Noutăți de la ASCO2022: Cercetarea in MELANOM

Noutati de la ASCO2022: cercetarea in MELANOM asa cum o vedem noi

Dr. biolog Violeta Astratinei, Presedinte Asociatia Melanom Romania A v-a editie a conferintei Nationale a Asociatiei Melanom Romania, Bucuresti 24-25 iunie 2022

Ce este ASCO si cum putem participa • Cel mai mare congres oncologic din lume, anual la Chicago, SUA in Mai-Iunie de obicei • 2-7 iunie 2022 • 35 000 de specialisti in oncologie si domenii conexe • Patient Advocates cu interes in cercetare, educarea comunitatilor de pacienti si diseminarea de rezultate stiintifice • Burse Conquer Cancer Patient Advocate Scholarship Program

ASCO 2022, https://conferences.asco.org

Aspecte practice pentru organizatiile de pacienti

• Burse - 2200 euro/pers acopera calatoria si cazarea • Atentie – cazarea/noapte este ridicata in timpul ASCO, taxa inregistrare conferinta, bilet avion rezervat din timp • Patient Advocates Lounge – sediul in timpul ASCO: intalniri cu alti colegi, sala de lucru.

De ce organizatiile de pacienti trebuie sa participe la conferintele de oncologie?

Educatie asupra cercetarilor in melanom • Pregatire pentru participarea in proiecte de cercetare • Sprijin pacienti pentru alegeri informatestudii clinice, terapii • Selectia informata a studiilor clinice pe care le sustinem ca Asociatie de pacienti • Discutiile cu cei mai buni specialisti din lume in melanom- cercetare academica • Discutii cu companiile farmaceutice- Global Pharma- despre medicamente in dezvoltare si design studii clinice

1. Pembrolizumab adjuvant pentru stadiile IIB si IIC • KEYNOTE-716, Abstract LBA 9500, Georgina Long, Institutul Melanoma Australia • Rata de supravietuire fara recidiva (RFS) 81.2 % pembro versus 72.8 % placebo (ESMO21) • Rata de supravietuire fara metastaze la distanta (DMFS) 88.1 % pembro vs 82.2% placebo (ASCO22) • Toxicitate 17% pembro vs 5% placebo Grad III • Pembro a demonstrat o reducere de 36% a riscului de a dezvolta metastaze la distanta https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)00562-1/fulltext

EMA a recomandat pentru aprobare Pembrolizumab adjuvant pentru pacienti stadiul IIB si IIC incepand cu varsta de 12 ani, KEYNOTE-716

Studiul Keynote-716 si publicatia

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9500

2. Neoadjuvant Ipilimumab/Nivolumab studiul PRADO, faza II – date de supravietuire, CT nr. NCT02977052  Neoadjuvant este tratamentul oferit pacientilor inainte de chirurgie (tratament primar) pentru reducerea tumorilor

 Pe baza datelor preliminare se crede ca tratamentul neoadjuvant ar fi o strategie mai buna decat terapia adjuvanta deoarece prezenta tumorilor stimuleaza expansiunea limfocitelor T, cu rol in eradicarea tumorilor.

Articolul este publicat in revista Nature Medicine

Studiul Prado- exemplu de implicare a asociatiilor de pacienti in cercetarea clinica

• In urma cu 4 ani cand s-au pus bazele acestui studiu Prof Christian Blank, Institutul de Cancer din Olanda (NKI Amsterdam), a solicitat revizia protocolului de catre asociatiile de pacienti europene si nationale.

• Studiul a fost un succes din punct de vedere stiintific dar si din punct de vedere al inrolarii pacientilor.

ASCO22: Cu prof. C. Blank de la NKI Amsterdam dupa ce si-a sustinut prezentarea

Studiul Prado- Cristian Blank et al (ASCO22)

Sa se confirme raspunsurile patologice obtinute anterior in studii mai mici

Obiective

Sa se demonstreze daca la pacientii cu raspuns complet (pCR) sau aproape complet (near pCR) se poate omite disectia completa a lantului ganglionar Daca pacientii fara raspuns patologic (pNR) pot beneficia de nivolumab adjuvant.

Revista Nature: Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO https://www.nature.com/ articles/s41591-022-01851-x

In cazul pacientilor care au avut un raspuns patologic complet s-a omis in conditii de siguranta limfadenectomia completa si tratamentul adjuvant, iar supravietuirea si calitatea vietii lor a fost superioara!

3. Terapie cu Neoadjuvant in melanomul desmoplastic- studiul SWOG 1512  Pembrolizumab neoadjuvant pentru pacientii cu melanom desmoplastic: SWOG 1512- Neoadjuvant PD-1 blockade in patients with resectable desmoplastic melanoma; dintre rezultate: 55% dintre pacienti au avut raspuns patologic (pRR rata de raspuns patologic)  Opinie specialisti: aceste rezultate pot schimba practica clinica; administrare de neoadjuvant pentru pacienti cu melanom desmoplastic, chiar si pentru cazurile cand boala este localizata.  https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9502 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0365059620302683

Melanomul desmoplastic poate aparea ca o leziune invaziva, extinsa, uneori nodulara, lipsita de pigment, bogata in collagen si celule stromale; apare de obicei la persoane mai in varsta. una dintre cauze- expunerea cronica la soare

•Studiul SWOG 1512 si publicatia

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9502

Intalnirea INMC- International Neoadjuvant Melanoma Consortium- Tendinte in cercetarea cu neoadjuvanti

• De retinut ca pana acum cele mai multe studii au fost realizate cu imunoterapie si terapie tintita si pentru stadiul III melanoma • S-a propus testarea neoadjuvantilor in stadiul IIB, IIC – ceea ce ar schimba total modul cum se trateaza melanomul actual • S-au propus diferite tipuri de terapii ca neoadjuvant printre care si T-VEC , diverse combinatii sistemice (combinatia relatlimab/nivolumab)

International Neoadjuvant Consortium Meeting in 3 iunie 2022, Chicago, inclusiv cu participarea organizatiei de pacienti Melanoma Patient Network Europe din care Melanom Romania face parte

4. Ipilimumab/Nivolumab pentru melanom metastatic neoperabilrezultate actualizate

Ipilimumab /Nivolumab dupa 7,5 ani de la studiul pilot care l-a consacrat ca standard in tratament, Checkmate 067 48% pacienti cu melanom metastatic inoperabil in viata dupa 7,5 ani Ipi/Nivo- eficient si pentru pacientii cu metastaze cerebrale, CheckMate-204 (Tawbi et al, 2021) https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.22.201023/f ull/

PFS = rata de supravietuire fara progresia bolii OS- rata de supravietuire globala ORR – rata raspunsului obiectiv

Supravietuirea pacientilor din studiul Checkmate067 dupa 7,5 ani

PFS = rata de supravietuire fara progresia bolii OS- rata de supravietuire globala

Hodi et al, abs 9522, ASCO 2022

5. Nivolumab + Relatlimab- o noua combinatie pentru pacientii stadiile III si IV cu melanom neoperabil • Nivo+rela > nivolumab (ESMO2021) • mPFS – supravietuirea mediana fara recidiva de 10,2 luni versus 4,6 luni si o rata de raspuns de 43% versus 33% in favoarea combinatiei • NIVO+RELA superior fata de Nivolumab indiferent de prezenta /absenta mutatiei Braf, prezenta proteinelor LAG3 si PDL1 in tumori sau nivelul de LDH (ASCO22) • Toxicitatea combinatiei apare cumva mai redusa fata de ipi/nivo (!?), dar ratele de raspuns mai mici – comentarii specialisti • Nu avem un studiu clinic care sa compare direct ipi/nivo cu combinatia rela/nivo https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.22.201023/full/ https://ascopost.com/issues/may-10-2022/fda-approves-nivolumabrelatlimab-rmbw-for-unresectable-or-metastatic-melanoma

Nivolumab (NIVO) + relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: OS and ORR by key subgroups from RELATIVITY-047

Content of this presentation is the property of the author, licensed by ASCO. Permission required for reuse.

Ce este relatlimab sau anti-Lag3?

Ca si PD1, LAG3 este un molecula/proteina prezenta pe celulele T care functioneaza ca punct de control al raspunsului imun.

Relatlimab este un anticorp monoclonal, cunoscut si ca anti- LAG3, deoarece se leaga de receptorul LAG3 de pe celula T si deblocheaza celulele T si permite distrugerea tumorilor

Anti-LAG3 relatlimab MHC II – major histocompatibility complex

Multumiri pacientilor romani care au contribuit la acest studiu, multi dintre ei membri ai asociatiei Melanom Romania

Cum vom alege intre cele doua combinatii: Ipi/Nivo si Nivo/Rela?

Combinatia Ipilimumab/Nivolumab- pentru cine?

Combinatia Nivolumab/Relatlimab- pentru cine?

Pacienti stadiul III si IV cu metastaze cerebrale si/sau povara tumorala mare (LDH, volum tumora, metastaze in mai multe organe)

Pentru cei stadiul III si IV cu volum tumoral mai redus Pacienti fara evidenta de metastaze cerebrale

Pacienti Braf pozitiv (pe baza datelor despre rata de supravietuire globala din Checkmate 067)

Administrare mai usoara dpdv logistic

Link la resursa https://www.esmo.org/oncology-news/long-term-outcomes-from-thecheckmate-067-study-in-patients-with-advanced-melanoma

Efecte adverse mai usoare?

Pacienti PDL1 negative

https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.22.201023/full/

Cum alegem intre combinatie si monoterapie?

Combinatia IPI/Nivo Metastaze cerebrale Pentru cei cu povara tumorala mare (LDH, volum tumoral, metastaze in mai multe organe), cei Braf pozitiv (rata de supravietuire globala > Checkmate 067 pentru Braf +) si PDL1 negativ MONOTERAPIE anti- PD1 (nivo sau pembro): pentru melanom desmoplatic, pacienti cu volum tumoral scazut, boli autoimmune, PDL1 pozitiv, pacienti in stare fragila, pacienti nesustinuti social/financiar

https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.22.201023/full/

6. Nivo/Ipi urmat de Braf/MEKi terapie target ar trebui sa fie ordinea preferata pentru majoritatea pacientilor cu melanom metastatic Braf+ !

Studiul DREAMSEQ confirmat de studiul SECOMBIT!

La sesiunea de postere de la ASCO, cu prof.

Ascierto in fata posterului cu studiul Secombit

Overall Survival (OS): DreamSeQ study Nivo/Ipi +/- Dab/Tram: 38/133 died, 2-yr OS rate 72% (95% CI:62%, 79%)

20%, (95% RCI: 3%-38%), Z-stat= 3.157 >2.743

Dab/Tram +/- Nivo/Ipi: 62/132 died, 2-yr OS rate 52% (95% CI: 42%, 60%)

3-yr OS Rate IO +/-TT 66.2% (56.0,74.6) TT +/- TT 42.8% (32.9, 52.4) Log-rank p-value = 0.0095

PRESENTED BY:

Michael B. Atkins, MD

26

Confirmare in studiul SECOMBIT, metastatic neoperabil: Tratamentul cu IPI+NIVO apoi schimbare cu Braf/MEKi (Dabra/Trame de ex) apare ca cea mai buna solutie pentru pacientii cu LDH normal – grupul de pacienti reprezentat cu verde!

Grup pacienti A: BRAF+MEK pana la evolutie de boala apoi -> schimbare cu IPI+NIVO = ATENTIE- supravietuirea cea mai scazuta (toate graficele, linia albastra) Grup pacienti B IPI+NIVO pana la progresie -> schimbare la BRAFi /MEKi = supravietuirea cea mai favorabila pentru pacientii cu LDH normal (grafic dreapta jos) si pacienti cu mai mult de 3 organe afectate de metastaze –grafic dr. sus) Grup C- schema interesanta!

BRAF+MEK pt 8 sapt, apoi schimbat la Ipi+NIVO, in caz de boala in evolutie, schimbat iarasi cu BRAF/MEK (linia rosie, grafic dreapta/coltul de jos)

Ascierto et al ASCO, 2020 Poster ASCO2022 https://link.springer.com/article/10.1245/s10434-022-11611-3

Slide donat de Prof Dr. Christian Blank

7. Atezolizumab (A), cobimetinib (C) si vemurafenib (V) pentru pacientii cu melanom BRAFV600 pozitiv si metastaze in sistemul nervos central : Rezultate preliminare din studiul de faza II Tricotel • Pentru pacienti cu metastaze cerebrale – la prima linie de terapie • Rezultate promitatoare inclusiv pentru pacientii cu metastaze cerebrale simptomatice

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9515

8. Melanoame rare – melanom ocular (MO)  Tratamente deja cunoscute pentru pacientii metastatici  Tebentafusp (ESMO21) - tratament sistemic pentru pacientii metastatici, stadiile III si IV si confirmati ca HLA-A*02:01 pozitivi (test genetic)  Se propun studii clinice cu tebentafusp adjuvant dupa tratamentul melanomului ocular primar (de catre organizatia EORTC)  Combinatia Ipi/nivo este deja folosita pentru MO – date ASCO 2021 (15- 17 % rata de raspuns)  Perfuzia hepatica cu melfalan/sistemul Delcath- decontata in unele tari (UK, Germania, Olanda) cu rezulate bune pentru boala loco-regionala  Studiul Chopin- ipi/nivo + Delcath comparat cu Delcath- rezultate pozitive!

85.7% rata de raspuns global and 100% rata de control al bolii dar atentie sunt rezultate preliminare pe numar f. mic de pacienti

Ref.: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9560

Melanom Mucozal

Va multumesc pentru atentie! email: melanom.romania@gmail.com

Multumiri prof. dr. Christian Blank de la NKI Amsterdam pentru slide-urile donate!

Sesiunea de Postere ASCO22, cu Prof Bart Neyns, Prof. Caroline Robert si colegele de la Melanoma Patient Network Europe, Bettina Ryll, MD, Ph.D si Gilliosa Spurrier, MSc.