HGPRT, una enzima y tres enfermedades

Herrera-Ángeles F. et al.

HGPRT, una enzima y tres enfermedades HGPRT, one enzyme and three diseases

Herrera-Ángeles Francisco1, Murrieta-Peralta Estefanía1, Niebla-del Campo Ana1, Ontiveros- Austria Juan Luis1, Jiménez-Botello Luis Clemente2 1

Departamento de Anatomía y Neurociencias. Escuela de Medicina, Universidad Panamericana.

Donatello 59, Col. Insurgentes Mixcoac, 03920, México D.F. Tel. 54821600 ext. 5653 Fax. 54821720.

2 Autor correspondiente: jimenezbotello@gmail.com

Resumen: La Hipoxantina Guanina Fosforribosil Transferasa (HGPRT), es una enzima que interviene en la última parte de la vía catabólica de las purinas, permitiendo un “reciclaje” de hipoxantina y guanina, que a su vez mantiene niveles óptimos de GMP e IMP intracelulares, las cuales son indispensables para realizar diversos procesos metabólicos.

La deficiencia de HGPRT, puede causar tres diferentes enfermedades: Gota, Síndrome de Kelley-Seegmiller (SKS) y Síndrome de Lesch-Nyhan (SLN), esto dependiendo del porcentaje de deficiencia enzimática. En las tres enfermedades se pueden encontrar signos y síntomas en común, como son: hiperuricemia, artritis por depósito de ácido úrico, nefrolitiasis y en etapas avanzadas insuficiencia renal. Las diferencias clínicas entre la Gota y las otras dos enfermedades, son el grado de hiperuricemia, el retraso mental, e incluso, las conductas compulsivas de automutilación que son observadas en el SLN. La severidad de las manifestaciones clínicas se presentan a mayor deficiencia de HGPRT. El espectro clínico y las implicaciones conductuales asociados al déficit de una enzima es de gran interés.

En la actualidad la terapéutica para esta entidad se encuentra limitada debido a que su fisiopatología aún no es dilucidada en su totalidad razón por la cual es necesario estudiar los mecanismos relacionados a estas enfermedades y cómo se afecta la función del sistema nervioso central por una falla en el metabolismo de purinas.

Palabras clave: purinas, hiperuricemia, gota, conductas compulsivas.

Abstract: Hypoxanthine Guanine Phosphorribosyl Transferase (HGPRT), is an enzyme that works in last steps of purines catabolic pathway, it permits the “recycling process” of hypoxanthine and guanine, helping to maintain optimal intracellular levels of GMP and IMP, molecules that are crucial to realize diverse metabolic processes. HGPRT deficiency could cause three different diseases: Gout, Kelley-Seegmiller syndrome (KSS) and Lesch-Nyhan syndrome (LNS) that are dependent on percentage of enzymatic deficiency. The last three diseases could present signs and symptoms in common, such as: hyperuricemia, arthritis by uric acid deposition, nephrolithiasis and renal insufficiency in later stages. It´s clinically relevant that differences between Gout and the other two diseases are: hyperuricemic levels, mental retardation, and inclusive auto-mutilation compulsive behaviors that are observed in LNS. Severity of clinical manifestation is increased according to the HPRT deficiency. The clinical spectrum and behavioral implications associated with an enzyme deficiency is of great interest.

There is a little development in treatment, and even less in the comprehension of the entire physiopathology, and that is why it is necessary to study all the mechanisms implied in the three diseases and how this affects the central nervous system for a problem in purine metabolism.

Keywords: purines, hyperuricemia, gout, compulsive behavior.

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REVISIÓN Introducción La Hipoxantina Guanina Fosforribosil Transferasa (HGPRT) es una enzima de gran relevancia desde el punto de vista médico, si bien es cierto que el nombre sólo nos da algunas pistas sobre su función, su deficiencia produce al menos tres diferentes enfermedades, las cuales se presentan con un variado espectro clínico, siendo la gota un padecimiento común en la práctica clínica, mientras que las otras dos entidades no son tan frecuentemente conocidas1; con la característica esencial que cada entidad se encuentra relacionada a un porcentaje de disfunción de dicha enzima.

La HGPRT, cuyo gen se encuentra en el cromosoma X (Xq26.1) 1, tiene relación directa con la recuperación de las purinas; en el caso de los primates, incluyendo a los humanos, el producto final de dicho proceso es el ácido úrico. La función de la enzima es sencilla, interviene en los últimos pasos del proceso de degradación de las purinas en una especie de “reciclaje” molecular, de esta forma se mantienen óptimos los niveles intracelulares de GMP e IMP, los cuáles son indispensables para el metabolismo celular.

Como se mencionaba con anterioridad, según sea el grado de deficiencia de la HGPRT, se presentarán diferentes enfermedades que, si bien comparten ciertos signos y síntomas, difieren en ciertas características determinadas por la magnitud de la afección, encontrando así la Gota, el Síndrome de Kelley-Seegmiller (SKS) y el Síndrome de LeschNyhan (SLN). Ver Cuadro 1.

Enfermedad

Porcentaje de deficiencia enzimática

Gota

1-80%

Síndrome de KelleySeegmiller

80-90%

Síndrome de LeschNyhan

90-100%

Cuadro 1. Porcentaje de deficiencia de HGPRT en diferentes enfermedades

La principal característica de estos tres padecimientos es la hiperuricemia crónica y el consecuente depósito intraarticular de cristales de

ácido úrico, alteración que se acentúa de manera proporcional conforme aumenta la deficiencia de HGPRT. El punto que obtiene la atención de los investigadores es el hecho de que entre mayor sea la falla enzimática, mayor es el deterioro mental observado, llegando incluso a conductas compulsivas atípicas, tal como se observa en el SLN.

Catabolismo de purinas y la importancia de la HGPRT Las purinas son bases nitrogenadas que obtenemos a partir del consumo de DNA y RNA que se encuentran en alimentos como la carne (la cual está conformada de células con núcleo) y productos con semillas2.

La degradación de purinas en vertebrados, tiene como objetivo la generación de ácido úrico que se elimina a través de la orina en grandes cantidades, con el fin de depurar este producto del organismo.

La vía metabólica comienza con fosfo ribosil pirofosfato (PRPP), un sustrato principal para la degradación o síntesis de purinas y pirimidinas, que se verá convertido en inosín mono fosfato (IMP). Del producto de la reacción anterior deriva la inosina, la cual se degrada a su vez en hipoxantina y posteriormente en xantina que será convertida finalmente en ácido úrico; estas dos últimas reacciones ocurren gracias a la enzima xantina oxidasa, sin embargo menos del 10 % de las xantinas, se desecha del cuerpo como ácido úrico.

Existe una vía de salvataje desde la xantina, la cual reincorpora el 90% de su acúmulo utilizando la HGPRT. Esta enzima transforma la hipoxantina en IMP y posteriormente ésta puede interconvertirse en guanosín mono fosfato (GMP). La vía metabólica nos muestra que la HGPRT es sumamente importante para mantener niveles adecuados de los nucleótidos GMP e IMP. Ver Figura 1.

El GMP se describe como un precursor de la guanina, la cual es una base nitrogenada fundamental, que realiza diversas funciones: como formación de ADN, síntesis de diversos aminoácidos como alanina, arginina, glicina, treonina entre otros; así como formar GTP que es utilizado como moneda energética y también como segundo mensajero, entre muchos otros procesos celulares. De tal manera que la guanina es una molécula sumamente importante, sobre todo a nivel de la transducción de señales.

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Cuando se presenta una deficiencia de HGPRT, inminentemente se producirá, una falla metabólica a nivel celular por deficiencia de GMP. La deficiencia de esta enzima, se puede manifestar de forma parcial o total; esto puede suceder por una mutación en el cromosoma Xq26.1 en el gen HGPRT1 3, aunque no se sabe a ciencia cierta qué tipo de mutación sucede y cuáles son los factores que pueden detonar dicha alteración.

Al presentarse una deficiencia parcial de HGPRT se produce la Gota, una patología muy común, cuyo tratamiento está enfocado en controlar los síntomas. Cuando la deficiencia enzimática se presenta en mayor grado que en la enfermedad anterior se presenta el SKS, mientras que la deficiencia total de HGPRT desencadena el peor panorama, el SLN, entidad mucho más rara que la anterior y que conlleva una serie de signos y síntomas que aún no se logran comprender por completo dentro de los cuales presenta desórdenes severos a nivel conductual 4.

Hay que recalcar que los únicos seres vivos que presentan este tipo de patologías son los primates, ya que en otro tipo de mamíferos existen vías alternas para eliminar el ácido úrico y de esta manera no logran presentar enfermedades.5 Ante tal panorama clínico el estudio de esta deficiencia debe llevar la pauta hacia la manera de controlar la síntesis excesiva de desechos purínicos como el ácido úrico, en caso de que esta molécula se acumule a causa de una deficiencia de esta enzima.6

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A lo largo de este texto se abordarán las enfermedades causadas por la deficiencia de HGPRT, esto con el fin de remarcar los datos clínicos que pueden presentarse y mostrar que una falla enzimática puede ser la responsable de inmensos problemas a nivel sistémico.

Gota La Gota fue descrita por Hipócrates, su característica principal es la artritis que se desarrolla cuando el ácido úrico forma cristales y estos se acumulan en las articulaciones, lo que ocasiona síntomas como dolor e inflamación articular con presentación aguda o crónica.

Afecta generalmente a hombres entre 40 y 50 años de edad; en la mujer aparece de manera esporádica, frecuentemente durante la menopausia. El estudio Framingham reportó una incidencia de 3.2 hombres/1000 y 0.5 mujeres/1000, en mayores de 30 años.8 En México la Gota se asocia a la presencia de litiasis renal en 40% de los casos, con una prevalencia de género del 98% para el sexo masculino.

Se han reportado preferencias étnicas. En algunos pueblos de islas del Pacífico y en la población Maorí de Nueva Zelanda, existe una alta incidencia de la enfermedad; contrario a lo que pasa en lugares vecinos a esta zona como Australia. Por otro lado las diferencias étnicas pueden influir, tal es el caso de los Estados Unidos, donde la Gota es más frecuente en individuos afroamericanos que en caucásicos.9

REVISIÓN La gota presenta cuatro fases principales: 10 1.

Hiperuricemia o aumento asintomático de ácido úrico en la sangre.

2.

Ataque agudo de gota, la cual produce dolor e inflamación articular. Esta afección predomina en miembros inferiores y cerca del 50% de los casos se presentan en la primer articulación metatarsofalángica (podagra).12

3.

Gota intercrítica llamada así por los períodos asintomáticos entre ataques de pacientes con diagnóstico de Gota.13

4.

Gota crónica caracterizada por la producción de tofos gotáceos, formados por un acúmulo de cristales de urato, rodeados de una intensa reacción inflamatoria. La Gota tofácea ocurre en menos del 10% de los pacientes y los ataques agudos son mucho más frecuentes en primavera.

También se puede clasificar como: •

•

•

produciendo liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-1, IL-6, IL8, TNF-α, así como diversos factores quimiotácticos, lo cual ocasiona el ingreso de leucocitos a la articulación, particularmente neutrófilos. Esto se comprueba con análisis del líquido sinovial obtenido durante un ataque agudo, que es rico en polimorfonucleares (más de 5,000 células/ml). El proceso de fagocitosis de cristales induce liberación de prostaglandinas, colagenasas y radicales libres; así mismo se activa la cascada del complemento.

El diagnóstico diferencial se realiza desde la historia clínica, según los signos y síntomas propios de cada fase clínica. El Colegio Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) propone los siguientes criterios diagnósticos11, para Gota son todo aquel paciente que presente dos o más de los siguientes datos clínicos: Cuadro 2. Datos sugerentes de gota

Más de un ataque de artritis aguda.

Gota primaria, refiriéndose a una deficiencia de HGPRT o alteración en la secreción renal de ácido úrico.

Inflamación máxima desarrollada dentro del primer día.

Gota secundaria, causada por alteraciones adquiridas que involucran alta degradación de ácidos nucleicos, como la policitemia vera, metaplasia mieloide, leucemia, administración citotóxicos, obesidad, diabetes, hipertensión, trastornos renales, anemia hemolítica y también por efectos de algunos fármacos.

Enrojecimiento observado sobre las articulaciones.

Afección de la primera articulación metatarsofalángica.

Gota idiopática, se presenta cuando no se puede establecer una causa específica.

Tofos.

Es importante mencionar que la hiperuricemia y la Gota, además de deficiencia de HGPRT, también pueden ser originadas por causas diferentes, incluyendo: la sobreactividad de la enzima fosforribosil pirofosfato sintetasa la cual acelera la biosíntesis de novo de las purinas, las deficiencias enzimáticas como la deficiencia de la glucosa-6fosfato deshidrogenasa.

Los cristales producidos por el acúmulo de ácido úrico en los tejidos, tienen la propiedad de activar diferentes mecanismos inflamatorios, como enlazar inmunoglobulinas, proteínas del complemento y lipoproteínas; esto puede ocurrir dentro de la articulación o en el tejido circundante. Los cristales de urato inducen respuestas inmunológicas,

Ataques monoarticulares.

Afección unilateral de esa articulación.

Afección unilateral del tarso.

Hiperuricemia.

Edema asimétrico articular en la radiografía.

Quistes subcorticales sin erosiones en las radiografías.

Cristales de ácido úrico en el líquido sinovial durante un ataque.

Cultivos del líquido sinovial negativos.

El diagnóstico de la gota está basado en antecedentes familiares personales y un examen médico. El análisis de sangre se utiliza para determinar los niveles del ácido úrico, mientras que en las radiografías se buscan cambios anormales en los huesos y las articulaciones. Finalmente la confirmación se realiza con base en el hallazgo de

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Herrera-Ángeles F. et al. cristales de urato monosódico en líquido sinovial, los cuales son solubles en formalina, por lo tanto si las muestras son conservadas en este medio podrá haber confusión en el diagnóstico.

El tratamiento se enfoca en aliviar el dolor, recuperar la función de las articulaciones y prevenir la formación y depósito nuevos cristales.

La dieta es fundamental para el control del paciente, en la cual se prefiere un consumo bajo de purinas, es decir alimentos ricos en ácido nucleicos como mencionamos anteriormente, y evitar la ingesta de bebidas alcohólicas, ya que incrementan el nivel sérico de ácido láctico y esta condición fomenta la precipitación del ácido úrico en cristales.

La complicación más importante de la Gota es la Nefropatía, la cual es muy común y grave aunque únicamente se presenta en etapas avanzadas. Puede ser ocasionada por tres factores básicos: hiperuricosuria, acidez urinaria persistente y volumen urinario constantemente bajo.

Síndrome de Kelley-Seegmiller El SKS, es una afección poco usual que ocasiona hiperuricemia con mayor intensidad que la Gota, y que a diferencia del SLN generalmente no presenta daño neurológico grave.

Las deficiencias enzimáticas de HGPRT se pueden clasificar según la cantidad de ácido úrico que se encuentra en sangre, esto nos da una idea sobre qué tan afectada está la actividad de la enzima14.

Una diferencia sutil entre un paciente con Gota simple y uno con SKS, es la acumulación de ácido úrico en las articulaciones, siendo un poco mayor en el paciente con SKS. El SKS es causado también por la mutación del gen que codifica para la HGPRT, localizado en el cromosoma Xq26.115. En el caso del SKS existe una deficiencia de la enzima cercana al 90%, por lo tanto la vía de recuperación no logra reincorporar la hipoxantina al ciclo de purinas, por lo que se incrementa la degradación de hipoxantina y xantina, y con esto los niveles de ácido úrico sérico aumentan, presentando en consecuencia Gota y nefrolitiasis.

Las manifestaciones del SKS son muy variables dependiendo del grado de déficit de HGPRT, ya que como se mencionó, pueden ir desde síntomas de Gota incluyendo tofos y urolitiasis, hasta

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manifestaciones considerable16.

neurológicas

de

importancia

Los pacientes de mayor gravedad presentan retraso mental leve con un coeficiente intelectual (IQ) entre 67 y 75 (rango normal de 90-110); esto aún no tiene una explicación muy clara, pero es un dato importante ya que ayuda a obtener una idea de lo que se está enfrentando. 17 Para tener un diagnóstico exacto de esta enfermedad es necesario hacer un análisis molecular para confirmar la mutación así como para ver el grado de deficiencia de la enzima. Se puede realizar un estudio de autorradiografía para medir la actividad de la enzima HGPRT y de este modo determinar si se trata del Gota simple, SKS o SLN.18, 19.

Hasta el momento sólo existe tratamiento para algunos síntomas de esta enfermedad, inclusive al igual que en la Gota, se puede utilizar alopurinol, un inhibidor competitivo de la xantina oxidasa para disminuir los niveles séricos de ácido úrico; en caso de presentarse litos de xantina se puede alcalinizar la orina para eliminarlos.20 Síndrome de Lesch-Nyhan En 1964 Michael Lesch y William Nyhan describieron este síndrome. Pero no fue hasta 1967 que Seegmiller y sus colegas pudieron encontrar cuál era la enzima responsable de este síndrome.

Al igual que las patologías anteriores, se trata de una enfermedad hereditaria también relacionada con el cromosoma Xq26.1, por lo que se presenta mayormente en niños varones21.

A diferencia de las anteriores en el SLN la enzima HGPRT no será producida en absoluto por el organismo, lo cual ocasiona que la vía metabólica sea únicamente de degradación, es decir sin recuperación de purinas y provocando que el 100% de xantina generado se convierta en ácido úrico.

El SLN se caracteriza por presentar una triada clínica que puede sugerir el diagnóstico. Ver Figura 2.

La hiperuricemia se explica por el déficit en la recuperación o “reciclaje” de purinas, que ocasiona una sintomatología parecida a la Gota22 debido al incremento en la producción de ácido úrico.

El retraso mental puede explicarse por la disminución intracelular de GMP23 el cual actúa en el sistema nervioso para liberar dopamina y serotonina en condiciones normales.

REVISIÓN seriamente con la generación y control voluntario de distintos movimientos y funciones como la deambulación, manipulación, equilibrio, habla y deglución.

Hiperuricemia

Retraso Mental

Conducta compulsiva de automutilación

Sin duda lo más notorio y grave de esta enfermedad es la conducta compulsiva de automutilación, ya que con la aparición de los dientes los niños empiezan a mordisquear los labios, lengua y dedos24; esto puede provocar heridas muy graves si no se toman medidas drásticas para frenarlos (inmovilización de extremidades y exodoncias).

También llegan a golpearse la cara contra cualquier superficie o quedar ciegos debido al frotamiento excesivo de los ojos.

Figura2. Triada del Síndrome de Lesch-Nyhan

Lo que aún no se explica son las conductas compulsivas de automutilación, sin embargo este es el signo patognomónico de la enfermedad, es por ello que ha despertado gran interés entre los investigadores del tema.

Esta conducta compulsiva de automutilación es una repetición inconsciente de movimientos que dañan la integridad física y emocional del paciente. Hay diferentes grados de conductas compulsivas, que incluso se observan en personas sanas en la vida cotidiana, por lo cual estas conductas son objeto de estudio.

Los signos y síntomas son poco evidentes en el recién nacido, ya que al principio el niño se ve saludable y sin ningún dato sugerente. El único signo que podría ser detectable, es la presencia de arenilla color naranja en el pañal debido a la presencia de cristales de xantina.

No es sino hasta los 3 meses de edad que los signos y síntomas característicos se manifiestan, encontrando que los niños no logran sostener la cabeza; y conforme pasan los meses, se evidencia más el retraso en el desarrollo motor.

Estos niños son incapaces de gatear y presentan a los 18 meses aproximadamente, coreoatetosis y balismo que son provocados por trastornos en el cuerpo estriado24; estos movimientos se incrementan en etapas de excitación y ansiedad.

La espasticidad que se describe en dicho trastorno se debe a una contracción permanente en los músculos provocando una rigidez y acortamiento de los mismos, y se asume que es a causa de una alteración en la señales enviadas por el tracto corticoespinal causando así que se interfiera

Los niños que sufren las conductas compulsivas de automutilación no pueden evitar hacerlo, de hecho cuando crecen piden que se les contenga para no hacerse ningún daño.

Los pacientes pueden llegar a tener un serio déficit cognitivo que no se sabe con certeza cómo se produce, aunque se ha encontrado disminución de la dopamina intracerebral en algunos casos.

También están implicadas en esta enfermedad alteraciones en neurotransmisores como la serotonina y adenosina.

Después de los primeros años de vida, el niño empezará a tener signos y síntomas de Gota, cuya más grave consecuencia ocasiona una falla postrenal, es decir una falla renal causada por una obstrucción.

Secundariamente se puede producir anemia megaloblástica por la deficiencia en la producción de las purinas, relacionada a la función de la enzima HGPRT en la formación de eritrocitos y fibroblastos.20 Debemos sospechar presencia del SLN cuando se observa además de hiperuricemia, cualquiera de los signos anteriormente mencionados y más aún cuando existen antecedentes familiares de este síndrome.

Si se sospecha la presencia de SLN durante el embarazo, se recomienda practicar una amniocentesis con la finalidad de conocer la concentración de xantinas y urea en el líquido amniótico. Es conveniente realizar un estudio genético en madres que puedan ser portadoras, y orientarlas en la planificación familiar.

Al igual que en el SKS, para realizar un diagnóstico más fidedigno se hace un estudio de autoradiografía

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Herrera-Ángeles F. et al. para evaluar la función de la HGPRT, esto con el fin de determinar si está parcial o totalmente ausente y obtener un mejor diagnóstico.

El pronóstico es desalentador, ya que los pacientes siempre necesitarán apoyo para poder moverse y requerirán de una silla de ruedas por el resto de su vida debido al retraso psicomotor que sufren; también será necesario contener sus extremidades para que no puedan automutilarse.

Las personas con este padecimiento llegan a su segunda década de vida y luego fallecen por lo general por insuficiencia renal crónica.20-25 En la actualidad se ha logrado aumentar la esperanza de vida gracias al uso de medicamentos para controlar el aumento de ácido úrico.

La hiperuricemia es controlada con medicamentos como el alopurinol utilizado también en gota. Ver Figura 3.

Las benzodiacepinas y baclofen, al igual que la estimulación de los ganglios basales, sirven para el manejo de la distonía, más no remplaza a las terapias de rehabilitación. Aunque la evolución obtenida es buena, no se logra recupera la motilidad completamente.

Una medida radical que se ha tomado para reducir los daños causados por las conductas de automutilación, es la extracción total de los dientes o la colocación de aparatos especiales que impiden que el paciente muerda sus labios, lengua o dedos.

Conclusiones A pesar de que la Gota es la enfermedad más prevalente de las tres alteraciones en la HGPRT, no debe de restarse importancia al SKS y SLN debido a la gravedad clínica que representan.

Es necesaria la investigación sobre este tema que permita guiarnos a través de la causa de las conductas compulsivas de automutilación, y posteriormente enfocar la cura de otro tipo de problemas psicogénicos.

Por todo lo anterior, es importante dilucidar el mecanismo a través del cual este padecimiento metabólico no sólo genera afección por acumulo de un producto de desecho, sino que además se observan serias alteraciones conductuales cuando se presenta falla enzimática total.

Referencias Del mismo modo el uso de este medicamento favorece la formación de litos de xantina, misma que puede ser prevenida con la hidratación del paciente y alcalinización de la orina20. Así como el uso de medicamentos como febuxostat, el cual es un medicamento que ayuda a disolver los litos.

También se han usado otro tipo de medicamentos que incluyen rasburicasa26 que es una enzima urato oxidasa encargada de normalizar la cantidad de ácido úrico al convertirlo en alantoina.

Para que los pacientes no se automutilen se les suele administrar medicamentos antipsicóticos o mantenerlos sedados; la gabapentina e inyecciones locales de toxina botulínica (BTX-A)27, 28 disminuyen la automutilación sin haber encontrado efectos secundarios. Sin embargo, este tratamiento todavía está en experimentación.

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1.

Yamada Y. Deficiencies of hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HPRT). Nihon Rinsho. 2008 Apr;66(4):687-93.

2.

Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(1):48.

3.

Jinnah HA, De Gregorio L, Harris JC, Nyhan WL, O’Neill JP. The spectrum of inherited mutations causing HPRT deficiency: 75 new cases and a review of 196 previously reported cases. Mutat. Res. 2000 Oct;463(3):309-326.

4.

Torres Jiménez R, Mateos Antón F, Ramos Hernández T, Arcas Martínez J, Buño Soto A, García Puig J. [Biochemical, enzymatic and genetic study of hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HPRT) deficiency]. An. Esp. Pediatr. 1998 Abr;48(4):355-362.

5.

Craig SP. Purine Phosphoribosyltransferases.

Journal of Biological Chemistry.

2000 May;275(27):20231-20234.

REVISIÓN 6.

Jinnah HA, Ceballos-Picot I, Torres RJ, Visser JE, Schretlen DJ, Verdu A, et al. Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease. Brain. 2010 Mar;133(Pt 3):671-689.

7 . Keith MP, Gilliland WR. Updates in the management of gout. Am J Med. 2007;120:221-224.

8.

Cameron MA, Sakhaee K. Uric acid nephrolithiasis. Urol Clin North Am. 2007;34:335-346.

9.

Ralston SH, Capell HA, Sturrock RD. Alcohol and response to treatment of gout. BMJ 1988;296:1641–2.

10.

Blau LW. Cherry diet control for gout and arthritis. Tex Rep Biol Med 1950;8:309–11.

11. Wallace SL, Robinson H, Masi AT, Decker JL, McCarty DJ, Yü TF. Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout.

Arthritis Rheum. 1977 abr;20(3):895–900.

12.

Loenen H, Eshuis H, Lowik M, et al. Serum uric acid correlates in elderly men and women with special reference to body composition and dietary intake (Dutch Nutrition Surveillance System). J Clin Epidemiol 1990;43:1297–303.

13.

Bindoli A, Valente M, Cavallini L. Inhibitory action of quercetin on xanthine oxidase and xanthine dehydrogenase activity. Pharmacol Res Commun 1985;17:831–9.

14.

Keith MP, Gilliland WR. Updates in the management of gout. Am J Med. 2007;120:221-224.

15.

Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(1):48.

16 . Saigal R, Chakraborty A, Yadav RN, Prashant RK. Partial HPRT deficiency (Kelley-Seegmiller syndrome). J Assoc Physicians India. 2006 Ene;54:4952.

17.

Fox IH. Metabolic basis for disorders of purine nucleotide degradation. Metab. Clin. Exp. 1981 Jun;30(6):616-634.

18.

Stark MH, Tucker JH, Thomson EJ, Perry PE. An automated image analysis system for the detection of rare autoradiographically labelled cells in the human lymphocyte HGPRT variant assay.

Cytometry. 1984 May;5(3):250-257.

19.

Page T, Bakay B, Nyhan WL. An improved procedure for detection of hypoxanthine--guanine phosphoribosyl transferase heterozygotes. Clin.

Chem. 19<82 May;28(5):1181-1184.

20. Oh MM, Ham BK, Kang SH, Bae JH, Kim JJ, Yoo KH, et al. Urine alkalinization may be enough for the treatment of bilateral renal pelvis stones associated with Lesch-Nyhan syndrome. Urol Res [Internet].

2011 Feb 18 [citado 2011 Ago 7];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21331772

21.

Rosa J Torres and Juan G Puig.

“Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome”.

Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2:48.

22.

Zapolski T, Waciński P, Kondracki B, Rychta E, Buraczyńska MJ, Wysokiński A. Uric acid as a link between renal dysfunction and both proinflammatory and prothrombotic state in patients with metabolic syndrome and coronary artery disease. Kardiol Pol. 2011;69(4):319-326.

23.

Micheli V, Camici M, Tozzi MG, Ipata PL, Sestini S, Bertelli M, et al. Neurological disorders of purine and pyrimidine metabolism. Curr Top Med Chem. 2011;11(8):923-947.

24.

Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, Berlin HA, Menzies L, Bechara A, et al. Probing compulsive and impulsive behaviors, from animal models to endophenotypes: a narrative review.

Neuropsychopharmacology. 2010 Feb;35(3):591604.

25.

Moran ME. Uric acid stone disease. Front.

Biosci. 2003 Sep 1;8:s1339-1355.

26.

Roche A, Pérez-Dueñas B, Camacho JA, Torres RJ, Puig JG, García-Cazorla A, et al. Efficacy of Rasburicase in Hyperuricemia Secondary to LeschNyhan Syndrome. American Journal of Kidney Diseases. 2009 Abr;53(4):677-680.

27.

Dabrowski E, Smathers SA, Ralstrom CS, Nigro MA, Leleszi JP. Botulinum toxin as a novel treatment for self-mutilation in Lesch-Nyhan syndrome. Dev Med Child Neurol. 2005 Sep;47(9):636-639.

28.

Gutierrez C, Pellene A, Micheli F. Botulinum toxin: treatment of self-mutilation in patients with Lesch-Nyhan syndrome. Clin Neuropharmacol. 2008 Jun;31(3):180-183.

UPdate 2012; 1(2): 21-28