Ivosidenib – die erste zielgerichtete Therapie für IDH1-mutierte Tumorerkrankungen

erhalten (orphan Status), was die deutliche Verbesserung für Patienten gegenüber den jeweilig verfügbaren Therapien bestätigt.

Signifikante Verbesserung des Überlebens bei Patienten mit IDH1-mutierter akuter myeloischer Leukämie ...

Die AML ist eine maligne Erkrankung des Blutes und des Knochenmarks, die durch ein schnelles Fortschreiten der Krankheit gekennzeichnet ist. Sie ist die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen und betrifft 5 von 100.000 Einwohnern in Europa, d.h. mehr als 20.000 neue Fälle pro Jahr [1]. Die 2-Jahres-Überlebensrate von ≥75-jährigen Patienten mit AML liegt unter 10 % [2].

Die Zulassung von Ivosidenib in dieser Indikation erfolgte auf Basis der Daten der AGILE-Studie, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei 146 erwachsenen Patienten mit IDH1-mutierter AML [3]. Die Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikante Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (EFS, primärer Studienendpunkt) (HR: 0,33; 95%-KI: 0,16 – 0,69; p = 0,002) und des Gesamtüberlebens (OS) (HR: 0,44; 95%-KI: 0,27 – 0,73; p = 0,001) unter Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin im Vergleich zu Azacitidin plus Placebo. Das me- diane OS unter Ivosidenib + Azacitidin verglichen mit Placebo + Azacitidin betrug 24,0 (95%-KI: 11,3 – 34,1) bzw. 7,9 (95%-KI: 4,1 – 11,3) Monate.

Neben dem primären Endpunkt EFS wurden in der Studie auch alle wichtigen sekundären Endpunkte erreicht wie die komplette Remission (CR), das Gesamt-Überleben (OS), die komplette Remission mit partieller hämatologischer Regeneration (CRh) sowie die objektive Ansprechrate (ORR) [3].

Diese Ergebnisse belegen, dass die Kombination von Ivosidenib mit Azacitidin eine wirksame Therapieoption für Patienten mit neu diagnostizierter IDH1-mutierter AML ist, die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Erbrechen, Neutropenie, Thrombozytopenie, QT-Verlängerung im EKG und Schlaflosigkeit [3].

... und bei Patienten mit Cholangiokarzinom mit einer (IDH1) R132-Mutation

Das Cholangiokarzinom ist ein seltener und aggressiver Tumor des Gallengangsystems, der sich oft nach einer Leberzirrhose oder Infektionserkrankungen der Leber entwickelt. Das Cholangiokarzinom tritt bei 1 – 3 von 100.000 Menschen in Europa auf, entsprechend etwa 10.000 neuen Fällen pro Jahr [4]. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 9 %, im metastasierten Stadium allerdings 0 % [5]. Eine Operation gilt als einzige kurative Behandlung, jedoch ist diese Option nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten möglich und es besteht weiterhin ein hohes Rezidivrisiko. Für Patienten, die für eine Operation nicht geeignet sind oder deren Krankheit nach der Operation weiter fortschreitet, sind Chemo- und Immuntherapie die Standardbehandlung.

Die Zulassung von Ivosidenib für die Therapie des Cholangiokarzinoms erfolgte auf Grundlage der Daten der ClarIDHy-Studie, der einzigen randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studie, die bei vorbehandelten IDH1-mutierten Cholangiokarzinom-Patienten

(n =187) durchgeführt wurde [6]. Ihre Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, primärer Studienendpunkt) unter Ivosidenib im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten (HR: 0,37; 95%-KI: 0,25 –0,54; p < 0,001) [6]. Das mediane PFS unter Ivosidenib betrug 2,7 Monate (95%-KI: 1,6 – 4,2) gegenüber 1,4 Monate in der Placebogruppe (95%-KI: 1,4 – 1,6). 32 % bzw. 22 % der mit Ivosidenib behandelten Patienten nach 6 bzw. 12 Monaten waren weder progredient noch verstorben verglichen mit jeweils 0 % in der Placebogruppe. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Müdigkeit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, verminderter Ap- petit, Aszites, Erbrechen, Anämie und Hautausschlag.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 ESMO Guidelines 2020 – Acute myeloid leukemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. https://www. esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic/ haematological-malignancies/acute-myeloid-leukaemia

2 National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html

3 Montesinos P et al., N Engl J Med 2022; 386:1519-1531

4 Valle JW et al. Ann Oncol 2016;27 (Suppl. 5):v28-v37

5 Oliveira IS et al. Abdom Radiol (NY) 2017;42:1637-1649

6 Abou-Alfa GK et al. Lancet Oncol 2020; 21:796-807

Günstigste

Bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist der Wirkstoff Riluzol bisher die einzige zugelassene Medikation in Europa. Riluzol hat eine krankheitsmodifizierende Wirkung und steht seit Kurzem auch in Form eines oralen Schmelzfilms (Emylif®) zur Verfügung. Das neue Medikament weist eine vergleichbare Bioverfügbarkeit auf wie die bisher verfügbaren Filmtabletten [1], kommt aber aufgrund seiner innovativen Applikationsform stärker den Bedürfnissen der Patienten entgegen, die häufig unter Schluckstörungen leiden. Die einfache, präzise und kontinuierliche Einnahme des Wirkstoffs als Schmelzfilm kann ALS-Patienten die Behandlung mit Riluzol erleichtern.

Therapieziel ist die Verlängerung der Überlebenszeit

Die ALS ist durch eine fortschreitende und irreversible Degeneration von Motoneuronen gekennzeichnet, in deren Verlauf die Betroffenen unter fortschreitender Muskelschwäche, Muskelschwund und/oder spastischen Lähmungen leiden. Die Symptomatik beginnt im Mittel im Alter von 51 – 66 Jahren. Häufig zeigt sich zunächst eine Feinmotorikstörung aufgrund der Atrophie der Handmuskulatur. Gangstörungen und Schluckstörungen können ebenfalls bereits initial auftreten und sich im Verlauf deutlich verstärken. Die Patienten werden zunehmend immobil und sind häufig auf einen Rollstuhl angewiesen. Die in der Folge hinzukommende Schwächung der Atemmuskulatur ist meist die Ursache für den Tod, der im Mittel 3 – 5 Jahre nach der Erstdiagnose eintritt. Vorrangiges Ziel der ALS-