NO_Onko-Hema_5_2021

Legemiddelresistens ved kronisk lymfatisk leukemi - underliggende mekanismer, forebyggelse og behandling Nye legemidler gir håp for pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Dessverre er utvikling av behandlingsresistens nærmest uunngåelig. Nesten fem år etter at de første målrettede legemidlene ble godkjent, har vi noen svar på hvordan behandlingsresistens oppstår og hvordan det kan overvinnes.

SIGRID S. SKÅNLAND har en doktorgrad fra Uni-

versitetet i Oslo. I dag jobber hun som prosjektgruppeleder og forsker ved Institutt for Kreftforskning, Oslo Universitetssykehus. Skånland

forsker på å utvikle funksjonell presisjonsme-

disin for B-celle-sykdommer, med fokus på KLL.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den vanlig-

ste formen for leukemi i vestlige land, og regnes som uhelbredelig. Sykdommen rammer

av resistens mot målrettede legemidler:

• At proteinet som er målet for behandling en-

drer seg og ikke lenger kan binde til legemiddelet.

• At andre signalveier aktiveres for å kompen-

sere for redusert signalering fra målpro­te­in­et.

• At KLL-cellenes mikromiljø aktiverer signal-

veier som demper effekten av legemiddelet.

oftere menn enn kvinner (1,7:1), og median al-

Den vanligste resistensmekanismen for BTK­

KLL oppstår i kroppens B-celler, og for at

ren C481 i ibrutinibs bindingssete på BTK. Man

der ved diagnose er 72 år.

kreftcellene skal overleve og dele seg er de av-

hengige av signaler fra B-celle-reseptoren (figur 1). Forståelsen av at disse signalene er selve livsnerven for KLL-cellene var helt nødvendig for at nye, effektive og målrettede legemidler kunne utvikles.

I dag har vi tre målrettede legemidler som er godkjent av det europeiske legemiddelbyrået (EMA) for behandling av KLL:

har også sett at mutasjoner i et protein som er nedstrøms for BTK, PLCγ2, forekommer i KLL­

celler som er resistente mot ibrutinib. Hvilken rolle disse mutasjonene spiller i utviklingen av resistens er foreløpig uklar.

Også for venetoclax er mutasjoner av mål-

proteinet, Bcl-2, en resistensmekanisme. Den vanligste mutasjonen er G101V. Når det gjelder PI3K-hemmeren idelalisib, derimot, tyder foreikke kan forklare utvikling av resistens.

• Idelalisib, en PI3K-hemmer.

• Venetoclax, en Bcl-2-antagonist (figur 1).

Disse legemidlene har vært skjellsettende for

behandlingen av KLL. Men hva gjør vi når pasienten utvikler legemiddelresistens?

Tre resistensmekanismer Målrettede legemidler binder til et gitt målprotein i KLL-cellene og reduserer aktiviteten

til proteinet (figur 1). Resultatet er at KLL-cellene slutter å dele seg, eller at de dør.

hemmeren ibrutinib er mutasjon av aminosy-

løpig forskning på at mutasjoner i målproteinet

• Ibrutinib, en BTK-hemmer.

28

Det finnes tre hovedmekanismer for utvikling

Idelalisib hemmer PI3K-isoformen p110δ. En

mulig resistensmekanisme for p110δ-spesifikke hemmere er oppregulering av andre PI3K-­iso­ former. Forskning på mantel celle lymfom har

vist at PI3K-isoformen p110α er oppregulert i pa­sienter som har blitt resistente mot ide­lalisib, noe som understøtter en slik hypotese.

Det er kjent at KLL-cellenes mikromiljø i lymfekjertlene, milten og benmargen gir signaler

til KLL-cellene som bidrar til deres vekst og overlevelse, og også hemmer spontan og lege­ middel-indusert celledød.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021