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IL-1 & TGF-β EN OA: ROL DE DIACEREÍNA ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D. Especialista en Medicina Interna PUJ Miembro ACIN – ACN – ACMI


Fuerzas mecánicas

Membrana sinovial

Cartílago hialino

Productos de ruptura cartilaginosa

Cartílago calcificado

 Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592) .


CARTÍLAGO

SINOVIAL

IL-1 POR INMUNOHISTOQUIMICA

 Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman WJ Editor: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1976


CONTROL

 Blanco FJ

IL-1

TNF - α


1.

2.

3.

IL-1 se une a receptor en membrana condrocitaria Desencadena síntesis de enzimas de degradación de matriz cartilaginosa Produce ON inducible

 Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique.

Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8S10


El cartílago es blanco de IL-1

Juega un papel en inicio de OA 

Apenas 1% de receptores ocupados inducen cambios catabólicos

 Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique.

Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8S10


• La reducción de IL-1 hasta niveles basales es fundamental para proteger el cartílago y restaurar la homeóstasis articular.




MMP-3 / IGF: elevados en pacientes con lesiones cartilaginosas reparadas, posterior a Qx

 Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72


Un año después, MMP-3 / IGF siguieron altos, indicando remodelación o degeneración temprana del cartílago

 Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72


Los intentos de reparar una lesión cartilaginosa pueden causar aumento de los factores catabólicos; un año después, los niveles elevados de MMP e IGF indican remodelación persistente, o degeneración Es razonable la inhibición de IL-1 para restablecer la homeóstasis cartilaginosa.

 Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72


Detiene proceso catabólico  Inhibe IL-1  Disminuye MMP  Disminuye ON inducible Activa reparación homeostática  Aumenta TGF-β  Promueve síntesis de componentes de matriz  Promueve diferenciación de células mesenquimatosas


• Proteína de la superfamilia de factores de crecimiento. • Efecto pleitrópico: crecimiento, proliferación, diferenciación, apoptosis


NORMAL

CON TGF-β

BAJO IL-1

CON TGF-β (al 4º día)

 van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. In vivo protection against interleukin-1-induced articular cartilage damage by transforming growth factor-beta 1: age-related differences. Ann Rheum Dis. 1994 Sep;53(9):593-600


Función crítica en homeóstasis del cartílago Alteración de su función: implicado en OA Acción opuesta a IL-1

Osteoarthritis Cartilage, 2010 Jun, 18(6); 825-9.


Osteoarthritis Cartilage. 1999 May;7(3):255-64.

Stimulating effect of diacerein on TGF-beta1 and beta2 expression in articular chondrocytes cultured with and without interleukin-1. Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C, Herrouin JF, Bogdanowicz P, Galerra P, Pujol JP. Laboratoire de Biochimie du Tissu Conjonctif, Université de Caen, Faculté de Médecine, Caen Cedex, 14032, France.

  

Cultivo condrocitos Diacereína, IL-1, Diacereína ┼ IL-1 Conclusión: Diacereína aumenta la expresión de TGF-β. Potencial de ser modificadora de enfermedad.


EVIDENCIA DE TGF-Β 

 

Cartílago de cabeza humeral (conejo) Efectos de TGF-β in vitro: Promueve quimiotaxis y diferenciación de células mesenquimatosas. Induce diferenciación de células mesenquimatosas a linaje condral

Grande DA, Shah NV ORS, et al: Regeneration of Cartilage Surfaces. JAAOS. 2011;19:59-62


EVIDENCIA DE TGF-Β

TGF-β promueve crecimiento de condrocitos en placa de crecimiento (B).


Diacereína (al inhibir IL-1), interfiere los eventos que producen catabolismo, las enzimas que degradan la MEC, mientras estimula la reparación del cartílago por el TGF-β, aún en presencia de IL-1.


Columna

56% OA lumbar

%

44% OA cervical

Delcambre B, Taccoen A. [Study of ART 50 in daily rheumatological practice]. Rev Prat. 1996 Mar 15;46(6 Spec No):S49-S52


DIACEREINA .


Desenlace primario: Evaluar la disminución del espacio articular en pacientes con OA de cadera (> 0.5 mm) (Diacereína como DMOAD) Desenlace secundario: Eficacia en síntomas articulares, reemplazo de cadera Pacientes y métodos Estudio multicéntrico aleatorizado a 3 años Intervención Diacereína vs placebo Dougados M. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2539-47


Inefectividad 71 E. A 29 Otros 14

Inefectividad: 48 E. A: 65 Otros: 11

Inclusión: OA de cadera, deterioro funcional Lequesne, JSW Exclusión: Condición inflamatoria de la cadera, infiltración Evaluación de la progresión radiológica Evaluación clínica Dougados M. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2539-47


Evaluation of the Structure-Modifying Effects of Diacerein in Hip Osteoarthritis ECHODIAH, a Three-Year, Placebo-Controlled Trial

Progresi贸n Rx 42.5% vs 50.2%

Dougados M. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2539-47


  

Estrechamiento estable en grupo placebo: (0,19 mm/año cada año); se evitó en el grupo con diacereína

DIACEREÍNA 0,18 mm primer año 0,14 mm segundo año 0,13 mm tercer año

0.45 mm

TOTAL ESTRECHAMIENTO ESPACIO ARTICULAR

• • • •

PLACEBO 0,19 0,19 0,19 0.57 mm


  

Conserva cartílago en 32% con 3 años de uso. Diferencia significativa vs. placebo Reduce cirugías de reemplazo total articular

 Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2001;44(11):2539-47


Conclusiones Mejoría

en las escalas de dolor

Estudio de menos de 6 meses

Beneficio a más de 6 meses por ser estudiado

Mejoría

funcionalidad

Beneficio a menos de 6 meses

Períodos mayores superiores a 6 meses por ser estudiado

Evento

adverso Tomado de: Bartels EM.Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18: 289 - 96


Grado de evidencia: platino porque incluye varios estudios aleatorizados y controlados

Grado de evidencia oro: para evaluación de modificación estructural y sintomática.

 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.


 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.


 Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.


CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la Diacereína. Enfermedad inflamatoria intestinal, como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, obstrucción o pseudo-obstrucción intestinal. Insuficiencia renal o hepática graves, niños, embarazo y lactancia.


ADVERTENCIAS: Los antiácidos derivados de magnesio, aluminio y calcio pueden disminuir la absorción digestiva de diacereína. Dejar al menos dos horas entre la toma de estos preparados y diacereína.


La evidencia como modificador estructural viene de estudio RCT con 507 pacientes y de Revisión Sistemática.


MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL en ECHODIAH con Diacereína 

Reemplazo total articular es parámetro confiable para valorar los Efectos Modificadores Estructurales de un medicamento.

• Diacereína • PLACEBO • 37/252 pacientes • 50/255 pacientes • 14,6% • 19,6%


Osteoartrosis

Restablecer homeóstasis de cartílago  

Sobrecarga mecánica Injuria quirúrgica


  

En guías de tratamiento de OARSI Evidencia 1A por meta-análisis Evidencia oro (Cochrane) para modificación estructural en meta-análisis Más de 4 millones de pacientes tratados, más de 179 estudios clínicos, más de 25 países. Racional uso a largo plazo en POP de Cirugía articular si se tiene en cuenta biología de factores catabólicos dependientes de IL-1, con impacto a largo plazo.


Citoquinas en OA