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ANALGESIA MULTIMODAL : Sinergia en el manejo del dolor ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D. Especialista en Medicina Interna PUJ Miembro de Número ACIN Miembro Adscrito ACN
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Bases neurales de dolor
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Definición de dolor “Experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a lesión tisular real o potencial” “Posee cualidad urgente y primordial, responsable de aspecto afectivo y emocional” International Association for the Study of Pain Kandell E et al: Principles of Neural Sciences 2000
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Dolor agudo • Es la consecuencia inmediata de la activación de los sistemas nociceptivos por una noxa • Función de protección biológica (alarma en tejido lesionado). • De naturaleza nociceptiva, aparece por estimulación química, mecánica o térmica de nociceptores específicos.
House A, Pansky B, Siegel A: Neurociencias. Enfoque sistemático. 1ª Edición en Español. Edit. McGraw-Hill, México D.F. pp. 138
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Nocicepción • “Proceso neural de codificar y procesar estimulos nocivos por vías neurales sanas, desencadena respuesta autonómica, sin que necesariamente produzca sensación de dolor”
Loeser JD & Treede RD: The Kyoto Protocol of IASP Basic Pain Terminology. Pain 2008; 137; 473477
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Dolor crónico • Sin función protectora. • Es enfermedad: síndrome doloroso • Incapacitante, con implicaciones sociales y económicas. • Requiere tratamiento multimodal
Argoff CE et al. Multimodal analgesia for chronic pain: rationale and future directions. Pain Med. 2009;10(Suppl 2):S53-66.
Neuroquímica en dolor
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• Estímulo intenso estimula fibras amielínicas Aδ y C de alto umbral, liberan – Sustancia P, Glutamato y Péptido relacionado con gen de calcitonina o CGRP.
• Inducen despolarización de neuronas de segundo orden • Se transmite información hacia centros superiores Chaouch A, Besson JM. Peripheral and spinal mechanisms of nociception. Rev Neurol (Paris). 1986;142(3):173-200.
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Vías neurales
Con modificaciones de. Jones A, Georgiou G. Probing Pain Biol Sci Rev 2006 Nov: 7-10
Neuroquímica en dolor
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• La transmisión excitatoria en vía a corteza, es modulada por sistemas inhibitorios – Transmisores y receptores que disminuyen liberación de transmisores excitatorios y excitabilidad neuronal – opioides, α-adrenérgico, colinérgico, gabaérgico, canabinérgico
• Se activan por el estímulo doloroso y actúan sinérgicamente con el sistema excitatorio
Giordano J: The neurobiology of nociceptive and antinociceptive systems. Pain Physician 2005; 8: 277-290
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Importancia de anandamida
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Sistema Canabinoide • Receptores CB1 - CB2 • Endocanabinoides: – Anandamida (AEA) – 2-Araquidonilglicerol (2-AG) – Noladina – Virodamina – N‑ araquidonil‑ dopamina (NADA) – Araquidonil serina (ARA‑ S)
Burstein SH et al: Cannabinoids, Endocannabinoids, and Related Analogs in Inflammation. AAPS J. 2009 March; 11(1): 109–119. doi: 10.1208/s12248-009-9084-5
Anandamida en ganglios
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 A.G. Hohmann & M. Herkenham. Localization of central cannabinoid CB1 receptor messenger RNA in neuronal subpopulations of rat dorsal root ganglia: a double-label in situ hybridization study. Neuroscience 1999; 90(3): 923–931
Anandamida en espinas dendríticas
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V.M Pickela et al: Compartment-specific localization of cannabinoid 1 (CB1) and μopioid receptors in rat nucleus accumbens. Neuroscience 2004; 127(1): 101–112
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Receptores de anandamida en ME lumbar  V.M AG Hohmann Spinal and peripheral mechanisms of cannabinoid antinociception: behavioral, neurophysiological and neuroanatomical perspectives Chemistry and Physics of Lipids 2002; 121(1-2) 173-190
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Receptores de anandamida en piel
Ständer S et al. Distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve fibers and adnexal structures in human skin J Dermatological Sci 2005; 38(3): 177–188
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Sobre anandamida • La ubicuidad de receptores de anandamida en diferentes niveles del SNC hace racional las intervenciones farmacológicas como mecanismo de analgesia multimodal.
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Aumento de concentración de anandamida
Moléculas
IC50 µmol
Oxaprozin
85
Flurbiprofeno Fenoprofeno Ketoprofeno Naproxeno
215 530 380 710
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Importancia de condiciones dolorosas y OA
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Impacto de condiciones OMA dolorosas • En LAM sobre 19.000 individuos, 1 de cada 4 reportó condiciones dolorosas OMA de origen diferente a traumático en los 7 días previos a encuesta.
Suárez-Almazor ME. High burden of rheumatic disease in Mexico: a comprehensive community-based epidemiological study. J Rheumatol. 2011 Jan;38(1):8-9.
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Impacto de OA
Ruiz Marco MC, Esteva Spinetti MH. Epidemiología de la osteoartrosis en el Hospital Central de San Cristóbal. Archivos de Reumatología. 2002, 9 (1):23 - ss
¿Por qué se incrementa mortalidad en OA?
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Incremento en la enfermedad isquémica cardíaca
Sedentarismo y morbilidad asociada
Uso frecuente de AINES y analgésicos.
Morbilidad gastrointestinal
Uso inadecuado de analgésicos
Ryder JJ et al. Genetic associations in peripheral joint osteoarthritis and spinal degenerative disease: a systematic review. Ann Rheum Dis. 2008; 67: 584-91
Hochberg MC. Mortality in osteoarthritis. Clin Exp Rheumatol. 2008; 26: S120-4
Exacerbaciones inflamatorias de OA y AINES • EULAR y OMS exigen que AINE no tenga efecto perjudicial sobre cartílago artrósico o normal. • Exacerbación inflamatoria de OA no incluída en CIE10 • AINES: Justificados para manejo de sinovitis – Sinovitis temprana en 47% de pacientes con OA CIE 10 D'Agostino MA, et al. EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee osteoarthritis. Part1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2005 Dec;64(12):1703-951-760
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Sinovitis en pacientes con OA dolorosa de rodilla
 D'Agostino MA, et al. EULAR report on the use of ultrasonography in painful knee osteoarthritis. Part1: prevalence of inflammation in osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2005 Dec;64(12):1703-951-760
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Dolor central en OA
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• La inflamación de membrana sinovial o de hueso subcondral facilita la llegada de impulsos dolorosos a la médula espinal (alodinia en SNC) • Mecanismo periférico desencadena plasticidad central para transmisión de dolor. • Anandamida brinda analgesia endógena MacDougall J. Arthritis and pain: Neurogenic origin of joint pain Arthritis Research & Therapy 2006, 8:220 (doi:10.1186/ar2069)
Dolor central en OA
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• Alodinia en SNC en OA plantea : – falta de respuesta a los AINES tradicionales – Aumento de dosis de AINES, riesgo de complicaciones – Requerimiento de analgésicos adicionales.
• Manejo de Alodinia: – Aumento de analgésicos centrales – Estimulación de ANANDAMIDA MacDougall J. Arthritis and pain: Neurogenic origin of joint pain Arthritis Research & Therapy 2006, 8:220 (doi:10.1186/ar2069)
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Terapéutica con analgésicos & AINES
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Aspectos Generales • Analgésicos como tramadol en dolor mostraron mínimos beneficios en OA. • Las guías clínicas recomiendan preferencia de codeína + acetaminofén.
Altman RD: Practical Considerations for the Pharmacologic Management of Osteoarthritis. Am J Manag Care 2009 Sep;15(8 Suppl):S236-43.-
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Aspectos Generales • Revisión Cochrane mostró que aunque acetaminofén individual mostró eficacia al medir Respuesta al Dolor, HAQ, Evaluación Global de Médico, NO LA MOSTRÓ al evaluar con índice WOMAC o con índice de Lequesne Altman RD: Practical Considerations for the Pharmacologic Management of Osteoarthritis. Am J Manag Care. 2009 Sep;15(8 Suppl):S236-43.
Towheed TE, Maxwell L, Judd M, Catton M, Hochberg MC, Wells GA. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD004257
Dolor central: manejo con otros ppios activos
 Gabapentin for pain. New evidence from hidden data. Therapeutic Letter, 2009; issue 75, July-December
Aspectos sobre uso de AINES en patología OM • El cambio de un AINE a otro es justificable cuando se tienen en cuenta efectividad terapéutica y efectos adversos y/o toxicidad • Es preferible el uso de AINE con acción multifactorial.
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Consideraciones prácticas • Guías de OARSI recomiendan uso de AINES con dosis más baja posible • El riesgo CVS es mayor con los inhibidores COX-2 altamente selectivos
Altman RD: Practical Considerations for the Pharmacologic Management of Osteoarthritis. Am J Manag Care. 2009 Sep;15(8 Suppl):S236-43.-
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AINES y Analgesia Multimodal
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AINES en analgesia multimodal • Al ser usados como terapia multimodal en regímenes analgésicos, los AINES reducen los efectos colaterales de los opioides y contribuyen a mejores resultados funcionales.
Reuben SS: Update on the role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coxibs in the management of acute pain. Curr Opin Anaest 2007; 20(5): 440-450
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Controversias de AINES en analgesia multimodal • Uso de AINES convencionales plantea seguridad GI, CVS, renal entre otros.
 Shah S & Mehta V. Controversies and advances in non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) analgesia in chronic pain management Postgrad Med J 2012;88:73e78. doi:10.1136
COX-2 por inmunohistoquímica
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Solari V. Cyclooxygenase-2 Up-Regulation in Reflux Nephropathy J Urol 2003; 170(4 Part 2): 1624– 1627
COX-2 en riñón
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Melk A et al. Expression of p16INK4a and other cell cycle regulator and senescence associated genes in aging human kidney. Kidney International 2004; 65, 510–520; doi:10.1111/j.15231755.2004.00438.x
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Inhibición COX-2 a nivel renal • Inhibidores altamente selectivos de COX2 pueden producir – Retención hidrosalina – Hipertensión – Exacerbación de insuficiencia cardíaca congestiva.
• Pgs de vía COX2 en riñón están involucradas en metabolismo hidrosalino y regulación de la presión arterial
Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J. 2004 May;18(7):790-804
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Tipos de inhibidores COX-2 Nimesulida Oxaprozin
Selectividad COX-1
Selectividad COX-2
 Warner TD, et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclooxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96:7563-7568
Coexistencia de factores de riesgo GI para uso de AINES
 Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMC Med 2011 Apr 14;9:38
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Coexistencia de riesgo GI y CV para uso de AINES
 Lanas A, et al. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients with diagnoses of osteoarthritis. BMC Med. 2011 Apr 14;9:38
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AINE ideal • • • • • • •
Rápido inicio de acción Mecanismos complementarios Tolerabilidad gástrica Seguridad cardiovascular y renal Cómoda dosificación Eficacia anti-inflamatoria Eficacia analgésica
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Perspectivas de Oxaprozin como AINE ideal
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Descripción de Oxaprozin Derivado del ácido propiónico Anti- inflamatorio analgésico • Doble acción analgésica • Mejor perfil de seguridad (sin enantiómeros) • Novedosa estructura química • Superiores propiedades farmacocinéticas
Oxaprozin
Lewis AJ, et al. The pharmacological profile of Oxaprozin Curr Ther Res 1983;34: 777-94 Caldwell J.R. Summary profile of Oxaprozin: comparison with other NSAIDs Seminars Arth Rheum 1986; 15(Suppl. 2): 101-107
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Mecanismos de acción • Inhibición preferencial de la COX2 • Mecanismos anti-inflamatorios adicionales – Inhibe moléculas que multiplican respuesta inflamatoria – Control células inflamatorias
• Analgesia por doble vía: Inhibición de Pgs y aumento de anandamida Dallegri,F; Ottonello,L: Pharmacological implications in the switch from acute to chronic inflammation Inflammopharmacology 2002; 10: 159-17
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Mecanismo de acción • Oxaprozin evita reclutamiento de nuevos monocitos: evita que inflamación aguda pase a crónica • Promueve apoptosis de monocitos activados: detiene curso de inflamación crónica Dallegri F, Bertolotto M, Ottonello L. A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin. Expert Opin Pharmacother 2005; 6(5): 777-85
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Mecanismo de acciĂłn
 Dallegri F, Bertolotto M, Ottonello L. A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin. Expert Opin Pharmacother 2005; 6(5): 777-85
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Inicio de acci贸n
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FarmacocinĂŠtica
 McMillen JA: A review of the pharmacokinetics of oxaprozin in compromised patients. Drug Ther 1993 Suppl March 53-60
MejorĂa de dolor por Oxaprozin
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 Kean WF et al. A critical assessment of Oxaprozin clinical profile in rheumatic diseases. Inflammopharmacology, 2002; 10 (3): 241-284.
Seguridad comparativa de Oxaprozin
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 Kean WF et al. A critical assessment of Oxaprozin clinical profile in rheumatic diseases. Inflammopharmacology, 2002; 10 (3): 241-284.
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Perfil de seguridad CVS
 Brinker A, et al. Spontaneous reports of hypertension leading to hospitalisation in association with rofecoxib, celecoxib, nabumetone and oxaprozin. Drugs Aging. 2004;21(7):479-84
Comparaci贸n AINES de uso frecuente
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Mensaje para llevar a casa • Gran incidencia de problemas OMA en población general • Inhibición altamente selectiva de COX2 retiene líquidos y Na: problemas CVS • Es frecuente coexistencia de F. de R. GI y CV • Sinovial juega papel importante en OA • Dolor central tiene implicación terapéutica en OA
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¿Por qué Oxaprozin? • AINE con mecanismos adicionales de acción – Sinergia multimodal en el manejo del dolor
• La mejor relación eficacia / seguridad por meta-análisis • Más de 4.5 millones de prescripciones anuales en EE.UU. • Soporte de uso a largo plazo • Perfil de seguridad GI y CVS sin cambios desde 1991
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