Studio randomizzato controllato con amoxixillina+ac. clavulanico

Studio randomizzato controllato con amoxixillina+ac. clavulanico in bambini con tosse catarrale cronica Marchant J, Masters JB, Champion A et al. Randomised controlled trial of amoxycillin clavulanate in children with chronic wet cough Thorax 2012;67:689e693 Background La tosse cronica catarrale nel bambino è una sintomatologia di frequente riscontro. Fino ad oggi non sono stati condotti trial clinici randomizzati sull’efficacia di un trattamento antibiotico in questo quadro clinico.

Scopi Esaminare l’efficacia di un trattamento a base di amoxicillina+ac.clavulanico nel trattamento di una tosse catarrale cronica in età pediatrica in un trial randomizzato controllato in doppio cieco con placebo.

Metodi In una struttura ospedaliera sono stati reclutati 50 bambini (età media 1.9aa; IQR 0.9-5.1) con tosse da oltre tre settimane. I criteri di esclusione riguardavano un ritardo di sviluppo, fibrosi cistica, ex-prematurità, malattie croniche, sospette bronchiectasie, emottisi, tx antibiotica nelle precedenti due settimane, allergia alla penicillina, presenza di febbre e polmonite. La valutazione del tipo di tosse (umida/catarrale vs secca) era eseguita da un medico. Nel gruppo di intervento 25 bambini hanno assunto amoxicillina+ac.clavulanico per os 22.5mg/kg/dose 2v/die per 14 giorni a domicilio, mentre nel gruppo di controllo 25 bambini hanno assunto uno sciroppo-placebo specificamente preparato per questo studio La risoluzione della tosse definita come una riduzione del 75% di un punteggio sulla tosse (daily cough diary) entro la fine del trial o la cessazione della tosse dal terzo giorno di inizio del trial era considerato l’esito primario. L’esito secondario erano i cambiamenti nel punteggio della tosse e in un punteggio legato ad una descrizione verbale sulla tosse.

A diversi bambini dei due gruppi, inoltre, è stato eseguito esame broncoscopico con lavaggio broncoalveolare per la valutazione della carica batterica del secreto bronchiale prima e dopo il completamento dello studio.

Risultati Il 48% (n 12) dei bambini del gruppo di intervento hanno presentato la risoluzione della tosse rispetto al 16% (n 4) del gruppo di controllo (p=0.015); anche l’esito secondario dello studio, il punteggio legato al “diario descrizione tosse”, indicava un significativo miglioramento del gruppo di intervento (p=0.02). Le caratteristiche del lavaggio broncoalveolare, eseguito prima dell’inizio dello studio in alcuni dei bambini dei due gruppi mostrava la presenza di batteri tipici delle infezioni respiratorie (H. Influentiae, S. Pneumoniae, M. Catarrhalis) Conclusioni Un trattamento di due settimane con amoxicillina+ac.clavulanico porta a risoluzione un numero significativo di bambini affetti da una tosse catarrale cronica. I rilievi del lavaggio broncoalveolare supportano la diagnosi di bronchite persistente batterica in questi bambini.

Commento Finalmente un RCT su uno dei temi che più impegnano il pediatra nell’ambulatorio delle Cure Primarie: tosse cronica, bronchite cronica. Terapia antibiotica si, no e per quanto tempo: domande senza una convincente risposta EBM fino ad oggi.

Gli autori dello studio dichiarano anche che “Despite the study being based in a tertiary centre, our findings are arguably applicable to primary healthcare”; quindi risultati trasportabili nell’ambulatorio del pediatra di famiglia, confermando altresì la presenza di

una bronchite batterica persistente associata alla tosse cronica attraverso l’analisi del lavaggio broncoalveolare. Prima di questo studio era presente una metanalisi Chocrane [Antibiotics for prolonged moist cough in children Cochrane Database Syst Rev 2011] con due soli studi per un totale di 140 bambini. Nelle conclusioni della metanalisi si auspicavano RCT meglio disegnati e con misure di esito meglio descritte. Ed ecco, finalmente, lo studio: una ricerca originale, pubblicata su una rivista di prestigio (Thorax ha un impact factor superiore a 6), un trial randomizzato controllato in doppio cieco verso placebo Tuttavia c’è qualcosa da aggiungere alle conclusioni dello studio. La tosse cronica catarrale (wet chronic cough) che nello studio viene definita come una tosse continua da tre settimane, è definita come una tosse che persiste oltre quattro settimane nelle linee guida austaliane qui o una tosse persistente da otto settimane nelle linee guida britanniche qui, linee guida citate nello studio in oggetto. Tutte queste linee guida si basano, inoltre, su un accordo tra esperti senza alcuna definizione evidence based.

La "persistent or protracted bacterial bronchitis", malattia che viene associata alla tosse catarrale cronica in questo trial, viene descritta per la prima volta in uno studio apparso su Thorax del 2008 qui, sempre a firma delle principali autrici del nostro studio, e definita come una tosse cronica catarrale, con una coltura positiva del lavaggio broncoalveolare ed una risoluzione della tosse entro due settimane dall'inizio di un trattamento antibiotico.

Purtroppo, non c'è consenso su un cutoff per una quantità di batteri raccolti dal lavaggio broncoalveolare nel distingurere una infezione delle vie basse respiratorie rispetto ad una contaminazione delle vie aeree superiori [Zgherea D, et al. Bronchoscopic findings in children with chronic wet cough. Pediatrics. 2012 Feb;129(2):e364-9]. Leggendo sul Nelson [19h edition, cap 383], l’entità clinica di “persistent or protracted bacterial bronchitis” è descritta come una proposta ma non una entità nosologica riconosciuta.

L’interesse per questa nuova definizione, bronchite persistente batterica, nascerebbe nell’intento di differenziare questa entità clinica dalla più nota bronchite cronica batterica (chronic bacterial bronchitis) riconosciuta come malattia dell'adulto fumatore e non presente nell'età pediatrica.

Ancora: una review sulla tosse cronica nel bambino [de Jongste JC et al. Cough. 2: Chronic cough in children. Torax 2003; 58: 998-1003] segnala la difficoltà di misurare obiettivamente la tosse, considerando che un bambino normalmente sano può avere da dieci a oltre trenta accessi di tosse al giorno, mentre l'intervista ai genitori sulla tosse del bambino non correla con le misurazioni obiettive riguardo la frequenza, durata ed intensità, descrivendo una 'severità' della tosse in riferimento all'impulso emozionale suscitato nel genitore o insegnante e non sul dato obiettivo. Il diario della tosse utilizzato nello studio è stato validato qui ma solo per la tosse diurna e su bambini di età superiore ai sei anni. Ricordiamo che analoghe difficoltà di misurazione si hanno anche nella raccolta anamnestica sul pianto del lattante: mentre un genitore indica la durata di un’ora, la misurazione obiettiva del pianto (registrazione) può indicare dieci minuti!

Inoltre lo studio non ci dice nulla sulla qualità dell’aria respirata dai bambini - inquinamento indoor e outdoor – e sull’esposizione al fumo passivo; non viene segnalata nemmeno la frequenza in comunità infantili: determinanti ambientali importanti nell’inquadramento della tosse di un bambino di pochi anni di età.

L’assenza di un congruo tempo di follow up che possa permettere di definire una reale e definitiva guarigione clinica da una forma persistente o protratta di bronchite batterica è un

altro fattore critico da tenere a mente. Non si può proporre una terapia antibiotica di due settimane senza sapere quale probabilità ha quel bambino di ritornare nelle condizioni iniziali dopo solo uno, due o tre mesi, ragionevole follow up che nello studio non è stato eseguito.

Insomma, un articolo che prometteva di risolvere i nostri dubbi sui bambini con tosse cronica invitandoci ad un trattamento antibiotico presso i nostri ambulatori, ma che, alla fine, ci lascia con molti interrogativi e nessuna certezza.

Messaggio conclusivo Leggere criticamente gli articoli scientifici è indispensabile per orientare le nostre scelte cliniche. Il pediatra deve possedere una scientific literacy.