Paracetamolis ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ūminiam ir lėtiniam skausmui malšinti

Lietuvos sveikAtos mokslų universitetas

Skaistė Kasciuškevičiūtė, Arūnas Ščiupokas, Kęstutis Petrikonis, Edmundas Kaduševičius

PARACETAMOLIS IR NESTEROIDINIAI VAISTAI NUO UŽDEGIMO ŪMINIAM IR LĖTINIAM SKAUSMUI MALŠINTI Metodinė priemonė

LSMU Leidybos namai Kaunas, 2018

Aprobavo LSMU MA Medicinos fakulteto taryba ir LSMU Leidybos komisija 2018-02-19. Protokolas Nr. 19.

Recenzentai: prof. dr. Asta Baranauskaitė prof. dr. Edgaras Stankevičius prof. dr. Andrius Macas

Leidinio bibliografinė informacija pateikiama Lietuvos nacionalinės Martyno Mažvydo bibliotekos Nacionalinės bibliografijos duomenų banke (NBDB).

ISBN 978–9955–15–532–4 el. ISBN 978–9955–15–531–7

© S. Kasciuškevičiūtė, 2018 © A. Ščiupokas, 2018 © K. Petrikonis, 2018 © E. Kaduševičius, 2018 © LSMU, 2018

Turinys Santrumpos.................................................................................... 5 Įvadas................................................................................................ 6 1. Santrauka ir rekomendacijos........................................... 7 1.1. Bendrieji principai..................................................................... 7 1.2. Specifiniai skausmo sindromai................................................... 7 1.3. Veiksmingumas.......................................................................... 9 1.4. Saugumas.................................................................................. 9 1.5. NVNU tarpusavio derinių arba NVNU derinių su paracetamoliu vartojimas............................................................ 11 1.6. Vaistų sąveikos......................................................................... 11 1.7. NVNU ir paracetamolio skyrimas specifiniais atvejais.............. 12 2. Įvadas.......................................................................................... 15 2.1. Paracetamolio ir NVNU farmakoepidemiologija...................... 15 2.2. Skausmą malšinančių vaistų vartojimo palyginimas Lietuvoje ir kitose Europos šalyse................................................... 18 3. Bendrieji principai................................................................. 22 3.1. PSO skausmą malšinančių vaistų laipteliai............................... 22 3.2. Gydymo tikslai........................................................................ 23 3.3. Dozavimo režimas................................................................... 23 3.4. Vartojimo būdas...................................................................... 24 3.5. Vaisto ir dozės pasirinkimą lemiantys veiksniai........................ 25 4. Paracetamolio ir NVNU vartojimas malšinti įvairios kilmės skausmo sindromams.............................. 26 4.1. Raumenų ir kaulų skausmas ................................................... 26 4.2. Neuropatinis skausmas............................................................. 27 4.3. Apatinės nugaros dalies skausmas............................................ 28 4.4. Visceralinis skausmas............................................................... 28 4.5. Migrena................................................................................... 29 4.6. Įtampos galvos skausmas.......................................................... 30 4.7. Skausmas prieš operaciją ir po jos............................................ 31 4.8. Su vėžiu susijęs skausmas........................................................ 33 4.9. Įvairios kilmės skausmo sindromų malšinimo santrauka........... 34

3

5. Veiksmingumo aspektai ..................................................... 35 6. Paracetamolio ir NVNU saugumo aspektai: nepageidaujamos reakcijos.................................................. 37 6.1. Virškinimo sistemos nepageidaujamos reakcijos....................... 37 6.2. Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos...... 39 6.3. EMA saugumo rekomendacijos............................................... 44 6.4. Inkstų pažaida.......................................................................... 46 6.5. Kepenų pažeidimas.................................................................. 47 6.6. Jautrumas šviesai..................................................................... 50 7. NVNU deriniai su NVNU arba paracetamoliu............ 52 7.1. NVNU su NVNU.................................................................... 52 7.2. Vietiškai veikiantys NVNU kartu su geriamaisiais NVNU........ 53 7.1. Paracetamolis su NVNU.......................................................... 53 8. NVNU ir paracetamolio sąveika su kitais vaistais........................................................................................... 55 9. Ypatingas kontingentas.................................................... 59 9.1. Kepenų nepakankamumas........................................................ 59 9.2. Inkstų nepakankamumas.......................................................... 61 9.3. Didelė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika / diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga............................................................... 64 9.4. Pacientai, kuriems gresia su NVNU susijusios gastropatijos rizika.............................................................................................. 66 9.5. Didelė širdies ir kraujagyslių bei virškinimo sistemų nepageidaujamų reakcijų rizika....................................................... 67 9.6. Paracetamolio ir NVNU vartojimo .......................................... 69 rekomendacijų, sergant gretutinėmis ligomis, santrauka................. 69 9.7. Senyvi pacientai....................................................................... 69 9.8. Nėštumas ir žindymo laikotarpis.............................................. 71 10. LITERATŪRA.............................................................................. 73

4

Santrumpos ARR (angl. adjusted relative risk) – koreguota santykinė rizika AAN (angl. American Academy of Neurology) – Amerikos neurologijos akademija AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas ACR (angl. American College of Rheumatology) – Amerikos reumatologijos kolegija ARB – angiotenzino II receptorių blokatoriai ASCO (angl. American Society of Clinical Oncology) – Amerikos klinikinės onkologijos draugija ATC – Anatominė terapinė cheminė klasifikacija ATF – adenozino trifosfatas BAB – beta adrenerginių receptorių blokatoriai KKB – kalcio kanalų blokatoriai PI – pasikliautinasis intervalas CNS – centrinė nervų sistema COX – ciklooksigenazė CYP – citochromas P450 DDD (angl. defined daily dose) – nustatytoji dienos dozė EFNS (angl. European Federation of Neurological Societies) – Europos neurologijos draugijų asociacija aGFG – apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis EMA (angl. European Medicines Agency) – Europos vaistų agentūra ESMO (angl. European Society of Medical Oncology) – Europos medicinos onkologų asociacija ES – Europos Sąjunga EULAR (angl. European League Against Rheumatism) – Europos lyga prieš reumatą FDA (angl. Food and Drug Administration) – Maisto ir vaistų administracija IASP (angl. International Association for the Study of Pain) – Tarptautinė skausmo tyrimo asociacija MMMH – mažos molekulinės masės heparinas NICE (angl. National Institute for Health and Care Excellence) – Nacionalinis sveikatos ir klinikinio meistriškumo institutas NNT (angl. number needed to treat) – reikiamų gydyti asmenų skaičius NGAK – naujieji geriamieji antikoaguliantai NVNU – nesteroidinis vaistas nuo uždegimo NYHA (angl. New York Heart Association) – Niujorko širdies asociacija OARSI (angl. Osteoarthritis Research Society International) – Tarptautinė osteoartrito tyrimų asociacija PPI – protonų pompos inhibitorius RR (angl. relative risk) – santykinė rizika SNRI – serotonino noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius SSRI – selektyvusis serotonino atgalinio reabsorbcijos inhibitorius TCA – triciklis antidepresantas UGT – uridino 5‘-difosfo-gliukuronoziltransferazė NH – nefrakcionuotas heparinas PSO – Pasaulio sveikatos organizacija

5

Įvadas Analgetikai ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) yra dažniausiai pasaulyje vartojami vaistai skausmui ir uždegimui malšinti. Nepageidaujamos jų reakcijos yra labai įvairios ir gali būti sunkios. Todėl neteisingas ir neracionalus analgetikų ir NVNU vartojimas gali būti dažna hospitalizavimo dėl vaistų nepageidaujamų reakcijų priežastis ir gali didinti sveikatos priežiūros išlaidas.

Analgetikų vartojimo tendencijos Lietuvoje yra panašios kaip ir kitose Baltijos šalyse, bet jos iš esmės skiriasi, palyginti su kitomis Europos valstybėmis. Lietuvoje skausmas dažniausiai malšinamas nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, M01A farmakoterapinės grupės peparatais ir labai mažai suvartojama paprastųjų analgetikų, paracetamolio preparatų (NO2B grupė). Tačiau kitose Europos Sąjungos šalyse analgetikų ir NVNU suvartojimo tendencijos yra priešingos ir daugiausia yra suvartojama paracetamolio preparatų, kurių nepageidaujamų reakcijų rizika yra mažesnė negu NVNU. Pakopinės PSO skausmo gydymo gairės bei EMA vaistų saugumo rekomendacijos yra svarbiausios nuorodos racionaliam analgetikų ir NVNU vartojimui skatinti. Deja, Lietuvoje vaistų vartojimo tradicijos ir farmacijos kompanijų įtaka turi didesnį vaidmenį analgetikų vartojimui negu tarptautinės rekomendacijos. Tam, kad būtų pasiektas racionalus analgetikų ir NVNU vartojimas, reikia imtis visų priemonių, įskaitant farmakoepidemiologinius tyrimus, kurie geriausiai išryškina vaistų vartojimo problemas, optimizuojant NVNU ir paracetamolio vartojimą klinikinėje praktikoje.

Neracionalus vaistų vartojimas blogina skausmo gydymo rezultatus ir didina sveikatos priežiūros išlaidas, todėl sveikatos priežiūros sistemos politikai ir Lietuvos skausmo draugijos specialistai turi skirti daugiau dėmesio racionaliam skausmą malšinančių vaistų vartojimui užtikrinti bei tarptautinėms ir nacionalinėms rekomendacijoms taikyti.

6

1. Santrauka ir rekomendacijos 1.1. Bendrieji principai Paracetamolis ir NVNU turi būti skiriami: –– Pagal pakopas – rekomenduojama vadovautis PSO pakopine skausmo gydymo metodika.

–– Pagal laikrodį – besitęsiančiam skausmui gydyti analgetikai turi būti skiriami reguliariai nustatyta doze, o ne pagal reikalą.

–– Geriamieji (per burną) – visuomet, jei tik galima, NVNU ir paracetamolis turi būti skiriami geriamųjų preparatų, per os, forma.

–– Individualiai – konkretaus NVNU pasirinkimas priklauso nuo paciento veiksnių, pvz., skausmo priežasties ir pobūdžio, amžiaus, gretutinės ligos, kitų vaistų vartojimo.

–– Ribotą laiką – NVNU arba paracetamolis turi būti skiriami mažiausia veiksminga doze ir įmanomai trumpiausią gydymo laikotarpį.

1.2. Specifiniai skausmo sindromai Paracetamolis ir NVNU veikia šiek tiek skirtingai gydant specifinius skausmo sindromus, pvz.: Raumenų ir griaučių skausmas: – Esant silpnam ir vidutiniam skausmui, pirmaeilis vaistas yra paracetamolis.

– Jei paracetamolis yra per mažai veiksmingas, skiriama NVNU. Šiuo atveju rekomenduojama rinktis ibuprofeną arba naprokseną, atsižvelgiant į palankiausią jų naudos ir rizikos santykį.

– Vietinės farmacinės formos yra tinkamas pasirinkimas, jei skausmas yra vietiškas, lengvai pasiekiamoje vietoje, nėra odos pažeidimo, ypač vyresniems pacientams ir esant polifarmacijai (sin. dauginiam vaistų vartojimui).

Neuropatinis skausmas: 7

– Paracetamolis ir NVNU nėra veiksmingi tikrajam (ne mišriam) neuropatiniam skausmui malšinti.

Nugaros apatinės dalies skausmas: – Paracetamolis ir NVNU yra pirmaeiliai preparatai nugaros apatinės dalies skausmui malšinti.

– Paracetamolis šiek tiek mažiau veiksmingas nei NVNU. – Esant nugaros apatinės dalies skausmui ir neuropatiniam komponentui, reikėtų skirti NVNU su vaistais nuo epilepsijos arba antidepresantais.

Visceralinis skausmas: – Paracetamolis ir NVNU yra pirmaeiliai preparatai esant visceraliniam skausmui. Jie skiriami kartu su spazmolitikais.

– Jei paracetamolis ir NVNU neužtikrina adekvataus skausmo malšinimo, turi būti taikoma daugiarūšė analgezija (sin. multimodalinė analgezija), apimanti ir opioidinius analgetikus, ypač esant stipriam, onkologinės kilmės skausmui malšinti.

Migrena: – Silpno ir vidutinio skausmo migrenos priepuoliui gydyti NVNU ir paracetamolis (galbūt kartu su kofeinu arba kodeinu) yra pirmaeiliai vaistai.

– Vidutinio ir stipraus skausmo migrenos priepuoliui gydyti NVNU gali būti skiriami kartu su triptanais.

– Kai kurie NVNU yra veiksmingi migrenos profilaktikai.

– Tirpiosios ir putojamosios bei nosies purškalų farmacinės formos yra pranašesnės, nes pradeda veikti greičiau nei įprastinės farmacinės formos preparatai. Įtampos galvos skausmas: – Paracetamolis ir NVNU yra pirmaeiliai vaistai.

– Paracetamolio / NVNU veiksmingumas didėja, jei jie yra kartu vartojami su kofeinu ir (arba) kodeinu.

8

– Siekiant išvengti nuo analgetikų priklausomo galvos skausmo, paprastųjų analgetikų negalima ilgiau vartoti nei 15 d./mėn., o jų derinių su kofeinu arba kodeinu skyrimas – ne ilgiau kaip 10 d./mėn.

Perioperacinis skausmas: – Paracetamolis ir NVNU yra svarbi daugiarūšės analgezijos dalis, siekiant užkirsti kelią perioperaciniam skausmui ir jį gydyti.

Vėžio sukeltas skausmas: – Esant silpnam ir vidutinio intensyvumo skausmui, paracetamolis ir NVNU yra pirmaeiliai vaistai.

– Esant vidutiniam arba stipriam vėžio sukeltam skausmui, opioidinio analgetiko ir paracetamolio / NVNU deriniai gali padėti sumažinti opioidinių analgetikų dozes arba pakeisti mažas stipriųjų opioidinių analgetikų dozes.

1.3. Veiksmingumas –– Visi NVNU (įskaitant selektyviuosius COX-2 inhibitorius), skiriami ekvivalentinėmis dozėmis, yra vienodai veiksmingi.

–– NVNU veiksmingumas gali kisti tarp skirtingų pacientų ir indikacijų, tačiau nereikšmingai.

–– Jei vienas NVNU neveiksmingas, tikslinga jį pakeisti kitos cheminės klasės NVNU. –– Paracetamolis šiek tiek silpniau nei NVNU mažina skausmą, tačiau jis turi mažesnę nepageidaujamų reakcijų riziką.

1.4. Saugumas –– Vertinant tam tikrų NVNU saugumą, pirmaeiliai vaistiniai preparatai yra mažos ibuprofeno dozės (≤ 1200 mg parai) arba naprokseno ≤ 550 mg parai.

9

–– NVNU skyrimas (ypač ilgesnį laiką) yra susijęs su reikšmingomis ir sunkiomis skrandžio bei žarnyno, širdies ir kraujagyslių, inkstų, kepenų nepageidaujamomis reakcijomis.

–– Vertindama NVNU nepageidaujamų reakcijų svarbą, Europos vaistų agentūra riboja tam tikrų NVNU vartojimą: – Diklofenako preparatų neskiriama pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu (NYHA II–IV klasės), išemine širdies liga, periferine arterijų liga ir (arba) galvos kraujagyslių sutrikimais.

– Visi COX-2 inhibitoriai neskiriami pacientams, patyrusiems insultą arba sergantiems išemine širdies liga. Etorikoksibas taip pat yra neskiriamas pacientams, sergantiems sunkiai valdoma arterine hipertenzija.

– Didelių ibuprofeno dozių (> 1200 mg parai) turi būti vengiama skirti pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis (nevaldoma arterinė hipertenzija, staziniu širdies nepakankamumu (NYHA, II–III klasės), išemine širdies liga, periferine arterijų liga, galvos kraujagyslių liga).

– Nimesulidas neturi būti vartojamas sistemiškai gydant osteoartritą. Nimesulidas gali būti vartojamas tik kaip antraeilis vaistas, jeigu kiti vaistai neveiksmingi ir tik esant ūminiam dismenorėjos skausmui, ne ilgiau kaip 15 dienų.

– Vietinės ketoprofeno formos siejamos su padidėjusia fotojautrumo reakcijų (įskaitant sunkias) rizika, todėl šie preparatai yra receptiniai.

– Ketorolako injekcijos yra skiriamos tik trumpalaikiam ūminiam pooperaciniam skausmui mažinti. Ketorolaką injekcijomis galima skirti tik ligoninėje. Ilgiausia gydymo trukmė injekcine ketorolako forma yra dvi dienos, o bendra gydymo injekcijomis ir tabletėmis trukmė negali būti ilgesnė kaip 5 dienos.

10

1.5. NVNU tarpusavio derinių arba NVNU derinių su paracetamoliu vartojimas –– Keleto skirtingų NVNU (įskaitant tiek geriamąsias, tiek vietines formas) vartojimas vienu metu yra neracionalus dėl padidėjusios nepageidaujamų reakcijų rizikos ir įrodymų stokos, kad toks gydymas gali sustiprinti analgetinį poveikį.

–– Paracetamolio ir NVNU skyrimas kartu lemia didesnį skausmo malšinimą ūminio skausmo atveju nei skiriant šiuos vaistus atskirai bei gali padėti sumažinti opioidinių analgetikų dozes arba pakeisti mažas stipriųjų opioidinių analgetikų dozes.

1.6. Vaistų sąveikos –– NVNU, vartojimas kartu su kitais vaistais, gali lemti nepageidaujamas vaistų tarpusavio sąveikas ir pareikalauti koreguoti gydymą.

–– Dažniausios nepageidaujamos vaistų sąveikos: 1) padidėjusi kraujavimo rizika, jei NVNU vartojamas kartu su aldosterono antagonistais, antikoaguliantais ir antiagregantais, antidepresantais, alkoholiu, ginkmedžių preparatais, pentoksifilinu, gliukokortikoidais; 2) sumažėjęs tam tikrų vaistų (antihipertenzinių, diuretikų, aspirino) veiksmingumas, vartojant juos kartu su NVNU); 3) padidėjęs kartu su NVNU vartojamų vaistų toksiškumas (ličio preparatai, metotreksatas, pemetreksedas, ciklosporinas, digoksinas).

–– Paracetamolis rečiau sukelia kliniškai reikšmingas nepageidaujamas vaistų sąveikas, tačiau paracetamolį skiriant kartu su izoniazidu, imatinibu ir kai kuriais antiepilepsiniais vaistais didėja hepatotoksiškumo rizika, o skiriant kartu su varfarinu didėja kraujavimo rizika.

11

1.7. NVNU ir paracetamolio skyrimas specifiniais atvejais –– Gretutinės ligos yra svarbiausias veiksnys, lemiantis tam tikro NVNU pasirinkimą: Kepenų funkcijos sutrikimas: – Visi NVNU neskiriami, esant sunkiam kepenų pažeidimui.

– Geriamasis paracetamolis yra saugus pacientams, turintiems kepenų pažeidimą (net ir sunkų), bet jo dozė negali būti didesnė kaip 2–3←g parai.

– Paracetamolio reikėtų vengti tik esant ūminiam kepenų pažeidimui ir pacientams, sergantiems sunkia alkoholio sukelta kepenų liga, vartojantiems daug kitų vaistų, kurie skaidomi kepenyse arba aktyvina kepenų fermentus, taip pat esant mitybos nepakankamumui. Jei tokiems pacientams skirti paracetamolį neišvengiamai būtina – neskirti daugiau nei 2 g per parą.

– Leidžiamojo paracetamolio skyrimo rekomendacijų, esant leng­ vam arba vidutiniam kepenų nepakankamumui, gamintojas nepateikia. Rekomenduojama skirti atsargiai, apsvarstyti dozės mažinimą.

– Leidžiamasis paracetamolis kontraindikuotinas, esant sunkiam kepenų nepakankamumui.

Inkstų funkcijos sutrikimas –– Paracetamolis yra saugus esant inkstų funkcijos sutrikimui (net ir sunkiam), tačiau gali tekti retinti dozavimo intervalus.

–– Visi NVNU yra neskiriami, esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (aGFG < 30 ml/min/1,73 m2), deksketoprofeno neskiriama, jei aGFG < 60 ml/min/1,73 m2.

–– Preparatų, kurių t1/2 > 12 val., negalima skirti, esant lengvam arba vidutiniam inkstų funkcijos nepakankamumui. Tiksli inkstų funkcijos stebėsena būtina, esant lengvam arba vidutiniam inkstų funkcijos sutrikimui.

12

Širdies kraujagyslių rizika: – Esant didelei širdies kraujagyslių rizikai (kai neopioidiniai analgetikai yra būtini), turi būti skiriama paracetamolio, naprokseno arba nedidelės (≤ 1200 mg parai) ibuprofeno dozės.

Skrandžio ir žarnyno rizika: – Pacientai, turintys didelę riziką, turi būti gydomi ypač atsargiai.

Geriausiai NVNU apskritai vengti. Tačiau, jei juos būtina skirti, rekomenduojama rinktis COX-2 inhibitorius kartu su protono pompos inhibitoriais (PPI).

– Pacientai, turintys mažą arba vidutinę riziką, turi būti gydomi COX-2 inhibitoriais arba NVNU kartu su PPI. Širdies ir kraujagyslių ligų ir gastropatijų rizika: – Pacientai, turintys mažą arba vidutinę gastropatijų riziką, bet didelę širdies ir kraujagyslių riziką, turi būti gydomi tik naproksenu arba maža ibuprofeno doze, kartu skiriama adekvati gastroprotekcinė terapija.

– Pacientai, turintys didelę gastropatijų, širdies ir kraujagyslių riziką, neturėtų būti gydomi NVNU arba koksibais, rekomenduojama rinktis paracetamolį arba kitas analgezijos formas.

Nėštumas ir laktacija: – NVNU saugumas nėštumo ir laktacijos metu priklauso nuo gestacinio amžiaus ir gydymo trukmės.

– Pirmajame trimestre NVNU vartojimas yra susijęs su vidutine persileidimo ir kai kurių vaisiaus įgimtų defektų (įrodymų daug nėra) rizika, todėl NVNU reikėtų skirti kuo trumpiau ir tik tada, kai tai neišvengiama.

– Antrajame trimestre NVNU yra saugūs.

– Trečiajame trimestre NVNU neskiriama dėl padidėjusios priešlaikinio vaisiaus arterinio latako, ductus arteriosus, užsidarymo ir kitų rizikų.

13

– Maitinant krūtimi, pirmaeilis vaistas yra ibuprofenas, o NVNU, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas (naproksenas, piroksikamas), neturėtų būti skiriami.

– Paracetamolis yra gana saugus visu nėštumo laikotarpiu ir rekomenduojamas kaip pirmaeilis vaistas skausmui malšinti, nors tam tikra maža rizika yra.

– Paracetamolis yra saugus ir gali būti vartojamas, maitinant krūtimi.

14

2. Įvadas

Skausmas yra viena didžiausių klinikinių, ekonominių ir socialinių problemų. Skausmas, ypač lėtinis, susijęs su didele našta pacientams ir jų šeimoms. Jis gali turėti neigiamą įtaką bendros sveikatos suvokimui, trukdyti užsiimti kasdiene veikla, sukelti depresijos simptomus, neigiamai paveikti tarpusavio santykius. Taip pat manoma, kad skausmas, palyginti su kitais sveikatos sutrikimais, labiausiai neigiamai veikia gyvenimo kokybę (1, 2). Neįmanoma tiksliai aprašyti skausmo epidemiologijos, nes simptomai suvokiami subjektyviai. Taip pat nesutariama dėl specifinių diagnozių ir būk­ lių apibrėžčių. Manoma, kad skausmo paplitimas per mėnesį gali svyruoti 1,0 proc.–daugiau kaip 60,0 proc. (3). Skausmas turi labai didelę įtaką ekonomikai. Apskaičiuota, kad per metus su lėtiniu skausmu susijusios išlaidos apytiksliai siekia 1,5–3,0 proc. Europos bendrojo vidaus produkto (4). Skausmas taip pat yra dažniausia klinikinė būklė, su kuria susiduria visų specialybių gydytojai.

2.1. Paracetamolio ir NVNU farmakoepidemiologija Paracetamolis ir NVNU yra viena dažniausiai pasaulyje vartojamų vaistų klasių. Kiekvieną dieną visame pasaulyje NVNU vartoja daugiau kaip 30 milijonų žmonių (5). Šie vaistai yra dažniausiai vartojami skausmą malšinantys preparatai – jie sudaro apie 90 proc. visų skausmą malšinančių vaistų (6, 7). Daugumos NVNU vartojimas didėja didėjant amžiui. Jungtinėse Amerikos Valstijose NVNU vartoja daugiau kaip 50 proc. vyresnių kaip 65 metų asmenų (8), o 10–20 proc. visų vyresnių kaip 65 metų žmonių šiuo metu vartoja arba neseniai vartojo receptinius NVNU (9). Be to, atliktuo15

se tyrimuose atskleista, kad per pastaruosius dešimtmečius gerokai padidėjo skausmą malšinančių vaistų suvartojimas, nors konkrečių skausmą malšinančių vaistų vartojimo tendencijos įvairiose šalyse skiriasi (10–14).

NVNU yra dažniausiai vartojami vaistai, ypač vyresnių asmenų, kurie vaistus dažniausiai vartoja ilgai (ilgalaikis gydymas), tačiau kiekvieno NVNU naudos ir rizikos santykį labiausiai lemia jų saugumo virškinimo bei širdies ir kraujagyslių sistemai savybės. Sisteminė literatūros apžvalga atskleidė, kad NVNU patenka į dešimties vaistų / vaistų grupių, susijusių su didžiausiomis vaistų vartojimo klaidomis, sąrašą. Tai yra klaidos, pacientui sukeliančios žalą arba tokios žalos riziką. NVNU tenka 4 proc. visų vaistų sukeltų mirčių atvejų ir 8 proc. su vaistų vartojimu susijusiu gydymu ligoninėje, ilgiau trunkančiu gydymu ligoninėje, gyvybei grėsmingomis būk­lėmis ir neįgalumu dėl vaistų skyrimo klaidų (11). Nuo su NVNU susijusios gastropatijos kiekvienais metais visame pasaulyje miršta mažiausiai 165 000 žmonų, dar 650 000 žmonių yra gydomi ligoninėje. Su NVNU susijusių mirčių skaičius yra panašus į mirčių nuo įgyto imunodeficito sindromo skaičių ir gerokai didesnis už mirčių nuo dauginės mielomos, astmos, gimdos kaklelio arba Hodžkino ligos skaičių (17).

Per 10 metų laikotarpį bendras skausmą malšinančių vaistų (priskiriamų prie N02B ir M01A farmakoterapinių grupių) vartojimas Lietuvoje padidėjo 22,8 proc. – nuo 58,37 DDD 1000 gyventojų per dieną (2005 m.) iki 71,68 DDD 1000 gyventojų per dieną (2016 m.) (1 pav.).

Atlikus išsamią skausmą malšinančių vaistų vartojimo analizę paaiškėjo, kad NVNU buvo vartojami 6,17 karto dažniau nei kiti paprastieji skausmą ir karščiavimą malšinantys vaistai (N02B), o diklofenakas buvo dažniausiai vartojamas M01A grupės vaistas – jo vartojimo mastas pastaraisiais metais nekito. Per 10 metų laikotarpį taip pat padidėjo ibuprofeno, meloksikamo ir nimezulido vartojimas: ibuprofeno vartojimas padidėjo 3,22 karto, nuo 4,421 DDD 1000 gyv. per parą 2005 m. iki 14,252 DDD 1000 gyv. per parą 2016 m., meloksikamo vartojimas padidėjo 169,2 proc. – nuo 2,058 iki 5,54 DDD 1000 gyv. per parą, o nimezulido – 45,6 proc., nuo 16

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

Metai

2012

2013

2014

2015

2016

1 pav. Skausmą ir uždegimą malšinančių vaistų vartojimas Lietuvoje 2005 2016 m.

Diklofenakas Ibuprofenas Paracetamolis Gliukozaminas Nimezulidas Acetilsalicilo rūgštis Meloksikamas Ketorolakas

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Metai

2 pav. Populiariausių N02B ir M01A farmakoterapijos grupių vaistų vartojimo tendencijos Lietuvoje 2005–2016 m.

3,332 DDD 1000 gyv. per parą 2005 m. iki 4,851 DDD 1000 gyv. per parą 2016 m. (2 pav.). Tačiau didžiausias pokytis užregistruotas selektyviųjų COX-2 inhibitorių (celekoksibo ir etorikoksibo) vartojimo srityje: jų vartojimas, neatsižvelgiant į EMA saugumo rekomendacijas ir vartojimo ribojimą, padidėjo net 7,81 karto – nuo 0,279 DDD 1 000 gyv. per parą 2005 m. iki 2,178 DDD 1000 gyv. per parą 2016 m.

17

Paracetamolis buvo dažniausiai vartojamas N02B grupės vaistas, tačiau tarp skausmą malšinančių vaistų pagal vartojimo dažnumą jis užėmė tik trečiąją vietą. 2005 m. bendras paracetamolio suvartojimas (įskaitant gryną ir derinius su kitais vaistais) siekė 5,883 DDD 1000 gyv. per parą: kartu su kitais vaistais (pvz., kodeinu, kofeinu ir kt.) paracetamolio suvartota 2,932 DDD 1000 gyv. per parą, o gryno paracetamolio – 2,951 DDD 1000 gyv. per parą; 2016 m. šie skaičiai buvo atitinkamai 7,853; 4,822 DDD ir 3,031 1000 gyv. per parą. Taigi skausmą malšinančių vaistų, į kurių sudėtį įeina paracetamolis, suvartojimas padidėjo 33,49 proc., o atskirai vartojamo paracetamolio suvartojimas sumažėjo 11,6 proc. – nuo 2,951 DDD 1 000 gyv. per parą (2005 m ) iki 2,645 DDD 1000 gyv. per parą (2016 m.). Šio vaisto vartojimas Lietuvoje gerokai skiriasi nuo jo vartojimo kitose ES šalyse.

2.2. Skausmą malšinančių vaistų vartojimo palyginimas Lietuvoje ir kitose Europos šalyse 2015 m. bendras nesteroidinių vaistų nuo uždegimo ir karščiavimą malšinančių vaistų (priskiriamų prie M01A ir N02B farmakoterapinių grupių pagal PSO/ATC klasifikaciją) suvartojimas siekė 71 DDD 1000 gyv. per parą; palyginti su kitomis Europos šalimis, šių vaistų vartojimas Lietuvoje buvo panašus kaip ir kitose Baltijos šalyse, tačiau gerokai skyrėsi nuo Švedijos, Danijos ir Norvegijos (3 pav.). Rezultatai rodo, kad Lietuvoje skausmą malšinančių vaistų vartojimas yra gana nedidelis.

Skausmą ir uždegimą malšinančių vaistų analizė pagal farmakoterapijos grupes parodė, kad visose trijose Baltijos šalyse skausmas ir uždegimas dažniau buvo malšinami NVNU (M01A) grupė vaistais, kuriems būdingas didesnis nepageidaujamas poveikis, o ne paprastaisiais analgetikais (N02B grupės), kurių nepageidaujamų reakcijų rizika yra mažesnė. 2015 m. M01A grupės vaistai Lietuvoje, Estijoje ir Latvijoje buvo vartojami atitinkamai 6,04, 5,79 ir 6,11 karto dažniau nei N02B grupės preparatai. Šių grupių vaistų 18

Švedija

Danija

Norvegija

Estija

Latvija

Lietuva

3 pav. NVNU ir kitų skausmą bei karščiavimą malšinančių vaistų (priskiriamų prie M01A ir N02B farmakoterapinių grupių) vartojimas Europos šalyse 2015 m.

Proc.

Švedija

Danija

Norvegija

Estija

Latvija

Lietuva

N02B M01A

4 pav. N02A ir M01A grupės vaistų vartojimo proporcijos Europos Sąjungos šalyse 2015 m.

vartojimas Baltijos šalyse skyrėsi nuo vartojimo kitose ES šalyse, kuriose dažniausiai skausmą ir uždegimą malšina N02B grupės preparatais: Danijoje skausmą ir karščiavimą malšinančių vaistų buvo suvartota 2,33 karto daugiau nei NVNU, o Švedijoje – 1,24 karto daugiau (4 pav.).

Diklofenako daugiausia suvartojama Lietuvoje, Švedijoje ir Latvijoje – atitinkamai 21,44, 16,47 ir 22,56 DDD 1000 gyv. per 19

parą; tačiau diklofenakas mažiau populiarus Norvegijoje, Estijoje ir Danijoje (Norvegijoje – 8,86 DDD 1000 gyv. per parą, Estijoje – 11,17 DDD 1000 gyv. per parą, Danijoje – tik 2,9 DDD 1000 gyv. per parą).

Labiausiai skiriasi paracetamolio suvartojimas Lietuvoje ir kitose ES šalyse. Lietuvoje paracetamolis sudarė tik 11 proc. visų suvartotų skausmui malšinti skirtų vaistų, o Švedijoje, Danijoje ir Norvegijoje – atitinkamai 55,27 proc., 60,61 proc. ir 43,03 proc.

(38–41). Paracetamolio vartojimas Lietuvoje ir kitose Europos šalyse, apskaičiuotas DDD 1000 gyv. per parą, pateiktas 5 pav.

Daugelyje tarptautinių gairių ir EMA saugumo rekomendacijose naproksenas rekomenduojamas kaip pirmaeilis NVNU dėl palankiausio naudos ir rizikos santykio, tačiau Lietuvoje, priešingai nei Skandinavijos šalyse, naproksenas nėra populiarus. Naprokseno vartojimo tendencijos Lietuvoje ir Skandinavijos šalyse pavaizduotos 6 pav.

Deja, EMA saugumo rekomendacijos ir PSO pakopinės skausmo gydymo gairės racionaliam NVNU vartojimui Lietuvoje didesnės įtakos neturėjo. Atrodo, kad skausmą malšinančių vaistų vartojimo tendencijoms didesnę įtaką turi gydymo tradicijos ir farmacijos

Švedija

Danija

Norvegija

Estija

Latvija

Lietuva

5 pav. Paracetamolio vartojimas Lietuvoje ir kitose Europos šalyse 2015 m.

20

2005

2006

2007

2008

Švedija

2009

Danija

2010

2011

2012

Norvegija

2013

2014

2015

2016

Lietuva

6 pav. Naprokseno vartojimo tendencijos Skandinavijos šalyse ir Lietuvoje 2005–2016 m.

įmonių įtaka, bet ne tarptautinės rekomendacijos ir (arba) skausmo gydymo gairės. Tarptautinių rekomendacijų nepaisymas didina sveikatos priežiūros išlaidas, nes didėja ligoninėje gydomų pacientų skaičius, sergamumas ir mirštamumas. Norint įgyvendinti šias rekomendacijas kasdienėje klinikinėje praktikoje, labai svarbu sukurti šalies vaistų vartojimo politiką, įskaitant farmakologinio bud­rumo sistemą ir specialistų mokymą. Šioje apžvalgoje pateikiame išsamias įrodymais pagrįstas rekomendacijas dėl racionalaus paracetamolio ir NVNU skyrimo, aptariame bendruosius vaistų skyrimo principus, dažnas veiksmingumo ir saugumo problemas bei vaistų poveikį malšinant tam tikrus skausmo sindromus. Visos rekomendacijos grindžiamos tarptautinėmis gairėmis, kontrolės institucijų (EMA, NICE) rekomendacijomis ir tyrimų (metaanalizių, sisteminių apžvalgų, atsitiktinių imčių ir stebėjimo tyrimų) duomenimis.

21

3. Bendrieji principai 3.1. PSO skausmą malšinančių vaistų laipteliai 1986 m. Pasaulio sveikatos organizacija sukūrė 3 pakopų konceptualų modelį – pakopines skausmo gydymo rekomendacijas, kurių tikslas – racionalus vėžio sukelto skausmo malšinimas (1 pav.)

(22). Atsiradus skausmui, būtina nedelsiant skirti vaistų nurodyta seka: neopiatų grupės skausmą malšinančių vaistų, vėliau, jei reikia, silpnai veikiančių opiatų ir stipriai veikiančių opiatų, kol skausmas visiškai numalšinamas. Siekiant palengvinti su skausmu susijusius simptomus, pavyzdžiui, baimę ir nerimą, reikia skirti papildomų vaistų, dar vadinamų adjuvantais (22). Šis modelis iliustruoja paprastą ir gerai išbandytą metodą, kaip racionaliai pasirinkti, paskirti daugelį skausmą malšinančių vaistų ir pritaikyti jų dozę. Šiuo metu visame pasaulyje pasiektas susitarimas, kaip reikia skirti vaistus, siekiant malšinti įvairios kilmės skausmą. Neopiatų grupės skausmą malšinantys vaistai (NVNU, paracetamolis) yra labai svarbūs visais tinkamai skausmą valdančio gydymo etapais. Paracetamolis ir NVNU veiksmingai malšina įvairios kilmės skausmą, įskaitant, be kita ko, kaulų ir raumenų, vėžio arba migrenos sukeltą, ūminį ir lėtinį dantų skausmą.

3 etapas: stiprus skausmas 2 etapas: vidutinio intensyvumo skausmas 1 etapas: nestiprus skausmas ± neopiatų grupės vaistas (pvz., paracetamolis, NVNU) ± adjuvantas

Silpnai veikiantis opiatas (pvz., kodeinas) ± neopiatų grupės vaistas ± adjuvantas

Stipriai veikiantys opiatai (pvz., morfinas) ± neopiatų grupės vaistas ± adjuvantas

6 pav. PSO skausmo malšinimo laipteliai

22

3.2. Gydymo tikslai Skausmo valdymo tikslus reikia derinti atsižvelgiant į konkretaus paciento poreikius ir aplinkybes. Malšinant ūminį ir lėtinį skausmą tikslai dažnai skiriasi, tačiau visais atvejais siekiama apsaugoti nuo skausmo, jį palengvinti ir pagerinti gyvenimo kokybę.

Skausmo valdymo tikslai turi būti savitieji (sin. specifiniai), pamatuojami ir skirti pacientui. Apibendrinant reikia pasakyti, kad gydymo tikslo – jokio skausmo – dažnai nepasiekiama. Tik su skaičiais išreikštu skausmo malšinimo vertinimu susiję tikslai taip pat gali būti sunkiai pasiekiami (23). Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad 33–50 proc. sumažėjęs skausmo intensyvumas pacientams yra reikšmingas pokytis ir gali būti laikomas pagrįstu standartu vertinant intervencijos veiksmingumą (24–26). Ūminio ir lėtinio skausmo valdymo tikslai pateikti 1 lentelėje.

1 lentelė. Ūminio ir lėtinio skausmo malšinimo tikslai (23) Ūminis skausmas 1. Skatinti skausmą sukeliančios būklės gerėjimą 2. Mažinti skausmo intensyvumą iki priimtino lygmens 3. Išvengti lėtinio skausmo

Lėtinis skausmas 1. Atkurti fizinę, emocinę ir socialinę funkcijas 2. Mažinti skausmo intensyvumą iki priimtino lygmens 3. Gerinti gyvenimo kokybę

3.3. Dozavimo režimas Kad gydymas būtų veiksmingas, būtina gerai suprasti kiekvieno paskirto skausmą malšinančio preparato farmakologiją, galimą įtaką ir nepageidaujamą poveikį, taip pat vaisto poveikio pacientams skirtumus. Pirmasis žingsnis, siekiant sėkmingai slopinti skausmą, yra skausmą sukeliančios būklės gydymas, jei tai įmanoma. Jeigu išgydyti skausmą sukeliančios būklės neįmanoma, reikia užtikrinti 23

nuolatinį skausmo malšinimą. Dažniausiai tai pasiekiama reguliariai, numatytais intervalais (numatytomis valandomis) per parą, atsižvelgiant į paskirto vaisto farmakokinetines / dinamines savybes, o ne pagal poreikį skiriant vaistus. Jei reikia palengvinti skausmo protrūkius, kartu su reguliariai skiriamais skausmą malšinančiais vaistais galima skirti papildomas skausmą malšinančių vaistų dozes (27) arba specialias greitai veikiančias farmacines formas. Tyrimais nustatyta, kad nuolatinis (visą parą) vaistų skyrimas yra naudingas.

Tyrimo, kuriame dalyvavo ambulatoriškai gydomi vėžiu sergantys pacientai, dienoraštyje buvo registruojamas skausmą malšinančių vaistų vartojimas. Nustatyta, kad tarp reguliariais intervalais skausmą malšinančius vaistus vartojančių pacientų gydymo režimo laikėsi 84,5–90,8 proc. asmenų, palyginti su 22,2–26,6 proc. pacientų, kurie vaistus vartojo pagal poreikį (28). Kitame tyrime nustatyta, kad pagal grafiką vartojant skausmą malšinančius vaistus pacientams nuolatinis su vėžiu nesusijęs skausmas buvo malšinamas geriau, pacientų nuotaika buvo geresnė, palyginti su pacientais, vaistus vartojusiais pagal poreikį (27). Taigi nenutrūkstamas skausmą malšinančių vaistų vartojimas leidžia išvengti per mažos skausmo kontrolės, taip pat pacientams nereikia laukti, kol juos prižiūrintys asmenys paruoš ir duos vartoti skausmą malšinančių vaistų dozę skausmo proveržio metu. Taip pat nustatyta, kad vaistus skiriant nustatytu laiku per visą parą pacientai geriau laikosi skausmą malšinančių vaistų vartojimo režimo (27).

3.4. Vartojimo būdas Vaistus reikia skirti vartoti paprasčiausiu, veiksmingiausiu ir fiziologiškiausiu būdu. Taigi geriamųjų vaistų vartojimas yra ne tik patogiausias, bet ir pigiausias gydymo būdas. Todėl geriamiesiems vaistams visada turi būti teikiamas pirmumas (22). Alternatyvių vaisto formų vartojimas turėtų būti svarstomas tik tais atvejais, jei dėl specifinių problemų, pavyzdžiui, vėmimo, prastos vaisto absorbcijos iš virškinimo sistemos, geriamųjų vaistų pacientas vartoti 24

negali arba skausmą reikia malšinti nedelsiant. Tam tikromis situacijomis pirmumas gali būti teikiamas vietiškai veikiantiems NVNU, pavyzdžiui, vietišką skausmą patiriantiems vyresnio amžiaus žmonėms, kuriems gresia nepageidaujamo poveikio skrandžio ir žarnyno ar širdies ir kraujagyslių sistemoms rizika, ir kt. (29) (žr. skyrių „Raumenų ir kaulų skausmas“).

3.5. Vaisto ir dozės pasirinkimą lemiantys veiksniai Racionalus NVNU ir paracetamolio skyrimas priklauso nuo daug su pacientu susijusių veiksnių, pavyzdžiui, širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos, gastropatijos rizikos, amžiaus, inkstų ir kepenų funkcijos. Tai bus aptariama vėliau (žr. skyrių „Ypatingas kontingentas“). Pasiekti optimalių gydymo rezultatų ir išvengti galimos rizikos gali padėti tik išsamus naudos ir rizikos santykio įvertinimas.

25

4. Paracetamolio ir NVNU vartojimas malšinti įvairios kilmės skausmo sindromams 4.1. Raumenų ir kaulų skausmas Įvairios tarptautinės organizacijos (NICE, Tarptautinė osteoartrito tyrimų asociacija, OARSI, Amerikos reumatologijos kolegija, ACR, Europos lyga prieš reumatą, EULAR) paracetamolį rekomenduoja kaip pirmaeilį vaistą nestipriam arba vidutinio stiprumo kaulų ir raumenų skausmui malšinti (pvz., nugaros apatinės dalies arba su osteoartritu susijusį skausmą) (30–32). Paracetamolis taip pat veiksmingas ir plačiai vartojamas ūminiam skausmui malšinti (33–35).

Vietiškai veikiantys NVNU preparatai taip pat yra svarbūs malšinant ūminį ir lėtinį vietišką skausmą. Sisteminėje 61 tyrimo apžvalgoje pateikta išvada, kad vietiškai veikiantys NVNU preparatai veiksmingai, panašiai kaip geriamieji NVNU, palengvina su ūminėmis būklėmis, pavyzdžiui, sausgyslių patempimu, įsitempimu, susijusį skausmą ir turi saugumo savybių (36). Neseniai atlikta sisteminė vietiškai veikiančių analgetikų, vartojamų lėtiniam raumenų ir kaulų skausmui slopinti, apžvalga. Joje teigiama, kad atsiradus lėtiniam raumenų ir kaulų (sin. mioskeletiniam) skausmui jis buvo malšinamas vietiškai veikiančiais diklofenako ir ketoprofeno preparatais. Šių vaistų veiksmingumas (vertintas po 6 ir 12 savaičių) – plaštakų ir kelio osteoartrito sukelto skausmo slopinimas – buvo ribotas (37). Apibendrinant galima teigti, kad vietiškai veikiančių vaistų vartojimas yra pagrįstas, jei skausmas yra vietiškas, vaisto skyrimo vieta yra pasiekiama, o oda – nepažeista. Taip vartojami vaistai tinka pacientams, kuriems: 1) diagnozuota daugiau kaip viena lėtinė būklė, nes sumažėja vaistų sąveikos tikimybė; 2) nustatyta skrandžio ir žarnyno bei širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių, dėl 26

kurių ribojamas NVNU vartojimas; 3) diagnozuotas inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, dėl kurio gali sutrikti geriamųjų vaistų metabolizmas arba pasišalinimas iš organizmo; 4) gresia didesnė vaistų sąveikos arba nepageidaujamo poveikio rizika (vyresnio amžiaus pacientai) (38). Pastaruoju metu NICE ir EULAR pabrėžia, kad vietiškai veikiantiems vaistams gali būti teikiamas pirmumas prieš geriamuosius sisteminio poveikio vaistus, ypač vyresniems kaip 75 metų asmenims, patiriantiems silpną arba vidutinio intensyvumo skausmą, jei pažeisti tik keli sąnariai (31, 39, 40). Jei paracetamolis ir vietiškai veikiantys NVNU (jei skiriami pagrįstai) yra per mažai veiksmingi, kitas žingsnis, malšinant raumenų ir kaulų skausmą, yra geriamųjų NVNU skyrimas (31, 39).

4.2. Neuropatinis skausmas Šiuo metu esančiose rekomendacijose (Europos neurologijos draugijų federacija, EFNS, Amerikos neurologijos akademijos, ANN, Tarptautinės skausmo tyrimo asociacijos, IASP, Kanados skausmo draugijos) NVNU nerekomenduojama neuropatiniam skausmui slopinti, nes šie vaistai neuropatinio skausmo komponento neveikia (41–44). Pirmaeiliai yra vaistai nuo epilepsijos ir tricikliai antidepresantai. Šios rekomendacijos taikytinos tik atsiradus tikram neuropatiniam skausmui (o ne mišriam neuropatiniam – nocicepciniam skausmui). Jei atsiranda mišrus skausmas, vaistai nuo epilepsijos ir antidepresantai turi būti skiriami kartu su paracetamoliu arba NVNU. Paracetamolio ir NVNU vartojimas nocicepciniam skausmui malšinti aptariamas atskirai kituose skyriuose. Taip pat yra duomenų, kad paracetamolis sukelia tam tikrą poveikį ir tikram neuropatiniam skausmui malšinti. Atsižvelgdami į tai, kai kurie autoriai neuropatinio skausmo protrūkiui malšinti rekomenduoja apsvarstyti galimybę skirti paracetamolio ir opioidinių analgetikų, pavyzdžiui, oksikodono, derinius (41–44). Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad šie duomenys mažos apimties ir nevienareikšmiai.

27

4.3. Apatinės nugaros dalies skausmas Apatinės nugaros dalies skausmą gali lemti nocicepcinio ir neuropatinio skausmo komponentai. Epidemiologinių tyrimų rezultatai parodė, kad 20–35 proc. pacientų, kuriuos vargino apatinės nugaros dalies skausmas, buvo būdingas neuropatinio skausmo komponentas (45). Apibendrinant reikia pasakyti, kad gydymas, apatinėje nugaros dalyje atsiradus skausmui, yra sudėtinis, jam taikomi nefarmakologiniai (pirmaeiliai) ir farmakologiniai metodai (46–48).

Daugeliui ūminio, poūmio arba lėtinio skausmo varginamų pacientų NVNU laikomi pirmaeile farmakologinio gydymo priemone. Paracetamolis gali būti pagrįsta alternatyva, ypač pacientams, kuriems negalima skirti NVNU. Tačiau jo veiksmingumo įrodymai, malšinant apatinės nugaros dalies skausmą, yra prieštaringi. Sisteminė osteoartritu sergančių pacientų apžvalga atskleidė, kad paracetamolio skausmą malšinantis poveikis yra šiek tiek silpnesnis nei NVNU (49–52). Apatinės nugaros dalies skausmo neuropatinį komponentą galima malšinti NVNU derinant su specifiniais preparatais, pavyzdžiui, antidepresantais arba traukulius slopinančiais vaistais (42, 47, 53).

4.4. Visceralinis skausmas Paracetamolis ir NVNU veiksmingai kontroliuoja vidaus organų skausmą. Keliais tyrimais nustatyta, kad NVNU yra taip pat veiksmingi kaip ir opiatai, prasidėjus tulžies pūslės akmenligės priepuoliui (54, 55). Metaanalizėje, į kurią įtraukta 11 atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų tyrimų, pateikiama išvada: tulžies pūslės akmenligės priepuolį patiriantiems pacientams NVNU yra pirmaeiliai vaistai, nes jie malšina skausmą taip pat veiksmingai kaip opiatai ir gerokai sumažina pacientų, kuriems atsiranda sunkios komplikacijos, dalį (56). Paracetamolis dažnai vartojamas skausmui malšinti, tačiau apie jo veiksmingumą, kankinant vidaus organų skausmui, nedaug žinoma, nes mažai tyrimų nagrinėjo visceralinio skausmo malši28

nimą. Viename atsitiktinių imčių kontroliuojamajame tyrime nustatyta, kad paracetamolis yra veiksmingas ir saugus vaistas inkstų akmenligės priepuolį patiriantiems pacientams (57). Manoma, kad paracetamolį galima pagrįstai skirti siekiant malšinti vidaus organų skausmą (58). Jei atskirai vartojant paracetamolį ir NVNU skausmas tinkamai nevaldomas, reikia papildomai skirti spazmus atpalaiduojančių vaistų (spazmolitikų, pvz., drotaverino). Jei reikia, po šio gydymo etapo galima pereiti prie daugiarūšio (sin. polimodalinio) skausmo malšinimo, įskaitant ir gydymą opiatų grupės skausmą malšinančiais vaistais.

4.5. Migrena Pirmaeilis vaistas priklauso nuo migrenos priepuolio sunkumo.

Atsiradus nesunkiam arba vidutinio intensyvumo migrenos priepuoliui pirmaeiliai vaistai yra paracetamolis arba NVNU (svarstoma galimybė skirti kartu su kofeinu) (59). Šie vaistai yra veiksmingi, pigesni ir susiję su mažesne nepageidaujamo poveikio tikimybe, palyginti su specifiniais vaistais nuo migrenos, pavyzdžiui, triptanais arba skalsių alkaloidais (60). Tyrimų, kuriuose būtų lygintas santykinis skirtingų NVNU veiksmingumas gydant migrenos priepuolį, neatlikta. Jeigu vienas NVNU yra neveiksmingas, galima pabandyti kitą preparatą. Atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose atskleista, kad paracetamolio arba NVNU derinys su kofeinu yra veiksmingesnis, palyginti su atskirai vartojamais vaistais (61–63). NVNU taip pat yra svarbūs gydant vidutinio intensyvumo ir sunkius migrenos priepuolius. Norint padidinti veiksmingumą, juos galima skirti kartu su triptanais. Geriausiai ištirtas sumatriptano ir naprokseno derinys. Sisteminėje apžvalgoje ir metaanalizėje nustatyta, kad malšinant migrenos sukeltą galvos skausmą sumatriptano ir naprokseno derinys buvo veiksmingesnis už kiekvieną atskirai vartojamą preparatą (64).

Deja, daugelis skausmą malšinančių vaistų gali patys sukelti galvos skausmą, ypač jei jų vartojama per daug (65). Didžiausia ri29

zika yra susijusi su opiatais, analgetikų deriniais, į kurių sudėtį įeina butalbitalis, ir aspirinas, paracetamolis bei kofeinas (66, 67), tačiau perteklinis paracetamolio ir NVNU vartojimas taip pat gali sukelti galvos skausmą (68). Todėl siekdama išvengti perteklinio vaistų vartojimo sukelto galvos skausmo, Europos neurologijos draugijos federacija rekomenduoja paprastų skausmą malšinančių vaistų vartojimą riboti iki 15 parų per mėnesį, o skausmą malšinančių vaistų derinių – iki 10 parų per mėnesį (59).

NVNU taip pat gali būti vartojami migrenos profilaktikai. AAN gairėse nurodoma, kad NVNU – fenoprofenas, ibuprofenas, ketoprofenas ir naproksenas – gali apsaugoti nuo migrenos priepuolių; daugiausia įrodymų gauta apie naprokseno poveikį (69). Profilaktiškai reikia vartoti 550 mg naprokseno du kartus per parą: pradėti likus 1–2 paroms iki laukiamo galvos skausmo atsiradimo, ir vaistą vartoti per visą pažeidžiamumo laikotarpį (70).

4.6. Įtampos galvos skausmas Pacientams, kuriuos vargina įtampos galvos skausmas, paracetamolis ir NVNU yra laikomi pirmaeiliais vaistais (71). Tyrimuose, kuriuose buvo lygintas tam tikrų NVNU veiksmingumas, akivaizdaus vieno arba kito vaisto pranašumo, palyginti su kitais NVNU, nenustatyta (72–77). Tyrimų, per kuriuos buvo lygintas paracetamolio ir NVNU veiksmingumas, duomenys yra prieštaringi: kai kuriais tyrimais nustatyta, kad NVNU yra veiksmingiau už paracetamolį slopina įtampos sukeltą galvos skausmą (78–80), o kituose tyrimuose jokio skirtumo nepastebėta (81–83). Duomenų apie tinkamiausią paracetamolio arba NVNU dozę, siekiant slopinti įtampos galvos skausmą, nepakanka. Galima teigti, kad didesnės dozės yra veiksmingesnės: vieno tyrimo metu nustatyta, kad 1000 mg aspirino dozė buvo veiksmingesnė už 500 mg dozę, o 500 mg dozė buvo pranašesnė už 250 mg dozę (84). Kitame tyrime nustatyta, kad 50 mg ketoprofeno dozė buvo veiksmingesnė už 25 mg dozę (80). Tačiau paracetamolį ir NVNU reikia varto30

ti mažiausiomis veiksmingomis ir gerai toleruojamomis dozėmis.

Paracetamolio ir NVNU veiksmingumą galima padidinti kartu vartojant kofeiną (62, 85–88). Deja, gydymas šių vaistų deriniu yra susijęs su didesne nepageidaujamų reakcijų rizika (diskomfortu skrandyje, nervingumu ir galvos svaigimu), palyginti su atskirai vartojamais skausmą malšinančiais vaistais (87). Europos neurologijos draugijų federacija rekomenduoja įtampos galvos skausmui malšinti paracetamolio ir NVNU derinius su kofeinu laikyti antraeiliais vaistais (71).

4.7. Skausmas prieš operaciją ir po jos Skausmo valdymo procedūros prieš operaciją ir po jos susideda iš profilaktinio skausmą malšinamo gydymo ir skausmo malšinimo po operacijos. Tinkamiausia skausmo valdymo strategija yra daugiarūšis (sin. polimodalinis) gydymas, skirtas ūminiam skausmui prieš operaciją ir po jos slopinti bei šiam skausmui išvengti. Bendrai daugiarūšis skausmo malšinimas apibrėžiamas kelių skausmą malšinančių vaistų ir metodų, naudojamų skirtingiems periferinės ir (arba) centrinės nervų sistemos veikimo mechanizmams, taikymu (taip pat kartu atliekamos nefarmakologinės intervencijos). Tai gali sukelti papildomą arba sinergetinį poveikį ir veiksmingiau malšinti skausmą, palyginti su vienos rūšies intervencijomis (89).

Prieš bendrąją anesteziją, atliekant profilaktinį skausmo malšinimą, reikia taikyti daugiarūšį (sin. polimodalinį) metodą, kuris apima regioninę anesteziją ir farmakoterapiją (NVNU, paracetamolis, opiatai, gabapentinas) (89). Atliekant profilaktinį skausmą malšinantį gydymą, galima skirti paracetamolio ir NVNU – kaip atskirai vartojamų skausmą malšinančių vaistų arba juos galima derinti su opiatais. NVNU ir paracetamolis yra dažnai įtraukiami į daugiarūšio (sin. polimodalinio) skausmo malšinimo protokolus; naudingas šių vaistų poveikis, malšinant skausmą, yra išsamiai aprašytas (90, 91).

Metaanalizėje, į kurią įtraukti 52 atsitiktinių imčių tyrimai, teigiama, kad gydant NVNU sumažėjo opiatų vartojimas, skausmo inten31

syvumas, pykinimas, vėmimas ir slopinamasis poveikis, palyginti su gydymu morfinu (90).

Paracetamolis ir NVNU yra svarbūs vaistai daugiarūšio skausmo malšinimo procese. Skausmo po operacijos valdymo gairėse rekomenduojama, kad visiems pacientams, neturintiems kontraindikacijų, siekiant malšinti skausmą po operacijos reikia skirti paracetamolio arba NVNU kartu su opiatų grupės vaistu (89). Paracetamolis ir NVNU gali sumažinti opiatų dozę ir su opiatais susijusį nepageidaujamą poveikį. Sisteminėje apžvalgoje nustatyta, kad po operacijos pacientui, kuriam kartu su morfinu skausmui malšinti papildomai buvo paskirta vartoti paracetamolį, NVNU arba COX-2 slopiklių (sin. COX-2 inhibitorių), morfino suvartojimas per parą sumažėjo 6,3–10,9 mg, palyginti su placebu (92). Paracetamolio galima skirti kartu su NVNU: sisteminėje apžvalgoje, kurioje buvo palygintas paracetamolio ir paracetamolio derinio su NVNU veiksmingumas skausmui malšinti po operacijos. Atskleista, kad 64 proc. tyrimų vaistų derinys buvo veiksmingesnis už atskirai vartojamus NVNU (93). Pooperaciniam skausmui malšinti vaistus galima leisti į veną arba vartoti geriamuosius. Daugeliu tyrimų nustatyta, kad pooperaciniam skausmui palengvinti į veną leidžiami paracetamolio arba NVNU preparatai buvo tiek pat veiksmingi kaip geriamųjų vaistų formos (94–96). Kita vertus, į veną leidžiamo paracetamolio arba NVNU poveikis gali atsirasti greičiau, todėl pirmąją dozę galima skirti į veną infuzijos būdu, o kitas dozes – vartojant geriamuosius vaistus. Kai kuriuose stebėjimo tyrimuose NVNU vartojimas buvo susijęs su sunkesniu lūžusių kaulų gijimu (97–100) ir didesne anastomozės nesandarumo rizika po kolorektalinės chirurginės intervencijos (101, 102). Naujausiose pooperacinio skausmo valdymo rekomendacijose šie duomenys laikomi prieštaringais ir neįtikinamais. Todėl susilaikyti nuo NVNU skyrimo po ortopedinių arba kolorektalinių chirurginių operacijų nerekomenduojama (89).

32

4.8. Su vėžiu susijęs skausmas PSO pakopinės skausmo gydymo gairės buvo sugalvotos kaip rekomendacija su vėžiu susijusiam skausmui malšinti (6 pav.). Remiantis šia rekomendacija, pirmojoje pakopoje (silpnas arba vidutinio intensyvumo skausmas) reikėtų skirti paracetamolį arba NVNU, pagal poreikį – kartu su adjuvantiniu vaistu (sin. pagalbiniu vaistu). Antrojoje ir trečiojoje pakopose pagrindinis skausmą malšinantis vaistas yra opiatų grupės preparatas, tačiau paracetamolis arba NVNU taip pat gali būti skiriamas siekiant sustiprinti skausmą malšinantį poveikį, sumažinti opiatų dozę ir su opiatais susijusių nepageidaujamų reakcijų dažnį. Atskirai vartojamo paracetamolio ir NVNU poveikis, malšinant su vėžiu susijusį skausmą, yra gerai žinomas ir pagrįstas įrodymais. Metaanalizė, apimanti 13 tyrimų, kuriuose buvo vertinamas vienos NVNU dozės poveikis, atskleidė, kad vienos NVNU dozės poveikis buvo maždaug ekvivalentiškas 5–10 mg į raumenis švirkščiamo morfino dozės poveikiui (103).

Pacientams, kuriuos vargina vidutinio intensyvumo arba stiprus su vėžiu susijęs skausmas, pagrįsta mažų opiatų dozių alternatyva gali būti vaistų derinys – opiatų grupės preparatas kartu su paracetamoliu ir (arba) NVNU. Europos medicininės onkologijos draugija (ESMO) ir Amerikos klinikinės onkologijos draugija (ASCO) teigia, kad trečiojoje PSO laiptelių pakopoje kartu su opiatais skiriant NVNU galima sustiprinti skausmą malšinantį poveikį arba sumažinti vartojamą opiatų dozę (104, 105). Deja, šią strategiją paremiančių kokybiškų duomenų nepakanka. Apžvalgoje „Cochrane“, kurioje buvo lygintas NVNU ir NVNU derinys su opiatų grupės vaistu, atskleista, kad keturiuose iš aštuonių tyrimų NVNU ir opiatų grupės vaisto derinys sukėlė šiek tiek stipresnį skausmą malšinantį poveikį, kituose tyrimuose skirtumų nepastebėta (106). Neseniai atliktoje sisteminėje apžvalgoje parodyta, kad trečiojoje PSO laiptelių pakopoje malšinant su vėžiu susijusį skausmą kartu su opiatais skyrus NVNU buvo pastebėtas naudingas poveikis (penkiuose tyrimuose iš septynių) ir sumažėjo opiatų suvartojimas (dviejuose tyrimuose iš septynių) (107).

33

4.9. Įvairios kilmės skausmo sindromų malšinimo santrauka 7 pav. pateikiamas dažniausių skausmo sindromų valdymo farmakologijos priemonėmis algoritmas. Išsamus kiekvieno sindromo valdymo aprašas pateiktas atitinkamame ankstesniame skyriuje.

Raumenų ir kaulų skausmas Įtampos galvos skausmas Dismenorėja

Neuropatinis skausmas

Kaspaicinas Lidokainas 10–15 mg/kg paracetamolio kas 4–6 val.

Tricikliniai antidepresantai: 25–50 mg amitriptilino per parą

Paracetamolis + Kofeinas + Kodeinas

Ibuprofeinas ≤ 1200 mg arba 550 mg naprokseno per parą

Vaistai nuo epilepsijos: 200–1200 mg karbamazepino per parą 1200–3600 mg gabapentino per parą 150–600 mg pregabalino per parą

Kiti NVNU

Visceralinis skausmas

Paracetamolis arba NVNU

+ spazmolitikai (drotaverinas)

H2 antagonistai, PPI, skrandžio sulčių rūgštingumą mažinantys vaistai (antacida)

Multimodalinė analgezija

NVNU ir (arba) Tramadolis ir (arba) Opiatai

Benzodiazepinai Antidepresantai Vaistai nuo epilepsijos Vaistai nuo psichozės Raumenis atpalaiduojantys vaistai

Tramadolis

Opiatų grupės skausmą malšinantys vaistai

7 pav. Dažniausių skausmo sindromų malšinimo vaistais algoritmas

34

5. Veiksmingumo aspektai Skirtingų NVNU preparatų santykinio veiksmingumo palyginimo rezultatai yra prieštaringi. 2004 m. Oksfordo skausmo grupė sukūrė Oksfordo lygos lentelę. Joje nurodytas santykinis konkrečių NVNU veiksmingumas, išreikštas reikiamų gydyti asmenų skaičiaus rodikliu (NNT). Remiantis Oksfordo lygos lentele, įprastai vartojamomis dozėmis visų preparatų NNT vertės svyravo 1,6–3,4, o jų veiksmingumas buvo labai nevienodas (108). Tačiau ši lentelė turi ir trūkumų: naudojami skirtingi skausmo modeliai, labai skirtingos pacientų populiacijos, vertinti mažos apimties tyrimai (109).

Taigi lyginamasis konkrečių NVNU veiksmingumas vis dar yra ginčijamas. Klinikinis NVNU veiksmingumas daugiausia priklauso nuo COX-2 slopinimo; visi šiuo metu turimi NVNU (įskaitant selektyviuosius COX-2 inhibitorius) slopina COX-2 panašiu būdu ir mastu. Todėl manoma, kad visų NVNU veiksmingumas turėtų būti panašus. Sisteminėje 273 klinikinių tyrimų apžvalgoje atskleista, kad celekoksibas, santykinai selektyvūs NVNU meloksikamas ir etodolakas ir neselektyvieji NVNU vienodai veiksmingai malšino osteoartrito sukeltą skausmą. Ši išvada laikoma labai patikimu įrodymu (110). Neseniai atliktoje sisteminėje „Cochrane“ apžvalgoje įrodyta, kad skirtingų rūšių NVNU, įskaitant tradicinius NVNU ir selektyviuosius COX-2 inhibitorius, veiksmingumas yra vienodas (111). Tam tikrų tyrimų metu gauti duomenys parodė, kad paracetamolis skausmą malšina šiek tiek blogiau nei NVNU, tačiau yra saugesnis, todėl puikiai tinka silpnam arba vidutinio intensyvumo skausmui malšinti (49, 112–114).

NVNU skausmą malšinantis poveikis priklauso nuo dozės (115). Atsižvelgiant į skausmą malšinančias savybes, paracetamoliui ir NVNU būdingas didžiausiasis poveikis (sin. lubų efektas), t. y. didžiausia paracetamolio ir NVNU dozė, kurią viršijus papildomas 35

skausmą malšinantis poveikis neatsiranda (116). Didžiausiasis poveikis (sin. lubų efektas) yra gerai ištirtas, tačiau tikslios daugelio NVNU skausmą malšinančio poveikio didžiausiojo poveikio dozės nenustatytos. Sisteminėje atsitiktinių imčių dvigubai koduotų ūminio skausmo tyrimų, kuriuose buvo lygintos skirtingos aspirino, ibuprofeno ir paracetamolio dozės, apžvalgoje sudaryta klinikinės analgezijos dozės ir atsako kreivė: 400 mg ibuprofeno dozė buvo veiksmingesnė už 200 mg ibuprofeno dozę, 1 000 mg paracetamolio ir 1 000 mg aspirino dozės buvo veiksmingesnės už 500 mg atitinkamo vaisto dozę (117); šios dozės (400 mg ibuprofeno, 1 000 mg paracetamolio ir 1 000 mg aspirino) įprastai laikomos skausmą malšinančio didžiausiojo poveikio dozėmis (118–121). Ketorolako didžiausiojo poveikio dozė yra 10 mg (122), tačiau kitų NVNU didžiausiojo poveikio dozės nenustatytos.

Tam tikri duomenys rodo, kad klinikiniu požiūriu gali būti reikšmingų vaistų poveikio skirtumų tarp skirtingų asmenų. Todėl, skiriant vienodos farmakokinetikos ir farmakodinamikos parametrų vaistus, pacientai į gydymą gali reaguoti skirtingai (123). Farmakogenetiniai skirtumai gali iš dalies paaiškinti, kodėl pacientai gali reaguoti į gydymą vienu vaistu ir nereaguoti į gydymą kitu vaistu, tačiau duomenys yra negalutiniai, dar reikia atsakyti į daugybę klausimų (124). Jeigu pirmaeiliai NVNU pakankamo skausmą malšinimo poveikio nesukelia, rekomenduojama pasirinkti kitą preparatą (123, 125).

36

6. Paracetamolio ir NVNU saugumo aspektai: nepageidaujamos reakcijos Kaip nurodyta anksčiau, konkretaus NVNU arba paracetamolio pasirinkimas daugiausia priklauso nuo skirtingų saugumo savybių ir pacientui diagnozuotų gretutinių ligų. NVNU vartojimas (ypač ilgalaikis) yra susijęs su reikšmingu nepageidaujamu poveikiu virškinimo, širdies ir kraujagyslių sistemai, inkstams ir kepenims.

6.1. Virškinimo sistemos nepageidaujamos reakcijos Nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai pasireiškia dažnai ir gali būti sunkus. Apskaičiuota, kad 10–60 proc. NVNU vartojančių pacientų patiria nepageidaujamas skrandžio reakcijas. Dažniausiai jos būna nesunkios ir pasireiškia pykinimu, nevirškinimu, pilvo skausmu, dujų kaupimusi žarnyne arba viduriavimu (126). Maždaug 1–2 proc. NVNU vartojančių pacientų per gydymo laikotarpį patiria sunkių nepageidaujamų reakcijų (opos, kraujavimas iš skrandžio arba žarnyno, perforacija) (127, 128). Tarp NVNU vartojančių pacientų 15–30 proc. diagnozuojamos pepsinės opos, o 35–60 proc.

– skrandžio gleivinės erozijos (129). Maždaug 30–50 proc. NVNU vartojančių asmenų atliekant endoskopinį tyrimą nustatyta pažeidimų, pavyzdžiui, kraujosruvų epitelyje, erozijų arba opų (130).

Sunkių nepageidaujamų reakcijų rizika yra dar didesnė asmenims, kuriems nustatoma rizikos veiksnių, o galima su vaistų vartojimu susijusios mirties rizika siekia net 5 proc. (131). Skrandžio ir žarnyno pažeidimas yra susijęs su sumažėjusia apsauginių prostaglandinų gamyba, nulemta COX-1 slopinimo NVNU. Dėl šios priežas37

ties mažėja epitelio gleivių, mažiau gaminama bikarbonatų, silpnėja kraujo tėkmė gleivinėje ir jos atsparumas pažeidimams. Neseniai atliktuose tyrimuose atskleista, kad ir COX-1, ir COX-2 dalyvauja prostaglandinų sintezėje ir padeda palaikyti skrandžio gleivinės vientisumą. Taip pat teigiama, kad COX-2 tam tikru mastu mažina COX-1 slopinimo lemiamą prostaglandinų stoką (132–134). Visgi vartojant selektyviuosius COX-2 inhibitorius skrandžio ir žarnyno pažeidimų išvengti nepavyksta. Kitas siūlomas NVNU sukeliamų skrandžio ir žarnyno pažeidimų mechanizmas aiškina, kad skrandžio gleivinės pažeidimą sukelia tiesioginis toksinis poveikis skrandžio gleivinei. Dauguma NVNU yra silpnos organinės rūgštys. Jos difuzijos būdu prasiskverbia per skrandžio gleivinės epitelio ląstelių membranas į citoplazmą, kurioje yra sulaikomos, kaupiasi ląstelėse ir sukelia ląstelių žūtį. Be to, mitochondrijos yra laikomos tiksliniu absorbuotų NVNU veikimo taikiniu. Manoma, kad NVNU gali sukelti ląstelės lipidų peroksidaciją, sumažinti ATF koncentraciją ląstelės viduje, ištekėjimą iš mitochondrijų bei tarpląstelinių jungčių kontrolės praradimą, lemiantį didesnį membranų pralaidumą ir su juo susijusius gleivinės pažeidimus (132, 135).

Atsižvelgiant į poveikį skrandžiui ir žarnynui, paracetamolis tradiciškai yra laikomas saugia NVNU alternatyva. Paracetamolis skiriasi nuo daugumos NVNU ir selektyviųjų COX-2 inhibitorių, nes jis neturi uždegimą malšinančio poveikio. Paracetamolis slopina antrinį peroksidazės poveikį, susijusį su ciklooksigenazės fermentų (COX-1 ir COX-2) vykdoma prostanoidų sinteze. Šis vaistas slopina peroksidazės reakciją, tačiau slopinamąjį poveikį neutralizuoja didelis riebalų rūgščių hidroperoksidų, gaminamų aktyvintų leukocitų ir trombocitų, kiekis. Todėl paracetamolis yra neveiksmingas uždegimo arba aktyvintų trombocitų veikiamose srityse ir nesukelia trombocitų agregacijos ir uždegimą slopinančio poveikio arba šis poveikis nereikšmingas. Priešingai, dėl santykinai mažo hidroperoksidų kiekio kraujagyslių endotelio ląstelėse ir neuronuose paracetamolis gali blokuoti prostaglandinų sintezę šiose srityse ir sukelti karščiavimą mažinantį ir skausmą slopinantį poveikį (136). Atvejo ir kontrolės tyrime paracetamolio vartojimas buvo susijęs su nedaug 38

padidėjusia viršutinės virškinimo sistemos dalies nepageidaujamų reakcijų rizika (santykinė rizika [RR], 1,3; 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI), 1,1–1,5). Tarp asmenų, vartojusių 2 g paracetamolio per parą, santykinė rizika buvo 3,6 (95 proc. PI, 2,6–5,1), tačiau vartojant mažesnes dozes rizika nedidėjo. Sisteminėje apžvalgoje įvardytuose 12 tyrimų apskaičiuotoji santykinė rizika svyravo tarp 0,2–2,0, o vidutinė vertė buvo 1,3 (95 proc. PI, 1,2–1,5) (137).

Apibendrinant turimus duomenis galima teigti, kad paracetamolio vartojimas dažniausiai skiriamomis dozėmis yra susijęs tik su nedidele viršutinės virškinimo sistemos dalies nepageidaujamų reakcijų rizika.

6.2. Širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamos reakcijos NVNU gali įvairiais būdais sukelti neigiamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Jie trikdo aspirino trombocitus slopinantį poveikį, pablogina širdies nepakankamumo būklę, didina kraujospūdį ir ūminių širdies ir kraujagyslių būklių (miokardo infarkto, nestabiliosios krūtinės anginos ar insulto) riziką.

Sutrikimų rizika yra įvairi ir priklauso nuo klinikinės būklės, vartojamų vaistų ir dozės. Su šia rizika susiję neselektyviojo poveikio NVNU ir ciklooksigenazei-2 (COX-2) selektyvieji NVNU. Net širdies ir kraujagyslių liga nesergantiems pacientams dauguma NVNU yra susiję su didesne širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, įskaitant miokardo infarktą, insultą, širdies nepakankamumą, prieširdžių virpėjimą bei mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sutrikimų. Tačiau absoliutus rizikos padidėjimas yra mažas (1–2 atvejai ar mažiau 1 000 asmenų metams), nes širdies ir kraujagyslių ligomis nesergantiems pacientams pradinė rizika yra nedidelė (138). Didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika yra susijusi su prostaglandinų sintezės slopinimu. Prostaglandinai paverčiami įvairiais prostanoidais.

Vienas iš šių prostanoidų – prostaciklinas – vietiškai atpalaiduoja lygiuosius raumenis ir išplečia kraujagysles, taip pat gali reaguoti su 39

trombocitų prostaciklino receptoriais ir slopinti trombocitų agregaciją (139). COX-2 inhibitoriai (sin. COX-2 slopikliai) neleidžia susidaryti prostaciklinui, tačiau jie netrukdo kito prostaglandino – tromboksano A2 – sintezei, nes ant trombocito yra tik COX-1 fermentų. Tromboksanas A2 yra trombocitų agregaciją ir kraujagyslių susitraukimą skatinantis produktas. Tikėtina, kad būtent sutrikusi hemostazinių medžiagų pusiausvyra yra priežastis, dėl kurios, vartojant NVNU, ypač COX-2 inhibitorių, didėja širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika (140). Didesnė nepageidaujamo poveikio širdžiai rizika pirmą kartą buvo pastebėta „Vioxx GI Outcomes Research“ (VIGOR) tyrime, kuriame buvo lygintas rofekoksibas ir naproksenas (141). Tyrimo metu nustatyta, kad rofekoksibas susijęs su didesniu miokardo infarkto atvejų skaičiumi nei naproksenas. „Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx“ (APPROVe) tyrimu buvo patvirtinti VIGOR tyrime gauti rezultatai, todėl rofekoksibas buvo pašalintas iš rinkos (142). 2013 m. atlikta metaanalizė, kurioje analizuota duomenys asmenų, dalyvavusių atsitiktinių imčių tyrimuose, skirtuose neselektyviems NVNU arba COX-2 inhibitoriams su placebu ar kitu neselektyviuoju NVNU arba COX-2 inhibitoriumi palyginti. Nustatyti rezultatai parodė, kad vartojant didelę dozę diklofenako (koreguota santykinė rizika [ARR] 1,41, 95 proc.

PI 1,12–1,78) ir koksibų (ARR 1,37, 95 proc. PI 1,14–1,66) dozę, palyginti su placebu, padidėjo svarbiausių širdies ir kraujagyslių sutrikimų (sudėtinis mirties nesukėlusio miokardo infarkto, mirties nesukėlusio insulto arba mirties nuo kraujagyslių sutrikimų kriterijus) dažnis. Panašus, tačiau statistiškai nereikšmingas rizikos padidėjimas taip pat nustatytas vartojant didelę ibuprofeno dozę (ARR 1,44, 95 proc. PI 10,89–2,33). Vartojant didelę naprokseno dozę pagrindinių širdies ir kraujagyslių sutrikimų (ARR 0,93, 95 proc.

PI 0,69–1,27) arba vainikinių kraujagyslių sutrikimų nedaugėjo.

Mirčių nuo kraujagyslių sutrikimų padidėjo vartojančių diklofenaką ir COX-2 inhibitorių grupėse (RR 1,65, 99 proc. PI 0,95–2,85, p = 0,02 ir 1,58, 99 proc. PI 1,00–2,49, p = 0,01). Pacientams, kuriems gresia nedidelė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika (pradinė rizika 0,5 proc. per metus), diklofenako, ibuprofeno arba kok40

sibo vartojimas buvo susijęs su dviem papildomais širdies ir kraujagyslių įvykių atvejais 1 000 asmenų per metus, tačiau naproksenas tokios rizikos nedidino (138).

Visi neselektyvieji ir selektyvieji NVNU gali lemti skysčių kaupimąsi, todėl daugumos NVNU vartojimas gali būti susijęs su nedaug padidėjusia absoliučiąja širdies nepakankamumo atsiradimo arba pasunkėjimo rizika, nors absoliučioji širdies nepakankamumo rizika pacientams, anksčiau nesirgusiems širdies ir kraujagyslių liga, laikoma maža. Didžiausia širdies nepakankamumo atsiradimo rizika gresia pacientams, jau sergantiems hipertenzija arba esant diastolinės funkcijos sutrikimui. NVNU sukeliamas prostaglandinų sintezės slopinimas gali sumažinti kraujo tėkmę inkstuose ir kompensacinę reakciją – natrio ir vandens susilaikymą; padidėjęs tūris gali silpninti diuretikų, skiriamų širdies nepakankamumui gydyti, poveikį. Taip pat gali atsirasti sisteminis kraujagyslių susitraukimas, dėl kurio gali pasunkėti jau esantis širdies nepakankamumas. Tokie patys mechanizmai didina ir kraujospūdį hipertenzija sergantiems pacientams. COX-2 inhibitoriams taip pat būdingas inkstus veikiantis mechanizmas, panašus į tradicinių NVNU, lemiantis natrio susilaikymą ir edemos atsiradimą. Todėl širdies nepakankamumu sergantiems pacientams COX-2 inhibitoriai neturės jokio pranašumo prieš tradicinius NVNU (143). Nustatyta, kad NVNU vartojimas (per pastarąsias 14 dienų), palyginti su NVNU vartojimu praeityje (prieš > 183 dienas), buvo susijęs su 19 proc. didesne gydymo nuo širdies nepakankamumo rizika ligoninėje (koreguotas skirtumų santykis 1,19; 95 proc. pasikliautinasis intervalas 1,17–1,22). Ligoninėje gydymo nuo širdies nepakankamumo rizika padidėjo vartojant septynis tradicinius NVNU (diklofenaką, ibuprofeną, indometaciną, ketorolaką, naprokseną, nimezulidą ir piroksikamą) ir du COX-2 inhibitorius (etorikoksibą ir rofekoksibą). Skirtumų santykis svyravo nuo 1,16 (95 proc. pasikliautinasis intervalas 1,07–1,27) naprokseno iki 1,83 (1,66–2,02) ketorolako. Širdies nepakankamumo rizika padidėjo du kartus vartojant labai dideles diklofenako, etorikoksibo, indometacino, piroksikamo ir rofekoksibo dozes (≥ 2 nustatytos paros dozės ekvivalentus), nors kai kurie pasikliautinieji 41

intervalai buvo labai platūs. Su didesne rizika buvo susijusios net vidutinės indometacino ir etorikoksibo dozės (0,9–1,2 nustatytos paros dozės ekvivalentai). Įrodymų, kad įprastomis dozėmis vartojamas celekoksibas gali didinti gydymo nuo širdies nepakankamumo ligoninėje riziką, negauta (144). 2013 m. atlikta metaanalizė, į kurią buvo įtraukti duomenys iš atsitiktinių imčių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 300 000 pacientų. Nustatyta, kad širdies nepakankamumo rizika, vartojant visus COX-2 inhibitorius ir neselektyviuosius NVNU preparatus, padidėjo du kartus, bet neselektyvieji NVNU buvo susiję su mažesne rizika nei COX-2 inhibitoriai (138).

Visi NVNU gali didinti kraujospūdį asmenims, kurių kraujospūdis normalus ir padidėjęs (145). Šis poveikis gali didinti kitų širdies ir kraujagyslių sutrikimų riziką. Be to, NVNU gali silpninti visų kraujospūdį mažinančių vaistų, išskyrus kalcio kanalų blokatorių, poveikį. Kraujospūdį didinantis poveikis tikriausiai yra susijęs su COX-2 slopinimu inkstuose, todėl mažėja natrio išsiskyrimas ir didėja kraujagyslėse esančio skysčio tūris (146).

Kai kuriuose tyrimuose pastebėta, kad vartojant paracetamolį padidėjo kraujospūdis bei širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų skaičius (147–151). Vieno tyrimo metu nustatyta, kad paracetamolis (po 1 g tris kartus per parą) didino sistolinį ir dia­ stolinį kraujospūdį: sistolinis kraujospūdis padidėjo nuo 122 iki 125 mm Hg, o diastolinis – nuo 73 iki 75 mm Hg (147). Kito tyrimo metu atskleista, kad didelėje hipertenzija sergančių pacientų grupėje ilgą laiką vartojant paracetamolį kraujospūdis nedidėjo (152).

Per retrospektyviuosius stebėjimo tyrimus buvo analizuojama su paracetamolio vartojimu susijusi širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų rizika: santykinė pagrindinių širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, vartojant paracetamolį, palyginti su grupe, kurios pacientams jokio gydymo neskirta, buvo maždaug 1,4–1,7 (atsižvelgiant į dozę) (151). Tačiau duomenys apie padidėjusią širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų riziką, įprastai reguliariai vartojant paracetamolį, yra neįtikinami. Teigiama, kad paracetamo42

lio poveikis kraujospūdžiui gali būti mažesnis nei NVNU poveikis, nes paracetamolio poveikis šiek tiek skiriasi nuo NVNU poveikio mechanizmo (152). Neatsižvelgiant į duomenis, leidžiančius teigti, kad paracetamolis gali būti susijęs su širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų rizika dėl sukeliamo poveikio kraujospūdžiui, retrospektyvioji analizė patvirtino – paracetamolis yra saugus širdies ir kraujagyslių sistemai: tarp 10 878 paracetamolį vartojusių asmenų ryšio tarp paracetamolio vartojimo ir miokardo infarkto, insulto arba bet kokio kito širdies ir kraujagyslių sutrikimo rizikos nenustatyta, palyginti su 13 618 asmenų, kurie paracetamolio nevartojo (153). Paracetamolio saugumas taip pat buvo patvirtintas kitame kohortiniame tyrime, kuriame dalyvavo 36 754 pacientai: ryšio tarp paracetamolio vartojimo bei ūminių širdies ir kraujagyslių arba smegenų kraujagyslių sutrikimų nenustatyta (154). Šie duomenys paremia paracetamolio pasirinkimą siekiant malšinti skausmą, ypač pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis arba patiriantiems susijusių rizikos veiksnių.

Kaip minėta anksčiau, NVNU trikdo aspirino sukeliamą trombocitų agregaciją slopinantį poveikį. Kai aspirinas prisijungia prie COX-1, jis skatina serotonino liekanos acetilinimo reakciją, kuri negrįžtamai nuslopina COX-1 per visą trombocito gyvavimo laikotarpį. Todėl mažėja iš COX-1 gaminamo tromboksano A2 – medžiagos, sukeliančios trombocitų agregaciją ir kraujagyslių susitraukimą – kiekis. Vartojami kartu su aspirinu, NVNU gali konkuruoti su aspirinu dėl prisijungimo prie COX-1 srities trombocituose.

NVNU gali mažinti tromboksano A2 kiekį, tačiau tai yra grįžtamasis procesas: šis poveikis pasireiškia tik per dalį dozavimo intervalo (155). Atliktas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas ibuprofeno, paracetamolio, diklofenako ir rofekoksibo poveikis aspirino gebėjimui slopinti trombocitus. Nustatyta, kad kartu vartojant ibuprofeną slopinamas aspirino sukeliamas negrįžtamas trombocitų slopinimas, tačiau tai netaikytina rofekoksibui, paracetamoliui ar diklofenakui (156). Kituose tyrimuose gauta prieštaringų kitų NVNU galimo poveikio aspirino sukeliamam trombocitų slopinimui duomenų.

43

Manoma, kad naproksenas, indometacinas ir celekoksibas gali sukelti tokią sąveiką, tačiau duomenų apie kitus preparatus nepakanka (155–161).

6.3. EMA saugumo rekomendacijos Atsižvelgdama į anksčiau minėtus NVNU saugumo širdies ir kraujagyslių sistemai svarbius aspektus, EMA, siekdama užtikrinti saugesnį ir racionalesnį NVNU skyrimą, apribojo konkrečių NVNU vartojimą. Kalbant apie diklofenako keliamą arterijų trombozės riziką, reikia pažymėti, kad iki šiol atsitiktinių imčių stebėjimo ir tam tikruose epidemiologiniuose tyrimuose, įskaitant jų metaanalizes, gauti duomenys leidžia daryti išvadą – diklofenakas yra susijęs su didesne širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika. Pastebėta, kad ši rizika yra panaši į selektyviųjų COX-2 inhibitorių keliamą riziką.

Prieita prie išvados, kad į diklofenako sudėtį įeinančių vaistinių preparatų negalima skirti pacientams, kuriems diagnozuotas stazinis širdies nepakankamumas (NYHA II–IV klasės), išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujagyslių liga. Be to, pacientai, kuriems nustatyta tam tikrų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių (hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas ir rūkymas), diklofenaką turėtų vartoti tik atidžiai įvertinus visas aplinkybes. Todėl reikia atnaujinti šį požiūrį atspindinčius įspėjimus. Taip pat informacijos apie kiekvieną preparatą skyriuje, kuriame aptariamas dozavimas, būtina įrašyti bendrąją taisyklę – NVNU reikia vartoti skiriant mažiausią veiksmingą dozę ir trumpiausią įmanomą vartojimo laikotarpį (162). Pateikiama išvada, kad turimi duomenys apie COX-2 inhibitorių klasės vaistus leidžia teigti, kad jie yra susiję su didesne nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai rizika. Duomenys taip pat rodo, kad yra ryšys tarp vaisto vartojimo trukmės ir vartojamos dozės bei širdies ir kraujagyslių sutrikimų tikimybės. Į Europos Sąjungos rinką tiekiamiems COX-2 inhibitoriams saugumo tikslais taikomi tokie būtinieji ap44

ribojimai: COX-2 negalima skirti išemine širdies liga arba insultu sergantiems pacientams. Kita priemonė – draudimas skirti etorikoksibą hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujospūdis yra nesuvaldomas. Dar kita – įspėjimas, kad COX-2 inhibitorius reikia apdairiai skirti pacientams, kuriems nustatyta širdies ligos rizikos veiksnių, pavyzdžiui, hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas ir rūkymas, bei periferinių arterijų liga sergantiems pacientams. Atsižvelgiant į tai, kad yra ryšys tarp širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos bei COX-2 inhibitorių vartojimo, gydytojams patariama skirti mažiausią veiksmingą dozę ir pacientą vaistu gydyti kuo trumpiau (163). Taip pat ribojamas didelių ibuprofeno arba deksibuprofeno dozių vartojimas. Metaanalizių ir epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad su didelių ibuprofeno dozių (2 400 mg per parą ar daugiau) ir deksibuprofeno dozių (1 200 mg per parą ar daugiau) vartojimu buvo susijusi didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų (pavyzdžiui, miokardo infarkto ar insulto) rizika.

Vartojant didelę dozę ibuprofeno gresianti rizika yra panaši, kaip vartojant kitus nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU), įskaitant COX-2 inhibitorius ir diklofenaką. Didelių ibuprofeno dozių reikėtų vengti pacientams, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių sutrikimų (pvz., nesuvaldoma hipertenzija, stazinis širdies nepakankamumas (NYHA II–III klasės), išeminė širdies liga, periferinių kraujagyslių liga ir smegenų kraujagyslių liga).

Pacientus, kuriuos veikia širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksniai (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas ir rūkymas), didelėmis ibuprofeno dozėmis galima gydyti tik atidžiai įvertinus visas aplinkybes (164).

Panašiai, kaip nurodyta EMA rekomendacijose, Maisto ir vaistų administracija (FDA) taip pat pabrėžė įspėjimą, kad visi NVNU, išskyrus aspiriną, sukelia didesnę sunkių širdies ir kraujagyslių trombozių, įskaitant miokardo infarktą ir insultą, galinčių būti mirtini, riziką. Be to, FDA pabrėžė, kad ši rizika gali pasireikšti per pirmąsias gydymo savaites ir didėti ilgėjant vaisto vartojimo laikotarpiui, net jei anksčiau pacientas jokių širdies ir kraujagyslių sutrikimų simptomų nepatyrė (165).

45

6.4. Inkstų pažaida Su NVNU susijusi inkstų pažaida gali atsirasti veikiant dviem skirtingiems mechanizmams – dėl hemodinamikos sutrikimų (NVNU slopina kraujagysles plečiančių prostaglandinų sintezę inkstuose) pasireiškus inkstų nepakankamumui ir dėl ūminio intersticinio nefrito (tiesioginis toksinis vaisto poveikis inkstų parenchimai) (166, 167). Inkstų liga nesergantiems asmenims NVNU sukelia nedidelį poveikį kraujo tėkmei inkstuose ir glomerulų filtracijos greičiui. Taigi sveikų žmonių inkstų funkcijai NVNU įtaka yra minimali (167).

Priešingai, sumažėjus cirkuliuojančio skysčio tūriui arba sergant inkstų liga, kraujagysles plečiantys prostaglandinai yra būtini, kad būtų kompensuotas angiotenzino ir norepinefrino sukeltas inkstų kraujagyslių susitraukimas. NVNU sukeltas šių prostaglandinų sintezės slopinimas gali lemti nesuvaldomą kraujagyslių susitraukimą ir dėl to pasireiškiantį ūminį inkstų nepakankamumą (167). Intersticinis nefritas gali atsirasti vartojant tradicinius NVNU ir COX-2 inhibitorius, galbūt dėl alerginės reakcijos, tiesioginio toksinio poveikio ląstelėms, medžiagų apykaitos mechanizmų pokyčių arba užsikimšimo (166). Nepageidaujamas poveikis inkstams pasireiškia 1–5 proc. visų NVNU vartojančių pacientų (168). Ūminį inkstų pažeidimą gali sukelti neselektyvieji NVNU ir selektyvieji COX-2 inhibitoriai (169–171). Atvejo ir kontrolės tyrime, kuriame dalyvavo 121 722 vyresnio amžiaus pacientai, didesnė gydymo ligoninėje rizika per 30 parų buvo susijusi su neselektyviųjų NVNU (kitų nei naproksenas), naprokseno, rofekoksibo ir celekoksibo vartojimo pradžia; santykinės rizika (RR), palyginti su vaistų nevartojusiais asmenimis, buvo atitinkamai 2,3, 2,4, 2,3 ir 1,5 (169).

Apie paracetamolio sukeltą inkstų pažeidimą mažiau žinoma.

Molekuliniai paracetamolio sukelto toksinio poveikio inkstams mechanizmai mažai ištirti. Bandomųjų tyrimų rezultatai leidžia teigti, kad paracetamolio toksinio poveikio inkstams pagrindas yra vaisto sukeliama apoptozė (172). Ūminis toksinis poveikis inkstams įprastai atsiranda perdozavus paracetamolio, o ne vartojant gydomą46

sias jo dozes. Apskaičiuota, kad inkstų nepakankamumas atsiranda 1–2 proc. paracetamolio perdozavusių pacientų (173). Taip pat yra negalutinių įrodymų, leidžiančių manyti, kad ilgalaikis paracetamolio vartojimas, ypač kiekvieną dieną, yra susijęs su nuo dozės priklausomu ilgalaikiu toksiniu poveikiu inkstams (174). Atvejo ir kontrolės tyrime, kuriame dalyvavo galutinės stadijos inkstų liga sergantys pacientai, nustatytas ryšys tarp kaupiamosios (sin. kumuliacinės) suvartoto paracetamolio dozės ir santykinės inkstų nepakankamumo rizikos: pacientams, per visą gyvenimą suvartojusiems < 1 000 tablečių, santykinė rizika siekė 1,0, suvartojusiems 1 000– 4 999 tabletes – 2,0, suvartojusiems > 5 000 tablečių – 2,4 (175).

Kitame tyrime ryšio tarp inkstų pažeidimo ir ≥ 2 500 paracetamolio tablečių suvartojimo nenustatyta (176). Apibendrinant galima teigti, kad paracetamolis lėtine inkstų liga sergantiems pacientams laikomas saugiausiu nenarkotiniu skausmą malšinančiu vaistu (177).

6.5. Kepenų pažeidimas Vartojant NVNU gali padaugėti kepenų fermentų, tačiau kepenų nepakankamumas atsiranda retai (178–180). Aprašyta, kad dauguma NVNU gali sukelti kepenų pažeidimą, o pažaidos pobūdį lemia poveikis kepenų ląstelėms. Tikslus mechanizmas nežinomas, tačiau manoma, kad atsiranda imunologinė idiosinkrazija. NVNU rizika kepenims buvo nustatyta retrospektyviajame tyrime. Jame dalyvavo 625 000 pacientų, kuriems buvo išrašyta daugiau kaip du milijonai receptų NVNU. Buvo vertinama, ar pacientams diagnozuotas naujas kepenų pažeidimas. Pagrindiniai tyrimo rezultatai: per ketverius metus trukusį tyrimą užregistruota 23 ūminio kepenų pažeidimo atvejai, kepenų pažeidimo dažnis buvo 3,7 100 000 NVNU vartojusių asmenų arba 1,1 atvejo 100 000 išduotų NVNU receptų. Nė vienas iš šių atvejų nebuvo mirtinas. Sulindakas buvo vienintelis NVNU, susijęs su gerokai didesne rizika, nei būdinga visai NVNU vaistų grupei. Su šiuo vaistu susijusio kepenų pa47

žeidimo dažnis siekė 27 atvejus 100 000 išduotų NVNU receptų (181). Šiame tyrime nedalyvavo nimezulidą vartoję pacientai, tačiau manoma, kad iš visų NVNU šis preparatas sukelia stipriausią toksinį poveikį kepenims. Dėl susirūpinimo toksinio poveikio kepenims rizika nimezulidas pašalintas iš kai kurių šalių rinkų (Ispanijos, Suomijos, Belgijos, Prancūzijos ir Airijos) (182). Atsižvelgdama į toksinį nimezulido poveikį kepenims, EMA apribojo nimezulido vartojimą: gydymo trukmė ribojama daugiausia iki 15 dienų, taip pat pateikiama papildoma rekomendacija, kad sprendimas skirti nimezulidą turi būti grindžiamas bendros kiekvienam pacientui gresiančios rizikos vertinimu. Nimezulido vartojimas ribojamas jį priskiriant prie antraeilių vaistų ir tik ūminiam skausmui malšinti ir pirminei dismenorėjai gydyti, taip pat papildomai įtrauktos kontraindikacijos ir sugriežtinti įspėjimai, siekiant riboti nimezulido skyrimą pacientams, net ir neturintiems kepenų pažeidimo rizikos veiksnių, kepenų reakcijos rizikos veiksnių (183). COX-2 inhibitoriai taip pat yra siejami su toksiniu poveikiu kepenims, nors manoma, kad mažiausią riziką kelia celekoksibas (184). Tikslus mechanizmas nežinomas, tačiau manoma, kad atsiranda imunologinė idiosinkrazija. NVNU sukeliamas toksinis poveikis kepenims gali atsirasti bet kada, tačiau tikėtiniausia, kad jis pasireikš per 12 savaičių nuo vaisto vartojimo pradžios (185).

Bendrai vertinant kepenų pažeidimą ir toksinį poveikį virškinimo sistemai, galima teigti, kad paracetamolis yra saugiausias skausmą malšinantis vaistas, palyginti su NVNU. Tai parodyta toliau esančioje lentelėje, kurioje pateikiami „VigiBase“ duomenys apie kepenų pažeidimą vartojant paracetamolį (0,31 10 milijonų DDD), žr. 2 lentelę.

Teigiama, kad paracetamolis yra saugus, jei vartojamas gydomosiomis dozėmis (iki 4 000 mg per 24 val.), tačiau perdozavus paracetamolio gali atsirasti mirtina arba mirties nesukelianti kepenų nekrozė (187). Vartojant gydomąsias paracetamolio dozes, 90 proc. vaisto skaidoma kepenyse iki sulfatų ir gliukuronido junginių, da48

2 lentelė. Paracetamolio ir NVNU nepageidaujamas poveikis virškinimo sistemai ir kepenims (186) Vaistas

Pranešimų dažnis 107 DDD

Paracetamolis

0,31

Naproksenas

0,44

Ibuprofenas

0,55

Diklofenakas

0,58

Nimezulidas

0,70

Meloksikamas

0,85

Ketoprofenas

0,91

Indometacinas

1,11

Celekoksibas

1,26

Sulindakas

1,60

Piroksikamas

2,23

lyvaujant sulfotransferazei ir UDP-gliukuronoziltransferazėms. Šie konjuguoti metabolitai vėliau pasišalina su šlapimu. Su šlapimu pasišalina maždaug 2 proc. nepakitusio vaisto. Likusi paracetamolio dalis skaidoma oksidacijos metu dalyvaujant kepenų citochromams P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 pošeimių) per mišrios oksidacijos mechanizmą į toksišką, labai reaktyvų, elektrofilinį tarpinį junginį – N-acetil-p-benzokvinoneiminą. Vartojant toksines paracetamolio dozes, sulfatinimo ir gliukuronidacijos mechanizmai yra įsotinami, todėl daugiau paracetamolio perduodama P450 citochromo fermentams ir skaidoma susidarant N-acetil-p-benzokvinoneiminui. Kai kepenyse išnaudojama maždaug 70–80 proc. glutationo atsargų, N-acetil-p-benzokvinoneiminas pradeda reaguoti su ląstelių baltymais ir pažeidžia kepenų ląsteles (188, 189). Pagrindiniai paracetamolio sukeliamo toksinio poveikio kepenims rizikos veiksniai yra netyčinis perdozavimas, piktnaudžiavimas alkoholiu ir esanti kepenų liga (190).

49

6.6. Jautrumas šviesai Žinoma, kad NVNU sukelia jautrumo šviesai reakcijas. Jos klasifikuojamos į dvi pagrindines kategorijas – fototoksines ir fotoalergines reakcijas. Fototoksinės (fizikocheminės) reakcijos nustatomos gerokai dažniau. Jos priklauso nuo dozės ir gali pasireikšti, kai jautrumą šviesai sukeliančią medžiagą asmuo vartoja pirmą kartą.

Dažniausiai tokia reakcija atsiranda per kelias minutes arba valandas po medžiagos suvartojimo ir ultravioletinės spinduliuotės (UV) poveikio. Ji panaši į saulės nudegimą ir apsiriboja tik saulės spindulių paveikta odos sritimi. Šviesos sukeltos alerginės reakcijos (IV tipo padidėjusio jautrumo reakcijos) gali atsirasti tik tuomet, kai asmuo jau yra jautrus tam tikrai medžiagai, ir jos įprastai pasireiškia per 24–72 val. po poveikio. Klinikiniai šviesos sukeltos alerginės reakcijos požymiai yra į egzemą panašus odos pažeidimas ir niežėjimas.

Pažeidimas gali apimti kitas odos sritis, kurios saulės šviesos poveikio nepatyrė (191).

Bendrai su NVNU susijusių jautrumo šviesai nepageidaujamų reakcijų dažnis yra nedidelis, tačiau jos gali būti sunkios, gali prireikti specifinio gydymo arba net hospitalizacijos. Viename tyrime buvo analizuojami tiriamų asmenų, kuriems dėl NVNU vartojimo atsirado kontaktinė alergija ir (arba) šviesos sukelta alergija, klinikiniai įrašai. Nustatyta, kad šviesos sukeltų alerginių reakcijų dažnis buvo 1,2 100 000 asmenų per metus (192). Tarp NVNU ketoprofenui (vietiškai naudojama vaisto forma) ypač būdinga didelė jautrumo šviesai reakcijų rizika. Atsitiktiniai stebėjimo Prancūzijoje duomenys parodė, kad su vietiškai veikiančio ketoprofeno vartojimu susijusių nepageidaujamų reakcijų odai dažnis svyravo 0,8–2,8 100 000 gyventojų per metus, o 6–18 proc. visų šių reakcijų buvo šviesos sukelta alergija, kurią reikėjo gydyti ligoninėje (193–195).

2010 m. EMA įvertino vietiškai veikiančių vaistų, į kurių sudėtį įeina ketoprofenas, naudos ir rizikos santykį. EMA pateikė išvadą, kad vaistų, į kurių sudėtį įeina ketoprofenas, nauda yra didesnė už keliamą riziką, tačiau rekomendavo toliau nurodytas rizikos mažinimo priemones: 50

–– šių vaistų negalima parduoti be recepto, jie turi tapti receptiniais vaistais; –– į informaciją apie produktą reikia įtraukti griežtesnius įspėjimus dėl saulės spindulių poveikio. Taip pat reikia pateikti informaciją apie nepageidaujamą poveikį odai, kai ketoprofenas vartojamas kartu su oktokrilenu (cheminiu saulės šviesos filtru, kurio yra tam tikruose kosmetikos ir odos priežiūrai skirtuose gaminiuose); –– sveikatos priežiūros specialistus ir pacientus būtina informuoti, kad vietiškai veikiantys ketoprofeno preparatai yra susiję su šviesos sukeltos alergijos rizika, bei aiškiai nurodyti, kaip šio poveikio galima išvengti.

Atsižvelgdami į nurodytus faktus ir EMA rekomendacijas, gydytojai turi skirti vaistinius preparatus, kuriuose yra ketoprofeno, tik tais atvejais, kai nauda yra didesnė už riziką, ir informuoti pacientus apie galimas jautrumo šviesai reakcijas. Vaisto veikiamas vietas reikia saugoti nuo saulės spindulių poveikio per visą gydymo ketoprofenu laikotarpį ir dar dvi savaites jam pasibaigus. Kiek­ vieną kartą suvartoję ketoprofeno preparato dozę pacientai privalo kruopščiai nusiplauti rankas. Jeigu vartojant vietiškai veikiantį ketoprofeno preparatą pasireiškia odos reakcija, gydymą būtina nedelsiant nutraukti (196).

51

7. NVNU deriniai su NVNU arba paracetamoliu 7.1. NVNU su NVNU Tiksliai įvertinti atvejų, kai vartojama daugiau kaip vienas NVNU preparatas, dažnį sunku, nes daugelis NVNU parduodama be recepto. Turimi tyrimų ir stebėjimų duomenys rodo, kad atvejų, kai vienu metu vartojami keli NVNU, dažnis siekia 2–38 proc.

(197–200). Daugiau nei vieno NVNU vartojimas susijęs su didelėmis paciento saugumo problemomis ir yra nepagrįstas. Vienu metu vartojant kelis NVNU gerokai padidėja nepageidaujamo poveikio rizika, ypač toksinio poveikio kepenims, kraujavimo iš virškinimo sistemos ir ūminio inkstų nepakankamumo. Prancūzijos farmakologinio budrumo duomenų bazės tyrime nustatyta, kad asmenims, vartojantiems vieną NVNU preparatą, du ar daugiau NVNU preparatų, palyginti su NVNU nevartojančiais asmenimis, skirtumų santykis buvo atitinkamai 1,2 (95 proc. PI: 0,9–1,5) ir 2,2 (95 proc.

PI: 1,3–3,8) kepenų pažeidimui, 7,3 (95 proc. PI: 4,9–10,9) ir 10,7 (95 proc. PI: 2,9–40,2) kraujavimui iš virškinimo sistemos, 3,2 (95 proc. PI: 2,5–4,1) ir 4,8 (95 proc. PI: 2,6–8,8) ūminiam inkstų nepakankamumui. Vienu metu vartojant daugiau kaip vieną NVNU, sunkių vaistų sukeltų reakcijų (kepenų pažeidimo ir ūminio inkstų nepakankamumo) rizika padidėjo 6–7 kartus, palyginti su atvejais, kai buvo vartojamas vienas NVNU preparatas (200). Be to, kitame tyrime parodyta, kad dviejų NVNU vartojimas lemia su sveikata susijusią prastesnę gyvenimo kokybę (199). Be to, kelių sisteminio poveikio NVNU vartojimas vienu metu yra farmakologiškai nepagrįstas, nes visi NVNU veikia toje pačioje veikimo vietoje ir tuo pačiu veikimo mechanizmu. Be to, nėra įrodymų, kad 52

vienu metu vartojant du arba daugiau NVNU (vienodos farmacinės formos) gydymas yra veiksmingesnis.

7.2. Vietiškai veikiantys NVNU kartu su geriamaisiais NVNU Vietiškai veikiančių ir geriamųjų NVNU veiksmingumas, malšinant lėtinį raumenų ir kaulų skausmą, yra panašus. Be to, vietiškai veikiantys NVNU laikomi saugesniais ir yra geriau toleruojami nei geriamieji NVNU (37). Tačiau apie vietiškai veikiančių ir geriamųjų NVNU derinio veiksmingumą mažai žinoma. Vienintelis šia tema atliktas ir prieinamas tyrimas parodė, kad geriamojo ir vietiškai naudojamo diklofenako derinys nėra veiksmingesnis nei kuri nors viena diklofenako forma atskirai. Kita vertus, derinys nebuvo susijęs su didesniu virškinimo arba širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų dažniu, palyginti su atskirai vartojamu geriamuoju dik­ lofenaku (201). Dabartinėse ūminio arba lėtinio kaulų ir raumenų skausmo malšinimo gairėse taip pat nerekomenduojama derinti geriamųjų ir vietiškai veikiančios formos NVNU siekiant sustiprinti skausmą malšinantį poveikį (32, 34, 39, 40).

7.1. Paracetamolis su NVNU Paracetamolio ir NVNU derinio vartojimas yra pagrįstas farmakologijos požiūriu, nes šiems vaistams būdingas skirtingas veikimo mechanizmas: nors abu jie slopina COX-1 ir COX-2, paracetamolis daugiausia veikia CNS, o pagrindinė NVNU poveikio sritis yra periferijoje. Remiantis sisteminių apžvalgų ir metaanalizių duomenimis nustatyta, kad paracetamolio ir NVNU skyrimas kartu gali suteikti papildomą skausmo malšinimą. Sisteminė apžvalga, į kurią įtraukti 1909 pacientai, parodė, kad paracetamolio ir NVNU derinys veiksmingiau nei kiekvienas vaistas atskirai slopino ūminį pooperacinį skausmą. (93). Sisteminėje „Cochrane“ apžvalgoje ir meta53

analizėje, kur buvo analizuojamas paracetamolio ir NVNU poveikis skausmui po odontologijos chirurgijos intervencijos – mažiausiai trijų įstrigusių trečiųjų krūminių dantų pašalinimo – pateikta išvada, kad gydymas vaistų deriniu (200 mg ibuprofeno / 500 mg paracetamolio ir 400 mg ibuprofeno / 1 000 mg paracetamolio) buvo veiksmingesnis, palyginti su placebu (reikiamų gydyti asmenų skaičiaus rodikliu (NNT) atitinkamai 1,6 ir 1,5), o 400 mg ibuprofeno / 1 000 mg paracetamolio buvo veiksmingesnis, palyginti su atskirai vartojamu ibuprofenu (NNT 5,4). Be to, skiriant gydymą vaistų deriniu sumažėjo papildomų greitai veikiančių analgetikų vartojimo poreikis (202). Abiem tyrimais nustatyta, kad vartojant vaistų derinį, palyginti su atskirai vartojamais vaistais, nepageidaujamo poveikio dažnis nedidėjo (93, 202). Remdamiesi šiais duomenimis, Amerikos skausmo draugija, Amerikos regioninės anestezijos ir skausmo medicinos draugija ir Amerikos anesteziologų draugijos regioninės anestezijos komitetas rekomenduoja NVNU ir paracetamolio derinį kaip daugiarūšio skausmo (sin. polimodalinio skausmo) malšinimo elementą skirti kontraindikacijų neturintiems pacientams siekiant malšinti pooperacinį skausmą (89). Apie šio derinio naudą malšinant lėtinį skausmą duomenų nepakanka.

54

8. NVNU ir paracetamolio sąveika su kitais vaistais NVNU gali sąveikauti su kitais vaistais, todėl didėja nepageidaujamų reakcijų rizika. Apskritai vaisto sukeliamos nepageidaujamos reakcijos tikimybė priklauso nuo bendro suvartoto vaisto kiekio (203). Todėl vertinant galimą riziką svarbu apsvarstyti NVNU dozę ir gydymo trukmę, taip pat kartu vartojamą vaistą arba vaistų klasę. 3 lentelėje apibendrinamos dažniausios ir kliniškai reikšmingos farmakokinetinės ir farmadinaminės NVNU ir kitų vaistų sąveikos.

Palankios farmakodinaminės sąveikos (pavyzdžiui, paracetamolio ir opiatų grupės skausmą malšinančių vaistų) aptariamos atskirai (žr. skyrių „Su vėžiu susijęs skausmas“).

3 lentelė. NVNU sąveika su kitais vaistais (203, 204) Vaistų klasė / vaistas 1 AKF inhibitoriai, ARB, tiesioginiai renino inhibitoriai Kalį saugantys diuretikai, tiazidiniai diuretikai BAB, KKB Aldosterono antagonistai

Poveikis

Galimas mechanizmas

2 3 Kraujospūdžio Inkstų prostaglandinų slopadidėjimas, toksinis pinimas ir padidėjęs skysčių poveikis inkstams kaupimasis Sumažėjęs diuretikų veiksmingumas, hiperkalemija, toksinis poveikis inkstams Kraujospūdžio padidėjimas Didesnė kraujavimo iš virškinimo sistemos rizika, virškinimo sistemos erozijų rizika

Sąveikos reikšmin­ gumas* 4 Vidutinis

Sumažėjusi prostaglandinų sintezė inkstuose

Didelis

Padidėjęs skysčių kaupimasis

Vidutinis

Aldosterono antagonistų sukel- Vidutinis tas fibrozinio audinio susidarymo slopinimas

55

3 lentelės tęsinys 1 Aspirinas

Varfarinas MMMH, NH, NGAK SSRI, SNRI, TCA

Litis

Alkoholis

Dviskiautis ginkmedis, Ginkgo biloba Pentoksifilinas Metotreksatas

56

2 Sumažėjęs aspirino veiksmingumas / didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika Padidėjusi kraujavimo rizika Astmos paūmėjimas suaugusiesiems ir vaikams, sergantiems aspirinui jautria astma Padidėjusi kraujavimo iš virškinimo sistemos rizika Padidėjusi kraujavimo rizika

3 4 1. Vidutinis Konkurencija dėl prisijungimo prie acetilinimo srities ant 2. Didelis 3. Vidutinis trombocitų išskiriamų (sin. ekspresuojamų) COX-1.

Papildomas poveikis hemostazei per prostaglandinų slopinimo mechanizmą.

Intensyvesnė leukotrienų sintezė kaip atsakas į COX slopinimą ir susijusį apsauginių prostaglandinų suardymą.

Sulėtėjęs varfarino metabolizmas (varfarinas ir NVNU yra CYP2C9 substratai) Papildomas poveikis hemostazei (susilpnėjusi trombocitų funkcija, sumažėjęs kraujo krešėjimas) Padidėjusi kraujavi- Papildomas trombocitų agremo rizika gacijos ir funkcijos slopinimas (skirtingi mechanizmai); SSRI sukeliamas CYP2C9 slopinimas (atsakingas už tam tikrų NVNU metabolizmą); sustiprėjusi skrandžio rūgščių sekrecija Padidėjusi ličio kon- Nežinomas; NVNU lemiamas centracija ir toksinis inkstų prostaglandinų slopinimas gali sulėtinti ličio pasišalipoveikis nimą iš organizmo Tiesioginis toksinis poveikis Padidėjusi kraujaskrandžio gleivinei, stemplės vimo iš virškinimo venų varikozės atsiradimas, sistemos rizika susilpnėjusi krešėjimo faktorių sintezė sergant lėtine alkoholine kepenų liga ir ciroze Padidėjusi kraujavi- Dėl trombocitus aktyvinančio mo rizika veiksnio slopinimo dviskiaučio ginkmedžio preparatai sukelia trombocitų agregacija Padidėjusi kraujavi- Nežinomas mo rizika Metotreksato toksi- NVNU lėtina metotreksato nis poveikis išsiskyrimą per inkstus

Didelis Didelis

Didelis

Didelis

Vidutinis

Didelis

Didelis Didelis

3 lentelės tęsinys 1 Pemetreksedas Digoksinas

Kortikosteroidai

Ciklosporinas

2 Pemetreksedo toksinis poveikis Padidėjusi digoksino koncentracija ir pailgėjęs pusinės eliminacijos laikas Padidėjusi kraujavimo iš virškinimo sistemos rizika

Padidėjusi ciklosporino toksinio poveikio inkstams rizika

3 Sumažėjęs pemetreksedo išsiskyrimas iš organizmo Dėl sumažėjusio glomerulų filtracijos greičio arba kanalėlių sekrecijos gali sutrikti digoksino pasišalinimas iš organizmo Kortikosteroidų sukeltas arachidono rūgšties kiekio mažėjimas sumažina COX fermentų substrato kiekį ir galbūt sustip­ rina NVNU toksinį poveikį skrandžiui Susilpnėjusi prostaciklino sintezė inkstuose

4 Didelis Didelis

Didelis

Didelis

*Sąveikos reikšmingumas: sunkus – sąveika gali kelti grėsmę gyvybei ir (arba), siekiant palengvinti sunkų nepageidaujamą poveikį ar jo išvengti, gali prireikti medicininės intervencijos; vidutinis – sąveika gali lemti paciento būklės pablogėjimą ir (arba) gali tekti keisti gydymą.

AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas; ARB – angiotenzino II receptorių blokatoriai; BAB – β adrenerginių receptorių blokatoriai; KKB – kalcio kanalo blokatoriai; MMMH – mažo molekulinio svorio heparinas; NH – nefrakcionuotas heparinas; NGAK – naujieji geriamieji antikoaguliantai; SSRI – selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai, SNRI – serotonino noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai; TCA – tricikliai antidepresantai.

Paracetamoliui būdinga nedidelė vaistų sąveikos tikimybė. Tačiau vartojant kartu su tam tikrais vaistais, gali atsirasti klinikiniu požiūriu reikšmingų sąveikų, dėl kurių gali tekti keisti gydymą.

Tarp jų minėtina toksinio poveikio kepenims rizika: kartu vartojant su izoniazidu, imatinibu ir tam tikrais vaistais nuo traukulių bei padidėjusi kraujavimo rizika, kai paracetamolis vartojamas kartu su varfarinu. Paracetamolį vartojant kartu su kraujospūdį mažinančiais vaistais poveikis dažniausiai būna nestiprus, tik retai pastebimas reikšmingas kraujospūdžio padidėjimas. Klinikiniu požiūriu reikšminga sąveika ir galimi jos mechanizmai bei reikšmingumas apibendrinti 4 lentelėje.

57

4 lentelė. NVNU sąveika su kitais vaistais (205) Vaistų klasė / vaistas Izoniazidas

Poveikis

Padidėjusi toksinio poveikio kepenims rizika 13-valentė pneu- Per mažas mokokinė vakimunologicina, konjuguota nis atsakas į su difterijos vakciną elementu Imatinibas Padidėjęs paracetamolio kiekis Varfarinas Padidėjusi kraujavimo rizika Karbamazepinas, Toksinis fenitoinas paracetamolio poveikis kepenims

Galimas mechanizmas Skatinamas CYP2E1 lemiamas paracetamolio metabolizmas, todėl susidaro daugiau toksinio tarpino produkto Nežinomas

Sąveikos reikšmin­ gumas* Sunkus

Sunkus

Imatinibas slopina paracetamolio me- Sunkus tabolizmą, kuriame dalyvauja UGT Varfarino metabolizmo slopinimas Vidutinis arba trukdymas susidaryti krešėjimo faktoriui Sustiprėjęs paracetamolio metaboVidutinis lizmas, dėl to susidaro nenormaliai didelis metabolitų, sukeliančių toksinį poveikį kepenims, kiekis

*Sąveikos reikšmingumas: sunkus – sąveika gali kelti grėsmę gyvybei ir (arba), siekiant palengvinti sunkų nepageidaujamą poveikį ar jo išvengti, gali prireikti medicininės intervencijos; vidutinis – sąveika gali lemti paciento būklės pablogėjimą ir (arba) gali tekti keisti gydymą.

UGT – uridino 5’-difosfo-gliukuronoziltransferazė.

58

9. Ypatingas kontingentas 9.1. Kepenų nepakankamumas NVNU vartojimas kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams yra susijęs su didesne kraujavimo iš varikozės paveiktų venų, inkstų funkcijos sutrikimo arba į gydymą diuretikais nereaguojančio ascito susidarymo rizika. Nesunkia lėtine kepenų liga sergantys pacientai gali gerai toleruoti NVNU, tačiau šiuos vaistus apdairiai reikia skirti pacientams, kuriems diagnozuota vidutinio sunkumo lėtinė kepenų liga, o sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems asmenims šių vaistų vartoti negalima. NVNU klasės vaistai yra daugiausia skaidomi dalyvaujant CYP fermentams ir dauguma iš jų intensyviai jungiasi su plazmos baltymais. Sergant sunkiu kepenų nepakankamumu dėl pasikeitusio metabolizmo ir padidėjusio su baltymais nesusijungusio NVNU kiekio galimos reikšmingos nepageidaujamos reakcijos. Viename atvejo ir kontrolės tyrime nustatyta, kad kepenų ciroze sergantys pacientai, kuriems atsirado kraujavimas iš varikozinių venų, per savaitę iki kraujavimo epizodo 2,8 kartus dažniau vartojo NVNU, palyginti su pacientais, kuriems kraujavimas iš varikozinių venų nepasireiškė. (206). Kita problema, susijusi su NVNU vartojimu ciroze sergantiems pacientams, – šie vaistai mažina natriurezinį diuretikų poveikį pacientams, todėl sutrinka vandens pasišalinimas iš organizmo, didėja ascitas ir edema. Šiuo metu duomenų apie COX-2 selektyviųjų inhibitorių saugumą ir veiksmingumą ciroze sergantiems pacientams ne kol kas pakanka. COX-2 inhibitorių nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems progresuojančia kepenų liga arba ciroze.

COX-2 inhibitorių saugumą ciroze sergantiems pacientams reikia ištirti išsamiau (207–209).

59

Paracetamolis, vartojamas rekomenduojamomis gydomosiomis dozėmis, progresuojančia lėtine kepenų liga arba ciroze sergantiems pacientams yra veiksmingas ir saugus skausmą malšinantis vaistas. Paracetamolis skaidomas kepenyse vykstant gliukuronidacijos ir sulfatinimo procesams, kurių metu susidaro toksinio poveikio nesukeliantys metabolitai. Cirozė šių procesų nesutrikdo. Tik nedidelė dalis vaisto (< 10 proc.) skaidoma dalyvaujant CYP2E1. Šiame procese susidaro toksinį poveikį kepenims sukelianti tarpinė medžiaga N-acetil-p-benzokvinono iminas, susijungiantis su glutationu. Lėtine kepenų liga sergantiems pacientams paracetamolio pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti, tačiau CYP450 fermentų aktyvumas nemažėja, o glutationo atsargų dažniausiai pakanka, kad būtų išvengta paracetamolio toksinio poveikio kepenims. Manoma, kad dozės iki 4 g per parą yra saugios, todėl dažnai rekomenduojama, kad ciroze arba progresuojančia kepenų liga sergantys pacientai paracetamolio vartotų ne daugiau kaip 2–3 g per parą. Iš dalies tokia rekomendacija teikiama dėl galbūt pakitusio paracetamolio metabolizmo, sergant lėtine kepenų liga. Pacientams, kuriems nustatyta glutationo stokos rizikos veiksnių, pavyzdžiui, mitybos nepakankamumas arba ilgalaikis alkoholio vartojimas, paracetamolį reikia skirti ypač atsargiai – skirti ne didesnę kaip 2 g dozę per parą, o sunkiu alkoholiniu hepatitu sergantiems arba ūminį kepenų pažeidimą patyrusiems pacientams vaisto skirti negalima. Nuolat alkoholį vartojantiems pacientams aktyvinama P450 sistema, todėl gaminama daugiau toksinio metabolito N-acetil-p-benzokvinono imino. Paracetamolio saugumas įrodytas, be to, jis nesukelia slopinimo ir toksinio poveikio inkstams (palyginti su NVNU ir opiatų grupės vaistais), todėl paracetamolis yra pirmaeilis skausmą malšinantis vaistas kepenų liga sergantiems pacientams (207–209). Ne opiatų grupės skausmą malšinančių vaistų skyrimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresuojančia lėtine inkstų liga arba ciroze, apibendrintas 5 lentelėje (207, 208, 210).

60

5 lentelė. Ne opiatų grupės skausmą malšinančių vaistų skyrimas suaugusiems pacientams, sergantiems progresuojančia lėtine inkstų liga ar ciroze Vaistai Neselektyvieji NVNU

Dozės koregavimas Asmenims, kurių kepenų funkcija vidutiniškai sutrikusi, pradedant gydyti, reikia skirti pusę rekomenduojamos dozės ir stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamų reakcijų Selektyvie- Saugumo duomenų nepakanka, vartoti nerekoji COX-2 menduojama inhibitoriai Paraceta1. Daugeliui pacientų suminė geriamojo paracetamolis molio paros dozė yra iki 2–3 g.

2. Vengti skirti pacientams, sergantiems lėtine kepenų liga arba ciroze ir aktyviai vartojantiems alkoholį, taip pat asmenims, kurių nepakankama mityba, vartoja kelis kepenyse skaidomus vaistus arba kartu vartoja vaistus, aktyvinančius kepenų fermentus, taip pat kartu esant inkstų funkcijos nepakankamumui. Jei šių vaistų negalima išvengti – galima skirti ne daugiau kaip 2 g per parą ir kuo trumpiau.

3. Leižiamojo paracetamolio dozavimo rekomendacijų, esant lengvam arba vidutiniam kepenų funkcijos nepakankamumui gamintojas nepateikia. Reikia skirti atsargiai ir svarstyti, gal reikia mažinti dozę.

Kontraindikacijos Sunkus kepenų nepakankamumas Sunkus kepenų nepakankamumas Leidžiamosios (bet ne geriamosios) paracetamolio formos kontraindikuotinos, esant sunkiam kepenų nepakankamumui

9.2. Inkstų nepakankamumas Lėtine inkstų liga sergantiems pacientams nereikėtų skirti daugelio vaistų, kurie dažnai skiriami asmenims, nesergantiems lėtine inkstų liga. Lėtine inkstų liga sergantiems pacientams daugelio skausmą malšinančių ir daugumos opiatų grupės vaistų farmakokinetika ir farmakodinamika yra pakitusi. Todėl gresia didelė susikaupusių per inkstus iš organizmo pašalinamų vaistų ir jų metabolitų toksinio poveikio rizika. Sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (kai apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (aGFG) < 30 ml/ min. 1,73 m2, įskaitant dializuojamus pacientus) sergantiems asmenims daugelio skausmą malšinančių vaistų dozę reikia koreguoti arba jų negalima skirti. Tinkamiausi vaistai vidutinio sunkumo arba 61

lengvos formos lėtine inkstų liga sergantiems pacientams, t. y. jei aGFG > 30 ml/min/1,73 m2, neįvardijami, nes šios populiacijos tyrimų neatlikta. Pacientams, kurių aGFG > 30 ml/min/1,73 m2, skausmą reikia malšinti taip, kaip jis malšinamas bendrojoje populiacijoje. Tai netaikytina NVNU, kurie, kaip manoma, gali lemti lėtinės inkstų ligos blogėjimą (166, 177, 211). Esant padidėjusiai rizikai, rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją. Didesnė NVNU sukelto inkstų funkcijos sutrikimo rizika dažniau gresia vyresnio amžiaus žmonėms, cukriniu diabetu, kepenų nepakankamumu arba ciroze sergantiems pacientams, atsiradus dehidracijai, netekus kraujo arba skysčių (166). Tarp vaistų, galinčių pabloginti inkstų funkciją, kartu vartojant su NVNU, minėtini diuretikai, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai ir angiotenzino receptorių blokatoriai (166).

Asmenims, kurių aGFG yra sumažėjęs, įskaitant lengvą ir vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumą, saugios NVNU dozės arba saugaus NVNU preparato nėra. Tačiau kartais NVNU geriau valdo skausmą ir sukelia šiek tiek mažiau šalutinių reakcijų nei kiti vaistai. Šiems pacientams patariama, kruopščiai aptarus galimą vaisto keliamą riziką ir naudą, vartoti mažas NVNU dozes arba ilginti intervalus tarp dozių. Būtina užtikrinti, kad gydymo NVNU metu pacientas vartotų tinkamą kiekį skysčių, nebūtų skiriama kontrastinių medžagų bei kitų galbūt toksinį poveikį inkstams sukeliančių ar hemodinamiką trikdančių vaistų. Jei tai saugu klinikiniu požiūriu, reikėtų apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti diuretikų ir (arba) renino, ir angiotenzino, aldosterono sistemas slopinančių vaistų vartojimą. Reikia atidžiai stebėti, ar organizme nedidėja cirkuliuojančio skysčio tūris, neblogėja širdies ir inkstų funkcija, neatsiranda kitų nepageidaujamų reakcijų. Ilgai veikiančių NVNU arba šios grupės vaistų, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgesnis kaip 12 val. (pavyzdžiui, meloksikamas, naproksenas ir kt.), reikėtų vengti siekiant išvengti ilgalaikio ir kliniškai reikšmingo GFG sumažėjimo, kuris atsiranda dėl NVNU sukeliamo inkstuose gaminamų kraujagysles plečiančių prostaglandinų slopinimo. Atsižvelgiant į su NVNU 62

susijusią riziką, juos reikėtų vartoti tik konkrečioms indikacijoms (ūminiam skausmui) ir trumpą laiką (3–7 paras) (166, 177, 211).

Nacionalinis inkstų fondas JAV rekomenduoja lėtine inkstų liga sergantiems pacientams iš nenarkotinių skausmą malšinančių vaistų rinktis paracetamolį. Esant aGFG < 30 ml/min/1,73 m2, visi NVNU yra kontraindikuotini. Dializuojamiems pacientams NVNU gali būti skiriami ribotą laiką, atidžiai stebint, ar neatsiranda nepageidaujamų reakcijų, įskaitant hipertenzijos pasunkėjimą, skysčių kaupimąsi, hiperkalemiją, kraujavimą iš virškinimo sistemos, inkstų funkcijos praradimą. Visgi klinikinių duomenų ir aiškių rekomendacijų dėl NVNU vartojimo dializuojamiems pacientams trūksta (211).

Racionalaus NVNU ir paracetamolio skyrimo lėtine inkstų liga sergantiems pacientams rekomendacijų santrauka pateikiama 6 lentelėje (211, 212).

6 lentelė. NVNU ir paracetamolio dozavimas lėtine inkstų liga sergantiems pacientams

Vaistai Paracetamolis

NVNU (įskaitant COX-2 inhibitorius), išskyrus deksketoprofeną NVNU (deksketoprofenas)

Dozė, esant normaliai inkstų funkcijai 650 mg kas 4–6 val. pagal poreikį

4 ir 5 stadijos lėtinė inkstų liga. GaRekomenduojamas dozės lima pradinė dozė keitimas (aGFG < 30 ml/ min/1,73 m2) Galima apsvarstyti galimybę ilgin- 650 mg kas 6 val. ti intervalą tarp dozių: kreatinino pagal poreikį klirensas 10–50 ml/min/1,73 m2: kas 6 val.; kreatinino klirensas < 10 ml/min/1,73 m2 arba dializė: kas 8 val.; atliekant dializę papildomos dozės skirti nereikia; didžiausia paros dozė – 4 000 mg Reikia apsvarstyti galimybę ilginti Skirti negalima intervalą tarp dozių arba skirti mažesnes dozes; neskirti preparatų, kurių pusinės eliminacijos laikas > 12 val.

Bendrą paros dozę sumažinti Skirti negalima iki 50 mg; skirti negalima, jei aGFG < 60 ml/min/1,73 m2

63

9.3. Didelė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika / diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga Dauguma neselektyviųjų NVNU ir COX-2 selektyviųjų NVNU yra susiję su didesne nepageidaujamų reakcijų širdies ir kraujagyslių sistemai rizika, įskaitant mirtį, miokardo infarktą, širdies nepakankamumą ir insultą. Rizika yra nevienoda ir priklauso nuo pacientui gresiančios pamatinės širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų rizikos, pasirinkto NVNU ir jo dozės. Taigi reikia vartoti mažiausią veiksmingą NVNU dozę, o gydymas turi trukti kuo trumpiau. Kaip minėta, anksčiau arba pastaruoju metu vartojami neselektyvieji NVNU gali susilpninti aspirino poveikį. Todėl pacientams, kurie širdies ir kraujagyslių apsaugai vartoja mažą aspirino dozę, jei įmanoma, reikia vengti reguliariai vartoti NVNU (155).

Metaanalizės, į kurią buvo įtraukti 754 atsitiktinių imčių kontroliuojamieji tyrimai (maždaug 350 000 pacientų), duomenys parodė, kad svarbiausių kraujagyslių sutrikimų skaičius, vartojant koksibus arba diklofenaką, padidėjo maždaug tris kartus (santykinė rizika [RR] atitinkamai 1,37, 95 proc. PI 1,14–1,66; p = 0,0009 ir 1,41, 1,12–1,78; p = 0,0036) daugiausia dėl padidėjusių svarbiausių vainikinių arterijų sutrikimų (COX-2 inhibitoriai 1,76, 1,31–23,7; p = 0,0001; diklofenakas 1,70, 1,19–2,41; p = 0,0032). Ibuprofenas taip pat reikšmingai didino svarbiausių vainikinių kraujagyslių sutrikimų (2,22, 1,10–4,48; p = 0,0253), bet ne pagrindinių kraujagyslių sutrikimų (1,44, 0,89–2,33) skaičių. Palyginti su placebu, iš 1 000 pacientų vienus metus vartojusių koksibą arba diklofenaką, trims atsirado pagrindinių kraujagyslių sutrikimų, iš kurių vienas buvo mirtinas. Naproksenas reikšmingai nedidino pagrindinių kraujagyslių sutrikimų skaičiaus (0,93, 0,69–1,27). COX-2 inhibitoriai (1,58, 99 proc. PI 1,00–2,49; p = 0,0103) ir diklofenakas (1,65, 0,95–2,85, p = 0,0187) reikšmingai didino mirčių nuo kraujagyslių sutrikimų skaičių. Su ibuprofenu buvo susijęs nereikšmingas šių įvykių padidėjimas (1,90, 0,56–6,41; p = 0,17), o naproksenas mirčių skaičiaus nedidino (1,08, 0,48–2,47, p = 0,80). Proporcinis 64

poveikis pagrindiniams kraujagyslių sutrikimams nepriklausė nuo tiriamųjų asmenų charakteristikų tyrimo pradžioje, įskaitant kraujagyslių sutrikimų riziką. Vartojant visus NVNU širdies nepakankamumo rizika padidėjo beveik du kartus (213).

Atsižvelgdama į šios metaanalizės ir kitų tyrimų duomenis, sutampančius su anksčiau atliktos metaanalizės rezultatais, 2016 m.

Europos kardiologijos draugija parengė farmakologinio gydymo nuo kaulų ir raumenų skausmo rekomendacijas pacientams, kuriems gresia įprasta arba didelė širdies ir kraujagyslių rizika. Rekomendacijos pateikiamos 8 pav. Paracetamolis laikomas pirmaeiliu vaistu kartu skiriant arba neskiriant silpnai veikiančių opiatų. Tačiau jei pacientui, kuriam gresia įprasta arba didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, reikia skirti NVNU, pirmumas teikiamas naproksenui arba mažai ibuprofeno dozei (≤ 1200 mg) (214).

Paracetamolis + nefarmakologinis gydymas (pvz., svorio mažinimas, fizioterapija, pratimai) Paracetamolis + silpnai veikiantys opiatai (pvz., tramadolis, kodeinas) Neselektyvieji NVNU (naproksenas ≤ 500 mg per parą, arba ipubrofenas ≤ 1200 mg per parą) Kiti NVNU (pvz., diklofenakas, koksibai)

Reikia vengti skirti pacientams, kuriems gresia įprasta arba didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika

8 pav. Pacientų, kuriems gresia įprasta arba didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika, etapinis farmakologinio gydymo nuo kaulų ir raumenų skausmo metodas (214)

65

9.4. Pacientai, kuriems gresia su NVNU susijusios gastropatijos rizika Didesnei su NVNU susijusiai virškinimo sistemos pažeidimo rizikai įtakos turi keli veiksniai – paciento amžius (> 65 metų), gretutinės ligos, kiti vartojami vaistai, anksčiau vartoti vaistai ir H. pylori infekcija. Atsižvelgiant į šių veiksnių skaičių, rizika gali būti maža, vidutinė ir didelė (7 lentelė).

7 lentelė. Su NVNU susijusių gastropatijos rizikos veiksnių klasifikacija Didelė rizika 1. Anksčiau buvusi komplikuota opa, ypač neseniai 2. Keli (> 2) rizikos veiksniai Vidutinė rizika (1–2 rizikos veiksniai) 1. Amžius > 65 metų 2. Gydyti skiriama didelė NVNU dozė 3. Anksčiau buvusi nekomplikuota opa 4. Kartu vartojamas aspirinas (įskaitant mažą dozę), kortikosteroidai arba krešėjimą slopinantys vaistai Maža rizika 1. Rizikos veiksnių nėra

Sprendimą – kokį vaistą skirti ir kokias profilaktikos priemones taikyti – bendrai lemia kiekvienam NVNU būdingi rizikos veiksniai ir susijusi santykinė virškinimo sistemos sutrikimų rizika (9 pav.).

Pacientams, kuriems gresia didelė rizika, NVNU reikia skirti itin apdairiai, taikant visas įmanomas apsaugos priemones. Apskritai tokiais atvejais geriausia būtų vengti gydyti NVNU, tačiau jei būtina skirti uždegimą slopinančius vaistus, reikia rinktis COX2 inhibitoriaus ir PPI derinį. Pažymėtina, kad PPI apsaugo nuo skrandžio ir dvylikapirštės žarnos, bet ne nuo žarnyno gleivinės pažeidimų. Todėl, esant kraujavimams iš žarnyno ar jo rizikai, rekomenduojama rinktis kitas analgezijos formas. Pacientams, kuriems gresia vidutinė rizika, rekomenduojama skirti COX-2 inhibitorius 66

Bendra santykinė rizika Logaritminė skalė

9 pav. Su konkretaus NVNU vartojimu susijusių viršutinės virškinimo sistemos dalies komplikacijų bendra santykinė rizika, nurodant 95 proc. PI. Vertikalios atkarpos rodo 95 proc. PI

arba NVNU kartu su PPI (ar misoprostoliu). Paracetamolis taip pat susijęs su nedidele viršutinės virškinimo sistemos dalies komplikacijų rizika (RR 1,3; 95 proc. PI, 1,1–1,5). Ši rizika yra panaši į celekoksibo keliamą riziką, todėl paracetamolis galėtų būti laikomas tinkama alternatyva COX-2 inhibitoriams (137). Tačiau pacientai, kuriems gresia didelė virškinimo sistemos sutrikimų rizika, kartu su paracetamoliu turėtų vartoti skrandį apsaugančius preparatus. Rizikos veiksnių neturintiems pacientams su NVNU susijusių pepsinių opų komplikacijų rizika yra maža, todėl jiems apsaugos priemonių nereikia (215, 216).

9.5. Didelė širdies ir kraujagyslių bei virškinimo sistemų nepageidaujamų reakcijų rizika Pacientai, kuriems gresia nepageidaujamų reakcijų virškinimo bei širdies ir kraujagyslių sistemoms rizika, NVNU turėtų būti gydomi itin apdairiai. Jei pacientams gresia tik didesnė virškinimo sistemos nepageidaujamų reakcijų rizika, o širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų rizika yra įprastinė, rekomenduojama 67

skirti NVNU, turintį maža virškinimo sistemos pažeidimo riziką, pavyzdžiui, ibuprofeną ar celekoksibą. Kartu būtina vartoti skrandį apsaugančius preparatus, pavyzdžiui, protonų siurblio inhibitorius.

NVNU keliamos rizikos širdies ir kraujagyslių sistemai mažinimo strategijos yra mažiau išsamios. Tinkamiausias būdas sumažinti galimą nepageidaujamų reakcijų riziką širdies ir kraujagyslių sistemai yra skirti NVNU, kuriems būdinga mažiausias nepageidaujamas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai – naprokseną arba mažą ibuprofeno dozę. Pacientus, kuriems gresia maža arba vidutinė virškinimo sistemos nepageidaujamų reakcijų rizika, bet didelė širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų rizika, reikėtų gydyti naproksenu arba maža ibuprofeno doze ir skirti tinkamą skrandį apsaugantį gydymą. Pacientams, kuriems gresia didelė virškinimo sistemos nepageidaujamų reakcijų ir didelė širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų rizika, NVNU arba koksibų skirti negalima, reikia apsvarstyti galimybę skirti kitą gydymą (130, 213, 217, 218). Galimas NVNU pasirinkimas pacientams, kuriems gresia virškinimo širdies ir kraujagyslių sistemų nepageidaujamų reakcijų rizika, apibendrintas 8 lentelėje. Kaip minėta, klinikiniuose ir stebėjimo tyrimuose gauti duomenys leidžia teigti, kad paracetamolis yra saugesnis širdies ir kraujagyslių bei virškinimo sistemoms, todėl gali būti laikomas tinkama alternatyva NVNU pacientams, turintiems vidutinę širdies ir kraujagyslių bei virškinimo sistemų nepageidaujamų reakcijų riziką.

8 lentelė. Saugus NVNU skyrimas pacientams, kuriems gresia širdies ir kraujagyslių bei virškinimo sistemų nepageidaujamų reakcijų rizika Pavadinimas Maža širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika Didelė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika

68

Maža virškinimo Vidutinė virškisistemos sutrikimų nimo sistemos rizika sutrikimų rizika NVNU (pasirenkamas NVNU + PPI mažiausią gastropatijų riziką turintis NVNU mažiausia veiksminga dozė) Naproksenas / maža Naproksenas / maža ibuprofeno dozė + PPI ibuprofeno dozė + PPI

Didelė virškinimo sistemos sutrikimų rizika Alternatyvus gydymas, jei įmanoma, arba COX-2 inhibitorius + PPI Reikia vengti NVNU arba COX-2 inhibitorių; skirti alternatyvų vaistą

9.6. Paracetamolio ir NVNU vartojimo rekomendacijų, sergant gretutinėmis ligomis, santrauka Konkretaus NVNU pasirinkimą labiausiai lemia paciento gretutinės ligos ir būklės arba tokių ligų rizika. 10 pav. pateikiamos re­komendacijų, kokius analgetikus reikėtų skirti, esant įvairioms gre­tutinėms ligoms (žr. 70 psl.).

9.7. Senyvi pacientai Skausmo valdymo principai senyviems pacientams (> 65 metų amžiaus pagal PSO) yra tokie patys, kokie taikomi bendrajai populiacijai, tačiau yra ir tam tikrų išskirtinumų. Protarpiniam arba epizodiniam skausmui malšinti numatytus preparatus galima skirti pagal poreikį, tačiau vaistų vartojimas pagal poreikį nėra geras pasirinkimas pacientams, kurių sutrikusi pažinimo funkcija ir kurie nesugeba tinkamai vartoti vaistą. Šiems pacientams rekomenduojama vaistą vartoti planingai prieš atsirandant numanomiems skausmo epizodams. Vyresnio amžiaus asmenims įprastai gresia didesnė vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų rizika, nors skausmą malšinantys vaistai gali būti saugūs ir veiksmingi, jei tinkamai atsižvelgiama į gretutines ligas (inkstų, kepenų nepakankamumą, širdies ir kraujagyslių sutrikimus) bei kitus rizikos veiksnius. Įprastai paracetamolis ir vietiškai veikiančios formos NVNU rekomenduojami kaip pirmaeiliai vaistai, nes jie susiję su gerokai mažesne kraujavimo iš virškinimo sistemos rizika, mažesniu nepageidaujamu poveikiu inkstams bei širdies ir kraujagyslių sistemai. Apibendrinant galima teigti, kad su NVNU susijusios rizikos valdymo strategijos yra tokios pačios, kokios taikomos bendrajai populiacijai. Jos aptariamos atskirai atsižvelgiant į gretutines ligas (219, 220).

69

SOX-2 inh

SOX-2 inh Ibuprofenas ≤ 200 mg/d

Paracetamolis ≤ 2–3 g

NVNU kontraindikuotini

SOX-2 inh. kontraindikuotini

Paracetamolis ≤ 2–3 g

NVNU dozę ↓ 50 proc.

SOX-2 inh. nerekomenduojami

SOX-2 inh. – PPI

Alternatyvus gydymas

Didelė

COX-2 inh., diklofenakas kontra­ indikuotini, esant IŠL, PAOL, smegenų išeminei ligai; visi NVNU – esant IV NYHA f. kl. ŠN

Naproksenas ≤ 500 mg/d Ibuprofenas ≤ 200 mg/d

Paracetamolis ≤ 4 g

Širdies ir kraujagyslių liga arba rizika

Svarstyti – mažinti NVNU, SOX-2 inh. dozę arba ilginti intervalus; vengti NVNU, kurių t½ > 12 val., pvz., meloksikamo, celekoksibo

NVNU, SOX-2 inh. kontraindi­kuotini

Paracetamolis 500 Paracetamolis mg kas 500 mg kas 6 val.

6 val. (aGFG (aGFG < 10 ml/ 10–50 ml/ min/1,73 m2 min/1,73 m2

aGFG 30–60 aGFG < 30 ml/min/1,73 m2 ml/min/1,73 m2

Inkstų nepakankamumas

10 pav. Paracetamolio ir NVNU vartojimo rekomendacijos, esant gretutinėms ligoms arba nepageidaujamų reakcijų rizikai

Vidutinė

Maža

Child-Pugh C

Gastropatijų rizika

Child-Pugh A, B

Kepenų nepakankamumas

Paracetamolio ir NVNU vartojimo rekomendacijos, esant gretutinėms ligoms ir nepageidaujamų reakcijų rizikai

9.8. Nėštumas ir žindymo laikotarpis NVNU vartojimo skausmui malšinti saugumas ir rizika per nėštumo ir žindymo laikotarpį priklauso nuo nėštumo laiko ir gydymo trukmės. Tyrimais, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 11 000 NVNU vartojusių nėščiųjų, nenustatyta, kad NVNU didina struktūrinių apsigimimų riziką arba kitų nepageidaujamų baigčių, pavyzdžiui, pirmalaikio gimdymo arba mažo gimimo svorio, dažnį (221–223).

NVNU vartojimas pirmąjį nėštumo trimestrą buvo susijęs su galimu nedideliu persileidimų ir tam tikrų įgimtų defektų atsiradimu, tačiau turimų duomenų nepakanka ir jie yra prieštaringi (224–228).

Saugiausia NVNU vartoti antrąjį nėštumo trimestrą, palyginti su pirmuoju ir trečiuoju (229). NVNU vartojant trečiąjį nėštumo trimestrą didėja prenatalinio arterinio latako susiaurėjimo, naujagimio plaučių hipertenzijos, oligohidramniono, nekrozinio enterokolito, inkstų funkcijos sutrikimo arba nepakankamumo ir kraujavimo į kaukolės ertmę rizika (229). NVNU vartojimas ilgiau nei 48 val. gali sukelti arterinio latako susiaurėjimą net 24-ąją nėštumo savaitę (230), tačiau didžiausia rizika yra po 31–32 nėštumo savaitės (231).

Todėl NVNU vartoti trečiąjį nėštumo trimestrą negalima. Jeigu trečiąjį nėštumo trimestrą NVNU vartoti būtina, dėl anksčiau aptartos rizikos vaistą vartoti galima ne ilgiau kaip 48 valandas (229).

Su motinos pienu išsiskiria labai nedidelis NVNU kiekis. Šiuos vaistus galima vartoti per žindymo laikotarpį, bet labai apdairiai.

Pavyzdžiui, į kūdikio organizmą patenka atitinkamai 0,65 proc. ir 1 proc. motinos suvartoto ibuprofeno arba diklofenako dozės. Ibuprofenui turėtų būti teikiamas pirmumas, nes jis beveik nepatenka į motinos pieną ir jo poveikis gerai ištirtas vaikams. Skirtingai nei ibuprofenas, NVNU, kuriems būdingas ilgas pusinės eliminacijos laikas, pavyzdžiui, naproksenas, sulindakas, ilgai vartojami gali kauptis kūdikio organizme. Tad šių vaistų žindančios moterys turėtų vengti (232). Per žindymo laikotarpį taip pat nerekomenduojama vartoti aspirino, nes jis gali sukelti sunkų nepageidaujamą poveikį, įskaitant kūdikio Rėjaus (Reye) sindromą, be to, yra saugesnių alternatyvių vaistų (233).

71

Kontroliuojamuosiuose tyrimuose paracetamolio saugumas nėštumo ir žindymo laikotarpiais netirtas etikos sumetimais. Remiantis turimais duomenimis, manoma, kad nėščioms ir žindančioms moterims jis yra saugesnis nei NVNU. Populiacijos pagrindu atliktame atvejo ir kontrolės tyrime, kuriame tiriamojo atvejo grupėje dalyvavo 11 600 asmenų, negauta aiškių didesnės persileidimo, įgimtų anomalijų ar nervų sistemos vystymosi sulėtėjimo rizikos įrodymų (234). Keli tyrimai parodė galimą ryšį tarp paracetamolio poveikio vaisiui bei dėmesio stokos ir į padidėjusio aktyvumo sutrikimą panašios elgsenos (235, 236). 2017 m. Motinos ir vaisiaus medicinos draugija parengė anksčiau atliktų tyrimų apžvalgą ir pareiškė, kad išvadų dėl galimo priežastinio ryšio tarp motinos vartojamo paracetamolio ir neurologinės elgsenos sutrikimų daryti negalima, nes šiuose tyrimuose rasta reikšmingų trūkumų (237). 2017 m. atlikus sisteminę apžvalgą ir metaanalizę nustatytas galimas ryšys tarp paracetamolio poveikio prenataliniu laikotarpiu ir didesnės astmos rizikos vaikui (238). Įvertinus visus turimus duomenis, galima teigti, kad dėl didelės vartojimo patirties nėštumo metu ir palankių saugumo savybių paracetamolis yra pirmaeilis skausmą malšinantis vaistas nėštumo metu, nors ilgalaikio vartojimo vis dėlto reikėtų vengti (239, 240). Žindomi kūdikiai su motinos pienu gauna maždaug 1–2 proc. motinos suvartotos paracetamolio dozės. Šios koncentracijos nepakanka, kad žindomas kūdikis gautų farmakologiškai reikšmingą vaisto dozę (241). PSO, atlikusi vertinimą, taip pat teigia, kad paracetamolį saugu vartoti žindant (240).

72

10. Literatūra 1. Froud R, Patterson S, Eldridge S, Seale C, Pincus T, Rajendran D, et al.

A systematic review and meta-synthesis of the impact of low back pain on people’s lives. BMC Musculoskelet Disord. 2014 Feb 21;15:50.

2. Reid KJ, Harker J, Bala MM, Truyers C, Kellen E, Bekkering GE, et al.

Epidemiology of chronic non-cancer pain in Europe: narrative review of prevalence, pain treatments and pain impact. Curr Med Res Opin. 2011 Feb;27(2):449–62.

3. Henschke N, Kamper SJ, Maher CG. The epidemiology and economic consequences of pain. Mayo Clin Proc. 2015 Jan;90(1):139–47.

4. Phillips CJ. Economic burden of chronic pain. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2006 Oct;6(5):591–601.

5. Conaghan PG. A turbulent decade for NVNUs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2012 Jun;32(6):1491–502.

6. Hudec R, Božeková L, Tisoňová J. Consumption of three most widely used analgesics in six European countries. J Clin Pharm Ther. 2012 Feb;37(1):78–80.

7. Mijatović V, Calasan J, Horvat O, Sabo A, Tomić Z, Radulović V. Consumption of non-steroidal anti-inflammatory drugs in Serbia: a comparison with Croatia and Denmark during 2005-2008. Eur J Clin Pharmacol. 2011 Feb;67(2):203–7.

8. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2000 Nov 23;343(21):1520–8.

9. Griffin MR. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. Am J Med. 1998 Mar 30;104(3A):23S–29S; discussion 41S–42S. 10. Zhou Y, Boudreau DM, Freedman AN. Trends in the use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general U.S. population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 Jan;23(1):43–50.

11. Kristensen DM, Mazaud-Guittot S, Gaudriault P, Lesné L, Serrano T, Main KM, et al. Analgesic use - prevalence, biomonitoring and endocrine and reproductive effects. Nat Rev Endocrinol. 2016 May 6; 12. Craftman ÅG, Johnell K, Fastbom J, Westerbotn M, von Strauss E. Time trends in 20 years of medication use in older adults: Findings from three elderly cohorts in Stockholm, Sweden. Arch Gerontol Geriatr. 2016 Apr;63: 28–35.

73

13. Motov SM, Nelson LS. Advanced Concepts and Controversies in Emergency Department Pain Management. Anesthesiol Clin. 2016 Jun;34(2): 271–85.

14. Desai RJ, Agarwal SJ, Aparasu RR. Drug use trends for arthritis and other rheumatic conditions and effect of patient’s age on treatment choice. N C Med J. 2011 Dec;72(6):432–8.

15. Saedder EA, Brock B, Nielsen LP, Bonnerup DK, Lisby M. Identifying high-risk medication: a systematic literature review. Eur J Clin Pharmacol.

2014 Jun;70(6):637–45.

16. Akagi K, Ide M, Mizuno H, Ishii T, Tamura K, Inoue K, et al. [A 2-week toxicity study of magnesium sulfate administered by 24-hr intravenous infusion in beagle dogs followed by 2-week recovery period]. J Toxicol Sci. 1998 May;23 Suppl 1:37–49.

17. Singh G. Gastrointestinal complications of prescription and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. Am J Ther. 2000 Mar;7(2):115–21.

18. Statens Serum Institut - Statistikker [Internet]. [cited 2016 Jun 2]. Available from: http://medstat.dk/en 19. Statistikdatabas för läkemedel [Internet]. [cited 2016 Jun 2]. Available from: http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/lakemedel 20. a6cce59ca6.pdf [Internet]. [cited 2016 Jun 2]. Available from: http://www. fhi.no/dokumenter/a6cce59ca6.pdf 21. baltic_statistics_on_medicines_2010_2012.pdf [Internet]. [cited 2016 Jun 2]. Available from: http://www.ravimiamet.ee/sites/default/files/documents/publications/baltic_statistics_on_medicines_2010_2012/baltic_statistics_on_medicines_2010_2012.pdf 22. WHO | WHO’s cancer pain ladder for adults [Internet]. WHO. [cited 2017 Sep 15]. Available from: http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/ en/ 23. Tseng AS, Weiss K, Harrison T, Hansen D, Bruce B. Pain relief as a primary treatment goal: At what point does functioning and well-being become more important? A case study of an adolescent with debilitating chronic pain. Pain Res Manag J Can Pain Soc. 2014;19(4):219–23.

24. Jensen MP, Chen C, Brugger AM. Interpretation of visual analog scale ratings and change scores: a reanalysis of two clinical trials of postoperative pain. J Pain Off J Am Pain Soc. 2003 Sep;4(7):407–14.

25. Sloman R, Wruble AW, Rosen G, Rom M. Determination of clinically meaningful levels of pain reduction in patients experiencing acute postoperative pain. Pain Manag Nurs Off J Am Soc Pain Manag Nurses. 2006 Dec;7(4):153–8.

74

26. Hanley MA, Jensen MP, Ehde DM, Robinson LR, Cardenas DD, Turner JA, et al. Clinically significant change in pain intensity ratings in persons with spinal cord injury or amputation. Clin J Pain. 2006 Jan;22(1):25–31.

27. Pasero C. Around-the-Clock (ATC) Dosing of Analgesics. J Perianesth Nurs. 2010 Feb 1;25(1):36–9.

28. Miaskowski C, Dodd MJ, West C, Paul SM, Tripathy D, Koo P, et al. Lack of adherence with the analgesic regimen: a significant barrier to effective cancer pain management. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2001 Dec 1;19(23):4275–9.

29. McCarberg BH, Argoff CE. Topical diclofenac epolamine patch 1.3proc. for treatment of acute pain caused by soft tissue injury. Int J Clin Pract. 2010 Oct;64(11):1546–53.

30. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res. 2012 Apr;64(4):465–74.

31. Zhang W, Doherty M, Leeb BF, Alekseeva L, Arden NK, Bijlsma JW, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2007 Mar;66(3):377–88.

32. McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC, Arden NK, Berenbaum F, Bierma-Zeinstra SM, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Mar;22(3):363–88.

33. Blondell RD, Azadfard M, Wisniewski AM. Pharmacologic Therapy for Acute Pain. Am Fam Physician. 2013 Jun 1;87(11):766–72.

34. Council NH and MR. Evidence-based Management of Acute Musculoskeletal Pain | National Health and Medical Research Council [Internet]. 2009 [cited 2017 Sep 19]. Available from: https://www.nhmrc.gov.au/guidelinespublications/cp94-cp95 35. Davies RA, Maher CG, Hancock MJ. A systematic review of paracetamol for non-specific low back pain. Eur Spine J. 2008 Nov;17(11):1423–30.

36. Derry S, Moore RA, Gaskell H, McIntyre M, Wiffen PJ. Topical NVNUs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun 11;(6):CD007402.

37. Derry S, Wiffen PJ, Kalso EA, Bell RF, Aldington D, Phillips T, et al. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults - an overview of Cochrane Reviews. In: Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2017. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/14651858.CD008609.pub2/abstract 38. McCarberg B, D’Arcy Y. Options in topical therapies in the management of patients with acute pain. Postgrad Med. 2013 Jul;125(4 Suppl 1):19–24.

75

39. Osteoarthritis: care and management | Guidance and guidelines | NICE [Internet]. [cited 2017 Sep 19]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/cg177/chapter/1-Recommendations#pharmacological-management 40. ACR Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in OA of the Hand, Hip and Knee.pdf [Internet]. [cited 2017 Sep 19]. Available from: https://www.rheumatology.org/Portals/0/ Files/ACRproc.20Recommendationsproc.20forproc.20theproc.20Useproc.

20ofproc.20Nonpharmacologicproc.20andproc.20Pharmacologicproc.20Th erapiesproc.20inproc.20OAproc.20ofproc.20theproc.20Hand,proc.20Hippr oc.20andproc.20Knee.pdf 41. Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain. 2007 Dec 5;132(3):237–51.

42. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, et al.

EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010 Sep 1;17(9):1113-e88.

43. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, Ware MA, Watson CPN, Sessle BJ, et al.

Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag.

2007;12(1):13–21.

44. Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011 May 17;76(20):1758–65.

45. Freynhagen R, Baron R. The evaluation of neuropathic components in low back pain. Curr Pain Headache Rep. 2009 Jun;13(3):185–90.

46. Low back pain and sciatica in over 16s: assessment and management | Guidance and guidelines | NICE [Internet]. [cited 2017 Sep 24]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng59 47. Qaseem A, Wilt TJ, McLean RM, Forciea MA, for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Noninvasive Treatments for Acute, Subacute, and Chronic Low Back Pain: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2017 Apr 4;166(7):514.

48. van Tulder M, Becker A, Bekkering T, Breen A, del Real MTG, Hutchinson A, et al. Chapter 3 European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J. 2006 Mar;15(Suppl 2): s 169–91.

49. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD004257.

76

50. Wegman A, van der Windt D, van Tulder M, Stalman W, de Vries T. Nonsteroidal antiinflammatory drugs or acetaminophen for osteoarthritis of the hip or knee? A systematic review of evidence and guidelines. J Rheumatol.

2004 Feb;31(2):344–54.

51. Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis? A meta-analysis of randomised controlled trials.

Ann Rheum Dis. 2004 Aug;63(8):901–7.

52. Saragiotto BT, Machado GC, Ferreira ML, Pinheiro MB, Abdel Shaheed C, Maher CG. Paracetamol for low back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jun 7;(6):CD012230.

53. Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings | Guidance and guidelines | NICE [Internet]. [cited 2017 Sep 24]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/CG173/chapter/1Recommendations#treatment 54. Olsen JC, McGrath NA, Schwarz DG, Cutcliffe BJ, Stern JL. A doubleblind randomized clinical trial evaluating the analgesic efficacy of ketorolac versus butorphanol for patients with suspected biliary colic in the emergency department. Acad Emerg Med Off J Soc Acad Emerg Med. 2008 Aug;15(8):718–22.

55. Meyers D, Feldstein DA. Initial treatment of biliary colic: are NVNUs better than opiates? WMJ Off Publ State Med Soc Wis. 2005 May;104(4):9, 63.

56. Colli A, Conte D, Valle SD, Sciola V, Fraquelli M. Meta-analysis: nonsteroidal anti-inflammatory drugs in biliary colic. Aliment Pharmacol Ther.

2012 Jun 1;35(12):1370–8.

57. Bektas F, Eken C, Karadeniz O, Goksu E, Cubuk M, Cete Y. Intravenous paracetamol or morphine for the treatment of renal colic: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Emerg Med. 2009 Oct;54(4):568–74.

58. Olesen AE, Farmer AD, Olesen SS, Aziz Q, Drewes AM. Management of chronic visceral pain. Pain Manag. 2016 Oct;6(5):469–86.

59. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2009 Sep;16(9):968–81.

60. MacGregor EA. In the clinic. Migraine. Ann Intern Med. 2013 Nov 5;159(9):ITC5-1, ITC5-2, ITC5-3, ITC5-4, ITC5-5, ITC5-6, ITC5-7, ITC5-8, ITC5-9, ITC5-10, ITC5-11, ITC5-12, ITC5-13, ITC5-14, ITC515; quiz ITC5-16.

61. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J, Silberstein S, Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain: three double-blind, randomized, placebo-controlled trials.

Arch Neurol. 1998 Feb;55(2):210–7.

77

62. Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L, Peil H, Aicher B. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study. Cephalalgia Int J Headache. 2005 Oct;25(10):776–87.

63. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Ryan RE, Lipton RB. Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, single-dose, placebo-controlled study. Headache. 2006 Mar;46(3):444–53.

64. Law S, Derry S, Moore RA. Sumatriptan plus naproxen for the treatment of acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 20;4:CD008541.

65. Diener H-C, Limmroth V. Medication-overuse headache: a worldwide problem. Lancet Neurol. 2004 Aug;3(8):475–83.

66. Dodick D, Freitag F. Evidence-based understanding of medication-overuse headache: clinical implications. Headache. 2006 Nov;46 Suppl 4:S202-211.

67. Johnson JL, Hutchinson MR, Williams DB, Rolan P. Medication-overuse headache and opioid-induced hyperalgesia: A review of mechanisms, a neuroimmune hypothesis and a novel approach to treatment. Cephalalgia Int J Headache. 2013 Jan;33(1):52–64.

68. Thorlund K, Sun-Edelstein C, Druyts E, Kanters S, Ebrahim S, Bhambri R, et al. Risk of medication overuse headache across classes of treatments for acute migraine. J Headache Pain. 2016 Dec;17(1):107.

69. Holland S, Silberstein SD, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E, et al. Evidence-based guideline update: NVNUs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012 Apr 24;78(17):1346–53.

70. Garza I, Swanson JW. Prophylaxis of migraine. Neuropsychiatr Dis Treat.

2006 Sep;2(3):281–91.

71. Bendtsen L, Evers S, Linde M, Mitsikostas DD, Sandrini G, Schoenen J, et al. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2010 Nov;17(11):1318–25.

72. Martínez-Martín P, Raffaelli E, Titus F, Despuig J, Fragoso YD, DíezTejedor E, et al. Efficacy and safety of metamizol vs. acetylsalicylic acid in patients with moderate episodic tension-type headache: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, multicentre study. Cephalalgia Int J Headache. 2001 Jun;21(5):604–10.

73. Diamond S. Ibuprofen Versus Aspirin and Placebo in the Treatment of Muscle Contraction Headache. Headache J Head Face Pain. 1983 Sep 1;23(5):206–10.

74. Kubitzek F, Ziegler G, Gold MS, Liu J-MH, Ionescu E. Low-dose diclofenac potassium in the treatment of episodic tension-type headache. Eur J Pain Lond Engl. 2003;7(2):155–62.

78

75. Lange R, Lentz R. Comparison ketoprofen, ibuprofen and naproxen sodium in the treatment of tension-type headache. Drugs Exp Clin Res. 1995;21(3):89–96.

76. van Gerven JM, Schoemaker RC, Jacobs LD, Reints A, Ouwersloot-van der Meij MJ, Hoedemaker HG, et al. Self-medication of a single headache episode with ketoprofen, ibuprofen or placebo, home-monitored with an electronic patient diary. Br J Clin Pharmacol. 1996 Oct;42(4):475–81.

77. Verhagen AP, Damen L, Berger MY, Lenssinck M-LB, Passchier J, Kroes BW. [Treatment of tension type headache: paracetamol and NVNUs work: a systematic review]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1924.

78. Schachtel BP, Furey SA, Thoden WR. Nonprescription ibuprofen and acetaminophen in the treatment of tension-type headache. J Clin Pharmacol.

1996 Dec;36(12):1120–5.

79. Packman B, Packman E, Doyle G, Cooper S, Ashraf E, Koronkiewicz K, et al. Solubilized ibuprofen: evaluation of onset, relief, and safety of a novel formulation in the treatment of episodic tension-type headache. Headache.

2000 Aug;40(7):561–7.

80. Mehlisch DR, Weaver M, Fladung B. Ketoprofen, acetaminophen, and placebo in the treatment of tension headache. Headache. 1998 Sep;38(8): 579–89.

81. Steiner TJ, Lange R, Voelker M. Aspirin in episodic tension-type headache: placebo-controlled dose-ranging comparison with paracetamol. Cephalalgia Int J Headache. 2003 Feb;23(1):59–66.

82. Steiner TJ, Lange R. Ketoprofen (25 mg) in the symptomatic treatment of episodic tension-type headache: double-blind placebo-controlled comparison with acetaminophen (1000 mg). Cephalalgia Int J Headache. 1998 Jan;18(1):38–43.

83. Prior MJ, Cooper KM, May LG, Bowen DL. Efficacy and safety of acetaminophen and naproxen in the treatment of tension-type headache. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Cephalalgia Int J Headache.

2002 Nov;22(9):740–8.

84. von Graffenried B, Nüesch E. Non-migrainous headache for the evaluation of oral analgesics. Br J Clin Pharmacol. 1980 Oct;10 Suppl 2:225S–231S. 85. Haag G, Diener H-C, May A, Meyer C, Morck H, Straube A, et al. Selfmedication of migraine and tension-type headache: summary of the evidence-based recommendations of the Deutsche Migräne und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG), the Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), the Österreichische Kopfschmerzgesellschaft (ÖKSG) and the Schweizerische Kopfwehgesellschaft (SKG). J Headache Pain. 2011 Apr;12(2):201–17.

86. Schachtel BP, Thoden WR, Konerman JP, Brown A, Chaing DS. Headache pain model for assessing and comparing the efficacy of over-the-counter analgesic agents. Clin Pharmacol Ther. 1991 Sep;50(3):322–9.

79

87. Migliardi JR, Armellino JJ, Friedman M, Gillings DB, Beaver WT. Caffeine as an analgesic adjuvant in tension headache. Clin Pharmacol Ther. 1994 Nov;56(5):576–86.

88. Cerbo R, Centonze V, Grazioli I, Tavolato B, Trenti T, Uslenghi C, et al.

Efficacy of a fixed combination of indomethacin, prochlorperazine, and caffeine in the treatment of episodic tension-type headache: a double-blind, randomized, nimesulide-controlled, parallel group, multicentre trial. Eur J Neurol. 2005 Oct;12(10):759–67.

89. Chou R, Gordon DB, Leon-Casasola OA de, Rosenberg JM, Bickler S, Brennan T, et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016 Feb 1;17(2):131–57.

90. Elia N, Lysakowski C, Tramèr MR. Does multimodal analgesia with acetaminophen, nonsteroidal antiinflammatory drugs, or selective cyclooxygenase-2 inhibitors and patient-controlled analgesia morphine offer advantages over morphine alone? Meta-analyses of randomized trials. Anesthesiology.

2005 Dec;103(6):1296–304.

91. Trabulsi EJ, Patel J, Viscusi ER, Gomella LG, Lallas CD. Preemptive multimodal pain regimen reduces opioid analgesia for patients undergoing robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Urology. 2010 Nov;76(5):1122–4.

92. McDaid C, Maund E, Rice S, Wright K, Jenkins B, Woolacott N. Paracetamol and selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NVNUs) for the reduction of morphine-related side effects after major surgery: a systematic review. Health Technol Assess Winch Engl. 2010 Mar;14(17):1–153, iii–iv.

93. Ong CKS, Seymour RA, Lirk P, Merry AF. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg. 2010 Apr 1;110(4):1170–9.

94. Pettersson PH, Jakobsson J, Öwall A. Intravenous Acetaminophen Reduced the Use of Opioids Compared With Oral Administration After Coronary Artery Bypass Grafting. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005 Jun 1;19(3):306–9.

95. Tramèr MR, Williams JE, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA, McQuay HJ. Comparing analgesic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs given by different routes in acute and chronic pain: a qualitative systematic review. Acta Anaesthesiol Scand. 1998 Jan;42(1):71–9.

96. Brett CN, Barnett SG, Pearson J. Postoperative plasma paracetamol levels following oral or intravenous paracetamol administration: a double-blind randomised controlled trial. Anaesth Intensive Care. 2012 Jan;40(1):166–71.

80

97. Thaller J, Walker M, Kline AJ, Anderson DG. The effect of nonsteroidal anti-inflammatory agents on spinal fusion. Orthopedics. 2005 Mar;28(3):299303; quiz 304-305.

98. Geusens P, Emans PJ, de Jong JJA, van den Bergh J. NVNUs and fracture healing. Curr Opin Rheumatol. 2013 Jul;25(4):524–31.

99. Pountos I, Georgouli T, Calori GM, Giannoudis PV. Do Nonsteroidal AntiInflammatory Drugs Affect Bone Healing? A Critical Analysis. Sci World J [Internet]. 2012 Jan 4;2012. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3259713/ 100. Jeffcoach DR, Sams VG, Lawson CM, Enderson BL, Smith ST, Kline H, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs’ impact on nonunion and infection rates in long-bone fractures. J Trauma Acute Care Surg. 2014 Mar; 76(3):779–83.

101. Klein M. Postoperative non-steroidal anti-inflammatory drugs and colorectal anastomotic leakage. NVNUs and anastomotic leakage. Dan Med J. 2012 Mar;59(3):B4420.

102. Bhangu A, Singh P, Fitzgerald JEF, Slesser A, Tekkis P. Postoperative nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of anastomotic leak: meta-analysis of clinical and experimental studies. World J Surg. 2014 Sep;38(9):2247– 57.

103. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, Mosteller F, Chalmers TC. Efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1994 Dec;12(12):2756–65.

104. Management of Cancer Pain: ESMO Clinical Practice Guidelines | ESMO [Internet]. [cited 2017 Sep 19]. Available from: http://www.esmo.org/Guidelines/Supportive-and-Palliative-Care/Management-of-Cancer-Pain 105. Vardy J, Agar M. Nonopioid Drugs in the Treatment of Cancer Pain. J Clin Oncol. 2014 Jun 1;32(16):1677–90.

106. McNicol E, Strassels SA, Goudas L, Lau J, Carr DB. NVNUS or paracetamol, alone or combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD005180.

107. Nabal M, Librada S, Redondo MJ, Pigni A, Brunelli C, Caraceni A. The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat Med. 2012 Jun;26(4):305–12.

108. Richards D. The Oxford Pain Group League table of analgesic efficacy. Evid Based Dent. 2004;5(1):22–3.

109. Ong CKS, Lirk P, Tan CH, Seymour RA. An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Med Res. 2007 Mar;5(1):19–34.

110. John M Eisenberg Center for Clinical Decisions and Communications Science. Analgesics for Osteoarthritis. In: Comparative Effectiveness Review Summary Guides for Clinicians [Internet]. Rockville (MD): Agency for

81

Healthcare Research and Quality (US); 2007. (AHRQ Comparative Effectiveness Reviews). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK91428/ 111. Enthoven WT, Roelofs PD, Deyo RA, van Tulder MW, Koes BW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for chronic low back pain. In: Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. John Wiley & Sons, Ltd; 2016.

Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.

CD012087/abstract 112. da Costa BR, Reichenbach S, Keller N, Nartey L, Wandel S, Jüni P, et al.

Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. Lancet Lond Engl. 2017 Jul 8;390(10090):e21–33.

113. Bannuru RR, Schmid CH, Kent DM, Vaysbrot EE, Wong JB, McAlindon TE. Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Jan 6;162(1):46–54.

114. Yoon YJ, Kim JH, Kim SY, Hwang IH, Kim MR. A Comparison of Efficacy and Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs versus Acetaminophen in the Treatment of Episodic Tension-type Headache: A Meta-analysis of Randomized Placebo-controlled Trial Studies. Korean J Fam Med. 2012 Sep;33(5):262–71.

115. Cannon GW, Breedveld FC. Efficacy of cyclooxygenase-2-specific inhibitors. Am J Med. 2001 Feb 19;110 Suppl 3A:6S–12S. 116. Becker DE. Pain Management: Part 1: Managing Acute and Postoperative Dental Pain. Anesth Prog. 2010;57(2):67–79.

117. McQuay HJ, Moore RA. Dose–response in direct comparisons of different doses of aspirin, ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) in analgesic studies. Br J Clin Pharmacol. 2007 Mar;63(3):271–8.

118. Laska EM, Sunshine A, Marrero I, Olson N, Siegel C, McCormick N. The correlation between blood levels of ibuprofen and clinical analgesic response. Clin Pharmacol Ther. 1986 Jul;40(1):1–7.

119. Sachs CJ. Oral Analgesics for Acute Nonspecific Pain. Am Fam Physician.

2005 Mar 1;71(5):913–8.

120. Skoglund LA, Skjelbred P, Fyllingen G. Analgesic efficacy of acetaminophen 1000 mg, acetaminophen 2000 mg, and the combination of acetaminophen 1000 mg and codeine phosphate 60 mg versus placebo in acute postoperative pain. Pharmacotherapy. 1991;11(5):364–9.

121. Becker DE, Phero JC. Drug Therapy in Dental Practice: Nonopioid and Opioid Analgesics. Anesth Prog. 2005;52(4):140–9.

122. Soleyman-Zomalan E, Motov S, Likourezos A, Cohen V, Pushkar I, Fromm C. Patterns of Ketorolac dosing by emergency physicians. World J Emerg Med. 2017;8(1):43–6.

82

123. Polisson R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Practical and theoretical considerations in their selection. Am J Med. 1996 Feb 26;100(2):31S–36S. 124. Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by pharmacogenetics of safety and efficacy of non-steroidal anti- inflammatory drugs: a review. Curr Drug Metab. 2014 Mar;15(3):326–43.

125. Kuritzky L, Samraj GP. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of low back pain. J Pain Res. 2012 Nov 28;5:579–90.

126. Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J. Gastrointestinal and cardiovascular risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 2008 Jun;121(6):464–74.

127. Hernández-Díaz S, Rodríguez LA. Association between nonsteroidal antiinflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med. 2000 Jul 24;160(14):2093–9.

128. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet Lond Engl. 2002 Jan 5;359(9300):14–22.

129. Mofleh IAA, Rashed RSA. Nonsteroidal, antiinflammatory drug-induced gastrointestinal injuries and related adverse reactions: Epidemiology, pathogenesis and management. Saudi J Gastroenterol. 2007 Jul 1;13(3):107.

130. Lanas DA, Hunt R. Prevention of anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal damage: Benefits and risks of therapeutic strategies. Ann Med. 2006 Jan 1;38(6):415–28.

131. Targownik LE, Nabalamba A. Trends in management and outcomes of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding: 1993-2003. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2006 Dec;4(12):1459–66.

132. Matsui H, Shimokawa O, Kaneko T, Nagano Y, Rai K, Hyodo I. The pathophysiology of non-steroidal anti-inflammatory drug (NVNU)-induced mucosal injuries in stomach and small intestine. J Clin Biochem Nutr. 2011 Mar;48(2):107–11.

133. Laine L, Takeuchi K, Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. Gastroenterology. 2008 Jul;135(1):41–60.

134. Wallace JL. Pathogenesis of NVNU-induced gastroduodenal mucosal injury. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Oct;15(5):691–703.

135. Somasundaram S, Rafi S, Hayllar J, Sigthorsson G, Jacob M, Price A, et al. Mitochondrial damage: a possible mechanism of the “topical” phase of NVNU induced injury to the rat intestine. Gut. 1997 Sep;41(3):344–53.

136. Aronoff DM, Oates JA, Boutaud O. New insights into the mechanism of action of acetaminophen: Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases. Clin Pharmacol Ther.

2006 Jan;79(1):9–19.

83

137. González-Pérez A, García Rodríguez LA. Upper Gastrointestinal Complications among Users of Paracetamol. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006 Mar 1;98(3):297–303.

138. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. The Lancet. 2013 Aug 31;382(9894):769–79.

139. Bennett JS, Daugherty A, Herrington D, Greenland P, Roberts H, Taubert KA. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NVNUs): a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2005 Apr 5;111(13):1713–6.

140. FitzGerald GA. Coxibs and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1709–11.

141. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000 23;343(21):1520–1528, 2 p following 1528.

142. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1092– 102.

143. Pawlosky N. Cardiovascular risk. Can Pharm J CPJ. 2013 Mar;146(2):80–3.

144. Arfè A, Scotti L, Varas-Lorenzo C, Nicotra F, Zambon A, Kollhorst B, et al.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study. BMJ. 2016 Sep 28;354:i4857.

145. Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Lancet Lond Engl. 2008 Jan 19;371(9608):270–3.

146. White WB. Cardiovascular Effects of the Cyclooxygenase Inhibitors. Hypertension. 2007 Mar 1;49(3):408–18.

147. Sudano I, Flammer AJ, Périat D, Enseleit F, Hermann M, Wolfrum M, et al. Acetaminophen increases blood pressure in patients with coronary artery disease. Circulation. 2010 Nov 2;122(18):1789–96.

148. Chalmers JP, West MJ, Wing LM, Bune AJ, Graham JR. Effects of indomethacin, sulindac, naproxen, aspirin, and paracetamol in treated hypertensive patients. Clin Exp Hypertens A. 1984;6(6):1077–93.

149. Forman JP, Rimm EB, Curhan GC. Frequency of analgesic use and risk of hypertension among men. Arch Intern Med. 2007 Feb 26;167(4):394–9.

150. Dedier J, Stampfer MJ, Hankinson SE, Willett WC, Speizer FE, Curhan GC. Nonnarcotic analgesic use and the risk of hypertension in US women.

Hypertens Dallas Tex 1979. 2002 Nov;40(5):604-608; discussion 601-603.

151. Chan AT, Manson JE, Albert CM, Chae CU, Rexrode KM, Curhan GC, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and the risk of cardiovascular events. Circulation. 2006 Mar 28;113(12):1578–87.

84

152. Dawson J, Fulton R, McInnes GT, Morton R, Morrison D, Padmanabhan S, et al. Acetaminophen use and change in blood pressure in a hypertensive population. J Hypertens. 2013 Jul;31(7):1485–1490.

153. Fulton RL, Walters MR, Morton R, Touyz RM, Dominiczak AF, Morrison DS, et al. Acetaminophen use and risk of myocardial infarction and stroke in a hypertensive cohort. Hypertens Dallas Tex 1979. 2015 May;65(5):1008– 14.

154. Roberto G, Simonetti M, Piccinni C, Lora Aprile P, Cricelli I, Fanelli A, et al. Risk of Acute Cerebrovascular and Cardiovascular Events Among Users of Acetaminophen or an Acetaminophen-Codeine Combination in a Cohort of Patients with Osteoarthritis: A Nested Case-Control Study. Pharmacotherapy. 2015 Oct;35(10):899–909.

155. Gladding PA, Webster MWI, Farrell HB, Zeng ISL, Park R, Ruijne N. The antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol. 2008 Apr 1;101(7):1060–3.

156. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001 Dec 20;345(25):1809–17.

157. Rimon G, Sidhu RS, Lauver DA, Lee JY, Sharma NP, Yuan C, et al. Coxibs interfere with the action of aspirin by binding tightly to one monomer of cyclooxygenase-1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jan 5;107(1):28–33.

158. Livio M, Del Maschio A, Cerletti C, de Gaetano G. Indomethacin prevents the long-lasting inhibitory effect of aspirin on human platelet cyclo-oxygenase activity. Prostaglandins. 1982 Jun;23(6):787–96.

159. Meek IL, Vonkeman HE, Kasemier J, Movig KLL, van de Laar M a. FJ. Interference of NVNUs with the thrombocyte inhibitory effect of aspirin: a placebo-controlled, ex vivo, serial placebo-controlled serial crossover study.

Eur J Clin Pharmacol. 2013 Mar;69(3):365–71.

160. Anzellotti P, Capone ML, Jeyam A, Tacconelli S, Bruno A, Tontodonati P, et al. Low-dose naproxen interferes with the antiplatelet effects of aspirin in healthy subjects: recommendations to minimize the functional consequences. Arthritis Rheum. 2011 Mar;63(3):850–9.

161. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, Grana M, Ricciotti E, Renda G, et al.

Pharmacodynamic interaction of naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol. 2005 Apr 19;45(8):1295–301.

162. Diclofenac-containing medicines [Internet]. [cited 2017 Sep 16]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Refer rals_document/Diclofenac-containing_medicinal_products/European_ Commission_final_decision/WC500155819.pdf 163. European Medicines Agency - News and Events - European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors [Internet]. [cited 2017 Sep 16]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? curl=

85

pages/news_and_events/news/2010/01/news_detail_000969.jsp&mid= WC0b01ac058004d5c1 164. European Medicines Agency - Human medicines - Ibuprofen- and dexibuprofen-containing medicines [Internet]. [cited 2017 Sep 16]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ human/referrals/Ibuprofen_and_dexibuprofen_containing_medicines/ human_referral_prac_000045.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f 165. Research C for DE and. Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NVNUs) can cause heart attacks or strokes [Internet]. [cited 2017 Sep 16]. Available from: https://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm451800.htm 166. House AA, Silva Oliveira S, Ronco C. Anti-inflammatory drugs and the kidney. Int J Artif Organs. 2007 Dec;30(12):1042–6.

167. Hao C-M, Breyer MD. Physiological regulation of prostaglandins in the kidney. Annu Rev Physiol. 2008;70:357–77.

168. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med. 1999 May 31; 106(5B):13S–24S. 169. Schneider V, Lévesque LE, Zhang B, Hutchinson T, Brophy JM. Association of selective and conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs with acute renal failure: A population-based, nested case-control analysis. Am J Epidemiol. 2006 Nov 1;164(9):881–9.

170. Perazella MA. COX-2 selective inhibitors: analysis of the renal effects.

Expert Opin Drug Saf. 2002 May;1(1):53–64.

171. Perazella MA, Tray K. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a pattern of nephrotoxicity similar to traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Am J Med. 2001 Jul;111(1):64–7.

172. Lorz C, Justo P, Sanz A, Subirá D, Egido J, Ortiz A. Paracetamol-Induced Renal Tubular Injury: A Role for ER Stress. J Am Soc Nephrol. 2004 Feb 1;15(2):380–9.

173. Mazer M, Perrone J. Acetaminophen-induced nephrotoxicity: Pathophysiology, clinical manifestations, and management. J Med Toxicol. 2008 Mar;4(1):2–6.

174. Barrett BJ. Acetaminophen and adverse chronic renal outcomes: an appraisal of the epidemiologic evidence. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 1996 Jul;28(1 Suppl 1):S14-19.

175. Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1994 Dec 22;331(25):1675–9.

176. Rexrode KM, Buring JE, Glynn RJ, Stampfer MJ, Youngman LD, Gaziano JM. Analgesic use and renal function in men. JAMA. 2001 Jul 18;286(3):315–21.

86

177. Pham P-CT, Toscano E, Pham P-MT, Pham P-AT, Pham SV, Pham P-TT. Pain management in patients with chronic kidney disease. NDT Plus. 2009 Apr;2(2):111–8.

178. Aithal GP, Day CP. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis. 2007 Aug;11(3):563–575, vi–vii.

179. Rubenstein JH, Laine L. Systematic review: the hepatotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Aug 15;20(4):373–80.

180. Rostom A, Goldkind L, Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity: a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2005 May;3(5):489–98.

181. García Rodríguez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med. 1994 Feb 14;154(3):311–6.

182. McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making. BMJ Open. 2014 Jan 1;4(1):e004221.

183. European Medicines Agency - - Nimesulide [Internet]. [cited 2017 Sep 16].

Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Nimesulide/human_referral_000275.jsp&mid= WC0b01ac0580024e99 184. O’Connor N, Dargan PI, Jones AL. Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. QJM Mon J Assoc Physicians. 2003 Nov; 96(11):787–91.

185. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut. 1999 May;44(5):731–5.

186. Assessment report for Nimesulide containing medicinal products for systemic use. 20 January 2012 EMA/73856/2012 Patient Health Protection [Internet]. [cited 2017 Oct 6]. Available from: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Nimesulide_31/ WC500125574.pdf 187. Clark R, Fisher JE, Sketris IS, Johnston GM. Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations: an observational study. BMC Clin Pharmacol. 2012 Jun 18;12:11.

188. Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF, Slattery JT. Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation. Clin Pharmacol Ther. 2000 Mar;67(3):275–82.

189. McGill MR, Jaeschke H. Metabolism and disposition of acetaminophen: recent advances in relation to hepatotoxicity and diagnosis. Pharm Res. 2013 Sep;30(9):2174–87.

87

190. Myers RP, Li B, Fong A, Shaheen AAM, Quan H. Hospitalizations for acetaminophen overdose: a Canadian population-based study from 1995 to 2004. BMC Public Health. 2007 Jul 5;7:143.

191. Monteiro AF, Rato M, Martins C. Drug-induced photosensitivity: Photoallergic and phototoxic reactions. Clin Dermatol. 2016 Sep 1;34(5):571–81.

192. Diaz RL, Gardeazabal J, Manrique P, Ratón JA, Urrutia I, Rodríguez-Sasiain JM, et al. Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact dermatitis confirmed by use. Contact Dermatitis. 2006 May;54(5):239–43.

193. Baudot S, Milpied B, Larousse C. [Cutaneous side effects of ketoprofen gels: results of a study based on 337 cases]. Therapie. 1998 Apr;53(2):137–44.

194. Veyrac G, Paulin M, Milpied B, Bourin M, Jolliet P. [Results of a French nationwide survey of cutaneous side effects of ketoprofen gel reported between September 1996 and August 2000]. Therapie. 2002 Feb;57(1):55–64.

195. Noize P, Bénard-Laribière A, Aulois-Griot M, Moore N, Miremont-Salamé G, Haramburu F. Cutaneous adverse effects of ketoprofen for topical use: clinical patterns and costs. Am J Clin Dermatol. 2010;11(2):131–6.

196. European Medicines Agency - - Ketoprofen topical [Internet]. [cited 2017 Oct 14]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl= pages/medicines/human/referrals/Ketoprofen_topical/human_referral_000238.jsp&mid=WC0b01ac0580024e99 197. Wilcox CM, Cryer B, Triadafilopoulos G. Patterns of use and public perception of over-the-counter pain relievers: focus on nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol. 2005 Nov;32(11):2218–24.

198. Paulose-Ram R, Hirsch R, Dillon C, Losonczy K, Cooper M, Ostchega Y. Prescription and non-prescription analgesic use among the US adult population: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003 Jun;12(4): 315–26.

199. Kovac SH, Saag KG, Curtis JR, Allison J. Association of health-related quality of life with dual use of prescription and over-the-counter nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 2008 Feb 15;59(2):227–33.

200. Clinard F, Sgro C, Bardou M, Hillon P, Dumas M, Kreft-Jais C, et al. Association between concomitant use of several systemic NVNUs and an excess risk of adverse drug reaction. A case/non-case study from the French Pharmacovigilance system database. Eur J Clin Pharmacol. 2004 Jun;60(4): 279–83.

201. Simon LS, Grierson LM, Naseer Z, Bookman AAM, Zev Shainhouse J. Efficacy and safety of topical diclofenac containing dimethyl sulfoxide (DMSO) compared with those of topical placebo, DMSO vehicle and oral diclofenac for knee osteoarthritis. Pain. 2009 Jun;143(3):238–45.

202. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Single dose oral ibuprofen plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 24;(6):CD010210.

88

203. Moore N, Pollack C, Butkerait P. Adverse drug reactions and drug–drug interactions with over-the-counter NVNUs. Ther Clin Risk Manag. 2015 Jul 15;11:1061–75.

204. Drug Interactions results - MICROMEDEX®-NVNUs [Internet]. [cited 2017 Sep 30]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/ evidencexpert.ShowDrugInteractionsResults 205. Drug Interactions results - MICROMEDEX®-paracetamol [Internet]. [cited 2017 Sep 30]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com. ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.ShowDrugInteractionsResults 206. De Lédinghen V, Heresbach D, Fourdan O, Bernard P, Liebaert-Bories MP, Nousbaum JB, et al. Anti-inflammatory drugs and variceal bleeding: a case-control study. Gut. 1999 Feb;44(2):270–3.

207. Dwyer JP, Jayasekera C, Nicoll A. Analgesia for the cirrhotic patient: a literature review and recommendations. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(7): 1356–60.

208. Chandok N, Watt KDS. Pain Management in the Cirrhotic Patient: The Clinical Challenge. Mayo Clin Proc. 2010 May;85(5):451–8.

209. Imani F, Motavaf M, Safari S, Alavian SM. The Therapeutic Use of Analgesics in Patients With Liver Cirrhosis: A Literature Review and Evidence-Based Recommendations. Hepat Mon [Internet]. 2014 Oct 11;14(10).

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4250965/ 210. Lewis JH, Stine JG. Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis - a practical guide. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jun;37(12): 1132–56.

211. Koncicki HM, Unruh M, Schell JO. Pain Management in CKD: A Guide for Nephrology Providers. Am J Kidney Dis. 2017 Mar 1;69(3):451–60.

212. Ketoprofen - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC) [Internet]. [cited 2017 Sep 17]. Available from: https://www.medicines.org.uk/ emc/medicine/17099 213. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. The Lancet. 2013 Aug;382(9894):769–79.

214. Schmidt M, Lamberts M, Olsen A-MS, Fosbøll E, Niessner A, Tamargo J, et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2016 Apr 1;37(13):1015–23.

215. Lanza FL, Chan FKL, Quigley EMM. Guidelines for Prevention of NVNURelated Ulcer Complications. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728–38.

216. Scheiman JM. The use of proton pump inhibitors in treating and preventing NVNU-induced mucosal damage. Arthritis Res Ther. 2013;15 (Suppl 3): S5.

89

217. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies. PLoS Med [Internet]. 2011 Sep 27;8(9). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181230/ 218. Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, FourrierReglat A, Nicotra F, et al. Individual NVNUs and Upper Gastrointestinal Complications. Drug Saf. 2012;35(12):1127–46.

219. American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc. 2009 Aug;57(8):1331–46.

220. Gloth FM. Pharmacological management of persistent pain in older persons: focus on opioids and nonopioids. J Pain Off J Am Pain Soc. 2011 Mar;12(3 Suppl 1):S14-20.

221. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Koren G. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2002 Dec;187(6):1623–30.

222. Daniel S, Matok I, Gorodischer R, Koren G, Uziel E, Wiznitzer A, et al.

Major malformations following exposure to nonsteroidal antiinflammatory drugs during the first trimester of pregnancy. J Rheumatol. 2012 Nov;39(11):2163–9.

223. Nezvalová-Henriksen K, Spigset O, Nordeng H. Effects of ibuprofen, diclofenac, naproxen, and piroxicam on the course of pregnancy and pregnancy outcome: a prospective cohort study. BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2013 Jul;120(8):948–59.

224. Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O, Bérard A. Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ Can Med Assoc J J Assoc Medicale Can. 2011 Oct 18;183(15):1713–20.

225. Edwards DRV, Aldridge T, Baird DD, Funk MJ, Savitz DA, Hartmann KE. Periconceptional over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drug exposure and risk for spontaneous abortion. Obstet Gynecol. 2012 Jul; 120(1):113–22.

226. Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Bilenko N, Ratzon R, Levy A. Fetal exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and spontaneous abortions. CMAJ Can Med Assoc J J Assoc Medicale Can. 2014 Mar 18;186(5):E177‑182.

227. Li D-K, Liu L, Odouli R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ. 2003 Aug 16;327(7411):368.

228. Nielsen GL, Sørensen HT, Larsen H, Pedersen L. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study.

BMJ. 2001 Feb 3;322(7281):266–70.

90

229. Bloor M, Paech M. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs During Pregnancy and the Initiation of Lactation. Anesth Analg. 2013 May 1;116(5): 1063–75.

230. Vermillion ST, Scardo JA, Lashus AG, Wiles HB. The effect of indomethacin tocolysis on fetal ductus arteriosus constriction with advancing gestational age. Am J Obstet Gynecol. 1997 Aug;177(2):256-259; discussion 259261.

231. Koren G, Florescu A, Costei AM, Boskovic R, Moretti ME. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother. 2006 May;40(5):824–9.

232. Riordan J, Wambach K. Breastfeeding and Human Lactation. Jones & Bartlett Learning; 2010. 952 p.

233. Spencer JP, Iii LSG, Barnhart D. Medications in the Breast-Feeding Mother. Am Fam Physician. 2001 Jul 1;64(1):119.

234. Feldkamp ML, Meyer RE, Krikov S, Botto LD. Acetaminophen use in pregnancy and risk of birth defects: findings from the National Birth Defects Prevention Study. Obstet Gynecol. 2010 Jan;115(1):109–15.

235. Liew Z, Ritz B, Rebordosa C, Lee P-C, Olsen J. Acetaminophen use during pregnancy, behavioral problems, and hyperkinetic disorders. JAMA Pediatr.

2014 Apr;168(4):313–20.

236. Thompson JMD, Waldie KE, Wall CR, Murphy R, Mitchell EA, ABC study group. Associations between acetaminophen use during pregnancy and ADHD symptoms measured at ages 7 and 11 years. PloS One. 2014;9(9):e108210.

237. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) Publications Committee.

Electronic address: pubs@smfm.org. Prenatal acetaminophen use and outcomes in children. Am J Obstet Gynecol. 2017 Mar;216(3):B14–5.

238. Fan G, Wang B, Liu C, Li D. Prenatal paracetamol use and asthma in childhood: A systematic review and meta-analysis. Allergol Immunopathol (Madr). 2017 Feb 22; 239. Babb M, Koren G, Einarson A. Treating pain during pregnancy. Can Fam Physician. 2010 Jan;56(1):25–7.

240. WHO | Breastfeeding and maternal medication [Internet]. WHO. [cited 2017 Sep 30]. Available from: http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/55732/en/ 241. Drug Result Page - MICROMEDEX®- acetaminophen [Internet]. [cited 2017 Sep 30]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt:2048/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/ evidencexpert.DoIntegratedSearch#close

91

Paracetamolis ir nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ūminiam ir lėtiniam skausmui malšinti : metodinė priemonė / Skaistė Kasciuškevičiūtė, Arūnas Ščiupokas, Kęstutis Pet­rikonis, Edmundas Kaduševičius – Kaunas: LSMU Leidybos namai, 2018. 94 psl. (iliustr.)

ISBN 978–9955–15–532–4 Metodinėje priemonėje pateikti gydymo paracetamoliu ir nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo bendrieji principai. Aprašomas vaistų vartojimas tam tikrų skausmo sindromų atvejais.

Ypatingas dėmesys skiriamas vaisto saugumui ir nepageidaujamų reakcijų rizikai. Detaliai nagrinėjamas vaistų skyrimas esant kepenų, inkstų nepakankamumui, širdies ir kraujagyslių ligoms bei virškinimo sistemos sutrikimams.

Leidinys skirtas gydytojams rezidentams, šeimos gydytojams, gydytojams specialistams.

Redaktorė Irena Bubnytė Maketuotojas Saulius Medžionis Korektorė Aida Jakimavičienė 2018-04-09. 5,75 spaudos l. Tiražas 150 egzempliorių. Užsakymas 133.

Išleido ir spausdino LSMU Leidybos namai, A. Mickevičiaus g. 9, LT-44307 Kaunas.