NO_Onko-Hema_5_2021

Page 24

Sjekkpunkt-terapi og immunologiske bivirkninger ved myelomatose – betraktninger rundt respons til immunomodulerende medisiner og anti PD1-behandling. Der er mulige immunologiske konsekvenser av å kombinere immunmodulerende medisin med anti PD1-behandling i myelomatose. Kliniske studier med kombina­ sjons­behandling med anti PD1 og immunmodulerende medisiner ble satt i gang fordi PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Kombinasjonene hadde ikke positiv effekt selv hos pasienter uten alvorlige bivirkninger. ANNE MARIT SPONAAS er immunolog og forsker ved Senter for My-

logiske bivirkninger, noen sågar meget alvor-

ges teknisk-naturvitenskapelige universitet, NTNU, i Trondheim.

ter, pneumonitter og hepatitter kan også opp-

elomforskning på institutt for klinisk og molekylær medisin ved Nor-

Sjekkpunkt-terapi med anti PD1 har vært revolu-

sjonerende for mange pasienter med malignt melanom, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

og noen andre krefttyper. Det er flere kreftty-

per som myelomatose hvor PD1-hemming ikke hadde effekt som monoterapi. Derfor ble flere

kliniske studier med kombinasjonsbehand-

ling med anti PD1 og immunmodulerende (iMiD) medisiner som lenalidomid, pomalidomid el-

ler thalidomid satt i gang til både nydiagnostiserte og relapspasienter.

Så kom den store overraskelsen med rapporten om alvorlige bivirkninger og død blant pa-

sienter i to kliniske studier, Keynote 185 og 183, hvor myelomatose (multiple myeloma, MM) pa-

sienter ble behandlet med iMiDs og PD1­-hem­

tre. Mer sjelden er myokarditter (<1 %), men disse kan være alvorlige. T-celler er ansvarlig for

de fleste typer autoreaktivitet. Det er nærlig-

gende å anta at sjekkpunkt-hemmere aktiverer autoreaktive eller kryssreaktive T-celler i tillegg til tumorreaktive T-celler.

Autoreaktive T-celler blir fjernet i tymus, men noen slipper igjennom og ender opp i sirkulasjon eller i vev. Disse blir vanligvis holdt i sjakk

ved interaksjon mellom PD1 på T-celler og PDL1 på andre celler i lymfeknutene. Det er ikke man-

ge autoreaktive T-celler, men de kan ekspan-

dere om de blir stimulert. IMiDs binder et proteinkompleks (cerebron) som bryter ned pro-

teiner som myelomcellene trenger, og dette fører til at myelomcellene dør.

Men iMiDs virker også på T-celler. T-celler trenger sterke og samordnete stimuleringer for å

meren pembrolizumab. FDA (the U.S. Food and

aktiveres ellers kan det føre til skadelig auto-

niske studier med kombinasjoner av iMiDs og

ferasjon. Uaktiverte T-celler produserer veldig

1,2

Drug Administration) stoppet deretter alle kli-

anti PD1. Noen studier ble åpnet igjen senere, men det viste seg at kombinasjonene, selv hos pa-

sienter uten alvorlige bivirkninger, ikke hadde positiv effekt. På grunn av både manglende effekt og alvorlige bivirkninger ble det liten interesse for å teste ut sjekkpunkt-hemmere ved MM.

Bivirkninger til sjekkpunkt-terapi og autoreaktive T-celler Ettersom som flere pasienter har fått sjekkpunkterapi, har det vist seg at en del får immuno-

24

lige. De vanligste er dermatologiske, men kolit-

reaktivitet. IL2 er nødvendig for T-celle-prolilite IL2 ved at en transkripsjonsrepressor binder

seg til IL2-genet. Siden denne repressoren også

blir brutt ned av iMiDs, kan T-celler da lettere produsere IL2 og ekspandere T-celler som det

i utgangspunktet er veldig få av.3 Dette er en mulig forklaring på at kombinasjon av iMiD og

anti PD1 fører til økt autoreaktivitet. Myokarditt og hjerte-kar-sykdommer er ikke hyppige bi-

virkninger av sjekkpunkt-terapi i andre sammen­ henger. Det er derfor påfallende at så mange døde av dette i Keynote 183 og 185.

BestPractice Nordic / NO / Onkologi og Hematologi / NR. 5 / 2021


Turn static files into dynamic content formats.

Create a flipbook
Issuu converts static files into: digital portfolios, online yearbooks, online catalogs, digital photo albums and more. Sign up and create your flipbook.
NO_Onko-Hema_5_2021 by BestPractice Nordic - Issuu