Evaluación de la función endotelial en pacientes con sobrepeso y obesidad

Peña C. Marco Antonio et al.

Evaluación de la función endotelial en pacientes con sobrepeso y obesidad mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET) Evaluation of endothelial function in overweight and obese patients using positron emission tomography (PET)

Peña Cabral Marco Antonio 1, Romero López Edgar 1, Jácome Ramírez Rodrigo1, Iñarra Talboy Fernando 1, Marroquin Donday Luis 2, Telich Tarriba José Eduardo 2, 3, Meave Aloha 1, 2 , Alexánderson Rosas Erick 1, 2 1) Unidad PET/CT ciclotrón, Universidad Nacional Autónoma de México 2) Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” 3) Escuela de Medicina Universidad Panamericana

Resumen: Objetivo: Demostrar la presencia de disfunción endotelial en pacientes con sobrepeso u obesidad, sin otros factores de riesgo cardiovascular, mediante el uso de PET con 13N-ammonia.

Metodología: 15 pacientes fueron reclutados (9 con sobrepeso y 6 con obesidad) y comparados contra 11 controles sanos. El flujo miocárdico fue cuantificado utilizando un equipo PET/CT de 64 cortes en reposo, durante Prueba Presora en Frío (CPT) y durante estrés farmacológico. Se calcularon el Índice de Vasodilatación Endotelio Dependiente (IVED), el flujo miocárdico (FM) y el %∆FM. Resultados: Se compararon a 9 pacientes con sobrepeso (edad promedio ± DE, 40.11 ± 6.41 años) y 6 con obesidad (39.5 ± 6.37 años de edad) contra 11 controles sanos (36.27 ± 12.1 años de edad). El IVED promedio fue significativamente menor en los pacientes con sobrepeso y obesidad en comparación con el de los controles (1.34 ± 0.22 y 1.26 ± 0.43 vs 1.93 ± 0.34, p < 0.0001). El %∆FM también fue significativamente menor en el grupo con obesidad y sobrepeso (p = 0.0002).

Conclusiones: Los pacientes con sobrepeso y obesidad, libres de otros factores de riesgo cardiovascular, presentan disfunción endotelial. Es necesario detectar y tratar en forma temprana a estos pacientes para prevenir el desarrollo de cardiopatía isquémica Palabras clave: disfunción endotelial, obesidad, sobrepeso, tomografía por emisión de positrones, índice de vasodilatación endotelio-dependiente

Abstract: Objectives: The aim of this study was to evaluate the presence of endothelial dysfunction with 13N-ammonia PET in overweight and obese patients without other cardiovascular risk factors.

Methods: We enrolled 15 patients (9 overweight and 6 obese) and 11 healthy controls. Myocardial blood flow (MBF) was quantified in a 64-slice PET/CT scanner at rest, during a cold pressor test (CPT), and during stress.

Endothelium-dependent vasodilation index, %DMBF, and myocardial flow reserve (MFR) were calculated.

Results: 9 overweight and 6 obese patients (mean age ± SD, 40.11 ± 6.41 yo and 39.5 ± 6.37 yo) were compared to 11 healthy controls (36.27 ± 12.1 yo). Mean endothelium-dependent vasodilatation index was significantly lower in overweight and obese patients (1.34 ± 0.22 and 1.26 ± 0.43 vs 1.93 ± 0.34, p < 0.0001). %∆MBF was also significantly lower in the overweight and obese patients group (p = 0.0002).

Conclusions: Overweight and obese patients free from other cardiovascular risk factors present endothelial dysfunction. It is necessary to treat these patients early to prevent the development of ischemic heart disease.

Keywords: endothelial dysfunction, obesity, positron emission tomography, 13N-ammonia, endothelium-dependent vasodilation index

UPdate 2011; 1 (1): 2-8

ORIGINAL Introducción El estudio de la obesidad y el sobrepeso han cobrado gran interés debido a que se le asocia con numerosas enfermedades incluyendo patologías como Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), Hipertensión Arterial Sistémica (HAS), Dislipidemia, Síndrome Metabólico y Enfermedad Arterial Coronaria (EAC).

En el Framingham Heart Study se observó que el riesgo relativo para desarrollar DM2 aumenta 2.42 en pacientes con sobrepeso y 3.35 en pacientes con obesidad y en el caso de la EAC, aumenta de 1.39 a 3.56 respectivamente1.

De acuerdo a cifras obtenidas en la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) realizada en el 2006, la prevalencia de sobrepeso y obesidad en población adulta mexicana es superior al 70%2.

Esto representa un problema de salud pública prioritario que exige la puesta en marcha de una política nacional que reconozca el origen multifactorial del problema. La epidemia implica costos significativos para el sistema de salud pública, especialmente de los sectores más pobres3.

La obesidad y el sobrepeso son un proceso dinámico y crónico en el que existe una liberación aumentada de numerosas sustancias deletéreas que originan un estado pro-inflamatorio. Uno de los principales órganos que participa en la fisiopatología de la obesidad y el sobrepeso es el tejido adiposo, el cual secreta niveles más elevados de complemento, adiponectina y marcadores de inflamación como IL6, IL-8, Angiotensinógeno, Inhibidor del Activador del Plasminógeno (IAP) y Proteína C reactiva, así como la elevada concentración de ácidos grasos a la par de la disminución de colesterol de alta densidad, aumento en la liberación de marcadores de inflamación, y se favorecen la secreción de mieloperoxidasa y el IAP; todas estas sustancias son pro-inflamatorias y se ha observado que favorecen el desarrollo de ateroesclerosis. 4,5,6,7 Hoy en día se considera a la Disfunción Endotelial (DE) como el primer paso en el desarrollo de ateroesclerosis y de EAC, además de representar un factor pronóstico para la aparición futura de eventos cardiovasculares.8 Se le llama Disfunción Endotelial (DE) a la incapacidad del endotelio para secretar Óxido Nítrico (ON) y está caracterizada por una secreción disminuida de este elemento y una biodisponibilidad reducida secundaria a una degradación acelerada.9 Por lo tanto una detección oportuna de disfunción endotelial permite realizar

intervenciones tempranas para prevenir el desarrollo de enfermedades más complejas como la EAC.10 Se ha observado mediante la evaluación de la función vasomotora de la arteria braquial medida con Ultrasonido que los pacientes con obesidad presentan alteraciones de la función endotelial y que estos cambios pueden revertir si se emplea el tratamiento adecuado. 11,12 A nuestro entender, este es el primer estudio en el que se evalúa la función endotelial coronaria en pacientes con sobrepeso u obesidad mediante Tomografía por Emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés).

El PET es una técnica de imagen no invasiva que se basa en la captación de fotones emitidos tras la aniquilación de un positrón al chocar con un electrón por el decaimiento de radiotrazadores (ej.

13N-Amonio). El PET es actualmente una herramienta muy valiosa en la cardiología debido a su capacidad para medir de forma absoluta el flujo sanguíneo coronario en ml/min/gr. Empleando la Prueba Presora en Frío (CPT, por sus siglas en inglés) podemos medir la capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, al producir un estímulo simpático. 13 En pacientes sanos, la respuesta normal del endotelio es favorecer la vasodilatación debido a la liberación de ON; mientras que cuando el endotelio está dañado el flujo no aumenta o incluso disminuye. El Índice de Vasodilatación Endotelio Dependiente (IVED) se calcula dividiendo el flujo coronario obtenido durante el CPT entre el flujo coronario obtenido en reposo. Durante la fase de estrés farmacológico, se utilizan adenosina, dipiridamol o dobutamina para generar vasodilatación tanto endotelio-dependiente como de la capa muscular lisa coronaria, también conocida como capacidad vasodilatadora total, la cual puede ser estimada mediante la medición de la reserva de flujo coronario (RFC), la cual es el producto de dividir el flujo coronario medido en la fase de estrés farmacológico entre el flujo coronario durante el reposo. El IVED y la RFC son las medidas utilizadas en el PET para evaluar la función endotelial.14 Material y Métodos Es un estudio transversal, de casos y controles durante el periodo de 2010 – 2011. Previo a la realización del estudio los pacientes recibieron una explicación del protocolo y firmaron una carta de consentimiento informado. A cada uno de los pacientes se les realizó un estudio PET con 13Namonio para la valoración del flujo coronario en fase basal, CPT y estrés farmacológico mediante estimulación con adenosina. Todos los pacientes cumplieron con los siguientes criterios de inclusión:

UPdate 2011; 1(1): 2-8

Peña C. Marco Antonio et al.

Pacientes de cualquier género mayores de 18 años con sobrepeso (IMC> 25 a 29.9 Kg/m2) u obesidad (IMC>30 kg/m2). Se excluyeron a pacientes con antecedentes de Infartos al Miocardio (demostrados mediante electrocardiograma), dolor tipo anginoso, DM, HAS, soplos carotideos o arteriales periféricos, consumo de anticonceptivos orales, ingesta de alcohol mayor a 10 oz por semana, tabaquismo, toxicomanías, embarazo, lactancia e hipersensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias a utilizar durante el estudio (13N-amonio y adenosina).

Los valores obtenidos del grupo de pacientes con sobrepeso y obesidad se compararon con los valores pre-establecidos de voluntarios sanos por un estudio previamente realizado en la Unidad PET/CT Ciclotrón. Todos los voluntarios sanos cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión citados, y no tenían sobrepeso, obesidad ni diagnóstico de cualquier otra enfermedad o factor de riesgo para cardiopatía isquémica.

Los pacientes se presentaron al estudio en ayuno de 8-12 horas y evitaron por 48 horas previas al estudio el consumo de alimentos con metilxantinas (café, chocolate, refrescos de cola, té, etc.), a todos los pacientes se les realizó un estudio dinámico inicial con 13N-amonio PET en donde se cuantificó el flujo coronario en ml/gr/min en reposo, CPT y esfuerzo farmacológico.

El flujo miocárdico (MBF, por sus siglas en inglés) se cuantificó mediante un estudio dinámico con 13NH Amonio, en el equipo PET/CT Biograph True Point SIEMENS® Medical Erlangen, Alemania de 64 cortes en tres fases: reposo, respuesta vasopresora al frío (CPT, por sus siglas en inglés) y durante estrés farmacológico inducido por adenosina. El equipo funciona a base de 3 anillos detectores de oxiortosilicato luteico (LSO, por sus siglas en inglés), con dimensiones de 4 x 4 x 20 mm (con 169 cristales por detector, con diámetro de 842 mm).

Después de la administración de la primera dosis intravenosa de 13NH Amonio (20 mCi) se obtuvieron imágenes transaxiales dinámicas seriadas en una secuencia que consta de 16 imágenes durante 10 minutos de adquisición. La CPT se obtuvo al sumergir la mano izquierda del paciente en agua a 3°C durante 60 segundos, posterior a esto se administró la segunda dosis intravenosa de 13NH Amonio (20 mCi), con la misma secuencia de adquisición de imágenes utilizada en la prueba de reposo (iniciándose al mismo tiempo de la inyección

UPdate 2011; 1 (1): 2-8

del radiotrazador); esta maniobra se mantuvo durante un minuto más para permitir una mejor captación miocárdica de 13NH Amonio dando un total de 120 segundos. Finalmente 30 minutos después de la CPT y revisando los signos vitales asegurándose que estuvieran dentro de parámetros normales se administraron 140 µg/kg/min de adenosina intravenosa durante 6 minutos, al final del segundo minuto de la infusión, se administraron 20 mCi de 13NH Amonio y se tomó la misma serie de imágenes.

El estudio completo duro aproximadamente 1 hora con 13 minutos. Los signos vitales fueron monitoreados durante todo el estudio.

Las imágenes fueron analizadas utilizando el software pixel-wise (PMOD Technologies, Ltd, Zurich, Switzerland). Las imágenes miocárdicas fueron generadas directamente del estudio dinámico con 13NH Amonio. Las imágenes fueron reorientadas en el eje largo del corazón para formar el eje largo vertical, eje largo horizontal y eje corto, las regiones de interés (ROI) fueron delimitadas en las imágenes del eje corto del ventrículo izquierdo en 4 a 6 planos consecutivos y proyectadas en las imágenes obtenidas en el estudio dinámico con 13NH Amonio, generándose las curvas de tiempo actividad y en el ventrículo derecho, para corregir los movimientos anormales del septum.

La media de los valores del MBF global fue expresada en ml/min/gr de miocardio, los valores obtenidos fueron corregidos por el producto de la tasa de presión (RPP, por sus siglas en inglés), debido a que en reposo y durante la estimulación simpática el MBF está determinado por la carga del trabajo del corazón; esto se logra mediante la fórmula MBF/RPPx104. Corrigiendo estos datos se obtuvo la reserva de flujo coronario (MBFestres/ MBFreposo), IVED (MBFcpt/ MBFreposo) y el porcentaje de cambio del flujo miocárdico (%Δ MBF/CPT y reposo).

Se calculó la RFC, definida como el cociente de la división entre el FCE/FCB, el IVED, definido como el cociente de la división entre el FC-CPT/FCB, y el porcentaje de cambio del FC en respuesta al CPT (%∆FC).

ORIGINAL Tabla 1. Características de la población CONTROLES

SOBREPESO

OBESIDAD

Muestra (n)

11

9

6

Sexo (mujeres)

3 (27%)

8 (88%)

4 (66%)

EDAD (años)

36.27 (± 12.10)

40.11 (± 6.41)

39.5 (± 6.37)

22.78 (± 1.23)

28.46 (± 1.53)

33.72 (± 1.31)

2

IMC (kg/m )

Tabla 2. Resultados por grupo Controles

Sobrepeso

Obesidad

IVED

1.93 (± 0.34)

1.34 (± 0.22)

1.26 (± 0.43)

RFC

3.13 (± 0.80)

2.97 (± 1.03)

2.99 (± 0.81)

%ΔFC

93.22 % (±34.69)

38.08 % (± 22.91)

26.92 % (±43.90)

Los resultados obtenidos de los pacientes con sobrepeso y obesidad se compararon con los que se obtuvieron en los sujetos sanos. Se consideró disfunción endotelial cuando los parámetros IVED (normal ≥1.5), RFC (normal ≥2,5) y %ΔFC (normal ≥50%) fueron menores que los valores medios obtenidos en los voluntarios sanos. Los datos se expresaron como los valores medios ± desviación estándar. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS v.16. Se determinó la existencia de una distribución normal de los datos. Se utilizó una prueba de t para muestras no pareadas para comparar la reserva de flujo coronario (RFC) y el IVED obtenido mediante PET en ambos grupos. Un valor de probabilidad (p) menor o igual que 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados En total se incluyeron 15 pacientes, de los cuales 6 pacientes tenían obesidad y 9 pacientes sobrepeso.

De los pacientes con obesidad, 2 pacientes fueron hombres y 4 mujeres, la media de edad fue de 39.5

años (± 6.37) y el Índice de Masa Corporal fue de 33.72 (± 1.31). El grupo de pacientes con sobrepeso contó con 8 mujeres y 1 hombre, la media de edad fue de 40.11 años (± 6.41), y el Índice de Masa Corporal fue de 28.46 (± 1.53). El grupo control fue formado por 11 voluntarios, de los cuales 3 eran mujeres y 8 eran hombres, su media de edad fue de 36.27 años (± 12.10), y su Índice de Masa Corporal fue de 22.78 (± 1.23) (Tabla 1) El grupo de pacientes con obesidad presentó valores de IVED de 1.26 (± 0.43), así como valores de RFC de 2.99 (± 0.81) y un %ΔFC de 26.92 % (±43.90). Por su parte el grupo de pacientes con sobrepeso presentó valores de IVED de 1.34 (± 0.22), con una RFC de 2.97 (± 1.03) y un %ΔFC de 38.08 % (± 22.91). El grupo control presentó valores de IVED de 1.93 (± 0.34), con una RFC de 3.13 (± 0.80) y un %ΔFC de 93.22 % (±34.69) (tabla 2) Al comparar las medias de IVED entre el grupo control y los pacientes con sobrepeso y obesidad

UPdate 2011; 1(1): 2-8

Peña C. Marco Antonio et al. encontramos una diferencia significativa (p<0.0001).

Al hacer el análisis de manera independiente, encontramos que al comparar el IVED los pacientes con sobrepeso y el grupo control también presentan una diferencia estadísticamente significativa (p<0.0001), al igual que cuando comparamos el IVED del grupo control con el de los pacientes con obesidad (p=0.004). En cambio, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el IVED de los pacientes con sobrepeso y el de los pacientes con obesidad (p=0.654).

Por otra parte, la diferencia entre el %ΔFC del grupo control en comparación con los pacientes con sobrepeso y obesidad fue estadísticamente significativa, tomando en cuenta ambos grupos (p=0.0002), o comparándolo con los pacientes con obesidad (p=0.11) o con sobrepeso (p=0.0005).

Cuando comparamos el %ΔFC de los pacientes con sobrepeso con el de los pacientes con obesidad, no encontramos diferencias significativas (p=0.58).

La RFC de los pacientes con sobrepeso y obesidad en comparación con el grupo control no fue estadísticamente significativa (p=0.66)

Gráfica 1. Resultados de IVED por grupo 2

Al momento de valorar el IVED de los pacientes con sobrepeso y obesidad encontramos que ambos grupos presentaron disfunción endotelial con valores por debajo de la normalidad, el cual es de 1.5 (1.34 ± 0.22 y 1.26 ± 0.43, respectivamente). Al comparar los valores del IVED de estos pacientes con los obtenidos por el grupo control encontramos una diferencia significativa (p<0.0001) (Gráfica 1). De la misma manera el %ΔFC, el cual nos habla de la variabilidad que existe entre el flujo coronario en estado basal comparado con el flujo coronario posterior al CPT, y cuyo valor normal es > 50% se encontró disminuido en ambos grupos (26.92 % en los pacientes con obesidad y 38.08% en los pacientes con sobrepeso) (Gráfica 2). Esto nos habla de que el endotelio de los pacientes con sobrepeso y obesidad al someterse a un estímulo vasoconstrictor simpático, sumergir la mano en agua a 3°C, ha perdido la capacidad de contrarrestar esta situación mediante la producción de óxido nítrico.

Gráfica 2. Resultados de %∆FM por grupo 100 90 80 70 60

1.5

50 40 30

1

20 10

0.5

0 Controles

Sobrepeso

Obesidad

0 Controles

Sobrepeso

Obesidad

Discusión La disfunción endotelial es el primer paso en la patogenia de la enfermedad arterial coronaria. Con este estudio pudimos valorar la función del endotelio en pacientes con sobrepeso y obesidad, sin ningún otro factor de riesgo cardiovascular, y compararlo con el de voluntarios sanos.

UPdate 2011; 1 (1): 2-8

Esta disminución en la producción de óxido nítrico es de suma importancia, ya que el óxido nítrico es una sustancia indispensable para la regulación vasomotora del endotelio, así como presentar funciones anti-inflamatorias y anti-trombóticas.

Por otra parte, la RFC de los pacientes con sobrepeso y obesidad se encontró dentro de rangos normales, tomando en cuenta que la normalidad está descrita por arriba de 2.5. Los pacientes con sobrepeso

ORIGINAL presentaron una RFC de 2.97 y los pacientes con obesidad 2.99. No existió una diferencia estadísticamente significativa al comparar estos valores con los obtenidos de los voluntarios sanos.

La RFC nos habla de la capacidad coronaria de aumentar su flujo bajo situaciones de estrés, en este caso un estrés farmacológico producido por adenosina, la cual actúa no únicamente sobre el endotelio para producir vasodilatación, a diferencia de lo ocurrido en el CPT, sino también ejerce su efecto sobre la musculatura lisa de las arterias coronarias15.

Esta RFC se encuentra disminuida en los pacientes que presentan isquemia miocárdica16, por lo que, haber obtenido valores normales de RFC en los pacientes con sobrepeso y obesidad, y valores anormales de IVED, nos habla de que estos pacientes se encuentran en etapas tempranas en la génesis de la cardiopatía isquémica, con pérdida de la capacidad normal del endotelio para producir óxido nítrico, conocido como disfunción endotelial, pero aún sin tener una repercusión sobre el miocardio, es decir, sin presentar isquemia.

Aunque no encontramos diferencia significativa entre el IVED y el %ΔFC de los pacientes con sobrepeso comparado con los pacientes con obesidad, si encontramos que el IVED era menor en los pacientes con sobrepeso en comparación con los de obesidad, y de la misma manera un mayor %ΔFC en los pacientes con sobrepeso. Esto puede ser debido al tamaño de la muestra, ya que observamos una tendencia en este estudio a la reducción del IVED directamente proporcional al IMC. Conclusiones La función endotelial en los pacientes con sobrepeso y obesidad puede ser evaluada mediante PET. Los pacientes con sobrepeso y obesidad presentan, en ausencia de sintomatología o algún otro riesgo cardiovascular, disfunción endotelial. El conocer que los pacientes con sobrepeso tienen disfunción endotelial nos ayuda a iniciar medidas protectoras a este grupo de pacientes para prevenir el desarrollo de la cardiopatía isquémica. Por otra parte, es importante que en la población mexicana se tenga un adecuado control del peso, ya que el peso es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad arterial coronaria.

Referencias 1. Manson JE, Colditz GA. A prospective study of obesity and risk of coronary heart disease in women.

N Engl J Med. 1990; 322: 882-9.

2. Olaiz-Fernández G, Rivera J, Shamah-Levy T, et al.

Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; Cuernavaca, México; Instituto Nacional de Salud Pública, 2006 3. Acuerdo Nacional para la Salud Alimentaria Estrategia contra el sobrepeso y la obesidad Acciones del Gobierno Federal. Secretaría de Salud 2010.

4. Gomes F; Telo D; Souza H; Nicolau J; Halpern A, Serrano C;. Obesity and Coronary Artery Disease: Role of Vascular Inflammation. Arq Bras Cardiol 2010;94(2): 255-261 5. Grundy S. Obesity, Metabolic Syndrome, and Coronary Atherosclerosis; Circulation 2002;105:26962698 6. Mathew M, Tay E, Cusi K; Elevated plasma free fatty acids increase cardiovascular risk by inducing plasma biomarkers of endothelial activation, myeloperoxidase and PAI-1 in healthy subjects.

Cardiovascular Diabetology. 2010, 9:9.

7. Kirk E, Klein S; Pathogenesis and Pathophysiology of the Cardiometabolic Syndrome; J Clin Hypertens, 2009; 11(12):761-765 8. Kasprzak J, Klosinska M, Drozdz J. Clinical aspects of assessment of endothelial function; Pharmacological Reports. 2006, 58:33-40 9. Vanhoutte P. Endothelial Dysfunction: the first step towards Arteriosclerosis. Circ J 2009. 73: 595601.

10. Libby P, Crea F. Clinical implications of inflammation for cardiovascular primary prevention.

Eur Heart J. 2010; 31:777-783.

11. Bigornia S, Mott M, Hess D, et al. Long-term Successful Weight Loss Improves Vascular Endothelial Function in Severely Obese Individuals.

Obesity. 2010; 18(4):754-759 12. Gokce N, Vita JA, McDonnell M, et al. Effect of medical and surgical weight loss on endothelial vasomotor function in obese patients. Am J Cardiol.

2005;95:266–268 13. Schelbert H; Quantification of Myocardial Blood Flow: what is the clinical role?. Cardiol Clin. 2009, 27: 277–289 14. De Silva R, Camici PG. The role of positron emission tomography in the investigation of coronary circulatory function in man. Cardiovasc Res. 1994; 28 1595-1612 15. Alexánderson E, Meave A, García-Rojas L, Rodríguez M, Lamothe P, Talayero J, Sierra C, et al.

Estudio de la función endotelial mediante tomografía por emisión de positrones en pacientes

UPdate 2011; 1(1): 2-8

PeĂąa C. Marco Antonio et al. con hipercolesterolemia. Arch Cardiol Mex. 2008; 78: 139-147) 16. Herzog BA, Husmann L, Valenta I, et al. Longterm prognostic value of 13N-ammonia myocardial perfusion positron emission tomography added value of coronary flow reserve. J Am Coll Cardiol.

2009; 54: 150-156

Correspondencia: Dr. Erick AlexĂĄnderson Rosas Email: alexanderick@yahoo.com

UPdate 2011; 1 (1): 2-8