Vincristine-dosis valt veilig te verminderen

Sofie Engels is zesdejaars geneeskundestudente aan het Erasmus MC. Ze doet masteronderzoek bij de afdeling Interne Geneeskunde en wordt daar begeleid door Jantina Kortleve (physician assistant hematologie) en Peter Westerweel (hematoloog). Dr. Yasmina Serroukh (hematoloog) is haar begeleider bij het Erasmus MC.

Het onderzoek van Sofie gaat over het effect van dosisreductie van vincristine bij patiënten met lymfoom. Het onderzoek is uitgevoerd bij patiënten uit het Albert Schweitzer ziekenhuis en het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein (in samenwerking met dr. Maaike Sohne, hematoloog).

Kun je een beschrijving geven van je onderzoek?

“In mijn masteronderzoek heb ik gekeken naar patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Dit is een vorm van lymfeklierkanker. DLBCL komt met name voor bij oudere mensen, de gemiddelde leeftijd waarop de diagnose gesteld word is 64 jaar. Zonder behandeling zouden patiënten binnen enkele weken tot maanden overlijden, maar behandeling met chemotherapie levert een aanzienlijke winst op in levensverwachting, waarbij de helft van de patiënten van hun DLBCL genezen kan worden.

Ons onderzoek betrof het gebruik van de chemotherapie bij deze patiënten. Patiënten met een DLBCL worden meestal behandeld met gecombineerde chemotherapie en doelgerichte therapie, namelijk R-CHOP. Dit is de combinatie van rituximab, cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine en prednison. In de praktijk wordt de vincristine-dosis vaak verlaagd, omdat dit bijwerkingen heeft. Eerdere studies laten zien dat een verlaagde dosis vincristine een negatieve uitkomst heeft op de (progressievrije) overleving van patiënten met DLBCL. Het doel van ons onderzoek was om te kijken of een dosisreductie van vincristine inderdaad leidt tot een verminderde (progressievrije) overleving bij patiënten met een DLBCL.”

Waarom wordt vincristine vaker gereduceerd?

“Omdat er bijwerkingen kunnen optreden. De belangrijkste zijn de neuropathische klachten, zoals pijn, een doof gevoel in handen en voeten, of tintelingen. Neuropathische klachten komen bij wel 70% van de patiënten voor. Als deze klachten optreden, wordt de dosis vaak gereduceerd. Tegelijkertijd kun je je voorstellen dat je met minder chemotherapie, je ook het lymfoom minder goed bestrijdt, waardoor je mogelijk een slechtere (progressievrije) overleving hebt.”

Welke patiëntenpopulatie heb je voor je onderzoek gebruikt?

“Het onderzoek is een retrospectief cohortonderzoek van patiënten uit het Albert Schweitzer ziekenhuis en patiënten uit het St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein. Het cohort bestaat uit patiënten met ‘de novo’ DLBCL (dus patiënten zonder een lymfoom in de voorgeschiedenis), die gediagnosticeerd zijn tussen 2015 en 2021. Van al deze patiënten hebben een masterstudent uit het Antonius Ziekenhuis en ik de dossiers doorgespit. Uit deze dossiers konden we de patiëntkarakteristieken halen, maar ook de dosis van de chemotherapie, de eventuele bijwerkingen en de momenten waarop er progressie van de ziekte optrad. Voor informatie over overlijdens hebben we de gemeentelijke basisadministratie geraadpleegd.”

Hoe verschilt jouw onderzoek van eerder onderzoek?

“Het is het eerste Nederlandse cohort op dit gebied en er zitten alleen patiënten in met ‘de novo’ DLBCL. De eerder verrichte studies hebben een grotere diversiteit van DLBCL. Daar zitten niet alleen ‘de novo’ DLBCL-patiënten in, maar ook patiënten met getransformeerde lymfomen. We weten ook dat patiënten met getransformeerde lymfomen een slechtere prognose hebben en dit vertroebelt mogelijk het beeld. Een ander groot verschil met eerdere studies is dat we apart hebben gekeken naar patiënten die R-mini-CHOP hebben gekregen. R-mini-CHOP is een aangepaste R-CHOP-kuur, waarbij de dosis van de chemotherapie verlaagd is. Dit wordt gegeven aan kwetsbare, vaak oudere patiënten, waarvan verwacht wordt dat ze te veel bijwerkingen ontwikkelen op de R-CHOP. In onze studie hebben we een aparte analyse gedaan voor de patiënten met R-mini-CHOP, zodat we goede conclusies kunnen trekken over de verschillende groepen. Omdat patiënten met R-mini-CHOP kwetsbaar zijn, verwacht je dus ook al sneller bijwerkingen. In een andere studie wordt wel het aantal patiënten met R-mini-CHOP gerapporteerd, maar er zijn geen aparte analyses mee gedaan.”

Wat zijn de belangrijkste resultaten van je onderzoek?

“We zien dat als de dosis van vincristine meer dan 50% wordt gereduceerd, er een slechtere overleving (zie figuur 1) en progres- sievrije overleving is (zie figuur 2). Maar, en dit is heel belangrijk, deze bevinding komt niet uit de multivariate analyse (zie tabel 1). Wat daarin opvalt is, dat die slechtere overleving niet wordt veroorzaakt door de dosisreductie in vincristine, maar door de hogere leeftijd en de gereduceerde doxorubicine. Beide factoren zorgen voor een slechtere (progressievrije) overleving.

In eerdere studies leek het dus alsof de gereduceerde vincristinedosis de ‘boosdoener’ was van de slechtere (progressievrije) overleving, maar dit blijkt dus te berusten op confounders: namelijk de leeftijd en de doxorubicine-dosis. Patiënten met een gereduceerde vincristine-dosis zijn vaker ouder en hebben vaak ook een lagere dosis doxorubicine. Doxorubicine wordt verlaagd als er R-miniCHOP wordt gegeven of als er sprake is van leverproefstoornissen. Dat patiënten een slechtere (progressievrije) overleving hebben als de dosis doxorubicine wordt verlaagd wisten we uit eerder onderzoek. Nu kunnen hematologen met een geruster hart de dosis vincristine reduceren als dit nodig is voor de patiënt, zonder dat ze bang hoeven te zijn dat hierdoor sprake is van een slechtere (progressievrije) overleving voor hun patiënt.”

Wat zijn de beperkingen van je onderzoek?

“Het is natuurlijk een retrospectief cohort, wat over het algemeen minder wordt gewaardeerd dan een prospectief cohort. Ook is het een relatief kleine studiepopulatie van 212 patiënten. Andere studies, die een meer heterogene groep van DLBCL-patiënten hebben geïncludeerd, zijn een stukje groter. We gaan nog wel kijken of we deze studie kunnen uitbreiden om zo toch wat meer power te verkrijgen. Ook hebben we natuurlijk de R-mini-CHOP uitgesplitst waardoor er ook weer kleinere groepen ontstaan.”

Welke vervolgstappen gaan er volgen?

“We zijn nu druk bezig om deze resultaten te publiceren. We hopen in de toekomst de data uit te breiden met data uit andere ziekenhuizen. Zo kunnen we er nog dieper op ingaan en mogelijk meer prognostische factoren identificeren. Dit kan ons mogelijk helpen om nog gerichter advies te geven.”

Wat heb je als masteronderzoeker geleerd en was dit je eerste onderzoek?

“Ik heb me vooral verdiept in de statistiek die ik voor dit onderzoek ging gebruiken en dat was zeker heel leerzaam. Ik had al eerder ervaring met onderzoek. Zo heb ik voor de farmacieopleiding, die ik voor de studie geneeskunde heb gevolgd ook een masteronderzoek gedaan. Ik deed toen dossieronderzoek en nam interviews af. Verder heb ik samen met een research-masterstudent gewerkt aan een systematic review, hopelijk leidt dit nog tot een mooie publicatie.

Wat ik verder ook heb geleerd is het belang van goede communicatie. Dit onderzoek is een samenwerkingsverband tussen twee ziekenhuizen, dus ik kwam in een groot team terecht. Juist in zo’n groot team is het heel belangrijk om de communicatie goed te laten verlopen om zo alle neuzen dezelfde kant op te krijgen.”

Wat waren de lastigste zaken?

“Ik vond het soms lastig dat het onderzoek langzamer gaat dan je zelf zou willen. Zo zijn de overlevingsdata uit het St. Antonius ziekenhuis tijdens mijn onderzoek opnieuw geüpdatet. Daar moest ik dan drie weken op wachten. Natuurlijk kan ik me dan ook bezig houden met tabellen en figuren maken, maar toch wil je gewoon verder met het onderzoek en de analyses.”

Nog tips voor andere studenten die hun masteronderzoek gaan doen?

“Mijn aanrader is om op zoek te gaan naar een onderwerp dat je echt interessant vindt, want dat nodigt uit om de verdieping te zoeken. Uiteindelijk ben je 20 weken lang met een project bezig, dus het is wel belangrijk dat je het onderwerp interessant vindt. Verder is goede begeleiding belangrijk. Zelf heb ik een makkelijk te bereiken aanspreekpunt en fijne begeleiding gehad. Dit zorgt ervoor dat het onderzoek vlot verloopt en je niet met vragen blijft zitten.”

Wat ga jij hierna doen? Ga je verder met onderzoek?

“Ik ga dit onderzoek natuurlijk afronden en we zijn bezig om een artikel te schrijven. Verder gaan we het onderzoek ook presenteren op de refereeravond van de afdeling Hematologie en hebben we een abstract ingediend voor het Dutch Hematology Congress. Daarna ga ik de klinische praktijk in.” zowel univariaat als multivariaat. Hierbij zien we dat de geassocieerd met een slechtere overleving, en de vincristine reductie <50% niet.

Sofie Engels is zesdejaars geneeskundestudente aan het Erasmus MC en doet masteronderzoek in het Albert Schweitzer ziekenhuis.