NO_Onko-Hema_5_2021

NO / NR. 5 / 2021

Onkologi

ASCO Highlights Side 9

Brystkreft – resultater fra radiologisk re-granskning av intervallkreft Side 16

Hematologi

EHA Highlights Side 20

Legemiddelresistens ved kronisk lymfatisk leukemi Side 28

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Kongress-høydepunkter og ny forskningsviten På plattformen vår finner du spennende artikler, nyheter fra internasjonale kongresser og MEDtalkvideoer, hvor ledende spesialister forteller om nyeste forskningsresultater.

Registrer deg på www.bpno.no og motta nye artikler, MEDtalks og tidsskrifter direkte i din innboks.

Velkommen til et nytt BestPractice Nordic BestPractice Nordic er et uavhengig tidsskrift som utgis av BestPractice Nordic ApS Teknikerbyen 5, 2. sal 2830 Virum +45 4466 9210 info@bpno.dk www.bpno.dk Ansvarshavende redaktør Jan Andreasen Lege og journalist +45 5151 8831 jan@bpno.dk Artiklene i BestPractice Nordic er uavhengige av interesser.

Artiklene er den enkelte forfatters faglige perspektiver, og artiklenes budskap er derfor ikke nødvendigvis et uttrykk for redaksjonens synspunkter.

Tidsskriftet sendes ut til landets onkologer og hematologer.

Annonser Stine-Maria Halstrøm Customer Relations Coordinator +45 5354 6481 sha@bpno.dk Copyright© 2021 BestPractice Nordic ApS Opplag: 600 Grafisk design Helle Rindom Trykk Strandbygaard A/S

Høsten 2020 fikk vi hos BestPractice Nordic en ny visuell

identitet og lanserte vår nye digitale plattform – bpno.no – hvor leger, sykepleiere og andre helseprofesjonelle kan dele sin kunnskap og best practice med hverandre.

I 2021 fortsetter vi den spennende utviklingen. Vi til rettelegger helsefaglig kunnskapsdeling på høyt nivå med utgangspunkt i vår kjernemisjon:

Share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

Vi tar misjonen vår alvorlig og vil gjerne bidra til å forbedre pasientbehandlingen og folkehelsen utover de nordiske

landene som vi er representert i. Derfor utvider vi i 2021 vårt

N VA

E MER K

E T

S

samarbeid og støtte til Leger uten grenser og deres livsvik-

tige globale helsefaglige arbeid. Dette gjør vi ved utover å fortsette som Feltpartner Pro, også å donere for hvert innholdselement vi utgir – både på print og digitalt.

Dermed er leger og andre helseprofesjonelle som deler Trykksak 5041 0751

Our mission is to share clinical knowledge and best practice to improve health and patient care.

kunnskap gjennom BestPractice Nordic ikke bare med til å styrke det faglige nivået blant kollegaer i Norden. De bidrar

samtidig til å støtte kollegaers viktige arbeid med å håndtere helsekriser i verdens brennpunkt.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

3

Redaksjon: Onkologi og Hematologi

Daniel Heinrich MD, overlege, Onkologisk avdeling, Akershus Universitets­sykehus, Chair Of The Board hos Norwegian Association of Oncology

Jan Oldenburg Professor, ph.d., Universi­ tetet i Oslo, overlege, ­Kreft­avdelingen, Akershus universitetssykehus

Åse Bratland Overlege, ph.d., Avdeling for kreft­­behandling, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet

Odd Terje Brustugun Overlege, dr.med., Onkologisk seksjon, Drammen sykehus, Vestre Viken HF

Anders Waage Overlege, Avdeling for blod­­ sykdommer, St Olavs hos­­­pital, professor II, Institutt for kreftforskning og mole­kylær medisin, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet

Erik Skaaheim Haug Overlege, dr.med., Kirurgisk klinikk, Sykehuset i Vestfold HF

Jürgen Geisler Professor, dr.med., dr. philos., Universitetet i Oslo, Institutt for klinisk medisin, overlege, Kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus

4

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

Innhold 3

Velkomst

4 Redaksjonen 5

Innhold

6

Leder / Jan Andreasen

TEMA

Onkologi 9

ASCO Highlights

11 Stromal marker predicting radiotherapy

benefit in DCIS / Carina Strell, Arne Östman

16 Brystkreft – resultater fra radiologisk

re-granskning av intervallkreft / Tone Hovda

18 Lavere oppmøte til etterkontroller for gynekologiske kreftpasienter med lav egenmestring i helserettede aktiviteter / Mette Skorstad

Hematologi 20 EHA Highlights 24 Sjekkpunkt-terapi og immunologiske

bivirkninger ved myelomatose – betraktninger

rundt respons til immunomodulerende

medisiner og anti PD1-behandling / Anne Marit Sponaas

26 Hvorfor får pasienter osteolytisk beinsykdom ved myelomatose? / Marita Westhrin, Therese Standal

28 Legemiddelresistens ved kronisk lymfatisk leukemi – underliggende mekanismer, forebyggelse og behandling / Sigrid S. Skånland

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

5

Leder

Jan Andreasen Lege, ansvarshavende redaktør, BestPractice Nordic

Flere redskaper for å bedre pasientbehandlingen Årets kongresser, ASCO og EHA, var igjen virtuelle i år - men

Cirka 1 200 kvinner får diagnosen brystkreft i Norge årlig,

forberedt på det virtuelle oppmøtet og ikke minst presen-

ren 50-69 år får mammografiscreening annethvert år.

sammenlignet med 2020 var begge kongressene bedre tasjonen av nye resultater.

Spørsmålet er hvordan COVID-19-pandemien vil påvirke

kongressene de kommende årene. Vil antall deltakere bli

opp­daget ved mammografiscreening. Alle kvinner i aldeLikevel blir noen kvinner hvert år diagnostisert med bryst-

kreft i tidsintervallet mellom to screeningundersøkelser, såkalt intervallkreft. I denne utgaven bringer vi en artikkel

redusert? Vil kongresser i økende grad bli en veksling mel-

som beskriver retrospektiv re-granskning av mamogram-

avdelings- og sykehusledelse om at færre leger reiser til

søkelse før diagnose for kvinner diagnostisert med inter-

lom fysiske og virtuelle kongresser? Vil det være krav fra

kongressen? Tiden vil vise. Selv om det er faglig stimulerende å være til stede på en internasjonal kongress og ikke minst utvikling av nettverk – akkurat som det alltid er

givende å møte kolleger og partnere – så blir det også brukt mange ressurser, økonomisk, tidsmessig og miljømessig, når mer enn 20 000 leger møtes på et kongress.

BestPractice Nordic har dekket både ASCO og EHA 2021 virtuelt ved å rekke ut til noen av de ledende spesialistene

i verden, som har delt sin kunnskap gjennom våre MEDtalks og omtaler av utvalgte abstrakter. Hvis du er bruker

av vår faglige portal - som mer enn 40 000 leger, syke-

pleiere og annet helsepersonell har tilgang til – så har du

mulighet til å se alle MEDtalks hvor dine internasjonale

kolleger deler sin kunnskap. Du kan også lese om ASCO

mer fra diagnosetidspunkt og fra siste screeningundervallkreft i mammografiprogrammet. I omlag halvparten

av intervallkrefttilfellene i denne studien var det retrospektivt synlige mammografiske forandringer ved foregående screening­undersøkelse.

I dag har vi tre målrettede legemidler som er godkjent av det europeiske legemiddelbyrået (EMA) for behandling av kronisk lymfatisk leukemi. Disse legemidlene har vært

skjellsettende for behandlingen. Utfordringen har vært at

etter en stund så utvikler pasienten legemiddelresistens.

Det har hittil vært en nærmest uunngåelig utvikling. I denne utgaven kan du lese mer om resistensmekanismen, og hvordan forskning viser en strategi for å forhindre utvikling av behandlingsresistens.

og EHA Highlights i dette tidsskriftet.

6

God leselyst!

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

XOS_2021_0006_NO 06/21 Exp. 12/21

Kan du gi pasienten mer tid?

GODKJENT I BESLUTNINGSFORUM1

SOM MONOTERAPI TIL RESIDIVERENDE ELLER REFRAKTÆR AML MED FLT3-MUTASJON 2

XOSPATA FORLENGER TOTAL OVERLEVELSE TM

3

Median overlevelse for Xospata var 9,3 måneder vs. 5,6 måneder i kontrollarmen der pasientene ble behandlet med kjemoterapi (HR 0,637; 95% KI 0,490; 0,830; p = 0,0004)3 25,5% (63 av 247 pasienter) nådde HSCT i XOSPATA-armen vs 15,3% (19 av 124 pasienter) i kjemoterapiarmen 4 AML - akutt myelogen leukemi; HSCT - hematopoetisk stamcelletransplantasjon 1. Nye Metoder. Metoder. Gilteritinib (Xospata). https://nyemetoder.no/metoder/gilteritinib-xospata. Lest 05.05.2021; 2.XOSPATA SmPC, avsnitt 4.1, 12.2020; 3.XOSPATA SmPC, avsnitt 5.1, tabell 3, 12.2020; 4. AE Perl, G Martinelli, JE Cortes et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. The New England Journal of Medicine 2019;381:1728-40.

Se preparatomtale side 8.

Om du ønsker å få elektronisk informasjon og invitasjoner gjeldende Astellas terapiområder eller produkter gi ditt samtykke gjennom å scanne QR-koden og registrer din personlige informasjon.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

Astellas Pharma | Hagaløkkveien 26 | 1383 ASKER | Telefon +47 66 76 46 00 | kontakt.no@astellas.com | www.astellas.com/no

7

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning.

XOSPATA™ (gilteritinib) antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere.

ATC-nr.: L01X E54

TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg: Hver tablett inneh.: gilteritinib 40 mg, hjelpestoffer.

Fargestoff: Gul jernoksid (E172).

Indikasjoner: XOSPATA er indisert som monoterapi for behandling av voksne pasienter med residiverende eller refraktær akutt myelogen leukemi (AML) med FLT3-mutasjon Dosering: Anbefalt dose: 120 mg gilteritinib (tre tabletter på 40 mg) én gang daglig. Laboratorietester bør vurderes før igangsetting av behandling, på dag 15 og månedlig under behandlingen. Det bør utføres EKG før igangsetting av behandling, på dag 8 og 15 i syklus 1 og før oppstart av de neste tre etterfølgende månedene med behandling. Dersom responsen uteblir etter 4 ukers behandling, kan dosen økes til 200 mg én gang daglig, dersom dette tolereres eller er klinisk begrunnet.

Glemt dose: Dersom pasienten glemmer å ta legemidlet til vanlig tidspunkt, skal forskrevet dose tas så tidlig som mulig etter dette. Ved glemt dagsdose, skal behandlingen gjenopptas neste dag med vanlig daglig dose. Hvis pasienten kaster opp etter at dosen er tatt, skal pasienten ikke ta en ny dose, men skal følge vanlig plan neste dag. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Ikke anbefalt for bruk hos pasienter med alvorlig (Child-Pugh Class C) nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Ingen klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt av XOSPATA hos barn under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig. Administrering: Dosen bør tas til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. skal ikke deles eller knuses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 i preparatomtalen. Kvinner som er gravide eller som kan bli gravide (se pkt. 4.6 og 6.6 i preparatomtalen). Advarsler og forsiktighetsregler: Differensieringssyndrom: Gilteritinib har vært forbundet med differensieringssyndrom (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). Differensieringssyndrom er forbundet med hurtig proliferasjon og differensiering av myeloide celler og kan være livstruende eller dødelig uten behandling. Symptomer på og kliniske funn ved differensieringssyndrom omfatter feber, dyspné, hydrothorax, perikardeffusjon, lungeødem, hypotensjon, rask vektøkning, perifert ødem, utslett og renal dysfunksjon. Hvis differensieringssyndrom mistenkes, skal kortikosteroidbehandling igangsettes sammen med hemodynamisk overvåking til symptomene forsvinner.

Hvis alvorlige tegn og/eller symptomer vedvarer i over 48 timer etter igangsetting av kortikosteroider, må XOSPATA avbrytes til tegnene og symptomene ikke lenger er alvorlige (se pkt. 4.2 og 4.8 i preparatomtalen). Kortikosteroider kan trappes ned etter at symptomene er borte og bør administreres i minst 3 dager. Hvis kortikosteroidbehandlingen seponeres for tidlig, kan symptomer på differensieringssyndrom gjenoppstå. Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom: Det har blitt rapportert om posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) hos pasienter som får XOSPATA (se pkt. 4.8 i preparatomtalen). PRES er en sjelden, reversibel, nevrologisk lidelse som kan opptre med symptomer som utvikler seg raskt, inkludert anfall, hodepine, forvirring, synsforstyrrelser og nevrologiske forstyrrelser, med eller uten assosiert hypertensjon og endret mental status. Hvis PRES mistenkes, må det bekreftes ved bildediagnostikk av hjernen, fortrinnsvis ved MR-skanning (magnetisk resonanstomografi). Det anbefales å seponere XOSPATA hos pasienter som utvikler PRES (se pkt. 4.2 og 4.8 i preparatomtalen). Forlenget QT-intervall: Gilteritinib har vært forbundet med forlenget QT-intervall (se pkt. 4.8 og 5.1 i preparatomtalen). QT-forlengelse kan observeres i de tre første månedene av behandling med gilteritinib. Det bør derfor utføres elektrokardiogram (EKG) før igangsetting av behandling, på dag 8 og 15 i syklus 1, og før oppstart av de neste tre etterfølgende månedene med behandling. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med relevant hjertehistorikk. Hypokalemi eller hypomagnesemi kan øke risikoen for QT-forlengelse. Hypokalemi eller hypomagnesemi bør derfor korrigeres før og under XOSPATA-behandling. XOSPATA skal avbrytes hos pasienter som har et QTcF >500 millisekund (se pkt. 4.2 i preparatomtalen). Beslutningen om å gjenoppta gilteritinib-behandling etter et tilfelle av QT-forlengelse skal baseres på en grundig vurdering av nytte og risiko. Hvis XOSPATA gjenopptas med redusert dose, skal EKG utføres etter 15 dagers behandling, og før start av de neste tre påfølgende månedene med behandling. I kliniske studier hadde 12 pasienter QTcF > 500 millisekund. Tre pasienter avbrøt og igangsatte behandling på nytt uten tilbakevending av QTforlengelse. Pankreatitt: Det har blitt rapportert om pankreatitt. Pasienter som utvikler tegn og symptomer som tyder på pankreatitt, må evalueres og overvåkes. XOSPATA skal avbrytes og kan gjenopptas ved en redusert dose når tegnene og symptomene på pankreatitt er borte (se pkt. 4.2 i preparatomtalen). Interaksjoner: Samtidig administrasjon av CYP3A-/P-gp-induktorer kan føre til redusert gilteritinib-eksponering og dermed til en risiko for manglende effekt. Samtidig bruk av gilteritinib med sterke CYP3A4-/P-gp-induktorer bør derfor unngås (se pkt. 4.5 i preparatomtalen). Det må utvises forsiktighet når gilteritinib forskrives samtidig med legemidler som er sterke hemmere av CYP3A, P-gp og/eller brystkreftresistensprotein (BCRP) (for eksempel, men ikke begrenset til, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol og klaritromycin), fordi det kan øke eksponeringen for gilteritinib. Det bør vurderes alternative legemidler som ikke er sterke hemmere av CYP3A, P-gp og/eller BCRP-aktivitet. I situasjoner der det ikke finnes tilfredsstillende terapeutiske alternativer, skal pasientene overvåkes nøye for toksisiteter under administrasjon av gilteritinib (se pkt. 4.5 i preparatomtalen). Gilteritinib kan redusere virkningene av legemidler som virker på 5HT2B-reseptorer eller uspesifikke sigmareseptorer. Samtidig bruk av gilteritinib og disse produktene bør derfor unngås med mindre bruk anses som avgjørende for behandling av pasienten (se pkt. 4.5 i preparatomtalen).

Embryoføtal toksisitet og prevensjon: Gravide kvinner må informeres om den potensielle risikoen for fosteret (se pkt. 4.6 og 5.3 i preparatomtalen). Kvinner som kan bli gravide, må rådes til å ta en graviditetstest innen sju dager før oppstart av behandling med XOSPATA, og til å bruke effektiv prevensjon under behandling med XOSPATA og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler, bør i tillegg bruke en barrieremetode som prevensjon. Menn med kvinnelige partnere som kan bli gravide, må rådes til å bruke effektiv prevensjon under behandling og i minst 4 måneder etter den siste dosen med XOSPATA. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Metaboliseres hovedsakelig av CYP3A-enzymer.

CYP3A-/P-gp-induktorer: Samtidig bruk med sterke CYP3A-/P-gp-induktorer må unngås, fordi de kan senke plasmakonsentrasjonen av gilteritinib. Samtidig administrasjon av rifampicin (600 mg) og én enkelt dose gilteritinib på 20 mg ved steady-state senket henholdsvis gjennomsnittlig Cmax for gilteritinib med 27 % og gjennomsnittlig AUCinf med 70 %, sammenlignet med forsøkspersoner som kun fikk administrert én dose av gilteritinib. CYP3A, P-gp- og/eller BCRP-hemmere: Sterke hemmere kan øke plasmakonsentrasjonene av gilteritinib. Én dose av 10 mg gilteritinib administrert samtidig med itrakonazol (200 mg én gang daglig i 28 dager) til friske forsøkspersoner resulterte i en økning på ca. 20 % i gjennomsnittlig Cmax og en økning på 2,2 ganger i gjennomsnittlig AUCinf i forhold til forsøkspersoner som kun fikk administrert én dose av gilteritinib. Gilteritinib-eksponeringen økte med ca. 1,5 ganger hos pasienter med residiverende eller refraktær AML, når gilteritinib ble administrert samtidig med en sterk CYP3A, P-gp- og/eller BCRP-hemmer. Gilteritinib som hemmer eller induktor: Gilteritinib er ikke en hemmer eller induktor av CYP3A4 eller en hemmer av MATE1 in vivo.

Farmakokinetikken av midazolam (et sensitivt CYP3A4-substrat) ble ikke signifikant påvirket (Cmax og AUC økte med ca. 10 %) etter administrasjon av gilteritinib (300 mg) én gang daglig i 15 dager hos pasienter med FLT3-mutert, residiverende eller refraktær AML. Dessuten ble ikke farmakokinetikken av cefaleksin (et sensitivt MATE1-substrat) signifikant påvirket (Cmax og AUC falt med mindre enn 10 %) etter administrasjon av gilteritinib (200 mg) én gang daglig i 15 dager hos pasienter med FLT3mutert, residiverende eller refraktær AML. Virkninger av XOSPATA på andre legemidler: 5HT2Breseptorer eller uspesifikke sigmareseptorer. Basert på in vitro-data kan gilteritinib redusere effekten av legemidler som virker på 5HT2B-reseptorer eller uspesifikke sigmareseptorer. Unngå samtidig bruk av disse legemidlene og XOSPATA, med mindre bruken anses som avgjørende for behandlingen av pasienten. Fertilitet, graviditet og amming: Graviditet: Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Amming: Skal opphøre ved behandling og i minst to måneder etter den siste dosen. Fertilitet: ingen data. Bivirkninger: Sammendrag av sikkerhetsprofilen: Sikkerheten ved XOSPATA ble vurdert hos 319 pasienter med residiverende eller refraktær AML, som har mottatt minst én dose av 120 mg gilteritinib. De vanligste bivirkningene med gilteritinib var

8

økt nivå av alanin-aminotransferase (ALAT) (82,1 %), økt nivå av aspartat-aminotransferase (ASAT) (80,6 %), økt nivå av alkalisk fosfatase i blodet (68,7 %), økt nivå av kreatinfosfokinase i blodet (53,9 %), diaré (35,1 %), fatigue (30,4 %), kvalme (29,8 %), forstoppelse (28,2 %), hoste (28,2 %), perifert ødem (24,1 %), dyspné (24,1 %), svimmelhet (20,4 %), hypotensjon (17,2 %), smerter i ekstremiteter (14,7 %), asteni (13,8 %), artralgi (12,5 %) og myalgi (12,5 %). De vanligste alvorlige bivirkningene var akutt nyreskade (6,6 %), diaré (4,7 %), økt nivå av ALAT (4,1 %), dyspné (3,4 %), økt nivå av ASAT (3,1 %) og hypotensjon (2,8 %). Andre klinisk signifikante alvorlige bivirkninger omfattet differensieringssyndrom (2,2 %), forlenget QT-intervall i elektrokardiogram (0,9 %) og posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (0,6 %). Bivirkningstabell: I listen under er bivirkninger som er observert under kliniske studier, listet opp etter frekvenskategori. Frekvenskategoriene er definert på følgende måte: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

I hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert med synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkning

Alle grader %

Grad ≥3 %

Frekvenskategori

1,3

1,3

Vanlige

20,4

0,3

Svært vanlige

0,6

0,6

Mindre vanlige

8,8

2,5

Vanlige

Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaktisk reaksjon Nevrologiske sykdommer Svimmelhet Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom Hjertesykdommer Forlenget QT-intervall under elektrokardiogram Perikardeffusjon

4,1

0,9

Vanlige

Perikarditt

1,6

0

Vanlige

Hjertesvikt

1,3

1,3

Vanlige

17,2

7,2

Svært vanlige

Karsykdommer Hypotensjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Hoste

28,2

0,3

Svært vanlige

Dyspné

24,1

4,4

Svært vanlige

Differensieringssyndrom

3,4

2,2

Vanlige Svært vanlige

Gastrointestinale sykdommer Diaré

35,1

4,1

Kvalme

29,8

1,9

Svært vanlige

Forstoppelse

28,2

0,6

Svært vanlige

Sykdommer i lever og galleveier Økt nivå av alanin-aminotransferase*

82,1

12,9

Svært vanlige

Økt nivå av aspartat-aminotransferase*

80,6

10,3

Svært vanlige Svært vanlige

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Økt nivå av kreatinfosfokinase i blodet*

53,9

6,3

Økt nivå av alkalisk fosfatase i blodet*

68,7

1,6

Svært vanlige

Smerter i ekstremiteter

14,7

0,6

Svært vanlige

Artralgi

12,5

1,3

Svært vanlige

Myalgi

12,5

0,3

Svært vanlige

Smerter i muskler og skjelett

4,1

0,3

Vanlige

6,6

2,2

Vanlige

Sykdommer i nyre og urinveier Akutt nyreskade

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Fatigue

30,4

3,1

Svært vanlige

Perifert ødem

24,1

0,3

Svært vanlige

Asteni

13,8

2,5

Svært vanlige

Malaise

4,4

0

Vanlige

* Frekvensen er basert på sentrallaboratorieverdier.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger: Differensieringssyndrom: Av 319 pasienter behandlet med XOSPATA i de kliniske studiene, opplevde 11 (3 %) differensieringssyndrom. Differensieringssyndrom er assosiert med hurtig proliferasjon og differensiering av myeloide celler og kan være livstruende eller dødelig uten behandling. Symptomer på og kliniske funn ved differensieringssyndrom hos pasienter behandlet med XOSPATA omfattet feber, dyspné, hydrothorax, perikardeffusjon, lungeødem, hypotensjon, rask vektøkning, perifert ødem, utslett og renal dysfunksjon. I noen tilfeller oppstod samtidig akutt febril nøytrofil dermatose. Differensieringssyndrom oppsto så tidlig som etter én dag og opptil 82 dager etter igangsetting av XOSPATA, og har blitt observert med eller uten samtidig leukocytose. Av de 11 pasientene som opplevde differensieringssyndrom, ble 9 (82 %) bedre etter behandling eller etter at behandling med XOSPATA ble avbrutt. Se pkt. 4.2 og 4.4 i preparatomtalen for anbefalinger ved tilfeller av mistenkt differensieringssyndrom. PRES: Av de 319 pasientene behandlet med XOSPATA i de kliniske studiene, opplevde 0,6 % posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES). PRES er en sjelden, reversibel, nevrologisk lidelse som kan vise seg med symptomer som utvikler seg raskt, inkludert anfall, hodepine, forvirring, synsforstyrrelser og nevrologiske forstyrrelser, med eller uten assosiert hypertensjon. Symptomer har blitt borte etter seponert behandling (se pkt. 4.2 og 4.4 i preparatomtalen). QT-forlengelse: Av de 317 pasientene som ble behandlet med 120 mg gilteritinib med en QTC-verdi etter baseline i kliniske studier, hadde 4 pasienter (1 %) en QTcF >500 millisekund. I tillegg, målt på alle doser, hadde 12 pasienter (2,3 %) med residiverende eller refraktær AML et maksimalt QTcF-intervall etter baseline på >500 millisekund (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1 i preparatomtalen).

Melding av mistenkte bivirkninger: Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via Statens Legemiddelverk. Nettside: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Overdosering/Forgiftning: Ingen kjent spesifikk antidot. Ved en overdosering må pasienter overvåkes nøye for tegn eller symptomer på bivirkninger, og passende symptomatiske og støttende behandling igangsettes.

Reseptgruppe: C. Refusjonsberettiget bruk: Ingen refusjon. Foreskrives på H-resept.

Pakninger og priser (pr. 04.06.2021): Tabletter 40 mg: 84 stk. (blister) kr. 224644,20 Innehaver av markedsføringstillatelse: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nederland.

Basert på preparatomtale godkjent d. 03.12.2020.

Full preparatomtale kan rekvireres hos Astellas Pharma.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021 Se annonse side 7.

Onkologi

Highlights from ASCO 2021 The American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting was held virtually on 4-8 June.

We at BestPractice Nordic followed the meeting and met virtually with some of the leading oncologists to hear more about new studies and

interesting research results. You can read selected abstracts and watch short presentations on our platform bpno.no.

Below are some of the ASCO highlights.

NSCLC: Combination of nivolumab with chemotherapy for patients with NSCLC

Dr. Jonathan Spicer presents new analyses from the CheckMate-816 study, which show

that neoadjuvant nivolumab in combination

with platinum-doublet chemotherapy did not compromise tumor resection outcome and

significantly improved pathological complete response rate compared to chemothera-

py alone in patients with resectable non-small cell lung cancer.

Dr Spicer concludes that safety and surgical outcome, together with previously reported improvements in complete pathological

response, support nivolumab in combination with chemotherapy as an attractive neoad-

juvant treatment for patients with resectable NSCLC.

Jonathan Spicer, MD, PhD, FRCS, Associate Profes­ sor, Division of Thoracic Surgery Director, McGill Tho­ racic Oncology Network McGill University, Montreal General Hospital

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

9

Highlights from ASCO 2021 Melanoma:

Dr. Evan Lipson answers Dr. Marco Donia’s questions

The RELATIVITY-047 study was presented at ASCO by

talk video on our platform bpno.no. He underlines the

Promising results from the RELATIVITY-047 study

Dr. Evan Lipson. The RELATIVITY-047 study is the first

randomized phase III trial to evaluate the immunotherapy agents nivolumab and relatlimab, administered as a fixed-dose combination, to patients with

after a brief presentation of the study results in a MED-

fact that immune checkpoint inhibitor therapy has re-

volutionized the treatment of patients with advanced melanoma.

previously untreated, unresectable, or metastatic melanoma.

In a MEDtalk video, Dr. Marco Donia from Herlev Hospital in Denmark discusses the RELATIVITY-047 stu-

dy. He finds the results very promising and highlights relatlimab + nivolumab as a potential new combina-

tion in first-line treatment of advanced melanoma.

He put for­ward three questions, which were answered by Dr. Evan Lipson.

• Patients progressing on monotherapy anti-­PD-1

(e.g. in adjuvant or metastatic setting), had a re-

Dr. Marco Donia, Center for Cancer Immune Therapy, Herlev Hospital, Denmark

sponse rate of 11% in an interim analysis of a pre-

vious trial. What would you offer to these patients if nivo+rela was available?

• In the absence of a head-to-head comparison of nivo+rela vs. ipi/nivo, do you expect nivo+rela to replace nivo/pembro monotherapy, or do you

expect that some patients who would have been offered ipi/nivo would now be offered nivo+rela instead?

• High tumor burden/rapid progression of BRAF WT: nivo+rela or ipi/nivo?

Dr. Evan Lipson, MD, Associate Professor of Oncology, Clinical Immuno­therapy Specialist, Johns Hopkins Sidney Kimmel Compre­ hensive Cancer Center

Keep updated – It’s free

At BestPractice Nordic we cover all major medical congresses throughout the year. Stay updated and sign up at bpno.no – you get free access to our platform, newsletters and magazines.

10

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

Stromal marker predicting radiotherapy benefit in DCIS Predictive biomarkers are urgently needed to support the individualization of radiotherapy for DCIS. Most efforts have focused on tumor cell features rather than the associated stroma. Our recent study by Strell et al. published in Clinical Cancer Research1 suggests that high expression of the stroma cell marker platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRb) can identify DCIS patients, who do not benefit from adjuvant radiotherapy.

CARINA STRELL, PhD, is Associate Professor in Experimental Pathology in the Department of Immunology, Genetics and Pathology at Uppsala University in Sweden. Her field of work includes tumor stroma interactions driving the evolution

and development of radiotherapy resistance in early breast cancer. ARNE ÖSTMAN, PhD, is Professor of Molecular Oncology in the Department of Oncology and Pathology at Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden. His field of work is translational studies on the tumor microenvironment with special emphasis on cancer-associated fibroblasts.

treatment for DCIS patients today comprises

PDGFRb as predictive biomarker In our study, we retrospectively analyzed a large tissue collection from a Swedish randomized radiotherapy trial in order to investigate whether the stroma cell marker PDGFRb has any prognostic relevance or could predict the response to adjuvant radiotherapy in DCIS.

vant whole-breast radiotherapy.

mary DCIS who had undergone breast conserv-

Ductal carcinoma in situ (DCIS), a precursor of invasive breast cancer, represents about 25%

of all breast cancers detected by screening in Europe. Although the prognosis is generally good, 10-20% of patients suffer a recurrence

within ten years of diagnosis.2 The standard breast-conserving surgery followed by adju However, DCIS is a heterogeneous disease

with unclear natural history, and it is recognized that the benefits of radiotherapy are high­ly individual. Owing to this uncertainty, the present

treatment recommendations involve a high risk of overtreatment for some, and potentially many, women. Consequently, there is an urgent need

to find predictive markers that can be used to avoid unnecessary or ineffective radiotherapy for DCIS patients.

Most previous studies have focused mainly

on markers in the tumor cells themselves, but

The study included 590 patients with pri-

ing surgery. The median follow-up time was 17.4 years. Immunohistochemical staining of

PDGFRb expression was assessed by two independent raters scoring ten high-power fields within the DCIS-associated stroma.

To test the prognostic impact of stromal

PDGFRb expression, analyses were restricted to the patient group not receiving radiother-

apy. No significant differences in ipsilateral recurrence rates, our primary endpoint, were

noted between patients with low (below median score) and high (above median score)

recent findings show that cells of the tumor

levels of PDGFRb. Likewise, no differences were

aggressiveness and therapeutic effects in DCIS

specific death or overall survival, as second-

microenvironment can also affect both the cases. In particular, cancer-associated fibro-

blasts have been demonstrated to influence the efficacy of radiotherapy in different cell and mouse models.

3–6

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

noted for distance metastasis, breast cancer ary endpoints.

Notably, our data next showed that low levels of PDGFRb were associated with a prom-

inent radiotherapeutic efficacy regarding ip-

11

Notably, our data next showed that low levels of PDGFRb were associated with a prominent radiotherapeutic efficacy regarding ipsilateral recurrence.

significant after adjustment for confounding

Future tasks and directions towards clinical implementation Our findings suggest that stromal PDGFRb is a radiotherapy predictive marker rather than a prognostic marker. However, validation in independent DCIS cohorts is an important task for planned future studies, which will be per-

KI67, endocrine treatment and screen/clini-

breast cancer diagnostic company. Valida-

silateral recurrence for women with DCIS at 10 years after surgery (absolute risk reduction of 21%; p<0.001), while no significant benefit from radiotherapy was noted for women with high

PDGFRb levels. The statistical interaction be-

tween PDGFRb and radiotherapy benefit was

factors including age, lesion size, nuclear grade,

cal detection (Pinteraction =0.008). No significant interactions were noted for the secondary endpoints.

12

formed in collaboration with a US-based

tion studies should also include comparisons with other DCIS risk assessment approaches,

which predict the recurrence risk for individ-

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

SUMMARY: Our study identifies PDGFRb as a possible radiotherapy predictive marker in DCIS. Validation studies and experimental approaches to decipher the underlying biology are our future priorities. Together, those efforts offer the potential to develop PDGFRb towards a novel, clinically-relevant biomarker and to identify new combinatorial treatment strategies. ual patients in order to guide treatment de-

DCIS has also indicated that high PDGFRb ex-

(Exact Sciences).

production of TGF-beta ligands,7 a key mod-

cisions such as the OncotypeDx DCIS score

pression in fibroblasts is associated with a high

From a tumor biology point of view, it is still

ulator of radiosensitivity in tumor cells.6

as marker of a fibroblast subset modulating

using in vivo models specifically for the adju-

unclear whether in this situation PDGFRb acts the radiosensitivity of DCIS cells, or whether it is a key active signaling player in this process.

Therefore, future efforts should also address the biological mechanisms behind our finding.

PDGFRb is a key regulator of fibroblasts and pericytes and its role has been well document-

ed in the context of developmental as well as tumor biology studies. Our previous work on

Nevertheless, further experimental studies vant radiotherapy setting are needed in order

to decipher the role of stromal PDGFRb-signaling in the radiosensitivity of DCIS. Specific

PDGFRb targeting drugs such as PDGFRb affi­ bodies (Affibody AB) have recently been de-

veloped, and these would represent ideal can-

didates for inclusion in upcoming experimental studies.

Referanser: 1. Strell C, Folkvaljon D, Holmberg E, et al. High PDGFRb Expression Predicts Resistance to Radiotherapy in DCIS within the SweDCIS Randomized Trial. Clin Cancer Res. 2021 Jun 15;27(12): 3469-3477. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-4300. 2. Wärnberg F, Garmo H, Emdin S, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery for ductal carcinoma in situ: 20 years follow-up in the randomized SweDCIS. Trial. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32): 3613-3168. DOI:10.1200/JCO.2014.56.2595. 3. Sizemore GM, Balakrishnan S, Thies KA, et al. Stromal PTEN determines mammary epithelial response to radiotherapy. Nature Communications. 2018 Jul 17;9(1): 2783. DOI:10.1038/s41467-018-05266-6. 4. Mantoni TS, Lunardi S, Al-Assar O, Masamune A, Brunner TB. Pancreatic stellate cells radioprotect pancreatic cancer cells through β1-integrin signaling. Cancer Res. 2011 May 15;71(10): 3453-3458. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-1633. 5. Park CC, Zhang HJ, Yao ES, Park CJ, Bissell MJ. Beta1 integrin inhibition dramatically enhances radiotherapy efficacy in human breast cancer xenografts. Cancer Res. 2008 Jun 1;68(11): 4398-4405. DOI:10.1158/0008-5472.

CAN-07-6390. 6. Krisnawan VE, Stanley JA, Schwarz JK, DeNardo DG. Tumor Microenvironment as a Regulator of Radiation Therapy: New Insights into Stromal-Mediated Radioresistance. Cancers. 2020 Oct 11;12(10): 2916. DOI:10.3390/cancers12102916. 7. Strell C, Paulsson J, Jin S-B, et al. Impact of Epithelial-Stromal Interactions on Peritumoral Fibroblasts in Ductal Carcinoma in Situ. J Natl Cancer Inst. 2019 Sep 1;111(9): 983995. DOI:10.1093/jnci/djy234.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

13

For helsepersonell

TAGRISSO ER INNFØRT I BESLUTNINGSFORUM 1* og anbefalt i Handlingsprogrammet ved påvist aktiverende EGFR-mutasjon2**

Førstelinjebehandling med TAGRISSO® (osimertinib)

18.9 vs10.2

måneder median PFS

i gefitinib/erlotinib-armen (P<0.0001) i FLAURA-studien3 HR=0.46 (95% KI, 0.37-0.57)

TAGRISSO SOM MONOTERAPI ER INDISERT TIL4: • Førstelinjebehandling hos voksne med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende mutasjoner i epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) • Behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv NSCLC

UTHEVET SIKKERHETSINFORMASJON TAGRISSO (osimertinib)5 Når det vurderes bruk av TAGRISSO ved lokalavansert eller metastatisk NSCLC, er det viktig at positiv EGFRmutasjonsstatus fastslås. De fleste bivirkningene var av alvorlighetsgrad 1 eller 2. De vanligste bivirkningene var diaré (49 %) og utslett (47 %). Bivirkninger av grad 3 og grad 4 var på henholdsvis 9,7 % og 0,9 % i studiene.

Alvorlig, livstruende eller fatal interstitiell lungesykdom (ILS) eller ILS-lignende bivirkninger er observert i kliniske studier.

De fleste tilfellene ble bedret eller forsvant med behandlingsavbrudd.

Sjeldne tilfeller av Steven-Johnson syndrom (SJS) er rapportert. Pasienter skal informeres om tegn på SJS. For mer sikkerhetsinformasjon, se felleskatalogtekst eller preparatomtalen.

Referanser: 1. nyemetoder.no, møte 22. mars 2021 2.www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/lungekreft-mesoteliom-og-thymom-handlingsprogram (04/2021 20.utgave) 3.Godkjent preparatomtale for TAGRISSO®, 03.09.2020, pkt 5.1 4. Godkjent preparatomtale for TAGRISSO®, 03.09.2020, pkt 4.1 5. Godkjent preparatomtale for TAGRISSO®, 03.09.2020, pkt 4.8 *Innført som førsteinjebehandling hos voksne med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende mutasjoner i epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) og hos voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv NSCLC fra 1. mai 2021. **EGFR-TKI-behandling (osimertinib anbefales pga best effekt, alternativt afatinib, dakomitinib, erlotinib eller gefitinib) bør gis i første linje inntil progresjon (A).Osimertinib anbefales ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon.

14

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021 Se preparatomtale side 15.

Tagrisso «AstraZeneca» C Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

ATC-nr.: L01X E35

H TABLETTER, filmdrasjerte 40 mg og 80 mg: Hver tablett inneh.: Osimertinib (som mesilat) 40 mg, resp. 80 mg, mannitol, hjelpestoffer.

Fargestoff: Titandioksid (E 171), gult, rødt og sort jernoksid (E 172).

Indikasjoner: Som monoterapi til førstelinjebehandling hos voksne med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende mutasjoner i epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR). Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv NSCLC. Dosering: Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 80 mg 1 gang daglig til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår. Doseavbrudd og/eller dosereduksjon kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og toleranse. Hvis dosereduksjon er nødvendig, bør dosen reduseres til 40 mg 1 gang daglig. Anbefalte dosejusteringer: Målorgan

Bivirkning1

Dosejustering

Lunge

Interstitiell lungesykdom (ILS)/ pneumonitt

Osimertinib seponeres

Hjerte

QTC-intervall >500 msek ved minst 2 separate EKG

Hold tilbake osimertinib inntil QTC- intervallet er <481 msek eller bedring til baseline, hvis QTC-baseline var ≥481 msek.

Start deretter opp med redusert dose (40 mg)

Forlengelse av QTC-intervallet med tegn/symptomer på alvorlig arytmi

Osimertinib seponeres permanent

Bivirkninger grad ≥3

Hold tilbake osimertinib i opptil 3 uker

Dersom bivirkninger av grad ≥3 forbedres til grad 0-2 etter tilbakeholdelse av osimertinib i opptil 3 uker

Osimertinib kan gjenopptas med samme (80 mg) eller lavere (40 mg) dose

Bivirkninger av grad ≥3 som ikke bedres til grad 0-2 etter tilbakeholdelse i opptil 3 uker

Osimertinib seponeres permanent

Andre

1 Gradert iht. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0. Glemt dose: Dosen skal tas med mindre neste dose skal tas innen 12 timer. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A eller B). Sikkerhet og effekt er ikke fastslått ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, og bruk anbefales ikke.

Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Sikkerhet og effekt er ikke fastslått ved terminal nyresvikt (ClCR <15 ml/minutt (Cockcroft og Gault-ligningen)) eller hos pasienter som får dialysebehandling. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresvikt. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Administrering: Tas med eller uten mat til samme tid hver dag. Bør svelges hele med vann. Bør ikke tygges. Bør ikke knuses eller deles. Ved svelgeproblemer kan tabletten først løses opp i 50 ml vann uten kullsyre. Den skal slippes ned i vannet uten å knuses, røres til den er løst opp, og væsken skal drikkes umiddelbart. Glasset bør fylles halvt opp igjen med vann for å sikre at det ikke ligger igjen rester, og deretter drikkes dette umiddelbart. Ingen andre væsker skal tilsettes. Dersom administrering via nesesonde er nødvendig, benyttes samme fremgangsmåte som ovenfor, men bruk et volum på 15 ml ved første dispersjon og 15 ml for skylling av rester. Volumet på totalt 30 ml bør administreres via nasogastrisk sonde med tilstrekkelige skyllinger med vann iht. produsentens instruksjoner. Dispersjonen og restene skal administreres i løpet av 30 minutter etter at tablettene er tilsatt vannet.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av johannesurt (prikkperikum). Forsiktighetsregler: Behandlingen bør initieres av lege med erfaring med kreftbehandling. Vurdering av EGFR-mutasjonsstatus: Når det vurderes behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC, er det nødvendig å fastslå positiv EGFR-mutasjonsstatus. En validert test bør utføres ved å bruke enten tumor-DNA fra en vevsprøve eller sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) fra en plasmaprøve. Kun robuste, pålitelige og sensitive tester, som er vist anvendbare for å bestemme EGFR-mutasjonsstatus i DNA fra tumor (fra en vevsprøve eller plasmaprøve), skal brukes. Interstitiell lungesykdom (ILS): Alvorlig, livstruende eller fatal ILS eller ILS-lignende bivirkninger er sett. Alle pasienter med akutt utbrudd og/eller uforklarlig forverring av lungesymptomer (dyspné, hoste, feber) bør vurderes nøye for å utelukke ILS. Behandlingen bør avbrytes i påvente av undersøkelse av disse symptomene. Ved ILS bør osimertinib seponeres og hensiktsmessig behandling igangsettes. Reintroduksjon av osimertinibbehandling skal kun vurderes etter nøye avveining av individuell nytte og risiko. Stevens-Johnsons syndrom (SJS): Sjeldne tilfeller av SJS er rapportert. Før behandlingsoppstart skal pasienter informeres om tegn og symptomer på SJS. Ved tegn/symptomer som kan tyde på SJS, skal behandlingen avbrytes midlertidig eller seponeres umiddelbart. Forlengelse av QTC-intervall: Osimertinib gir forlengelse av QTC-intervallet, noe som gir økt risiko for ventrikulær takyarytmi (f.eks. torsades de pointes) eller plutselig død. Bruk bør om mulig unngås ved medfødt lang QT-syndrom. Jevnlig overvåkning med EKG og av elektrolytter bør vurderes ved kongestiv hjertesvikt, elektrolyttforstyrrelser og ved bruk av legemidler som forlenger QTC-inter vallet. Behandlingen bør holdes tilbake hos pasienter som utvikler et QTC-intervall >500 msek ved minst 2 separate EKG, inntil QTC-intervallet er <481 msek eller bedring til baseline hvis QTC-intervallet var ≥481 msek. Start deretter opp med redusert dose som beskrevet i tabell 1. Osimertinib bør seponeres permanent hos pasienter som utvikler forlenget QTC-intervall i kombinasjon med torsades de pointes, polymorfisk ventrikulær takyarytmi eller tegn/symptomer på alvorlig arytmi. Endringer i hjertekontraktilitet: Ved hjerterelaterte risikofaktorer og ved tilstander som kan påvirke LVEF bør hjertemonitorering vurderes, inkl. måling av LVEF ved baseline og under behandling. Hos pasienter som utvikler relevante hjertetegn/-symptomer under behandling bør hjertemonitorering vurderes, inkl. måling av LVEF. Keratitt: Ved tegn/symptomer på keratitt, slik som akutt eller forverret øyeinflammasjon, lakrimasjon, lyssensitivitet, tåkesyn, øyesmerter og/eller rødt øye, bør pasienten omgående henvises til oftalmolog. Alder og kroppsvekt: Eldre (>65 år) eller pasienter med lav kroppsvekt (<50 kg) kan ha økt risiko for å utvikle bivirkninger av grad ≥3. Tett oppfølging av disse pasientene anbefales. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Sterke CYP3A4-induktorer kan redusere eksponeringen for osimertinib.

Det er anbefalt å unngå samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer. Moderate CYP3A4-induktorer kan også redusere eksponeringen for osimertinib og bør brukes med forsiktighet eller unngås hvis mulig. Det foreligger ikke tilgjengelige kliniske data for å kunne anbefale dosejustering. Osimertinib kan øke eksponeringen for BCRP- og P-gp-substrater. Osimertinib er en kompetitiv hemmer av BCRP-transportører. Pasienter som samtidig bruker legemidler med BCRP-avhengig distribusjon og lav terapeutisk indeks, bør overvåkes nøye for tegn på endret toleranse av det andre legemidlet som et resultat av økt eksponering. Pasienter som samtidig bruker legemidler med P-gp-avhengig distribusjon og med lav terapeutisk indeks (f.eks. digoksin, dabigatran, aliskiren), bør overvåkes nøye for tegn på endret toleranse av det andre legemidlet som et resultat av økt eksponering. Graviditet, amming og fertilitet: Fertile kvinner skal rådes til å unngå å bli gravide. Kvinner anbefales å bruke sikker prevensjon i minst 2 måneder og menn i minst 4 måneder etter avsluttet behandling. Risiko for redusert eksponering for hormonelle prevensjonsmidler kan ikke utelukkes. Graviditet: Osimertinib kan gi fosterskade. Bør ikke brukes under graviditet med mindre klinisk tilstand krever det. Amming: Ukjent om osimertinib/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling. Fertilitet: Ingen humane data. Dyrestudier viser effekt på reproduksjonsorganer hos hunner og hanner, og mulig påvirkning av fertilitet. Bivirkninger: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Diaré, stomatitt. Hud: Kløe, neglerotbetennelse, tørr hud, utslett. Undersøkelser: Redusert antall blodplater, leukocytter, lymfocytter og nøytrofile. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Luftveier: Interstitiell lungesykdom. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hud: Erythema multiforme, kutan vaskulitt. Undersøkelser: Forlenget QTc-tid. Øye: Keratitt. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hud: Stevens-Johnsons syndrom. Overdosering/ Forgiftning: Behandling: Ved mistanke om overdose bør osimertinib seponeres og symptomatisk behandling igangsettes. Se Giftinformasjonens anbefalinger for proteinkinasehemmere L01X E på www.felleskatalogen.no. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Osimertinib er en tyrosinkinasehemmer (TKI), en irreversibel hemmer av epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) med sensitiviserende mutasjoner (EGFRm) og TKI-resistent T790M-mutasjon. Absorpsjon: Tmax 6 timer. Absolutt biotilgjengelighet er 70%. Proteinbinding: 94,7%. Fordeling: Vd er 918 liter. Halveringstid: Terminal t1/2 er ca. 44 timer. Plasmaclearance er 14,3 liter/time. Utskillelse: Etter en enkeltdose på 20 mg gjenfinnes 67,8% i feces (1,2% uomdannet), og 14,2% i urin (0,8% uomdannet). Pakninger og priser: 40 mg: 30 stk.1 (blister) kr 70431,60. 80 mg: 30 stk.1 (blister) kr 70431,60. Refusjon:1 H-resept: L01X E35_1. Osimertinib Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe.

Vilkår: (216)

Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

AstraZeneca AS • AstraZeneca Nordic

Fredrik Selmers vei 6 • Box/ NR. 60505Etterstad BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / 2021 • 0601 Oslo • www.astrazeneca.no Se annonse side 14.

15

NO-7515- 04-21- ONC

Sist endret: 27.10.2020. Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 03.09.2020

Brystkreft – resultater fra radiologisk re-granskning av intervallkreft Intervallkreft er kreft som diagnostiseres i intervallet mellom to planlagte runder i et screeningprogram. Ved å re-granske screeningbilder tatt før diagnose, kan radiologene få økt kunnskap om årsaken til intervallkreft, og denne økte kunnskapen kan igjen redusere forekomsten av oversett kreft.

TONE HOVDA er overlege, brystradiolog og for-

gåelig i et populasjonsbasert screeningpro-

HF i Drammen. Forskningen hennes omfatter

komsten og iverksetting av tiltak for å holde

sker ved Brystdiagnostisk senter ved Vestre Viken mammografiscreening og brystradiologi.

Mammografiscreening og intervallkreft Mammografiprogrammet i Norge inviterer alle kvinner i alderen 50-69 år til mammografi­

gram, men kontinuerlig overvåkning av foreraten så lav som mulig er anbefalt, blant annet

gjennom re-granskning av screeningbilder fra kvinner diagnostisert med intervallkreft.2-4

screening annet hvert år. Cirka 1 200 kvinner

Radiologisk re-granskning av intervallkreft Vi gjennomførte en retrospektiv re-gransk-

i Nor­ge årlig.1 Likevel blir hvert år noen kvinner

punkt og fra siste screeningundersøkelse før

får diagnosen screeningoppdaget brystkreft diagnostisert med brystkreft i tidsintervallet

mellom to screeningundersøkelser, såkalt intervallkreft. Ved noen tilfeller av intervallkreft

kan man i etterkant se unormale funn på kr-

eftsvulstens plass også på bilder fra foregå-

ende screeningundersøkelse – disse kan variere fra små, uspesifikke funn til mer tydelige, suspekte forandringer.

Noen intervallkreftsvulster er hurtigvoksende og ikke mulig å oppdage på tidspunktet kvin-

nen møtte til screening, mens andre ikke er syn-

lige mammografisk i det hele tatt, for eksem-

pel dersom kvinnen har svært tett brystvev som maskerer svulsten, eller hvis svulsten er loka-

lisert utenfor området som omfattes av mam­ mografibildene. Intervallkreft er således uunn-

ning av mammogrammer fra diagnosetids-

diagnose for kvinner diagnostisert med inter-

vallkreft i Mammografiprogrammet. Re-gransk­ ­nin­gen var konsensus-basert, utført av fem

erfarne brystradiologer i fellesskap. Den var fullt informert ved at alle bilder, både fra diagno-

se og tidligere screening, var tilgjengelige. Studien inkluderte 1 010 intervallkrefttilfeller som

ble klassifisert ut fra hvorvidt det var synlige

forandringer på siste screeningundersøkelse før diagnose.

Av de 1 010 tilfellene med intervallkreft, ble

35 % klassifisert som sanne (ingen synlige forandringer ved foregående screeningunders-

økelse), 24 % som oversett (tydelige forandringer på foregående screeningundersøkelse sva-

rende til kreftsvulsten), 28 % minimale tegn

Noen intervallkreftsvulster er hurtigvoksende og ikke mulig å oppdage på tidspunktet kvinnen møtte til screening, mens andre ikke er synlige mammografisk i det hele tatt.

16

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

(svært beskjedne/uspesifikke funn) og 13 % ok-

histopatologiske karakteristika for intervall­

ken ved diagnosetidspunkt eller ved foregå-

detekterte brystkrefttilfeller.

kulte (ingen synlige funn mammografisk, verende screening).5

krefttilfellene mindre gunstige enn for screening­

og minst gunstige for sann intervallkreft, selv

Resultater ved re-granskning er avhengig av studiedesign Re-granskningen var informert; radiologene hadde alle bilder og således «fasiten» for hvor kreftsvulsten var, tilgjengelig. Ved et slikt design blir vanligvis en høyere andel svulster klas­ sifisert som oversett sammenliknet med en blindet re-granskning der radiologene ikke vet hvor svulsten sitter.7,8 Vi valgte dette studiedesignet da et av hovedmålene var læring, bevisstgjøring og kunnskapsutvikling for radiologene som tyder screeningbilder, med mål om å redusere andelen oversett kreft ved screening.

Det er imidlertid viktig å påpeke at selv om forandringer retrospektivt er synlig når man har «fasiten» i hånden, så ville ikke en tidligere diagnose alltid ha vært mulig i en ordinær screen­ ing­s­ituasjon – spesielt de små, uspesifikke funnene representerer mammografiske foran-

sanne, oversette og minimale tegn ikke var sta-

Dersom alle slike forandringer skulle etterinn­

Median tid fra screening til diagnose var 15

måneder, og varierte fra 12 måneder (okkult) til 17 måneder for sann intervallkreft. Mammo-

grafisk tetthet beskriver vevssammensetningen i brystet, og har innvirkning på sensitivi-

teten av mammografi som undersøkelsestek-

nikk. Vi fant at 49 % hadde lav mammografisk tetthet, mens 51 % ble vurdert som høy mam­

mografisk tetthet (redusert sensitivitet av mam­ mografi). Blant okkulte cancere var andelen med høy mammografisk tetthet 69 %. I en til-

svarende studie om screeningoppdaget kr-

eft ble kun 34 % klassifisert med høy mammografisk tetthet.6

Sann intervallkreft minst gunstig Mest gunstige histopatologiske svulstkarak-

teristika ble observert for okkult intervallkreft, om forskjellene mellom svulster klassifisert som

tistisk signifikante. Cirka 5 % av intervallkreft-

tilfellene var duktalt carcinoma in situ (DCIS),

mot 15 % i studien om screeningoppdaget brystkreft, og i tråd med andre studier var de

dringer som vanligvis ikke utvikler seg til kreft. kalles, ville andelen falske positive screen­ing­ undersøkelser øke kraftig, og balansen mel-

lom fordeler og ulemper ved mammografiprogrammet kunne bli svært skjev.

KONKLUSJON: I omlag halvparten av intervallkrefttilfellene i denne studien var det retrospektivt synlige mammografiske for­an­drin­ger ved foregående screeningundersøkelse. Flertallet av disse var små og uspesifikke, men hos noen var det tydelige forandringer der tidligere diagnose kunne vært mulig.

Referanser: 1. Hofvind S, Tsuruda K, Mangerud G, et al. The Norwegian Breast Cancer Screening Program, 1996-2016: Celebrating 20 years of organised mammographic screening. Cancer in Norway 2016 - Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway: Cancer Registry of Norway; 2017. 2.

Houssami N, Hunter K. The epidemiology, radiology and biological characteristics of interval breast cancers in population mammography screening. NPJ Breast Cancer. 2017;3: 12. 3. Houssami N, Irwig L, Ciatto S. Radiological surveillance of interval breast cancers in screening programmes. Lancet Oncol. 2006;7(3): 259-65. 4. Perry N, Broeders M, de Wolf C, et al. European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Brussels, Belgium: European Communities; 2006. 5. Hovda T, Hoff SR, Larsen M, et al. True and Missed Interval Cancer in Organized Mammographic Screening: A Retrospective Review Study of Diagnostic and Prior Screening Mammograms. Acad Radiol. 2021. 6. Hovda T, Tsuruda K, Hoff SR, et al. Radiological review of prior screening mammograms of screen-detected breast cancer. Eur Radiol. 2021;31(4): 2568-2579. 7. Hofvind S, Skaane P, Vitak B, et al. Influence of review design on percentages of missed interval breast cancers: retrospective study of interval cancers in a population-based screening program. Radiology. 2005;237(2): 437-443. 8. Ciatto S, Catarzi S, Lamberini MP, et al. Interval breast cancers in screening: the effect of mammography review method on classification. Breast. 2007;16(6): 646-652.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

17

Lavere oppmøte til etterkontroller for gynekologiske kreftpasienter med lav egenmestring i helserettede aktiviteter Det er et stadig økende fokus på mestringsstyrke og personalisert oppfølging etter gynekologisk kreft. Denne artikkelen undersøker om det er sammenheng mellom pasienters mestringsstyrke og den grad de etterlever anbefalinger for oppmøte til kontroller etter gynekologisk kreftbehandling i Norge, Nederland og Danmark. Vi så også på gynekologisk kreftoverleveres benyttelse av øvrige helsetjenester i samme tidsperiode.

METTE SKORSTAD er ph.d. -stipendiat UiB og

tivitet av helsetjenester.8-10 Mestringsstyrke kan

hus i Kristiansand.

adferd og velvære, og inkluderer håndtering

overlege på Kvinneklinikken Sørlandet syke-

defineres som evnen til å ta ansvar for egen

av medisinske aspekter og emosjonelle utfor-

Tradisjonelt har etterkontroller for kvinner som

er behandlet for gynekologisk kreft bestått av legekonsultasjoner i minst fem år, men effekten på overlevelse med denne strategien er

uklar. Formalisert pasientopplæring er ikke 1,2

vanlig , og mange kreftoverlevere får ikke den 3-6

hjelpen de trenger for å håndtere frykt for til-

bakefall eller senskader etter kreftbehandling.7

Evnen til å ta ansvar Mestringsstyrke blir i økende grad sett som en viktig komponent for etterkontroller, da det kan hjelpe pasienter å identifisere behov, fremme disse for helsepersonell og dermed øke effek-

dringer etter sykdom.11

Danmark innførte individualiserte etterkontroller i 2015, med redusert oppfølgingstid, fo-

kus på egenmestring og mulighet for selv-henvendelse til spesialistkonsultasjoner.6 Norge og Nederland har foreløpig beholdt tradisjonel-

le etterkontroller, på lik linje med de fleste andre europeiske land.1,4,5 Selv om etterkontrol-

ler av kreft i økende grad blir individualisert med

fokus på senplager og egenmestring, er slik oppfølging ikke evidensbasert.9,12

En internasjonal multisenter-studie Hensikten med denne studien var å se om avvik fra anbefalt antall etterkontroller hadde

Deltakere som rapporterte færre antall etterkontroller enn anbefalt hadde lavere mestringsstyrke innen helserelaterte aktiviteter, hvilket vil si at de i mindre grad utførte fysisk aktivitet for å fremme helsen sin, enn kvinner som fulgte retningslinjene for etterkontroller.

18

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

KONKLUSJON: Lavere mestringsstyrke synes å redusere sannsynligheten for at kvinner følger anbefalinger for etterkontroller etter gynekologisk kreft. I takt med at kreftoppfølging går mot individualisert behandling, kan det være viktig med økt bevissthet rundt pasientopplæringen av kreftoverlevere med risiko for lav mestringsstyrke for å sikre at de ikke mister nødvendige etterkontroller. sammenheng med kvinners mestringsstyrke

trings­styrke. En multivariant regresjonsanaly-

å vurdere kreftoverleveres bruk av andre helse­

antall etterkontroller enn anbefalt hadde la-

i Norge, Nederland og Danmark. Vi ønsket også ­tjenester.

Dette var en internasjonal, multisenter-studie som inkluderte kvinner 1-5 år etter behandling for gynekologisk kreft. Data om etterkontrol-

ler, bruk av helsetjenester, kliniske karakteristika og mestringsstyrke ble innhentet med vali­

derte spørreskjema. Deltakerne ble kategorisert

i oppfølgingsgrupper basert på om de rappor­

terte et forventet, høyere eller lavere antall et-

terkontroller utfra nasjonale retningslinjer.

Kvinner med høy mestringsstyrke følger retningslinjer Responsraten for spørreskjemaene var 55 %, og 911 deltakere ble inkludert i analysene. De som oftest fulgte nasjonale retningslinjer for etterkontroller var kreftoverlevere med høy mes­

se viste at deltakere som rapporterte færre vere mestringsstyrke innen helserelaterte aktiviteter, hvilket vil si at de i mindre grad ut-

førte fysisk aktivitet for å fremme helsen sin, enn kvinner som fulgte retningslinjene for etterkontroller (OR 1.54, 95% CI 1.03-2.32).

Gruppen med færre etterkontroller var hyppigere representert av kvinner med endome-

trie cancer, kvinner som utelukkende hadde gjennomgått kirurgisk kreftbehandling, høyere alder og danske deltakere sammenliknet med gruppen som fulgte anbefalinger. Det ble

ikke funnet assosiasjon mellom mestringsstyrke og deltakere som rapporterte et overfor-

bruk av etterkontroller. Derimot fant man at overforbrukere også benyttet øvrige helse­tje­ne­

ster i høyere grad enn de som fulgte retningslinjene for etterkontroller.

Referanser: 1. Vistad I, Cvancarova M, Salvesen HB. Follow-up of gynecological cancer patients after treatment - the views of European experts in gynecologic oncology. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012;91(11): 1286-1292. DOI:10.1111/j.1600-0412.2012.01523.x. 2. Kew F, Galaal K, Bryant A, Naik R. Evaluation of follow-up strategies for patients with epithelial ovarian cancer following completion of primary treatment. The Cochrane database Syst Rev. 2011(6): CD006119-CD. DOI:10.1002/14651858.CD006119.pub2. 3. Elit L, Reade CJ. Recommendations for Follow-up Care for Gynecologic Cancer Survivors. Obstet Gynecol. 2015;126(6): 1207-1214. DOI:10.1097/AOG.0000000000001129. 4. Norsk gynekologisk forening. Veileder i gynekologisk onkologi. http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-gynekologisk-forening/Veiledere/Veileder-gynekologisk-onkologi/ [Accessed 18.05.2021]. 5. Netherlands CCCt. Oncoline - Cancer clinical practice guidelines [Accessed 26.08.2020]. 6. Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinjer 2007. http://www.dgcg.dk/ [Accessed 18.05.2021]. 7. Dahl L, Wittrup I, Væggemose U, Petersen LK, Blaakaer J. Life after gynecologic cancer--a review of patients quality of life, needs, and preferences in regard to follow-up.Int J Gynecol Cancer Society. 2013;23(2): 227234. DOI:10.1097/IGC.0b013e31827f37b0. 8. Girgis A. The role of self-management in cancer survivorship care. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1): 8-9.

DOI:10.1016/S1470-2045(19)30715-6. 9. Davies NJ, Batehup L. Towards a personalised approach to aftercare: a review of cancer follow-up in the UK. J Cancer Surviv. 2011;5(2): 142-151. DOI:10.1007/s11764-010-0165-3. 10. Boland L, Bennett K, Connolly D. Self-management interventions for cancer survivors: a systematic review. Support Care Cancer. 2018;26(5): 1585-1595. DOI:10.1007/s00520-017-3999-7. 11. McCorkle R, Ercolano E, Lazenby M, et al. Self-management: Enabling and empowering patients living with cancer as a chronic illness. CA Cancer J Clin. 2011 Jan-Feb;61(1): 50-62. DOI:10.3322/caac.20093. 12. Alfano CM, Mayer DK, Bhatia S, et al. Implementing personalized pathways for cancer follow-up care in the United States: Proceedings from an American Cancer Society-American Society of Clinical Oncology summit. CA Cancer J Clin. 2019;69(3): 234-247. DOI:10.3322/caac.21558.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

19

Hematologi

EHA 2021 Held on 10-13 June, EHA 2021 virtual congress provided new insights from the world of hema-

tology. We at BestPractice Nordic had an oppor-

tunity to meet virtually some of the leading scientists within hematology, who presented research findings at EHA.

Dr. Agoston Gyula Szabo of our Scientific Advisory Board put forward questions regarding

each study from the Nordic perspective. See the highlights below and hear the answers on bpno.no.

Data from the MonumentTAL-1 study

Dr. Amrita Y. Krishnan presented an update on phase I data from the MonumentTAL-1 study

on the safety, tolerability and efficacy of the recommended phase II dose (RP2D) of talque­ta­

mab in patients with relapsed and refractory multiple myeloma.

Talquetamab is a first-in-class bispecific immunoglobulin G4 antibody that binds to CD3 and GPRC5D to activate T cells to attack multiple myeloma cells. The study has shown a high

clinical response rate in patients with relapsed and refractory multiple myeloma.

In our MEDtalk Dr. Krishnan answers the following questions:

• The response rates reported here are very

impressive. Do you think responses will be durable? What is your impression?

• Is there any aspect of talquetamab treat-

ment that is problematic for patients? Any significant hair or nail issues?

• If you could choose, where would you posi-

tion talquetamab in the sequence of myeloma treatments for your patient?

Dr. Amrita Y. Krishnan, Director of Judy and Bernard Briskin Multiple Myeloma Center, Professor of Hemato­ logy/Hematopoietic Cell Transplantation, City of Hope Cancer Center

20

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

– highlights Teclistamab demonstrates encouraging efficacy

Dr. Niels W.C.J. van de Donk presented updated results from the first-in-human phase 1 study of teclistamab in patients with relapsed/refractory MM who were

treated at the recommended phase 2 dose (RP2D).

Teclistamab is a bispecific immunoglobulin G4 antibody that binds to both BCMA and CD3 to redirect

CD3+ T cells to BCMA-expressing multiple myeloma cells.

The results showed that teclistamab was well tolerated at the weekly RP2D of 1500 μg/kg SC and demon-

strated encouraging efficacy with durable, deepening responses.

Dr. Mounzer Agha, MD, director of the Mario Lemieux Center for Blood Cancers at UPMC Hillman Cancer Center

In the MEDtalk Dr. van de Donk offers his perspective on the following questions:

• Teclistamab seems like one of the most effective therapies for relapsed and refractory myeloma. When

do you think we can offer this treatment for our patients in Europe?

• A number of trials incorporating teclistamab in the

current treatment algorithm of myeloma are under-

way. Where would you position this drug if you could

decide? First line? Relapse? Upfront? Instead of highdose melpahan? Consolidation? Maintenance?

• Besides teclistamab, several other classes of BCMA-­ targeted therapies are emerging, like antibody-­drug-

conjugates and CAR-Ts. We could assume that one

BCMA therapy will worsen the efficacy of the others, which means that these drugs compete for a place in

myeloma. Which BCMA therapy do you see as the winner?

Examination of CAR-T cell therapy for outpatient treatment

CARTITUDE-2 is a multicohort, phase II study to eva-

luate the safety and efficacy of Cilta-cel in different clinical settings for patients with multiple myeloma

and examines whether the drug is suitable for outpatient administration. Dr. Mounzer Agha concluded that a single Cilta-cel infusion at the recommended

phase 2 dose gave an early and deep response with

manageable side effects in patients with multiple my-

eloma who had received 1-3 prior treatments. In the

future it will be possible to conclude whether outpatient treatment is possible.

Dr. Agha illuminates the future possibilities of CAR-T cell therapy while answering the following questions: • The reported response rates in the CARTITUDE-2

study are very impressive. Can you comment on the durability of response?

• Could you report how much time elapsed from T-cell collection to CAR-T infusion?

• We are looking forward to Cilta-cel soon becoming the second approved treatment modality in CAR-T

therapy for myeloma. Could you name significant

differences regarding the dosing administration of Cilta-cel in comparison with Bluebirds ide-cel?

• The patients reported on in this abstract were not so heavily pretreated as we have seen with other

Dr. Niels W. C. J. van de Donk, Department of Hematology, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

CAR-T cells. Do you think the Cilta-cel will have a

place in the «early» relapse treatment of myeloma?

Keep updated – It’s free

At BestPractice Nordic we cover all major medical congresses throughout the year. Stay updated and sign up at bpno.no –

you get free access to our platform, newsletters and magazines.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

21

– highlights Addition of daratumumab reduces risk of death

In a late-breaking study Dr. Thierry Facon and Dr. Tor-

ben Plesner presented 5-year data from the MAIA study, which shows that the addition of daratumumab to lenalidomide and dexamethasone significantly reduced the risk of death in patients with newly diag-

EHA21

MEDtalk HIGHLIGHTS

nosed multiple myeloma where transplantation is not possible. The risk of death was reduced by 32% com-

pared with lenalidomide and dexamethasone alone.

The clinical benefit of the primary analysis of the

Thierry Facon

MAIA study was maintained at 5-year follow-up and the benefit of upfront D-Rd given until progression was

confirmed with a survival benefit, which further sup-

ports the use of upfront daratumumab as a new standard for patients who are not eligible for transplantation.

We talked to two authors of the study: Dr. Torben Plesner introduced the study and Dr. Thierry Facon provided answers to the following questions:

• Is daratumumab-lenalidomide-dexamethasone the best therapy in the history of multiple myeloma?

Potential to become the best treatment for multiple myeloma in history

• Will it be a problem for approvals that we do not have a head-to-head comparison with VRD?

• Although the dara-len-dex regimen is very well tol-

erated in the elderly, some discontinue lenalido-

Martin Hutchings

mide and continue daratumumab «maintenance».

This is still very effective, as seen in the ALCYONE study. Can you tell us the (approximate) percentage of patients in the intention-to-treat daratumumab arm that discontinued lenalidomide?

• Hopefully dara-len-dex will soon be approved across Europe for the benefit of elderly patients with myeloma. But what should we do when this regimen fails?

Which options would you consider in an 83-year-

old patient who progresses after five years of con-

Flere interessante kliniske data for brentuximab vedotin til patienter med Hodgkin lymfom

tinuous dara-len-dex and has become a little frail in the meantime? Do we have anything «good» that does not require at least weekly visits?

Claire Harrison

Fedratinib improves OS and PFS for patients with myelofibrosis as first-line therapy and after ruxolitinib Dr. Torben Plesner, Clinical Professor, IRS, Lillebælt Hospital, Hematology.

22

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

EHA-ESMO EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for MM

Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guide-

lines for diagnosis, treatment and follow-up were pub-

lished earlier this year. Dr. Fredrik Schjesvold was one

of the nominated authors to write the Guidelines. Dr. Schjesvord introduces us to the Guidelines in a MEDtalk video.

The Guidelines were developed by the European He-

matology Association (EHA) and European Society for Board and the ESMO Guidelines Committee in Novem-

Fredrik Schjesvold, Leader of Oslo Myeloma Center, Oslo Uni­ versity Hospital and K.G. Jebsen Centre for B Cell Malignancie, University of Oslo

• T he Guidelines provide key recommendations

• Key recommendations for myeloma complica-

Medical Oncology (ESMO) and approved by the EHA ber 2020.

on the management of multiple myeloma.

• Key treatment recommendations are provided for both newly diagnosed myeloma patients

tions, including bone disease and renal impairment, are included.

and patients with relapsed/refractory disease.

Read more: Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E. Mul-

cell leukaemia, solitary plasmacytoma and

lines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann On-

• R ecommendations for the treatment of plasma smouldering myeloma are also provided.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

tiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidecol. 2021;32(3): 309-322. DOI:10.1016/j.annonc.2020.11.014

23

Sjekkpunkt-terapi og immunologiske bivirkninger ved myelomatose – betraktninger rundt respons til immunomodulerende medisiner og anti PD1-behandling.

Der er mulige immunologiske konsekvenser av å kombinere immunmodulerende medisin med anti PD1-behandling i myelomatose. Kliniske studier med kombina­ sjons­behandling med anti PD1 og immunmodulerende medisiner ble satt i gang fordi PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Kombinasjonene hadde ikke positiv effekt selv hos pasienter uten alvorlige bivirkninger.

ANNE MARIT SPONAAS er immunolog og forsker ved Senter for My-

logiske bivirkninger, noen sågar meget alvor-

ges teknisk-naturvitenskapelige universitet, NTNU, i Trondheim.

ter, pneumonitter og hepatitter kan også opp-

elomforskning på institutt for klinisk og molekylær medisin ved Nor-

Sjekkpunkt-terapi med anti PD1 har vært revolu-

sjonerende for mange pasienter med malignt melanom, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

og noen andre krefttyper. Det er flere kreftty-

per som myelomatose hvor PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Derfor ble flere

kliniske studier med kombinasjonsbehand-

ling med anti PD1 og immunmodulerende (iMiD) medisiner som lenalidomid, pomalidomid el-

ler thalidomid satt i gang til både nydiagnostiserte og relapspasienter.

Så kom den store overraskelsen med rapporten om alvorlige bivirkninger og død blant pa-

sienter i to kliniske studier, Keynote 185 og 183, hvor myelomatose (multiple myeloma, MM) pa-

sienter ble behandlet med iMiDs og PD1­-hem­

tre. Mer sjelden er myokarditter (<1 %), men disse kan være alvorlige. T-celler er ansvarlig for

de fleste typer autoreaktivitet. Det er nærlig-

gende å anta at sjekkpunkt-hemmere aktiverer autoreaktive eller kryssreaktive T-celler i tillegg til tumorreaktive T-celler.

Autoreaktive T-celler blir fjernet i tymus, men noen slipper igjennom og ender opp i sirkulasjon eller i vev. Disse blir vanligvis holdt i sjakk

ved interaksjon mellom PD1 på T-celler og PDL1 på andre celler i lymfeknutene. Det er ikke man-

ge autoreaktive T-celler, men de kan ekspan-

dere om de blir stimulert. IMiDs binder et proteinkompleks (cerebron) som bryter ned pro-

teiner som myelomcellene trenger, og dette fører til at myelomcellene dør.

Men iMiDs virker også på T-celler. T-celler trenger sterke og samordnete stimuleringer for å

meren pembrolizumab. FDA (the U.S. Food and

aktiveres ellers kan det føre til skadelig auto-

niske studier med kombinasjoner av iMiDs og

ferasjon. Uaktiverte T-celler produserer veldig

1,2

Drug Administration) stoppet deretter alle kli-

anti PD1. Noen studier ble åpnet igjen senere, men det viste seg at kombinasjonene, selv hos pa-

sienter uten alvorlige bivirkninger, ikke hadde positiv effekt. På grunn av både manglende effekt og alvorlige bivirkninger ble det liten interesse for å teste ut sjekkpunkt-hemmere ved MM.

Bivirkninger til sjekkpunkt-terapi og autoreaktive T-celler Ettersom som flere pasienter har fått sjekkpunkterapi, har det vist seg at en del får immuno-

24

lige. De vanligste er dermatologiske, men kolit-

reaktivitet. IL2 er nødvendig for T-celle-prolilite IL2 ved at en transkripsjonsrepressor binder

seg til IL2-genet. Siden denne repressoren også

blir brutt ned av iMiDs, kan T-celler da lettere produsere IL2 og ekspandere T-celler som det

i utgangspunktet er veldig få av.3 Dette er en mulig forklaring på at kombinasjon av iMiD og

anti PD1 fører til økt autoreaktivitet. Myokarditt og hjerte-kar-sykdommer er ikke hyppige bi-

virkninger av sjekkpunkt-terapi i andre sammen­ henger. Det er derfor påfallende at så mange døde av dette i Keynote 183 og 185.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

En pasient fra Keynote 185 for eksempel, døde

av fulminant myokarditt med T-celle- infiltre-

ring bare 16 dager etter behandlingsstart med

pembrolizumab og lenalidomide/dexamethasone. Denne tidligere ubehandlete pasien-

ten hadde ikke hatt hjertesykdom, men fikk strå-

lebehandling mot brystkreft noen år tidligere, noe som kan føre til ekspansjon av hjertespe-

sifikke T-celler.4 Siden prevalensen av hjertesykdom øker med alderen og mediantidspunkt for diagnose av MM er 70 år, kan vi regne med

at en del av pasientene har eller har hatt ska-

der på hjertevev og ekspandering av hjertereaktive T-celler. I tillegg kan proteasomhemmere gi kardiotoksisitet.

Kroniske virusinfeksjoner og uspesifikk stimulering av T-celler Eldre mennesker har færre naive T-celler enn yngre og de har blitt eksponert for patogener gjennom et langt liv. Akutte infeksjoner lager

hukommelses T-celler som kan leve lenge. I

tillegg har mange hatt kroniske infeksjoner som

setter sitt preg på immunsystemet. Infeksjon

res av cytokiner om disse blir produsert hvor

en annen infeksjon eller inflammasjon pågår.

Kan aktivering av virusspesifikke T-celler føre til alvorlige bivirkninger?

EBV og CMV spesifikke T-celler er funnet i lunge og kolonkreft biopsier og i beinmargen til myelom-pasienter og vi har eksempler på CMVeller EBV-indusert myokarditt. Nylig ble det også publisert at en melanompasient som fikk encephalitt ved pembrolizumab-behandling, hadde infiltrasjon av EBV spesifikke T-celler og EBV virus i hjernen.6 Dette er sterkt indikative ek-

sempler, men foreløpig ikke nok til å slå det-

te fast. Imidlertid vil vi raskt få mer innsikt etter hvert som flere pasienter blir behandlet med sjekkpunkt-terapi. Hvorvidt myelompa-

sientene i Keynote 183 og 185 døde av aktivering av autoreaktive og/eller virusspesifikke T-celler er det vanskelig å påvise med min-

dre man undersøker material fra disse pasientene og fra andre kliniske studier hvor anti PD1 ble brukt sammen med iMiDs.

ufarlige i friske hvor virus holdes i sjakk av T-cel-

Konklusjon Immunterapi har hjulpet mange kreftpasienter som tidligere ikke har hatt andre behand-

opp med en hel mengde av for eksempel CMV­

ler krefttyper som responderer, og pasienter

med cytomegalovirus (CMV) og Epstein-Barrvirus (EBV) infeksjoner er vanlige og regnes som

ler. T-celler blir jevnlig stimulert og man ender spesifikke T-celler. Disse T-celle-klonene tar opp

stor plass og man antar at det da blir begren-

set rom for nye T-celler og redusert respons til nye infeksjoner og vaksiner.

Memory T-celler er mer responsive og let-

tere å stimulere enn naive T-celler. Dette er bra, men kan også føre til at de kan bli aktiverte som

bystander-celler. Det betyr at de stimuleres av uspesifikke stimuli. Noen av disse kan være 5

strukturer (for eksempel toll like reseptor (TLR) ligander) på patogener som binder seg til re-

septorer på T-celler slik at de aktiveres. Det er også vanlig at hukommelses T-celler aktive-

lingstilbud. Men det er ikke alle pasienter elsom responderer bra kan få alvorlige bivirknin-

ger spesielt nå som det blir vanlig å teste om immunterapi kan kombineres med andre med-

ikamenter. Det er derfor svært viktig å forstå

hvilke immunologiske prosesser de forskjellige

typer immunterapi interagerer med. Det vil gi oss muligheten til å forbedre og unngå bivirkninger av immunterapi. Det er derfor veldig vik-

tig å inkludere en translasjonell del i alle kliniske studier med immunterapeutiske medisiner.

Det er ikke umulig at immunterapi som i dag ikke fungerer, som ved myelomatose, kan forbedres ved hjelp av små modifikasjoner.

Referanser: 1. Mateos MV, Blacklock H, Schjesvold E, et al. Pembrolizumab plus pomalidomide and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (KEYNOTE-183): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019 Sep;6(9): e459-e469. DOI:10.1016/S2352-3026(19)301103. 2. Usmani SZ, Schjesvold F, Oriol A, et al. Pembrolizumab plus lenalidomide and dexamethasone for patients with treatment-naive multiple myeloma (KEYNOTE-185): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019 Sep;6(9): e448-e458. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30109-7. 3. D’Souza C, Prince HM, Neeson PJ. Understanding the Role of T-Cells in the Antimyeloma Effect of Immunomodulatory Drugs. Front Immunol. 2021 Mar 5;12: 632399. DOI:10.3389/fimmu.2021.632399. 4. Martinez-Calle N, Rodriguez-Otero P, Villar S, et al. Anti-PD1 associated fulminant myocarditis after a single pembrolizumab dose: the role of occult pre-existing autoimmunity. Haematologica. 2018 Jul;103(7): e318-e321. DOI:10.3324/haematol.2017.185777. 5.

Whiteside SK, Snook JP, Williams MA, Weis JJ. Bystander T Cells: A Balancing Act of Friends and Foes. Trends Immunol. 2018 Dec;39(12): 1021-1035.

DOI:10.1016/j.it.2018.10.003. 6. Johnson DB, McDonnell WJ, Gonalez-Ericsson PI, et al. A case report of clonal EBV-like memory CD4+ T cell activation in fatal checkpoint inhibitor-induced encephalitis. Nat Med. 2019 Aug;25(8): 1243-1250. DOI:10.1038/s41591-019-0523-2.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

25

Hvorfor får pasienter osteolytisk beinsykdom ved myelomatose?

De fleste myelomatosepasienter har osteolytiske lesjoner ved diagnose. Det har lenge vært kjent at myelomatosepasienter ofte har flere osteoklaster enn osteoblaster slik at bein brytes ned raskere enn det kan bygges opp igjen. Hvorfor det er slik har lenge vært et mysterium. Nylig publiserte vi en artikkel i Blood1 hvor vi har funnet en potensiell forklaring på hvordan dette kan skje.

MARITA WESTHRIN er ph.d. og postdoktor ved Institutt for Klinisk Medisin, Universitetet i Oslo.

THERESE STANDAL er professor ved Institutt for Klinisk og Molekylær Medisin, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet , NTNU.

Myelomatosecellene produserer mengder av

(B4GALT1 og ST6GAL1) var uttrykket lavere i pa-

Siden de fleste pasienter har masse antistof-

pasienter uten beinsykdom.

monoklonale antistoffer (såkalt M-komponent).

fer samtidig som de også har osteolytiske lesjoner, så lurte vi på om det kunne være en

For å vise mer direkte at glykosylering spiller en rolle for effekt på osteoklaster, behandlet

sammenheng mellom de to. Vi isolerte M-kom-

vi immunglobulinene våre med enzymer som

ter med eller uten beinsykdom. På laboratoriet

mulerte vi osteoklaster med disse. Vi fant at dif-

ponenten fra beinmarg og serum fra pasienfant vi at antistoffene fra pasienter med bein-

sykdom i større grad promoterte osteoklastogenese enn antistoffene vi isolerte fra pa-

sienter uten beinsykdom eller fra friske kontrol-

ler. Resultatene våre viste at effekten vi ser kan komme av at antistoffene aggregerer eller dan-

ner immunkomplekser, og at de lettere binder seg til Fcγ reseptorer. Men hvorfor er det sånn?

Pasienter med beinsykdom har mindre sukker på M-komponenten Binding til Fcγ-reseptorer påvirkes blant annet av mengde og type glykaner på Fc-delen av IgG. Vi bestemte derfor grad av IgG Fc-glykosylering på IgG isolert fra pasienter. Vi fant at antistoffene fra pasienter med beinsykdom hadde mindre galaktose og sialinsyre sammenlignet med pasientene uten beinsykdom og friske kontroller (figur 1). Vi fant også at pasienter som utviklet beinsykdom i sitt sykdomsforløp fikk mindre og mindre glykosylering på M-komponenten. Altså er det en negativ assosiasjon mellom sialylering og galaktosylering og beinsykdom ved myelomatose. Da vi kikket nærmere på tumorcellene, fant vi at enzymene som er involvert i Fc-glykosylering

26

sienter med beinsykdom sammenlignet med

enten fjerner eller putter på sukker. Deretter stiferensieringen ble redusert når vi satte på mer

sukker, mens differensieringen økte dersom vi fjernet sukkergrupper fra immunglobulinene.

Sukkervann kan behandle både beinsykdom og tumorvekst For videre å teste hypotesen vår om at immunglobulin glykosylering er involvert i beinsyk-

dommen ved myelomatose valgte vi å gjøre forsøk in vivo. 5TGM1 er en musemodell der musene blir injisert med kreftceller og de fleste

musene utvikler en beinsykdom lik den pasientene har. Ved å behandle musene med en forløper til sialinsyre (N-acetylmannosamin

(ManNAc)) tilgjengelig i drikkevannet ad libi-

tum, kunne vi se at det ble økt mengde sialin-

syre på IgG i musene som fikk ManNAc i drikke-

vannet. Og som vi håpet, de behandla musene fikk færre osteolytiske lesjoner sammenlignet med de ubehandla. I tillegg fant vi at osteo-

klastene i de behandla musene var mindre ak-

tive, mens det ikke var noen forskjell i aktivite-

ten til osteoblastene. Som en svært heldig «bi-

virkning» av ManNAc behandlingen fant vi at ikke bare ble beinsykdommen mindre uttalt, men musene fikk også redusert tumorvekst.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

Figur 1 - Fc-glykosylering av M-komponenten til pasienter med beinsykdom Healthy

Multiple myeloma

Polycolonal antibodies

Monoclonal antibodies

Plasma cells

Myeloma cells

Healthy bones

Fractures Osteolytic lesions

Figur 1. Fc-glykosylering av M-komponenten til pasienter med beinsykdom kjennetegnes ved redusert sialinsyre (rosa firkant) og galaktose (gul ring) sammenlignet med friske kontroller. Figur laget med BioRender.com.

Figur 2 - Behandling med ManNAc reduseres osteolytiske lesjoner in vivo Therapeutic strategy ManNAc De-glycosylated Igs inimmune complexes bind to FcRs

KONKLUSJON: Glykosylering av M-komponen­­ ten spiller en rolle for ut­­ vikling av osteolytiske lesjoner ved myelomatose. I mus viser vi at en enkel behandling er å gi ManNAc i drikkevannet og at denne behandlingen reduserer beinsykdommen samtidig som den reduserer tumorvekst. Vi tester nå dette ut i flere ulike pre-kliniske modeller for myelomatose. Om resultatene fra disse viser samme gun­ stige effekt mener vi at ManNAc på sikt også burde testes ut som be­ handling for pasienter med myelomatose.

FcogR

osteoclast precursor

osteoclast

Figur 2. Deglykosylerte immunglobuliner fører til aggregering/kompleksdan­ nelse og binding til Fcγ reseptorer. Videre fører dette til økt differensiering av osteoklaster og til slutt mer beinnedbrytning. Ved å behandle med ManNAc (en forløper til sialinsyre) reduseres osteolytiske lesjoner in vivo. Figur laget med BioRender.com.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

NOTE: Denne artikkelen er basert på artikkelen: Westhrin M, Kovcic V, Zhang Z, et al. Monoclonal immunoglobulins promote bone loss in multiple myeloma. Blood. 2020.

INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.

27

Legemiddelresistens ved kronisk lymfatisk leukemi - underliggende mekanismer, forebyggelse og behandling Nye legemidler gir håp for pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Dessverre er utvikling av behandlingsresistens nærmest uunngåelig. Nesten fem år etter at de første målrettede legemidlene ble godkjent, har vi noen svar på hvordan behandlingsresistens oppstår og hvordan det kan overvinnes.

SIGRID S. SKÅNLAND har en doktorgrad fra Uni-

versitetet i Oslo. I dag jobber hun som prosjektgruppeleder og forsker ved Institutt for Kreftforskning, Oslo Universitetssykehus. Skånland

forsker på å utvikle funksjonell presisjonsme-

disin for B-celle-sykdommer, med fokus på KLL.

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den vanlig-

ste formen for leukemi i vestlige land, og regnes som uhelbredelig. Sykdommen rammer

av resistens mot målrettede legemidler:

• At proteinet som er målet for behandling en-

drer seg og ikke lenger kan binde til legemiddelet.

• At andre signalveier aktiveres for å kompen-

sere for redusert signalering fra målpro­te­in­et.

• At KLL-cellenes mikromiljø aktiverer signal-

veier som demper effekten av legemiddelet.

oftere menn enn kvinner (1,7:1), og median al-

Den vanligste resistensmekanismen for BTK­

KLL oppstår i kroppens B-celler, og for at

ren C481 i ibrutinibs bindingssete på BTK. Man

der ved diagnose er 72 år.

kreftcellene skal overleve og dele seg er de av-

hengige av signaler fra B-celle-reseptoren (figur 1). Forståelsen av at disse signalene er selve livsnerven for KLL-cellene var helt nødvendig for at nye, effektive og målrettede legemidler kunne utvikles.

I dag har vi tre målrettede legemidler som er godkjent av det europeiske legemiddelbyrået (EMA) for behandling av KLL:

har også sett at mutasjoner i et protein som er nedstrøms for BTK, PLCγ2, forekommer i KLL­

celler som er resistente mot ibrutinib. Hvilken rolle disse mutasjonene spiller i utviklingen av resistens er foreløpig uklar.

Også for venetoclax er mutasjoner av mål-

proteinet, Bcl-2, en resistensmekanisme. Den vanligste mutasjonen er G101V. Når det gjelder PI3K-hemmeren idelalisib, derimot, tyder foreikke kan forklare utvikling av resistens.

• Idelalisib, en PI3K-hemmer.

• Venetoclax, en Bcl-2-antagonist (figur 1).

Disse legemidlene har vært skjellsettende for

behandlingen av KLL. Men hva gjør vi når pasienten utvikler legemiddelresistens?

Tre resistensmekanismer Målrettede legemidler binder til et gitt målprotein i KLL-cellene og reduserer aktiviteten

til proteinet (figur 1). Resultatet er at KLL-cellene slutter å dele seg, eller at de dør.

hemmeren ibrutinib er mutasjon av aminosy-

løpig forskning på at mutasjoner i målproteinet

• Ibrutinib, en BTK-hemmer.

28

Det finnes tre hovedmekanismer for utvikling

Idelalisib hemmer PI3K-isoformen p110δ. En

mulig resistensmekanisme for p110δ-spesifikke hemmere er oppregulering av andre PI3K-­iso­ former. Forskning på mantel celle lymfom har

vist at PI3K-isoformen p110α er oppregulert i pa­sienter som har blitt resistente mot ide­lalisib, noe som understøtter en slik hypotese.

Det er kjent at KLL-cellenes mikromiljø i lymfekjertlene, milten og benmargen gir signaler

til KLL-cellene som bidrar til deres vekst og overlevelse, og også hemmer spontan og lege­ middel-indusert celledød.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

Figur 1 – Illustrasjon av signalveier nedstrøms for B-celle-reseptoren (BCR) Figur 1 – Illustrasjon av signalveier nedstrøms for B-celle-reseptoren (BCR)

CD19

CD79B

CD79A

BC R

Målrettede legemidler er indikert i rødt. Bcl-2: B-cell lymphoma-2; BTK: Bruton’s tyrosine kinase; PI3K: phosphati­ dylinositol 3-kinase.

PI3K hemmer

Celledød

Venetoclax

BTK hemmer

MAPK aktivering

Celledeling – Overlevelse

Celledeling – Overlevelse

Ved å rekonstruere KLL-mikromiljø interaksjo-

slik at utvikling av resistens utsettes eller for-

Målrettede legemidler indikert nene i laboratoriet harer man klarti rødt. å vise at signa­

hindres. Strategier for å oppnå dette inklude-

av proteiner som gir overlevelsessignaler til

ten behandles i en gitt periode, for deretter å få

tein­ene er i familie med Bcl-2, og bidrar til re-

samme behandling benyttes i flere omganger.

Bcl-2: fra B-cell lymphoma-2; BTK: tyrosine kinase; PI3K: 3-kinase. Dersom pasien­ lene mikromiljøet førerBruton’s til oppregulering rer phosphatidylinositol tidsbegrenset behandling.

KLL-­cellene, inkludert Bcl-xL og Mcl-1. Disse pro­ sistens mot venetoclax. Signaler fra mikromil-

jøet bidrar med andre ord til legemiddelresistens.

Strategier for å forhindre resistens Da de første målrettede legemidlene ble godkjent for behandling av KLL for nesten fem år

siden, var retningslinjene at pasienten skulle

gå på behandlingen på ubestemt tid eller til sykdomsprogresjon eller uutholdelige bivirkninger oppstår. Pasienten kan med andre ord gå på behandlingen i flere år.

Nå vet vi at utvikling av behandlingsresistens er nærmest uunngåelig, og det er stor forsk­

ningsaktivitet for å optimalisere behandlingen

en «ferie» fra behandlingen, kan dette tillate at På denne måten bruker man ikke nødvendigvis opp et behandlingsalternativ like fort.

En pågående studie ved Karolinska Institutet i Sverige, ledet av Jeanette Lundin og Anders

Österborg, prøver ut denne strategien med ibrutinib. Målet med studien er å redusere risikoen

for ervervet resistens og langtidsbivirkninger.

KLL-celler er heterogene. Én type behand-

ling kan være effektiv mot noen celletyper el-

ler kloner, mens den kan føre til at andre, mot-

standsdyktige kloner vokser opp. En strategi for å prøve å forhindre dette er å kombinere lege­

midler som retter seg mot ulike kloner eller signalveier. En rekke studier pågår hvor venetoclax kombineres med en BTK eller PI3K-hemmer.

Nå vet vi at utvikling av behandlingsresistens er nærmest uunngåelig, og det er stor forskningsaktivitet for å optimalisere behandlingen slik at utvikling av resistens utsettes eller forhindres.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

29

Strategier for å overvinne resistens Med flere nye behandlingsalternativer tilgjengelig for KLL-pasienter reises spørsmålet om

pasientene ikke alltid responderer som forven-

at BTK-hemmere er effektive i pasienter som

re forutsi hvilken behandling som er best eg-

hvilken rekkefølge de bør gis i. Studier har vist

er resistente mot venetoclax, og også at vene-

toclax er effektiv i pasienter som har fått tilbake­

fall på ibrutinib. Flere prospektive studier har som mål å finne effektiv behandling for KLL-pa-

sienter som har utviklet resistens mot et målrettet legemiddel.

Det at ibrutinib er et svært effektivt legemiddel for behandling av KLL har ført til at flere an-

nengenerasjons BTK-hemmere har blitt utviklet.

Ibrutinib er en irreversibel BTK-hemmer, det vil

mutasjonsstatus, TP53 mutasjonsstatus, og alder. Til tross for disse retningslinjene ser vi at

tet på en gitt behandling. Hvordan kan vi bednet for den enkelte pasient til enhver tid?

Én strategi vil være å screene legemidler direkte på pasientens kreftceller og identifisere

de som gir best effekt. EXALT (NCT03096821) studien undersøkte effekten av bilde-basert ex vivo legemiddelscreening i behandling. Studien viste at bruk av screeningdata for å vei-

lede behandlingsvalg førte til bedre behandling av pasienter med blodkreft.

En oppfølgingsstudie, EXALT-2 (NCT04470947),

si at når den er bundet til BTK, sitter den fast.

er en prospektiv, randomisert, 3-arms studie

tobrutinib) og ARQ 531 ser ut til å være effek-

delscreening og «physician’s choice» for valg

Reversible BTK-hemmere som LOXO-305 (pir-

tive også i BTK-resistent KLL. LOXO-305 hemmer både villtype og C481S-mutert BTK, mens ARQ 531 er aktiv i PLCγ2 mutert KLL.

I tillegg til nye målrettede legemidler forskes det på andre behandlingsformer for legemid-

delresistent KLL. CD3xCD19 bi-spesifikke antistoff er effektive mot KLL-celler uavhengig av

risikofaktorer som umutert IGVH og mutert TP53, og uavhengig av sensitivitet til ibrutinib eller ve-

netoclax. Dette tyder på at bi-spesifikke antistoff kan benyttes til behandling av pasienter som har utviklet resistens mot ibrutinib eller venetoclax.

I februar 2021 ble CAR-T celleterapien liso-cel godkjent av FDA for behandling av B-celle­-

lymfomer som har hatt minst to linjer med behandling. I den kliniske studien TRANSCEND CLL

004 (NCT03331198) ble liso-cel brukt på KLL-pa-

sienter som hadde fått tilbakefall på ibrutinib eller både ibrutinib og venetoclax.

Studien viste at pasientene raskt oppnådde varig komplett respons og ikke-detekter-

bar MRD (minimal residual disease). CAR-T cel-

leterapi kan derfor være et behandlingsal-

ternativ for pasienter som har blitt resistente mot målrettede legemidler.

Presisjonsmedisin og kunstig intelligens Det finnes behandlingsalgoritmer for å veilede behandling av KLL-pasienter. Innbakt i disse algoritmene er tre prognostiske markører: IGVH

som sammenligner genprofilering, legemid-

av behandling. Denne studien vil gi svar på om

tilgang til data om molekylære egenskaper

til kreftcellene vil kunne veilede bedre kreftbehandling.

Får å kunne anvende de store datameng-

dene som genereres ved legemiddelscreeninger, genprofileringer og andre type under-

søkelser til å veilede behandlingsvalg, ser vi et reelt behov for å benytte maskinlæring og kunstig intelligens.

Sammen med fem partnere i Europa skal jeg lede et EU-finansiert prosjekt for å utvikle maskinlæringsalgoritmer basert på kliniske, funksjonelle og genomiske data for å predi-

kere behandlingsrespons hos KLL-pasienter.

Ved å implementere et slikt system håper vi å

kunne tilby persontilpasset behandling til KLL-­ pasienter, nødvendig for å overvinne behandlingsresistens og forhåpentligvis kurere KLL.

Konklusjon Tilgang til målrettede legemidler har vært skjellsettende for behandlingen av KLL. Pågående forskning undersøker hvorfor resistens oppstår mot de nye legemidlene, og hvordan det kan håndteres. Ved å få økt kunnskap om dette samt å identifisere risikofaktorer for ut-

vikling av resistens, er det sannsynlig at behandling med målrettede legemidler vil kunne kurere KLL.

NOTE: Denne artikkelen er basert på review-artikkelen: Skånland SS, Mato AR. Overcoming resistance to targeted therapies in chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv. 2021;5(1): 334-343.

30

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021

Cabometyx «kabozantinib» filmdrasjerte tabletter Reseptgruppe C Indikasjoner: Voksne: Som monoterapi ved behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) som førstelinjebehandling ved intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert RCC. Som monoterapi ved behandling av hepatocellulært karsinom (HCC) etter tidligere sorafenibbehandling.

Dosering: Monoterapi: 60 mg 1 gang daglig. Bør fortsettes så lenge klinisk nytte sees eller til uakseptabel toksisitet.

Kombinasjon med nivolumab: 40 mg 1 gang daglig i kombinasjon med nivolumab i.v. enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke. Behandling fortsettes inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Se SPC for dosering av nivolumab.

Dosejustering: Midlertidig avbrudd og/eller dosereduksjon kan være påkrevd ved mistenkte bivirkninger. Ved monoterapi anbefales først reduksjon til 40 mg/dag, og deretter til 20 mg/dag. I kombinasjon med nivolumab anbefales først reduksjon til 20 mg/dag og deretter til 20 mg annenhver dag. Behandlingsavbrudd anbefales ved CTCAE grad ≥3 eller uakseptabel grad 2-toksisitet og ved ALAT/ASAT >3 x ULN, men ≤10 x ULN, uten samtidig total bilirubin ≥2 x ULN. Ved nedgang til grad ≤1 kan behandling gjenopptas med redusert dose.

Spesielle pasientgrupper: Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler: Hepatotoksisitet: Unormale leverfunksjonstester er hyppig sett. Leverfunksjonstester anbefales før behandlingsstart, samt nøye regelmessig overvåkning under behandling. Ved forverrede leverfunksjonstester bør anbefalte doseendringer følges. Leverencefalopati: Overvåkning anbefales for tegn/symptomer på leverencefalopati. Perforeringer og fistler: Alvorlige GI-perforeringer og fistler, av og til fatale, er sett. Bør seponeres ved gastrointestinal perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat. Gastrointestinale sykdommer: Diaré, kvalme/oppkast, nedsatt appetitt og stomatitt/smerter i munnen er vanlige GI-hendelser. Rask behandling, inkl. støttebehandling bør innføres. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante GI-bivirkninger. Tromboemboliske hendelser: Venøs og arteriell tromboembolisme (inkl. fatal) er sett. Brukes med forsiktighet ved risiko for, eller tidligere tromboembolisme. Pasienter med tidligere infiltrasjon til portvene har høyere risiko for portvenetrombose. Bør seponeres ved utvikling av akutt myokardinfarkt eller klinisk signifikante tromboemboliske komplikasjoner. Blødning: Alvorlige blødninger (inkl. fatale) er sett. Ved tidligere alvorlige blødninger bør pasienten vurderes nøye før behandlingsstart. Bør ikke gis ved alvorlig blødning eller risiko for dette. Aneurismer og arteriedisseksjoner: Kan fremme dannelsen av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye ved risikofaktorer som hypertensjon eller aneurisme i anamnesen. Trombocytopeni: Er sett. Blodplatenivå bør overvåkes under behandling, og dose endres iht. alvorlighetsgrad av trombocytopeni. Komplikasjoner med sårtilheling: Er sett. Behandling bør stoppes minst 28 dager før planlagt kirurgi hvis mulig. Beslutning om å gjenoppta behandlingen bør baseres på vurdering av sårtilheling. Bør seponeres ved sårtilhelingskomplikasjoner som krever medisinsk intervensjon. Hypertensjon: Er sett. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart. Pasienten overvåkes for hypertensjon, og behandles etter behov. Ved vedvarende hypertensjon til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinibdosen reduseres. Bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og reduksjon i kabozantinibdosen, samt ved hypertensiv krise. Kjeveosteonekrose (ONJ): Er sett. Munnhuleundersøkelse bør utføres før og med jevne mellomrom under behandling. Behandling bør om mulig stoppes minst 28 dager før planlagt dentalkirurgi/invasiv tannbehandling. Forsiktighet utvises ved bruk av legemidler forbundet med ONJ, f.eks. bisfosfonater. Seponeres ved ONJ. Palmar plantar erytrodysestisyndrom (PPES): Er sett. Ved alvorlig PPES bør det vurderes å avbryte behandlingen. Kan gjenopptas med lavere dose når PPES er gått tilbake til grad 1. Proteinuri: Er sett. Urinprotein bør måles regelmessig under behandling. Bør seponeres ved utvikling av nefrotisk syndrom. Posterior reversibelt encefalopati-syndrom (PRES): Er sett. Behandlingen bør seponeres ved PRES. Forlenget QT-intervall: Brukes med forsiktighet ved tidligere QT-forlengelse, ved bruk av antiarytmika eller ved relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKGovervåkning og elektrolyttmåling bør vurderes. Tyreoideadysfunksjon: Måling av tyreoideafunksjonen anbefales ved baseline, samt nøye overvåkning for tegn/symptomer under hele behanlingen. Behandling iht. vanlig medisinsk praksis. Unormale biokjemiske laboratorietester: Økt forekomst av elektrolyttforstyrrelser er sett og tilfeller av leverencefalopati ved HCC kan tilskrives dette.

Overvåkning av biokjemiske parametre anbefales. Behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller permanent seponering bør vurderes ved vedvarende eller gjentatte signifikante avvik.

Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand nødvendiggjør behandling.

Amming: Skal opphøre under og i minst 4 måneder etter endt behandling. Fertilitet: Kan reduseres.

For mer informasjon, se Felleskatalogen eller preparatomtalen (SPC) Innehaver av markedsføringstillatelse: Ipsen Pharma, 65 quai Georges Gorse, 92100 Boulogne-Billancourt, Frankrike.

Tlf.: 00 46 8 451 60 00. E-post: info.se@ipsen.com.

Basert på SPC godkjent av SLV: 21.04.2021 Pakninger og priser per 26.05.2021: 20 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 40 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. 60 mg: 30 stk. (boks) kr 72522,60. (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag).

Refusjon: H-resept: Refusjonsberettiget bruk: Rekvirering skal gjøres i tråd med nasjonale handlingsprogrammer for kreft og føringer fra RHF/LIS spesialistgruppe. Refusjon ytes kun etter resept fra sykehuslege eller avtalespesialist.

Dato: 28.05.2021.

Se annonse side 32.

CBZ-NO-000024 2021-06

Bivirkninger: Monoterapi: Svært vanlige: øvre abdominalsmerte, asteni, mukositt, perifert ødem, blødning, smerte i ekstremitet, hypoalbuminemi, Vanlige: dysfagi, fistel, gastrointestinal perforasjon, gastroøsofageal reflukssykdom, glossodyni, akneiform dermatitt, hyperkeratose, abscess, arterietrombose, dyp venetrombose, venetrombose, hepatisk encefalopati, proteinuri, hyperbilirubinemi, hypofosfatemi, hypoglykemi, hypokalsemi, hyponatremi, økt ALP i blod, økt γ-GT. Ukjent: Hjerteinfarkt, arteriedisseksjon, cerebrovaskulær hendelse. Kombinasjon med nivolumab: Svært vanlige: hypertyreoidisme, feber, ødem, øvre luftveisinfeksjon, muskelskjelettsmerte, hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi, økt alkalisk fosfatase, leukopeni, hyperkalsemi, hypoglykemi, økt total bilirubin, hypermagnesemi, hypernatremi, proteinuri. Vanlige: Eosinofili, binyreinsuffisiens, kolitt, gastritt, smerte, brystsmerte, atrieflimmer, takykardi, overfølsomhet (inkl. anafylaktisk reaksjon), pneumoni, trombose, hepatitt, pneumonitt, epistakse, pleuraeffusjon, artritt, nyresvikt, akutt nyreskade, tørre øyne, tåkesyn. Mindre vanlige: Autoimmun encefalitt, GuillanBarrés syndrom, myastenisk syndrom. Bivirkninger sett ved både monoterapi og i kombinasjon med nivolumab: Svært vanlige og vanlige: Anemi, trombocytopeni, hypotyreoidisme, abdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt, fatigue, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, utslett, hypertensjon, dysfoni, dyspné, hoste, dysgeusi, hodepine, svimmelhet, hypokalemi, hypomagnesemi, redusert appetitt, redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT, lymfopeni, nøytropeni, hemoroider, munnsmerter, munntørrhet, alopesi, endret hårfarge, erytem, kløe, tørr hud, hyperglykemi, hyperkalemi, økt amylase, økt kreatinin, økt lipase, muskelkramper, lungeembolisme, artralgi, tinnitus, økte triglyserider, økt kolesterol, dehydrering, perifer nevropati.

TAKE CONTROL IN 1L mRCC N I VOLU MAB

CABOMETYX®

NIVOLUMAB

TKI

CPI

CABOMETYX® + NIVOLUMAB NOW APPROVED AND RECOMMENDED ACROSS ALL RISK GROUPS*1,3-5

Sep 2016

Apr 2016 March 2021

May 2018

2L monotherapy1

1L monotherapy1

Jan 2019

1L combination2

2L monotherapy2

(nivolumab + ipilimumab)

Recommended by international guidelines*5-7

Recommended by international guidelines*3-5

Recommended by international guidelines*3-5

Recommended by international guidelines*5,7

(post VEGF-targeted therapy)

(intermediate- and poor-risk patients)

(intermediate- and poor-risk patients)

(post previous treatment)

*Recommended by ESMO, EAU and NCCN guidelines. 3-5

1. Cabometyx SmPC. ATC-nr.: L01X E26/felleskatalogen.no. 2. Nivolumab SmPC/felleskatalogen.no. 3. Bedke J, et al. Eur Urol 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.12.005 [Article in press]. 4. Curigliano G, et al, ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.016. 5. NCCN Evidence Blocks™ Version 2.2021 – February 2021. 6. Escudier B, et al. Ann Oncol. 2019; 30(5): 706–20. 7. Ljungberg B, et al. EAU Guidelines on RCC 2020. Available from: https://uroweb.org/guideline/renal-cellcarcinoma/. Accessed January 2021.

NIVOLUMAB Se preparatomtale side 31.

CBZ-NO-000024 2021-06

Indikasjoner Voksne: CABOMETYX® er indisert som monoterapi ved avansert nyrecellekarsinom – som førstelinjebehandling av voksne pasienter med intermediær eller dårlig prognose, og/eller etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling. I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av avansert nyrecellekarsinom.