ONDERZOEK

Onderzoek naar slaap

bij zeldzame syndromen

Goed slapen is ontzettend belangrijk. Na een goede nacht slaap ben je niet alleen minder moe de volgende dag, maar door goed te slapen kun je je ook beter concentreren, dingen onthouden en je bent minder snel geneigd om ongezond te eten. Kortom, een goede nachtrust helpt om goed in ons vel te zitten. Helaas is een goede nachtrust niet altijd voor iedereen vanzelfsprekend.

Hoewel problemen met slapen regelmatig worden gemeld en als een van de meest vervelende problemen wordt ervaren die het dagelijks leven beïnvloeden, is het slaapgedrag van personen met ontwikkelingsproblemen, zoals gezien worden bij zeldzame genetische syndromen, vaak nog niet goed in kaart gebracht. Om deze reden zijn we vanuit een samenwerking tussen de afdeling Genetica van het Radboudumc en het Centrum voor Slaapgeneeskunde Kempenhaeghe een onderzoek gestart naar slaap en slaapproblemen bij deze syndromen. Het doel van dit onderzoek is om meer inzicht te krijgen in de kwaliteit van slaap van personen met zeldzame syndromen. We vragen ons daarbij af of specifieke slaapproblemen voorkomen bij bepaalde syndromen. Inzichten hierin kunnen worden gebruikt om slaapproblemen die voorkomen bij deze syndromen beter te herkennen, de oorzaken ervan beter te begrijpen, en gerichter te benaderen. In de eerste instantie zijn we begonnen met het in kaart brengen van het slaapgedrag van personen met het Kleefstra syndroom, het KBG syndroom en GRIN1-, GRIN2A- en GRIN2B syndromen.

Een bijzonder diermodel

Ons onderzoek bij de mens, wordt aangevuld met slaaponderzoek bij een bijzonder diermodel: de fruitvlieg. De meeste mensen kennen fruitvliegjes, ook wel bananenvliegjes genoemd, als die vervelende vliegjes die met een beetje pech in de zomer over het aanrecht en rond de prullenbak vliegen. Maar wist u dat fruitvliegjes ook veel gebruikt worden als proefdier? Dat komt doordat deze kleine beestjes verassend veel overeenkomsten hebben met wij mensen. Ze hebben bijvoorbeeld een volledig ontwikkeld zenuwstelsel, inclusief “hersenen”. Maar de belangrijkste reden ligt in de genetica. Waar mensen 23 paren chromosomen hebben, hebben fruitvliegjes er maar vier. Dat is erg overzichtelijk en praktisch bij het doen van genetisch onderzoek. Bovendien komt een verassend groot aantal van de genen die vliegen hebben overeen met die van mensen. Maar liefst 70 procent van de genen waarvan we weten dat die ziekten kunnen veroorzaken in mensen hebben vliegen ook. Er is veel bekend over het dag-nacht ritme, activiteit- en slaappatronen bij fruitvliegjes en de genen die daarbij betrokken zijn. Bovendien zij de genen bij fruitvliegjes relatief makkelijk in- en uit te schakelen op “commando” van de onderzoekers. Zo komen we meer te weten over genen en hun rol in slaap. Dit tezamen maakt dit diermodel uniek om biologisch/genetisch bepaalde slaapprocessen te bestuderen.

Het Kleefstra syndroom, het KBG syndroom en de GRINsyndromen ontstaan allemaal door een foutje in een gen dat fruitvliegjes ook hebben. Door fruitvliegjes te bestuderen die ook een foutje hebben in een van deze genen komen we dus meer te weten over hoe dat gen leidt tot bepaalde

Deze foto geeft een monitor met de buisjes met vliegjes erin weer, waar mee de activiteit van de vliegjes wordt gemeten. Door het midden van ieder buisje schijnt de monitor een infrarood straal.

Dit is zo’n buisje met een vliegje er in. Aan de ene kant van het buisje zit het geel-bruine vliegenvoer, en aan de andere kant is het buisje afgesloten met een wattenbolletje. Wanneer het vliegje niet slaapt, zal het heen en weer lopen tussen het voer en het wattenbolletje.

problemen, zoals problemen met slapen. Natuurlijk zijn er ook veel meer oorzaken van slaapproblemen die niet genetisch bepaald zijn. Wij zullen proberen dit te ontrafelen en na te gaan of en wat de biologisch bepaalde factoren zijn die het slaappatroon zouden kunnen beïnvloeden.

Hoe weet je wanneer een fruitvlieg slaapt?

Fruitvliegjes zijn voornamelijk in de ochtend en in de avond actief – rond zonsopkomst en zonsondergang. Overdag doen ze veel dutjes, maar ’s nachts slapen ze het meest en het diepst – net als mensen. Slaap in fruitvliegjes kunnen we meten met behulp van speciale monitors. Hiervoor stoppen we een enkel vliegje in een glazen buisje met een beetje voer er in. Aan de andere kant sluiten we het buisje af met een wattenbolletje, zodat het vliegje niet kan ontsnappen. Dit buisje gaat in de monitor, die een infrarood straal midden door het buisje schijnt. Wanneer het vliegje heen en weer loopt, doorkruist het daarbij de infrarood straal. Hierdoor wordt te infrarood straal onderbroken, en dit wordt door de monitor geregistreerd. Het aantal keer dat de infrarood straal wordt onderbroken –dus hoe vaak het vliegje heen en weer loopt – in een bepaalde tijd, is een maat voor de (in)activiteit van het vliegje. Het systeem lijkt dus een beetje op een soort stappenteller. In een monitor gaan 32 vliegjes tegelijk, waarvan we hun activiteit 4 dagen achtereen bijhouden.

Met behulp van deze techniek kunnen we bijna alle slaap-parameters onderzoeken die we bij mensen ook kunnen meten. We kunnen zien hoe vaak de vliegjes slapen en hoe lang per keer. Ook kunnen we meten wanneer ze wakker zijn en hoe actief ze dan zijn. Door de vliegjes een paar dagen achtereen in het donker te zetten, kunnen we bekijken of hun interne 24-uurs klok goed loopt. En als we ze midden in de nacht wakker houden, kunnen we meten of ze de volgende dag hun verloren slaap weer inhalen. Op deze manier kunnen we steeds meer te weten komen over hoe een foutje in het gen tot slaapproblemen kan leiden.

Deelnemen aan het slaaponderzoek?

Hoewel we ontzettend veel van onze vliegjes kunnen leren, is het uiteindelijke doel natuurlijk dat we de onderzoeksresultaten kunnen vertalen naar mensen en de andere kant op (slaappatronen bij de mens geven wellicht richting in het kiezen van de studie opzet bij de fruitvlieg). Hiervoor is het belangrijk om goed inzicht te krijgen in de slaappatronen van patiënten met deze syndromen. Op dit moment loopt het onderzoek naar het Kleefstra Syndroom, het KBG syndroom en GRIN-gerelateerde syndromen (met een foutje in het GRIN1, GRIN2A of GRIN2B gen). Dit onderzoek bestaat in eerste instantie uit het invullen van een (korte) vragenlijst naar slaapgedrag en een grafisch slaap-waak dagboek dat gedurende 2 weken gewoon thuis kan worden bijgehouden. Mochten daar bevindingen bij zijn waarvoor wij verder (klinisch) onderzoek zouden adviseren, kunnen wij u/uw kind zo nodig verwijzen. Als u of uw kind (ouder dan 3 jaar) veel slaapproblemen heeft, maar een andere genetische diagnose dan we hier hebben vermeld, neemt u dan ook gerust contact met ons op als u geïnteresseerd bent om te overleggen en bij te dragen aan verdere onderzoeksmogelijkheden.

Meedoen? Ja dat kan nog steeds, ook met andere genetische diagnoses dan vermeld in het verhaal. Voor informatie kan contact worden opgenomen met Lara van Renssen via lara.vanrenssen@radboudumc.nl.

Tjitske Kleefstra

benoemd tot bijzonder hoogleraar aan het Radboudumc

Tjitske Kleefstra is per 1 september 2020 benoemd tot bijzonder hoogleraar aan het Radboudumc met als leeropdracht Klinische genetica en psychopathologie van zeldzame syndromen.

Tjitske Kleefstra is als klinisch geneticus verbonden aan de afdeling Genetica van het Radboudumc. Haar bijzondere leeropdracht, ingesteld door het Vincent van Gogh Centrum voor Neuropsychiatrie in Venray, heeft tot doel het ontwikkelen van zorg op maat voor genetische ontwikkelingsstoornissen. Het bouwt voort op het samenwerkingsverband Genetica en Psychopathologie dat beide centra meer dan tien jaar geleden zijn gestart.

In dit samenwerkingsverband richt Kleefstra zich op wetenschappelijk onderzoek, topreferente patiëntenzorg en onderwijs op het gebied van ontwikkelingsstoornissen door een genetische oorzaak. Zo kan genetische kennis worden geïntegreerd met neurobiologische en neurocognitieve informatie. Deze geïntegreerde kennis zal ze gebruiken om individueel afgestemde behandeling en begeleiding van psychopathologie bij patiënten met ontwikkelingsstoornissen vorm te geven (personalised healthcare). Kleefstra wil een brug slaan tussen onderzoek en kliniek voor een optimale patiëntenzorg. Door de snelle ontwikkelingen in de genetica is integratie van kennis en multidisciplinaire en interdisciplinaire samenwerking essentieel. In aanvulling op het vinden van nieuwe genetische oorzaken en het in kaart brengen van de klinische kenmerken van syndromen, is de patiëntenzorg toe aan de volgende stap: een meer persoonsgerichte behandeling. Ouders en verzorgers hebben veel behoefte aan kennis over gedrag en psychopathologie bij genetische syndromen. Dit vraagt om meer integratie van de expertisezorg voor genetische syndromen.

Het ‘Kleefstra syndroom’, dat naar Tjitske Kleefstra is genoemd, staat model voor een interdisciplinaire aanpak en heeft geleid tot diverse (inter-)nationale samenwerkingen die bijdragen aan persoonsgerichte zorg. Om het belang van genetische diagnoses voor zeldzame syndromen te onderstrepen, heeft ze in de afgelopen jaren met collega’s het ‘Expertisecentrum voor zeldzame aangeboren ontwikkelingsstoornissen’ opgezet: www.radboudumc.nl/ontwikkelingsstoornissen. Verschillende (medisch) specialisten werken hierin nauw samen in de follow up van erfelijke ontwikkelingsstoornissen. Met name patiënten (kinderen en volwassenen) met bekende syndromen, waaronder het Kleefstra syndroom, worden hier gezien voor expertisezorg. Het expertisecentrum is VWS geaccrediteerd en maakt deel uit van het Europese Referentie Netwerk ITAHCA. Via het TOPGGz-erkende Vincent van Gogh Centrum voor Neuropsychiatrie en de leerstoel Contextuele neuropsychologie binnen het Donders Centrum voor Cognitie (prof. dr. Jos Egger) is er kennis en expertise over neurocognitie en gedrag om zo de zorglijn genetica-psychopathologie te implementeren in de klinische zorg van het Radboudumc.

Naast prestigieuze onderscheidingen van Nederlandse en Europese verenigingen in Humane Genetica, ontving Tjitske Kleefstra belangrijke subsidies, waaronder persoonlijke subsidies van ZonMw (AGIKO, Klinisch Fellowship en VIDI) en een NWA subsidie (2019 in consortiumverband).