Gualtiero Palareti - Haemodynamics del Frate

3° International Haemodynamic Symposium on venous disorders 2018 Cremona, 18-20 ottobre 2018

Le novità nella prevenzione e nel trattamento della trombosi venosa profonda Prof. Gualtiero Palareti Malattie Cardiovascolari, Università di Bologna Fondazione «Arianna Anticoagulazione», Bologna

1

Palareti: Disclosures • Alfasigma • Pfizer • Roche • Werfen

Issues • New drugs: Direct oral anticoagulants (DOACs) • General characteristics of available DOACs • Use of DOACs for VTE prevention • DOACs for VTE therapy • DOACs and «extended» VTE therapy

Nuovi Anticoagulanti Orali DABIGATR.

RIVAROXAB. (XARELTO)

APIXAB. (EQUILIS)

EDOXAB. (LIXIANA)

Meccanismo d’azione Inibitore dir.

F II (trombina)

Inibitore dir.

Fxa

Inibitore dir.

F Xa

Inibitore dir.

F Xa

Somministraz.

Orale x 2

Orale x 1

Orale x2

Orale x1

Pro-farmaco

SI

NO

NO

NO

Biodisponibil.

6.5%

80%

60%

62

Emivita

14-17 h

7-11 h

12 h

8-10 h

T-max

0.5-2 h

2-4 h

3h

1-2 h

Clearance renale

85%

33%

27%

35%

Legame proteine

35%

93%

87%

50%

Interazioni alimentari

no

no

no

no

Interazioni farmacolog.

Inibitori P-pg Induttori P-gp

CYP450 32% Inibitori P-pg

CYP450 minima Inibitori P-pg

CYP450 <4%

(PRADAXA)

Prevention

2010

“Padua Prediction Score risk assessment model”

High risk: ≥4

Barbar et al.

T&H 2010

2011

2013

2013

NEJM 2011

-Apixaban 2.5 mg twice daily for 30 days = 2211 pts -Enoxaparin 40 mg once daily for 6 to 14 days = 2284 pts

Conclusions

primary efficacy outcome 2.71% in apixaban and 3.06% in enoxaparin = relative risk 0.87; CI 0.62 to 1.23; P = 0.44).

By day 30, major bleeding 0.47% in apixaban and 0.19% in enoxaparin = relative risk, 2.58; 95% CI 1.02 to 7.24; P = 0.04).

NEJM 2013

- Enoxaparin40 mg OID for 10±4 days and oral placebo for 35±4 days - s.c. placebo for 10±4 days and rivaroxaban 10 mg OID for 35±4 days.

NEJM 2018

Efficacy: 0.83% in rivaroxaban and 1.10% in placebo (P = 0.14).

Major bleeding: 0.28% in rivaroxaban and 0.15% in placebo

Treatment

From Blondon & Bounameaux, Circulation 2015

Initial/maintainance treatment of VTE

Posologia dei DOAC per TEV DOACs

TEV

Pradaxa (dabigatran)

Almeno 5-9 gg AC parenterale, poi 150 mg x 2 o 110 x 2 (come per FANV) considerare 110 mg x 2 se età tra 75 e 80 anni e sempre >= 80 a.

Xarelto (rivaroxaban)

15 mg x 2 per 3 sett., poi 20 mg x 1 (per estensione possibile 10 mg x 1)

Eliquis (apixaban)

10 mg x 2 x 1 sett., poi 5 mg x 2 (per estensione possibile 2,5 mg x 2)

Lixiana (edoxaban)

Almeno 5-9 gg AC parenterale, poi 60 mg x 1 o (come per FANV) 30 mg x 1 se uno o più: CrCL= 15 - 50 ml/min; peso corporeo ≤ 60 kg; uso di inibitori della glicoproteina P (ciclosporina, dronedarone, eritromicina o ketoconazolo.

Blood 2014

First recurrent VTE or VTE-related death

Blood 2014

Major bleeding

Blood 2014

«class» effects of DOACs

• Non-inferior to warfarin (AF and VTE) • less ICH • 10% reduction of mortality (AF) • No evidence of liver toxicity

Controindications

• Young pts were excluded from trials • Pregnancy (all drugs) • Breast feeding (all) • Chronic kidney diseases (all); Creat. Clear. <30ml/min Pradaxa; <15 Xarelto • Liver Insuff. (Xarelto: Child-Pugh B e C)

Potenziali pro (e contro) per i pazienti • • • • •

Più stabile la fase iniziale della terapia Senza controlli periodici e prelievi ematici Risparmio di tempo e meno disagi di trasporto Meno interferenze con farmaci (e dieta) Semplicità del trattamento

(contro) • Possibili (ma meno nel TEV) problemi di aderenza alla terapia • Possibile mancanza di punto di riferimento per problemi intercorrenti • Incertezze sul trattamento delle complicanze

Paziente trattato con NAO: attenzione a â&#x20AC;˘ Funzione renale ed epatica - possibili modificazioni della funzione renale durante il passare del tempo o in associazione a patologie intercorrenti â&#x20AC;˘ Manovre invasive â&#x20AC;˘ Aggiunta di farmaci cardiologici, antifungini, antivirali

«Extended» therapy

What happens in real-life? the START-Register About 1000 out of > 2000 pts treated for VTE stopped AC at different times

Number of patients

400

300

200 80%

100

78%

74%

58%

56%

0 90

90-180

180-250

250-365

duration of treatment

>365

days

Blue columns: pts who stopped AC; red columns % of those who stopped for â&#x20AC;&#x153;achieved criteriaâ&#x20AC;?

Characteristics of VTE patients treated with DOACS Patients (n) Median Age, y (IQR) at index event

1369 66 (50,76)

Patients > 75 years, n (%)

371 (27)

Males, n (%)

729 (53)

Unprovoked, n (%)

1030 (75)

Comorbidities, % Previous Stroke/TIA Hystory of Major Bleeding Hypertension Diabetes CAD CrCL 30-60 ml/min CrCL <30 ml/min Active cancer Thrombophilia

4.7 3.4 41 8 4 21 0.6 3.5 17.2

Antiplatelet drugs ,%

4.4

Naive Patients, %

77

Dose reduction, %

9.5

Duration of anticoagulation % Pts-year Months, mÂąSD

Index event

1494 8Âą9

Anticoagulant drugs

Adverse events Fup (pt-yrs)

Discontinuation 1494

42

Major Bleeds+NMCRB Rate x100 pt yrs

2.8

Major bleeding

17

rate: x100 pt yrs

Cerebral Gastrointestinal Other Fatal NMCRB Rate: x100 pty rs

(1.1) 4* 5 8 1 (0.07) 25 (1.67)

Thromboembolic events Rate: x100 pt yrs

38 (2.5)

TIA Stroke AMI/Revascularization Peripheral embolisnm Isolated PE TVP/PE/TVS

1 3* 1/2 2 3 20/2/5

Patients

1369

Discontinuation %

40

End of treatment Major bleeding Controindication Cancer Patient Decision

85.0 1.6 3.3 0.4 0.2

Lost at follow-up

0.8

Causes of Death Death (%) MB Stroke Sudden Death Cancer Not related Ac

23 (1.7) 1 1 6 4 11

Clinical trials on extended anticoagulation in VTE

NEJM 2013

The Einstein-Choice trial Weitz et al. NEJM 2017

Quali i problemi principali con i NAO a) Aderenza e persistenza (specie FA) b) Alta variabilitĂ individuale

(rilevanti clinicamente livelli molto bassi o alti?) c) Uso improprio di dosi basse

Lâ&#x20AC;&#x2122;aderenza e la persistenza con i DOAC sono un vero problema?

Istruzioni per l’aderenza alla terapia • Adeguata istruzione generale • Segnalare i dati recenti sugli effetti negativi della mancata aderenza • Proporre sistemi informatici per chi ne può aver bisogno e istruire per il loro uso • Istruire sulla necessità di persistere nella terapia

Le complicanze emorragiche

Spesso non necessario antidoto o “reverse” dell’azione anticoagulante dei NAO

Come prevenire emorragie con i NAO

• Seguire le indicazioni e i dosaggi • Rispettare le controindicazioni • Valutare la funzione renale (epatica), inizialmente e

periodicamente, specie negli anziani e in caso di comorbidità • Attenzione agli anziani (patologie intercorrenti) • Pesi corporei molto bassi • Farmaci inibitori della P-glicoproteina (dabig.) o anche del CYP (anti-Xa)

Velocità stimata di correzione dell’effetto anticoagulante

Emivita: Warfarin 36–42 h Acenocumarolo 6–8 h

Interruzione/ inizio agente per la correzione

Antagonisti della vitamina K

AVK + vitamina K

AVK + CCP

Emivita: Apixaban 12 h Dabigatran 12–17 h Rivaroxaban 5–9 h (giovane); 11–13 h (anziano)

NAO

+ CCP NOACs

0

12

24

36

Tempo medio per la correzione (ore) Heidbuchel, et al. 2013; Preston, et al. 2002.

48

Antidoto o “reverse” dell’azione anticoagulante dei NAO

2015

2015

Prothrombin complex concentrates • Non-activated: • ‘4-factor-concentrates’ contain Factors II, VII, IX, and X (e.g. Beriplex, Octaplex, Proplex T, Cofact) • ‘3-factor-concentrates’ contain lower amounts of Factor VII (e.g. Prothrombinex-HT, Profilnine and BEBULIN)

• Activated: • FEIBA VH contains Factors II, IX, X and protein C mainly in non-activated forms and Factor VII mainly in the activated form

Paziente chirurgico trattato con NAO • Chirurgia Programmabile: valutare caso per caso per rischio trombotico personale e rischio emorragico da intervento; chiedere consulenza • Chirurgia Urgente: dosare l’attività anticoagulante

Ultima assunzione del farmaco prima di un intervento di chirurgia elettiva Dabigatran

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Se: nessun rischio di sanguinamento importante e/o adeguata emostasi locale è possibile considerare il valore minimo (ad es. ≥12 ore o 24 ore dopo l’ultima assunzione) Rischio basso

Rischio elevato

Rischio basso

Rischio elevato

Rischio basso

Rischio elevato

Rischio basso

Rischio elevato

CrCl ≥80 ml/min

≥ 24 ore

≥ 48 ore

≥ 24 ore

≥ 48 ore

Nessun dato

Nessun dato

≥ 24 ore

≥ 48 ore

CrCl 50-80 ml/min

≥ 36 ore

≥ 72 ore

≥ 24 ore

≥ 48 ore

Nessun dato

Nessun dato

≥ 24 ore

≥ 48 ore

CrCl 30-50 ml/min

≥ 48 ore

≥ 96 ore

≥ 24 ore

≥ 48 ore

Nessun dato

Nessun dato

≥ 24 ore

≥ 48 ore

CrCl 15-30 ml/min

Non indicato

Non indicato

≥ 36 ore

≥ 48 ore

Nessun dato

Nessun dato

≥ 36 ore

≥ 48 ore

CrCl <15 ml/min

Nessuna indicazione ufficiale di utilizzo

Europace (2013) 15, 625–651

Quando serve la misurazione dellâ&#x20AC;&#x2122;attivitĂ anticoagulante â&#x20AC;˘ Emergenza - Complicanze emoragiche o trombotiche - Chirurgia/manovre invasive urgenti - Possibile trombolisi

Come si misura l’attività presente • Dabigatran (Pradaxa) - Tempo di trombina diluito - Dosaggio cromogenico attività anti-IIa (aPTT – aspecifico e insensibile) • Inibitori Xa = Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) - Dosaggio cromogenico attività anti-Xa (PT-INR – insensibile)

Grazie