Sjekkpunkt-terapi og immunologiske bivirkninger ved myelomatose – betraktninger rundt respons til immunomodulerende medisiner og anti PD1-behandling. Der er mulige immunologiske konsekvenser av å kombinere immunmodulerende medisin med anti PD1-behandling i myelomatose. Kliniske studier med kombina sjonsbehandling med anti PD1 og immunmodulerende medisiner ble satt i gang fordi PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Kombinasjonene hadde ikke positiv effekt selv hos pasienter uten alvorlige bivirkninger. ANNE MARIT SPONAAS er immunolog og forsker ved Senter for My-
logiske bivirkninger, noen sågar meget alvor-
ges teknisk-naturvitenskapelige universitet, NTNU, i Trondheim.
ter, pneumonitter og hepatitter kan også opp-
elomforskning på institutt for klinisk og molekylær medisin ved Nor-
Sjekkpunkt-terapi med anti PD1 har vært revolu-
sjonerende for mange pasienter med malignt melanom, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
og noen andre krefttyper. Det er flere kreftty-
per som myelomatose hvor PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Derfor ble flere
kliniske studier med kombinasjonsbehand-
ling med anti PD1 og immunmodulerende (iMiD) medisiner som lenalidomid, pomalidomid el-
ler thalidomid satt i gang til både nydiagnostiserte og relapspasienter.
Så kom den store overraskelsen med rapporten om alvorlige bivirkninger og død blant pa-
sienter i to kliniske studier, Keynote 185 og 183, hvor myelomatose (multiple myeloma, MM) pa-
sienter ble behandlet med iMiDs og PD1-hem
tre. Mer sjelden er myokarditter (<1 %), men disse kan være alvorlige. T-celler er ansvarlig for
de fleste typer autoreaktivitet. Det er nærlig-
gende å anta at sjekkpunkt-hemmere aktiverer autoreaktive eller kryssreaktive T-celler i tillegg til tumorreaktive T-celler.
Autoreaktive T-celler blir fjernet i tymus, men noen slipper igjennom og ender opp i sirkulasjon eller i vev. Disse blir vanligvis holdt i sjakk
ved interaksjon mellom PD1 på T-celler og PDL1 på andre celler i lymfeknutene. Det er ikke man-
ge autoreaktive T-celler, men de kan ekspan-
dere om de blir stimulert. IMiDs binder et proteinkompleks (cerebron) som bryter ned pro-
teiner som myelomcellene trenger, og dette fører til at myelomcellene dør.
Men iMiDs virker også på T-celler. T-celler trenger sterke og samordnete stimuleringer for å
meren pembrolizumab. FDA (the U.S. Food and
aktiveres ellers kan det føre til skadelig auto-
niske studier med kombinasjoner av iMiDs og
ferasjon. Uaktiverte T-celler produserer veldig
1,2
Drug Administration) stoppet deretter alle kli-
anti PD1. Noen studier ble åpnet igjen senere, men det viste seg at kombinasjonene, selv hos pa-
sienter uten alvorlige bivirkninger, ikke hadde positiv effekt. På grunn av både manglende effekt og alvorlige bivirkninger ble det liten interesse for å teste ut sjekkpunkt-hemmere ved MM.
Bivirkninger til sjekkpunkt-terapi og autoreaktive T-celler Ettersom som flere pasienter har fått sjekkpunkterapi, har det vist seg at en del får immuno-
24
lige. De vanligste er dermatologiske, men kolit-
reaktivitet. IL2 er nødvendig for T-celle-prolilite IL2 ved at en transkripsjonsrepressor binder
seg til IL2-genet. Siden denne repressoren også
blir brutt ned av iMiDs, kan T-celler da lettere produsere IL2 og ekspandere T-celler som det
i utgangspunktet er veldig få av.3 Dette er en mulig forklaring på at kombinasjon av iMiD og
anti PD1 fører til økt autoreaktivitet. Myokarditt og hjerte-kar-sykdommer er ikke hyppige bi-
virkninger av sjekkpunkt-terapi i andre sammen henger. Det er derfor påfallende at så mange døde av dette i Keynote 183 og 185.
BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021
