IL-1 & TGF-β: importancia en patogénesis de OA ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D., F.A.C.P. MIEMBRO: Asoc. Colombiana de Medicina Interna – ACMI Asoc. Colombiana de Infectología – ACIN Asoc. Colombiana de Neurología –ACN Fellow: American College of Physicians Editor asociado: Acta Rheumatologica (Barcelona) CONGRESO IOCIM 2014 – RIVIERA MAYA
¿Qué es la OA? - Síndrome agrupando afecciones con mecanismos: genéticos, ortopédicos e inmunorreumatológicos - Termina en falla de la articulación como órgano (semejante a falla cardíaca o renal)
Afecta tejidos avasculares, sin drenaje linfático.
Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!).Osteoarthritis Cartilage. 2013 Jan;21(1):16-21. B.J.E. de Lange-Brokaar, et al. Synovial inflammation, immune cells and their cytokines in osteoarthritis: a review. Osteoarthritis and Cartilage. 2012 Dec; 20 (12): 1484-1499.
OA: Una condición mortal Estudio
Año
Cohorte
N
Seguim. Años
SMR
Causa Muerte
Monson
1976
Hospital
617
H 10.3 M11.2
111
IAM 51% ECV 13% TGI 6%
Lawrence
1989
NHANES I
2384
5
M1.17 F 1.45
IAM 38% ECV 9.1%
Cerhan
1995
Poblacional
296
28
1.45
Watson
2003
GPRD
163.274
4.7
19.5
Haara
2003 2004
Población
3595
15-17
1.23
Ryder JJ Ann Rheum Dis 2008; 67: 584-91 Hochberg MC. Clin Exp Rheumatol
2008; 26: S120-4
¿Cuál es el Desafío Médico de la OA ?
Cambiar paradigma de la Enfermedad Nueva patogénesis Alta frecuencia en la población Elevado costo de tratamiento Disminuye calidad de vida Serias co-morbilidades Etiología multifactorial Múltiples orígenes del dolor
COLOMBIA Estimaciones 1985-2005 y Proyecciones 2006-2020 anualizadas por Sexo y Edad
Grupos Quinquenales de Edad
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80 Y MÁS > 65 años Porcentaje
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 7.80% Total Total Total Total Total Total Total 7.60% 45,508,205 46,043,696 46,581,372 47,120,770 47,661,368 48,202,617 48,747,632 7.40%
4,394,301 4,047,540 3,615,528 3,266,736 2,919,906 2,936,124 2,742,033 2,286,879 1,814,786 1,411,771 1,045,929 832,587 589,649 593,511 3,061,676 6.73%
4,406,282 4,110,254 3,679,297 3,324,246 2,949,380 2,926,655 2,794,374 2,374,068 1,890,366 1,472,681 1,087,216 837,498 616,936 612,088 3,153,738 6.85%
4,403,917 4,170,529 3,747,360 3,376,023 3,002,595 2,903,209 2,835,914 2,461,645 1,968,796 1,532,911 1,137,737 845,737 642,873 630,829 3,257,176 6.99%
4,389,865 4,224,429 3,818,333 3,425,572 3,071,541 2,876,757 2,865,832 2,545,876 2,049,945 1,593,953 1,193,514 862,320 662,822 649,882 3,368,538 7.15%
4,369,027 4,266,894 3,889,478 3,479,194 3,142,542 2,863,466 2,882,868 2,621,460 2,133,318 1,658,450 1,250,415 889,310 675,714 669,399 3,484,838 7.31%
4,346,059 4,295,244 3,958,276 3,540,579 3,207,054 2,873,049 2,887,312 2,685,052 2,217,983 1,727,911 1,307,087 925,110 683,052 689,484 3,604,733 7.48%
Porcentaje
7.20% 7.00% 6.80% 6.60% 4,321,287 6.40% 4,308,707 6.20% 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Grupo Edad Total
4,022,705 3,606,258 3,265,690 2,903,201 2,878,517 2,736,436 2,302,389 1,800,533 1,363,337 966,207 700,858 709,973 3,740,375 7.67%
Porcentaje
Carga de incapacidad de la enfermedad músculo-esquelética Enfermedad cardíaca isquémica Enfermedad Cerebrovascular Total enfermedad músculo-esquelética
OA HIV/SIDA EPOC
27 millones de personas 2008 en E.U.
Cirrosis hepática Asma AR 0
2
4
6
8
10
Años de vida con discapacidad (millón)
Reginster J, Khaltaev N. Introduction and WHO perspective on the global burden of musculoskeletal conditions. Rheumatology 2002;41:1–2.
Nueva definición de estados en OA IDENTIFICAR FORMAS TEMPRANAS OA TEMPRANA
ESTADO FINAL REEMPLAZO
DX CORRIENTE
RADIOLOGIA
DAÑO ARTICULAR PRE-RADIOLOGIA MRI - Ultrasonido
OPORTUNIDAD DE TRATAMIENTO
CIRUGÍA
KRAUS / CATTERAL 2011
SÍNTESIS / DEGRADACIÓN
Fisiopatología de OA
Caracterizada por una fase de biosíntesis acelerada: los condrocitos intentan reparar la matriz extracelular dañada
Fase final de predominio de degradación: enzimas proteolíticas condrocitarias digieren la matriz y la erosión del cartílago se acelera.
OA y
índrome
etabólico
La Obesidad inducida por OA se incluye ahora en un fenotipo mayor denominado "OA metabólica" La OA se asocia con diversos parámetros de Síndrome Metabólico (incluyendo diabetes de tipo 2) y con el exceso de mortalidad cardiovascular relacionada con DM II.
Sellam J, Berenbaum F. Osteoarthritis and obesity. Rev Prat 2012; 62(5): 621-624 Rai MF, Sandell LJ. Inflammatory mediators: tracing links between obesity and osteoarthritis. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2011; 21(2): 131-142
Berenbaum, F. SP0103 RAISING AWARENESS - THE PERSPECTIVE OF EULAR. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2
¿Qué ocurre en OA?
Factores de riesgo/tiempo
L.SANDELL NATURE REVIEW RHEUMATOLOGY 2012
Genes asociados con susceptibilidad
Sox
WNT
RECP ESTROGENO
IGF-1
Gen asociado displasia de cadera DISPLASIA ESPONDILO-EPIFISIRIA
COL2A1 Gen asociado con susceptibilidad De OA de Rodiila y cadera
c
LRCH-1
TXNDC3
CALM-1
Genes en estudio
MMP
IL4R
Genes probablemente asociados con inducción y/o control de los mecanismos de daño EMC
COMP RUNX-2
IL-1
OA-1
OA-2
IL4
OOA-3
Moduladores de respuesta EMC condrocito
Patrones clínicos y subtipos de OA
Despolimerizaci贸n de agregados proteoglicanos
14
Homeóstasis de cartílago Fuerzas mecánicas Productos de ruptura cartilaginosa
Membrana sinovial Fibroblastos sinoviales
Macrófagos sinoviales
Cartílago calcificado
Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592).
CARTÍLAGO
SINOVIAL
Inmunohistoquímica para IL-1
Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman WJ Editor: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1976
Tipos de IL-1 IL-1α. Principalmente intracelular, adherida a membrana celular, efectos paracrinos en célula secretora.
IL-1β. Secretada a la circulación, interactúa con dos tipos de receptores: - Tipo I: en la mayoría de las células del cuerpo, mediador de las respuestas clásicas de la IL-1. - Tipo II: se encuentran sobre linfocitos B, neutrófilos, monocitos y células de médula ósea.
IL-1ra. Antagonista del receptor de IL-1, impide la unión de IL-1α e IL-1β a los sus receptores.
Relevancia de IL-1 en OA 1.
2. 3.
4.
IL-1 se une a receptor en membrana celular Desencadena síntesis de MMP Inhibe actividad anabólica del condrocito Aumenta Óxido Nítrico inducible (iNOs).
Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique.
Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Relevancia de IL-1 en OA
El cartílago es blanco de IL-1
Juega un papel en el inicio de OA por la gran sensibilidad de condrocito a IL-1
Con 1% de receptores ocupados ocurren cambios catabólicos Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique.
Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8-S10
Efecto deletéreo de IL-1 en cartílago
CONTROL
Blanco FJ
IL-1
TNF - α
Evidencia BIOQUÍMICA de sinovitis por IL-1
PgE2 de sinoviocitos es mayor por IL-1β, vs. otras citoquinas; mayor en etapas tempranas de OA.
Benito M, Veale D, FitzGerald O, et al: Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1263–1267
Evidencia de sinovitis en pacientes con OA dolorosa de rodilla
 D'Agostino MA, et al. EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee osteoarthritis. Part1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64(12):1703-1709
Compromiso de hueso subcondral en OA por IL-1
• Remodelación del hueso subcondral en OA: • Se forman canales y microfracturas entre el hueso subcondral y el cartílago no calcificado Martel-Pelletier J & Pelletier JP . Ther Adv Musculoskel Dis 2010; 2(2): 95-104 Sibakawa A et al. Osteoarthritis and Cartilage 2005; 13( 8): 679–687
IL-1 e injuria articular
En modelos preclínicos, trauma contuso induce expresión de IL-1, MMP-3 fibronectina, disminuye proteoglicanos
Hacia dos semanas después del trauma
Pickvance EA et al.
Immunolocalization of selected cytokines and proteases in canine articular cartilage after transarticular loading. J Orthop Res. 1993 May;11(3):313-23.
IL-1 y adipocinas
Los Osteoblastos en OA responden a adipocinas con inducción de actividad inflamatoria.
Junker S et al ANALYSIS OF THE EFFECT OF ADIPOKINES ON WNT SIGNALING IN OSTEOARTHRITIS OSTEOBLASTS. Ann Rheum Dis June 2014 Volume 73 Supplement 2 .
Imaginología de cambios de homeóstasis cartilaginosa
Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282
Cambios de homeóstasis de cartílago: aumento de H20
Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282
Homeóstasis alterada en cartílago por lesión en LCA
Choi JA et al. MR Imaging of Articular Cartilage Physiology. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2011 May ; 19(2): 249–282
cartílago tras reconstrucción de ligamento
1 año después de ruptura LCA las imágenes de control (derecha) muestran daño cartilaginoso persistente
Expresión de MMP en cartílago luego de cirugía
MMP-3 / (IL-1) : elevados en pacientes con lesiones cartilaginosas al ingreso
Un año después, a pesar de aspecto artroscópico normal, MMP-3 / (IL-1) siguieron altos, indicando remodelación o degeneración temprana del cartílago
Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72
MMP-3 como biomarcador inducido por IL-1
MMP-3 (Estromelisina 1) degrada Proteoglicanos Elevada en OA temprana
Heard BJ et al. Matrix metalloproteinase protein expression profiles cannot distinguish between normal andearly osteoarthritic synovial fluid . BMC Musculoskeletal Disorders 2012; 13:126
Osteólisis en prótesis cementada
Youn-Soo Park et al. Revision Total Hip Arthroplasty Using a Fluted and Tapered Modular Distal Fixation Stem With and Without Extended Trochanteric Osteotomy . The Journal of Arthroplasty 2007; 22(7): 993–999
Hirayama T. Toll-like receptors and their adaptors are regulated in macrophages after phagocytosis of lipopolysaccharide-coated titanium particles. Journal of Orthopaedic Research. 2011 Jul;29(7):984-92. Department of Orthopaedic Surgery, Yamagata University School of Medicine, 2-2-2 Iida Nishi, Yamagata 990-9585, Japan.
Los macrófagos fagocitan partículas metálicas de desgaste. producen mediadores que pueden inducir:
Respuesta celular del huésped. El aflojamiento aséptico del implante.
St Pierre CA, et al. Periprosthetic osteolysis: characterizing the innate immune response to titanium wear-particles. Journal of Orthopedic Research. 2010 Nov; 28 (11): 1418-24. University of Massachusetts Medical School, Lazare Research Building, 364 Plantation St, Worcester, Massachusetts 01605, USA.
Ti induce secreción de IL-1β por los macrófagos: La emisión asociada de señales de IL-1 produce reclutamiento de neutrófilos.
IL-1 como causal de OA Sinovial
• En etapas pre-clínicas de OA • Detectada por: Ecografía, Inmunohistoquímica
Cartílago
• Cambios en matriz cartilaginosa • Detectada por imágenes Dx
Hueso subcondral
Escenario Qx
• Cambios en Matriz cartilaginosa • Mayor alteración en imágenes diagnósticas • Proceso inflamatorio posquirúrgico • IL-1 en interfase de prótesis • Detectada por osteólisis, aflojamiento
¿Qué es TGF-β? • Induce crecimiento, proliferación, diferenciación en células blanco • Proteína de superfamilia de factores de crecimiento.
Rol de TGF-β
Promueve condrogénesis
Induce diferenciación de células mesenquimatosas a nuevos condrocitos
Promueve síntesis de matriz cartilaginosa
Osteoarthritis Cartilage, 2010 Jun, 18(6); 825-9.
TGF-β y Condrogénesis
Promueve diferenciación de células mesenquimatosas a nuevos Condrocitos.
Grande DA, Shah NV ORS, et al: Regeneration of Cartilage Surfaces. JAAOS. 2011;19:59-62
TGF-β y condrogénesis
Sin TGF- β
Con TGF- β
TGF-β promueve crecimiento de condrocitos en placa de crecimiento (B)
• Keller B, Yang T, Chen Y, Munivez E, Bertin T, Zabel B, Lee B: Interaction of TGFβ and BMP signaling pathways during chondrogenesis. PLoS One, 2011, 6: e16421
TGF-β indujo síntesis de matriz cartilatinosa (captación de 35S)
NORMAL
CON TGF-β
BAJO IL-1
CON TGF-β (al 4º día)
van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. In vivo protection against interleukin-1induced articular cartilage damage by transforming growth factor-beta 1: age-related differences. Ann Rheum Dis. 1994 Sep;53(9):593-600
Síntesis de proteoglicanos inducida por TGF-
Annals of the Rheumatic Diseases, 1993; 52: 185-191.
TGF-β & OA: Conclusiones
La revisión de diferentes publicaciones encuentra que TGF-β es esencial para integridad del cartílago por:
Prevenir lesión Estimular reparación.
DAVIDSON E. N. Blaney ; VAN DER KRAAN P. M. ; VAN DEN BERG W. B: TGF-β and osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2007
Objetivos de tratamiento en OA
Controlar dolor. Mejorar síntomas y funcionalidad :
Mantener y mejorar movilidad articular.
Mejorar calidad de vida. Limitar a largo plazo progresión del daño articular = Modificación Estructural Educar paciente sobre enfermedad y manejo.
Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2008;16(2):137-62.
Terapia en OA Tratamiento Quirúrgico Lavado articular Sinovectomía farmacológica
Corticosteroides – orgoteína ác. Hialurónico Rehabilitación – fisioterapia – ortesis analgesia no farmacológica DMOADs Inhibidores de IL-1 DIACEREINA GLUCOSAMINA -CONDROITINA AINES – analgésicos –
NO FARMACOLÓGICA ahorro articular bastón – plantillas – EJERCICIO articular y la fuerza muscular Programa educación personal y familiar: régimen dietético, pérdida de peso, prevención.
Modificación Estructural en OA “Terapia que previene, retrasa o revierte las lesiones cartilaginosas de la OA in vivo en Estudios Clínicos en Humanos; al menos 3 años de duración” Métodos: Rx y estrechamiento articular; qMRI en validación
Lequesne M, et al: Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol Suppl. 1994 Sep;41:65-71
Modificación Estructural
La mejor técnica recomendada por OARSI / OMERACT es la radiográfica con medición del Estrechamiento del Espacio Articular (JSN).
Adecuada evaluación del JSN permite evaluación de resultados en estudios clínicos de odificación structural.
Ornetti P, et al. OARSI-OMERACT definition of relevant radiological progression in hip/knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2009 Jul;17(7):856-63.
Conclusiones OA 2014
No es exclusiva de la vejez Componente genético e inflamatorio importantes IL-1: lenguaje molecular común a estructuras articulares IL-1 y MMP alteran homeóstasis en escenarios Qx. TGF-β puede ayudar a rol terapéutico en OA Diagnóstico temprano mejora pronóstico; prevención de mortalidad??? Modificadores estructurales pueden tener papel en mejorar deterioro articular Importante educación al paciente y entorno de soporte
Alejandro Melo-Floriรกn MD, FACP alejandromeloflorian@gmail.com http://www.scoop.it/u/alejandro-melo-florian http://about.me/alejandromeloflorian http://alejandromeloflorian.wix.com/alejandromeloflorian