbono e vapor d'água pelo mecanismo de fotodisrupção. A interconexão dessas bolhas forma um plano de dissecção. A incisão radial também é confeccionada com o laser de femtossegundo, sem a necessidade de incisões manuais. As cirurgias de implante dos segmentos do anel intraestromal são muito rápidas; são realizadas sob anestesia tópica e, em alguns casos, sob sedação leve.

Técnica mecânica Procede-se à marcação do eixo óptico, das zonas ópticas de 5 e 7 mm ou 6 e 8 mm e do eixo da incisão. A incisão radial propriamente dita, na profundidade programada, é realizada e, a partir desta, inicia-se a confecção de dois túneis estromais concêntricos, nos sentidos horário e antihorário, de aproximadamente 170o cada, com tunelizadores curvos apropriados (Fig. 4), onde serão então introduzidos os anéis. Após a inserção do(s) segmento(s) de anéis previamente escolhido(s), procede-se à colocação de uma lente de contato terapêutica. Não há necessidade de sutura na maioria dos casos.

Nomograma 1

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Nomograma 2

Anel Corneano Intraestromal | 511

Nomograma 3

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Anel Corneano Intraestromal | 513

Fig. 4 Espátulas para divulção das fibras estromais para confecção dos túneis corneanos (horário e anti-horário).

Técnica com laser de femtossegundo O procedimento é centralizado no reflexo corneano da luz do microscópio. Os parâmetros usados para a criação do túnel e incisão são diâmetros interno e externo, comprimento e profundidade da incisão. Um anel descartável de sucção é colocado no olho para sua fixação. A criação do túnel intraestromal é completada em 15 s, sem manipulação corneana. Após, segue-se a colocação do anel. A Figura 5 ilustra um olho com ceratocone submetido ao implante de anel intraestromal

Fig. 5 Olho humano com dois segmentos de anel intraestromal.

514 | Doenças Externas Oculares e Córnea

RESULTADOS A seguir, descreve-se o caso clínico de paciente de 22 anos de idade, portador de ceratocone, com visão sem correção de 20/400 e usuário de lente gás permeável com visão satisfatória. Tornou-se gradativamente intolerante às lentes de contato. Submeteu-se à cirurgia de implante de anel intraestromal. A Figura 6 mostra os mapas ceratométricos axiais anterior e posterior, de elevação posterior e paquimétrico do Galilei®, no pré e pós-operatório do referido paciente. Pré-Operatório Pós-Operatório RX :–10,00 – 5,00 X 50º RX: 2,00 -1,75 X 20 AV : 20/60 AV : 20/25

Fig. 6 Mapas de elevação anterior, posterior, ceratométrico e paquimétrico - Galilei®, do pré e pós-operatório de anel intraestromal.

A Tabela I mostra os resultados de vários autores quanto à mudança de acuidade visual, ceratometria média e refração em série de casos de pacientes portadores de ceratocone que se submeteram à cirurgia de implante de anéis intraestromais, pela técnica manual ou com laser de femtossegundo, número de casos e tempo de seguimento dos pacientes em cada série.

306

104

Torqueti

Miranda

Colin

Sartori

Kwitiko

Bryan

Shabayeki

Moreira

Cunha

Ferrara

Keraring

Intacs

Ferrara

Keraring

Intacs

Keraring

Ferrara

Intacs

Keraring

ANEL

TEMPO

manual

fs/m

manual

TÉCNICA

> 3 linhas

>2 linhas

0,54 – 0,71

>1,5 linhas

≥ 86%

20/60 – 20/36

20/50 – 20/32

> 2 linhas

0,4 – 0,62

> 4 linhas

>1,7 linhas

54,28 – 48,16

56,34 – 52,12

48,79 – 46,54

48,76 – 43,17

51,28 – 45,22

53,2 – 48,6

54,22 – 49,19

51,27 – 46,24

50,70 – 47,91

____

KM D

____

≤ 2,23

≤ 2,77

6,08 – 3,81

5,83 – 3,97

4,00 – 1,3

6,19 – 4,82

____

7,81 – 4,72

5,62 – 2,50

REFRAÇÃO EQ-ESF-(D)

Tabela 1 – Autores/artigos descritos na literatura indexada, número de olhos, modelo do implante de anel, tempo de segmento no pós-operatório, técnica cirúrgica empregada e as diferenças na acuidade visual, ceratometria média e equivalente esférico encontrados nos exames pós-operatórios de implante de segmentos de anéis intraestromais em pacientes com ceratocone.

Olhos (número de olhos), Anel (modelo do implante utilizado), Tempo (meses de segmento), Técnica (FS-Femtossegundo / manual), AV (diferença média da AV – Snellen), KM (diminuição média em dioptrias da ceratometria média), Refração (diferença média do equivalente esférico em dioptrias).

850

Ertan

OLHOS

Coskuseven

ESTUDO

TABELA I Resultados de estudos de anéis intraestromais em pacientes com ceratocone

Anel Corneano Intraestromal | 515

516 | Doenças Externas Oculares e Córnea Em se tratando de ametropia pré e pós-cirúrgica, observa-se que existe diminuição considerável da refração, porém, na grande maioria dos casos (mais de 90%), há necessidade de correção residual com óculos ou com lentes de contato. Vale a pena salientar que a refração residual muitas vezes é incompatível com a acuidade visual sem correção, ou seja, a visão é melhor do que se julgaria para a refração encontrada, sugerindo o resultado multifocal dessas córneas.

COMPLICAÇÕES A curva de aprendizado da técnica cirúrgica mecânica não é pequena. Apesar de simples e facilmente exequível pelo cirurgião do segmento anterior, vários pequenos detalhes e o acompanhamento de algumas cirurgias fazem a diferença em relação à diminuição da incidência de complicações que acontecem nas primeiras séries de casos. Entre as complicações, podemos listar: Intraoperatórias e as pós-operatórias, sendo estas últimas subdivididas em precoces e tardias. As complicações intraoperatórias incluem: 1. Dificuldade de manter a fixação ocular causada por fotofobia, ansiedade e inquietação do paciente, ou mesmo pelo reflexo de Bell instalado em pacientes cuja sedação cirúrgica ultrapassa os níveis superficiais adequados. 2. Descentração iatrogênica da zona óptica ou dos túneis. 3. Microperfuração corneana no momento da incisão ou da tunelização. Caso ocorram perfurações maiores, o procedimento cirúrgico deve ser abortado. 4. Incisões iatrogênicas alcançando o centro da córnea e consequente eixo óptico ou atingindo a periferia da córnea em direção ao limbo. 5. Quebra da extremidade do implante, provavelmente devido à manipulação excessiva ou colocação de força maior do que a esperada. As complicações pós-operatórias precoces são aquelas observadas nos primeiros dias póscirurgia e incluem: Defeito epitelial/ceratite. Incisão aberta e com dificuldade de fechamento. Migração do segmento. Descentração dos segmentos. Fotofobia. A Tabela I mostra as complicações encontradas em uma série de 87 pacientes portadores de ceratocone graus III e IV e submetidos a implantes de anéis, e exprime as complicações tardias.

Anel Corneano Intraestromal | 517

TABELA I Complicações em uma série de pacientes com ceratocone tratados com implantes de anéis intraestromais (Sartori et al., 2005) Complicação

Assimetria

4,5

Extrusão

10 (*)

Infecção

6 (50%)

Migração

Reajuste

Nessa série, ocorreu infecção em 6% dos casos, número considerado alto para um procedimento cirúrgico eletivo. E 50% deles foram tratados com esquemas terapêuticos de antibióticos fortificados, com retirada do segmento acometido e até injeção intratúnel do antibiótico. Cinquenta por cento dos casos obtiveram resolução favorável, e dois deles tiveram os segmentos reimplantados. Os outros 50% submeteram-se ao transplante de córnea penetrante óptico, após melhora da infecção aguda e cicatrização corneana. A Tabela II lista algumas séries de casos de implante de anel intraestromal para tratamento de ceratocone descritos na literatura, o número de casos de infecção de cada série e o número total de casos complicados.

TABELA II Artigos descritos na literatura indexada, com seus autores, data de publicação, número de olhos que apresentaram extrusão, com suas porcentagens e porcentagem total de complicações. Autor et al./data

Total de Olhos

Infecção

Total %

Moreira, 2002

0,92

Miranda, 2003

8,3

Kwitko, 2004

2,7

Cunha, 2003

104

2,8

Sartori, 2005

A extrusão foi a mais frequente das complicações e pode estar relacionada à implantação superficial dos segmentos. Existe inflamação de tecido corneano subjacente às extremidades do segmento, com necrose, consumo importante de tecido, afinamento e risco de perfuração. Na eminência de perfuração, o segmento deve ser retirado, o tecido cicatrizado e, posteriormente, procede-se à avaliação para possível reimplante. Devemos diferenciar a extrusão dos segmentos da migração ou deslocamento deles. É muito comum observar que houve rotação, migração ou deslocamento dos segmentos em direção à incisão nos primeiros dias de pós-operatório. Se a migração for tamanha que a extremidade do segmento se posicione na ferida cirúrgica, com possibilidade de abertura desta, deve-se reposicioná-lo para evitar deiscência da incisão, abertura com risco de infecção e, mesmo, efeito anatômico inadequado.

518 | Doenças Externas Oculares e Córnea Os pacientes relatam que conseguem perceber, muitas vezes, a sombra dos anéis principalmente em ambientes escuros e em penumbra, porém não se queixam de “halos” ou “glare” com a frequência que se esperaria pelo fato de serem segmentos implantados em zona óptica de 5 mm centrais da córnea. O laser de femtossegundo oferece várias vantagens que poderiam reduzir essas complicações devido a uma localização mais precisa do túnel e de suas dimensões quanto à profundidade, diâmetro e largura. Entretanto, há relatos de complicações como a criação incompleta do túnel, a perfuração anterior ou posterior (para a câmara anterior) e migração do segmento de anel em direção à incisão, a complicação pós-operatória mais frequente. A razão geral de complicações em série extensa de casos ( 850 olhos) foi de 5,7% (49 casos).

ASSOCIAÇĀO DE TÉCNICAS CIRÚRGICAS PARA CORREÇÃO OU REABILITAÇÃO VISUAL EM PACIENTES COM ASTIGMATISMOS IRREGULARES E ECTASIAS DE CÓRNEA Crosslinking do colágeno da córnea (CXL), uma modalidade de tratamento, que visa o fortalecimento por meio da promoção de ligações covalentes do colágeno corneal, vem sendo muito utilizada, em muitos países, no tratamento de ectasias corneanas. A combinação da riboflavina (vitamina B2) no papel de fotossensibilizador, em conjunto com a luz ultravioleta (em comprimento de onda de 370 nm), leva à formação de ligações covalentes intra e interfibrilares por meio da oxidação fotossensível, o que, por sua vez, torna a córnea biomecanicamente mais resistente e estável. Têm sido feitas pesquisas no sentido de estabelecer a segurança, a eficácia e a necessidade de associação de técnicas como o implante de anel intraestromal, que regulariza a topografia da córnea, e o CXL, que impede a progressão do ceratocone. Em estudo clínico, randomizado, prospectivo e controlado, realizado em universidade brasileira com grupos de pacientes que apresentavam ceratocone com certo grau de evolução, já intolerantes ao uso de lentes de contato e, portanto, com dificuldade de continuar seus afazeres diários por défice visual, com seguimento de pelo menos 2 anos, Renesto et al., em 2011, concluíram que a associação das duas técnicas mostrou-se factível e segura e que houve redução dos parâmetros de irregularidade corneana e refração e aumento da visão sem e com correção. Os resultados mantiveram -se estáveis durante pelo menos os 24 meses de seguimento. Em outra avaliação, realizada na Turquia com grande incidência de ceratocone, Coskoseven et al., em 2008, compararam duas sequências de tratamento (CXL+Keraring) e (Keraring+CXL). Tanto a acuidade visual média não corrigida como a corrigida melhoraram em ambos os grupos. Os valores médios de equivalente esférico, cilindro e ceratometria também diminuíram em ambos os grupos. Os autores concluíram que, de maneira geral, houve uma melhora mais importante na acuidade visual corrigida, equivalente esférico e ceratometria média no grupo (Keraring+CXL). Apesar de muitas publicações sobre associações de técnicas para o tratamento das ectasias de córnea, ainda não há consenso se os procedimentos com diferentes técnicas cirúrgicas

Anel Corneano Intraestromal | 519

devem ser associados no mesmo ato ou se devem ser efetuados de forma sequencial, e qual a sequência ideal. Estudos clínicos dentro do possível randomizados e acompanhamento mais prolongado serão necessários para determinar os procedimentos mais seguros e estáveis. Podemos afirmar com certeza que a reabilitação visual pela introdução dos anéis intraestromais modificou a capacidade visual de pacientes com astigmatismos irregulares e ectasias.

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520 | Doenças Externas Oculares e Córnea Hafezi F, Kanellopoulos J, Wiltfang R. Seiler T. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet A to treat induced keratectasia after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg. 2007; 33(12):2035-40. Comment in: J Cataract Refract Surg. 2008; 34(6):879; author reply 879. Israel M, Yousif MO, Osman NA, Nashed M, Abdelfattah NS. Keratoconus correction using a new model of intrastromal corneal ring segments. J Cataract Refract Surg. 2016 Mar; 42(3):444-54. Kwitko S, Severo N. Ferrara intra-corneal ring segments for keratoconus. Cataract and Refract Surg J. 30:812-820, 2004. Kymionis GD, Tsiklis NS, Pallikaris Al, Kounis G, Diakonis VF, Astyrakakis N, Siganos CS. Long-term follow-up of intacs for post-LASIK corneal ectasia. Ophthalmology. 2006; 113(11):1909-17. Miranda D et al. Intrastromal Ferrara ring segments in patients with severe keratoconus. Refract Surg. Nov/Dec, 2003. Moreira H et al. Anel intracorneano de Ferraraem ceratocone. Arq Bras Oftalmol. 2002. Nosé W, Neves RA, Schanzlin DJ, Belfort Júnior R. Istratomal corneal ring-one-year results of first implants in humans: a preliminar nonfunctional eye study. Refract Corneal Surg. 1993; 9(6):452-8. Renesto A, Melo Jr A, Sartori M, Campos M. Cross-linking and intraestromal corneal ring segment. Current update – Arq Bras Oftalmol. 2011; 74(1):67-74. Renesto A, Sartori M, Campos M. Sequential Topical Riboflavin With or Without Ultraviolet A Radiation With Delayed Intracorneal Ring Segment Insertion for keratoconus. – AJO. 2011. Sartori M et al. Implantes de aneis Intra-estromais para tratamento de ceratocone graus III e IV. Congresso Brasileiro de Oftalmologia. Fortaleza , Set 2005. Shabayek MH, Alió JL. Intratrosmal corneal ring segment implantation by femtosecond laser for keratoconus correction. Ophthalmology. 2007; 114(9):1643-52. Silva FBD, Alves EAF, Cunha PFA. Utilização do Anel de Ferrara na estabilização e correção da ectasia corneana pós PRK. Arq Bras Oftalmol. 2000; 63(3):215-8. Simoceli R, Cunha PF. Anel de Ferrara em Ceratocone. In: Cirurgia Refrativa. Cultura Medica – 2003 – capitulo 21 B pp 384393. Studeny P, Krizova D, Stranak Z, Kuchynka P. [Clinical Results after Continuous Corneal ring (MyoRing) Implantation in Keratoconus Patients]. Cesk Slov Oftalmol. 2015 Apr; 71(2):87-91. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultravioleta/ultravioleta-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol. 2003; 135(5):620-7.

CLAUDIA FRANCESCONI • HAMILTON MOREIRA

C A P Í T U L O 52

Ceratectomia Fototerapêutica com Excimer Laser (PTK)

O excimer laser pode ser usado em remoção controlada de tecido corneal anormal, especialmente no tratamento de irregularidades superficiais e/ou na remoção de opacidades estromais anteriores.

CERATECTOMIA FOTOTERAPÊUTICA (PTK) O PTK corresponde à ablação de tecido corneal alterado com o excimer laser para suavizar irregularidades e remover opacidades para melhorar a transparência corneal. A interação fotoquímica laser-tecido, chamada de fotodecomposição ablativa, permite remoção acurada de tecido. Nessa técnica, a remoção de tecido da superfície corneal pela rotura e quebra das ligações das moléculas orgânicas não causa alteração óptica. A profundidade e forma da fotodecomposição ablativa do excimer laser podem ser controladas com acurácia aferida em micra. Comparado com métodos mecânicos, o PTK permite remoção mais acurada do tecido alterado, proporcionando uma base relativamente suave para reepitelização com indução de mínima cicatrização. O uso do excimer laser em cirurgias corneais também reduz o risco envolvido no manuseio de botões corneais de doadores.

Segurança A radiação do excimer laser com comprimento de onda de 193 nm é considerada dentro dos limites de segurança para o uso de luz ultravioleta em cirurgia corneal. Os tecidos adjacentes sofrem mínima influência e não apresentam alteração térmica aparente. As lamelas do estroma adjacente não mostram evidências de desorganização. Porém, existe evidência de perda celular endotelial, que pode ser decorrente do choque de ondas; entretanto, se o estroma não 521

522 | Doenças Externas Oculares e Córnea ablado tiver espessura maior que 40 µm, o endotélio permanece intacto. As únicas células afetadas pela radiação ou pelo processo de cicatrização são geralmente as expostas à energia do laser. A possibilidade de alteração do DNA e efeitos colaterais térmicos no tecido que circunda o tratamento é tema controverso; a radiação de 193 nm é potencialmente menos mutagênica do que a radiação de comprimentos de onda maiores.

Precisão A cicatrização após o PTK se diferencia da cirurgia clássica, pois existe uma visível barreira entre o tecido envolvido na cicatrização e estruturas celulares adjacentes. O processo de reepitelização até a cicatrização completa está associado a um pequeno grau de reorganização tecidual. Os cirurgiões de córnea têm no laser um excelente instrumento para a remoção de opacidades estromais anteriores. Pacientes tratados com êxito podem adiar ou evitar procedimentos cirúrgicos mais invasivos, como transplantes corneais penetrantes ou lamelares.

Indicações do PTK Redução de acuidade visual por opacidades no terço anterior da córnea O PTK remove opacidades resultantes de traumas cirúrgicos, inflamações corneais, distrofias e degenerações. Ablações terapêuticas com o excimer laser têm sido usadas com êxito para tratar leucoma pós-traumático e por infecção; cicatriz herpética, distrofia de Reis-Bückler, granular e lattice, nódulos corneais e ceratopatia em faixa recorrente.

Redução de acuidade visual por pequenas irregularidades da superfície corneal O PTK suaviza irregularidades resultantes de distrofias epiteliais, distrofia de Reis-Bückler, ceratopatia em faixa, degenerações corneais periféricas e de procedimentos cirúrgicos, como a ceratectomia lamelar.

Ceratite infecciosa superficial resistente ao tratamento medicamentoso Ablações terapêuticas com excimer laser têm sido usadas com êxito na esterilização de culturas de microrganismos, ceratite microbiana experimental e em casos de ceratopatia cristalina infecciosa. Essa indicação não tem sido utilizada com frequência devido ao risco de disseminação do microrganismo durante o tratamento.

Redução importante de acuidade visual por anormalidades pós-cirúrgicas refrativas Essas anormalidades incluem anisometropia significante, aniseiconia sintomática e erro refrativo residual pós-cirurgia refrativa corneal, implante de lente intraocular, ceratoplastia ou trauma.

Ceratectomia Fototerapêutica com Excimer Laser (PTK) | 523

Em revisão de 271 casos consecutivos atendidos em 17 centros nos EUA, observou-se que 55% dos pacientes tratados com PTK o foram por cicatrizes corneais ou leucomas, 39% por distrofias corneais e 5% por irregularidades na superfície corneal.

Contraindicações O PTK é contraindicado em pacientes imunodeprimidos, ou com uveíte incontrolada, blefarite intensa, lagoftalmo ou olho seco. Um terço da espessura total da córnea deve ser o máximo a ser removido com o PTK. Não se deve obter no pós-operatório córnea com espessura inferior a 250 µm. O PTK pode induzir a desvio hipermetrópico significante. Assim, pacientes emetropes ou hipermetropes podem não se qualificar como candidatos ideais ao PTK, ou, pelo menos, devem ser muito bem orientados quanto à possibilidade de mudança do erro refrativo no pósoperatório.

Avaliação pré-operatória A acuidade visual, sem correção e com a melhor correção, deve ser avaliada. O potencial visual pode ser conferido por meio de buraco estenopeico, lente de contato rígida ou com o medidor de potencial visual (PAM). O exame do segmento anterior, com a lâmpada de fenda e a avaliação do polo posterior, sob midríase, deve ser realizado, assim como medida da pressão intraocular, ceratometria, topografia computadorizada e a paquimetria ultrassônica. A profundidade do tratamento desejado deve ser avaliada com o exame de biomicroscopia ultrassônica (UBM) ou com a tomografia de coerência óptica de segmento anterior, porque conseguem medir a profundidade dos tecidos corneais alterados.

Procedimento cirúrgico O laser é calibrado antes de cada procedimento para garantir um ótimo funcionamento. O procedimento é realizado sob anestesia tópica com colírio de proparacaína a 0,5%. Utiliza-se campo cirúrgico de plástico para o isolamento dos cílios. Coloca-se blefarostato. O paciente deve fixar o olhar em uma luz guia piscante no microscópio cirúrgico.

Remoção epitelial: manual vs. laser A decisão de remover o epitélio usando o laser ou manualmente vai depender da regularidade epitelial e da irregularidade da camada de Bowman. Quando a superfície anterior do estroma é irregular, o epitélio do local atua como agente “suavizador“ ao ser ablado com o laser. Quando a superfície anterior do estroma parece ser suave, o epitélio pode ser removido manualmente com espátula tipo beaver ou crescente reta.

Máscara Após a remoção do epitélio, um fluido mascarador (modulador de superfície) deve ser aplicado sobre o estroma para ajudar a regularizar a superfície estromal, para diminuir as áreas de irre-

524 | Doenças Externas Oculares e Córnea gularidades mais profundas (vales) expondo as áreas mais proeminentes (picos) ao laser. O fluido nos vales previne a ablação do tecido abaixo dele, enquanto os picos são ablados. Um fluido altamente viscoso não consegue cobrir uniformemente uma superfície irregular, cobrindo tanto os vales quanto parcialmente os picos. Um fluido com baixa viscosidade tem a tendência de sair rapidamente, expondo tanto os vales quanto os picos. Kornmehl et al. reportaram bons resultados usando Tears Naturale II, uma solução de viscosidade moderada e alta absorção ao laser de 193 nm. Gartry et al. reportaram que o HPMC a 1% é um agente mascarador melhor do que o HPMC a 2% e o álcool polivinílico. Stark et al. utilizaram uma combinação de 1:2 de metilcelulose a 1% e Tears Naturalle II. Além de essa combinação criar uma superfície corneal regular e suave, também pode reduzir a quantidade de indução hipermetrópica.

Ablação estromal Durante a ablação estromal, é criada uma zona de transição de 0,5 mm de largura entre a superfície estromal normal e a profundidade de ablação final. A curva, em formato de S, da zona de transição aumenta gradualmente no topo da ablação, e diminui gradualmente no fundo da ablação. A zona de transição tem a função de suavizar e uniformizar a reepitelização sobre a área de ablação. Esse procedimento é conhecido como ablação suave padrão. Stark et al. descreveram a técnica de ablação suave modificada, em que o cirurgião, na tentativa de diminuir o aplanamento central, move o olho do paciente sob o laser de uma maneira circular, tratando de forma circunferencial uma zona de ablação de 20 µm de profundidade com um spot de 2 mm de diâmetro. Essa modificação da periferia da ablação cria um padrão de ablação em formato de anel na periferia do PTK, e o resultado do contorno corneal simula uma lente convexa (positiva). Uma redução da indução hipermetrópica foi descrita com essa técnica. Posteriormente, essa técnica foi abandonada, pois era impossível predizer a profundidade final da ablação. Quando opacidades corneais ou irregularidades são associadas a erros refrativos miópicos, uma combinação de PTK e PRK deve ser considerada. Depois de permitir uma indução hipermetrópica de aproximadamente 1,00 D para cada 20 µm de estroma ablado, o erro refrativo residual pode ser tratado com PRK.

Tratamento e avaliação no período pós-operatório A medicação pós-operatória tópica inclui antibiótico profilático e anti-inflamatório do tipo esteroide. Deve-se colocar lente de contato terapêutica. Como o paciente pode apresentar dor intensa nas primeiras 24 horas, analgésico-sedativo deve ser prescrito para uso, se necessário. Colírio de acetato de prednisolona a 1% ou de fluormetolona a 0,1% deve ser prescrito 4 vezes/dia semana, depois reduzido lentamente até chegar a 1 vez/dia por um mês, podendo chegar a 3 meses. A reepitelização ocorre em geral em até 1 semana. O paciente deve ser examinado no primeiro dia de pós-operatório, sequencialmente até a reepitelização, para a retirada da lente de contato terapêutica, e após com 1, 3, 6, 9 e 12 meses de pósoperatório. Após a reepitelização, cada visita deve incluir avaliação da sintomatologia, um exame detalhado do segmento anterior e biomicroscopia, além de medidas da acuidade visual e de pressão intraocular.

Ceratectomia Fototerapêutica com Excimer Laser (PTK) | 525

O haze corneal deve ser monitorado durante o exame de biomicroscopia e subjetivamente graduado como: 0= ausente; 0,5= traço; 1,0= leve, não afetando a refração; 1,5= afetando ligeiramente a refração; 2,0= moderado, possível realizar a refração, mas com dificuldade; 3,0= opacidade impossibilitando refração, mas permitindo observação da câmara anterior; 4,0 = dificuldade de observação da câmara anterior; 5,0= impossibilidade de observação da câmara anterior. A córnea é dividida em cinco camadas hipotéticas (epitélios superficial e profundo, estromas anterior e posterior e endotélio) e cada camada é graduada separadamente. Os métodos subjetivos de graduar o haze corneal não são acurados nem reprodutíveis, e ainda sofrem de variabilidade entre observadores. A graduação subjetiva da transparência corneal após o PTK é usualmente menor do que a pontuação pré-operatória.

Resultados Resultados pós-operatórios publicados estão resumidos no Quadro 1. Chamon et al. observaram uma correlação positiva entre ablação do estroma e quantidade de desvio hipermetrópico. Campos et al. observaram que o desvio hipermetrópico diminuía entre 6 meses e 1 ano de pós-operatório. A taxa de êxito do PTK em pacientes com distrofia granular ou lattice recorrentes é muito alta e similar à das distrofias primárias de Reis-Bückler, nas quais os depósitos estão limitados à camada de Bowman. Os resultados do PTK em distrofia granular são encorajadores, mesmo que apresentem depósitos hialinos residuais, provavelmente porque a maior parte do haze entre os depósitos granulares é ablada (Figs. 1A e B).

QUADRO 1 Resumo de dois estudos representativos de PTK Chamon et al. (1993)

Campos et al. (1993)

Laser

VISX 20/20

Técnica de ablação

Suavização standard Suavização modificada

Profundidade uniforme (ablação no disco)

Melhor Não modificada Pior

74% 16% 10%

61% 28% 56%

Indução hipermetrópica

—

56%

Melhores resultados (sucesso > 75%)

Distrofias corneanas (lattice, granular, de Reis-Bückler); Degeneração Salzmann

Distrofias corneanas (lattice, map dot, granular)

Resultados moderados (êxito) (50 a 75%)

Cicatrizes corneanas; miopia induzida por cirurgia

—

Resultados pobres (sucesso < 25%)

Ceratopatia em faixa; erosão recorrente não tratada

Cicatrizes pós-infecção e póstraumática; calcificação; ceratopatia em faixa

Acuidade visual

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Figs. 1 (A e B) A. Distrofia granular pré-operatória. B. Nove meses de pós-operatório de PTK (40 mm de ablação estromal transepitelial).

A maior parte dos pacientes com erosão corneal recorrente responde bem ao debridamento epitelial manual, porém casos mais avançados podem ser beneficiados do uso do PTK com excimer laser para ablar de 5 a 10 µm da camada de Bowman. A profundidade do tratamento nesses casos é relativamente mínima. Sher et al. reportaram taxa de êxito moderada (33 a 62%) para o tratamento de cicatrizes corneais superficiais com o PTK. Isto pode ser devido à possibilidade de a cicatriz ser ablada de maneira diferente do estroma adjacente normal e este não poder beneficiar-se da ablação com o laser (ao contrário das distrofias). Diferenças nas taxas de ablação de estroma normal e tecido cicatricial de longa data e presença de tecido calcificado ou cartilaginoso podem levar o PTK ao insucesso ou induzir astigmatismo irregular pósoperatório. Na maior parte das vezes, se o PTK for realizado em pacientes bem indicados, eles podem cicatrizar relativamente rápido, com poucas mas controláveis complicações. Alguns pacientes queixam-se de dor moderada a intensa após a cirurgia, e alguns têm um processo de cicatrização demorado. Existe uma taxa mínima de presença de haze após o PTK, mas o efeito mais indesejável é o aplanamento central da córnea. Outras complicações pós-operatórias incluem desvio hipermetrópico, erosões recorrentes, perda de células endoteliais, úlceras corneais, defeitos epiteliais persistentes e infecções. Dor no pós-operatório pode ser intensa durante as primeiras 24 a 48 horas. Após 36 horas, a dor diminui significantemente e desaparece com a epitelização corneal. O desconforto e dor podem ser minimizados com o uso de cicloplégicos, compressas frias, analgésicos e lente de contato terapêutica. Se ocorrerem complicações ou se o olho não melhorar significantemente após o PTK, o paciente pode necessitar de tratamento mais invasivo, como o transplante corneal. O desvio hipermetrópico é o principal efeito colateral do PTK. E pode ser mandatório o uso de lentes de contato para a reabilitação visual. Gartry et al. postularam quatro mecanismos potenciais para o desvio hipermetrópico em alguns pacientes: (1) irradiação constante do laser pode resultar em ablação maior no centro se a anormalidade corneal afilar progressivamente em direção ao eixo visual; (2) a remoção de porções de lamelas corneais pode levar a uma contração centrífuga e a aplanamento central; (3) o espraiamento centrífugo de produtos da ablação (“fumaça”) pode produzir maior proteção progressiva do estroma em direção à periferia da zona de ablação; (4) o ângulo oblíquo da radiação incide mais periférico na córnea, o que leva à diminuição de densidade de energia quando se aproxima da periferia da zona de ablação.

Ceratectomia Fototerapêutica com Excimer Laser (PTK) | 527

O envolvimento estromal pelos microrganismos que levam às infecções é mais profundo do que o das lesões observadas clinicamente. Como a profundidade de penetração da radiação de 193 nm não é maior do que 1 µm, infiltrados no estroma profundo podem limitar a efetividade do tratamento das ceratites infecciosas com o excimer laser. A reativação de vírus latente do herpes simples já foi reportada após PTK com excimer laser.

Histopatologia A remoção precisa do estroma corneal superficial resulta em uma superfície suave, com cicatrização mínima, reformação do complexo da membrana basal e restabelecimento da membrana basal. Após a cirurgia com o excimer laser, o olho passa por dois estágios rápidos de cicatrização. O primeiro estágio é o de reepitelização, que em geral ocorre na primeira semana. O segundo estágio é o ancoramento do novo epitélio ao estroma. Os hemidesmossomos e a lâmina basal se reformam em uma semana. A cicatrização estromal só vai ocorrer após a formação do novo epitélio corneal. Imediatamente após a cirurgia, uma pseudomembrana se forma. Agindo como barreira protetora, a pseudomembrana direciona células epiteliais hiperplásicas a migrarem e a preencherem a lesão, criando uma superfície epitelial suave. A hiperplasia epitelial possibilita que novas células epiteliais migratórias cubram a lesão, e que isto, junto com o depósito de colágeno estromal novo, restaure as lesões rasas com o contorno original da superfície corneal. Geralmente, a hiperplasia acontece nas aparentes irregularidades estromais; quanto mais profunda a lesão, mais espesso se torna o epitélio para preencher e regularizar a lesão da superfície. Após a reepitelização, desenvolve-se uma zona hipercelular abaixo do epitélio, e tecido conjuntivo é sintetizado. Aumenta o número de ceratócitos nas margens das lesões e no estroma anterior, retornando ao normal em algumas semanas. A desorganização tecidual é mínima e o número de fibroblastos aumenta. Ceratectomias profundas podem levar mais tempo para cicatrizar, e a sua reformulação pode ser incompleta. Uma depressão residual pode persistir por 6 meses ou mais. O tecido cicatricial se torna transparente após vários meses, mas, após a cirurgia, a córnea pode permanecer com haze. A cicatrização pode contribuir com o haze. Ele pode ser o resultado de depósito de fibras de colágeno novo, as quais refratam a luz que entra no olho. O tratamento pós-operatório com esteroides reduz notavelmente a espessura da camada subepitelial de colágeno e a concentração de haze, retardando assim a cicatrização. O haze geralmente diminui com o tempo, após a cirurgia. Quando a ablação é mais próxima que 40 µm da membrana de Descemet, ocorre perda de células endoteliais. São evidentes a vacuolização endotelial, a redução de densidade e o deslocamento de materiais de células endoteliais para a membrana de Descemet. Mesmo quando a membrana de Descemet não está lesionada, pode ocorrer perda endotelial. A perda de células endoteliais pode estar relacionada a inúmeros fatores, como fluorescência, alto pulso de energia, ressonância induzida na parte posterior da córnea, ondas acústicas ou ondas de choque. A perda de células endoteliais é uma preocupação das aplicações cirúrgicas. Não existem evidências de perda ou deslocamento de células endoteliais se a ablação permanece 40 µm acima da membrana de Descemet; entretanto, taxas de repetição maiores do que 40 hz podem causar lesões irreversíveis à córnea, endotélio e membrana de Descemet.

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JOSÉ ÁLVARO PEREIRA GOMES • LÚCIO DANTAS MARÍLIA CAVALCANTE ARAÚJO • PAULO GALVÃO NETO • PAULO SCHOR

C A P Í T U L O 53

Ceratoprótese

INTRODUÇÃO Os primeiros estudos do uso de prótese óptica para substituição de tecido corneano opacificado iniciaram-se no século XVIII e tiveram maior impacto décadas mais tarde, quando Nussbaum iniciou experimentos em animais e publicou o primeiro teste em humanos, utilizando um implante corneano de cristal de quartzo. Na metade do século XX, paralelamente ao desenvolvimento das lentes intraoculares de polimetilmetacrilato (PMMA), iniciou-se a confecção das próteses corneanas com esse material. O problema que ainda se apresentava era a retenção das próteses, pois existe a tendência natural dos tecidos de revestimento em expelir corpos estranhos, mesmo aqueles compostos por material conhecidamente inerte, como o PMMA. Na década de 1960, tentou-se superar esse problema com o uso de suportes orgânicos, como osso (osteoceratopróteses) ou dente (osteo-odontoceratopróteses). No entanto, existem limitações, seja do próprio receptor, como ausência de dentes unirradiculares ou eventual necrose segmentar, seja inerentes à técnica, pela dificuldade de obtenção e confecção do conjunto óptico-háptico. Algumas dessas dificuldades também foram observadas com as ceratopróteses que utilizavam fixação mecânica de periósteo. Apesar do desenvolvimento da técnica e dos materiais da ceratoprótese, muitas tentativas clínicas têm tido sucesso limitado devido à complexidade do procedimento, biocompatibilidade e complicações intra e pós-operatórias. Simultaneamente, desenvolveram-se novos procedimentos para reconstrução da superfície ocular, como o transplante de limbo, membrana amniótica e técnicas lamelares de transplante de córnea, que resolveram parte dos casos de baixa de visão por opacidade corneana superficial. Por esses motivos, a ceratoprótese ficou reservada para casos nos quais outras terapias reconstrutivas da superfície ocular não foram bem-sucedidas ou não puderam ser utilizadas. 529

530 | Doenças Externas Oculares e Córnea

INDICAÇÕES O implante da ceratoprótese é indicado quando há falência de outros procedimentos para reconstrução da superfície ocular ou em casos de múltiplas falências de transplante penetrante de córnea. No primeiro caso, os candidatos para ceratoprótese usualmente são pacientes com história de queimadura ocular grave química ou térmica, penfigoide cicatricial ocular e síndrome de Stevens-Johnson (Fig. 1).

Fig. 1 Córnea vascularizada de paciente portador de SSJ.

TIPOS DE CERATOPRÓTESE E TÉCNICA CIRÚRGICA As ceratopróteses são compostas basicamente por uma porção óptica e uma porção háptica, que têm como objetivo ancorar a prótese na sua posição definitiva em contato com a córnea e a esclera (Fig. 2). A ceratoprótese de Dohlman-Doane é uma das ceratopróteses de PMMA mais utilizadas. Dois tipos estão disponíveis comercialmente: 1. Tipo I: consiste em um prato duplo que é usado em olhos que têm produção do filme lacrimal suficiente para manter lubrificada a superfície ocular anterior. 2. Tipo II: desenho similar com um cilindro adicional anterior que se torna saliente através das pálpebras permanentemente fechadas, sendo usada para olhos secos em estágio terminal (Fig. 3).

Fig. 2 Figura esquemática de ceratoprótese com háptica biocolonizável e óptica de PMMA.

Ceratoprótese | 531

Fig. 3 Ceratopróteses de Dohlman-Doane. Tipo I (esquerda): usada em olhos com boa lubrificação. Tipo II (direita): usada em olhos secos em estágio terminal.

Devido aos problemas de integração entre a porção háptica e a córnea receptora, iniciou-se a procura por materiais biocompatíveis. Pintucci et al. realizaram estudos utilizando uma ceratoprótese de PMMA com háptica de dácron. Os autores observaram que havia crescimento de tecido do hospedeiro em direção aos poros existentes na háptica de dácron. Os resultados favoráveis desses estudos sugeriram que a biocolonização da háptica com células do próprio hospedeiro poderia melhorar a ancoragem da prótese no olho e reduzir a incidência de complicações. Legeais et al. testaram uma nova geração de próteses compostas por uma óptica de polidimetilsiloxano (PDMS) recoberto por polivinilpirrolidona (PVP) com háptica de politetrafluoretileno (PTFE). A utilização do PDMS, por ser um composto flexível, permitiria a realização de medidas estimadas da pressão intraocular através da tonometria de aplanação (Fig. 4). O mesmo não pode ser realizado nas próteses de PMMA devido à sua consistência sólida. Além disso, o PTFE é muito resistente e pode ter o tamanho dos poros controlado para facilitar a colonização celular. A ceratoprótese de Chirila (AlphaCorTM) foi primeiramente estudada por Hicks et al., na Austrália. Essa ceratoprótese apresenta um centro óptico e uma háptica porosa anular, ambos feitos de PHEMA-poli (2-hidroxietilmetacrilato). Algumas limitações foram observadas, tais como resistência mecânica ideal que predispõe ao rompimento das suturas, possibilidade de deposição de cálcio dentro do material de PHEMA e a dependência do recobrimento conjuntival para manter a integridade da superfície ocular (tipo I). Em decorrência da consistência

Fig. 4 Ceratoprótese biocolonizável tipo II (BioKP sil). Porção háptica de PTFE (P) e porção óptica de silicone (S).

532 | Doenças Externas Oculares e Córnea flexível da prótese, os autores também relataram a possibilidade no futuro de mensuração da PIO (Figs. 5A e B). As próteses que temos utilizado com maior frequência são aquelas compostas por uma parte óptica de PMMA com háptica de dácron, sob forma de feltro, com porosidade suficiente para que ocorra a biocolonização (Fig. 6). Inicialmente, a prótese é implantada na região da pálpebra inferior, local onde permanecerá por 3 meses para que ocorra a biocolonização da parte háptica. Após esse período, remove-se o conjunto e retiram-se do mesmo os excessos de tecido conjuntivo que colonizaram a porção háptica da prótese. No olho receptor, realizam-se trepanação central de 4 mm, onde será introduzida a parte óptica; extração do cristalino nos olhos fácicos, remoção do esfíncter iriano e; eventualmente, vitrectomia anterior. Inserimos a parte óptica e suturamos a parte háptica na superfície ocular com fio inabsorvível. Recobrimos todo o conjunto com mucosa bucal. A parte central, sobre a porção óptica, é aberta após 30 dias (Fig. 7).

Figs. 5 (A e B) A. Prótese de Chirila (AlphaCor). B. Prótese de Chirila em olho humano.

Fig. 6 Ceratoprótese biocolonizável.

Fig. 7 Ceratoprótese após a exposição da porção óptica.

Ceratoprótese | 533

PROGNÓSTICO A maior parte das ceratopróteses apresenta bom prognóstico nos casos de falência de transplante de córnea. Porém, o prognóstico continua limitado em casos que constam com olho seco grave, principalmente na SSJ, que apresenta alto índice de endoftalmite (Fig. 8). Nesses casos, a osteo-odontoceratoprótese ainda parece apresentar os melhores resultados em longo prazo. 1,0 0,9 0,8 Falência Tp de córnea

Probabilidade

0,7 0,6 0,5

Penfigoide

0,4 Queimadura

0,3 0,2

Sobrevida

SSJ

0,1 0,0 0

Seguimento (meses)

Fig. 8 Gráfico comparando sobrevida da ceratoprótese de Dohlman em diferentes indicações.

COMPLICAÇÕES As complicações mais frequentemente relacionadas ao implante da ceratoprótese incluem: 1. Necrose e dissolução do tecido adjacente à ceratoprótese: ocorre pela ação de enzimas proteolíticas, o que pode levar a vazamento, hipotonia, endoftalmites e descolamento de retina. 2. Glaucoma: complicação grave, podendo levar rapidamente à cegueira principalmente pela dificuldade de quantificar a pressão intraocular. Nos pacientes com próteses de PMMA, deve-se acompanhar o paciente por exames de campos visuais seriados, bem como pelo aspecto do disco óptico. Nas próteses de segunda geração (dotadas de óptica flexível), faz-se possível a aferição da pressão intraocular pela tonometria de aplanação. O advento recente de implantes valvulares para o glaucoma tem contribuído para o controle desse problema, embora procedimentos ciclodestrutivos possam vir a ser necessários para atingir um melhor controle pressórico.

534 | Doenças Externas Oculares e Córnea 3. Uveíte pós-operatória: pode levar à formação de membranas inflamatórias, descolamento de retina ou edema macular. 4. Formação de membrana atrás da ceratoprótese (retroprotética): ocorre pelo crescimento epitelial (conjuntival) em direção à porção posterior da prótese. Essa membrana pode ocorrer em associação com inflamação intraocular prolongada ou sangramento dentro do olho. O uso do YAG laser tem sido efetivo no tratamento de finas membranas; entretanto, membranas espessas constituem um sério problema. Em tais casos, eventualmente é preciso recorrer a técnicas invasivas como a discisão ou remoção das membranas com vitreófago, com baixo índice de recidiva. 5. Descolamento de retina (DR): o diagnóstico do DR em ceratopróteses é facilmente constatado através da oftalmoscopia binocular indireta ou ultrassonografia. A tecnologia empregada nas cirurgias vitreorretinianas com o uso de lentes e inversores ópticos não se adequa, entretanto, à presença de ceratopróteses. Nos casos em que se constatou tal eventualidade, fez-se necessária a remoção da prótese e a utilização de ceratopróteses temporárias para a execução da cirurgia vitreorretiniana. 6. Expulsão da prótese: de todas as complicações, a expulsão da prótese é a que acarreta maiores problemas (Fig. 9).

Fig. 9 Expulsão de ceratoprótese pós-endoftalmite.

CONCLUSÕES Apesar dos recentes avanços tecnológicos, o uso da ceratoprótese ainda apresenta limitações decorrentes do custo e de dificuldades intra e pós-operatórias. Esperamos que novas gerações de ceratopróteses, advindas da cooperação dos setores de bioengenharia e oftalmologia, possam melhorar os resultados desse procedimento para que esses dispositivos sejam utilizados em maior escala e com mais segurança para recuperar a visão de pacientes portadores de doenças graves da superfície ocular.

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S E Ç Ã O XV

Cirurgia Refrativa

FABRÍCIO WITZEL DE MEDEIROS • GUSTAVO VICTOR • MILTON RUIZ ALVES

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Laser em Cirurgia de Córnea

EXCIMER LASER Há mais de 20 anos, o excimer laser é empregado no campo da Oftalmologia. O início data da década de 1970, quando foi gerada a primeira emissão de luz por meio da ativação de xenônio líquido e o aparelho foi utilizado na fabricação de computadores. No início da década de 1980, a IBM desenvolveu um laser gasoso para uso industrial e confecção de circuitos de computador, o excimer laser. Em 1983, o Dr. Trokel utilizou, pela primeira vez, esse laser para confecção de incisões radiais em olhos bovinos, tendo relatado que o aparelho removia tecido corneano com precisão e o tecido adjacente não sofria danos térmicos. Theo Seiler, na Alemanha, foi o primeiro a usar o excimer laser em um olho humano sem visão, e, pouco tempo depois, em 1987, McDonald realizou, nos EUA, os primeiros PRK (photorefractive keratectomy). O feixe de luz é gerado pela ativação de complexos de gases nobres, e não apenas por um tipo de gás como no início. Primeiramente, os gases são excitados por meio de uma descarga elétrica, o que altera a configuração atômica, pois os elétrons são retirados de sua posição natural. Quando os elétrons retornam ao seu posicionamento original, fótons são gerados e a energia acaba encontrando o mesmo direcionamento e fase (princípio da coerência), gerando o que chamamos de LASER (light amplification by stimulated emission of radiation). Não há dúvidas de que o comprimento de onda de 193 nm, obtido pela combinação gasosa argônio-flúor, é o que apresenta melhor resultado em termos de retirada de tecido corneano com menor lesão tecidual adjacente. A emissão ocorre no espectro da luz ultravioleta e apresenta pulsos da ordem de nanossegundos. Os gases nobres mais empregados na gênese dos pulsos de luz dentro da família dos excimer lasers são: ArF (193 nm), KrF (248 nm) e XeCl (308 nm), os dois últimos com comprimentos de onda reconhecidamente mutagênicos, constituindo, assim, outro motivo para o emprego clínico do primeiro. 539

540 | Doenças Externas Oculares e Córnea As duas primeiras gerações de excimer lasers usadas na prática clínica apresentavam feixe de laser amplo (broad beam), gerando um feixe de aproximadamente 6 mm de diâmetro para aplicação com maior intensidade ablativa no centro. Em seguida, surgiu o laser em fenda (scanning slit) e, posteriormente, o feixe foi redefinido com a introdução do laser com feixe estreito (narrow/small beam), também conhecido como varredura em ponto (flying spot) em que diversas miras com pequeno diâmetro de exposição (aproximadamente de 2 a 0,54 mm) giram alternadamente aplicando os pulsos. Dessa forma, aumentou-se a capacidade do excimer laser de gerar uma ablação mais precisa e personalizada. Fazendo ablação de pequeníssimas áreas da córnea por vez, torna-se possível a criação de superfícies corneais asféricas, com menor ou sem nenhum degrau entre a zona óptica e a zona de transição da ablação. Com tratamentos assim, as chances de complicações, como ilha central e espalhamento de luz/glare, são evitadas ou diminuídas, uma vez que a alternância dos pulsos permite uma ablação corneal mais regular, com melhor eficiência dos pulsos subsequentes. Algumas plataformas nos dias de hoje apresentam padrões de ablação com tendência a manter maior tecido na área de transição para a periferia corneana (tissue saving), mas esse tipo de abordagem tem mostrado uma maior indução de aberrações de alta ordem no pósoperatório, mas sem alteração na sensibilidade ao contraste. Através da ablação pelo excimer laser, precisas quantidades de tecido corneal são retiradas, minimamente influenciando térmica ou mecanicamente o leito corneal residual adjacente. Correções miópicas tendem a alterar o formato corneal normalmente prolado (centro mais curvo que a periferia) para o oblado (curvatura central mais plana em relação à periferia), o que inversamente ocorre nas correções hipermetrópicas. O pulso gerado pelo laser provoca a decomposição fotoablativa com quebra das moléculas do tecido-alvo, e os fragmentos são expelidos à velocidade supersônica (1.000 a 3.000 m/s) já que a energia liberada por pulso medida em mJ/cm2 (fluência = energia/área) é extremamente alta. A uma fluência de 100 a 250 mJ/cm2, normalmente empregada por esses lasers, aproximadamente 0,1 a 0,5 µm de tecido corneal é removido por pulso. Esse processo difere da fotocoagulação causada pelo laser de argônio e do processo de breakdown gerado pelos lasers sólidos, que serão abordados adiante. Além da correção de erros refrativos, como miopia, hipermetropia e astigmatismo, os excimer lasers prestam-se ao tratamento de uma variedade de distrofias corneais, cicatrizes superficiais, erosões epiteliais recorrentes, degenerações e irregularidades corneais por meio da modalidade PTK (phototherapeutic keratectomy), em que o laser é utilizado para suavizar a superfície corneal, tornando-a melhor opticamente e/ou regularizando a superfície. No PTK, geralmente se utilizam ablações com limite de até 100 mµ (incluindo a porção epitelial, que tem de 40 a 50 mµ), embora alguns autores admitam ablações mais profundas. Alguns lasers procuram corrigir a indução hipermetrópica do PTK, que é gerada não apenas pelo consumo de tecido corneal, como também pelo desvio hipermetrópico provocado biomecanicamente pela ablação.

Laser em Cirurgia de Córnea | 541

LASER DE FEMTOSSEGUNDO O uso dos lasers sólidos em cirurgia do segmento anterior já se consolidou dentro do meio oftalmológico em decorrência dos benefícios apresentados pelo equipamento. O laser de femtossegundo é baseado na emissão de pulsos de comprimento de onda infravermelho (1,053 nm) com a indução de plasma (conjunto de íons e elétrons em movimento), além da formação das ondas de cavitação e choque. O plasma formado expande-se em velocidade supersônica com indução das bolhas de cavitação, que são facilmente observadas após a emissão do laser. O laser de femtossegundo apresenta vantagens em relação ao tradicional microcerátomo, como maior reprodutibilidade na criação da lamela pediculada da cirurgia de LASIK (laser lassisted in situ keratomileusis) e menor índice de complicações (lamelas livres, perfurações, lesões epiteliais). Enquanto as variações de espessura da lamela pediculada com o microcerátomo podem atingir 30 mm ou mais, no uso do laser de femtossegundo essa variação gira em torno de 10 mm, o que gera maior segurança, principalmente em casos com espessura corneal limítrofe. Além disso, lamelas pediculadas com espessura de até 90 mm podem ser confeccionadas, aumentando o leito residual e, provavelmente, diminuindo a interferência biomecânica da produção da lamela pediculada na córnea e eventos como ectasia. Estudos realizados em animais mostram que parâmetros histopatológicos, como infiltração celular e nível de apoptose, são menores que os observados quando do emprego do microcerátomo, estas reduções são creditadas à menor energia utilizada, e ao aumento da frequência de tiro dos lasers de femtossegundo. Com as novas versões do laser de femtossegundo, há queda na incidência de ceratite lamelar difusa, que era observada em até 20% dos casos de LASIK com a utilização da sua versão mais antiga (frequência 15 kHz). Menor indução de astigmatismo, melhor sensibilidade ao contraste e menor indução de aberrações de alta ordem são outros benefícios associados ao LASIK com a utilização do laser de femtossegundo. As aplicações do laser de femtossegundo estendem-se além do LASIK. Atualmente, transplantes penetrantes e lamelares de córnea são realizados com a utilização do laser, além do transplante endotelial profundo, mostrando a grande versatilidade do aparelho. As incisões são feitas de maneira mais homogênea e regular, eliminando as conhecidas causas de indução de astigmatismo relacionadas ao uso dos trépanos. Outros procedimentos, como criação de túneis corneais para colocação de anéis intraestromais ou incisões relaxantes para correção de erros astigmáticos, estão dentro do foco de uso desse laser e têm mostrado resultados promissores. Além disso, embora com resultados ainda preliminares, essa nova tecnologia tem se mostrado útil na cirurgia de catarata. Incisões corneais regulares, além da capsulorrexe e fragmentação do núcleo, podem ser guiadas por imagem de OCT (optical coherence tomography) acoplado. Mesmo que em testes iniciais, o laser de femtossegundo acoplado à OCT ainda tem sido capaz de fragmentar a periferia do cristalino dentro do saco capsular com o objetivo de tentar aumentar a elasticidade do tecido cristaliniano, induzindo melhora dos sintomas da presbiopia. Embora, no momento, o acesso ao uso do laser de femtossegundo seja limitado pelo alto custo operacional, não restam dúvidas de que os benefícios associados ao emprego dessa

542 | Doenças Externas Oculares e Córnea nova tecnologia a tornarão ferramenta fundamental no campo da cirurgia de segmento anterior moderna.

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MARCELO VIEIRA NETTO • JACKSON BARRETO JR. • ANDRÉ TORRICELLI

C A P Í T U L O 55

Ceratectomia Fotorrefrativa com Excimer Laser (PRK)

INTRODUÇÃO A ceratectomia fotorrefrativa (PRK) consiste na remoção mecânica da camada epitelial corneal, incluindo sua membrana basal, com subsequente fotoablação da camada de Bowman e porção anterior do estroma corneal. A remoção mecânica da membrana basal epitelial, bem como a fotoablação da camada de Bowman, resulta na completa exposição do leito estromal às citoquinas e fatores de crescimento liberados pelas células epiteliais lesionadas, bem como citocinas presentes no filme lacrimal. A resposta cicatricial observada após PRK é, de modo geral, um fenômeno intenso, resultando muitas vezes em hiper ou hipocorreção, regressão do efeito refrativo e, principalmente, opacificação corneal após correção de altas ametropias. A intensidade da resposta cicatricial pós-PRK tem relação direta com a quantidade de tecido estromal fotoablado. A distribuição heterogênea dos ceratócitos, com maior concentração no estroma anterior, pode justificar as diferenças no grau de resposta cicatricial após a correção de diferentes níveis de ametropia. Eventos celulares são geralmente mais marcantes após PRK, resultando em mais hiperplasia epitelial e remodelação estromal pós-operatória. Finalmente, quanto maior o erro refrativo inicial a ser corrigido, maior a imprevisibilidade refracional final, bem como maiores as chances de complicações.

RESPOSTA CICATRICIAL APÓS PRK A maior extensão epitelial submetida à lesão cirúrgica leva à maior liberação de fatores pró-inflamatórios epiteliais, principalmente IL-1, TNF-α, sistemas ligantes FAS, FMO-2 e 4, FCE, FCP e TGF. Mediante dano à membrana basal epitelial, fatores de crescimento epitelial disparam a produção de fibronectina para cobrir a área defeituosa, a qual servirá como uma matriz tem543

544 | Doenças Externas Oculares e Córnea porária para a adesão das células epiteliais. Além disso, outras citocinas, integrinas, lamininas e fibronectinas influenciam no mecanismo de adesão das células epiteliais. Consequentemente, é observada uma intensa ativação celular, com alta taxa de apoptose e necrose de ceratócitos, bem como proliferação de fibroblastos e diferenciação de miofibroblastos. Além disso, observam-se também alta produção de fibras de colágeno desorganizadas e outros materiais extracelulares, resultando em diferentes graus de opacidade corneal. A diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos pode ser bastante significativa após PRK, principalmente após a correção de elevados graus de miopia. Os miofibroblastos representam uma variação fenotípica dos ceratócitos, caracterizados por alto poder contrátil e menor transparência, sendo diretamente responsáveis pela opacidade corneal. A resposta cicatricial pós-PRK é geralmente caracterizada por maior hiperplasia epitelial e remodelação estromal. A hiperplasia epitelial resulta de uma tentativa de restaurar a conformação original da córnea, bem como de restabelecer a regularidade de sua superfície. A remodelação estromal ocorre como uma consequência do turnover de ceratócitos e a consequente produção e reorganização da matriz extracelular. A formação de haze corneal é mais comum após PRK e está diretamente relacionada à quantidade e profundidade de tecido estromal fotoablado (Fig. 1). Outros fatores, como regularidade final do leito estromal ablado e tempo de fechamento do defeito epitelial, podem também repercutir no grau de opacificação corneal. Na maioria das vezes, o grau de opacificação corneal tende a diminuir com o passar do tempo. Geralmente, em um período de 12 meses, observa-se significativa melhora no nível de opacidade corneal, embora, em muitos casos, não ocorra total desaparecimento da opacidade. Acredita-se que muitas dessas células desapareçam por processo de apoptose ou necrose celular. Entretanto, Maltseva et al. demonstraram a reversibilidade fenotípica dos ceratócitos, provando que os miofibroblastos não são uma diferenciação terminal. Entretanto, a resposta cicatricial pós-PRK depende também de várias características individuais, incluindo fatores genéticos e diferentes graus de sensibilidade estromal às citocinas e fatores de crescimento. Além disso, variações técnicas e diferentes quantidades de tecido ablado e diferentes níveis de irregularidades superficiais repercutirão diretamente na intensidade da resposta pós-operatória.

Fig. 1 Aspecto de haze corneal pós-PRK.

Ceratectomia Fotorrefrativa com Excimer Laser (PRK) | 545

INDICAÇÕES DE PRK A técnica de PRK sempre foi considerada uma ótima alternativa para o LASIK, especialmente em casos de baixa e moderada miopia, acompanhados ou não de baixo astigmatismo. Os resultados obtidos com o PRK nessas situações sempre se mostraram equiparáveis com os resultados obtidos com o LASIK. Entre as principais vantagens do PRK, encontram-se a ausência de complicações relacionadas à criação da lamela corneal e, principalmente, a maior preservação das propriedades biomecânicas da córnea, resultando em um provável menor risco de ectasia corneana iatrogênica. Além disso, existem situações especiais em que o PRK é considerado a técnica de escolha, tais como: Córneas finas (sem alterações topográficas), para preservar mais estroma residual. Córneas curvas e planas (porém regulares e simétricas), pelo risco de complicações relacionadas ao disco corneal. Alterações tróficas epiteliais (como distrofias ou olho seco moderado). Atividades profissionais de risco (como serviço militar, esportistas profissionais e praticantes de artes marciais). Diâmetro pupilar aumentado. Limitações anatômicas (como órbita muito profunda e fissura palpebral estreita).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS NO PÓS-OPERATÓRIO A técnica de PRK é caracterizada por uma resposta cicatricial exacerbada, envolvendo uma maior hiperplasia epitelial, maior remodelação estromal e maior risco de formação de miofibroblastos. Clinicamente, tais fenômenos celulares são representados por um acentuado desconforto pós-operatório, uma recuperação da visão mais lenta e um risco iminente de opacificação do estroma corneal. Nos primeiros 3 dias, a dor, fotossensibilidade, hiperemia conjuntival e edema palpebral são frequentemente observados. A partir daí, as queixas do paciente relacionam-se a uma lenta recuperação da visão, acompanhada por moderada flutuação refracional que pode durar até 4 semanas. Após o primeiro mês, a maior preocupação envolve o possível risco de opacificação subepitelial. A somatória de todos esses pontos negativos faz com que a maioria dos cirurgiões continue optando pelo LASIK como técnica de escolha. Entretanto, quando bem orientados e medicados, a maioria dos pacientes tende a tolerar tais inconvenientes em favor de uma maior segurança peri e pós-operatória.

COMPLICAÇÕES E TÉCNICAS ALTERNATIVAS A cirurgia de PRK é realizada basicamente em duas etapas: a desepitelização corneal e a aplicação do excimer laser. A desepitelização pode ser diretamente realizada com uma lâmina romba ou pode-se tratar a região central da córnea com solução alcoólica para facilitar a remoção do epitélio. Após a aplicação do excimer laser, sempre é colocada uma lente de contato terapêutica, a qual deve permanecer até a completa reepitelização corneana. As limitações do PRK,

546 | Doenças Externas Oculares e Córnea como maior desconforto pós-operatório, lenta recuperação visual e, principalmente, maior risco de opacidades corneais, têm levado a uma constante busca por diferentes técnicas de superfície ocular, como LASEK, Epi-LASIK e PRK com mitomicina C. A laser subepitelial keratomileusis (LASEK) é considerada uma modificação da técnica PRK, em que é criado um retalho epitelial após a aplicação de solução alcoólica. Depois da ablação do leito estromal, o retalho epitelial é reposicionado. A técnica de Epi-LASIK consiste na criação de um retalho epitelial de forma automática. A nova técnica baseia-se no emprego de um microcerátomo modificado (epicerátomo), capaz de promover a separação epitélio-estromal com mínimo dano à membrana basal epitelial. Entretanto, tanto o LASEK, quanto o Epi-LASIK resultam também em acentuado desconforto pós-operatório, bem como lenta recuperação visual e eventual formação de haze corneal. Mais estudos são necessários para estabelecer as reais vantagens dessas técnicas sobre o tradicional PRK. Atualmente, o uso da mitomicina C (MMC), um antimetabólito, tem permitido correções maiores nas ablações de superfície pelo efeito modulador que ela exerce no estroma corneano. A aplicação da mitomicina C tópica no perioperatório vem sendo empregada com caráter terapêutico, em caso de haze preexistente, ou profilático, em pacientes com alto risco para formação de haze pós-operatório. Netto et al. demonstraram, em estudos com coelhos, que a MMC atua por inibir a mitose de células que têm por função repopular o estroma anterior da córnea. Dessa forma, a proliferação das células progenitoras em miofibrolastos também é bloqueada, favorecendo a transparência corneana. A mitomicina é geralmente aplicada na região central da córnea, após a aplicação do laser, na concentração de 0,02% por um tempo de exposição que varia de 12 a 60 segundos. Apesar de altamente eficiente na prevenção do haze, estudos no longo prazo ainda são necessários para atestar sua total segurança.

PRK PERSONALIZADO Recentes avanços tecnológicos baseados no maior conhecimento óptico trouxeram à tona a possibilidade de corrigir erros refrativos baseados na análise da frente de onda. O maior objetivo desse tratamento consiste na correção de aberrações de alta ordem (Higher-Order Aberrations – HOAs) presentes no olho humano, resultando em uma melhora quantitativa e qualitativa da visão final. Nagy et al. publicaram os primeiros resultados com PRK personalizada em 2002; foram avaliados 150 olhos míopes operados na plataforma WASCA (Meditec, Jena, Alemanha) para correção de equivalente esférico médio de –4,02 ± 1,04 D. A acuidade visual não corrigida (AVNC) média foi de 1,04 e 80,7% dos olhos apresentaram AVNC ≥ 20/20. Quanto ao perfil aberrométrico, dois estudos prospectivos e controlados comparam PRK personalizada e convencional com diferentes plataformas de excimer laser em um seguimento de 6 meses. No primeiro estudo, relatou-se menor indução das aberrações de alta ordem nas ablações personalizadas em relação ao tratamento convencional, sobretudo nos pacientes que tinham maior RMS de HOAs no período pré-operatório (Mastropasqua et al., 2004). No segundo estudo, entretanto, essa diferença não foi significativa, exceto pelo coma, que foi significativamente menor no grupo personalizado (Mastropasqua et al., 2006). Uma das possíveis explicações para os achados seria a diferença nos perfis da ablação convencional em diferentes

Ceratectomia Fotorrefrativa com Excimer Laser (PRK) | 547

plataformas. O avanço da tecnologia do excimer laser com a presença de flying spots menores que 1,0 mm, sistemas de rastreamento ocular, compensação da energia na periferia corneana e controle ciclotorsional contribui para a otimização dos resultados, mesmo com ablações convencionais. Isto justifica a maior semelhança entre os resultados personalizados e convencionais quando utilizadas plataformas de excimer laser mais recentes e modernas.

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RAMON CORAL GHANEM • VINÍCIUS CORAL GHANEM GUSTAVO VICTOR • MILTON RUIZ ALVES

C A P Í T U L O 56

LASEK e Epi-LASIK

O PRK (Ceratectomia fotorrefrativa), o LASEK (Ceratectomia Subepitelial Assistida a Laser) e o Epi-LASIK (Epipolis-LASIK) são variantes da chamada cirurgia refrativa de superfície, em que o epitélio é removido e o laser aplicado diretamente sobre a camada de Bowman. As três técnicas diferem basicamente quanto ao manejo do epitélio. O PRK consiste na remoção mecânica do epitélio corneal, incluindo sua membrana basal, com subsequente fotoablação da camada de Bowman e da porção anterior do estroma corneal. A completa exposição do leito estromal às citocinas presentes no filme lacrimal, junto com fatores de crescimento liberados pelas células epiteliais lesadas, leva a uma resposta cicatricial intensa, resultando muitas vezes em hiper ou hipocorreção, regressão do efeito refrativo e opacificação corneal. Por essa razão, há muitos anos tenta-se compreender e modular a cicatrização corneal nas diferentes técnicas de cirurgia refrativa. Uma boa cicatrização corneal é fundamental para a manutenção da integridade da córnea e para a recuperação visual, além de ser fator determinante de eficácia e segurança dos procedimentos cirúrgicos. O LASEK é uma modificação do PRK, concebida por Azar et al. em 1996 e popularizada por Camellin em 1998, que consiste na criação de um disco epitelial em formato semelhante ao do disco estromal do LASIK, que é mantido conectado ao epitélio restante por um pedículo. O excimer laser é aplicado diretamente sobre a camada de Bowman e, em seguida, o disco epitelial é reposicionado e uma lente de contato terapêutica adaptada. O disco teria como função proteger a superfície tratada do estroma, como se fosse uma lente de contato biológica, ou seja, prevenindo o influxo de células e mediadores inflamatórios provenientes do filme lacrimal para o estroma anterior. Teoricamente, o LASEK ofereceria reabilitação visual mais rápida do que o PRK, menor incidência de opacificação corneal (haze) e dor no pós-operatório. Entretanto, essas vantagens dependeriam da viabilidade das células epiteliais e de sua membrana basal, o que não ocorre.

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550 | Doenças Externas Oculares e Córnea Para a criação do disco epitelial na técnica Butterfly LASEK, utiliza-se um anel de 9,5 mm preenchido com álcool a 20% que permanece em contato com o epitélio corneal de 30 a 60 segundos. Em seguida, irriga-se a córnea com solução salina balanceada (BSS) e realiza-se, com esponja de merocel seca, desepitelização em faixa no sentido vertical para afastar o epitélio em duas abas (Figs. 1A e B). Finalmente, é feita a umidificação da superfície da camada de Bowman e, depois, a aplicação do laser. O álcool causa uma clivagem entre as camadas da lâmina densa e da lâmina lúcida na membrana basal epitelial, sugerindo dano à membrana basal, o que poderia contribuir para encurtar a viabilidade das células epiteliais basais pós-LASEK. É possível inferir que a permanência de tecido epitelial não viável sobre o leito estromal após a fotoablação poderia, inclusive, contribuir para um processo mais lento e heterogêneo de reepitelização e de recuperação visual. Apesar de vários estudos terem comparado as técnicas do PRK e do LASEK, até recentemente ainda não havia consenso sobre qual era realmente melhor. Com o LASEK, a AV é discretamente melhor no primeiro dia de pós-operatório em comparação com PRK; no entanto, alguns estudos mostram que, após o primeiro dia de pós-operatório, ocorre mais desconforto e a recuperação visual é mais lenta do que a obtida com o PRK. Em 2008, Ghanem et al. publicaram os resultados de um estudo prospectivo, randomizado, mascarado, contralateral comparando as técnicas do PRK e do LASEK. Concluiu-se que o LASEK não apresenta benefícios em relação ao PRK em nenhum aspecto pesquisado, especialmente na recuperação visual, dor pós-operatória e formação de opacificação corneana. Uma metanálise publicada em 2010 comparando as duas técnicas também obteve a mesma conclusão em relação aos resultados clínicos, porém observou que o LASEK leva a menor formação de opacificação corneal nos primeiros 3 meses após a cirurgia, o que não ocorre após 6 meses. Com o objetivo de criar uma lamela epitelial que permanecesse viável e que pudesse se fixar com êxito no leito estromal após a fotoablação, foi desenvolvido o Epi-LASIK (epipolis em grego = superficial). Nessa técnica, um microcerátomo modificado (epicerátomo), semelhante ao utilizado no LASIK, realiza um disco epitelial (Fig. 2A-D). O disco é levantado para aplicação do laser e, então, cuidadosamente reposicionado com espátula romba e esponja de merocel, para evitar que se rasgue ou perfure. O epicerátomo utiliza uma lâmina romba, de metal ou PMMA, que disseca o epitélio corneal, preservando a camada de Bowman. Essa técnica foi descrita por Pallikaris et al. em 2003, na tentativa de reunir os benefícios do LASIK e PRK.

Figs. 1 (A e B) Desepitelização em faixa vertical. A. Afastamento do epitélio com esponja de merocel seca B.

LASEK e Epi-LASIK | 551

Figs. 2 (A-D) Disco epitelial no Epi-LASIK. Nota-se a espessura do disco A-B-C. Cabeça do epicerátomo (Masyk®, Loktal, Brasil) D.

A principal vantagem da técnica em relação ao LASEK está na automatização, que leva à maior previsibilidade na criação do disco epitelial e à diminuição do tempo cirúrgico, evitando variações no grau de hidratação do estroma corneal. Inicialmente, acreditou-se que, por dispensar a utilização do álcool para a confecção do disco epitelial, a membrana basal deste se manteria íntegra e haveria menor toxicidade ao estroma. No entanto, Pallikaris et al. evidenciaram a presença de microtraumatismos na membrana basal epitelial após Epi-LASIK, o que comprometeria a função de barreira das células epiteliais, permitindo o acesso ao estroma de citocinas inflamatórias. Além disso, podem ocorrer complicações durante a criação do disco epitelial como discos incompletos, livres ou irregulares, com necessidade de conversão para PRK. Mais graves são os casos de incursão estromal inadvertida do epicerátomo, que ocorrem com uma frequência de 0,33 a 3% e podem levar à suspensão da cirurgia. Finalmente, a eficácia dessa técnica na prevenção da opacificação corneal pós-operatória não foi ainda confirmada. Vários estudos recentes têm demonstrado que a manutenção do disco epitelial prolonga o tempo de cicatrização epitelial, atrasa a recuperação visual e aumenta a dor pós-operatória. Dessa forma, atualmente tanto o LASEK quando o Epi-LASIK são pouco utilizados, enquanto o PRK permanece como a técnica mais utilizada para ablações de superfície.

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WALTON NOSÉ • GUSTAVO VICTOR • MILTON RUIZ ALVES

C A P Í T U L O 57

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK)

No desenvolvimento da técnica atual, muito contribuíram os trabalhos pioneiros do Dr. José Barraquer, que foi o idealizador da ceratomileusis miópica, em que um disco corneal de aproximadamente 300 µm era congelado, torneado de acordo com o necessário para a correção do erro refrativo ocular e recolocado e fixado no leito estromal com suturas. No decorrer dos anos, a ceratomileusis sofreu várias modificações. Pallikaris, em 1990, descreveu as bases do corrente procedimento, e os primeiros resultados clínicos apareceram em 1994. A ceratomileusis com excimer laser in situ (LASIK) atualmente reúne, na mesma técnica cirúrgica, a precisão e acurácia da fotoablação com o excimer laser e as vantagens teóricas de um procedimento que, na sua realização, mantém a integridade do complexo “camada de Bowman-epitélio corneal”. A aceitação do procedimento pelos pacientes tem sido muito alta devido ao baixo desconforto, rápida recuperação visual e uso de medicações tópicas por curto período. Entretanto, há algumas limitações para a realização segura do LASIK com o microcerátomo, como em córneas muito curvas (mais propensas ao buttonhole), córneas muito planas (mais propensas a discos livres e de pequenos diâmetros) e córneas muito finas (ao deixar menor leito residual estromal). Em 2000, a FDA aprovou o primeiro laser de femtossegundo para uso no LASIK: o Intralase de 6 kHz de frequência de disparo. Daí em diante, houve várias inovações tecnológicas e surgimento de outros concorrentes. As principais vantagens teóricas propostas decorrentes da utilização desse tipo de laser na cirurgia refrativa são: (1) confecção de disco corneano mais fino e com maior precisão e reprodutibilidade; (2) possibilidade de utilizar o LASIK nas principais limitações do emprego dos microcerátomos automatizados; e (3) menor taxa de complicações relacionadas à confecção do disco corneano. Alguns relatam a utilização dos lasers de femtossegundo no LASIK em 30 a 50% dos procedimentos realizados em 2008 nos EUA.

553

554 | Doenças Externas Oculares e Córnea

MICROCERÁTOMOS O primeiro microcerátomo, desenvolvido por Barraquer em 1958, apresentava uma cabeça com aplanador e lâmina de corte com ângulo de ataque de 0°, que deslizava manualmente ao longo de um anel sem guia e sem sucção, sustentado por um cabo. Em 1962, agora mais acurado, o microcerátomo tinha ângulo de corte de 26°, anel de sucção e guias de “rabo-de-andorinha” entre o anel de sucção e a plataforma. Entre 1980 e 1983, Barraquer, Krumeich e Swinger desenvolveram o microcerátomo BKS 1000. Ruiz, entre 1983 e 1986, desenvolveu o microcerátomo automatizado, que proporcionou uma velocidade constante de passagem sobre a córnea e uma espessura mais uniforme da ceratectomia, além de superfícies estromais mais lisas. Esse microcerátomo percorria um trilho com engrenagens posicionadas na parte superior do anel de sucção. Estava criado o Automated Corneal Shaper® (ACS), fabricado pela Hansa of Miami®, FL, EUA e distribuído pela Chiron Vision Corporation® of Irvine, Califórnia, EUA), que se tornou o microcerátomo mais utilizado no mundo. Atualmente, o microcerátomo mais empregado em LASIK, no Brasil e no mundo, é o Hansatome® (Figs. 1A-H). Atualmente, ainda há a preocupação de construir microcerátomos mais acurados, com resultados reprodutíveis, seguros, fáceis de usar, baratos, duráveis e com melhor qualidade de corte. O grande número de microcerátomos disponíveis no mercado ilustra o fato de que o microcerátomo ideal ainda não foi criado. Os fabricantes de microcerátomos continuam a oferecer versões novas e melhoradas dos equipamentos, visando obter melhores resultados; entretanto, não se sabe se essas mudanças e inovações resultam em melhora clínica significativa. Há várias implicações clínicas relacionadas ao uso dos microcerátomos. Os microcerátomos que tendem a cortar lamelas corneais pediculadas mais finas são mais propensos a produzir lamelas perfuradas ou buttonholes, lamelas incompletas e lamelas livres. Por outro lado, lamelas corneais pediculadas mais espessas proporcionam leito estromal residual mais fino, limitando a quantidade de ablação que pode ser realizada com segurança. Uma revisão da literatura sugere que a média da espessura real das lamelas corneais pediculadas não corresponde à previsibilidade informada pelos fabricantes de microcerátomos para seus aparelhos. Lamelas corneais pediculadas podem ser produzidas de maneira a deixar tanto o estroma posterior da lamela quanto o do leito residual com maior ou menor grau de regularidade, o que pode influenciar na qualidade da acuidade visual. Do mesmo modo, os microcerátomos podem deixar maior ou menor número de partículas na interface, danificar em maior ou menor grau o epitélio corneal, alterar as aberrações ópticas do olho e contribuir, em maior ou menor intensidade, para a resposta cicatricial corneal (aumentando seu índice de opacificação), e assim interferir no resultado final pós-operatório. A qualidade da ceratectomia lamelar feita pelo microcerátomo depende de vários fatores. Entre os principais, podemos destacar: qualidade da lâmina, angulação da lâmina em relação à superfície corneal (ângulo de ataque), velocidade e regularidade de corte, nível da pressão ocular durante o corte, distância entre a lâmina e a plataforma de aplanação, velocidade de oscilação da lâmina e mecanismo de corte. As complicações relacionadas ao emprego do microcerátomo em LASIK são objeto de inúmeros estudos. Existe uma curva de aprendizado em que a incidência de complicações diminui ao longo do tempo. As complicações mais frequentes em LASIK estão relacionadas

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK) | 555

Figs. 1 (A-H) Microcerátomo Hansatome®. A. Anel de sucção com cremalheira. B. Detalhe do pinhão do anel de sucção. C. Perfil do núcleo da cabeça do aparelho, lado direito “R”. D. Plataforma de suporte da lâmina com fixação ao núcleo da cabeça do aparelho. E. Detalhe da engrenagem conjugada no interior do núcleo da cabeça do aparelho. F. Detalhe do motor excêntrico, que se encaixa na cabeça do aparelho. G. Detalhe do encaixe da cabeça com o anel de sucção. H. Lamela pediculada corneal sendo confeccionada pelo microcerátomo. Nota-se o encaixe da cabeça do aparelho com o pinhão e cremalheira do anel de sucção.

ao microcerátomo, e as principais são: lamela incompleta (relatos entre 0,3 e 1,2%), dobras na lamela, crescimento epitelial na interface (relatos entre 0,92 e 9%), lamela livre, lamela fina ou irregular (relatos entre 0,3 e 0,75%), lamela com buraco ou buttonhole (relatos entre 0,2 e 0,56%), deslocamento da lamela (relatos entre 0 e 1,5%), disfunção lacrimal (relatos até 33%),

556 | Doenças Externas Oculares e Córnea partículas na interface, infecções (1:5.000 casos), ceratite lamelar difusa (relatos entre 0 e 5%) e ectasias corneais. A redução da sensibilidade corneal e a síndrome de disfunção lacrimal após LASIK ocorrem com maior intensidade em olhos operados com microcerátomos que produzem lamela corneal com pedículo superior. A inervação corneal provém dos nervos posteriores corneais longos que penetram na córnea às 3 e 9 h. Lamelas corneais com pedículo superior cortam os dois braços do plexo nervoso, e lamelas corneais com pedículo nasal cortam apenas o braço temporal. A posição do pedículo da lamela corneal pode afetar o resultado refrativo. Uma média de 0,24 D de astigmatismo induzido a favor da regra foi associada a lamelas corneais com pedículo superior. A ectasia corneal após LASIK é uma complicação rara; entretanto, a quantidade de relatos aumenta a cada ano. Até o final de 2003, havia 26 casos de ectasia, secundários ao LASIK, descritos na literatura. A espessura mínima segura do leito estromal residual ainda não é conhecida para evitar esse tipo de complicação. Baseado em relatos de casos e considerações biomecânicas, recomenda-se, no mínimo, 250 µm de espessura estromal posterior residual; entretanto, alguns autores recomendam 300 µm. Adicionalmente a esse mínimo de leito estromal residual, outros autores indicam que o estroma residual deve ser, no mínimo, maior que a metade da espessura corneal total pré-operatória. Atualmente, com os exames pré-operatórios sem alterações (topografia, tomografia, mapa de espessura corneana etc.), o limite aceito de mudança na córnea (PTA, ou seja, percentual de tecido alterado) é de, no máximo, 40%. Utiliza-se a seguinte fórmula para orientação: PTA= (flap+quantidade de tecido ablado)/ espessura corneana (mais fina) x 100. Além de uma espessura corneal mínima para o leito estromal residual, outros fatores de risco foram relatados para a ocorrência dessa complicação, tais como diâmetro da zona óptica de tratamento, ceratocone, degeneração marginal pelúcida, índice de asfericidade, quantidade de ablação, paquimetria pré-operatória e pressão ocular pré e pós-operatória.

LASERS DE FEMTOSSEGUNDO Todos os quatro lasers de femtossegundo disponíveis comercialmente utilizam pulsos de energia infravermelhos extremamente curtos para realizar fotodisrupção da córnea. A Tabela I mostra diferentes tipos de lasers usados em Oftalmologia, seus comprimentos de onda e respectivos efeitos no tecido.

TABELA I Lasers usados em oftalmologia Laser

Comprimento de onda (nm)

Efeito no tecido

Dióxido de carbono

10.600

Fototérmico

Nd:YAG

1.064

Fotodisrupção

Femtossegundo

1.053

Fotodisrupção

Criptônio

528-647

Coagulação fotoquímica

Argônio

488-514

Coagulação fotoquímica

Excimer

193

Fotoablação

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK) | 557

Um femtossegundo equivale a um milionésimo de 1 ns ou a um bilionésimo de um milionésimo de 1 s, e é representado como 10-15 de 1 s. Fazendo analogia, 1 femtossegundo com 1 s seria equivalente a 1 s para 32 milhões de anos. O tempo em que o tecido é exposto ao laser é tão curto, que, praticamente, não há aquecimento tecidual. Entretanto, há diferenças quanto à quantidade de energia aplicada, à taxa de repetição dos tiros de laser e ao diâmetro e distribuição dos spots de laser na córnea. Em recente revisão dos modelos comercialmente disponíveis de lasers de femtossegundo, Lubatschowski (2008) classificou-os em dois grupos: grupo de alta energia e baixa frequência de tiro (IntraLase e Perfect Vision), e grupo de baixa energia e alta frequência de tiro (LDV e Visumax). Existe relação entre quantidade de energia e frequência de tiros necessários à formação do disco corneal. Quanto menor a taxa de repetição, maior será a energia necessária em cada disparo. Quanto mais energia em cada disparo, maior formação de bolhas intraestromais e menor a acurácia do laser, pois a cavidade é maior. A quantidade total de energia utilizada para a confecção da lamela depende também do tempo total necessário para a conclusão da tarefa. As principais vantagens de utilizar os lasers de femtossegundo são: (1) maior qualidade de corte (precisão, acurácia, regularidade e reprodutibilidade) na confecção de lamelas corneanas; (2) menor influência do cirurgião; (3) recuperação visual mais rápida; (4) maior precisão na obtenção de tamanhos e formatos adequados de lamelas; (5) possibilidade de confecção de cortes especiais nas bordas das lamelas; (6) possibilidade de criar duas lamelas doadoras, uma anterior e outra endotelial, com maior qualidade de corte a partir de uma córnea doadora; (7) possibilidade de confecção de lamelas mais finas, provavelmente influenciando menos na biomecânica corneana. Atualmente é a maneira de obter lamelas corneanas com a melhor qualidade de corte possível. As desvantagens são o elevado custo e a curva de aprendizado. Como o IntraLase é o mais antigo dos lasers de femtossegundo no LASIK, há maior quantidade de dados com esse tipo de laser. Ele começou com frequência de tiro de 6 kHz, depois foi aumentando para 10 kHz, 15 kHz, 30 kHz, 60 kHz e, ultimamente, está disponível em 150 kHz. Com a introdução do modelo de 60 kHz, a quantidade total de energia aplicada na córnea foi significativamente diminuída; assim, a taxa de complicações e inflamação foi minimizada. Adicionalmente, com uma menor energia utilizada em relação aos primeiros modelos, uma maior taxa de repetição proporcionou maior proximidade e alinhamento entre os spots aplicados à córnea, fazendo com que houvesse maior qualidade de corte. Melhorias ópticas dos novos modelos do IntraLase associado a essa evolução ajudaram a diminuir a distância entre as fotodisrupções epiteliais na borda do disco corneano, diminuindo a inflamação e epitelização da interface; esta também é influenciada pelo ângulo de corte da borda do disco; (8) possibilidade de fazer túneis esclerais mais precisos e ajustados a implantes de anéis intracorneanos; (9) realizar incisões relaxantes corneanas guiadas por OCT para correção de astigmatismo; e (10) possibilidade de fazer vários passos cirúrgicos da cirurgia de catarata, como as incisões corneanas em córnea clara, capsulotomia e fragmentação do cristalino. Em geral, os lasers de femtossegundo utilizam menor nível de pressão para criação do disco corneano do que os microcerátomos. Também há maior repetibilidade, precisão e acurácia que os microcerátomos. Os principais lasers de femtossegundo disponíveis atualmente são apresentados a seguir.

558 | Doenças Externas Oculares e Córnea

Intralase F150 (Abbott Medical Optics) (Fig. 2) Última versão do primeiro laser de femtossegundo para utilização na córnea. Aprovado pelo FDA, CE e ANVISA, é o que realiza corte em maiores angulações nas bordas do disco. Está em desenvolvimento para realizar alguns passos cirúrgicos na facectomia. Possibilita a observação do corte e a centralização do tratamento. O vácuo é realizado manualmente. Tem 150 kHz de taxa de repetição, com espaço entre eles de aproximadamente 3 µm.

Fig. 2 IntraLase F150 (Abbott Medicals Optics).

Victus (Bausch & Lomb) Anteriormente chamado de Femtec, mudou de nome quando a 20/10 Perfect Vision se associou à Bausch & Lomb em abril de 2009; atualmente chama-se Victus (Fig. 3). Não necessita de um aplanamento corneano como outros aparelhos ou microcerátomos, possibilitando o uso de menor energia de sucção e conforto para o paciente. Essa característica de aplicação do laser na córnea curva permite melhor arquitetura do túnel estromal para implante de segmentos de anel estromal, porém influencia negativamente na regularidade da espessura do disco corneano entre o centro e a periferia. Esse laser de 80 kHz, além de realizar o disco no LASIK, está sendo desenvolvido para a realização dos seguintes procedimentos: (a) realização da remodelagem corneana intraestromal com consequente correção dos erros refracionais, sem a necessidade de realizar disco (INTRACOR), aprovado no CE; (b) realização de alguns passos cirúrgicos na cirurgia da catarata, como: incisão, capsulorrexe, fragmentação do núcleo do cristalino (CUSTOLENS).

Fig. 3 Victus (Bausch & Lomb).

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK) | 559

Visumax (Zeiss) (Fig. 4) Assim como o Technolas Perfect Vision, o Visumax também não necessita de aplanamento corneal como outros aparelhos ou microcerátomos, possibilitando o uso de menor energia de sucção e conforto para o paciente. Essa característica de aplicação do laser na córnea curva permite melhor arquitetura do túnel estromal para implante de segmentos de anel estromal, porém influencia negativamente na regularidade da espessura do disco corneal entre o centro e a periferia. O modelo mais recente tem 500 kHz de taxa de repetição. Assim como o IntraLase, há a possibilidade da alteração do ângulo de corte do laser. Além de criar o disco corneal, esse laser está sendo utilizado para a cirurgia chamada extração lenticular pelo femtossegundo (Femtosecond lenticule extraction ou FLEx), cirurgia em que há a criação de uma lente estromal intracorneana e, depois, a criação do disco, para que o cirurgião a remova, corrigindo as ametropias. Estudos preliminares do FLEx para miopia na Índia mostraram resultados promissores.

Fig. 4 Visumax (Zeiss).

LDV (Ziemer) (Fig. 5) Esse laser de femtossegundo, aprovado pelo FDA, CE e ANVISA, é o mais rápido, com taxa de repetição na casa dos MHz. A alta taxa de repetição, assim como o Visumax, possibilita ao laser enviar mais spots no tratamento, de maneira sobreposta (overlapping) e ainda utilizar menos energia para a criação de discos mais regulares e lisos. Tem controle automatizado do vácuo para o tratamento, assim como utiliza spots menores, melhorando a resolução do tratamento. Isto reduz a dificuldade de levantar o disco pela não existência de pontes de colágeno não fo-

Fig. 5 LDV (Ziemer).

560 | Doenças Externas Oculares e Córnea toabladas ou não separadas. Há mais área corneal recebendo o tratamento. Esse laser é o mais “portátil” dos descritos. Também está em desenvolvimento a sua utilização em alguns passos cirúrgicos na cirurgia da catarata e na criação de lentes intraestromais. Ahn et al. (2011) comparou três tipos de lasers de femtossegundo e um microcerátomo na confecção de disco corneal, analisando a morfologia, precisão e acurácia. Os autores tiveram o cuidado de obter quatro grupos homogêneos considerando-se idade, k1 e k2. O grupo chamado de Femtosecond 1 foi realizado com modelo IntraLase de 60 kHz com energia 0,65 mJ, separação entre os spots de 7 µm e ângulo de corte na borda do disco setado em 70º. O grupo Femtosecond 2 foi realizado com o modelo Visumax de 200 kHz com energia programada de 0,30 mJ, e a separação entre os spots foi de 1,5 µm. O grupo chamado Femtosecond 3 foi realizado com o modelo LDV de 1 MHz e sobreposição dos spots em 0,7 mm. Todos os cortes tiveram a programação de corte de 110 µm. O pedículo foi superior em todos os cortes. O microcerátomo utilizado foi o modelo M2 (Moria) com programação de corte de 130 µm. As medidas horizontal e vertical da espessura do disco corneal em 7 diferentes regiões da córnea foram realizadas em 2 scans axiais com o OCT RTVue Fourier Domain OCT system (Optvue, Inc.), que tem resolução de profundidade de 5 µm e 26.000 scans axiais por segundo. O ângulo de corte também foi aferido nas posições de 0o, 90º, 180º e 270º nos dois scans realizados. As duas medidas chamadas Interface referem-se às medidas das bordas do disco corneal. Os resultados da previsibilidade dos cortes (medida da espessura realizada – medida da espessura programada) nos quatro grupos nas 7 regiões estudadas estão representados na Figura 6.

70 Group Femtosecond 1

Femtosecond 2 Femtosecond 3

Mean difference (µm)

Macrokeratome

-10 Interface +1

Center-2

Center-1

Center

Center+1

Center+2 Interface -1

Fig. 6 Previsibilidade dos cortes (medida da espessura realizada – medida da espessura programada) nos 4 grupos nas 7 regiões estudadas. Representa a morfologia da espessura de corte dos diferentes tipos de aparelhos estudados. (Fonte: Ahn et al. J Cataract Refract Surg. 2011; 37:349-57.)

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK) | 561

A morfologia de corte nos diferentes tipos de lasers de femtossegundo é influenciada pelas diferentes características dos aparelhos, dentre as quais a maneira que o aparelho faz o vácuo e aplana a córnea.

Fs 200 (Alcon) O Fs 200 é o laser de femtossegundo da Alcon® (Fig. 7). Assim como o LDV®, VisuMax, Victus e IntraLase®, é aprovado pela ANVISA e FDA. Esse laser pode confeccionar discos corneais para Lasik, túneis para implante de anel intraestromal e cortes no eixo z para transplantes penetrantes. Da mesma forma que o IntraLase® e o LDV® (Tabela II), há a possibilidade de personalizar as bordas do corte (cogumelo, top hat, zigue-zague). Esse aparelho trabalha com duplo vácuo para o corte. O primeiro vácuo é dado pelo anel de sucção ao ser posicionado no paciente. O segundo vácuo é dado após a correta aplanação da córnea pela cabeça do laser, que é baixada por meio de joystick. A composição da Alcon® geralmente o traz com o Allegretto de 500 Hz, que também pode ser adquirido separadamente. Esse laser faz corte z em diferentes formatos (top hat, cogumelo, zigue-zague), assim como o IntraLase®, Victus e Ziemer®.

Fig. 7 Fs 200 (Alcon).

562 | Doenças Externas Oculares e Córnea TABELA II Principais características dos MK de LFS disponíveis. (Adaptado de J Cataract Refract Surg. 2013; 39:1066-1073 e sites das companhias) Parâmetro

Plataforma IntraLase

Visumax

Femto LDV

520F (Victus)

FS 200

Companhia

AMO

Carl Zeiss Meditec

Ziemer

Technolas

Alcon

Sucção

Scleral

Corneal

Scleral

Corneal

Superfície de aplanamento

Plano

Curvo

Plano

Curvo

Plano

Aplicação-padrão

Raster

Espiral

Sinuoso

Espiral

Raster

Tamanho do spot (μm)

2-7**

5,0 ± 0,5

Duração do pulso (fs)

600-800

220-580

200-350

290-550

350 ± 50

Taxa de repetição

150 kHz

500 kHz

>20 MHz

160 kHz

200 kHz

Energia por pulso de laser (máx) (nJ)

500-2500

300

10 a 20

2.300

<3.000

* Distância entre e as linhas dos tiros ** Tamanho estimado da bolha

TÉCNICA CIRÚRGICA O procedimento é realizado sob anestesia tópica com colírio de proparacaína a 0,5%. O uso de campo cirúrgico de plástico aderente para isolamento dos cílios é útil e evita que eles dificultem posteriormente a passagem do microcerátomo. Coloca-se um blefarostato que permita boa abertura palpebral para facilitar a colocação do anel de sucção. Marca-se a córnea com linhas assimétricas feitas da pupila ao limbo com tinta de violeta de genciana, o que possibilita a reposição correta do disco corneal em casos de deslocamento ou de corte completo. Coloca-se o anel de sucção, controlando-se a pressão ocular. Para que o corte ocorra na espessura desejada, a pressão ocular deve ser maior que 65 mmHg, e por isso deve ser medida com o tonômetro de aplanação que acompanha o kit do microcerátomo. O passo crucial da cirurgia corresponde ao momento do corte do disco, já que, nesse momento, podem ocorrer complicações graves. Se o microcerátomo parar ou perder sucção durante o corte do disco, obtém-se um corte incompleto e, nesse caso, o disco deve ser reposicionado e nova intervenção programada para cerca de 90 dias. O disco completo permite realizar a fotoablação estromal programada; terminada a ablação, deve ser reposicionado, guiando-se pelas marcas de referência epiteliais. Uma vez realizado o corte do disco, retira-se o anel de sucção, e, com uma espátula, o disco é reclinado para o lado nasal ou para o superior, se o corte tiver sido feito horizontal ou vertical. Para controlar a centralização da ablação, pede-se ao paciente que mantenha o olhar na luz de fixação. O dispositivo eye tracking é ativado nesse momento. O excimer laser é aplicado no leito estromal, de acordo com a programação prévia, e esse tratamento resultará em diminuição de espessura do leito estromal. Após o paciente ter a indicação de cirurgia refrativa a laser, é altamente recomendado que o percentual de tecido alterado (PTA) seja igual ou inferior a 40% da espessura corneal mínima do mapa corneano pré-operatório; caso contrário, pode-se de-

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK) | 563

sencadear quadros graves de ectasia corneal. Após a fotoablação, a reposição do disco é feita com espátula e realizada com manobra suave e uniforme para evitar a formação de dobras. Durante essa manobra, a interface é irrigada com solução salina balanceada para a remoção de qualquer elemento estranho. Com esponja, as margens do disco são secadas e o olho é deixado exposto à luz do microscópio durante 3 a 4 min, para que o disco obtenha suficiente adesão pela desidratação. Em seguida, retira-se o blefarostato e observa-se se o movimento palpebral do piscar não desloca o disco. Ao final, utiliza-se uma concha de plástico para a proteção do olho e prescrevese o uso tópico de antibiótico e corticosteroide por 1 semana. A realização desse procedimento com segurança exige treinamento do cirurgião, o que pode ser conseguido realizando-se cortes de disco em cirurgia experimental, empregando-se, para tal, olho de porco. Uma seleção criteriosa dos candidatos deve ser feita no exame oftálmico pré-operatório. É importante que os candidatos sejam informados dos riscos potenciais e que suas motivações e expectativas sejam discutidas. Geralmente são selecionadas pessoas com idades superiores a 18 anos e com, pelo menos, 1 ano de estabilidade refracional. No uso dos lasers de femtossegundo, a técnica cirúrgica é alterada de acordo com o modelo utilizado (há modelos em que o paciente precisa ser deslocado de uma maca, onde é confeccionado o flap, para outra, onde será aplicado o excimer) ou pela curva de aprendizado no manuseio do aparelho. Em geral, o disco corneano é mais liso que nos microcerátomos automatizados. No modelo IntraLase, em que há mais dados na literatura, a formação de pontes na interface é relatada, necessitando de maior cuidado no levantamento do disco. Em caso de uso do laser de femtossegundo para a confecção da lamela corneal, as seguintes observações são necessárias: Primeiro, programam-se no aparelho a espessura e o formato desejado da lamela. Geralmente, é necessário ativar o laser passando um código de barra que acompanha a embalagem das partes descartáveis, comumente relacionadas ao vácuo imposto ao olho a ser operado. Após a montagem do kit descartável e anestesia tópica dos olhos, posiciona-se ou o anel de vácuo, em alguns aparelhos, ou a cabeça do aparelho, em outros modelos em que já vem acoplada ao módulo de vácuo para apreensão do olho. Em alguns aparelhos, o nível de vácuo é produzido e monitorado de maneira digital e objetiva na tela do aparelho, após o acionamento do vácuo, ou de maneira manual e não objetiva em outros tipos de lasers. Após o nível de vácuo ser atingido, há a liberação para a aplicação do laser quando o cirurgião desejar nos modelos em que o módulo de vácuo já é acoplado à cabeça do laser (a aplanação da córnea se deu na hora do posicionamento da cabeça no olho), ou baixa-se, por meio de um joystick, a cabeça do laser, que fará a aplanação da córnea e aplicação do laser. Há tipos de laser de femtossegundo em que a aplanação da córnea é mínima e imperceptível. Antes da aplicação do laser, deve-se checar rapidamente a centralização do tratamento, que em geral é feito na tela do aparelho, podendo modificá-la. Após o término da aplicação do laser, o vácuo é liberado automaticamente, ou manualmente, nos modelos em que o vácuo se dá com ajuda manual. Assim, levanta-se a lamela para a aplicacão do excimer. Atualmente, com os exames pré-operatórios sem alterações (topografia, tomografia, mapa de espessura corneana etc.), a tendência, baseada nos limites aprovados, e nas mais recentes revisões científicas, tem sido indicar o LASIK de maneira que o percentual de tecido alterado (PTA) seja igual ou inferior a 40% da espessura corneal mínima do mapa corneano pré-

564 | Doenças Externas Oculares e Córnea operatório, tendo ainda o limite de 6 D de astigmatismo, em algumas plataformas, e de 4 D em outras, e, até +6,00 D de hipermetropia. Em qualquer tratamento refrativo corneano a laser, é necessário observar a plataforma de excimer laser utilizada, pois a eficácia e qualidade do tratamento é bastante variável. Deve-se levar em consideração o perfil do laser (sendo o flying spot melhor), o diâmetro do spot (os menores costumam ser melhores por aumentarem a resolução), a frequência de tiro, a frequência do eyetracking, a latência de resposta mecânica, o controle da ciclotorção e o perfil de tratamento.

MIOPIA Assim como nos outros procedimentos refrativos, a acurácia e precisão do LASIK dependem do grau de miopia tratada. É maior nas miopias baixas e moderadas. Um estudo mostrou que 98% dos olhos com equivalente esférico (EE) de –3,61 D, seguidos por 12 meses após o LASIK, encontravam-se com ±1,00 D do alvo e 93% obtiveram AVsc de 20/40, ou melhor. Outro estudo mostrou que 63% dos olhos portadores de alta miopia com ou sem astigmatismo (miopia > –6,00 D e astigmatismo entre 0 e –4,50 D) após 1 mês do LASIK encontravam-se com ±1,00 D de EE da emetropia e que 71% obtiveram AVsc de 20/40 ou melhor. Dados preliminares obtidos de tratamento personalizado mostraram-se muito satisfatórios, com alto grau de eficiência e segurança. Mais de 90% dos olhos conseguiram AVsc de 20/20 e 71% AVsc de 20/16. Ressaltase que, para 47% dos pacientes, a AVsc pós-operatória foi melhor que a AVcc pré-operatória.

HIPERMETROPIA Foi bem demonstrado que níveis baixos e moderados de hipermetropia, astigmatismo hipermetrópico simples e astigmatismo hipermetrópico composto são corrigidos com eficácia e segurança pelo LASIK. A ablação para correção de hipermetropia leva ao encurvamento da córnea central, tornando a superfície anterior central mais prolada. Essas mudanças na curvatura corneal relacionadas com o LASIK para hipermetropia (H-LASIK) associam-se com regressão da correção via hiperplasia epitelial e/ou remodelamento estromal. A utilização de zonas de ablação maiores está associada a menor regressão e maior estabilidade do efeito refrativo. Pacientes com olho seco devem ser alertados sobre a possibilidade de desenvolverem epiteliopatia neurotrófica induzida pelo LASIK (LINE), causada pelo corte dos nervos corneais e pelo encurvamento corneal. O H-LASIK é mais efetivo no tratamento de EE de hipermetropia entre +1,00 D e +6,00 D, com ou sem astigmatismo. Um estudo mostrou que hipermetropia primária (EE de +1,73 ± 0,70 D) obteve 1 ano após o LASIK o EE de –0,18 ± 1,08 D. Outro estudo em que a hipermetropia foi classificada como baixa (+1,00 D a +2,00 D), moderada (+2,01 D a +3,00 D) e alta (acima de +3,01 D) mostrou, 1 ano após o LASIK, que 94% dos pacientes com hipermetropia alta apresentavam refração com ±1 D da emetropia. Outro estudo mostrou boa previsibilidade na redução do EE com H-LASIK para tratamento de hipermetropia secundária após RK. Nesse estudo, 88% dos olhos estavam ±1 D da emetropia, 95% obtiveram AVsc de 20/40, ou

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melhor. Estudos com seguimento maior são necessários para confirmar a estabilidade refrativa nesses olhos.

ASTIGMATISMO É consenso que preservar tecido corneal é fundamental para a manutenção da arquitetura da córnea. Para o tratamento do componente cilíndrico miópico, o laser aplana o meridiano mais curvo, alterando a periferia e o centro da córnea. A correção do componente cilíndrico hipermetrópico, além de consumir menos tecido, remove estroma corneal periférico do meridiano mais plano, interferindo pouco com o centro da córnea, sendo hoje a melhor opção. Para o tratamento do astigmatismo misto, existem três opções: (1) tratamento do astigmatismo como componente cilíndrico negativo (+3,00 DE: –4,00 DC 180°); (2) tratamento do astigmatismo como componente cilíndrico positivo (–1,00 DE; +4,00 DC 90°); e (3) tratamento do erro refrativo em duas etapas, primeiro o tratamento do componente cilíndrico negativo (–1,00 DC 180°) e, depois, o tratamento do componente cilíndrico positivo (+3,00 DC 90°). A composição de um tratamento utilizando-se ablação com cilindros negativo e positivo é a que consome menos tecido corneal, minimizando o efeito no centro desta. Os lasers atuais são equipados com programas que oferecem as três possibilidades de tratamento. Os resultados da literatura mostraram que o LASIK é seguro e previsível na correção de astigmatismos baixos e moderados (< 2,00 DC). Um estudo multicêntrico, prospectivo, mostrou resultados similares entre pacientes tratados para miopia e entre aqueles tratados para astigmatismo miópico (≤ –5,00 DC). Outro estudo mostrou que mais de 92% dos pacientes portadores de miopia ou hipermetropia baixa com astigmatismo hipermetrópico e/ou misto entre 0,50 DC e 6,00 DC, 1 ano após o LASIK, apresentavam erro refrativo com ±1 D da emetropia e que 95% obtiveram AVsc ≥ 20/40.

LASIK EM CASOS COMPLEXOS LASIK após RK Muitos estudos têm mostrado que o LASIK é seguro e efetivo no tratamento tanto de miopia residual quanto de hipermetropia induzida pela RK. É ideal que haja estabilização do erro refrativo, suspensão do uso de LC por no mínimo 4 a 6 semanas e cuidadosa revisão das incisões da RK, uma vez que a presença de cistos de inclusão epitelial aumenta o risco de epitelização da interface, e esses pacientes devem ser evitados, assim como pacientes com incisões abertas. Como no LASIK convencional, é desejado um disco corneano fino e regular, porém pode-se deparar com um desarranjo ou abertura total do disco corneano devido às incisões da RK/AK. Por isto, a manipulação cuidadosa do disco é recomendada. No pós-operatório, há maior risco de complicações, como o crescimento epitelial na interface disco-estroma. Às vezes ocorre pequena perfuração corneal, com Seidel leve, que não impede o término da cirurgia, e uma lente de contato terapêutica deve ser colocada ao término do procedimento. Os casos com incisões abertas frequentemente apresentam distorção e irregularidade corneais impor-

566 | Doenças Externas Oculares e Córnea tantes, sendo muitas vezes necessárias a limpeza e sutura dessas incisões primeiramente, e, havendo cicatrização e melhora da irregularidade corneal, é possível, em muitos casos, realizar o tratamento a laser alguns meses depois. Atualmente, dá-se preferência ao PRK nos casos de excimer laser após RK.

LASIK após PRK A correção de grandes erros refrativos (maiores que –6,00 D) com o PRK tem sido limitada pela ocorrência de regressão e desenvolvimento de haze. O retratamento de hipocorreção pós-PRK com novo PRK deve ser evitado pelo risco de nova hipocorreção, aumento do haze e perda de AV. O LASIK mostrou-se seguro, eficaz e previsível no tratamento de hipocorreção pós-PRK em olhos sem ou com discreto haze. Alguns cirurgiões sugerem que se deva utilizar corticoide tópico por tempo prolongado no pós-operatório desses olhos, da mesma forma que se faz após o PRK primário.

LASIK após transplante de córnea Os erros refrativos presentes em olhos de indivíduos submetidos a transplante penetrante de córnea (TPC) são geralmente responsabilizados pela diminuição de AV a despeito da transparência corneal. A média de astigmatismo verificado nos olhos submetidos a TPC para tratar ceratocone tem variado entre 2,00 D e 6,00 D, sendo em 15% dos casos maior que 5,00 D. O objetivo do LASIK é reduzir o erro refrativo para permitir a sua correção com óculos. Muitos estudos têm apontado vantagens do LASIK em relação às outras técnicas no controle dos erros refrativos após TPC. A sua realização deve ocorrer somente após 12 meses da cirurgia para reduzir o risco de deiscência durante a confecção do disco. Todas as suturas devem ter sido previamente removidas. O LASIK é mais efetivo no tratamento da miopia que do astigmatismo pós-TPC. Um estudo mostrou que o EE pré-operatório de –7,58 ± 4,42 D foi reduzido para –1,57 ± 1,20 D 12 meses após o LASIK. Nesse mesmo período, o componente cilíndrico médio foi reduzido de 3,64 ± 1,72 DC para 1,04 ± 1,05 DC. A AVcc permaneceu a mesma, melhorou em 21 de 23 olhos e diminuiu nos outros 2 olhos (uma linha em um e três linhas no outro). Os resultados refrativos são menos previsíveis do que os obtidos nos olhos sem cirurgia prévia. A indicação nesse caso tem por objetivo reduzir a anisometropia e a ametropia para valores que permitam a correção com óculos ou LC. A realização do LASIK após transplante corneal em dois tempos, ou seja, fazendo-se o disco corneano apenas, e alguns meses após levantando-o para a aplicação do excimer laser para correção refracional final, tem se mostrado mais eficaz que o tratamento realizado por inteiro em tempo único.

ARS (ajustable refractive surgery) e bióptica A técnica da bióptica foi popularizada pelo Dr. Roberto Zaldivar para a correção de erros refrativos grandes. Ela resulta da combinação de implante de lente intraocular fácica de câmara posterior com cirurgia corneal. Idealmente, com o implante de LIO, programa-se um grau residual miópico leve. Essa hipocorreção é corrigida com a realização de PRK ou LASIK. O disco corneal do LASIK pode ser confeccionado no dia do implante da LIO fácica, pouco tempo antes do implan-

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te, caso se saiba, de antemão, que será necessário a cirurgia combinada. E, alguns meses após, levanta-se o flap corneal para aplicação do excimer laser. A bióptica é especialmente útil nos altos míopes, situação em que os cálculos do poder da LIO são menos acurados e que a realização de cirurgia apenas na córnea aumenta o risco de aberrações, perda de sensibilidade ao contraste, ocorrência de glare e halos, além de outras complicações. Os resultados preliminares com essa técnica têm sido animadores. O termo ARS é mais utilizado para a associação de um implante fácico de câmara anterior com uma das técnicas que utilizam o excimer laser.

LASIK pós-faco Alguns estudos têm mostrado a eficácia e segurança do LASIK na correção de erro refrativo residual após a facectomia. É prudente esperar ao menos 3 meses da facectomia para esse tipo de correção.

COMPLICAÇÕES Embora o paciente sinta algum desconforto durante o procedimento, causado principalmente pela colocação do anel de sucção e pelo vácuo, com elevação da pressão ocular, o pós-operatório de LASIK geralmente transcorre de forma bastante confortável. Em uma evolução normal, apenas algum lacrimejamento, sensação de corpo estranho e sensibilidade à luz ocorrem. Esses são pequenos problemas que se resolvem rapidamente. Qualquer dor mais intensa, que persista apesar do uso de analgésico comum, como dipirona ou acetaminofeno, requer exame à lâmpada de fenda. A ocorrência de dor geralmente está relacionada com erosão do epitélio, defeito ou deslocamento do disco ou, ainda, posição defeituosa. Esses problemas são mais comuns nas reoperações. As complicações mais comuns no pós-operatório de LASIK são as seguintes: Erosão do epitélio: Nos casos em que ocorre erosão do epitélio, deve ser feita a reposição ou a retirada da parte lesionada e colocada lente de contato gelatinosa terapêutica, que permanecerá no olho durante 24 a 48 h, até que ocorra a reepitelização. Devido ao aumento do risco de infecção, deve ser feito o uso tópico de antibióticos. Deslocamento do disco: O deslocamento ocorre mais comumente nas primeiras 24 h de pós-operatório, antes do crescimento do epitélio sobre o local do corte da lamela. Existem várias causas potenciais. Uma das mais comuns é o tempo de espera insuficiente para a aderência do disco. O tempo recomendado varia de 1 a 5 min. Aguardar 2 a 3 min tem sido uma conduta que reduz consideravelmente a possibilidade de deslocamento. Seria conveniente manter o centro da córnea úmido e a periferia seca para facilitar a aderência e ainda fazer o teste da estria antes de retirar o blefarostato. Outras causas são as utilizações de curativo após a cirurgia, comprimindo e causando distorção do disco, o ato de coçar o olho, o toque da pálpebra superior contra a borda do disco, quando o corte é horizontal; exoftalmo, lagoftalmo, piscar incompleto, disfunção do filme lacrimal, irrigação excessiva da interface, hidratação do estroma e aderência ruim do disco. Mesmo com boa aderência, se a superfície seca, a fricção da pálpebra contra o disco pode provocar o seu deslocamento. O uso de lente de contato terapêutica durante as primeiras 24 h, evitando o toque direto da pálpebra contra a borda do

568 | Doenças Externas Oculares e Córnea disco, pode ser útil na prevenção dessa complicação, assim como a aplicação de colírios umidificantes e câmara úmida, mantendo a superfície corneal umidificada, diminuindo o atrito da pálpebra contra a córnea. Em caso de deslocamento, a reposição do disco deve ser feita o mais rapidamente possível, evitando a formação de estrias. Quando não se consegue a aderência satisfatória, pode ser necessário suturar o disco. Perda do disco: Essa é uma complicação rara na atualidade, porém ainda pode ocorrer quando se obtém um disco livre durante a cirurgia. Uma falha mecânica do microcerátomo, uma córnea grande e plana, com ceratometria abaixo de 41,00 D e perda da sucção durante a passagem do microcerátomo podem causar a ocorrência de disco livre. A rotura do pedículo pelo paciente, ao coçar o olho, também pode ser uma causa. Um astigmatismo irregular intenso ou uma mudança imprevisível na refração podem ocorrer. Descentralização do disco: A movimentação do olho antes de atingir o nível de vácuo necessário à apreensão pode ser uma causa desse tipo de complicação. Outra causa importante é a descentração do anel de vácuo. No caso de uso do laser de femtossegundo, a não observação do olho do paciente, durante posicionamento do aparelho e/ou no momento de aplicação do laser, também é causa desse tipo de descentração. Corpo estranho na interface: Material estranho, como fragmentos de metal, fiapos, partículas de lipídios, muco e talco, pode estar presente na interface. Geralmente, esses materiais não causam problemas; entretanto, quando provocam irregularidade, reação inflamatória ou pequenas áreas de necrose, podem causar perda da melhor acuidade visual corrigida. Entre as possíveis causas estão a falta de irrigação adequada da interface, irrigação excessiva, aumentando o contato com objetos de metal, a colocação de material cirúrgico sobre tecido e a utilização de luvas com talco. Os fragmentos de metal são oriundos do microcerátomo ou do instrumental cirúrgico. Quando há risco de comprometimento da visão, o paciente deve ser levado novamente para a sala de cirurgia, o disco deve ser levantado e removido o corpo estranho. A prevenção dessa complicação deve ser feita por meio de irrigação adequada e de exame minucioso da interface, durante a cirurgia, e ainda à lâmpada de fenda, logo após o ato cirúrgico, uma vez que a qualidade óptica do biomicroscópio é superior à do microscópio cirúrgico. Dobras e estrias: Lamelas finas, procedimentos demorados causando desidratação, fotoablação em altas ametropias, formando uma concavidade central e deslocamento do disco estão entre as causas mais comuns de dobras e estrias (Fig. 8).

Fig. 8 Dobras no disco.

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Dependendo de sua intensidade e localização, elas podem causar diminuição da acuidade visual e indução de astigmatismo irregular. São mais bem observadas à lâmpada de fenda, com a técnica de iluminação em reflexo vermelho ou com fluoresceína. Quando poucas ou localizadas fora da área pupilar, não requerem tratamento. As estrias, com o disco em posição normal ou deslocado, são tratadas da mesma forma. Todo epitélio frouxo deve ser removido com esponja de merocel ou espátula, assim como aquele junto à borda do disco, de modo a permitir uma boa visualização da reposição e evitar o seu deslocamento para a interface. Após essa manobra, o disco é levantado, hidratado e reposicionado. A hidratação deve ser feita com solução salina hipotônica (0,45%) ou água destilada. Esponjas de merocel podem ser usadas para estender o disco, após ele começar a ficar aderido ao leito estromal. Sutura pode ser necessária. Lente de contato terapêutica deve ser utilizada durante cerca de 48 h. A prevenção dessa complicação pode ser feita evitando-se a reutilização de lâminas do microcerátomo, que produzem lamelas finas, a desidratação do disco e o movimento dos olhos, durante o período de espera para aderência do disco. O tempo de espera deve ser adequado e o paciente deve ser examinado à lâmpada de fenda, logo após a cirurgia, para o diagnóstico precoce, facilitando o tratamento. Olho seco: Alterações da função lacrimal são comuns após LASIK, sendo reportadas por até 33% dos pacientes em alguns estudos. Nos primeiros dias, há aumento do lacrimejamento reflexo e redução do tempo de rotura do filme lacrimal, que usualmente se normaliza após o primeiro mês. Portanto, é possível ocorrer sensação de olho seco já nos primeiros dias de pósoperatório, embora seja mais comum após a primeira semana. Na técnica de LASIK são cortados nervos corneais, e terminações nervosas são destruídas pela fotoablação no leito estromal, causando diminuição temporária da sensibilidade, que, por sua vez, determina redução da secreção lacrimal basal e reflexa e da frequência do piscar. A mudança na asfericidade da córnea determina instabilidade do filme lacrimal e redução do tempo de rotura do filme lacrimal. A diminuição da sensibilidade corneal persiste por 3 a 6 meses, mas os sintomas podem demorar mais tempo para desaparecerem. O tratamento é feito por meio da reposição lacrimal ou mesmo pela oclusão temporária dos pontos lacrimais. Pacientes com teste de Schirmer abaixo de 10 mm e secreção basal abaixo de 5 mm têm um risco maior de apresentar sintomas de olho seco, após a cirurgia, e devem ser avaliados com cautela quanto à indicação do procedimento. No uso do laser de femtossegundo, há relatos de menor incidência de olho seco, descrevendo como principais causas possíveis o menor dano aos nervos corneanos pelo disco mais fino e/ou as células limbares pelo anel de fixação do laser. Crescimento epitelial na interface: O crescimento epitelial na interface geralmente é percebido algumas semanas após a operação. Ocorre em 2 a 3% das reoperações para correção de miopia e em cerca de 1% após o procedimento primário (Fig. 9). Na correção da hipermetropia, como o diâmetro da zona de ablação é maior e, às vezes, chega até a borda do disco, há maior ocorrência de crescimento de epitélio na interface. Na maioria dos casos, o epitélio está localizado próximo à borda do disco, não interfere na visão e não requer tratamento. Quando o epitélio está localizado mais centralmente, pode causar astigmatismo irregular e interferir na acuidade visual. Eventualmente, os pacientes podem queixar-se de dor, que seria decorrente da irritação dos nervos corneais na interface. O risco de crescimento epitelial é maior nos casos de reoperações em que irregularidades da borda do disco podem ocorrer durante a sua confecção. Para diminuir esse risco, as bordas do leito

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Fig. 9 Epitelização na interface pós-LASIK.

estromal devem ser cuidadosamente limpas antes da reposição do disco. O tratamento consiste em levantar o disco, fazendo antes a remoção do epitélio junto à sua borda, com espátula ou pinça. A seguir, deve ser realizado um debridamento do leito estromal e também da face interna do disco. Utiliza-se esponja de merocel, que é passada sobre a superfície somente 1 vez e, então, descartada, para evitar a reintrodução do epitélio na interface. Em raros casos, o crescimento é agressivo, podendo ocorrer necrose, e a sua remoção deve ser imediata. O crescimento epitelial pode ser minimizado ou prevenido evitando o toque, no leito estromal, de instrumentos que estiveram em contato com o epitélio. A irrigação sob o disco diminui essa possibilidade, embora isso também possa introduzir células epiteliais na interface. Dois estudos relatam uma menor incidência de epitelização na interface com o laser de femtossegundo. Ceratite infecciosa: O defeito epitelial quando se utiliza a técnica de LASIK, ao contrário do que acontece em PRK, ocorre apenas no local do corte, e a reepitelização ocorre, geralmente, nas primeiras 24 h. Esse fato faz com que a ceratite infecciosa pós-LASIK seja rara, cerca de 1 caso para cada 5.000 procedimentos, havendo, entretanto, certa divergência entre os estudos publicados. Atuam como fatores predisponentes blefarite, olho seco, uso de lentes de contato e maquiagem no pré-operatório, além do uso de lentes de contato no pós-operatório. A lente de contato reduz o efeito da lavagem da superfície corneal pela lágrima e a renovação dos componentes de defesa, como lisozima e leucócitos. A utilização de corticosteroide também predispõe à infecção. Dor, hiperemia ocular, fotofobia, lacrimejamento e diminuição da acuidade visual estão entre as primeiras queixas do portador de infecção. À biomicroscopia são observados defeito epitelial, reação de câmara anterior, infiltrados esbranquiçados ou brancoamarelados e edema de córnea. No caso de infecção por bactérias Gram-positivas, geralmente se observam úlcera ou infiltração única. Quando se trata de fungos ou micobactérias, são comuns as lesões-satélites ao foco infeccioso primário, podendo ocorrer hipópio. Infecções que surgem na primeira semana de pós-operatório são causadas, mais comumente, por Streptococcus sp. e, após a segunda semana, mais frequentemente por bactérias filamentosas (Mycobacterium sp. e Nocardia sp.) e fungos. O tratamento de ceratite infecciosa deve ser iniciado assim que ocorrer a suspeita e imediatamente após a coleta de material para cultura e antibiograma. A pesquisa de fungos, bactérias e parasitos é um procedimento obrigatório. O material deve ser coletado da área de infiltrado, levantando-se o disco quando necessário. Nesse caso, deve-se coletar material do disco e do leito estromal. O tratamento pode ser iniciado com quinolona de quarta geração (gatifloxacino ou moxifloxacino) ou com a associação de antibióticos fortificados (cefalotina

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50 mg/ml e tobramicina 14 mg/ml ou amicacina mais tobramicina), instilados a cada hora, até se obterem os resultados dos exames laboratoriais. O tratamento oral e tópico com claritromicina (500 mg VO 2 vezes/dia) é empregado no controle de infecções por micobactérias. Em alguns casos, pode ser necessária a amputação do disco. Considerando a gravidade de uma infecção de córnea, medidas preventivas precisam ser tomadas para prevenir essa complicação. Se o paciente apresenta blefarite, ela tem que ser tratada antes da cirurgia. Nos casos de disfunção lacrimal, é necessário verificar a resposta ao tratamento antes de submeter o paciente à operação. A utilização de iodopovidona colírio a 5%, 30 a 60 min antes da cirurgia, pode ser eficiente na prevenção de infecção, assim como cuidados de antissepsia e assepsia. No pós-operatório, deve ser prescrito antibiótico tópico, recomendando-se ao paciente não deixar entrar água no olho durante os primeiros dias, não usar piscinas, banheiras de hidromassagem, saunas e evitar situações e locais onde haja um risco maior de exposição a agentes infectantes, durante as primeiras semanas. Ceratite lamelar difusa (DLK): Trata-se de reação inflamatória, não infecciosa, que ocorre na interface da cirurgia de LASIK. A causa é desconhecida. O aspecto difuso, a ausência de um foco único, a boa resposta ao tratamento com corticosteroide sugerem um processo não infeccioso. Uma reação tóxica ou alérgica parece ser a causa mais provável. A complicação seria desencadeada por antígenos ou toxinas introduzidas na interface ao tempo da cirurgia, podendo ser secreção das glândulas meibomianas, antígenos Gram-negativos, associados com água estagnada nos sistemas de limpeza e desinfecção, material acumulado dentro de cânulas, antisséptico, ferrugem da lâmina ou do microcerátomo. A DLK pode, entretanto, ocorrer nas reoperações sem a utilização do microcerátomo. O lipopolissacarídeo (endotoxina) liberado com a morte de bactérias é extremamente tóxico para o estroma corneal. A ceratite lamelar difusa surge entre o primeiro e o sexto dias após a cirurgia. O diagnóstico é feito pela história e exame clínico. O paciente pode apresentar diminuição da acuidade visual e fotofobia, mas, na maioria dos casos, não apresenta sintomatologia nos primeiros estágios. Lineberger classificou a DLK da seguinte forma: Estádio 1: observa-se, à biomicroscopia, infiltrado de aspecto granular difuso, na periferia da interface, sem comprometer o eixo visual. Muitas vezes não é diagnosticado. Ocorre cerca de 1 caso para cada 25 a 50 olhos operados. Estádio 2: mais frequente após 2 a 3 dias de pós-operatório. O infiltrado migra para o centro, comprometendo o eixo visual, e origina o aspecto que recebeu o nome de síndrome das areias do Saara. Estádio 3: o infiltrado é mais denso no centro com relativo clareamento da periferia, podendo, entretanto, ser intenso no centro e na periferia. Não há hiperemia associada nem reação de câmara anterior. A acuidade visual está diminuída. Ocorre 1 caso para cada 500 olhos operados (Fig. 10). Estádio 4: é o estádio final da DLK não tratada ou tratada de forma inadequada. A ceratite é intensa, com necrose e cicatrização permanente. O acúmulo de células inflamatórias na região central e a liberação de colagenases e outras enzimas proteolíticas promovem o consumo de tecido estromal, levando à hipermetropia induzida, astigmatismo irregular e baixa da acuidade visual corrigida. Ocorre 1 caso para cada 5.000 olhos operados. Os estádios 1 e 2 respondem bem ao tratamento intensivo feito com corticosteroide tópico. Os estádios 3 e 4 geralmente requerem o levantamento da lamela e irrigação da interface

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Fig. 10 Ceratite lamelar difusa (DLK). Aspecto biomicroscópico 7 dias após a cirurgia.

seguida de tratamento intensivo com corticoide tópico. O esteroide é ministrado a cada hora, durante 1 semana, reduzindo-se gradualmente a dose. A limpeza rigorosa do microcerátomo e de todos os instrumentos cirúrgicos, evitando-se a reutilização de cânulas e lâminas, pode ajudar a prevenir a ocorrência da ceratite lamelar da interface. Ectasia corneal: A ectasia corneal que ocorre após a cirurgia de LASIK é uma complicação pouco comum, surgindo usualmente de 1 a 12 meses após o procedimento cirúrgico. A maioria dos casos ocorre em pacientes míopes, que foram submetidos a correção acima de –8,00 D, com espessura corneal final menor que 400 µm e estroma posterior abaixo de 250 µm. Entretanto, exceções têm sido relatadas. Em um estudo retrospectivo de 10 olhos de 7 pacientes que desenvolveram ectasia pós-LASIK, todos os pacientes apresentavam ou formas frustras de ceratocone (88%) ou estroma posterior residual abaixo de 250 µm. Geralmente, a ectasia manifesta-se com regressão do efeito cirúrgico, perda da melhor acuidade visual corrigida e astigmatismo irregular. A topografia mostra a existência de astigmatismo irregular com encurvamento inferior da córnea. O Orbscan evidencia ectasia no mapa de elevação posterior, coincidindo com a área mais fina no mapa de paquimetria. O melhor recurso para esses pacientes é a adaptação de lente de contato rígida gás-permeável. Porém, alguns podem necessitar de transplante de córnea. A prevenção dessa complicação consiste em não operar pacientes com qualquer forma de ceratocone ou com afilamento corneal. Atualmente, com os examens préoperatórios sem alterações (topografia, tomografia, mapa de espessura corneana etc.) e indicação de cirurgia refrativa a laser, um dos melhores parâmetros para evitar a ectasia após essa cirurgia é respeitar que o percentual de tecido alterado (PTA) seja igual ou inferior a 40% da espessura corneal mínima do mapa corneano pré-operatório. Knorz e Vossmerbaeumer (2008) compararam a adesão do disco corneal em LASIK com microcerátomo e laser de femtossegundo. Relataram que a adesão é maior nos discos realizados com laser, diminuindo as chances de deslocamento do disco e, possivelmente, de ectasia. Cicatrização: A morte celular estromal no LASIK com laser de femtossegundo se dá por necrose, diferentemente da apoptose observada no emprego do microcerátomo. A necrose celular gera inflamação. Também já foi demonstrado correlação direta entre a quantidade de energia utilizada pelo laser de femtossegundo e a morte celular estromal e a inflamação. Num estudo comparativo entre a confecção de disco corneal com o IntraLase de 15 kHz, 30 kHz, 60 kHz e o microcerátomo Hansatome, foi demonstrado haver maior inflamação e necrose celular com o laser de 15 kHz frente aos outros grupos. Também não houve diferença significativa na intensidade da morte celular e presença de inflamação no centro da córnea entre o laser de 60 kHz e o microcerátomo na confecção do disco corneano.

Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK) | 573

Três novas complicações surgiram com o advento do laser de femtossegundo: camada de bolhas opaca (opaque bubble layer ou OBL), síndrome de sensibilidade luminosa transitória (transient light-sensitivity syndrome ou TLSS) e halos coloridos ou em arco-íris (rainbow glare). As OBL não são descritas quando da utilização de lasers de femtossegundo de baixa energia. São mais descritas com o IntraLase, também pela maior experiência e dados na literatura. A fotodisrupção com o laser cria bolhas de gás carbônico e água que podem levantar um pouco o disco corneal e até perfurar discos mais finos. Essa camada de bolhas pode também interferir na eficácia do eye-tracking durante a aplicação do excimer laser. Também há relatos da presença dessas bolhas na câmara anterior. A síndrome de sensibilidade luminosa transitória é mais frequente no uso dos lasers de femtossegundo de 6 e 15 kHz, sendo raramente observada nos lasers de 30 e 60 kHz. É descrita como um aumento da sensibilidade luminosa após LASIK com laser de femtossegundo sem intercorrência, após 2 a 6 semanas da cirurgia, apesar de boa acuidade visual e exame normal à biomicroscopia. Apesar de ter etiologia desconhecida, é relacionada à inflamação. Algumas hipóteses foram levantadas, tais como migração de citocinas da interface para a íris e esclera e depósitos de debris necróticos ou subprodutos das bolhas de gás; ativação de ceratócitos na interface. O tratamento recomendado é a utilização de corticosteroides tópicos com maior intensidade, podendo ser necessária a complementação oral também. Os halos coloridos são descritos como resultantes do efeito difrativo do espalhamento luminoso. Costuma aparecer em ambientes um pouco escuros ou ao entardecer; os pacientes relatam a formação de raios luminosos de várias cores diferentes a partir de uma fonte de luz branca. Não há comprometimento visual devido a essa complicação. Bamba et al. (2009) relatam que lasers com alta taxa de repetição de tiro ou baixo nível de energia empregada e a abertura numérica da óptica de foco do laser são os mais importantes fatores para a diminuição da incidência desse tipo de complicação.

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Ceratomileusis com Excimer Laser in Situ (LASIK) | 575

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PAULO SCHOR • MAURO CAMPOS

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Personalização na Cirurgia Refrativa

INTRODUÇÃO: O QUE É PERSONALIZAÇÃO A partir da inovação tecnológica “emprestada” de ramos das Ciências Naturais, como a Física, foi possível grande parte da evolução nas ciências da vida, como a Medicina. A óptica tem essa relação de interdisciplinaridade com a Oftalmologia, por ambas tratarem com os fenômenos derivados de radiações do espectro eletromagnético, e, no caso específico, a luz visível e o laser. Há vários séculos, as relações da luz com a matéria, e o comportamento da luz ao atravessar dióptros e ser modulada por estes são conhecidos, mas a instrumentação, com a construção de aparelhos que pudessem medir e quantificar tal comportamento, foi fundamental para que o conhecimento se transformasse em ação efetiva. Um dos exemplos clássicos que podemos usar para introduzir o assunto é o conhecimento das imperfeições dos sistemas ópticos, ou aberrações ópticas. Conhecemos algumas aberrações de longa data, como o astigmatismo, miopia e hipermetropia, porém a física também conhece outras imperfeições, com as aberrações esféricas, coma, trifólio etc. A instrumentação biomédica possibilitou que não somente o astigmatismo, miopia e hipermetropia pudessem ser diagnosticados e tratados, mas também as outras aberrações, que atualmente são conhecidas como aberrações de alta ordem. Tendo, portanto, possibilidade de diagnóstico de padrões oculares mais complexos, podemos representar uma ametropia mais detalhadamente, e, quanto mais precisamente definirmos um sistema, mais o isolamos dos demais, e, identificamos como único, ou seja, personalizamos sua existência. Foi dessa possibilidade de personalização que nasceu o termo “cirurgia personalizada”, que nada mais é do que a adição de novos termos numéricos aos conhecidos astigmatismo (com seu eixo), miopia e hipermetropia.

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MÉTODOS DE MEDIDA O poder do sistema óptico humano pode ser medido pela caracterização de cada interface ou dioptro, como a face anterior da córnea, face posterior, humor aquoso, e assim por diante, ou pela consequência que essas interfaces em conjunto causam à luz que penetra o olho. À medida da sua consequência, chamamos de refratometria, e ao ajuste cognitivo, refratometria subjetiva. Tínhamos, como já citado, somente 3 grandezas para definir a refração do paciente: seu componente esférico (míope ou hipermetrope), seu componente cilíndrico (astigmatismo) e o eixo desse componente cilíndrico (eixo do astigmatismo), e tais componentes eram definidos por interpolações (aproximações) matemáticas a partir de um sistema óptico que geralmente apresenta irregularidades finas, ou detalhes, que são as aberrações de alta ordem. Com o auxílio da computação, as aproximações e interpolações não precisaram mais ser realizadas, e os sistemas puderam ser avaliados em toda a sua complexidade e extensão, pois os computadores permitiram verificar e apresentar superfícies complexas. Um dos primeiros usos dessa tecnologia computacional foi a videoceratografia corneana computadorizada, também chamada topografia corneana. A análise pormenorizada do reflexo dos anéis de Plácido pela superfície anterior da córnea produz um mapa onde é possível a localização de áreas ou pontos mais curvos e mais planos da córnea, e a reconstrução da forma da mesma, de um modo mais real do que com a aproximação das esferas e cilindros. Tal mapa não é igual em dois indivíduos, sendo, portanto, personalizado. A mesma determinação de um dioptro é possível para a face posterior da córnea, por meio da análise de fendas de luz, cuja obtenção é baseada no princípio de Scheimplug. Porém, para a reconstrução de toda a refração, ou poder dioptrico ocular, precisaríamos saber a forma e posição de todos os dioptros (ou pelo menos dos mais importantes), e ainda não conseguimos a imagem e análise das faces do cristalino, e nem da posição acurada da retina, em relação à linha de visão. Utilizamos, então, a consequência da luz ao penetrar no olho humano, capturando o desvio da luz retilínea em cada ponto da pupila de entrada do paciente, ou em sua retina. A partir desses desvios, montam-se os mapas de uma superfície refrativa, onde não mais observamos esferas e cilindros, mas a posição dos raios em cada ponto. Temos novamente um mapa individualizado, onde a refração de todo o sistema é personalizada. A esse método denominamos aberrometria ocular, ou análise de frentes de onda.

POSSIBILIDADES DE CORREÇÃO Resultados atuais Futuro Com as possibilidades técnicas atuais, tanto em termos de detecção e diagnóstico quanto de execução de procedimentos, ou manufatura de lentes, devemos esperar uma individualização cada vez maior das ofertas de correção óptica. As limitações de cada tipo de procedimento, seus riscos e benefícios são as áreas de interesse atual, e devem sempre se pautar pelo equilíbrio entre a modernidade possível e a segurança do provado. Em medicina, os avanços tecnológicos são confrontados com a resposta orgânica, que, além de demorar a se manifestar,

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é multifacetada, e até que haja um grande número de pacientes tratados (milhares) por um tempo longo (anos), nossas respostas são limitadas, e os estudos devem seguir seu caráter experimental. A utilização rotineira da tecnologia é responsabilidade da sociedade e de seus órgãos de controle, como a ANVISA. Um campo onde a personalização deve avançar certamente é o das lentes intraoculares (LIO), por se tratar de próteses que podem ser fabricadas extracorporeamente, com total imobilização e grande precisão. Na fase de fabricação, as LIO não respondem ao ambiente orgânico do corpo humano, e, sendo inertes, podem ser moldadas ou injetadas de acordo com quase todas as especificações que oferecermos aos tornos mecânicos computadorizados. Já podemos ter LIO bifocais e tóricas; também já podemos ter LIO irregulares e prismáticas, para casos especiais, ou específicos, ou individuais. A tecnologia do diagnóstico já permite tal individualização, e a fabricação pode seguir tal padrão, porém uma grande barreira é o custo da fabricação em pequena escala dessas próteses. O ganho do capital na produção em larga escala, espetacularmente explorado até hoje, deve abrir um pequeno (por hora) espaço para a produção individual. Esse pode ser um dos futuros esperados. Melhora na gestão de produtos oculares de modo a possibilitar, sem um aumento extraordinário de custos, a entrega de soluções individuais. Outra fronteira a ser observada é a que aposta em próteses com capacidade de adaptação própria (inteligência?), que podem responder a estímulos externos, como luz ou forças mecânicas, e se adaptar, ou ser moldada posteriormente, às necessidades dos pacientes. Todos esses resultados dependem de investimento e condições culturais favoráveis à inovação, e esse parece ser o maior desafio nacional. Criar, desenvolver, testar e exportar produtos de alto valor agregado.

PATRÍCIA CABRAL ZACHARIAS SERAPICOS • ANA LUISA HÖFLING-LIMA

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Crosslinking do Colágeno Corneano

INTRODUÇÃO Crosslinking (CXL) do colágeno corneano é o nome de uma técnica de tratamento de doenças da córnea que levam a alterações da curvatura primária, como no caso do ceratocone e degeneração marginal pelúcida, e secundária, como na ectasia pós-cirurgia refrativa, especialmente após o excimer laser intraestromal associado à ceratomileusis. O CXL consiste na irradiação, com luz ultravioleta A (370 nm), da córnea embebida com um agente fotossensível, ou seja a riboflavina a 0,1% (ou vitamina B12), que produz radicais livres de O2 . Estes, quando presentes no estroma corneano, induzem à formação de novas ligações covalentes inter e intrafibras de colágeno do estroma anterior da córnea, pois são espécies reativas, que conectam duas cadeias proteicas de colágeno, semelhante ao que ocorre na fotopolimerização de polímeros. Foi demonstrado que, durante a fase precoce aeróbica do crosslinking, as moléculas de riboflavina são excitadas a um estado singleto e tripleto, e as proteínas estromais interagem com espécies reativas de oxigênio (fotossensibilização oxidativa). Durante a segunda fase, anaeróbica, em que há depleção de oxigênio, o estroma corneano interage com espécies reativas de radical livre. Essa reação fotoquímica resulta no aumento da rigidez corneana, da espessura das fibras de colágeno e da resistência à degradação enzimática, com consequente redução do edema estromal e da permeabilidade, sobretudo no estroma anterior da córnea. Além do efeito de as novas ligações covalentes, o crosslinking do colágeno corneano produz efeitos bioquímicos relevantes: a reorganização das fibras de colágeno anteriores, a maior resistência às enzimas proteolíticas do estroma corneano, aumento no diâmetro da fibra de colágeno corneano (demonstrado em modelos animais) e a apoptose dos ceratócitos na profundidade de 250 a 300 mm do estroma corneano. Todas essas alterações podem modificar a biomecânica da córnea, já que aumentam sua rigidez e resistência. 581

582 | Doenças Externas Oculares e Córnea Sabe-se que a riboflavina tem duas importantes funções: ela absorve a luz UVA e atua como agente fotossensível para a geração de espécies reativas de oxigênio (O–), a partir dos quais se desenrolam os efeitos bioquímicos do CXL. A riboflavina atua também como barreira à penetração da luz UVA, protegendo as estruturas mais internas do olho dos possíveis efeitos deletérios da irradiação: lesão ao endotélio corneano, catarata, retinopatia, maculopatia etc. Foi publicado estudo utilizando Two-photon microscopy (TPM), técnica não invasiva que utiliza a autofluorescência dos tecidos, e foi capaz, em modelos experimentais de córneas de coelhos, de detectar os efeitos terapêuticos do CXL e aferir o grau de crosslinking do colágeno corneano obtido após o procedimento. Segundo os autores, é útil em detectar efeito terapêutico do CXL imediatamente após a irradiação deste, já que, até o momento, esse é observado a partir dos efeitos adversos do CXL (p. ex., haze corneano) ou a partir das alterações topográficas, visíveis após 3 a 6 meses do procedimento. Considera-se o CXL um procedimento seguro, com baixo risco de complicações e de efeitos deletérios ao endotélio, íris, cristalino, vítreo e retina. Foi introduzido na prática clínica no final da década de 1990 e, desde então, tem sido considerado por diversos autores alternativa conservadora para estabilizar a progressão das ectasias corneanas. Listamos a seguir as principais indicações atuais do CXL. O CXL foi aprovado pelo Conselho Federal de Medicina em setembro de 2010 (parecer CFM 3010), sendo considerado procedimento com baixo índice de complicações e eficaz em retardar e/ou estabilizar a progressão das doenças ectásicas da córnea. Desde então, não é mais considerado procedimento experimental em nosso país.

INDICAÇÕES Degenerações ectásicas Ceratocone Ceratocone é condição degenerativa, não inflamatória, em que há progressiva perda da estabilidade corneana, levando à protrusão e consequente afinamento estromal, geralmente bilateral e assimétrico, resultando em astigmatismo irregular e miopia importantes e progressivos, maiores responsáveis pela perda visual. Casos de ceratocone em progressão são a principal indicação de crosslinking. Segundo o consenso global de ceratocone e doenças ectásicas da córnea, publicado em 2015, ectasia corneana em progressão é definida por uma alteração consistente de, no mínimo, dois dos parâmetros a seguir, em que a magnitude da alteração é mais significativa que a possível variação normal do exame: (1) encurvamento da superfície anterior da córnea; (2) encurvamento da superfície posterior da córnea; (3) afinamento e/ou aumento na taxa de variação paquimétrica da periferia ao ponto mais fino da córnea. Recomenda-se que o intervalo entre os exames seja menor nos pacientes mais jovens, e devem ser utilizados exames de tecnologia semelhantes nas avaliações seriadas. Ainda que a progressão da doença seja acompanhada de piora da acuidade visual com e sem correção, este último dado não é obrigatório para constatar a progressão da doença.

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Atualmente, o CXL do colágeno é tido na literatura como opção terapêutica efetiva capaz de estabilizar a progressão do ceratocone. Não há consenso na literatura sobre a realização do CXL em casos de ceratocone subclínico ou em pacientes jovens (p. ex., 15 anos) se portadores de ceratocone estável. Atualmente, orienta-se a realização do CXL nos casos de ceratocone em progressão a despeito da idade do paciente, ainda que raramente seja realizado em maiores de 40 anos. Seus efeitos na córnea ectásica incluem a formação de novas ligações covalentes entre as fibras de colágeno no estroma anterior da córnea, modificando a rigidez do tecido, o que torna a córnea mais resistente ao afinamento progressivo e, assim, à progressão da doença. Vários estudos demonstram que o efeito do CXL está concentrado nas 200 a 300 micras anteriores da córnea, devido à maior absorção de luz UVA nessa área. Relatos da literatura mostram o aumento da rigidez corneana de até 329% em córneas humanas após o crosslinking. Com a interrupção da progressão do ceratocone, modifica-se a frequência com que os portadores dessa alteração chegam à indicação de transplante de córnea. Vários estudos apontam melhora na acuidade visual com ganho de linha de visão, devido à redução das curvaturas máxima e mínima, do ápice corneano e do astigmatismo, assim como à diminuição das irregularidades topográficas da córnea, como resultado do aumento da rigidez corneana após o CXL. Há publicações que apontam melhora das medidas ceratométricas máxima e do ápice do cone em torno de 2,0 D e do astigmatismo (cerca de 1,0 D) em parcela significativa dos pacientes tratados, após 1 ano do procedimento. São esses os parâmetros que devem ser acompanhados pelo cirurgião no pós-operatório.

Degeneração Marginal Pelúcida A aplicação do CXL em casos de degeneração marginal pelúcida (DMP) em progressão, assim como nos casos de ceratocone, visa a estabilização da ectasia corneana. Em relatos mais recentes, o CXL foi combinado a técnicas de implantação de anéis intraestromais e ceratectomia fotorrefrativa (PRK) para obtenção da melhora da acuidade visual. Essas tentativas de remodelamento da córnea irregular modificando o astigmatismo irregular e centralizando a área mais curva da córnea também podem proporcionar uma melhor adaptação de lentes de contato e consequente melhora da acuidade visual. Os dados de literatura ainda são escassos e pouco consistentes, porém animadores, já que sabemos do prejuízo na qualidade de vida dos portadores de DMP em virtude da baixa visão, e os casos que necessitam de ceratoplastia têm limitação do sucesso cirúrgico, pois o botão doador é grande e descentrado, aproximando-se dos vasos limbares, o que pode aumentar as possibilidades de rejeição do botão doador.

DEGENERAÇÕES ECTÁSICAS SECUNDÁRIAS Ectasia após Cirurgia Refrativa A ectasia após a cirurgia refrativa pode ocorrer com qualquer técnica, sendo mais comum após Laser-Assisted in Situ Keratomileusis (LASIK). A ectasia secundária é uma complicação rara e bastante temida, pois suas causas ainda não estão completamente estabelecidas. Fatores de risco

584 | Doenças Externas Oculares e Córnea mais comuns são: ceratocone preexistente, excessiva ablação tecidual e doenças do tecido conjuntivo. O LASIK modifica a biomecânica da córnea diminuindo a rigidez, pois a espessura efetiva do tecido é reduzida, levando à profusão do tecido. O objetivo do CXL do colágeno é artificialmente aumentar o número de ligações cruzadas das fibras de colágeno no estroma da córnea e, com isso, modificar sua biomecânica. Estudos já publicados demonstraram que o crosslinking do colágeno corneano pode interromper e, em alguns casos, parcialmente reverter a progressão da ectasia iatrogênica após o LASIK.

CERATOPATIA BOLHOSA Ceratopatia bolhosa é o edema de córnea causado por lesões de células endoteliais da córnea, geralmente ocorrendo como complicação dos procedimentos cirúrgicos intraoculares, e é considerada a principal indicação de ceratoplastia em todo o mundo. O CXL do colágeno corneano representa uma alternativa para diminuir o edema de córnea e minimizar a dor ocular pela redução de bolhas no epitélio, decorrente da melhora do edema da córnea doente. No entanto, publicações recentes mostraram que os pacientes tratados apresentaram melhora do edema de córnea, dor ocular e da transparência corneana logo após o procedimento, porém o efeito geralmente é temporário, podendo ocorrer a recorrência do quadro em alguns meses. Aparentemente, o CXL pode beneficiar olhos que ainda não estão descompensados mas que já apresentam edema secundário ao comprometimento endotelial. Isso porque estudo utilizando imunofluorescência confocal mostrou efeito reduzido do crosslinking do colágeno nos casos mais avançados e com fibrose estromal, justificando o achado clínico dos demais estudos, que apontaram efeito reduzido e recorrência mais precoce nos casos mais avançados. O CXL com riboflavina tem a vantagem de tratar o edema de córnea sem deixar cicatrizes na superfície da córnea, como nos métodos de micropuntura ou cauterização. Pode ser considerado opção temporária e paliativa para reduzir o edema de córnea e dor ocular, retardando a indicação cirúrgica nos casos mais brandos da doença.

CERATITE INFECCIOSA A ideia de aplicação do CXL nos casos de ceratite infecciosa baseia-se em alguns mecanismos de ação que podem ser benéficos na condução da ceratite infecciosa. O primeiro mecanismo interfere na digestão enzimática das fibras de colágeno pelos microrganismos patogênicos, podendo levar à necrose da córnea, pelo aumento da resistência do tecido contra a ação das enzimas proteolíticas (colagenases) que participam do processo inflamatório. O estroma mais rígido pode reduzir a penetração de toxinas dos organismos patogênicos bem como dificultar a penetração de substâncias medicamentosas. O segundo mecanismo é relacionado à apoptose dos ceratócitos induzida pelo CXL, seguido de repopulação celular.

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O terceiro mecanismo é relacionado ao próprio efeito antimicrobiano do CXL, pois interfere na parede das células dos patógenos pela produção de radicais livres. Relatos de série de casos mostrou que o CXL pode ser benéfico no tratamento de casos difíceis de ceratite infecciosa, já que houve melhora dos sintomas dos pacientes tratados, controle da necrose e epitelização corneana. Além disso, parece ser importante tratamento conjunto ao tratamento medicamentoso nos casos de resistência do patógeno aos antibióticos, pois seu mecanismo de ação é diferente dos antibióticos. Recentemente foi publicado um relato de série de 8 casos de pacientes em necrose corneana devido a úlcera de córnea por Pseudomonas aeruginosa mostrando efeito benéfico do CXL em evitar piora da úlcera e da necrose da córnea, prevenindo a necessidade de transplante tectônico a quente em muitos casos. Ainda assim, os dados de literatura não são consistentes quanto ao benefício do CXL como tratamento concomitante para úlceras de córnea graves. Faltam estudos prospectivos bem controlados (a maioria dos estudos na literatura são observacionais ou série de casos) e unificação da técnica para conclusões definitivas. O tratamento convencional utilizando irradiância de 3 mW/cm2 mostrou maior efeito bactericida que o uso de maior potência e menor tempo. Não há dados publicados a respeito da segurança do tratamento para o endotélio da córnea, visto que a região da úlcera de córnea é supostamente a região em que ela se encontra mais afinada por conta do processo infeccioso em atividade. A radiação UV-A pode ser potente estímulo na reativação do Herpes virus latente na córnea. As lesões dos nervos corneanos durante o CXL podem também ser um fator de risco, favorecendo a reativação viral; assim, pacientes com história prévia de ceratite herpética não têm indicação ao tratamento com CXL (adiante). O CXL é mais efetivo nos casos de lesões corneanas superficiais. Mais recentemente, iniciaram-se estudos experimentais sobre o uso da terapia fotodinâmica (PDT) utilizando como agente fotossensível o corante rosa bengala ou riboflavina a 0,1%. Em estudo utilizando culturas de Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA) a partir de raspado de córneas infectadas, mostrou-se que a PDT utilizando o rosa bengala como agente fotossensível foi mais efetivo que a riboflavina. Em outro estudo experimental, PDT mediada pelo rosa bengala como agente fotossensível inibiu o crescimento in vitro em placas dos três tipos de fungos testados, enquanto os outros grupos experimentais, incluindo a riboflavina +PDT, não tiveram nenhum efeito inibitório nos isolados. Esses resultados podem ser úteis no tratamento de pacientes com infecções corneanas, mas é importante obter estudos clínicos bem delineados para estabelecer a validade desse tratamento in vivo.

CONTRAINDICAÇÕES Contraindicações ao CXL convencional para tratamento de ectasias de córnea são: espessura corneana < 400 micra no ponto mais fino, infecção herpética prévia, opacidade ou cicatriz corneana importantes, antecedente de erosão epitelial recorrente, doenças autoimunes, alterações graves da superfície ocular e gravidez ou amamentação.

586 | Doenças Externas Oculares e Córnea Em série de casos de 20 pacientes com paquimetria central entre 320 e 400 micras, foi utilizada riboflavina hiposmolar (310 mOsm/L), no intuito de edemaciar a córnea até espessura mínima de 400 micra, para a realização da irradiação. Os resultados são promissores, porém não se pode extrapolar o que ocorre em córneas não edemaciadas.

PRÉ-OPERATÓRIO No pré-operatório do crosslinking, deve-se criteriosamente selecionar os candidatos que potencialmente teriam benefício do procedimento. O primeiro passo é considerar as orientações específicas sobre seus riscos e benefícios, devendo o paciente estar devidamente informado quanto ao propósito do procedimento. O paciente deve ser submetido a exame oftalmológico completo, incluindo acuidade visual com e sem correção, refração cuidadosa, medida da pressão intraocular, biomicroscopia do segmento anterior (atenção para cicatrizes, opacidades etc.), teste de lente de contato e fundoscopia sob midríase. Entre os exames de imagem de córnea, a topografia corneana é o principal exame a ser pedido. Se disponível, é interessante solicitar tomografia de segmento anterior (OrbscanTM, PentacanTM ou VisanteTM), já que tem a vantagem de fornecer mapa paquimétrico e topográfico, possibilitando que se saiba a curvatura e a espessura em toda a extensão da córnea. É também necessário microscopia especular, para avaliação do endotélio corneano, além da paquimetria ultrassônica.

TÉCNICAS CIRÚRGICAS O tratamento deve ser realizado sob condições de assepsia e antissepsia, em sala cirúrgica. Inicia-se o procedimento com a instilação de colírio anestésico e pilocarpina 2% (2 vezes), seguido de assepsia e desepitelização corneana nos 8 mm centrais da córnea. Procede-se então com a embebição da córnea com solução de riboflavina a 0,1%, que é instilada a cada 5 min, por 30 min, seguida da irradiação da córnea com luz UVA (370 nm), irradiância de 3 mW/cm2, por 30 min, estando a fonte emissora a 45 mm do ápice da córnea. Durante a irradiação, devese reinstilar colírio de riboflavina a cada 5 min e de proximetacaína 1% a cada 15 min (Protocolo de Dresdem). As informações disponíveis até o momento em relação à manutenção ou não do epitélio mostram que a eficácia do tratamento é maior quando este é removido. Kapasi et al. sugerem que a remoção epitelial feita utilizando-se o excimer laser (PTK CXL) parece ser superior à remoção epitelial mecânica no CXL em termos de resultados visuais. Isso porque o laser, além de remover o epitélio, regulariza a superfície irregular da córnea ectásica, já que, ao remover tecido em uma espessura constante, retira pouco tecido estromal do ápice do cone juntamente com o epitélio, regularizando a superfície anterior da córnea. Em outro estudo, Wollensak et al. concluíram que, sem riboflavina, a absorção da luz UVA seria reduzida na córnea em apenas 30%, com 50% da absorção pelo cristalino podendo au-

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mentar a possibilidade de desenvolvimento de catarata, ratificando a importância da riboflavina no procedimento. Após a aplicação da luz ultravioleta, coloca-se lente de contato terapêutica, que deve permanecer até a completa epitelização da córnea.

VARIAÇÕES DA TÉCNICA CIRÚRGICA A técnica convencional anteriormente descrita já está bem consagrada entre os estudiosos do crosslinking, ainda que diversos autores proponham algumas variações técnicas na tentativa de acelerar a reepitelização e a reabilitação visual, além da redução do desconforto ocular causado pelo procedimento.

CXL Transepitelial ou Epi-on X CXL convencional ou Epi-off Nessa modalidade, a penetração da riboflavina no estroma corneano deve ser aumentada a partir do uso de substâncias que enfraquecem as tight junctions epiteliais, como EDTA, álcool 20%, cloreto de benzalcônio, ou através da modificação da alteração das propriedades físicoquímicas da solução de riboflavina (osmolaridade, concentração etc.). Soeters et al. publicaram em 2015 estudo randomizado e controlado comparando CXL convencional (sem epitélio) e CXL transepitelial, com uso de solução de riboflavina + EDTA. O CXL transepitelial foi menos eficiente em estabilizar a progressão do ceratocone, quando comparado ao CXL convencional; a linha de demarcação não foi identificada no grupo epi-on e porcentagem razoável dos pacientes foram retratados precocemente, devido aumento na ceratometria máxima. Portanto, ainda que a remoção epitelial esteja associada a maior desconforto e outros eventos adversos do procedimento, como já discutido, é recomendado o CXL epi-off nos pacientes com ceratocone em progressão. Em outro estudo, Kanellopoulos propôs a criação de um pocket intraestromal de 7 mm de diâmetro, na profundidade de 100 micras da córnea a ser tratada, para a administração de 2 doses de 0,1 ml de riboflavina a 0,1%, sendo iniciada a irradiação com luz UVA 7 mW/cm2 2 min após a administração da riboflavina. Dessa maneira, há redução do desconforto pós-operatório e das possíveis complicações relacionadas à remoção epitelial, como ceratite infecciona e cicatrizes estromais. No entanto, ainda permanece indefinido, na literatura, se a criação do pocket intraestromal pode levar à desestabilização biomecânica da córnea ectásica, questionando a validade dessa variação técnica.

CXL Customizado ou Topo Guiado Modelos biomecânicos de córnea após crosslinking revelam que, para a estabilização do ceratocone, não há necessidade de enrijecer toda a superfície da córnea, sugerindo que resultados similares poderiam ser obtidos a partir do tratamento das partes mais fracas da córnea doente (CXL customizado).

588 | Doenças Externas Oculares e Córnea Seiler et al., em estudo prospectivo e não randomizado, comparando CXL convencional e CXL customizado, concluíram que o tratamento customizado é tão eficiente quanto o CXL convencional no aplanamento da córnea, e mostrou-se superior no efeito de regularização corneana, além da epitelização mais rápida que a técnica convencional. Nesse estudo, foi proposta a centralização do tratamento no ponto máximo de elevação posterior da córnea doente, provável local mais “fraco”, a partir do qual foram designadas três zonas concêntricas, com diferentes níveis de irradiância, o que foi possível devido ao uso de aparelho de irradiação customizada.

Crosslinking Acelerado (Fast ou High-Irradiance Accelerated CXL) O fast CXL é variação técnica do tratamento convencional em que o tempo de tratamento é reduzido de 1 h para alguns minutos, a partir do aumento da potência de irradiação de luz UVA. A dose total de energia durante o tratamento (5,4 J/cm2) é a mesma que no tratamento convencional, enquanto o tempo de tratamento é proporcionalmente reduzido em relação ao convencional. Em estudo publicado em 2014, o autor propôs a redução do tempo de irradiação para 3 min, utilizando irradiância de 30 mW/cm2, e concluiu resultados semelhantes à técnica convencional em relação à redução da K máx, prevenção da progressão do ceratocone e até redução da curvatura corneana em alguns casos. Segundo o autor, não foram observados, durante o seguimento, efeitos deletérios da radiação UVA no endotélio corneano, íris, cristalino e retina, uma vez que a dose citotóxica não foi excedida. Kanellopoulos estudou 21 pacientes com ceratocone bilateral randomizados em dois grupos para realização de CXL, sendo em um olho realizado com 7 mw/cm2 por 15 min e, no outro olho, a 3 mw/cm2 por 30 min. Nos dois grupos, optou-se pela ceratectomia fotorrefrativa (PTK) para remoção epitelial, o que, segundo o autor, poderia permitir mais rápida embebição do estroma corneano com a solução de riboflavina, devido à remoção da membrana de Bowman. Nesse estudo, o autor concluiu que o crosslinking realizado com aumento da intensidade de irradiação e menor tempo de exposição oferece resultados clínicos semelhantes à técnica convencional, sem efeitos deletérios adicionais. É importante ressaltar que ainda são escassos os dados na literatura referentes ao seguimento em longo prazo dos pacientes submetidos ao fast crosslinking e com maior número de pacientes. Sendo assim, ainda devemos ter cautela em introduzir essa modalidade na nossa prática clínica. Podemos dizer que a grande vantagem dessa modalidade seria a redução do risco de contaminação devido à exposição por menor tempo da córnea desepitelizada, além da menor exposição dos ceratócitos e desidratação da córnea, podendo ser bastante válida nos pacientes pouco colaborativos (crianças, Sd Down etc.).

CROSSLINKING EM CRIANÇAS Publicações recentes e a prática clínica mostram que ceratocone tem maior potencial de progressão em crianças e adolescentes (cerca de 88% dos olhos têm progressão acentuada num

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período de 1 ano), com impacto significativo na acuidade visual. Além disso, sabendo da dificuldade no manejo do transplante de córnea pediátrico, é muito importante evitar a progressão do ceratocone, a fim de livrar o paciente da necessidade de transplante de córnea. Ainda são escassos os dados de literatura, mas pode-se concluir que há maior aplanamento da córnea pós CXL em crianças que em adultos após 1 ano de seguimento, o que é atribuído à maior plasticidade corneana dos mais jovens. Além disso, há melhora da acuidade visual, aberração esférica, coma vertical, entre outros, após 3 meses da cirurgia nesse grupo de pacientes, porém há autores que alertam sobre efeito mais transitório nessa população que nos adultos, sugerindo vigilância mais de perto. Em estudos em que foi realizado o CXL transepitelial em crianças não foi demonstrado haver bons resultados.

PÓS-OPERATÓRIO O paciente com lente terapêutica deve fazer uso de antibiótico tópico (moxifloxacino ou gatifloxacino a 0,3%) até o fechamento do epitélio (cerca de 5 dias), esteroide tópico (fluorometolona a 0,1%) por 3 semanas, AINE tópico (cetrolaco de trometamina) por apenas 2 dias e analgésico oral. A frequência de visitas de pós-operatório depende de cada cirurgião, mas geralmente o paciente é visto no primeiro e sétimo dias de pós-operatório, 1, 3, 6 e 12 meses após o tratamento, não havendo regra para esse agendamento. A maioria dos autores consideram que os principais parâmetros a serem avaliados são a ceratometria máxima (Kmáx) e a acuidade visual melhor corrigida (AVcc), lembrando que a maioria dos casos tem piora topográfica no primeiro mês de pós-operatório, havendo melhora a partir do terceiro mês. As medidas de densitometria da córnea também mudam, e, logo a pós o procedimento, ocorre uma diminuição da transparência, geralmente voltando ao normal, ou há medidas pré-operatórias entre o sexto e 12o mês do tratamento. A presença da linha de demarcação do tratamento na córnea é o sinal biomicroscópico do local do crosslinking na córnea.

COMPLICAÇÕES E EFEITOS ADVERSOS Grande parte dos pacientes apresenta, no pós-operatório, dor importante, que varia de 24 a 48 h após o procedimento, e embaçamento visual (2 a 4 semanas), e devem suspender o uso da lente de contato rígida ou gelatinosa por 3 a 4 semanas. Apesar de ser considerado um procedimento seguro, há relatos na literatura de ceratite bacteriana no pós-operatório precoce do CXL, reativação de ceratite herpética com irite, além de necrose corneana com perfuração 1 semana após o procedimento, o que o autor atribuiu ao uso de colírio de diclofenaco. A típica opacidade corneana é alteração clinicamente presente em quase todos os pacientes submetidos ao CXL. Caracteristicamente, é transitório, aparece entre 2 a 6 semanas e é autolimitado.

590 | Doenças Externas Oculares e Córnea Outras complicações relacionadas ao CXL, ainda que raras, incluem infiltrados estéreis, edema de córnea, ceratite lamelar difusa, além de lesão transitória do endotélio corneano. Raiskup F et al., em estudo publicado em 2015 sobre acompanhamento de 10 anos em pacientes submetidos a CXL devido a ceratocone em progressão, não observaram complicações relevantes decorrentes do tratamento, como infecção, deficiência límbica, descompensação endotelial e retardo na epitelização da córnea. Estudos recentes mostraram que, em modelos animais, o CXL reduziu estatisticamente a permeabilidade corneana, possivelmente pela maior densidade de cross-links estromais, o que, na prática clínica, sugere que as doses de medicações tópicas devem ser aumentadas, em olhos com história de crosslinking, para a obtenção do efeito terapêutico esperado, como no caso do tratamento de ceratites infecciosas. Koller et al., publicaram estudo que visou estabelecer os fatores de risco para complicações e taxa de falência após o crosslinking. Foi concluído que idade maior que 35 anos e acuidade visual com correção pré-operatória melhor que 20/25 foram identificadas como fatores de risco para complicações, e ceratometria máxima > 58 D no pré-operatório, como fator de risco significante para falência do tratamento.

TRATAMENTOS COMBINADOS CXL e Ceratectomia Fotorrefrativa (PRK) Ceratocone sempre foi considerado contraindicação absoluta para PRK. No entanto, recentemente foi sugerida a realização da PRK em alguns casos selecionados de ceratocone estável, e com possibilidade de associá-la ao CXL. Vários estudos na literatura mostraram benefício na associação das duas técnicas, realizadas simultânea ou sequencialmente, já que houve melhora do equivalente esférico, acuidade visual com e sem correção, aberrações de alta ordem e ceratometria máxima, com estabilização da doença num período de 12 a 24 meses. Não há consenso entre os estudiosos sobre quando devem ser realizados a PRK e o CXL, assim como o intervalo entre os dois procedimentos. Foi publicado que os pacientes submetidos a PRK e CXL simultaneamente apresentaram melhores resultados clínicos e topográficos, além de menor taxa de haze estromal, quando comparados aos pacientes tratados sequencialmente, o que pode estar relacionado à menor previsibilidade do excimer laser nas córneas já submetidas ao CXL. No entanto, a realização de ambos os procedimentos simultaneamente pode induzir processo cicatricial irregular, com a formação de haze estromal persistente, provavelmente relacionado à ativação de ceratócitos, prejudicando para sempre a visão final do paciente. A maioria dos autores considera incoerente a remoção do tecido estromal, após o CXL, com PRK topo-guiada, uma vez que esta removeria o estroma corneano enrijecido previamente pelo CXL, o qual contribui para a manutenção da biomecânica da córnea. Além disso, acredita-se que a remoção da camada de Bowman previamente com a PRK poderia facilitar a penetração da riboflavina no estroma corneano, além de gerar menor barreira contra a passagem da luz UVA pelo estroma corneano, resultando em maior efetividade do CXL na córnea.

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Não há consenso entre os estudos sobre qual a profundidade máxima de estroma consumida com a PRK, variando, segundo os dados da literatura, de 50 a 80 micra, com a espessura mínima de estroma após a PRK variando de 300 a 400 micra. Dessa maneira, córneas finas limitam a possibilidade de tecido removido pelo excimer e, portanto, esse tratamento combinado parece não ser boa opção nos casos de ceratocone avançado.

CXL e Anel Intracorneano Muitos estudos publicados concordam que a combinação do CXL com implante de anel intraestromal melhora potencialmente a acuidade visual sem e com correção, refração e ceratometria no período pós-operatório de 7 a 12 meses. O principal objetivo do CXL é estabilizar a córnea ectásica e evitar a progressão da doença. O implante de anel intraestromal, por outro lado, objetiva o aplanamento da curvatura corneana, mantendo a biomecânica original da córnea operada. Portanto, o pré-tratamento com implante de anel poderia regularizar e aplanar a córnea, enquanto o CXL sequencial poderia estabilizar a córnea remodelada. No entanto, não se sabe ainda se o CXL deve ser realizado antes do implante do anel, em conjunto com este ou depois, nem o melhor método para a combinação dos dois tratamentos e o intervalo entre eles. Coskunseven et al. mostraram que o implante de anel seguido do CXL mostrou melhores resultados quando comparado ao grupo CXL seguido do implante de anel. Os resultados desse estudo sugerem que, na córnea previamente tratada com o CXL, e consequentemente mais rígida, o efeito máximo de aplanamento atingido pelo implante do anel intraestromal é reduzido. Por outro lado, existe o argumento de que o CXl pode modificar a córnea de tal modo que interfere no planejamento cirúrgico do anel. A experiência de cada cirurgião deve ser levada em consideração.

CONSIDERAÇÕES FINAIS O crosslinking do colágeno corneano é procedimento seguro, com baixo risco de complicações, cada vez mais utilizado em oftalmologia. Já está bem estabelecido mundialmente o benefício de seu uso para a estabilização de ectasias corneanas em progressão, sendo opção válida para a redução das indicações de transplantes de córnea. No momento, há evidências clínicas suficientes, de que o CXL é útil em interromper a progressão de ectasia primária e secundária, com taxa de falência de aproximadamente 3 a 10% e taxa de complicação que varia de 1 a 13%. A associação do CXL com outros procedimentos ceratorrefrativos, como anel intraestromal e ceratectomia fotorrefrativa, deve ser considerada como alternativa terapêutica promissora à ceratoplastia lamelar ou penetrante, já que em muitos casos pode melhorar a acuidade visual, estabilizar a ectasia e postergar ou até prevenir procedimentos cirúrgicos mais invasivos. Outras indicações do crosslinking, como vimos, existem e permanecem em estudo.

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Índice Alfabético

Números em itálico são referentes às figuras. Os números em negrito indicam onde os assuntos são abordados mais extensamente. A

Ácido nucleico alterações do metabolismo do, 303 Adenovírus, 136 Adesivos teciduais, 403 Afinamento corneal marginal, 376 Alergia ocular, 173 introdução, 173 Anel corneano intraestromal, 503 associação de técnicas cirúrgicas, 518 características, 504 complicações, 516 descrição geral, 503 indicações e contraindicações, 505 mecanismo de ação e nomograma, 506 resultados, 514 Angiografia fluorescente do segmento anterior, 113 Anomalias congênitas da córnea e esclera, 285 aspectos clínicos, 287 conceitos básicos, 285 diagnóstico, 286 Artemis sistema, 110

Blefarite estafilocócica, 125, 237 classificação, 237 definição, 237 diagnóstico diferencial, 247 etiologia e epidemiologia, 240 evolução, 251 exames solicitados, 246 sinais, 242 sintomas, 246 tratamento, 248 C Carboidratos alterações do metabolismo dos, 295 aminoácidos, 300 das proteínas, 302 e armazenamento dos lipídios, 296 Células epiteliais transplante autólogo de, 446 Células germinativas, 443 transplante de, 443 Ceratectomia fotorrefrativa com excimer laser, 543 características clínicas, 545 complicações e técnicas alternativas, 545

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596 | Doenças Externas Oculares e Córnea indicações, 545 personalizado, 546 resposta cicatricial, 543 Ceratectomia fototerapêutica com excimer laser, 521 Ceratite anterior, 365 bacteriana, 129 filamentar, 273 associações, 274 fisiopatologia, 273 manifestações clínicas, 274 tratamento, 275 infecciosa, 584 contraindicações, 585 pré-operatório, 586 técnicas cirúrgicas, 586 variações da, 587 por Acanthamoeba spp., 159 por microsporídeo, 163 posterior, 366 superficial de Thygeson, 269 diagnóstico diferencial, 271 epidemiologia, 269 etiopatogenia, 269 quadro clínico, 270 tratamento, 271 Ceratocone posterior, 366 Ceratoconjuntivite flictenular, 199 diagnóstico, 200 epidemiologia, 199 fisiopatologia, 199 introdução, 199 quadro clínico, 199 tratamento, 200 Ceratoconjuntivite límbica superior, 257 Ceratoconjuntivite primaveril, 175 Ceratoglobo, 367 Ceratometria, 95 Ceratomileusis com excimer laser in situ, 553 astigmatismo, 565 hipermetropia, 564 laser de femtossegundo, 556 microcerátomos, 544 miopia, 564 técnica cirúrgica, 562

Ceratopatia bolhosa, 584 Ceratopatia neurotrófica, 277 achados clínicos, 277 diagnóstico, 278 introdução, 277 tratamento, 279 Ceratoplastia lamelar, 461 Ceratoprótese, 529 complicações, 533 indicações, 530 introdução, 529 prognóstico, 533 técnica cirúrgica, 530 tipos, 530 Cicatrização conjuntival, 28 Conjuntiva, 7 retalhos da, 415 anestesia, 418 avaliação préoperatória, 418 classificação, 415 complicações, 421 cuidados e medicações pós-operatórias, 421 indicações, 416 resultados, 422 Cirurgia refrativa personalização na, 577 introdução, 577 métodos de medida, 578 possibilidades de correção, 578 Colágeno corneano crosslinking do, 581 complicações e efeitos adversos, 589 degenerações ectásicas secundárias, 583 em crianças, 588 indicações, 582 introdução, 581 tratamentos combinados, 590 Conjuntivite alérgica, 173 Conjuntivite bacteriana aguda, 127 crônica, 128 da arranhadura do gato, 128 em crianças e adultos, 126 neonatal, 128 Conjuntivite e hipersensibilidade à fármacos, 195

Índice Alfabético | 597

classificação, 195 fisiopatologia, 195 introdução, 195 tratamento, 198 Conjuntivite lenhosa, 261 diagnóstico, 262 epidemiologia, 261 fisiopatologia, 261 tratamento, 262 Conjuntivite papilar gigante, 181 Corantes vitais, 84 Córnea e olho cirurgia de laser em, 539 distrofias e ectasias da, 349 erosão recorrente da, 253 estrutura e função da região externa do, 5 D Deficiência límbica, 216 Deficiências nutricionais, 381 Degeneração pelúcida marginal, 367 Degenerações corneais, 369 alterações involutivas, 369 depósitos, 371 Dermatoceratoconjuntivite atópica, 179 Distrofias da camada de Bowman, 352 da córnea, 349 endoteliais, 361 epiteliais, 350 estromais, 353 Doenças da córnea e da conjuntiva respostas normal e patológica em, 23 Doenças externas oculares epidemiologia das, 119 E Ecografia do segmento anterior, 113 Episclerite, 205 Epitélio, 9 Epstein-barr, 152 Eritema multiforme, 191 Esclera, 11 Esclerite, 206 Estesiometria, 94

Estroma, 9 Excimer laser, 539 ceratectomia fototerapêutica com, 521 F Fibrina cola de, 461 Filme lacrimal avaliação do, 213 disfunção do, 219 Folículo, 24 Fotomicroscopia especular, 98 G Galilei, 110 Glaucoma congênito, 481 Granuloma, 27 H Herpes simples, 140 Herpes-zóster oftálmico, 148 I Iluminação direta métodos de, 79 Iluminação indireta métodos de, 81 Imunoglobulinas alterações da síntese de, 303 Infecção ocular conceitos básicos, 31 mecanismos de defesa, microbiota ocular normal, patogênese, 31 citologias conjuntival e corneana, 39 colorações usuais, 41 diagnóstico laboratorial, 51 identificação de fungos e leveduras, 46 microbiota de conjuntiva, córnea e anexos, 53 pesquisa de anaeróbios, 45 pesquisa de sensibilidade aos antimicrobianos, 44 técnicas de diagnóstico ocular, 33 coleta de material, 33 Infecções bacterianas, 125 Infecções clamidianas, 167

598 | Doenças Externas Oculares e Córnea Infecções fúngicas, 155 diagnóstico clínico, 155 diagnóstico laboratorial, 156 tratamento, 156 Infecções parasitárias, 159 Infecções virais, 135 Inflamação conjuntival causas de, 89 sinais de, 88 Inflamação escleral sinais de, 92 L Lâmpada de fenda fotografia externa por, 92 uso clínico da, 83 LASEK e epi-LASIK, 549 complicações, 567 em casos complexos, 565 Laser de femtossegundo, 541 transplantes lamelares e, 489 Lentes de contato no tratamento de doenças da córnea, 393 complicações, 399 efeitos terapêuticos, 393 indicações, 395 seleção, 394 Limbo, 11 conjuntival transplante autólogo de, 444 transplante alógeno de, 447 M Membrana amniótica como curativo, 439 como substrato para multiplicação e preservação das células germinativas, 439 Membrana e pseudomembrana, 27 Microscopia confocal, 99 Microscopia especular, 97 Molusco contagioso, 135 O Olho e córnea estrutura e função da região externa do, 5

Olho seco, 219 ORBSCAN, 112 P Pálpebras, 6 Papilas, 25 Paquimetria, 93 Penfigoide ocular cicatricial, 184 Pentacam, 110 Propedêutica com lâmpada de fenda, fotografia e sinais clínicos de inflamação, 79 da córnea, 93, 97 do segmento anterior, 109 Pterígio, 455 conduta, 457 definição, 455 epidemiologia e etiopatogenia, 455 história natural, 456 morfologia, 457 taxa de recorrência e complicações, 461 uso de mitomicina C, 459 Q Queratinização, 24 R Retalhos da conjuntiva, 415 Retinoscopia, 94 Rosácea, 189, 265 RTVUE, 112 S Segmento anterior angiografia fluorescente do, 113 desenvolvimento embriológico do, 6 disgenesias do, 480 ecografia do, 113 tomografia do, 109 Síndrome de Sjögren, 225 critérios diagnósticos, 228 epidemiologia, 226 introdução, 225 quadro clínico, 226 tratamento, 229

Índice Alfabético | 599

Sistema Scheimpflug conceitos do, 109 Superfície ocular imunologia da, 13 lubrificantes e outras medicações para a, 231 mecanismos de defesa da, 21 tipos de reação de hipersensibilidade, 19 T Tomografia de coerência óptica, 111 do segmento anterior, 109 Toposcopia corneana, 95 Transplante alógeno ceratolímbico, 449 doador vivo de, 448 Transplante de córnea em crianças, 479 complicações, 484 cuidado pós-operatório, 484 doenças metabólicas, 482 disgenesias do segmento anterior, 480 glaucoma congênito, 481 indicações, 479 resultados, 485 tratamento cirúrgico, 483 tumores, 482 penetrante, 465 abordagem clínico-cirúrgica, 467 tectônico, 407 perfurações, 407 corneais associadas, 409 técnica cirúrgica, 412 tratamento cirúrgico, 407 Transplante de membrana amniótica, 433, 460 como enxerto para reconstrução da superfície da conjuntiva, 435 como enxerto para reconstrução da superfície da córnea, 438 história, 433 indicações clínicas, 435 propriedades, 434 Transplante escleral, 425 causas de afinamento, necrose ou perfuração escleral, 425

conduta, 427 técnica cirúrgica, 427 Transplantes lamelares e uso de laser de femtossegundo, 489, 498 definição e classificação, 489 histórico, 490 imunologia, 492 indicações, 493 técnica cirúrgica e complicações, 496 vantagens e desvantagens, 494 Traumas mecânicos, 333 abertos, 338 fechados, 333 químicos, térmicos, elétricos, barométricos e por radiação, 325, 329, 330, 331 Tumores da conjuntiva e da córnea, 309 epiteliais, 311 pigmentados, 316 U Úlcera de Mooren, 201 fisiopatologia, 201 introdução, 201 prognóstico e acompanhamento, 203 quadro clínico, 202 tratamento, 202 V Visante, 111 Vitamina A, 233 deficiência de, 381 Vitamina B deficiência de, 384 Vitamina C deficiência de, 3854 Vitamina E deficiência de, 387 X Xeroftalmia, 24