6 minute read
Sjekkpunkt-terapi og immunologiske
Sjekkpunkt-terapi og immunologiske bivirkninger ved myelomatose – betraktninger rundt respons til immunomodulerende medisiner og anti PD1-behandling.
Der er mulige immunologiske konsekvenser av å kombinere immunmodulerende medisin med anti PD1-behandling i myelomatose. Kliniske studier med kombinasjonsbehandling med anti PD1 og immunmodulerende medisiner ble satt i gang fordi PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Kombinasjonene hadde ikke positiv effekt selv hos pasienter uten alvorlige bivirkninger.
ANNE MARIT SPONAAS er immunolog og forsker ved Senter for Myelomforskning på institutt for klinisk og molekylær medisin ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, NTNU, i Trondheim.
Sjekkpunkt-terapi med anti PD1 har vært revolusjonerende for mange pasienter med malignt melanom, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og noen andre krefttyper. Det er flere krefttyper som myelomatose hvor PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Derfor ble flere kliniske studier med kombinasjonsbehandling med anti PD1 og immunmodulerende (iMiD) medisiner som lenalidomid, pomalidomid eller thalidomid satt i gang til både nydiagnostiserte og relapspasienter.
Så kom den store overraskelsen med rapporten om alvorlige bivirkninger og død blant pasienter i to kliniske studier, Keynote 185 og 183, hvor myelomatose (multiple myeloma, MM) pasienter ble behandlet med iMiDs og PD1-hemmeren pembrolizumab.1,2 FDA (the U.S. Food and Drug Administration) stoppet deretter alle kliniske studier med kombinasjoner av iMiDs og anti PD1. Noen studier ble åpnet igjen senere, men det viste seg at kombinasjonene, selv hos pasienter uten alvorlige bivirkninger, ikke hadde positiv effekt. På grunn av både manglende effekt og alvorlige bivirkninger ble det liten interesse for å teste ut sjekkpunkt-hemmere ved MM.
Ettersom som flere pasienter har fått sjekkpunkterapi, har det vist seg at en del får immunologiske bivirkninger, noen sågar meget alvorlige. De vanligste er dermatologiske, men kolitter, pneumonitter og hepatitter kan også opptre. Mer sjelden er myokarditter (<1 %), men disse kan være alvorlige. T-celler er ansvarlig for de fleste typer autoreaktivitet. Det er nærliggende å anta at sjekkpunkt-hemmere aktiverer autoreaktive eller kryssreaktive T-celler i tillegg til tumorreaktive T-celler.
Autoreaktive T-celler blir fjernet i tymus, men noen slipper igjennom og ender opp i sirkulasjon eller i vev. Disse blir vanligvis holdt i sjakk ved interaksjon mellom PD1 på T-celler og PDL1 på andre celler i lymfeknutene. Det er ikke mange autoreaktive T-celler, men de kan ekspandere om de blir stimulert. IMiDs binder et proteinkompleks (cerebron) som bryter ned proteiner som myelomcellene trenger, og dette fører til at myelomcellene dør.
Men iMiDs virker også på T-celler. T-celler trenger sterke og samordnete stimuleringer for å aktiveres ellers kan det føre til skadelig autoreaktivitet. IL2 er nødvendig for T-celle-proliferasjon. Uaktiverte T-celler produserer veldig lite IL2 ved at en transkripsjonsrepressor binder seg til IL2-genet. Siden denne repressoren også blir brutt ned av iMiDs, kan T-celler da lettere produsere IL2 og ekspandere T-celler som det i utgangspunktet er veldig få av.3 Dette er en mulig forklaring på at kombinasjon av iMiD og anti PD1 fører til økt autoreaktivitet. Myokarditt og hjerte-kar-sykdommer er ikke hyppige bivirkninger av sjekkpunkt-terapi i andre sammenhenger. Det er derfor påfallende at så mange døde av dette i Keynote 183 og 185.
En pasient fra Keynote 185 for eksempel, døde av fulminant myokarditt med T-celle- infiltrering bare 16 dager etter behandlingsstart med pembrolizumab og lenalidomide/dexamethasone. Denne tidligere ubehandlete pasienten hadde ikke hatt hjertesykdom, men fikk strålebehandling mot brystkreft noen år tidligere, noe som kan føre til ekspansjon av hjertespesifikke T-celler.4 Siden prevalensen av hjertesykdom øker med alderen og mediantidspunkt for diagnose av MM er 70 år, kan vi regne med at en del av pasientene har eller har hatt skader på hjertevev og ekspandering av hjertereaktive T-celler. I tillegg kan proteasomhemmere gi kardiotoksisitet.
Kroniske virusinfeksjoner og uspesifikk stimulering av T-celler
Eldre mennesker har færre naive T-celler enn yngre og de har blitt eksponert for patogener gjennom et langt liv. Akutte infeksjoner lager hukommelses T-celler som kan leve lenge. I tillegg har mange hatt kroniske infeksjoner som setter sitt preg på immunsystemet. Infeksjon med cytomegalovirus (CMV) og Epstein-Barrvirus (EBV) infeksjoner er vanlige og regnes som ufarlige i friske hvor virus holdes i sjakk av T-celler. T-celler blir jevnlig stimulert og man ender opp med en hel mengde av for eksempel CMVspesifikke T-celler. Disse T-celle-klonene tar opp stor plass og man antar at det da blir begrenset rom for nye T-celler og redusert respons til nye infeksjoner og vaksiner.
Memory T-celler er mer responsive og lettere å stimulere enn naive T-celler. Dette er bra, men kan også føre til at de kan bli aktiverte som bystander-celler. Det betyr at de stimuleres av uspesifikke stimuli.5 Noen av disse kan være strukturer (for eksempel toll like reseptor (TLR) ligander) på patogener som binder seg til reseptorer på T-celler slik at de aktiveres. Det er også vanlig at hukommelses T-celler aktiveres av cytokiner om disse blir produsert hvor en annen infeksjon eller inflammasjon pågår.
Kan aktivering av virusspesifikke T-celler føre til alvorlige bivirkninger?
EBV og CMV spesifikke T-celler er funnet i lunge og kolonkreft biopsier og i beinmargen til myelom-pasienter og vi har eksempler på CMVeller EBV-indusert myokarditt. Nylig ble det også publisert at en melanompasient som fikk encephalitt ved pembrolizumab-behandling, hadde infiltrasjon av EBV spesifikke T-celler og EBV virus i hjernen.6 Dette er sterkt indikative eksempler, men foreløpig ikke nok til å slå dette fast. Imidlertid vil vi raskt få mer innsikt etter hvert som flere pasienter blir behandlet med sjekkpunkt-terapi. Hvorvidt myelompasientene i Keynote 183 og 185 døde av aktivering av autoreaktive og/eller virusspesifikke T-celler er det vanskelig å påvise med mindre man undersøker material fra disse pasientene og fra andre kliniske studier hvor anti PD1 ble brukt sammen med iMiDs.
Konklusjon
Immunterapi har hjulpet mange kreftpasienter som tidligere ikke har hatt andre behandlingstilbud. Men det er ikke alle pasienter eller krefttyper som responderer, og pasienter som responderer bra kan få alvorlige bivirkninger spesielt nå som det blir vanlig å teste om immunterapi kan kombineres med andre medikamenter. Det er derfor svært viktig å forstå hvilke immunologiske prosesser de forskjellige typer immunterapi interagerer med. Det vil gi oss muligheten til å forbedre og unngå bivirkninger av immunterapi. Det er derfor veldig viktig å inkludere en translasjonell del i alle kliniske studier med immunterapeutiske medisiner. Det er ikke umulig at immunterapi som i dag ikke fungerer, som ved myelomatose, kan forbedres ved hjelp av små modifikasjoner.
Referanser:
1. Mateos MV, Blacklock H, Schjesvold E, et al. Pembrolizumab plus pomalidomide and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (KEYNOTE-183): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019 Sep;6(9): e459-e469. DOI:10.1016/S2352-3026(19)301103. 2. Usmani SZ, Schjesvold F, Oriol A, et al. Pembrolizumab plus lenalidomide and dexamethasone for patients with treatment-naive multiple myeloma (KEYNOTE-185): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019 Sep;6(9): e448-e458. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30109-7. 3. D’Souza C, Prince HM, Neeson PJ. Understanding the Role of T-Cells in the Antimyeloma Effect of Immunomodulatory Drugs. Front Immunol. 2021 Mar 5;12: 632399. DOI:10.3389/fimmu.2021.632399. 4. Martinez-Calle N, Rodriguez-Otero P, Villar S, et al. Anti-PD1 associated fulminant myocarditis after a single pembrolizumab dose: the role of occult pre-existing autoimmunity. Haematologica. 2018 Jul;103(7): e318-e321. DOI:10.3324/haematol.2017.185777. 5. Whiteside SK, Snook JP, Williams MA, Weis JJ. Bystander T Cells: A Balancing Act of Friends and Foes. Trends Immunol. 2018 Dec;39(12): 1021-1035. DOI:10.1016/j.it.2018.10.003. 6. Johnson DB, McDonnell WJ, Gonalez-Ericsson PI, et al. A case report of clonal EBV-like memory CD4+ T cell activation in fatal checkpoint inhibitor-induced encephalitis. Nat Med. 2019 Aug;25(8): 1243-1250. DOI:10.1038/s41591-019-0523-2.
INTERESSEKONFLIKTER: Ingen.
