ARTICLE 1

Les occlusions rétiniennes veineuses • partie III

L'occlusion de la veine rétinienne secondaire1 (BRVO) est le deuxième trouble vasculaire rétinien le plus fréquent. La gestion de l'œdème maculaire a considérablement évolué au fil du temps. Le laser est considéré comme le traitement de référence depuis plus de deux décennies. Cependant, la récupération visuelle avec le laser est généralement lente et incomplète. L'arrivée des agents intravitréens, en particulier les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires (VEGF), a ouvert une nouvelle ère qui promet une récupération rapide de la vision et de sa qualité. Des essais cliniques randomisés ont fait état de résultats optimaux avec les agents anti-VEGF (ranibizumab, bevacizumab et aflibercept) par rapport à la thérapie au laser ou aux stéroïdes. Cependant, près de 50% des patients ont besoin d'un traitement intravitréen anti-VEGF répété jusqu'à 4 ans après le début du traitement pour maintenir les gains visuels. Les effets indésirables (systémiques et oculaires) de ces agents sont minimes. La monothérapie avec des agents anti-VEGF a donné de meilleurs résultats que toute combinaison avec le laser.

Photocoagulation Laser Stéroïdes Anti-VEGF

1977 1986 2004 2007 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

BVOS1 SCORE2 GENEVA3 VIBRANT7

Début de traitement Premières données publiées

BRAVO4 HORIZON5

Jalons dans le traitement médical de l'œdème maculaire secondaire à la BRV2

RETAIN6

1986 : Étude BVOS3

Photocoagulation au laser argon pour l'œdème maculaire dans l'occlusion veineuse. The Branch Vein Occlusion Study Group

Le Branch Vein Occlusion Study est un essai clinique multicentrique, randomisé et contrôlé, conçu pour répondre à plusieurs questions concernant la gestion des complications de l'occlusion des veines secondaires3. Ce rapport aborde la question suivante : « La photocoagulation au laser argon est-elle utile pour améliorer l’acuité visuelle des yeux présentant une occlusion des veines ramifiées et un œdème maculaire réduisant la vision à 20/40 ou pire ? ». Cent-trente-neuf yeux admissibles ont été assignés au hasard à un groupe de contrôle traité ou non traité. En comparant les patients traités aux patients du groupe témoin (suivi moyen de 3,1 ans pour tous les yeux de l'étude), le gain d'au moins deux lignes d'acuité visuelle par rapport à la ligne de base, maintenu pendant deux visites consécutives, était significativement plus important chez les yeux traités (P = 0,00049). En raison de cette amélioration de l’acuité visuelle avec la photocoagulation au laser argon de l'œdème maculaire dû à une occlusion de la veine ramifiée, nous recommandons la photocoagulation au laser pour les patients présentant un œdème maculaire associé à une occlusion de la veine ramifiée et répondant aux critères d'admissibilité de cette étude.

Stéroïdes intravitréens (triamcinolone) 2009 : Étude SCORE

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT00105027 Étude SCORE (Standard Care vs. COrticosteroid for REtinal Vein Occlusion)

Bref résumé:

L'étude SCORE comparera l'efficacité et la sécurité des soins standard à une ou à plusieurs injections intravitréennes de triamcinolone pour traiter l'œdème maculaire (gonflement de la partie centrale de la rétine) associé à une occlusion de la veine centrale de la rétine (CRVO) et à une occlusion de la veine secondaire de la rétine (BRVO).

Description détaillée:

L'œdème maculaire est une cause majeure de perte de vision chez les patients atteints de CRVO et de BRVO. La CRVO et la BRVO sont des problèmes rétiniens courants causés par l'obstruction d'une des grandes veines rétiniennes (occlusion de la veine centrale de la rétine - CRVO) ou des veines rétiniennes plus petites (occlusion de la veine ramifiée de la rétine - BRVO). Actuellement, il n'existe pas de traitement efficace de l'œdème maculaire associé à l'OVRC, et le traitement standard est l'observation. La photocoagulation au laser en grille peut être efficace chez certains patients pour l'œdème maculaire associé à la BRVO, mais de nombreux patients tirent un bénéfice limité de ce traitement. Par conséquent, le développement de nouvelles modalités de traitement de l'œdème maculaire causé par ces deux affections est un objectif de recherche important. Au cours des dernières années, de nombreux patients souffrant d'un œdème maculaire dû au CRVO et au BRVO ont été traités par une injection d'un type de stéroïde appelé triamcinolone directement dans l'œil. Ce type d'injection est appelé injection intravitréenne. La préparation de triamcinolone couramment injectée dans l'œil est le Kenalog et n'est approuvée par la FDA que pour une utilisation dans les muscles et les articulations. L'étude SCORE utilisera une formulation de triamcinolone spécialement conçue pour l'œil. L'étude SCORE est un essai de phase III multicentrique, randomisé, visant à comparer l'efficacité et la sécurité d'un traitement standard par rapport à une ou à plusieurs injections de triamcinolone pour le traitement de l'œdème maculaire associé à l'OVCR et à l'OVBR. Dans chacun des deux domaines de la maladie, 630 participants seront randomisés (de manière similaire à un tirage au sort) dans un rapport 1 :1 :1 dans l'un des trois groupes suivants : soins standard, triamcinolone intravitréen 4 mg ou triamcinolone intravitréen 1 mg. Après la randomisation, les participants seront examinés tous les 4 mois pendant 3 ans pour recueillir des informations ophtalmologiques, notamment l'acuité visuelle, la pression intraoculaire, la tomographie par cohérence optique et la photographie du fond d'œil. Une angiographie à la fluorescéine sera réalisée à 4, 12 et 24 mois.

Des injections intravitréennes répétées de triamcinolone et un traitement au laser répété seront effectués selon les indications cliniques, conformément aux directives spécifiques du protocole.

Le résultat principal est l'amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la ligne de base du score d'acuité visuelle ETDRS le mieux corrigé lors de la visite à 12 mois. Les résultats secondaires comprennent les changements par rapport à la ligne de base du score d'acuité visuelle ETDRS le mieux corrigé, les changements de l'épaisseur de la rétine évalués par la photographie stéréoscopique en couleur du fond de l'œil et la tomographie par cohérence optique ainsi que les résultats oculaires indésirables.

682 participants

Titre officiel: L'étude SCORE (Standard Care vs. COrticosteroid for REtinalVein Occlusion) : Deux essais randomisés visant à comparer l'efficacité et l'innocuité d'une ou de plusieurs injections intravitréennes d'acétonide de triamcinolone avec le traitement standard de l'œdème maculaire.

Date de début de l'étude : octobre 2004 Date d'achèvement primaire réelle : février 2009 Date réelle d'achèvement de l'étude : février 2009

Essai randomisé comparant l'efficacité et la sécurité de la triamcinolone intravitréenne aux soins standard pour traiter la perte de vision associée à l'œdème maculaire secondaire à une occlusion d’une branche veineuse rétinienne

Scott et ses collaborateurs ont comparé l'efficacité et la sécurité de doses de 1 mg et 4 mg de triamcinolone intravitréenne sans conservateur avec le traitement standard (photocoagulation par grille dans les yeux sans hémorragie maculaire dense et report de la photocoagulation jusqu'à la disparition de l'hémorragie dans les yeux avec hémorragie maculaire dense) pour les yeux présentant une perte de vision associée à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine rétinienne ramifiée (BRVO)4 .

Ce fut un essai clinique multicentrique, randomisé, portant sur 411 participants. La principale mesure des résultats était le gain d'acuité visuelle de 15 lettres ou plus entre le début de l'étude et le 12e mois.

Vingt-neuf pour cent, 26 % et 27 % des participants ont atteint le résultat principal dans les groupes de soins standard, 1 mg et 4 mg, respectivement. Aucune des comparaisons par paire entre les 3 groupes n'était statistiquement significative au mois 12. Les taux de pression intraoculaire élevée et de cataracte étaient similaires dans les groupes de soins standard et de 1 mg, mais plus élevés dans le groupe de 4 mg. Aucune différence n'a été identifiée dans l'acuité visuelle à 12 mois pour le groupe de soins standard par rapport aux groupes de triamcinolone; cependant, les taux d'événements indésirables (en particulier la pression intraoculaire élevée et la cataracte) étaient plus élevés dans le groupe de 4 mg. Application à la pratique clinique. La photocoagulation en grille telle qu'elle a été appliquée dans l'étude SCORE reste le soin standard pour les patients présentant une perte de vision associée à un œdème maculaire secondaire à un BRVO et ayant des caractéristiques similaires à celles des participants à l'essai SCORE-BRVO. La photocoagulation par grille devrait rester la référence à laquelle les autres traitements sont comparés dans les essais cliniques pour les yeux présentant une perte de vision associée à un œdème maculaire secondaire à la BRVO.

Étude SCORE2

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01969708 Étude des traitements comparatifs de l’occlusion veineuse rétinienne 2 (SCORE2)

Résumé succinct:

SCORE2 est un essai clinique multicentrique, prospectif, randomisé, de phase III, dans lequel tous les participants inscrits seront suivis sur une période maximale de 2,5 ans. SCORE2 est conçu comme un essai de non-infériorité, les participants étant randomisés entre le bevacizumab intravitréen (1,25 mg) toutes les 4 semaines et l'aflibercept intravitréen (2,0 mg) toutes les 4 semaines. SCORE2 vise à déterminer si le bevacizumab est non inférieur à l'aflibercept pour le traitement de l'œdème maculaire associé à une occlusion de la veine centrale de la rétine (CRVO), le principal critère de jugement étant l'acuité visuelle mesurée au sixième mois.

362 participants

Titre officiel: Study of COmparative Treatments for REtinal Vein Occlusion 2 [SCORE2] : a Multicenter, Prospective, Randomized Non-inferiority Trial of Eyes With Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion, Comparing Intravitreal Bevacizumab Every 4 Weeks With Intravitreal Aflibercept Every 4 Weeks. Date réelle de début de l'étude : septembre 2014 Date réelle de fin de l'étude primaire : novembre 2016 Date réelle de fin de l'étude : mars 2021

Comparaison entre un traitement mensuel et un traitement prolongé pour les personnes atteintes d'œdème maculaire qui répondent bien aux médicaments contre le facteur de croissance endothélial vasculaire: résultats secondaires de l'essai clinique randomisé SCORE2

Note importante: Il est nécessaire de comparer les schémas thérapeutiques mensuels par rapport aux schémas de traitement et de prolongation du facteur de croissance endothélial vasculaire (anti-VEGF) pour l'œdème maculaire dû à une occlusion de la veine centrale de la rétine ou à une occlusion de la veine hémirétinienne5 .

Objectif: Comparer les résultats en termes d'acuité visuelle et d'épaisseur du sous-champ central des participants à l'essai SCORE2 (Study of Comparative Treatments for Retinal Vein Occlusion 2) qui ont ensuite reçu soit des injections mensuelles, soit des régimes de traitement et d'extension (TAE) d'aflibercept ou de bevacizumab après une bonne réponse au mois 6.

Conception: Contexte et participants : Cet essai clinique randomisé a recruté des participants de 66 centres universitaires ou de pratique privée aux États-Unis. Tous les participants présentaient un œdème maculaire associé à une occlusion de la veine centrale de la rétine ou à une occlusion de la veine hémirétinienne, avaient participé à l'essai SCORE2 et avaient obtenu une bonne réponse aux injections mensuelles définie par le protocole au cours des six premiers mois de l'essai. Les participants initialement assignés à recevoir de l'aflibercept mensuel ont été randomisés pour recevoir de l'aflibercept selon un calendrier mensuel ou TAE, et les participants initialement assignés à recevoir des injections mensuelles de bevacizumab ont été randomisés pour recevoir du bevacizumab selon un calendrier mensuel ou TAE. Le premier participant a été randomisé dans l'essai SCORE2 le 17 septembre 2014, et la dernière visite du 12e mois a eu lieu le 24 octobre 2016.

Principaux résultats et mesures: Changement du mois 6 au mois 12 dans le score en lettres de l'acuité visuelle électronique la mieux corrigée (selon l'étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique).

Résultats: Les 293 participants avaient un âge moyen (écart-type) de 68,9 (11,9) ans; 127 (43,3 %) étaient des femmes. Parmi ces gens, 79 ont été randomisés pour recevoir de l'aflibercept selon un calendrier mensuel, 80 pour de l'aflibercept selon un calendrier TAE, 67 pour du bevacizumab mensuel et 67 pour du bevacizumab selon un calendrier TAE. La différence moyenne entre les groupes de traitement (le changement de l'indice d'acuité visuelle en lettres dans le groupe mensuel moins le changement dans le groupe TAE) du mois 6 au mois 12 était de 1,88 (IC 97,5 %, -1,07 à 4,83; P = 0,15) pour l'aflibercept et de 1,98 (IC 97,5 %, -1,08 à 5,03; P = 0,15) pour le bevacizumab. Dans le groupe aflibercept, le nombre moyen d'injections entre le 6e et le 11e mois était de 5,8 dans le groupe injection mensuelle (IC 95 %, 5,6 à 5,9) et de 3,8 dans le groupe TAE (IC 95 %, 3,5 à 4,1; P < 0,001); dans le groupe bevacizumab, le nombre moyen d'injections était de 5,8 (IC 95 %, 5,6 à 5,9) dans le groupe injection mensuelle et de 4,5 dans le groupe TAE (IC 95 %, 4,2 à 4,8; P < 0,001). Conclusions et pertinence: Les groupes TAE ont reçu une à deux injections d'aflibercept ou de bevacizumab de moins que les groupes mensuels au cours des mois 6 à 12 pour un œdème maculaire associé à une occlusion de la veine centrale de la rétine ou de l'hémirétine. En raison des larges intervalles de confiance sur les différences entre les groupes, la prudence est de mise avant de conclure que les régimes sont associés à des résultats similaires en matière de vision.

Implant de dexaméthasone Étude GENEVA (Ozurdex)

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT00168324 Étude de la sécurité et de l'efficacité d'un nouveau traitement de l'œdème maculaire résultant d'une occlusion veineuse rétinienne

599 participants Bref résumé:

Cette étude évaluera la sécurité et l'efficacité d'un implant intravitréen de dexaméthasone pour le traitement de l'œdème maculaire associé à une occlusion veineuse rétinienne.

Date réelle de début de l'étude : 1er octobre 2004 Date réelle de fin de l'étude primaire : 1er mars 2008 Date réelle d'achèvement de l'étude : 1er octobre 2008

Essai randomisé et contrôlé de l'implant intravitréen de dexaméthasone chez les patients présentant un œdème maculaire dû à une occlusion veineuse rétinienne (étude GENEVA)

Haller et ses collaborateurs ont évalué l'innocuité et l'efficacité de l'implant intravitréen de dexaméthasone (implant DEX; OZURDEX, Allergan, Inc., Irvine, CA) par rapport au traitement simulé dans les yeux présentant une perte de vision due à un œdème maculaire (OM) associé à une occlusion de la veine rétinienne de branche (BRVO) ou à une occlusion de la veine rétinienne centrale (CRVO)6 .

On a effectué deux essais cliniques identiques, multicentriques, masqués, randomisés, de 6 mois, contrôlés par traitement simulé (chacun incluant des patients avec BRVO et des patients avec CRVO).

Au total, 1 267 patients présentant une perte de vision due à une OM associée à une BRVO ou à une CRVO. Un traitement unique a été effectué avec l'implant DEX 0,7 mg (n = 427), l'implant DEX 0,35 mg (n = 414) ou le traitement simulé (n = 426).

Le principal critère d'évaluation pour les données regroupées des deux études était le temps nécessaire pour obtenir une amélioration de l'acuité visuelle corrigée (BCVA) supérieure ou égale à 15 lettres. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la BCVA, l'épaisseur centrale de la rétine et la sécurité.

Après une seule administration, le temps nécessaire à l'obtention d'une amélioration de la BCVA de > ou = 15 lettres était significativement plus court dans les deux groupes d'implants DEX par rapport au groupe témoin (P<0,001). Le pourcentage d'yeux présentant une amélioration de la BCVA supérieure ou égale à 15 lettres était significativement plus élevé dans les deux groupes d'implants DEX par rapport au groupe témoin aux jours 30 à 90 (P<0,001). Le pourcentage d'yeux présentant une perte de BCVA de > ou = 15 lettres était significativement plus faible dans le groupe de l'implant DEX 0,7 mg par rapport au groupe témoin à toutes les visites de suivi (P< ou =0,036).

L'amélioration de la BCVA moyenne était plus importante dans les deux groupes d'implants DEX par rapport au groupe témoin à toutes les visites de suivi (P< ou = 0,006). Des améliorations de la BCVA avec l'implant DEX ont été observées chez les patients atteints de BRVO et les patients atteints de CRVO, bien que les modèles de réponse diffèrent. Le pourcentage d'yeux traités par l'implant DEX avec une pression intraoculaire (PIO) de > ou = 25 mm Hg a atteint un pic de 16 % au jour 60 (pour les deux doses) et n'était pas différent de celui du groupe témoin au jour 180. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne la survenue de la cataracte ou de la chirurgie de la cataracte.

Ainsi, l'implant intravitréen de dexaméthasone peut à la fois réduire le risque de perte de vision et accroître la vitesse et l'incidence de l'amélioration visuelle dans les yeux atteints d’OM secondaire à une BRVO ou CRVO et peut être une option thérapeutique utile pour les yeux atteints de ces conditions.

Ranibizumab

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01580020 Étude de prolongation pour comparer l'efficacité et la sécurité à long terme des injections intravitréennes de Ranibizumab par rapport à l'implant intravitréen de Dexaméthasone chez les patients atteints de RVO

Bref résumé:

L'étude vise à caractériser le bénéfice clinique en termes de sécurité et d'efficacité d'un traitement à long terme avec Lucentis en comparaison avec Ozurdex sur une période supplémentaire de 6 mois et une période de suivi de 3 mois, après le traitement initial de 6 mois dans les études principales respectives NCT01396057 et NCT01396083.

175 participants

Titre officiel: Étude ouverte, multicentrique, de prolongation de 6 mois comparant l'efficacité et l'innocuité à long terme des injections intravitréennes de Lucentis (Ranibizumab) à celles de l'implant intravitréen Ozurdex (Dexaméthasone) chez les patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire à la suite d'une occlusion de la veine rétinienne de branche (BRVO) ou d'une occlusion de la veine rétinienne centrale (CRVO) et ayant terminé l'étude principale respective (CRFB002EDE17 ou CRFB002EDE18). Date de début de l'étude : mai 2012 Date réelle de fin de l'étude principale : octobre 2014 Date réelle de fin de l'étude : octobre 2014

https ://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01580020

Étude de prolongation visant à comparer l'efficacité et la sécurité à long terme des injections intravitréennes de ranibizumab par rapport à l'implant intravitréen de dexaméthasone chez les patients atteints d'OVR

Cette étude de prolongation comparant le ranibizumab et la dexaméthasone a eu lieu en Allemagne seulement7 .

Au total, 140 patients atteints de BRVO ont terminé l'étude principale CRFB002EDE17, et 127 patients atteints de CRVO ont terminé l'étude principale CRFB002EDE18. Quatre-vingt-douze patients atteints de BRVO et 83 patients atteints de CRVO ont été recrutés dans l'étude d'extension. Au total, 175 patients (113 dans le groupe ranibizumab et 62 dans le groupe dexaméthasone) ont été recrutés8 .

Pour la CRVO, il y a eu 82 sujets au total. Le groupe ranibizumab a eu des injections consistant en une solution de 0,5 mg/0,05 ml par voie intravitréenne (n=60).

Le groupe dexaméthasone (n-22) avait droit à un schéma de retraitement PRN pendant cette étude d'extension, c'est-à-dire que les patients peuvent recevoir un implant plus tard si nécessaire. Implant intravitréen selon l'étiquette commerciale (700 μg de dexaméthasone; libération à action prolongée (LAR), une période minimale de 5 mois entre les implantations était requise.

Acuité visuelle (ETDRS) :

Données de référence

Mois 6

Mois 12

Nombre total de participants analysés

Type de mesure : nombre

Unité de mesure : pourcentage de participants

Gain ≥15 lettres

Gain ≥10 lettres

Gain ≥5 lettres

Perte de ≥15 lettres

Perte de ≥10 lettres 53,8 (± 15,7) 53,2 (± 16,1)

72,6 (± 13,5) 64,1 (± 24,0)

72,6 (± 15,8) 66,6 (± 22,3)

60 22

58,3 % 45,5 %

75,0 % 68,2 %

86,7 % 77,3 %

0,0 %

0,0 % 4,5 %

4,5 %

3,3 % 4,5 %

FCPT (épaisseur du point central fovéal)

Nombre total de participants analysés

Moyenne (écart-type) 59 22

-374,6 (± 239,8) -360,3 (± 260,2)

Étude BRAVO

Ranibizumab dans le traitement de l'œdème maculaire après une occlusion d’une branche de la veine rétinienne: résultats du point final primaire à six mois d'une étude de phase III

L’étude BRAVO8 avait pour but d’évaluer l'efficacité et la sécurité des injections intraoculaires de 0,3 mg ou de 0,5 mg de ranibizumab chez les patients présentant un œdème maculaire à la suite d'une occlusion de la veine rétinienne secondaire (BRVO). C’était un essai clinique prospectif, randomisé, contrôlé par injection fictive, à double insu et multicentrique.

On comptait un total de 397 patients souffrant d'un œdème maculaire à la suite d'une BRVO. Les patients admissibles ont été randomisés 1 :1 :1 pour recevoir des injections intraoculaires mensuelles de 0,3 mg ou de 0,5 mg de ranibizumab ou des injections fictives.

Le principal critère d'efficacité était le changement moyen par rapport au score en lettres de l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA) au mois 6. Les critères secondaires comprenaient d'autres paramètres de la fonction visuelle et l'épaisseur centrale de la fovéa (CFT).

Résultats: Le changement moyen (intervalle de confiance à 95 % [IC]) par rapport au score en lettres de la BCVA au mois 6 était de 16,6 (14,7-18,5) et de 18,3 (16,0-20,6) dans les groupes ranibizumab 0,3 mg et 0,5 mg et de 7,3 (5,1-9,5) dans le groupe témoin (P<0,0001 pour chaque groupe ranibizumab par rapport au groupe témoin). Le pourcentage de patients ayant gagné > ou = 15 lettres de BCVA au mois 6 était de 55,2 % (0,3 mg) et de 61,1 % (0,5 mg) dans les groupes ranibizumab et de 28,8 % dans le groupe témoin (P<0,0001 pour chaque groupe ranibizumab vs témoin). Au mois 6, un nombre significativement plus élevé de patients traités par le ranibizumab (0,3 mg, 67,9 %; 0,5 mg, 64,9 %) avaient une BCVA > ou = 20/40 par rapport aux patients du groupe fictif (41,7 %; P<0,0001 pour chaque groupe ranibizumab par rapport au groupe témoin), et la CFT avait diminué en moyenne de 337 microns (0,3 mg) et de 345 microns (0,5 mg) dans les groupes ranibizumab et de 158 microns dans le groupe témoin (P<0,0001 pour chaque groupe ranibizumab par rapport au groupe témoin). La réduction médiane en pourcentage de l'excès d'épaisseur fovéale au mois 6 était de 97,0 % et de 97,6 % dans les groupes 0,3 mg et 0,5 mg et de 27,9 % dans le groupe simulation. Un plus grand nombre de patients dans le groupe simulation (54,5 %) ont reçu un laser grille de secours par rapport aux groupes 0,3 mg (18,7 %) et 0,5 mg (19,8 %) de ranibizumab. Le profil de sécurité était cohérent avec les essais de phase III précédents sur le ranibizumab, et aucun nouvel événement de sécurité n'a été identifié chez les patients atteints de BRVO.

Ainsi, les injections intraoculaires de 0,3 mg ou de 0,5 mg de ranibizumab ont fourni un traitement rapide et efficace de l'œdème maculaire après une BRVO, avec de faibles taux d'événements de sécurité oculaires et non oculaires.

Étude HORIZON

Ranibizumab pour l'œdème maculaire dû à des occlusions veineuses rétiniennes: suivi à long terme dans l'essai HORIZON

Heier et ses collaborateurs ont voulu évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme des injections intraoculaires de ranibizumab chez les patients présentant un œdème maculaire après une occlusion de la veine rétinienne (OVR)9 .

C’était un essai d'extension ouvert de l'étude de 12 mois (deux études).

Ranibizumab for the Treatment of Macular Edema following Branch Retinal Vein Occlusion : Evaluation of Efficacy and Safety (BRAVO) et Central Retinal Vein Occlusion Study : Evaluation of Efficacy and Safety (CRUISE).

Ils ont inclus 304 patients qui ont terminé BRAVO et 304 patients qui ont terminé CRUISE. Les patients ont été revus au moins tous les 3 mois et ont reçu une injection intraoculaire de 0,5 mg de ranibizumab s'ils répondaient aux critères de retraitement préétablis.

Les principaux résultats étaient l'incidence et la sévérité des événements indésirables (EI) oculaires et non oculaires. Les principaux résultats d'efficacité comprenaient le changement moyen par rapport au score en lettres de l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA) selon le protocole de l'étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique et l'épaisseur fovéale centrale.

Résultats: Chez les patients qui ont terminé le 12e mois, le nombre moyen d'injections (à l'exclusion de l'injection du 12e mois) dans les groupes simulation/0,5-, 0,3/0,5- et 0,5 mg était de 2,0, 2,4 et 2,1 (RVO de branche) et de 2,9, 3,8 et 3,5 (RVO central), respectivement. L'incidence des effets indésirables graves (EIG) oculaires de l'œil étudié et des EIG potentiellement liés à l'inhibition systémique du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire dans les différents groupes de traitement était de 2 % à 9 % et de 1 % à 6 %, respectivement. Le changement moyen du score en lettres de la BCVA par rapport aux données de référence au mois 12 chez les patients de la branche RVO était de 0,9 (simulation/0,5 mg), -2,3 (0,3/0,5 mg) et -0,7 (0,5 mg), respectivement. Le changement moyen de la BCVA par rapport aux données de référence au mois 12 chez les patients atteints d'OVR centrale était de -4,2 (simulation/0,5 mg), -5,2 (0,3/0,5 mg) et -4,1 (0,5 mg), respectivement.

Conclusions: Aucun nouvel événement de sécurité n'a été identifié avec l'utilisation à long terme du ranibizumab; les taux d'EIG potentiellement liés au traitement étaient cohérents avec les essais antérieurs sur le ranibizumab. Un suivi réduit et moins d'injections de ranibizumab au cours de la deuxième année de traitement ont été associés à une baisse de la vision chez les patients atteints de RVO centrale, mais la vision des patients atteints de RVO secondaire est restée stable. Les résultats suggèrent que, au cours de la deuxième année du traitement au ranibizumab des patients atteints de RVO, le suivi et les injections doivent être individualisés, et, en moyenne, les patients atteints de RVO central peuvent nécessiter un suivi plus fréquent que tous les 3 mois.

2014 : Étude RETAIN

L'essai RETAIN10 a été mené pour déterminer les résultats à long terme des patients traités par ranibiziumab pour des occlusions veineuses rétiniennes. L'essai a révélé des effets indésirables systémiques graves dans 12/66 (18,18 %) cas. Le rôle du ranibizumab n'a pu être prouvé dans aucun de ces cas. En comparaison, l'incidence rapportée d'événements indésirables systémiques graves chez les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) dans l'essai CATT était de 31,1 % pour le ranibizumab et de 39,9 % pour le bevacizumab. Cependant, il n'y avait pas de différence entre les deux médicaments pour le développement de troubles cardiaques ou neurologiques.

Une revue de la base de données Cochrane de tous les essais contrôlés randomisés non parrainés par l'industrie pour la DMLA a révélé que le risque de développer des événements indésirables systémiques graves était de 222/1000 avec le ranibizumab et de 240/1000 avec le bevacizumab (risque relatif de 1,08; intervalle de confiance : 0,90-1). Il est peu probable que les décès signalés dans ces essais soient l'effet du choix du médicament injecté.

Résultats à long terme chez les patients souffrant d'une occlusion veineuse rétinienne traitée par le ranibizumab: l'étude RETAIN

Campochiaro et ses collaborateurs11 ont tenté de déterminer les résultats à long terme des patients présentant une occlusion veineuse rétinienne (OVR) traitée par le ranibizumab, lors d’un suivi prospectif d'un sous-ensemble de patients issus de 2 essais de phase 3.

Trente-quatre patients atteints de BRVO et 32 de CRVO qui ont terminé les essais sur l'OVR parrainés par Genentech et portant sur le ranibizumab.

Les patients vus tous les mois au cours de la première année et au moins tous les trois mois au cours de la deuxième année ont été traités par le ranibizumab pour le liquide intrarétinien. Les patients nécessitant des injections lors de visites consécutives ont été traités par ranibizumab plus photocoagulation par diffusion.

Principales mesures des résultats: Amélioration moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) et pourcentage de patients avec résolution de l'œdème.

Résultats: Avec un suivi moyen de 49,0 mois, 17 des 34 patients atteints de BRVO (50 %) ont présenté une résolution de l'œdème définie par l'absence de liquide intrarétinien pendant 6 mois ou plus après la dernière injection. La dernière injection a été effectuée dans les 2 ans suivant le début du traitement chez 76 % des patients. Le nombre moyen d'injections nécessaires chez les patients présentant un œdème non résolu à la quatrième année était de 3,2. Chez les patients dont l'œdème a été résolu, l'amélioration moyenne de la BCVA était de 25,9 lettres contre 17,1 lettres (P = 0,09) chez les patients dont l'œdème n'a pas été résolu; dans les deux groupes, environ 80 % avaient une BCVA finale de 20/40 ou mieux. Avec un suivi moyen de 49,7 mois, 14 des 32 patients atteints de CRVO (44 %) ont vu leur œdème se résorber, 71 % d'entre eux ayant reçu leur dernière injection dans les 2 ans suivant le début du traitement. Le nombre moyen d'injections chez les patients non résolus au cours de la quatrième année était de 5,9. Comparativement aux patients atteints d'OVCR non résolue, les patients dont la maladie a été résolue présentaient une plus grande amélioration de la BCVA (25,2 contre 4,3 lettres; P = 0,002), et un plus grand pourcentage avait une BCVA finale de 20/40 ou mieux (64,3 % contre 27,8 %; P = 0,04). Neuf patients atteints de BRVO et 9 de CRVO ont reçu une photocoagulation par diffusion, et, avec un suivi moyen de 9 mois (BRVO) et de 11 mois (CRVO) après le dernier laser, seul 1 patient de chaque groupe présentait une résolution de l'œdème.

Conclusions: Les résultats à long terme chez les patients atteints de BRVO traités par ranibizumab étaient excellents; bien que la moitié d'entre eux aient encore besoin d'injections occasionnelles après 4 ans, ils ont conservé un bon potentiel visuel. Une minorité importante (44 %) des patients atteints d'OVCR traités par le ranibizumab ont vu leur œdème se résorber et ont obtenu un bon résultat dans les 4 ans, mais la plupart (56 %) ont encore eu besoin d'injections fréquentes, ont eu un potentiel visuel réduit et ont un pronostic réservé.

Aflibercept Étude VIBRANT

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01521559 Étude visant à évaluer l'efficacité clinique et l'innocuité de l'injection intravitréenne d'aflibercept (EYLEA®;BAY86-5321) chez les patients souffrant d'une occlusion de la veine rétinienne (BRVO) (VIBRANT)

Bref résumé:

Il s'agit d'une étude de phase III, à double insu, randomisée, à contrôle actif, à groupes parallèles, d'une durée de 52 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'injection intravitréenne d'aflibercept (IAI;EYLEA®;BAY86-5321) par rapport au traitement au laser chez les patients souffrant d'un œdème maculaire secondaire à une BRVO.

183 participants

Titre officiel: Étude à double insu, randomisée, contrôlée par un traitement actif de l'efficacité, de l'innocuité et de la tolérabilité de l'administration intravitréenne de VEGF Trap-Eye (injection intravitréenne d'aflibercept [IAI]) chez des patients présentant un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine ramifiée de la rétine.

Date de début de l'étude : avril 2012 Date réelle de fin de l'étude primaire : août 2013 Date réelle d'achèvement de l'étude : mars 2014

Aflibercept intravitréen pour le traitement de l'œdème maculaire après une occlusion de la veine secondaire de la rétine: résultats à 52 semaines de l'étude VIBRANT

Déterminer les résultats en matière d'efficacité et de sécurité à la semaine 52 chez les yeux présentant un œdème maculaire après une occlusion de la veine rétinienne secondaire (BRVO) et traités par une injection intravitréenne d'aflibercept (IAI) de 2 mg par rapport à un laser à grille12 .

VIBRANT était un essai de phase 3, randomisé, à double insu.

Les yeux randomisés et traités dans le cadre de VIBRANT ont été suivis jusqu'à la semaine 52.

Dans le groupe IAI, les yeux ont reçu une IAI toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 24 et une IAI toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 avec un laser à grille de secours si nécessaire à la semaine 36. Dans le groupe laser à grille, tous les yeux ont reçu un laser à grille au début de l'étude et, si les critères de sauvetage préspécifiés étaient remplis, un laser supplémentaire de la semaine 12 à la semaine 20 et une IAI toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles à partir de la semaine 24 (groupe laser/IAI).

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage d'yeux présentant une amélioration par rapport au score en lettres de l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA) de départ ≥15 à la semaine 24. Toutes les mesures de résultats à la semaine 52 étaient exploratoires, et les valeurs P sont considérées comme nominales.

Le pourcentage d'yeux présentant une amélioration par rapport au score en lettres de départ ≥15 dans les groupes IAI et laser/IAI était de 52,7 % contre 26,7 % (P = 0,0003) à la semaine 24 et de 57,1 % contre 41,1 % (P = 0,0296) à la semaine 52. Le changement moyen correspondant par rapport au score en lettres de la BCVA de base était de 17,0 contre 6,9 (P < 0,0001) à la semaine 24 et de 17,1 contre 12,2 (P = 0,0035) à la semaine 52. La réduction moyenne de l’épaisseur de la rétine centrale par rapport aux données de référence était de 280,5 μm contre 128,0 μm (P < 0,0001) à la semaine 24 et de 283,9 μm contre 249,3 μm (P = 0,0218) à la semaine 52. Dans le groupe IAI, 10,6 % des yeux ont reçu un laser de secours à la semaine 36, et dans le groupe laser/IAI, 80,7 % ont reçu un IAI de secours de la semaine 24 à la semaine 48. La cataracte traumatique dans un œil (1,1 %) du groupe IAI a été le seul événement indésirable oculaire grave.

Après 6 mois d'IAI, des injections toutes les 8 semaines ont maintenu le contrôle de l'œdème maculaire et de la cataracte.

Étude SHORE

Injections mensuelles ou au besoin de ranibizumab chez les patients souffrant d'occlusion veineuse rétinienne: l'étude SHORE

Campochiaro et ses collaborateurs13 ont comparé des injections pro re nata (PRN) et mensuelles de 0,5 mg de ranibizumab chez des patients souffrant d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) et stabilisés par des injections mensuelles.

Ce fut une étude randomisée, ouverte, masquée par un examinateur de la vue, d'une durée de 15 mois. Les participants comprenaient des sujets souffrant d'un œdème maculaire secondaire à une OVR secondaire ou centrale.

Les sujets ont reçu des injections mensuelles de 0,5 mg de ranibizumab pendant 7 mois, et ceux qui répondaient aux critères de stabilité entre le 7e et le 14e mois ont été randomisés (1 :1) entre des injections PRN et des injections mensuelles continues. Les sujets non randomisés (NR) (ne répondant jamais aux critères de stabilité) ont reçu des injections mensuelles.

Le critère d'évaluation principal était la pente du changement de l'acuité visuelle mieux corrigée (BCVA) entre les mois 7 et 15.

Il n'y avait pas de différence significative dans la pente du changement de la BCVA entre les mois 7 et 15 chez les patients traités par PRN par rapport à ceux traités par des injections mensuelles (P = 0,509). Le changement moyen (± écart-type) de la BCVA par rapport aux données de référence dans le score lettre de l'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study au mois 15 était de 21,0 ± 14,1 dans le groupe PRN (n = 82) contre 18,7 ± 14,1 dans le groupe mensuel (n = 80) et 14,5 ± 14,7 chez les sujets NR (n = 13). Le pourcentage de sujets ayant atteint une BCVA ≥ 20/40 au 15e mois était de 76,8 % dans le groupe PRN, 71,3 % dans le groupe mensuel et 46,2 % chez les sujets NR. La variation moyenne (± écart-type) de l'épaisseur du sous-champ central par rapport aux données de référence était de -247,8 ± 207,5 μm dans le groupe PRN, de -289,9 ± 177,2 μm dans le groupe mensuel et de -93,2 ± 225,2 μm chez les sujets NR. Il n'y avait pas de différence significative dans les gains moyens de la BCVA ou les réductions de l'épaisseur du sous-champ central au mois 15 entre les groupes PRN et l’injection mensuelle (tous > 0,05).

Après la résolution de l'œdème à la suite de 7 injections mensuelles ou plus de ranibizumab chez les sujets RVO, les résultats visuels au mois 15 étaient excellents et pas significativement différents chez les sujets traités par PRN par rapport à ceux qui ont continué les injections mensuelles.

Étude MARVEL

Étude randomisée, à double insu et contrôlée de l'efficacité et de la sécurité du bevacizumab intravitréen par rapport au ranibizumab dans le traitement de l'œdème maculaire dû à une occlusion de la veine rétinienne secondaire: étude MARVEL

Narayanan et ses collaborateurs14 ont voulu évaluer l'efficacité et la sécurité du bevacizumab intravitréen (IVB) par rapport au ranibizumab (IVR) dans le traitement de l'œdème maculaire dû à une occlusion de la veine rétinienne ramifiée (BRVO).

Dans cet essai prospectif, randomisé et de non-infériorité, 75 participants présentant un œdème maculaire dû à une BRVO ont reçu des injections intravitréennes de ranibizumab ou de bevacizumab après une randomisation en bloc 1 :1. Le critère d'évaluation principal était la différence entre les changements moyens de la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) à 6 mois. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le changement moyen de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR), la proportion de patients dont l'acuité visuelle s'est améliorée de plus de 15 lettres et la proportion de patients développant une néovascularisation.

Les participants ont reçu soit l'IVR (n=37), soit l'IVB (n=38). La moyenne de la BCVA au départ était de 52,8 ± 14,4 lettres (20/80) et 56,1 ± 10,0 lettres (20/80) (p=0,24) dans les groupes ranibizumab et bevacizumab, respectivement. Après 6 mois, les gains moyens de la BCVA étaient de +18,1 lettres (p<0,0001; IC 95 %, +12,8 à +22,6) dans le groupe ranibizumab et de +15,6 lettres (p<0,0001; IC 95 %, +12,0 à +20,5) dans le groupe bevacizumab. La différence entre les gains visuels moyens des groupes traités (bevacizumab-ranibizumab) était de -2,5 lettres (IC 95 % -8,0 à +5,0; p=0,74). Les réductions moyennes du TRC à 6 mois étaient de 177,1 ± 122,3 μm dans le groupe ranibizumab (p<0,0001) et de 201,7 ± 166,2 μm dans le groupe bevacizumab (p<0,0001), sans différence significative entre les deux groupes (p=0,48). Le nombre moyen d'injections de ranibizumab et de bevacizumab était de 3,2 ± 1,5 et de 3,0 ± 1,4, respectivement (p=0,55). Deux événements indésirables graves sont survenus dans le groupe ranibizumab et un dans le groupe bevacizumab, mais tous deux n'étaient pas liés aux injections intravitréennes.

Cette étude a démontré un gain significatif de l'acuité visuelle chez les yeux atteints de BRVO traités soit par le bevacizumab, soit par le ranibizumab. La stratégie pro re nata a été efficace pour maintenir le gain visuel.

Laser en grille avec injection pro re nata modifiée de bevacizumab et de ranibizumab dans l'œdème maculaire dû à une occlusion de la veine rétinienne secondaire: Rapport MARVEL n° 2

Objectif: Le but de cette étude15 était d'étudier prospectivement l'efficacité du laser en grille combiné au bevacizumab ou au ranibizumab intravitréen dans les yeux présentant un œdème maculaire dû à une occlusion de la veine rétinienne secondaire.

Patients et méthodes: Des yeux naïfs au traitement ont été recrutés pour recevoir des injections de ranibizumab ou de bevacizumab. Au cours des 6 premiers mois, les patients ont été évalués tous les mois et injectés si l'acuité visuelle mieux corrigée changeait de cinq lettres ou plus ou si du liquide était noté sur la tomographie par cohérence optique (OCT) du domaine spectral; au cours des 6 mois suivants, les patients ont été évalués tous les deux mois et injectés uniquement si l'acuité visuelle mieux corrigée diminuait de cinq lettres ou plus avec le liquide associé. Une photocoagulation au laser en grille a été effectuée en cas de présence de liquide sur l'OCT et a été répétée si les patients étaient admissibles après un intervalle minimum de 3 mois.

Résultats: Le nombre moyen d'injections de ranibizumab et de bevacizumab était, respectivement, de 3,2±1,5 et 3,0±1,4 au cours des 6 premiers mois et de 0,3±0,6 et 0,3±0,6 au cours des 6 derniers mois. En outre, 55/75 (73,33 %) participants n'ont reçu aucune injection au cours des 6 derniers mois. Les réductions moyennes de l'épaisseur centrale de la rétine à 12 mois étaient de 165,67 μm (P<0,001; intervalle de confiance à 95 % -221,50 à -135,0) dans le groupe ranibizumab et de 184,78 μm (P<0,001; intervalle de confiance à 95 % -246,49 à -140,0) dans le groupe bevacizumab (P=0,079). Plus de patients dans le groupe bevacizumab par rapport à ceux du groupe ranibizumab ont nécessité un laser de secours à 12 mois (20 contre 11; P=0,06).

Conclusion : Des évaluations bimensuelles après le 6e mois avec très peu d'injections pro re nata ont été efficaces pour maintenir les gains visuels obtenus au cours des 6 premiers mois. La photocoagulation au laser de secours est efficace pour maintenir la vision même en présence de liquide sur l'OCT, bien qu'elle soit requise plus souvent chez les patients traités par bevacizumab.

Caractéristiques morphologiques de base comme prédicteurs de l'acuité visuelle finale chez les patients souffrant d'occlusions de veines rétiniennes secondaires: Rapport MARVEL n° 3

Narayanan et ses collaborateurs16 ont tenté de déterminer les valeurs prédictives des anomalies de base de la tomographie par cohérence optique (OCT) sur les changements d'acuité visuelle à 12 mois dans les yeux présentant un œdème maculaire (OM) causé par des occlusions de veines rétiniennes secondaires (BRVO).

Les chercheurs ont effectué une analyse post hoc des données de 75 participants à l'essai MARVEL sur 12 mois. Les anomalies de l'OCT au départ, y compris les espaces cystoïdes de la couche des cellules ganglionnaires (GCL), les points hyper-réfléchissants intrarétiniens et l'épaisseur du sous-champ central (CST), ont été corrélées avec les améliorations de l'acuité visuelle et le nombre d'injections de facteur de croissance endothélial anti-vasculaire nécessaires à l'aide d'un modèle de régression multivarié.

Les yeux avec une CST de base > 500 μm présentaient des gains visuels plus importants que ceux avec une CST <500 μm (+21,09 contre +16,08 lettres, P = 0,04). Les yeux présentant des points hyper-réfléchissants (+13,97 contre +19,93 lettres, P = 0,02), et des kystes du GCL (+9,8 contre +18,9, P = 0,003) présentaient des gains d'acuité visuelle inférieurs. Les détachements maculaires neurosensoriels au départ n'ont pas affecté les gains d'acuité visuelle. Quatre-vingt-dix pour cent du gain d'acuité visuelle a été enregistré après deux injections et s'est maintenu jusqu'au 12e mois.

Une OCT de base de <500 μm, des points hyper-réfléchissants et des espaces cystoïdes du GCL sont associés à de moins bons gains d'acuité visuelle. La plupart des gains visuels surviennent après deux injections.

Étude BRIGHTER

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01599650 Efficacité et sécurité du Ranibizumab avec ou sans laser en comparaison avec le laser dans l'occlusion de la veine rétinienne de branche (BRIGHTER)

455 participants

Titre officiel: Une étude multicentrique de phase IIIb, ouverte, randomisée, contrôlée activement, à trois bras, d'une durée de 24 mois, évaluant l'efficacité et l'innocuité d'un schéma posologique PRN individualisé, basé sur des critères de stabilisation, avec des injections intravitréennes de 0,5 mg de Ranibizumab appliquées en monothérapie ou avec une photocoagulation au laser adjointe, en comparaison avec la photocoagulation au laser chez des patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine ramifiée de la rétine.

Date de début de l'étude : mai 2012 Date réelle de fin de l'étude primaire : mai 2015 Date réelle d'achèvement de l'étude : mai 2015

Bénéfices durables du ranibizumab avec ou sans laser dans l'occlusion de la veine rétinienne secondaire: résultats à 24 mois de l'étude BRIGHTER

Tadayoni et ses collaborateurs17 ont évalué l'efficacité et la sécurité à long terme (24 mois) du ranibizumab 0,5 mg administré pro re nata (PRN) avec ou sans laser en utilisant un critère de stabilisation de l'acuité visuelle (VA) individualisé chez les patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine rétinienne ramifiée (BRVO).

Un total de 455 patients a été suivi lors d’une étude de phase IIIb, ouverte, randomisée, à contrôle actif, à trois groupes et multicentrique.

Les patients ont été randomisés (2 :2 :1) en trois groupes : ranibizumab 0,5 mg (n = 183), ranibizumab 0,5 mg avec laser (n = 180) ou sans laser (avec ranibizumab 0,5 mg en option après le 6e mois; n = 92). Après les 3 injections mensuelles initiales, les patients du bras ranibizumab avec ou sans laser ont reçu un traitement PRN basé sur les critères de stabilisation de la VA. Les patients affectés au bras laser ont reçu le laser à la discrétion de l'investigateur.

Les principales mesures des résultats étaient le changement moyen (et moyenne) de la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) et de l'épaisseur du sous-champ central (CSFT) des données de référence au mois 24, et sécurité sur 24 mois.

Un total de 380 patients (83,5 %) ont terminé l'étude. Le ranibizumab avec ou sans laser a conduit à des résultats supérieurs en termes de BCVA par rapport au laser (monothérapie et combiné au ranibizumab à partir du mois 6; 17,3/15,5 contre 11,6 lettres; P < 0,0001). Le ranibizumab associé au laser était non inférieur au ranibizumab en monothérapie (changement moyen de la BCVA : 15,4 contre 15,0 lettres; P < 0,0001). Cependant, l'ajout du laser n'a pas réduit le nombre d'injections de ranibizumab (moyenne des injections : 11,4 contre 11,3; P = 0,4259). Une réduction plus importante du CSFT a été observée avec le ranibizumab avec ou sans laser par rapport à la monothérapie au laser sur 24 mois par rapport aux données de référence (ranibizumab en monothérapie -224,7 μm, ranibizumab avec laser -248,9 μm, laser [monothérapie et combiné au ranibizumab à partir du 6e mois] -197,5 μm). La présence d'une ischémie maculaire n'a pas affecté le résultat de la BCVA ou la fréquence du traitement. Il n'y a pas eu de rapports de glaucome néovasculaire ou de néovascularisation de l'iris. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Les résultats de l'étude BRIGHTER ont confirmé l'efficacité à long terme et le profil de sécurité d'un dosage PRN guidé par des critères individualisés de stabilisation de la VA avec le ranibizumab 0,5 mg chez les patients atteints de BRVO. L'ajout du laser n'a pas permis d'obtenir de meilleurs résultats fonctionnels ni de réduire le besoin de traitement. Les résultats en matière de sécurité étaient conformes au profil de sécurité bien établi du ranibizumab.

Étude CRYSTAL

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01535261

Injections intravitréennes de ranibizumab chez les patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (CRYSTAL).

357 participants Titre officiel:

Une étude multicentrique de phase IIIb, ouverte, à un seul bras, d'une durée de 24 mois, évaluant l'efficacité et l'innocuité d'un schéma posologique PRN individualisé, basé sur des critères de stabilisation, avec des injections intravitréennes de 0,5 mg de Ranibizumab appliquées en monothérapie chez des patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à un cancer de la rétine centrale.

Date de début de l'étude : février 2012 Date réelle de fin de l'étude primaire : mars 2015 Date réelle de fin de l'étude : mars 2015

Avantages durables du ranibizumab dans le traitement de l'occlusion de la veine centrale de la rétine avec œdème maculaire: résultats à 24 mois de l'étude CRYSTAL

Les membres du groupe de l’étude CRYSTAL18 ont voulu évaluer l'efficacité et le profil de sécurité d'un régime individualisé, basé sur des critères de stabilisation, de ranibizumab 0,5 mg chez les patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).

Ils ont suivi un total de 357 patients dans une étude multicentrique prospective, ouverte, à un seul groupe, d'une durée de 24 mois.

Les patients ont reçu des injections mensuelles de ranibizumab 0,5 mg (un minimum de 3 injections) jusqu'à ce qu'une acuité visuelle (AV) stable soit maintenue pendant 3 mois consécutifs. Ensuite, des injections de 0,5 mg de ranibizumab ont été administrées si le suivi indiquait une perte d'AV due à l'activité de la maladie. Les résultats primaires ont été publiés précédemment.

On a surtout observé le changement moyen par rapport aux données de référence aux mois 1 à 24 de la meilleure VA corrigée (BCVA) dans la population globale et dans les sous-groupes catégorisés selon la BCVA de base, la durée du CRVO ou la présence d'ischémie maculaire.

La BCVA moyenne de départ était de 53,0 lettres et la durée moyenne du CRVO était de 8,9 mois (médiane de 2,4 mois). Le gain moyen (écart-type) de la BCVA par rapport au départ avec le ranibizumab 0,5 mg au mois 24 était de 12,1 (18,60) lettres (P < 0,0001). Les gains de la meilleure correction de la VA au mois 24 étaient similaires chez les patients avec ou sans ischémie maculaire au départ (changement moyen, 11,1 et 12,9 lettres, respectivement). Le gain moyen de la BCVA au mois 24 était plus élevé chez les patients ayant une durée de CRVO <3 mois (13,2 lettres) que chez ceux ayant une durée de CRVO >9 mois (10,5 lettres). Les patients avec une BCVA de base plus faible avaient des gains de BCVA moyens plus importants au mois 24 (≤39 lettres; 18,5 lettres) que ceux avec une BCVA de base plus élevée (40-59/≥60 lettres; 13,9/7,2 lettres), même si les valeurs absolues de BCVA au mois 24 étaient plus élevées chez les patients avec une BCVA de base plus élevée. Le nombre moyen (écarttype) et médian d'injections de ranibizumab jusqu'au mois 23 était de 13,1 (6,39) et de 15,0 injections, respectivement. Aucun nouvel événement de sécurité oculaire ou non oculaire n'a été signalé.

Ainsi, un schéma posologique individualisé de 0,5 mg de ranibizumab, basé sur des critères de stabilisation, a permis d'obtenir des gains durables de BCVA jusqu'à 24 mois chez des patients atteints de CRVO. La présence d'une ischémie maculaire au départ n'a pas influencé les gains de VA. Une durée plus courte de l'OVCR au départ était associée à de meilleurs gains de VA. Les résultats en matière d'innocuité étaient conformes à ceux rapportés dans les études précédentes sur le ranibizumab chez les patients atteints de CRVO.

Étude BLOSSOM

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01976338 Injections intravitréennes de ranibizumab versus contrôle par simulation chez des patients souffrant d'une occlusion de la veine rétinienne secondaire (BRVO) (étude Blossom)

283 participants

Titre officiel: Étude de phase III randomisée à double insu évaluant les injections intravitréennes de ranibizumab par rapport à un contrôle simulé chez les patients présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire (OM) secondaire à une occlusion de la veine rétinienne secondaire (OVRS) [Blossom]. Date réelle de début de l'étude : 12 novembre 2013 Date réelle de fin de l'étude primaire : 28 mars 2016 Date réelle de fin de l'étude : 28 mars 2016

Efficacité et innocuité du Ranibizumab chez les patients asiatiques souffrant d'une occlusion de la veine ramifiée de la rétine: résultats de l'étude randomisée BLOSSOM

Wei et ses collaborateurs19 ont évalué l'efficacité et le profil de sécurité du ranibizumab intravitréen 0,5 mg chez des patients asiatiques présentant une déficience visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine rétinienne secondaire (BRVO). Dans une étude de phase III de 12 mois, à double insu, un total de 283 patients atteints de BRVO ont été suivis.

Les patients âgés de ≥18 ans ont été randomisés (2 :1) pour recevoir du ranibizumab 0,5 mg ou une simulation. Le groupe ranibizumab a reçu un minimum de 3 injections intravitréennes mensuelles jusqu'à l'obtention d'une acuité visuelle (AV) maximale stable, suivi d'un régime pro re nata (PRN) basé sur des critères de stabilisation de l'AV individualisés. Les patients du groupe simulation ont reçu des injections simulées jusqu'au mois 5 et pouvaient recevoir du ranibizumab 0,5 mg PRN à partir du mois 6.

On a mesuré le changement moyen de la meilleure correction de l'acuité visuelle (BCVA) des données de référence au mois 1 jusqu'au mois 6 et de la sécurité jusqu'au mois 12.

Au départ, la moyenne (± écart-type) de la BCVA et de l'épaisseur du sous-champ central (SCFT) des patients était respectivement de 57,4 (± 11,7) lettres et de 525 (±193,4) μm. Comparé au traitement par simulation, le traitement par ranibizumab a entraîné des gains de VA supérieurs. La variation moyenne par moindres carrés (LS) de la BCVA entre le début de l'étude et le mois 1 et le mois 6 dans les groupes ranibizumab et simulation était de +12,5 et +5,0 lettres, respectivement (différence moyenne LS entre ranibizumab vs simulation : +7,5 lettres [intervalle de confiance à 95 %, 5,5-9,5], P unilatéral < 0,001). Le changement moyen LS par rapport aux données de référence au mois 12 dans les groupes ranibizumab vs simulation pour la BCVA était de +16,4 (14,9-17,8) contre +11,4 (9,3-13,5) lettres et pour la CSFT était de -280,0 (-291,6 à -268,4) contre -269,7 (-286,2 à -253,1) μm. Le nombre moyen (SD) d'injections sur 12 mois était de 7,0 (2,55) dans le groupe ranibizumab et de 3,6 (1,60) dans le groupe simulation avec ranibizumab. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été signalé.

Chez les patients asiatiques atteints de BRVO, le traitement PRN individualisé par ranibizumab était statistiquement supérieur au traitement simulation au mois 6 et a conduit à des gains visuels précoces qui ont été maintenus jusqu'à 12 mois. Les résultats obtenus dans le groupe témoin indiquent l'importance d'un traitement précoce pour obtenir des résultats visuels optimaux dans le BRVO. La sécurité du ranibizumab dans cette étude était conforme au profil de sécurité bien établi du ranibizumab.

Étude LUMINOUS

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT01318941 Observer l'efficacité et la sécurité du Ranibizumab en situation réelle (LUMINOUS)

Bref résumé:

Cette étude décrira la sécurité et l'efficacité à long terme, les schémas de traitement et la qualité de vie rapportée par les patients associés au traitement par Ranibizumab dans la pratique clinique courante pour toutes les indications approuvées incluses dans l'étiquette du produit local.

30 490 participants

Titre officiel: LUMINOUS : Étude visant à observer l'efficacité et l'innocuité du Ranibizumab par le biais d'un traitement individualisé des patients et des résultats associés.

Date de début de l'étude : mars 2011 Date d'achèvement primaire réelle : avril 2016 Date réelle d'achèvement de l'étude : avril 2016

Efficacité et sécurité du ranibizumab chez les patients souffrant d'une occlusion de la veine centrale de la rétine: résultats de l'étude mondiale LUMINOUS en conditions réelles

Évaluer l'efficacité, les modalités de traitement et l'innocuité à long terme du ranibizumab 0,5 mg chez des patients naïfs de traitement souffrant d'occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) dans un contexte réel.

L'étude LUMINOUS20,21, une étude d'observation ouverte, prospective, multicentrique, multi-indications, d'une durée de 5 ans, a recruté des patients naïfs de traitement ou ayant déjà été traités, qui ont été traités conformément à l'étiquette locale du ranibizumab. Nous rapportons ici le changement moyen de l'acuité visuelle (VA; lettres ETDRS [Early Treatment Diabetic Retinopathy Study]), l'exposition au traitement au cours de l'année (Y) 1 et la sécurité à 5 ans chez les patients CRVO naïfs de traitement.

Au départ, l'âge moyen des patients CRVO naïfs de traitement (n = 327) était de 68,9 ans, avec une VA moyenne (écart-type [ET]) de 40,6 (23,9) lettres. À Y1, les patients (n = 144) présentaient un gain de VA moyen (écart-type) de 10,8 (19,66) lettres par rapport à la valeur initiale, avec une moyenne (écart-type) de 5,4 (2,65) injections de ranibizumab. Les patients ont présenté des gains d'acuité visuelle moyens (ET) de 2,7 (19,35), 11,6 (20,56), 13,9 (18,08), 11,1 (18,46) et 8,2 (24,86) lettres avec 1, 2-3, 4-5, 6-8 et >8 injections de ranibizumab, respectivement. Les gains VA moyens (SD) à Y1 chez les patients recevant une dose de charge (67,4 %) et sans dose de charge (32,6 %) étaient de 11,9 (20,42) et 8,4 (17,99) lettres, respectivement. Sur cinq ans, l'incidence des événements indésirables (EI) oculaires/non oculaires et des EI graves était de 11,3 %/8,6 % et de 1,2 %/6,7 %, respectivement. Ces résultats démontrent l'efficacité du ranibizumab chez les patients atteints d'OVCR n'ayant jamais reçu de traitement à l'âge de 1 an, avec des gains d'acuité visuelle cliniquement significatifs et aucun nouveau problème de sécurité sur cinq ans. Ces résultats peuvent contribuer à informer la pratique courante et permettre une meilleure gestion clinique pour obtenir des résultats visuels optimaux.

Résultats à long terme du traitement anti-VEGF de l'occlusion veineuse rétinienne

Analyser les résultats à long terme des yeux atteints d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) 8 ans après le début du traitement par des agents anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF).

Étude rétrospective et multicentrique de 221 yeux diagnostiqués avec une OVR, qui ont été mis sous traitement anti-VEGF entre 2009 et 2011. La VA et le TRC ont été enregistrés au départ et à des points annuels ultérieurs. Le nombre moyen d'injections administrées chaque année et l'incidence des événements indésirables ont été enregistrés22,23 .

Sur un total de 221 yeux qui ont commencé le traitement avec des agents anti-VEGF pour la RVO, 95 ont été diagnostiqués avec BRVO et 126 avec CRVO. Des données sur 8 ans étaient disponibles pour 94 yeux (43 %). L'âge moyen des patients était de 65,1 ± 12,0 ans. La VA moyenne s'est améliorée de 16,9 lettres (57,8-74,7 lettres) par rapport aux valeurs de départ (P < 0,001). Pour les yeux BRVO, la VA moyenne s'est améliorée de 60,5 à 74,8 lettres (p < 0,001) et pour les yeux CRVO de 52,0 à 66,4 lettres (p < 0,001). Dans tous les yeux RVO, on a observé une réduction du TRC moyen de 501,0 à 249,1 μm; dans les yeux BRVO de 472,4 à 284,7 μm et dans les yeux CRVO de 533,9 à 267,5 μm. Au cours de la huitième année après le début du traitement, les yeux atteints de RVO recevaient en moyenne quatre injections.

Cette étude a révélé de bons résultats à long terme de l'inhibition du VEGF pour les yeux atteints de RVO. Les patients ont conservé un gain de 3 lignes de vision 8 ans après le début du traitement. Ce résultat encourageant contraste avec les études à long terme de patients atteints de dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge, où les gains initiaux sont perdus avec le temps.

L'essai randomisé ZIPANGU sur le ranibizumab et le laser d'appoint dans le traitement de l'œdème maculaire après une occlusion de la veine rétinienne secondaire chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement

L'étude ZIPANGU24,25 a évalué l'efficacité et l'innocuité du ranibizumab sous forme d'une dose de charge + pro re nata (une + PRN) avec/sans laser focal/grille chez des patients naïfs de traitement souffrant d'œdème maculaire (EM) à la suite d’une occlusion de la veine rétinienne ramifiée (BRVO). ZIPANGU était une étude multicentrique de phase IV, prospective, randomisée, ouverte, à contrôle actif, de 12 mois, à deux bras. Des patients naïfs de traitement présentant une déficience visuelle (19-73 lettres) causée par une ME, définie par une épaisseur du sous-champ central (CSFT) > 300 μm, due à une BRVO ont été répartis de manière aléatoire entre une monothérapie par ranibizumab (n = 29) et un traitement combiné (ranibizumab + laser focal/grille à impulsions courtes, n = 30).

Le critère d'évaluation principal était le nombre d'injections de ranibizumab. Les critères d'évaluation secondaires étaient les changements moyens de l'acuité visuelle mieux corrigée (BCVA) et du CSFT, ainsi que la sécurité. Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives dans le nombre moyen d'injections de ranibizumab entre la monothérapie (4,3 injections) et l'association (4,1 injections), ou dans le CSFT. L'amélioration de la BCVA dans le groupe de la monothérapie (22,0 lettres) était meilleure que dans le groupe du traitement combiné (15,0 lettres) (p = 0,035). Dans l'ensemble, les deux schémas thérapeutiques sont apparus sûrs et bien tolérés. Un + PRN ranibizumab est sûr et efficace chez les patients naïfs de traitement avec ME secondaire à BRVO. Un traitement conjonctif au laser n'a pas permis d'obtenir de meilleurs résultats fonctionnels ni de réduire le nombre d'injections de ranibizumab.

Comparaison entre les résultats d'un essai clinique et ceux d'un traitement anti-VEGF dans le cadre d'une occlusion des veines de la rétine centrale et des branches de la rétine

Des essais marquants sur le traitement anti-VEGF de l'œdème maculaire dû à la branche (BRVO) et à l'occlusion de la veine centrale de la rétine (CRVO) montrent que des gains de vision cliniquement significatifs sont réalisables avec des injections initiales fréquentes, une surveillance mensuelle et un retraitement en temps opportun; cependant, cela est lourd et n'est pas réalisable dans la pratique clinique. Cette étude a évalué l'impact des injections d'anti-VEGF et de la fréquence de surveillance sur les résultats de la BCVA chez les patients atteints de BRVO et de CRVO26,27 .

Il s'agissait d'une comparaison croisée entre des essais cliniques contrôlés, des essais d'extension à long terme (LTE) et des études du monde réel sur le traitement anti-VEGF chez des patients présentant un œdème maculaire dû à une BRVO ou à une CRVO. Les données publiées ont été utilisées pour comparer les fréquences moyennes d'injection sur 12 mois et les résultats de la BCVA obtenus avec des régimes de traitement anti-VEGF fixes, selon les besoins, de traitement et d'extension, et du monde réel et avec des visites de contrôle mensuelles ou moins fréquentes.

Les analyses ont porté sur 7 essais cliniques contrôlés (2 BRVO, 5 CRVO; tous avec une surveillance mensuelle), 4 essais LTE (2 BRVO/CRVO, 2 CRVO; la plupart avec une surveillance moins que mensuelle) et 2 études en situation réelle (toutes deux BRVO/CRVO; surveillance à la discrétion de l'investigateur). Les patients atteints de BRVO dans les essais cliniques ont reçu 8,5-9,0 injections sur 12 mois contre 1,6-4,9 injections dans les essais LTE et les études en monde réel. Dans les essais cliniques, le changement moyen de la BCVA sur 12 mois était de 17,1-18,3 lettres contre -0,7 à -2,1 lettres dans les essais LTE avec des visites moins fréquentes. La variation moyenne de la BCVA sur 12 mois dans les études réelles sur la CRVO n'était que de 7,7 à 13,1 lettres. Les patients atteints d'OVCR dans les essais cliniques ont reçu de 7,8 à 11,8 injections sur 12 mois contre 1,5 à 5,1 injections dans les essais LTE et les études en situation réelle. Les patients atteints d'OVCR dans les essais cliniques ont gagné de 10,7 à 21,9 lettres sur 12 mois. Cependant, ces gains n'ont pas été maintenus dans les essais LTE (-7,6 à 0,2 lettres), ni atteints dans les études en situation réelle (4,1-7,1 lettres). Dans les études réelles, les patients atteints de BRVO ou de CRVO ont été suivis moins fréquemment, ont reçu moins d'injections d'anti-VEGF et n'ont pas obtenu les gains de BCVA observés dans les essais cliniques. De même, les patients qui ont obtenu des gains de vision dans les essais cliniques ont en moyenne subi une perte de BCVA avec moins de visites de suivi dans les essais LTE. Ces données soulignent le besoin de nouvelles stratégies qui prolongent la durabilité du traitement afin de réduire la charge du traitement et la nécessité d'un suivi fréquent et d'améliorer les résultats visuels dans le monde réel.

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