DIABETES ARCHIPELAGO S.B. Solerte, Dept. Of Internal Medicine, University of Pavia From physiology to physiopathology: preliminary notes
Incoronate islands , Croatia
Diabetic metabolic disorders and hyperglycemia are characterised by blood flow alterations that involve:
Blood viscosity Plasma and serum viscosity Erythrocyte deformability Erythrocyte aggregation Viscoelasticity Thyxotropy
Diabetes. 1976;25(2 SUPPL):897-902. Red-cell aggregation and red-cell deformability in diabetes. Schmid-Schรถnbein H, Volger E. Abstract The anomaly of the viscosity of human blood is more pronounced in diabetics. This is caused by an increase in plasma viscosity, a more pronounced red-cell aggregation, and a reduction of individual cell deformability. The changes in viscosity and in redcell aggregation both are the consequence of abnormal plasma proteins, the incidence of which is largely independent of the onset and duration of disease, and actual metabolic state. The presence of complicating infectious diseases further aggravates the pathologic red-cell aggregation. The decreased red-cell deformability is largely independent on onset, duration, and complications but depends critically in the incident metabolic control of the diabetics. The possible role of hemorrheologic factors in the development of microangiopathy is discussed.
no diabetes
diabetes
Il Diabete Mellito: nosografia e classificazione: un approccio olistico Dott.ssa Sara Di Lollo
Il diabete mellito è una malattia multisindromica, per lo piÚ endocrino-neuro-immuno-metabolica, caratterizzata da dis/iperglicemia e da un coinvolgimento multi sistemico di organi ed apparati che può precedere, essere contestuale o seguire il disordine metabolico che tuttavia è sempre in essere.
Diabete Mellito
Gli individui affetti dalla malattia nel mondo sono ormai vicini ai 450 milioni e si stima è che raggiungano i 650 milioni entro il 2035.
In Italia oggi oltre 4 milioni di pazienti diabetici
Diabete mellito: un contenitore di malattie diverse LADA
Tipo 2
Tipo 1
Tipo 3 ?: Alzheimer MODY 1-2-3-4-5
Secondario 90%
10%
Diabete mellito: i nuovi sottogruppi (Cluster) Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Mar 1.
NOVEL SUBGROUPS OF ADULT-ONSET DIABETES AND THEIR ASSOCIATION WITH OUTCOMES: A DATA- DRIVEN CLUSTER ANALYSIS OF SIX VARIABLES. Ahlqvist E1, Storm P1, Käräjämäki A2, Martinell M3, Dorkhan M1, Carlsson A4, Vikman P1, Prasad RB1, Aly DM1, Almgren P1, Wessman Y1, Shaat N1, Spégel P5, Mulder H1, Lindholm E1, Melander O1, Hansson O1, Malmqvist U6, Lernmark Å1, Lahti K2, Forsén T7, Tuomi T8, Rosengren AH9, Groop L10. BACKGROUND: Diabetes is presently classified into two main forms, type 1 and type 2 diabetes, but type 2 diabetes in particular is highly heterogeneous. A refined classification could provide a powerful tool to individualise treatment regimens and identify individuals with increased risk of complications at diagnosis. METHODS: We did data-driven cluster analysis (k-means and hierarchical clustering) in patients with newly diagnosed diabetes (n=8980) from the Swedish All New Diabetics in Scania cohort. Clusters were based on six variables (glutamate decarboxylase antibodies, age at diagnosis, BMI, HbA1c, and homoeostatic model assessment 2 estimates of β-cell function and insulin resistance), and were related to prospective data from patient records on development of complications and prescription of medication. Replication was done in three independent cohorts: the Scania Diabetes Registry (n=1466), All New Diabetics in Uppsala (n=844), and Diabetes Registry Vaasa (n=3485). Cox regression and logistic regression were used to compare time to medication, time to reaching the treatment goal, and risk of diabetic complications and genetic associations. FINDINGS: We identified five replicable clusters of patients with diabetes, which had significantly different patient characteristics and risk of diabetic complications. In particular, individuals in cluster 3 (most resistant to insulin) had significantly higher risk of diabetic kidney disease than individuals in clusters 4 and 5, but had been prescribed similar diabetes treatment. Cluster 2 (insulin deficient) had the highest risk of retinopathy. In support of the clustering, genetic associations in the clusters differed from those seen in traditional type 2 diabetes. INTERPRETATION:
We stratified patients into five subgroups with differing disease progression and risk of diabetic complications. This new substratification might eventually help to tailor and target early treatment to patients who would benefit most, thereby representing a first step towards precision medicine in diabetes.
CLUSTER 1 •SAID = severe autoimmune diabetes CLUSTER 2 •SIDD = severe insulin-deficient diabetes CLUSTER 3 •SIRD = severe insuin-resistant diabetes CLUSTER 4 •MOD = mild obesity-related diabetes CLUSTER 5 •MARD = mild age-related diabetes
Diabete mellito: caratteristiche cliniche e metaboliche dei nuovi Cluster
Nuovo inquadramento fisiopatologico ed eziologico Dal triumvirato patogenetico
All’ ottetto letale Agli undici fattori
Diabete. 2009 Apr;58(4):773-95. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Defronzo RA1.
triumvirato Ottetto letale
Diabete tipo 2: fisiopatologia Ottetto letale
Islet b
Ridotto effetto incretinico Aumentata lipolisi
Alterata secrezione insulinica Islet a
Aumentato riassorbimento di glucosio
Aumentata secrezione di glucagone
Ridotta captazione di glucosio Aumentata produzione di glucosio
Alterazione neurotrasmettitori
Undici Fattori
GLICEMIA
GLICEMIA
EMOGLOBINA GLICATA
GLICEMIA
EMOGLOBINA GLICATA
MALATTIA DIABETICA
GLICEMIA
EMOGLOBINA GLICATA
MALATTIA DIABETICA
SICUREZZA CARDIOVASCOLARE
GLICEMIA
PROTEZIONE CARDIORENALE
EMOGLOBINA GLICATA
MALATTIA DIABETICA
SICUREZZA CARDIOVASCOLARE
GLICEMIA
EMOGLOBINA GLICATA
PROTEZIONE CARDIORENALE
PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA CARDIOVASCOLARE
MALATTIA DIABETICA
SICUREZZA CARDIOVASCOLARE
GLICEMIA
EMOGLOBINA GLICATA
PROTEZIONE CARDIORENALE
PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA CARDIOVASCOLARE
MALATTIA DIABETICA
SICUREZZA CARDIOVASCOLARE
PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA DEL DIABETE
EMOGLOBINA GLICATA
GLICEMIA
MALATTIA DIABETICA
PROTEZIONE CARDIORENALE
PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA CARDIOVASCOLARE
SICUREZZA CARDIOVASCOLARE
PREVENZIONE SECONDARIAPRIMARIA DEL DIABETE
REMISSIONE CLINICA DIABETE
Ipotesi sull’evoluzione della visione patogenetica del diabete mellito di tipo 2 (dalla diabetologia 1.0 alla diabetologia 4.0).
Fenotipo
indicatori
Diabete 1.0 Glicemia glicosuria
Iperglicemia nel Diabete Tipo 2
Diabete 3.0
Diabete 2.0
Diabete 4.0
Peso, pressione arteriosa Circ.vita, GFR dislipidemia
Emoglobina glicata
Diabete Tipo 2 e Iperglicemia
cancro
Ipertensione Obesità Comorbilità CV Demenza
longevità
ROS, cortisolo, PPARs, NO, PI3K, insulina/glucagone JNK, AMPK-mTOR FOXO
Flessibilità metabolica Substrato parsimonioso Autofagia-REDOX Insulino resistenza
DIABETE MELLITO La nuova definizione all’orizzonte La diversa classificazione in sottogruppi L’evoluzione della fisiopatologia : dalla triade (triumvirato) all’ottetto e agli undici fattori
ci conducono inevitabilmente verso
una diversa visione sulle nuove priorità malattia Complessa, Cronica ad elevata Comorbilità (le tre C)
L’algoritmo rigido è superato
e le linee guida cambiano con altrettanta rapidità
I nuovi algoritmi prevedono l’uso precoce di farmaci dotati di effetti sulla protezione cardiovascolare e le linee guida si adeguano a questa esigenza GLP1 RA: liraglutide, dulaglutide, Exenatide LAR SGLT2i: empagloflozin, dapagliflozin, canagliflozin DPPIVi: sitagliptin, linagliptin, alogliptin etc
Terapia ipoglicemizzante nel diabete tipo 2 •Insuline rapide ( analoghi e non) •Insuline intermedie •Insuline premiscelate •Insuline a lunga durata (analoghi) •Insuline potenziate (200 300) •Biguanidi •Sulfaniluree e Glinidi •Inibitori alfa glicosilasi ( acarbosio) •Glitazoni •Inibitori DPP4( gliptine) •Agonisti recettori GLP1 •Inibitori SGLT2 ( Glifozine) •Combinazioni (Insulina+ aGLP1 Glifozina + SGLT2)
oltre 180 possibili combinazioni
Morbilità dell’ipoglicemia nel diabete
Encefalo Convulsioni, coma Disfunzione cognitiva Effetti psicologici
Cardiovascolare Ischemia miocardica (angina e infarto) Aritmia cardiaca
Muscoloscheletrico Cadute, fratture, Lussazioni, Incidenti stradali
Neil WP, Hemmen TM (2011) Neurologic Manifestations of Hypoglycemia In: Rigobelo E (Ed.) Diabetes - Damages and Treatments. Available at: http://bit.ly/SNFct3 (accessed 05.11.2012) Frier BM (2011) Br J Diabetes Vasc Dis 11: (Suppl. 1) S10–2 Frier BM (2008) Diabetes Obes Metab 24: 87–92 Johnston SS et al (2012) Diabetes, Obes Metab 14: 634–43
Fisiopatologia vascolare e conseguenze dell’ipoglicemia CRP
VEGF
IL-6
Effetti nelle 24-48h
Effetti fino a 7 giorni Infiammazione
Attivazione
neutrofili
Alterzioni
IPOGLICEMIA
coagulazione
Attivazione
piastrinica
Disfunzione endoteliale Vasodilatazione
Fattore VIII
Risposta simpatica Alterazioni del ritmo
Adrenalina Modificazioni emodinamiche
Variabilità frequenza cardiaca CRP, C-reactive protein; IL-6, interleukin 6; VEGF, vascular endothelial growth factor. Adapted from Desouza et al (2010) Diabetes Care 33:1389; Frier et al (2011) Diabetes Care 34(Suppl. 2):S132
Workload cardiaco Contrattilità Output
Obiettivi COMORBIDITA’
PESO
DURATA DI MALATTIA
ETA’ ASPETTATIVA DI VITA
BISOGNI CREDENZE CONVINZIONI E PAURE
COMPLICANZE CRONICHE
PERSONA CON DIABETE AGING
SUPPORTO SOCIALE CONDIZIONI PSICOLOGICHE
FUNZIONE RENALE
RISCHIO IPOGLICEMICO STATO COGNITIVO
RISCHIO MACROVASCOLARE