วารสารหลอดเลือด volume 13 (3) รวมเล่ม no ad

www.thaistrokesociety.org

ISSN1905-372X

Journal of

Thai Stroke Society วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย Volume 13 Number 3 September-December, 2014

Highlights

54 Atrial fibrillation: Stroke Neurologist Perspective 62 Atrial Fibrillation: Cardiologist perspective 69 ภาวะหลอดเลือดดำในสมองอุดตัน (Cerebral Venous Thrombosis: CVT) 80 Clinical trials of stem cell therapy for ischemic stroke: a mini-review 85 Oxidative stress in acute ischemic stroke 90 Advance Imaging in Stroke 102 A 16-year old man presented with seizure and left hemiparesis

วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย Journal of Thai Stroke Society ISSN 1905-372X

วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยเป็นวารสารตีพิมพ์เผยแพร่ ของสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย วัตถุประสงค์ ที่อยู่

บรรณาธิการ กองบรรณาธิการ

ก�ำหนดออก พิมพ์ที่

เพื่อเป็นสื่อกลางระหว่างสมาชิก เผยแพร่ข่าวสารกิจกรรมของสมาคมโรคหลอดเลือด สมองไทย และเพิ่มพูนความรู้ทางวิชาการแก่สมาชิก และแพทย์พยาบาลทั่วไป สมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ชั้น 7 อาคารเฉลิมพระบารมี 50 ปี ซอยศูนย์วิจัย ถนนเพชรบุรี เขตห้วยขวาง จังหวัดกรุงเทพมหานคร Email: thaistroke@gmail.com รศ.พญ.พรภัทร ธรรมสโรช สังกัดคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ นพ.เจษฎา อุดมมงคล สังกัดวิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฏเกล้า นพ.เจษฎา เขียนดวงจันทร์ สังกัดคณะแพทยศาสตร์รามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล พญ.สุรีรัตน์สุวัชรังกูร สังกัดคณะแพทยศาสตร์รามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล พญ.นภาศรี ชัยสินอนันต์กุล สังกัดโรงพยาบาลพญาไท 1 พญ.อรอุมา ชุติเนตร สังกัดคณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย รศ.ดร.นพ.เพิ่มพันธุ์ ธรรมสโรช สังกัดคณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ปีละ 3 ฉบับ มกราคม-เมษายน, พฤษภาคม-สิงหาคม, กันยายน-ธันวาคม บริษัท จรัลสนิทวงศ์การพิมพ์ จ�ำกัด 219 แขวงบางแคเหนือ เขตบางแค กรุงเทพฯ 10160 โทร.0-2809-2281-3 แฟกซ์. 0-2809-2284 E-mail: info@fast-books.com www.fast-books.com

สารบัญ หน้า สารจากนายกสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย บทบรรณาธิการ บทคัดย่อจากวิทยากรในงานประชุมวิชาการประจ�ำปี 2557 Treatment Strategies in Post Stroke Spasticity

Professor Areerat Suputtitada, MD.,

41

บทคัดย่องานวิจัยที่ส่งประกวดในงานประชุมวิชาการประจ�ำปี 2557 Comparison of Aspirin Response Measured by Urinary 11-Dehydrothromboxane B2 and VerifyNow Aspirin Assay in Patients with Ischemic Stroke Pornpatr A. Dharmasaroja, M.D.

42

Comparative antiplatelet aggregation effect of two clopidogrel products under steady state condition in healthy volunteer ภญ.นนทญา นาคค�ำ

43

Changes in mean platelet volume after antiplatelets treatment in acute ischemic stroke Saksit Saksoong, M.D.

44

Prevalence of cerebral microbleeds (CMB) on MRI in patients with Alzheimer’s disease (AD) Thiti Chinajitphan, M.D.

45

National data on stroke outcomes in Thailand: in-hospital mortality นพ.นรงฤทธิ์ เกษมทรัพย์

46

The Associations between risk factors, clinical outcome and the ischemic stroke subtypes; Prasat Neurological Institute stroke registry นพ.กฤดา ณ สงขลา

47

Clinical Outcome in Atrial Fibrillation with Ischemic Stroke in Thai Patients นพ.นรงฤทธิ์ เกษมทรัพย์

48

Evaluation of basilar artery in pontine infarction with conventional MRI Waristha Kantrakul, M.D.

49

Occurrence of Venous Thromboembolism and Outcomes of Preventive Protocols at the Bangkok Hospital Medical Center: A Retrospective Review of Years 2012-2013 นพ.ชัยศักดิ์ ด�ำริการเลิศ

50

Effects of Home Visiting Program on Quality of Life of King Chulongkorn Memorial Hospotal Stroke Patients Dutsanee Winitchai

51

หน้า ความตระหนักรู้เกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมอง ของบุคลากร หอผู้ป่วย ไอซียู ศัลยกรรม โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า พ.ท.หญิง มันทนา เกวียนสูงเนิน

52

ผลการพัฒนาการรับรู้และการจัดการอาการเตือนของผู้ป่วยภาวะสมองขาดเลือดชั่วคราวและผู้ดูแล ต่อพฤติกรรมการควบคุมโรคและการจัดการอาการเตือน วิราวรรณ จันทมูล, พย.ม.

53

บทความวิชาการ Atrial fibrillation: Stroke Neurologist Perspective Pornpatr A. Dharmasaroja, M.D.

54

Atrial Fibrillation: Cardiologist perspective Kid Bhumimuang, M.D.

62

ภาวะหลอดเลือดด�ำในสมองอุดตัน (Cerebral Venous Thrombosis: CVT) Puchit Sukphulloprat, M.D.

69

Clinical trials of stem cell therapy for ischemic stroke: a mini-review Permphan Dharmasaroja, M.D., Ph.D.

80

Oxidative stress in acute ischemic stroke Sombat Muengtaweepongsa, M.D.

85

Advance Imaging in Stroke อ.นพ.ยุทธชัย ลิขิตเจริญ

90

รายงานผู้ป่วย A 16-year old man presented with seizure and left hemiparesis พอ.รศ.นพ.สามารถ นิธินันทน์ เล่าเรื่อง Stroke News โดย พญ.นภาศรี ชัยสินอนันต์กุล ประชาสัมพันธ์ ค�ำแนะน�ำส�ำหรับผู้เขียนบทความ

102 103

สารจากนายกสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย

เรียนท่านสมาชิกวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองเล่มนี้ได้วารสารที่ได้รับความร่วมมือของสมาชิกหลาย ท่านที่ส่งเรื่องเข้ามาตีพิมพ์ ทั้งนี้เพื่อให้สมาชิกทุกท่านมีส่วนร่วมในการส่งเสริมวิชาการ สมาคมโรคหลอดเลือดสมอง มีวัตถุประสงค์ที่ชัดเจนในการยกระดับวารสารของสมาคมฯให้ก้าวไปสู่ระดับประเทศและนานาชาติในที่สุด จึงขอ ขอบคุณบรรณาธิการ คือ รศ. พญ. พรภัทร ธรรมสโรช เป็นอย่างยิ่งที่มีส่วนส�ำคัญ ผมหวังเป็นอย่างยิ่งว่าวารสารของ สมาคมฯจะเป็นส่วนหนึ่งของการพัฒนาสมาคมฯให้ก้าวหน้าและการมีส่วนร่วมกับสมาชิกทุกๆท่าน

สามารถ นิธินันทน์

บทบรรณาธิการ

สวัสดีค่ะ พบกันอีกครั้ง ฉบับนี้เรามีบทความวิชาการที่น่าสนใจอีกเช่นเคย เป็นหัวข้อที่ก�ำลังเป็นที่สนใจ คือ atrial fibrillation (AF) เนื่องจากเพิ่งมีผลการวิจัยลงตีพิมพ์ในวารสาร New England Journal of Medicine ไม่กี่เดือนที่ผ่านมาเกี่ยวกับการตรวจติดตามจังหวะการเต้นของหัวใจในผู้ป่วย cryptogenic stroke ซึ่งท�ำให้สามารถ วินิจฉัย AF ได้มากขึ้น และมีการ update guideline for secondary prevention of stroke จาก American Stroke Association ตีพมิ พ์ถดั มาซึง่ ได้มกี ารเพิม่ และปรับเปลีย่ นข้อแนะน�ำในเรือ่ งการตรวจเพิม่ เติมเพือ่ หา AF รวมถึงในด้าน การรักษาด้วยยากันเลือดเป็นลิ่มกลุ่มใหม่ ทั้งนี้กองบรรณาธิการได้เชิญอาจารย์แพทย์ผู้เชี่ยวชาญโรคหัวใจมาให้ ความรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับหลักการรักษาในแง่ของrate และ rhythm control ใน AF ด้วย รับรองว่าผู้อ่านจะได้ความรู้และ สามารถน�ำไปใช้ประโยชน์ได้อย่างแน่นอนค่ะ นอกจากนีย้ งั มีบทความทีน่ า่ สนใจอีกหลายเรือ่ ง ได้แก่ cerebral venous thrombosis และ clinical trials of stem cell therapy for ischemic stroke ในส่วนของ advanced technology ก็นำ� เสนอเกีย่ วกับ advanced imaging in stroke และ basic sciences ก็เป็นเรือ่ ง oxidative stress in acute ischemic stroke

ในฉบับนี้ได้เพิ่มคอลัมน์ที่น่าสนใจ : เล่าเรื่อง-Stroke News โดยคุณหมอนภาศรี มาทบทวนเล่าข่าว ผลการ วิจัยที่น่าสนใจ ให้พวกเราได้ติดตามในบรรยากาศเป็นกันเองที่คุณหมอคนสวยของเราน�ำเสนอนะคะ

ฉบับนี้เป็นฉบับพิเศษที่ออกในงานประชุมวิชาการประจ�ำปีของสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ซึ่งมีแพทย์ และบุคลากรทางการแพทย์ส่งงานวิจัยเพื่อประกวดผลงานวิจัยดีเด่นหลายงานวิจัย ท่านผู้อ่านสามารถติดตามได้จาก บทคัดย่อที่ตีพิมพ์ในเล่มนี้ได้ค่ะ

ท้ายนี้ทางกองบรรณาธิการหวังเป็นอย่างยิ่งว่าจะมีบทความวิจัย บทความวิชาการ หรือ รายงานผู้ป่วยที่ น่าสนใจ จากแพทย์ และบุคลากรทางการแพทย์ ส่งมาแลกเปลี่ยนความรู้ ลงตีพิมพ์ในวารสารของเรามากยิ่งขึ้นนะคะ โดยสามารถส่งบทความหรือข้อคิดเห็น มาได้ที่ thaistroke@gmail.com

พรภัทร ธรรมสโรช บรรณาธิการ

Treatment Strategies in Post Stroke Spasticity Professor Areerat Suputtitada, MD., Physiatrist, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University& King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Thailand prof.areerat@gmail.com

Post stroke spasticity (PSS) is a major challenge to the neurorehabilitation team. It manifests as an increase in stretch reflexes, producing tendon jerks and resistance appearing as muscle tone. It caused by damage to central motor pathways that control voluntary movement. Effects of PSS range from mild muscle stiffness to severe, painful muscle contractures and repetitive spasms that reduce mobility and substantially impede normal activities of daily living. PSS can prevent or hamper function, cause pain, disturb sleep, and present major difficulties for ambulation, activities of daily livings and hygiene care. However, it must not be forgotten that PSS can also be useful, perhaps allowing a person to stand or walk when weakness would not otherwise permit it. With these issues in mind it is imperative that management is always patient and function focused rather that aimed at the reduction of PSS only. Optimizing the methods of evaluation of PSS is also important. Focal treatment of spastic muscles is to block the final common pathway. The novel therapeutic spectrum and several evidences of botulinum toxin (BT) in PSS are published worldwide. Optimizing of BT treatment is challenging. The trick in practical management is to use it intelligently and to know when and when not to use it. BT is better tolerated than neurolysis with phenol or alcohol. It is a relatively safe medication and has few serious side effects.

Although BT has been approved for use in focal PSS, its high cost limits this use. Both BT and phenol or alcohol have dose ceiling limitation. Neurolysis should be preserved for pure motor innervations muscles to avoid paresthesia.

BT is recommended in the distal muscles which are mixed nerves innervations.

Thus, managing these patients appropriately or referring them to those with expertise in this area is important. These interventions must be done the right way, at the right time, in the right patient, and for the right reason. The proper use of these treatments requires careful patient assessment and realistic goals, knowledge of the peripheral functional anatomy, and an understanding of how these treatments work and how best to administer them. Several techniques, using electromyography, electrical stimulation, ultrasound guidance are purported to increase the accuracy of targeting. Various neurorehabilitation programs together with BT injection and neurolysis also enhance treatment outcomes. Clinical experience is importance in successful of the treatment of BT, neurolysis and neurorehabilitation in PSS. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 41.)

Keywords: Botulinum Toxin (BT), Neurolysis, Neurorehabilitation, Post Stroke Spasticity (PSS)

41

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Comparison of Aspirin Response Measured by Urinary 11-Dehydrothromboxane B2 and VerifyNow Aspirin Assay in Patients with Ischemic Stroke ผู้น�ำเสนอ รศ.พญ.พรภัทร ธรรมสโรช ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

Background: We looked for the prevalence of aspirin nonresponders,

compared the results of 2 tests assessing aspirin responses—measurement of urinary 11- dehydrothromboxane B2 (dTXB2) and VerifyNow Aspirin assay—in patients with ischemic stroke, and examined the relationship of aspirin nonresponse and the outcomes of the patients.

Methods: One hundred one patients with ischemic stroke were prospectively included. Aspirin response was assessed by urinary dTXB2 measurement and VerifyNow Aspirin assay. The Spearman correlation coefficients and kappa statistics were calculated to assess correlation and agreement between the 2 tests. The measured outcome was the occurrence of cardiovascular events and death.

Results: Prevalence of aspirin nonresponders was 40% and 6%, if they were measured by urinary dTXB2 and VerifyNow Aspirin assay, respectively. Poor correlation in the results between the 2 tests was found (r 5.135, P 5.190). The degree of agreement between the 2 tests in relation to resistance status was weak (kappa 5 .032, P 5.590). With a mean follow-up time of 17 months, the outcomes occurred significantly higher in aspirin nonresponders who were diagnosed by urinary dTXB2 measurement as compared with patients with aspirin response (18% versus 2%, odds ratio 8.8, 95% confidence interval 1.18-65.4, P 5 .037).

Conclusions: Our research confirmed poor correlation and lack of agreement between the 2 tests. Only aspirin nonresponders who were diagnosed by dTXB2 measurement were related to having cardiovascular events and death. Further research is still needed to identify the best method of diagnosis of aspirin nonresponders.

(J Thai Stroke Soc 2014; 13: 42.)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

42

Comparative antiplatelet aggregation effect of two clopidogrel products under steady state condition in healthy volunteer

Somsak Tiamkao1, Nontaya Nakkam2, Sirimas Kanjanawart2, and Wichittra Tassaneeyakul2 1 Division of Neurology, Department of Medicine, Faculty of Medicine, KhonKaen University, 40002, Thailand 2 Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, KhonKaen University, 40002, Thailand ผู้น�ำเสนอ ภญ.นนทญา นาคค�ำ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

43

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Background: Clopidogrel is an antiplatelet agent that works by

inhibiting adenosine diphosphate-induced platelet aggregation. It is widely used in patients who have experienced thrombotic events in coronary artery or cerebrovascular diseases. Many of generic clopidogrel products are now available in the market. Since different isoforms of clopidogrel have been used for manufacturing of the reference and generic products, the antiplatele aggregation effect of generic products have been raised.

Objective: The aim of this study was to compare the antiplatelet aggregation effect of the generic and the reference clopidogrel product at steady state condition when given as a multiple dose.

Methods: A randomized two-way crossover, two treatment, two period, two sequence study was conducted in Thai healthy volunteers. The volunteers were randomly assigned to receive the generic clopidogrel product or the reference clopidogrel as a 75 mg once daily for 7 days with a 2-week washout period. Blood samples were collected at pre-dose, 2, 3, 4, 8, and 24 hr after the last dose administered. The antiplatelet aggregation effect was determined using the VerifyNow® P2Y12 assay (Accumetrics, San Diego, California USA). The maximal antiplatelet effect (Emax) and the areas under the time-antiplatelet effect curve (AUEC0-24hr) were used to evaluate antiplatelet aggregation effect of these products.

Results: Twenty-one subjects were enrolled in this study. The mean + SD values for Emax and AUEC0-24hr of the generic clopidogrel product were 53.95 +21.88 % inhibition, 1113.12 +558.45 %inhibition·hr. These were similar to those values observed with the reference clopidogrel product (57.81 + 25.32 %inhibition, 1136.76 + 625.68 %inhibition·hr). The mean Tmax values of these two products were not statistically significant different. The 90% CIs for the ratios of the log-transformed for Emax and AUEC0-24hr values were within the 80% to 125%. In addition, the percentages of fluctuation of antiplatelet aggregation effect of these two products were not statistically significant different (56.28 + 63.12 % vs 62.27 +96.25%).

Conclusion: The results from this study revealed that there was no significant difference in the antiplatelet aggregation effect between the studied generic and the reference clopidogrel products.

(J Thai Stroke Soc 2014; 13: 43.)

Changes in mean platelet volume after antiplatelets treatment in acute ischemic stroke

ผู้น�ำเสนอ พ.ต. นพ. ศักดิ์สิทธิ์ ศักดิ์สูง (Saksit Saksoong) รพ. พระมงกุฎเกล้า

Objectives: To measure the changes of mean platelet volume

(MPV) after using four antiplatelet drugs in patients with acute noncardioembolic ischemic stroke and evaluate the association of antiplatelets and MPV and stroke outcome.

Method: Ischemic stroke survivors with the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) < 8 were randomly allocated into 4 groups; receiving aspirin, clopidogrel, combined aspirin and extended-released dipyridamole and cilostazol. Changes of MPV, NIHSS and modified Rankin Scale (mRS) were recorded at baseline and at 4 week. MPV was measured using the standard automated blood test for complete blood count.

Results: Overall of 21 subjects, 6 cases received aspirin and 5 cases in other individual antiplatelet groups. 57% of subjects were male and hypertension was the most common risk factor (61.9%). Most of participants (76%) had small vessel disease. At 4-week, MPV was reduced and NIHSS, mRS were improved in all groups. Among antiplatelets, clopidogrel significantly decreased NIHSS score (p=0.003) and produced the greatest reduction in MPV. Conclusion: All types of antiplatelets can reduce MPV and are associated with lower NIHSS and mRS. Clopidogrel is more positively related to better NIHSS outcome. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 44.)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

44

Prevalence of cerebral microbleeds (CMB) on MRI in patients with Alzheimer’s disease (AD)

ผู้น�ำเสนอ Thiti Chinajitphan MD, 3rd year neurology resident, Phramongkutklao Hospital

45

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Background: CMB have been recognized as a marker of

microangiopathy obtaining diagnostic and prognostic implications.

Cerebral amyloid angiopathy and hypertension are common etiologies of CMB. CMBs are increasingly identified MRI findings in individuals with cerebrovascular disease, dementia, and also in normal ageing.CMB have been considered being a predictor of stroke and dementing syndromes.

This study is to explore the prevalence of CMB and factors related to the presence of CMB in Thai patients presenting with AD with or without cerebrovascular disease in neurology clinic, Phramongkutklao Hospital.

Methods: A cross-sectional study was conducted in a calculated sample size of 58 cases with diagnosis of AD in Phramongkutklao Hospital. All subjects underwent 3 tesla brain MRI including T2W and T2 gradient echo. Baseline characteristics were collected and MRI images were reviewed for CMB. Test-retest reliability was studied nested in the cross-sectional study. Patients’ factors and the presence of CMB were evaluated by univariate and Pearson’s correlation coefficient analyses.

Results: Of 58 subjects, CMB were detected in 14 cases (24.13%).

Factors including severity of dementia, evidence of cerebrovascular disease and previous intracerebra lhemorrhage were positively associated with the presence of CMB (p= 0.008, 0.001, 0.01 respectively).

Moreover, CMB in the left frontal lobe was related with severity of dementia (p=0.031).

Conclusion: CMB are frequently observed in patients with AD and cases affected by cerebrovascular disease are more likely to have CMB. CMB in the left frontal location is a predictor for severity of dementia.

(J Thai Stroke Soc 2014; 13: 45.)

National data on stroke outcomes in Thailand: in-hospital mortality

Narongrit Kasemsapa, Kannikar Kongbunkiata,c, Kaewjai Thepsuthammaratb, Somsak Tiamkaoa,c, Kittisak Sawanyawisutha a Department of Medicine, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand b Clinical Epidemiology Unit, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand c North-eastern Stroke Research Group, Khon Kaen University ผู้น�ำเสนอ นพ.นรงฤทธิ์ เกษมทรัพย์ ประเภท Resident/Fellow

Background: Stroke is a major public health problem worldwide.

There are limited data on national stroke prevalence and outcomes after the beginning of the era of thrombolytic therapy in Thailand. This study aimed to study the prevalence and factors associated with mortality in stroke patients in Thailand using the national reimbursement databases.

Methods: Clinical data were retrieved from the national reimbursement databases including universal coverage, social security, and the civil servant benefit system during the fiscal year 2010. The stroke diagnosis code was based on the ICD 10 system including G45-transient cerebral ischemic attacks and related syndromes, I61-intracerebral hemorrhage, and I63-cerebral infarction. The prevalence and stroke outcomes were calculated from these coded data. Factors associated with death were evaluated by multivariate logistic regression analysis.

Results: The most frequent stroke subtype was cerebral infarction with the prevalence of 122 patients per 100,000 population, an average length of hospital stay of 6.8 days, an average hospital charge of 20,740 baht (~$691 USD), a mortality rate of 7 percent, and thrombolytic prescriptions of 1 percent. The significant factors associated with stroke mortality were septicemia, pulmonary embolism, pneumonia, myocardial infarction, status epilepticus, and heart failure.

Conclusions: The prevalence and outcomes of stroke in Thailand were comparable with other countries. It is the beginning an era of thrombolytic therapy in Thailand. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 46.)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

46

The Associations between risk factors, clinical outcome and the ischemic stroke subtypes; Prasat Neurological Institute stroke registry Krida Na Songkhla, MD*, Tasanee Tantirittisak, MD*, Suchat Hanchaiphiboolkul, MD*, Yodkhwan Wattanasen, MD** *Department of Neurology, **Department of Radiology, Prasart Neurological Institute ผู้น�ำเสนอ Krida Na Songkhla, MD สถาบันประสาทวิทยา

47

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Background and Purpose: Each subtype of ischemic stroke may

has difference in risk factors, severity, acute treatment strategies and clinical outcomes. The objectives of this study were to determine the associations between risk factors, severity, acute treatment strategies, complications, clinical outcome and the ischemic stroke subtypes.

Methods: We prospectively collected data of acute ischemic stroke patients who were admitted within 7 days of onset of symptoms to the acute stroke unit of Prasat Neurological Institute from 1 June 2013 to 31 August 2013.

Each patient was categorized to the one of five of major ischemic stroke subtypes based on TOAST [Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment : small vessel atherosclerosis (SAO), large vessel atherosclerosis (LAA), cardiac embolism (CE), other determined etiology (OD), other undetermined etiology (UND)] criteria. Collected data included risk factors, severity, acute treatment strategies, complications and clinical outcome at 3 month. Fisher’s Exact Test or Kruskal-Wallis Test were used to determine the association of these factors with the ischemic stroke subtypes.

Results: A total of 140 acute ischemic stroke patients were included in the study. The distribution of subtypes by most often was SAO, LAA, CE, OD, UND (45, 34.3, 12.9, 4.3, 3.6 %), respectively. Age, severity, treatment strategies, complications, and outcomes were significantly associated with subtypes of stroke (p< 0.001). The CE subtype had the oldest median age [68.5; 51.2-71.5 (years; interquatile range)] and was mostly treated by intravenous thrombolysis (11.1%) or anticoagulant (83.3%). According to severity based on National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), LAA (7; 5-10), CE (6.5; 5-11) and OD (7;2.8-18.5) subtype had more severity, compared with SAO (4; 2-4), UND (3; 2-3) (median; interquatile range). The complication about brain edema and hemorrhagic transformation (22%) was mostly found in CE while pneumonia (16.7%) was more common in OD subtype. Patients with SAO subtype had the shortest length of stay [4; 3-6 ( days; interquatile range)] and those with UND subtype had the number of patients which good clinical outcome, modified rankin score 0-2 (100%), more than other groups.

Conclusion: Age, severity, treatment, clinical outcome of each ischemic stroke subtypes are not the same. Treatment as well as prevention should be optimized for each subtype. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 47.)

Clinical Outcome in Atrial Fibrillation with Ischemic Stroke in Thai Patients

Narongrit Kasemsap MD*, Kannikar Kongbunkiat MD*,**, Suporn Travanichakul MD*, Kaewjai Thepsuthammarat***, Kittisak Sawanyawisuth MD****, Somsak Tiamkao MD*,** * Division of Neurology, Internal Medicine Department, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand. ** North-eastern Stroke Research Group, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand *** Clinical Epidemiology Unit, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand. **** Division of Ambulatory Medicine, Internal Medicine Department, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand. kannikk@gmail.com, kannikarkon@kku.ac.th ผู้น�ำเสนอ นพ.นรงฤทธิ์ เกษมทรัพย์ ประเภท Resident/Fellow

Background: Stroke is a major public health problem worldwide

and also important causes of death and adult disability in Thailand.

Ischemic stroke patients with atrial fibrillation (AF) have high risk of poor clinical outcomes. Limited data to explore clinical outcome and mortality rate in ischemic stroke with atrial fibrillation in Thai patients.

Methods: Clinical data were retrieved from the national reimbursement databases from the main health insurance coverage schemes (universal coverage system; cover 75.2% of Thai population) during the fiscal year 2004-2012 (26th Dec 2003 till 29th Jan 2013). The stroke and atrial fibrillation diagnosis code was based on the ICD 10 system including I63-cerebral infarction and I48-atrial fibrillation. The prevalence and outcomes were calculated from these coded data.

Results: The total number of ischemic stroke in in-patients was 277,291 patients and 30149 patients (8.1%) patients had atrial fibrillation (AF).

Overall death was 19,089 patients (6.9%). Mortality rate in AF group was significant higher than non-AF group (14.1% vs 6.2%; p<0.001) and also had worse outcome (intubation 26.8% vs 10.6, decompressive craniotomy/ craniectomy 1.2% vs 0.4, tracheostomy 4.1% vs 1.3) AF group have significant higher ICH rate more than non-AF group (hemorrhagic transformation 1.7% vs 0.6 %; p value <0.001 ) and also others complication (status epilepticus (0.5%) massive upper gastrointestinal bleeding with blood transfusion (0.7%) decubitus ulcer (2.0%), pneumonia (18.5%), UTI (9.5%), septicemia (6.2%), deep vein thrombosis (0.6%); p< 0.001). The expenditure per patient in AF group was significant higher than non-AF group (36,192 bath vs 18,816 bath; p<0.001).

Conclusion: Atrial fibrillation (AF) is a major modifiable factor associated with high mortality rate and complication in ischemic stroke patient. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 48.)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

48

Evaluation of basilar artery in pontine infarction with conventional MRI

Waristha Kantrakul, M.D., Arvemas Watcharakorn, M.D., Sombat Muengtaweepongsa, M.D., Utairat Chuamrattanakul, M.D. Faculty of Medicine, Thammasat University ผู้น�ำเสนอ Waristha Kantrakul, M.D. คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

49

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Background: Pontine infarctions are usually classified as paramedian

pontine infarction (PPI) and small deep pontine infarction (SDPI) according to the lesion shapes and locations. In PPI, the infarct extends to the ventral surface of the pontine. In SDPI, the infarct does not extend to the surface of the pontine. From the past research studies, we know that PPI probably results from an occlusion of a penetrating branch from the basilar artery at their origin known as basilar branch disease and differs from small vessel disease that typically leads to SDPI. High resolution MRI is a useful method to detect arterial plaques and also detect basilar artery atherosclerotic plaques in both groups of pontine infarctions. However, conventional MRI and MRA brain might be also able to evaluate basilar artery atherosclerotic plaques in pontine infarctions.

Methods: The conventional MRI and MRA brain of patients who admitted in stroke unit of the Thammasat University Hospital (from July 2010 and Sep 2012) for pontine infarctions were reviewed by a neuroradiologist. Pontine infarcts were divided into PPI and SDPI groups. 3D TOF basilar artery angiogram was scored as “normal,” “irregular,” or “stenotic ≥ 30%” and basilar artery by conventional MRI was scored as “normal” or “presence of plaque.”

Results: 27 patients with pontine infarction were found during period of the study, 19 with PPI (70%) and 8 with SDPI (30%). 15 of them were men.

In PPI, conventional MRI was able to identify basilar artery plaques in 13 patients (68%). In SDPI, conventional MRI was able to identify basilar artery plaques in 4 patients (50%). Overall percentage of patients whose basilar artery plaques detected by conventional MRI is 63%. In 13 patients with PPI whose basilar artery plaques detected by conventional MRI, 3D TOF MRA of basilar artery showed luminal stenosis in 9 patients (69%) and showed irregular luminal wall in 4 patients (31%). In 4 patients with SDPI whose basilar artery plaques detected by conventional MRI, 3D TOF MRA of basilar artery showed luminal stenosis in 2 patients (50%) and showed irregular luminal wall in 2 patients (50%).

Conclusions: Basilar artery plaques are able to detect by conventional MRI and MRA brain in both groups of patient with pontine infarctions.

Using in vivo imaging modalities by conventional MRI and MRA brain will help study further on intracranial arterial diseases and comprehension of stroke mechanisms. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 49.)

Occurrence of Venous Thromboembolism and Outcomes of Preventive Protocols at the Bangkok Hospital Medical Center: A Retrospective Review of Years 2012-2013 ผู้น�ำเสนอ นพ.ชัยศักดิ์ ด�ำริการเลิศ (อายุรแพทย์, แพทย์ประจ�ำบ้านต่อยอด สาขาประสาทวิทยาปีที่ 1 รพ.ศิริราช)

Background: The incidence of venous thromboembolism are now

increasing in Thailand because of the recognition of the disease’s burden and greater accessibility to diagnostic tools. Delay diagnosis of diseases will bring about many complications. At the Bangkok Hospital Medical Center we adapted NICE guidelines to make a protocol for guiding the prophylaxis.

Methods: The retrospective review was conducted from Jan 1, 2012 to Dec 31, 2013. Patients were divided into two groups; first who had been diagnosed in the year 2012, which not using protocol, and the second, diagnosed in the year 2013, which using protocol. We used the SPSS program to analyze the data collected.

Results: There were 190 patients with VTE, 104 patients in 2012 (54.73%) and 86 patients in 2013 (45.27%). Relative risk reduction in number of high thrombosis risk VTE patients is 0.77 and the number need to treat is 344.82. In aspect of mortality the patients 10 patients die in 2012 and 1 patient in 2013, that make relative risk reduction 0.87, and number need to treat 11.83. After subgroup analysis in stroke patients there are 18 stroke patients (9 patients in each year). There are 2 patients that die in year 2012, which massive pulmonary embolism are their cause of death, and no patient die in year 2013.

Conclusion: From our study we showed a relative risk reduction both in mortality and number of high thrombosis risk VTE patients when using the BMC risk assessment protocol and. Although it is not statistically significant, due to the limitations of the study, we have seen a trend towards using the protocol to decrease both number of patients and mortality. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 50.)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

50

Effects of Home Visiting Program on Quality of Life of King Chulalongkorn Memorial Hospotal Stroke Patients

ผู้น�ำเสนอ Dutsanee Winitchai โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์

51

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Background: Stroke is a disease causing disabilities in patients which

effects quality of life such as mobility, activity of daily living, memory and perception. These disbilities usually affect patients’ quality of life after patients have returned home. Therefore, giving caregivers and patients knowledge about patient care and provide home visiting program will help improving patients’ quality of life.

Methods: Thirty patients who received home visiting program and thirty patients who did not receive home visiting program were ramdomly selected. Home visiting program was performed by trained nurse as well as volunteers (อาสากาชาด). The program includes giving knowledge about cerebrovascular disease, performing daily activities, stress management, mobility, physiotherapy and medication management.

Patients who did not receive home visiting program were routinely informed about patient care before discharge. Data were collected after patients was discharged in order to rate quality of life.

Results: This study show no statistical significant of Quality of life between the two groups at the twelveth week. However, the phisical limitation was significantly lower in patients who received home visiting program compared to patients who did not.

Conclusion: Home visiting program affects on improving quality of life in stroke patients after discharge which can be applied with community practice. Home visiting program will adventage patients quality of life. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 51.)

ความตระหนักรู้เกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมอง ของบุคลากร หอผูป้ ว่ ย ไอซียู ศัลยกรรม โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

ผู้น�ำเสนอ พ.ท.หญิง มันทนา เกวียนสูงเนิน หน.หอผู้ป่วย ไอซียู ศัลยกรรม

การศึกษาครั้งนี้ มีวัตถุประสงค์ เพื่อศึกษาระดับความตระหนักรู้เกี่ยวกับ โรคหลอดเลือดสมอง และเปรียบเทียบความตระหนักรูเ้ กีย่ วกับโรคหลอดเลือดสมอง จ�ำแนกตาม ปัจจัยด้าน อายุ ต�ำแหน่ง ระดับการศึกษา และรายได้ โดยท�ำการศึกษา ในบุคลากร หอผู้ป่วย ไอซียู ศัลยกรรม จ�ำนวน 30 คน เครื่องมือที่ใช้ในการศึกษา เป็นแบบสอบถาม ที่มีองค์ประกอบ 3 ด้าน คือ แบบสอบถามความรู้เกี่ยวกับโรค หลอดเลือดสมอง ความเชื่อเกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมอง และการปฏิบัติตัวเพื่อลด โอกาสเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง ของ อุมาพร แซ่กอ (2552) โดยน�ำข้อ ค�ำถามมาปรับปรุง ให้เหมาะสมกับบริบทของบุคลากร หอผู้ป่วย ไอซียู ศัลยกรรม และแนวทางการดูแลผูป้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองในปัจจุบนั สถิตทิ ใี่ ช้วเิ คราะห์ ได้แก่ ความถี่ ร้อยละ ค่าเฉลี่ย ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน และการวิเคราะห์ความแปรปรวน ทางเดียว ผลการศึกษา สรุปได้ดังนี้

1. บุคลากร หอผู้ป่วย ไอซียู ศัลยกรรม มีความตระหนักรู้เกี่ยวกับโรค หลอดเลือดสมองโดยรวม อยู่ในระดับปานกลาง เมื่อพิจารณารายด้าน พบว่า ด้านความรู้ และความเชื่อเกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมอง อยู่ในระดับสูง ส�ำหรับการ ปฏิบัติตัวเพื่อลดโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง อยู่ในระดับปานกลาง

2. ความตระหนักรู้เกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมองโดยรวม ของ บุคลากร หอผู้ป่วย ไอซียู ศัลยกรรม แตกต่างกันอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติ เมื่อเปรียบเทียบ ตาม ต�ำแหน่ง ระดับการศึกษา และรายได้ (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 52.)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

52

ผลการพัฒนาการรับรู้และการจัดการอาการเตือน ของผู้ป่วยภาวะสมองขาดเลือดชั่วคราวและผู้ดูแล ต่อพฤติกรรมการควบคุมโรคและการจัดการอาการเตือน วิราวรรณ จันทมูล, พย.ม., ดวงฤทัย สุขวงค์, พย.บ. หอผู้ป่วยอายุรกรรมชาย โรงพยาบาลพระนครศรีอยุธยา จังหวัดพระนครศรีอยุธยา ผู้น�ำเสนอ วิราวรรณ จันทมูล, พย.ม.

การวิจัยนี้เป็นการวิจัยกึ่งทดลอง (Quasi-experimental research) แบบกลุ ่ ม เดี ย ววั ด ผลก่ อ นและหลั ง การทดลอง วั ต ถุ ป ระสงค์ เ พื่ อ เปรี ย บเที ย บ พฤติกรรมการควบคุมโรคหลอดเลือดสมองและเปรียบเทียบการรับรูแ้ ละการจัดการ อาการของผู้ป่วยภาวะสมองขาดเลือดชั่วคราวและผู้ดูแล ก่อนและหลังการใช้ แนวทางการควบคุมโรคหลอดเลือดสมองซ�้ำ ประชากรศึกษา คือผู้ป่วยภาวะสมอง ขาดเลือดชั่วคราวรายใหม่จากการวินิจฉัยของแพทย์ และรับรักษาในหอผู้ป่วย อายุรกรรมโรงพยาบาลพระนครศรีอยุธยาตั้งแต่ตุลาคม 2555 ถึง มีนาคม 2556 จ�ำนวน 30 คน ผู้ดูแลจ�ำนวน 30 คน เครื่องมือที่ในการวิจัย ได้แก่1) แนวทาง การควบคุมโรคหลอดเลือดสมองซ�้ำ 2) เครื่องมือที่ใช้รวบรวมข้อมูลได้แก่ แบบ สัมภาษณ์พฤติกรรมการควบคุมโรคหลอดเลือดสมองของผูป้ ว่ ยภาวะสมองขาดเลือด ชั่วคราว และผู้ดูแล พัฒนาจากวิราวรรณ จันทมูล (2551) ค่าความเชื่อมั่นเท่ากับ .75 และ .80แบบสัมภาษณ์การรับรูแ้ ละการจัดการอาการเตือนของผูป้ ว่ ยภาวะสมอง ขาดเลือดชั่วคราว และผู้ดูแล พัฒนามาจากหัสยาพร มะโน (2552) มีค่าความเชื่อ มั่นเท่ากับ .86 และ .86วิเคราะห์ข้อมูลด้วยค่าเฉลี่ย ร้อยละ และสถิติ pair t-test ผลการวิจัยพบว่า คะแนนเฉลี่ยการรับรู้และการจัดการเมื่อมีอาการเตือนของโรค หลอดเลือดสมอง รวมทั้งพฤติกรรมการควบคุมโรคหลอดเลือดสมอง ของผู้ป่วยมี คะแนนเฉลี่ยมากกว่าก่อนการใช้แนวทางการควบคุมโรคหลอดเลือดสมองซ�้ำอย่าง มีนัยส�ำคัญทางสถิติที่ระดับ .00 และการรับรู้และการจัดการเมื่อมีอาการเตือนของ โรคหลอดเลื อ ดสมองของผู ้ ดู แ ลมี ค ะแนนเฉลี่ ย มากกว่ า ก่ อ นการใช้ แ นวทาง การควบคุมโรคหลอดเลือดสมองซ�้ำอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติที่ระดับ .05 (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 53.)

ค�ำส�ำคัญ: การรับรู้ การจัดการอาการเตือน พฤติกรมการควบคุมโรคหลอดเลือด สมองซ�้ำ ภาวะสมองขาดเลือดชั่วคราวผู้ดูแล

53

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Atrial fibrillation: Stroke Neurologist Perspective รศ.พญ.พรภัทร ธรรมสโรช หน่วยประสาทวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ Pornpatr A. Dharmasaroja, M.D. Division of Neurology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Thammasat University Corresponding author: Pornpatr A. Dharmasaroja, M.D., Associate Professor in Neurology, Division of Neurology, Faculty of Medicine, Thammasat University, Klong 1, Klong Luang, Pathumthani 12120, Thailand, Email: pornpatr1@hotmail.com

Abstract

Atrial fibrillation (AF) is one of the most important risk factors of ischemic stroke and also usually found in the elderly. Prevalence of AF was 22% in Thai patients with ischemic stroke. Recent studies show the benefit of prolonged electrocardiography monitoring as atrial fibrillation more frequently detected. Prolonged rhythm monitoring (30day) is recommended by American Stroke Association in stroke patients with unidentified cause. Studies showed that new oral anticoagulants can protect thromboembolic events with less major bleeding complications as compared to warfarin in patients with high-risk AF. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 54-61.)

Keywords: ischemic stroke, atrial fibrillation, anticoagulant

Atrial fibrillation (AF) เป็นปัจจัยเสีย่ งส�ำคัญของโรคหลอดเลือด สมองขาดเลือด (ischemic stroke) และเป็นปัจจัยเสี่ยงที่พบได้บ่อยขึ้น ในผูส้ งู อายุ โดยการตรวจพบ paroxysmal AF เป็นปัจจัยเสีย่ งส�ำคัญเทียบ ได้กับการตรวจพบ persistent AF ปัจจุบันมีผลการศึกษาที่ยืนยัน ประโยชน์ของการตรวจติดตามจังหวะเต้นของหัวใจนานขึน้ จะเพิม่ โอกาส ทีจ่ ะพบ AF มากขึน้ ล่าสุด American Stroke Association ได้ปรับเปลีย่ น แนวทางป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดซ�ำ้ โดยแนะน�ำว่า ในผูป้ ว่ ยทีไ่ ม่ทราบสาเหตุของโรคหลอดเลือดสมองทีช่ ดั เจน อาจเพิม่ ระยะ เวลาการตรวจติดตามจังหวะการเต้นของหัวใจ (prolonged rhythm monitoring) เป็นประมาณ 30 วัน รวมถึงเพิ่มค�ำแนะน�ำเกี่ยวกับการใช้ ยากันเลือดเป็นลิ่มกลุ่มใหม่ (new oral anticoagulant) ในบทความนี้จะ กล่าวถึงความชุกของ AF ที่ตรวจพบในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองขาด เลือดชาวไทย รวมถึง ‘update’ ค�ำแนะน�ำเกีย่ วกับการตรวจเพิม่ เติม และ แนวทางการรักษา AF ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

54

ความชุกของ Atrial Fibrillation (AF)

จากการศึกษา Framingham พบว่าอุบัติการณ์ ของ AF เพิ่ ม ขึ้ น ตามอายุ ที่ ม ากขึ้ น จาก 0.2 ต่ อ ประชากรอายุ 30 – 39 ปี 1,000 คน เป็น 39 ต่อประชากร อายุ 80 – 89 ปี 1,000 คน อุ บั ติ ก ารณ์ ก ารเกิ ด thromboembolism ในผู้ป่วย AF พบประมาณร้อยละ 4 - 7.5 ต่อปีในผู้สูงอายุ โดยถ้าพบจะเพิ่มความเสี่ยงใน การเกิดโรคหลอดเลือดสมอง 5 - 6 เท่า ในผู้ป่วยที่ลิ้น ไมทรัลตีบและมี AF ร่วมด้วยจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นใน การเกิดโรคหลอดเลือดสมอง 17 เท่าเทียบกับคนปกติ1

ผู้เขียนและคณะผู้วิจัยได้ศึกษาในผู้ป่วยโรค หลอดเลือดสมองขาดเลือดชาวไทย พบว่า AF เป็นปัจจัย เสี่ยงที่พบได้ร้อยละ 7-15 2,3 และการศึกษาในผู้ป่วยโรค หลอดเลือดสมองขาดเลือดระยะเฉียบพลันที่ได้รับยา สลายลิ่ ม เลื อ ดทางหลอดเลื อ ดด� ำ จ� ำ นวน 261 คน พบความชุกของ AF เพิ่มขึ้นตามอายุ ดังนี้ พบร้อยละ 17, 20 และ 40 ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด อายุน้อยว่า 60 ปี 61-70 ปี และ 71-80 ปีตามล�ำดับ4 โดย ความชุก AF ที่รายงานในการศึกษาหลังพบความชุกสูง กว่า ทั้งนี้อาจจากผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการตรวจติดตาม การตรวจติดตามคลื่นหัวใจอย่างต่อเนื่องอย่างน้อย 24 ชั่วโมงแรก ท�ำให้ตรวจพบ AF และ PAF สูงกว่าการ ศึกษาในผู้ป่วยชาวไทยอื่นๆ

American Stroke Association5 ได้แนะน�ำให้ ท�ำการตรวจติดตามคลื่นหัวใจอย่างต่อเนื่อง (cardiac monitoring) อย่างน้อย 24 ชัว่ โมงแรกในผูป้ ว่ ยโรคหลอด เลือดสมองขาดเลือดระยะเฉียบพลันเพื่อตรวจคัดกรอง หา AF และหัวใจเต้นผิดจังหวะอืน่ ๆทีต่ อ้ งได้รบั การรักษา อย่างเร่งด่วน (Class I, Level of evidence B) ผู้เขียน และคณะผู้วิจัย3 ได้ศึกษาในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง ขาดเลือดระยะเฉียบพลันจ�ำนวน 204 คน โดยผู้ป่วยทุก รายได้รบั การตรวจ 12-lead electrolcardiogram (ECG) และตรวจคลืน่ หัวใจติดตามต่อเนือ่ งอย่างน้อย 24 ชัว่ โมง พบผูป้ ว่ ยร้อยละ 15 ได้รบั การวินจิ ฉัยว่าเป็น AF และพบ paroxysmal AF (PAF) อีกร้อยละ 7 โดยผู้ป่วย PAF ส่วนใหญ่ตรวจพบจากการตรวจคลื่นหัวใจติดตามต่อ เนื่อง และผลการวิเคราะห์ multivariate analysis พบว่า อายุ > 70 ปี (OR 3.52, 95%CI 1.68-7.35, p=0.001) และโรคหัวใจ (OR 4.26, 95%CI 1.14-15.95, p=0.031)

55

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

สัมพันธ์กับการตรวจพบ AF และ PAF

Gladstone DJ และคณะผู้วิจัย6 ได้ศึกษาใน ผู้ป่วย cryptogenic ischemic stroke หรือ transient ischemic attack (TIA) ภายใน 6 เดือนจากเวลาที่เริ่มมี อาการ (ที่ไม่ทราบสาเหตุจากการส่งตรวจเพิ่มเติมตาม มาตรฐาน รวมถึงไม่พบความผิดปกติจากการตรวจ ECG monitoring 24 ชั่วโมง) โดยผู้ป่วย 280 คนจะได้รับ การตรวจ noninvasive ambulatory ECG monitoring with 30-day event-triggered recorder และผูป้ ว่ ยจ�ำนวน 277 คน ได้รับการตรวจ ECG monitoring 24 ชั่วโมง (กลุ่มควบคุม) ผลการศึกษาพบ AF ที่ตรวจพบนาน > 30 วินาที ในกลุ่มที่ตรวจติดตาม 30 วัน มากกว่ากลุ่ม ควบคุมอย่างมีนยั ส�ำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 16.1 เทียบกับ ร้อยละ 3.2, 95%CI 8.0-17.6, p<0.001) หรือ number needed to screen เท่ากับ 8

และอี ก การศึ ก ษาซึ่ ง ตี พิ ม พ์ ใ นวารสารฉบั บ เดียวกัน ศึกษาโดย Sanna T และคณะผู้วิจัย7 ศึกษา ผูป้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด (ชนิด cryptogenic stroke และอายุ > 40 ปี) ภายใน 90 วันจากเริ่มมีอาการ จ�ำนวน 441 คน โดยผู้ป่วย 221 คน ได้รับการตรวจ ติดตามคลื่นหัวใจด้วยวิธี insertable cardiac monitor (ICM) เทียบกับกลุ่มควบคุม (220 คน) พบว่าที่ 6 เดือน AF ที่พบนานกว่า 30 วินาที พบในผู้ป่วยกลุ่ม ICM พบ มากกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 8.9 เทียบกับ ร้อยละ 1.4, 95%CI 1.9-21.7, P<0.001)

ดั ง นั้ น จะเห็ น ได้ ว ่ า ถ้ า ผู ้ ป ่ ว ยได้ รั บ การตรวจ ติดตามคลืน่ หัวใจนานขึน้ โอกาสทีจ่ ะตรวจพบ AF ยิง่ สูง ขึ้น โดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองขาด เลือดที่ไม่พ บสาเหตุ (จากการส่งตรวจเพิ่มเติ มตาม มาตรฐานทัว่ ไป) ปัจจุบนั American Stroke Association8 ได้เพิม่ ค�ำแนะน�ำให้ตรวจ prolonged rhythm monitoring (ประมาณ 30 วัน) เพื่อตรวจหา AF ในผู้ป่วยโรคหลอด เลือดสมองขาดเลือดระยะเฉียบพลันหรือ TIA ที่ไม่พบ สาเหตุที่ชัดเจน ภายใน 6 เดือนหลังเกิดอาการ (Class IIa, Level of evidence C)

วิธีการประเมินความเสี่ยงในผู้ป่วย Atrial Fibrillation 9-11

ได้มีการคิดค้นวิธีการประเมินความเสี่ยงของ การเกิดโรคหลอดเลือดสมองในผู้ป่วยที่มี AF (ชนิด non-vulvular AF) เพื่อให้จ�ำง่ายต่อการน�ำไปใช้ คือ ‘CHADS2 score’ 10 โดยคิดแต้มเพิ่มในกรณีที่ผู้ป่วย AF มีลักษณะดังต่อไปนี้

-C = cardiac failure หมายถึงมีประวัติหัวใจ วายร่วมด้วย ให้ 1 แต้ม

-H = hypertension มีความดันโลหิตสูงร่วมด้วย ให้ 1 แต้ม

-A = age อายุมากกว่า 75 ปี ให้ 1 แต้ม

-D = diabetes เป็นโรคเบาหวานร่วมด้วย ให้ 1 แต้ม

-S2 = stroke ถ้ า มี ป ระวั ติ เ ป็ น transient ischemic attack (TIA) หรื อ โรคหลอดเลื อ ดสมอง ให้ 2 แต้ม

แล้วน�ำแต้มทั้งหมดมารวมกัน ในกรณีที่มีแต้ม รวมกัน > 2 แต้ม ให้จัดอยู่ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงใน การเกิดโรคหลอดเลือดสมองสูง (high risk) และควรได้ รับยากันเลือดเป็นลิ่ม (anticoagulant หรือ vitamin K antagonist) โดยปรับให้ระดับ international normalized ratio (INR) ที่ประมาณ 2.5 (หรืออยู่ในช่วง 2.0 – 3.0) โดยถ้า CHADS2 score เท่ากับ 0 จัดอยู่ในกลุ่มที่มี ความเสี่ยงต�่ำ (low risk) (อาจให้ยา aspirin 75 - 325 มิลลิกรัมต่อวันในผู้ป่วยกลุ่มนี้) และถ้ามีแต้ม 1 – 2 แต้ม จัดอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงปานกลาง (ควรได้รับยา aspirin 75 - 325 มิ ล ลิ ก รั ม ต่ อ วั น หรื อ ยากั น เลื อ ดเป็ น ลิ่ ม ) ความสัมพันธ์ของความเสี่ยงกับ CHADS2 score แสดง ในตารางที่ 1

เนื่ อ งจากมี บ างปั จ จั ย เสี่ ย งอื่ น ๆถ้ า มี ร ่ ว มกั น หลายปัจจัยเสีย่ งก็สง่ ผลให้ผปู้ ว่ ยมีความเสีย่ งทีส่ งู ในการ เกิ ด โรคหลอดเลื อ ดสมองตามมาได้ จึ ง ได้ มี ก ารคิ ด พัฒนาการประเมินความเสี่ยงเป็น ‘CHA2DS2-VASc score’ ดังนี้ (ตารางที่ 1) -C = congestive heart failure หมายถึงมีประวัติ หัวใจวายร่วมด้วย ให้ 1 แต้ม

-H = hypertension มีความดันโลหิตสูงร่วมด้วย ให้ 1 แต้ม

-A2 = age > 75 อายุมากกว่า 75 ปี ให้ 2 แต้ม

-D = diabetes เป็นโรคเบาหวานร่วมด้วย ให้ 1 แต้ม

-S2 = stroke ถ้ามีประวัตเิ ป็น transient ischemic attack (TIA) หรือโรคหลอดเลือดสมอง ให้ 2 แต้ม

-V = vascular disease ถ้ามีประวัติเป็นโรค หลอดเลือด ให้ 1 แต้ม

-A = age 65 – 74 ถ้าอายุ 65 - 74 ปี ให้ 1 แต้ม

-S = sex (female) เป็นเพศหญิง ให้ 1 แต้ม ตารางที่ 1 ความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง ในผูป้ ว่ ยทีม่ ี atrial fibrillation จากการประเมิน CHADS2, CHA2DS2-VASc scores อัตราการเกิด อัตราการเกิด CHADS2 โรคหลอดเลือด CHA2DS2โรคหลอดเลื อด VAS score สมอง สมอง score (ร้อยละ ต่อปี)11 (ร้อยละ ต่อปี)12 0

1.9

0

0

1

2.8

1

1.3

2

4.0

2

2.2

3

5.9

3

3.2

4

8.5

4

4.0

5

12.5

5

6.7

6

18.2

6

9.8

7

9.6

8

6.7

9

15.2

การรักษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง ขาดเลือดที่มี Atrial Fibrillation

การรักษาทีจ่ ะกล่าวถึงในบทความนีจ้ ะเป็นการ รักษาด้วยการให้ยากันเลือดเป็นลิม่ (oral anticoagulant) เพื่อป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดสมองซ�้ำ รวมถึงยา กันเลือดเป็นลิ่มกลุ่มใหม่ (new oral anticoagulant; NOAC) ได้แก่ apixaban, rivaroxaban และ dabigatran

จากข้อมูลการศึกษาที่รวบรวมข้อมูล 5 การ ศึกษาในด้านของการป้องกันขั้นปฐมภูม13ิ พบว่าการให้ J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

56

ยากันเลือดเป็นลิ่ม warfarin (เป็นยากลุ่ม vitamin K antagonist) ช่วยป้องกันการเกิด thromboembolic events ในผู้ป่วยที่มี nonvalvular AF โดย relative risk reduction (RRR) เท่ากับร้อยละ 68 (95%CI 50 – 79) และลดอั ต ราการเกิ ด โรคหลอดเลื อ ดสมองต่ อ ปี จ าก ร้อยละ 4.5 (ในกรณีที่ไม่ได้รับยา) เป็นร้อยละ 1.4 ใน ผู ้ ป ่ ว ยที่ ไ ด้ รั บ warfarin โดยปรั บ ยาตามระดั บ international normalized ratio (INR) หรือในผู้ป่วยที่ ได้รับ warfarin 1,000 คน จะป้องกันการเกิดโรคหลอด เลือดสมองได้ 31 ครัง้ ต่อปี โดยพบว่าอัตราการเกิดเลือด ออกรุนแรง (major bleeding) พบในผู้ป่วยที่ได้รับ warfarin ร้อยละ 1.3 ต่อปี ซึง่ ใกล้เคียงกับกลุม่ ทีไ่ ด้รบั ยา หลอกหรือยา aspirin (ร้อยละ 1) ระดับ INR ที่เหมาะ สมในการป้องกันการเกิด thromboembolic events ใน ผู้ป่วย AF เท่ากับ 2 – 3 จากหลายการศึกษา14พบว่า ประสิทธิภาพในการป้องกันการเกิด thromboembolic events ลดลงอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติเมื่อระดับ INR ต�่ำกว่า 2 เนื่องจากอาหารหรือยาหลายตัวมีผลต่อระดับ ยา warfarin (food and drug interaction) ดังนั้นใน การให้ยา warfarin ผู้ป่วยจึงติดตามวัดระดับ INR และ รวมถึงปรับยาตามความเหมาะสมเป็นระยะๆ

การศึกษาเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยาต้าน เกล็ดเลือดในผู้ป่วย AF มีการศึกษาผลของการให้ยา aspirin ในผูป้ ว่ ย AF15 พบว่าการให้ยา aspirin จะป้องกัน การเกิด thromboembolic events RRR เท่ากับร้อยละ 21 (95%CI 0-38) การศึกษา ACTIVE16 เป็นการศึกษา ในผูป้ ว่ ย AF ทีม่ คี วามเสีย่ งของโรคหลอดเลือดสมองเพิม่ ขึ้น โดยผู้ป่วยจะได้รับยา aspirin (75 – 100 มิลลิกรัม) และไม่เหมาะสมในการได้รับยา vitamin K-antagonist เปรียบเทียบการให้ clopidogrel (75 มิลลิกรัม) หรือยา หลอก ในผูป้ ว่ ยจ�ำนวน 7,554 คน ติดตามผูป้ ว่ ยเป็นระยะ เวลาประมาณ 3.6 ปี วัดผลที่การเกิดเหตุการณ์ของ โรคหลอดเลือดโดยรวม (ได้แก่ โรคหลอดเลือดสมอง กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด systemic embolism หรือเสีย ชีวิตจากโรคหลอดเลือด) พบว่าการเกิดเหตุการณ์ของ โรคหลอดเลือดโดยรวมในกลุม่ ทีไ่ ด้รบั ยา clopidogrel พบ น้อยกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอกอย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 6.8 ต่อปีเทียบกับ ร้อยละ 7.6 ต่อปี RR 0.89, 95%CI 0.81-0.91, P=0.01) โดยความแตกต่างเห็นได้

57

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

ชัดในลดอัตราการเกิดโรคหลอดเลือดในกลุ่มที่ได้รับยา clopidogrel มากกว่ายาหลอก (ร้อยละ 2.4 ต่อปี เทียบ กับ ร้อยละ 3.3 ต่อปี RR 0.72, 95%CI 0.62 - 0.83, p<0.001) การเกิดเลือดออกมาก (major bleeding) พบได้ในกลุ่มที่ได้รับยา clopidogrel มากกว่ายาหลอก อย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 2 ต่อปี เทียบกับ ร้อยละ 1.3 ต่อปี RR 1.57, 95%CI 1.29 – 1.92, p<0.001) ผู้วิจัยได้สรุปว่าในผู้ป่วย AF ที่ไม่สามารถได้ รับ warfarin การให้ยา aspirin ร่วมกับ clopidogrel จะช่วยลดการเกิดโรคหลอดเลือด โดยเฉพาะโรคหลอด เลือดสมองมากกว่าการได้รับยา aspirin อย่างเดียว แต่การเกิดภาวะแทรกซ้อนเลือดออกมากก็พบได้เพิม่ ขึน้ ในกลุ่มที่ได้รับยา 2 ตัว

ยากั น เลื อ ดเป็ น ลิ่ ม กลุ ่ ม ใหม่ (new oral anticoagulant; NOAC) ได้แก่ apixaban, rivaroxaban และ dabigatran มีข้อดีที่เหนือกว่ายา warfarin คือ ไม่จ�ำเป็นต้องเจาะระดับ INR ในการติดตามการรักษา อั ต ราการเกิ ด ภาวะแทรกซ้ อ นที่ ส� ำ คั ญ คื อ เลื อ ดออก รุนแรงหรือเลือดออกในสมองน้อยกว่า การเกิด food and drug interaction น้อยกว่า แต่ยงั มีขอ้ เสียบางประการคือ ไม่แนะน�ำให้ใช้ NOAC ในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็นโรคไตที่ creatinine clearance ต�ำ่ กว่า 30 ซีซตี อ่ นาที หรือผูป้ ว่ ยทีฟ่ อกเลือด (hemodialysis) และต้องลดขนาดยาในผูป้ ว่ ย creatinine clearance 30-50 ซี ซี ต ่ อ นาที และปั จ จุ บั น ยั ง ไม่ มี antidote ทีใ่ ช้แก้ฤทธิข์ อง NOAC อีกทัง้ วิธกี ารตรวจทาง ห้องปฏิบตั กิ ารทีด่ รู ะดับหรือวัดผลการกันเลือดเป็นลิม่ ยัง ท�ำได้ยาก โดยเฉพาะในประเทศไทย

Apixaban เป็นยาที่ขัดขวางการท�ำงานของ factor Xa แบบ competitive inhibitor มี bioavailability ร้อยละ 50 ขับทางไตร้อยละ 25 การศึกษา Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation17 เป็นการศึกษาในผูป้ ว่ ย 5,599 คน ที่เป็น atrial fibrillation ร่วมกับมีความเสี่ยง ในการเกิ ด โรคหลอดเลื อ ดสมองและไม่ ส ามารถรั บ ประทานยา vitamin K antagonist ได้ โดยเปรียบเทียบ ผลของยา apixaban ขนาด 5 มิลลิกรัม 2 เวลา กับยา aspirin ขนาด 81 – 324 มิลลิกรัมต่อวัน การศึกษานีต้ อ้ ง ยุติก่อนแผนการศึกษาเดิมเนื่องจากพบว่ายา apixaban มีประสิทธิภาพเหนือกว่าอย่างชัดเจน ระยะเวลาติดตาม ผู้ป่วยเฉลี่ย 1.1 ปี โดยพบว่าการเกิดโรคหลอดเลือด

สมองหรือ systemic embolism ในผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยา apixaban ต�ำ่ กว่าในกลุม่ ทีไ่ ด้รบั ยา aspirin (51 เหตุการณ์ (ร้อยละ 1.6 ต่อปี) เทียบกับ 113 เหตุการณ์ (ร้อยละ 3.7 ต่อปี) HR 0.45, 95%CI 0.32 – 0.62, p<0.001) อัตรา การเสียชีวิตในกลุ่มที่ได้รับยา apixaban ต�่ำกว่ากลุ่มที่ ได้รับยา aspirin (ร้อยละ 3.5 ต่อปี เทียบกับ ร้อยละ 4.4 ต่อปี HR 0.79, 95%CI 0.62 – 1.02, p=0.007) โดยภาวะ เลือดออกรุนแรงไม่แตกต่างอย่างมีนยั ส�ำคัญทางสถิตใิ น กลุ่มที่ได้รับยา apixaban และยา aspirin (ร้อยละ 1.4 ต่อปี เทียบกับ ร้อยละ 1.2 ต่อปี HR 1.13, 95%CI 0.74 – 1.75, p=0.57) ดังนั้นในกลุ่มผู้ป่วย atrial fibrillation ซึ่ ง ไม่ ส ามารถได้ รั บ ยา vitamin K antagonist ได้ ยา apixaban สามารถลดความเสี่ยงของการเกิดโรค หลอดเลือดสมองหรือ systemic embolism ได้ดีโดย ไม่เพิม่ ความเสีย่ งของการเกิดเลือดออกรุนแรงหรือเลือด ออกในสมอง

Rivaroxaban เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง factor Xa โดยตรง การศึกษา Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compare with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF)18 เป็ น การศึกษาเปรียบเทียบผลการรักษาของ rivaroxaban (20 มิลลิกรัม) กับยา warfarin (ปรับระดับให้ INR อยู่ใน ช่วง 2 – 3) ในผู้ป่วย nonvalvular AF ที่มีความเสี่ยงใน การเกิ ด โรคหลอดเลือดสมองปานกลางถึงสูง ได้แก่ มี ป ระวั ติ เ ป็ น โรคหลอดเลื อ ดสมอง หรื อ TIA หรื อ systemic embolism หรือ มีปจั จัยเสีย่ งอย่างน้อย 2 อย่าง (หัวใจวาย หรือ left ventricular ejection fraction < ร้อยละ 35 หรือ อายุ > 75 ปี หรือเป็นโรคเบาหวาน; CHADS2 score > 2) จ�ำนวน 14,264 คน การศึกษานี้ มีจุดประสงค์เพื่อตอบสมมติฐาน noninferiority ของยา rivaroxaban เมื่อเทียบกับยา warfarin ผลการศึกษา พบว่า อัตราการเกิดโรคหลอดเลือดสมองหรือ systemic embolism ในผู้ป่วยที่ได้รับ rivaroxaban ต�่ำกว่าในกลุ่ม ผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin (188 คน หรือ ร้อยละ 1.7 ต่อปี เทียบกับ 241 คน หรือ ร้อยละ 2.2 ต่อปี HR 0.79, 95%CI 0.66 – 0.96, p<0.001 ส�ำหรับ noninferiority) ภาวะแทรกซ้อนเลือดออกแบบรุนแรงและ nonmajor clinically relevant bleeding พบในผู ้ ป ่ ว ยที่ ไ ด้ รั บ

rivaroxaban ใกล้เคียงกับในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ warfarin (1,475 คน หรือ ร้อยละ 14.9 ต่อปี เทียบกับ 1,449 คน หรือ ร้อยละ 14.5 ต่อปี HR 1.03, 95%CI 0.96 – 1.11, p=0.44) โดยพบว่าเลือดออกในสมองพบในกลุ่มที่ได้รับ rivaroxaban น้อยกว่ากลุ่มที่ได้รับ warfarin (ร้อยละ 0.5 เทียบกับ ร้อยละ 0.7, p=0.02) และเลือดออกจนเสียชีวติ พบในกลุ่มที่ได้รับ rivaroxaban น้อยกว่า (ร้อยละ 0.2 เทียบกับ ร้อยละ 0.5, p=0.003) ผู้วิจัยในการศึกษานี้ สรุปว่ายา rivaroxaban ไม่ด้อยกว่ายา warfarin ในการ ป้องกันโรคหลอดเลือดสมองหรือ systemic embolism โดยไม่มีความแตกต่างในการเกิดเลือดออกรุนแรงเป็น ภาวะแทรกซ้อน

Dabigatran เป็นยาขัดขวาง thrombin โดยตรง (direct thrombin inhibitor) อีกตัวหนึง่ ซึง่ ได้รบั การอนุมตั ิ ให้ ใ ช้ ใ นยุ โ รปและแคนาดาในการป้ อ งกั น venous thromboembolism หลังการผ่าตัดเปลี่ยนข้อสะโพกและ ข้อเข่า เป็นยาแบบรับประทาน ออกฤทธิ์เร็ว (1 – 2 ชั่วโมง) มีค่าครึ่งชีวิต (half life) 12 – 17 ชั่วโมง และ อาหาร/ยาส่วนใหญ่ไม่มีผลต่อระดับยา อีกทั้งไม่ต้อง ตรวจติ ด ตามระดั บ ยาหรื อ การแข็ ง ตั ว ของเลื อ ด การศึกษา Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY)19 เป็นการศึกษา ในผูป้ ว่ ยทีม่ ี AF และปัจจัยเสีย่ งของโรคหลอดเลือดสมอง อย่างน้อย 1 อย่าง จ�ำนวน 18,113 คน เปรียบเทียบผล ของการรักษาของ dabigatran ขนาด 110 มิลลิกรัม หรือ 150 มิลลิกรัม 2 ครั้งต่อวัน กับ warfarin (โดยควบคุมให้ ระดับ INR อยู่ในช่วง 2 – 3) ติดตามผู้ป่วยประมาณ 2 ปี ผลการศึกษาพบว่า อัตราการเกิดโรคหลอดเลือด สมองหรือ systemic embolism ในผู้ป่วยที่ได้รับยา warfarin ไม่แตกต่างจากกลุ่มที่ได้รับยา dabigatran ขนาด 110 มิลลิกรัมอย่างมีนยั ส�ำคัญทางสถิตหิ รือไม่ดอ้ ย กว่า (noninferiority) (ร้อยละ 1.69 ต่อปี เทียบกับ ร้อยละ 1.53 ต่อปี RR 0.91, 95%CI 0.74 – 1.11, p<0.001 ส�ำหรับการทดสอบ noninferiority) แต่ในกลุ่ม ที่ได้รับ dabigatran ขนาด 150 มิลลิกรัม พบอัตราการ เกิดโรคหลอดเลือดสมองหรือ systemic embolism น้อยกว่า warfarin อย่างมีนัยส�ำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 1.11 ต่อปี เทียบกับ ร้อยละ 1.53 ต่อปี RR 0.66, 95%CI 0.53 – 0.82, p<0.001 ส�ำหรับการทดสอบ superiority)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

58

อัตราการเกิดเลือดออกรุนแรงพบร้อยละ 3.36 ต่อปี ใน กลุม่ ทีไ่ ด้รบั warfarin เทียบกับร้อยละ 2.71 ต่อปี ในกลุม่ ที่ได้รับ dabigatran 110 มิลลิกรัม (p=0.003) และร้อย ละ 3.11 ต่อปี ในกลุ่มที่ได้รับ dabigatran 150 มิลลิกรัม (p=0.31) อัตราการเสียชีวติ พบร้อยละ 4.13 ต่อปี ในกลุม่ ที่ได้รับ warfarin เทียบกับ ร้อยละ 3.75 ต่อปีในกลุ่มที่ได้ รับ dabigatran 110 มิลลิกรัม (p=0.13) และร้อยละ 3.64 ต่อปี ในกลุม่ ทีไ่ ด้รบั dabigatran 150 มิลลิกรัม (p=0.051) โดยสรุปคือการให้ยา dabigatran ขนาด 110 มิลลิกรัม 2 ครั้ ง ต่ อ วั น ลดการเกิ ด โรคหลอดเลื อ ดสมองหรื อ systemic embolism ไม่แตกต่างจากยา warfarin แต่พบ อัตราการเกิดเลือดออกรุนแรงน้อยกว่า และการให้ยา dabigatran 150 มิลลิกรัม 2 ครัง้ ต่อวัน ลดโรคหลอดเลือด สมองหรือ systemic embolismได้มากกว่ายา warfarin แต่อัตราการเกิดเลือดออกรุนแรงไม่แตกต่างกัน และ ในช่วงทีต่ ดิ ตามผูป้ ว่ ยไม่พบว่ามีพษิ ต่อตับ อย่างไรก็ตาม ยานี้ขับทางไต ในการศึกษาได้คัดผู้ป่วยที่มี creatinine clearance ต�ำ่ ว่า 30 มิลลิลติ รต่อนาทีออก ดังนัน้ ในผูป้ ว่ ย ทีม่ โี รคไตร่วมด้วยยังไม่มขี อ้ มูลในด้านประสิทธิภาพและ ความปลอดภัยที่มากพอ

American Heart Association/ American Stroke Association (AHA/ASA)8 ให้ค�ำแนะน�ำดังนี้

1. ควรให้ยากลุ่ม vitamin K antagonist (Class I, Level of evidence A), apixaban (Class I, Level of evidence A), และ dabigatran (Class I, Level of evidence B) เพื่อป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง ซ�ำ้ ในผูป้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองทีม่ ี nonvalvular AF (ทัง้ ชนิด paroxysmal หรือ permanent AF) การเลือกชนิด ของยากันเลือดเป็นลิม่ ให้คำ� นึงถึงปัจจัยหลายๆด้านร่วม ด้วย ได้แก่ ปัจจัยเสี่ยงร่วมอื่นๆ ราคายา ผลข้างเคียง ปฏิกิริยาต่อยาอื่น (drug interactions) ความชอบของ ผู้ป่วย การท�ำงานของไต และระยะเวลาที่ต้องการให้ยา ออกฤทธิ์

2. อาจใช้ยา rivaroxaban เพื่อป้องกันการเกิด โรคหลอดเลือดสมองซ�้ำในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองที่ มี nonvalvular AF (Class IIa, Level of evidence B)

3. การให้ยากันเลือดเป็นลิม่ ร่วมกับยาต้านเกล็ด เลือดไม่แนะน�ำในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด แต่อาจพิจารณาให้ได้ในกรณีที่ผู้ป่วยมีโรคหลอดเลือด

59

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

หัวใจร่วมด้วย โดยเฉพาะทีม่ ี acute coronary syndrome หรือใส่ stent (Class IIb, Level of evidence C)

4. ผูป้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดหรือ TIA ร่วมกับ AF ที่ไม่สามารถรับประทานยากันเลือดเป็นลิ่ม (oral anticoagulant) ได้ ควรได้รับยา aspirin (Class I, Level of evidence A) โดยอาจให้aspirin ร่วมกับ clopidogrel (Class IIb, Level of evidence B)

5. ผูป้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดหรือ TIA ร่วมกับ AF ควรได้รับยากันเลือดเป็นลิ่มภายใน 14 วัน หลังจากเริ่มมีอาการ (Class IIa, Level of evidence B)

6. ในกรณีผปู้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด หรือ TIA ร่วมกับ AF ที่มีความเสี่ยงของการเกิดเลือด ออกในสมองตามหลั ง หลอดเลื อ ดสมองขาดเลื อ ด (hemorrhagic infarct) สูง (เช่น รอยโรคสมองตายจาก การขาดเลือดขนาดใหญ่ หรือตรวจพบ hemorrhagic transformation หรือมีความดันโลหิตสูงที่ยังควบคุม ไม่ได้ หรือมีความเสี่ยงอื่นๆที่ท�ำให้เกิดเลือดออก) อาจ เลื่อนการให้ยากันเลือดเป็นลิ่มหลังจากวันที่ 14 นับจาก วันที่เริ่มมีอาการ

7. ประโยชน์ของการปิด left atrial appendage ด้วยอุปกรณ์ WATCHMAN ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือด สมองขาดเลือดหรือ TIA ร่วมกับ AFยังไม่ชดั เจน (Class IIb, Level of evidence B)

สรุป Atrial fibrillation เป็นสาเหตุทสี่ ำ� คัญทีท่ ำ� ให้ เกิดโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด พบได้บ่อยขึ้นในเวช ปฏิบัติ และมีแนวโน้มพบในสัดส่วนที่สูงขึ้น เนื่องจาก ประชากรกลุ่มผู้สูงอายุมีมากขึ้น ซึ่งการถ้าตรวจพบ ผู้ป่วยควรได้รับการประเมินความเสี่ยงของการเกิดโรค หลอดเลือด เพือ่ จะได้รบั ยาทีส่ ามารถป้องกันการเกิดโรค หลอดเลือดสมองขาดเลือดตามมา นอกจากนี้การตรวจ ติดตามคลืน่ หัวใจเพือ่ หาสาเหตุในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็นโรคหลอด เลือดสมองขาดเลือดแล้วนั้น ยิ่งระยะเวลาการตรวจ ติดตามเพิ่มขึ้น ก็เพิ่มโอกาสที่จะตรวจพบ AF เพิ่มขึ้น ปั จ จุ บั น มี ก ารพั ฒ นายากั น เลื อ ดเป็ น ลิ่ ม กลุ ่ ม ใหม่ ที่ ลดปัญหาเรื่องการต้องเจาะเลือดบ่อยๆ หรือลดการพบ food and drug interaction แต่ในประเทศไทยยากันเลือด เป็นลิ่มกลุ่มใหม่นี้ยังมีราคาแพงมาก จึงควรเลือกจ่ายใน ผู้ป่วยบางรายที่เหมาะสม

เอกสารอ้างอิง

1. Wolf PA. Epidemiology of stroke. In: Mohr JP, Choi DW, Grotta JC, Weir B, Wolf PA, editors. Stroke: pathophysiology, diagnosis, and management. 4th ed.

Philadelphia: Churchill Livingstone; 2004. p.13-34.

2. Dharmasaroja P. Baseline characteristics of patients with acute ischemic stroke in a suburban area of Thailand. J Stroke Cerebrovasc Dis 2008;17:82-85.

3. Sutamnartpong P, Dharmasaroja PA, Ratanakorn D, et al. Atrial fibrillation and paroxysmal atrial fibrillation detection in patients with acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23:1138-1141.

4. Dharmasaroja PA, Muengtaweepongsa S, Dharmasaroja P. Intravenous thrombolysis in Thai patients with acute ischemic stroke: role of aging. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013;22:227-231.

5. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke : A guideline for healthcare professionals for the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2013;44:870-947.

6. Gladstone DJ, Spring M, Dorian P, et al. Atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke. N Engl J Med 2014;370:2467-2477.

7. Sanna T, Diener HF, Passman RS, et al. Cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. N Engl J Med 2014;370:2478-2486.

8. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2014;45:2160-2236.

9. พรภัทร ธรรมสโรช. วิทยาการระบาดของโรคหลอด

European Society of Cardiology. Europace 2010;12:1360-1420.

11. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al.

Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-2872.

12. Lip GY, Frison L, Halperin J, et al. Identifying patients at risk of stroke despite anticoagulation. Stroke 2010;41:2731-2738.

13. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449-1457.

14. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540-546.

15. Dale J, Myhre E, Storstein O, et al. Prevention of arterial thromboembolism with acetylsalicylic acid: a controlled clinical study in patients with aortic ball valves. Am Heart J 1977;94:101-111.

16. The ACTIVE investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:1-13.

17. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.

18. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891.

19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.

Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

เลือดสมองตีบและอุดตัน.ใน:พรภัทร ธรรมสโรช, บรรณาธิการ. โรคหลอดเลือดสมองตีบและอุดตัน. กรุ ง เทพมหานคร:จรั ล สนิ ท วงศ์ ก ารพิ ม พ์ ; 2555. น.1-21.

10. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The task force for the management of atrial fibrillation of the

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

60

บทคัดย่อ

Atrial fibrillation (AF) เป็นปัจจัยเสี่ยงส�ำคัญของโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด (ischemic stroke) และเป็นปัจจัยเสี่ยงที่พบได้เป็นสัดส่วนที่มากขึ้นในผู้ป่วยที่อายุมากขึ้น ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง ขาดเลือดชาวไทยพบ AF ประมาณร้อยละ 22 (โดยพบเป็น paroxysmal AF ร้อยละ 7) ปัจจุบันมีผล การศึกษาทีย่ นื ยันประโยชน์ของการตรวจติดตามจังหวะเต้นของหัวใจนานขึน้ โดยจะเพิม่ โอกาสทีจ่ ะพบ AF มากขึ้น American Stroke Association ได้แนะน�ำว่าในผู้ป่วยที่ไม่ทราบสาเหตุของโรคหลอดเลือดสมองที่ ชัดเจน อาจเพิ่มระยะเวลาการตรวจติดตามจังหวะการเต้นของหัวใจ (prolonged rhythm monitoring) เป็น ประมาณ 30 วัน มีการศึกษาการใช้ยากันเลือดเป็นลิ่มกลุ่มใหม่ (new oral anticoagulant) มากขึ้น โดยพบ ว่ามีประสิทธิภาพในการป้องกันการเกิด thromboembolic events ได้เทียบได้กับยา warfarin และอัตรา การเกิดเลือดออกร้ายแรงน้อยกว่า จึงเริ่มมีการใช้อย่างแพร่หลายมากขึ้น ค�ำส�ำคัญ: โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด หัวใจเต้นผิดจังหวะชนิด atrial fibrillation หัวใจเต้นสั่นพลิ้ว ยากันเลือดเป็นลิ่ม

61

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Atrial Fibrillation: Cardiologist perspective พญ.คิด ภูมิเมือง หน่วยหทัยวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ Kid Bhumimuang, M.D. Division of cardiology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Thammasat University

Abstract

Atrial Fibrillation (AF) is common arrhythmia. AF associated with higher morbidity and mortality, congestive heart failure, embolic phenomenon, and ischemic stroke. The mechanism of AF is either structural abnormalities of atrium or electrical abnormalities of atrium.

Atrial Fibrillation was classified into paroxysmal, persistent, long stranding persistent and permanent atrial fibrillation. Management of atrial fibrillation divided to 1. investigation and treatment of structural abnormalities and comorbid diseases 2. prevention of thrombus embolization 3. rate versus rhythm control strategies which depended on patient’s age, comorbid diseases and symptoms.

(J Thai Stroke Soc 2014; 13: 62-68.)

Keywords: atrial fibrillation, anticoagulant

Atrial Fibrillation เป็นภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะทีพ่ บได้บอ่ ย และ เป็นสาเหตุของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่นอนโรง พยาบาล1 มีการศึกษาความชุกภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะในคนไทยอายุ 30 ปี ขึ้นไป พบว่า ความชุกของ atrial fibrillation 3.6/1000 คน2 ในผู้ ป่วยที่มี Atrial Fibrillation สัมพันธ์กับการเพิ่มอัตราการเสียชีวิตและ ทุพพลภาพ, ภาวะหัวใจล้มเหลว( congestive heart failure), ลิ่มเลือด อุดตัน (embolic phenomenon) รวมถึงโรคสมองขาดเลือด การศึกษา Framingham Heart Study3 ความชุกของ Atrial Fibrillation หลังอายุ 40 ปี พบ 26% ในผู้ชาย 23% ในผู้หญิง โดยพบว่า อายุ, ภาวะหัวใจล้มเหลว (congestive heart failure), ภาวะผิดปกติของลิน้ หัวใจ aortic และ mitral, left atrial enlargement, โรคความดันโลหิตสูง, ภาวะอ้วน, โรคนอนกรน ล้วนเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด Atrial Fibrillation

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

62

ประเภทของ Atrial Fibrillation (Classification of Atrial Fibrilation)4

1. Paroxysmal Atrial Fibrillation: Atrial Fibrillation (AF) ทีห่ ายได้เองหรือ หลังการรักษา ภายใน 7 วันหลังการเกิด โดยมีอาการเป็นๆหายๆได้

2. Persistent Atrial Fibrillation: AF ทีเ่ ป็นนาน เกิน 7 วัน

3. Long stranding persistent Atrial Fibrillation: AF ที่เป็นนานเกิน 12 เดือน

4. Permanent Atrial Fibrillation: Persistent AF ที่ไม่สามารถกลับเป็น sinus rhythm หลังการรักษา Extracardiac Factors: Hypertension Obesity Sleep apnea Hyperthyroidsm Alcohol/drugs

หรือผูป้ ว่ ยและแพทย์ผรู้ กั ษาเห็นร่วมกันว่าไม่จำ� เป็นต้อง ให้กลับเป็น sinus rhythm

Nonvalvular AF คือ ภาวะ AF ที่ไม่สัมพันธ์กับ โรค rheumatic mitral stenosis, mechanical หรือ bioprosthetic heart valve หรือ mitral valve repair

กลไกการเกิด Atrial Fibrillation (Mechanisms of Atrial Fibrillation)

AF เกิ ด เมื่ อ มี ค วามผิ ด ปกติ ใ นโครงสร้ า ง (structural abnormalities) ของหัวใจห้องบน (atrium) และ/หรือความผิดปกติของวงจรไฟฟ้าในหัวใจห้องบน (electrophysiologic abnormalities) ตามแผนภูมิ 1 4

Atrial Structural Abnormalities: Fibrosis Dilation Ischemia Infiltration Hypertrophy

Inflammation Oxidative Stress

Atrial tachycardia remodeling

Genetic Variants: Channelopathy Cardiomyopathy

RAAS activation

Atrial Electrical Abnormalities: Heterogeneity Conduction Action potential duration/Refractoriness Automaticity Abnormal intracellular Ca** handling

Autonomic Nervous system activation

แผนภูมิ 1 กลไกการเกิด

ปัจจัยเสี่ยงและโรคหัวใจที่มักพบร่วม (Risk Factors and Associated Heart Diseases)4

ปัจจัยเสี่ยงและโรคหัวใจที่มักพบร่วม ได้แก่ 1. Older age 2. Hypertension 3. Diabetes mellitus 4. Myocardial infarction

63

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

5. Valvular heart disease (VHD) 6. Heart failure 7. Obesity 8. Obstructive sleep apnea 9. Cardiothoracic surgery 10. Smoking 11. Alcohol

12. Hyperthyroidism 13. Family history 14. Genetic variants 15. Electrocardiography (ECG) พบลักษณะ left ventricular hypertrophy (LVH) 16. Echocardiography พบ left atrium (LA) enlargement, LVH, decreased LV shortening 17. Biomarkers พบ C-reactive protein (CRP) และหรือ BNP ที่สูงผิดปกติ

โรคร่วมทีพ่ บได้บอ่ ยคือ โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (coronary artery disease),โรคลิ้นหัวใจ(VHD), และ cardiomyopathy5 AF อาจเกิดจากสาเหตุที่เป็นชั่วคราว เช่น หลังการดื่มสุรามาก, การผ่าตัดหัวใจและทรวงอก (open heart or thoracic surgery), myocardial infarction, pericarditis, myocarditis, hyperthyroidism และ pulmonary embolism, tachycardia-induced AF (related to the Wolff-Parkinson-White syndrome)

แนวทางการดูแลผู้ป่วย Atrial Fibrillation

การตรวจวินิจฉัยภายหลังพบผู้ป่วยที่มีหัวใจ เต้นผิดจังหวะชนิด AF 4

1. ซักประวัติและตรวจร่างกายเพื่อหาโรคที่พบ ร่วมได้บ่อย

2. ซักประวัตแิ ละปัจจัยทีเ่ พิม่ ความเสีย่ งต่อการ เกิดลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือด เช่น อายุเกิน 65 ปี, ความดันโลหิตสูง, congestive heart failure, เบาหวาน, โรคหลอดเลือดสมองตีบ, vascular disease (prior myocardial infarction (MI), peripheral arterial disease, aortic plaque), เพศหญิง

3. ECG 12 leads

4. Chest X-Ray

5. Transthoracic Echocardiography เพื่อ หาความผิดปกติของห้องหัวใจหรือลิ้นหัวใจ

6. Thyroid function test, renal, hepatic function, complete blood count

การรักษาภาวะ Atrial Fibrillation แบ่งออกเป็น

1. การป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

2. การลดอัตราการเต้นของหัวใจ (rate control) หรือ การท�ำให้ AF กลับเป็นปกติ (rhythm control)

การป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

ประเมินความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันที่ หลอดเลือดตาม CHA2DS2VaSc score (ตารางที่ 1) ใน กรณีผู้ป่วยเป็น non-valvular AF โดยในผู้ป่วยที่เคยมี โรคหลอดเลือดสมองตีบ(stroke), transient ischemic attack มาก่อนหรือ CHA2DS2VaSc score มากกว่าหรือ เท่ากับ 2 ควรได้รับการรักษาด้วยยาป้องกันการแข็งตัว ของลิ่มเลือด (anticoagulants)

ในกรณีผปู้ ว่ ยมีภาวะ AF ร่วมกับโรค rheumatic mitral stenosis หรือ mechanical heart valve ควรได้ รั บ การรั ก ษาด้ ว ยยาป้ อ งกั น การแข็ ง ตั ว ของลิ่ ม เลื อ ด (anticoagulants) เช่นกัน

ปัจจุบันมียาป้องกันการแข็งตัวของลิ่มเลือด (anticoagulants) ได้แก่ warfarin และ ยาป้องกันการแข็ง ตัวของลิ่มเลือดกลุ่มใหม่ (new oral anticoagulants : NOACS) ความแตกต่างกันของกลไกการออกฤทธิ์และ วิธีใช้ดังตารางที่ 2 โดยผู้ป่วยที่เป็น non-valvular AF ที่ จ� ำ เป็ น ต้ อ งได้ ย าป้ อ งกั น การแข็ ง ตั ว ของลิ่ ม เลื อ ด ที่ไม่สามารถรักษา INR ให้อยู่ในระดับการรักษาได้ (therapeutic level) แนะน�ำให้ได้รับยาป้องกันการแข็ง ตัวของลิม่ เลือดกลุม่ ใหม่ อย่างไรก็ตามควรระมัดระวังยา ที่ ใ ช้ ร ่ ว มด้ ว ยอาจมี ผ ลเพิ่ ม หรื อ ลดระดั บ ยา (drug interaction) และไม่ควรใช้ NOACS ในผู้ป่วยไตวาย (creatinine clearance (CrCL) < 15 mL/min) หรือได้รับ การล้างไต หรือ ภายหลังการผ่าตัดเปลี่ยนลิ้นหัวใจชนิด โลหะ(mechanical heart valve)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

64

Risk factor

Score

(c) Adjusted stroke rate according to CHA2DS2-VASc score Adjusted stroke rate (%/year)b

CHA2DS2-VASc score Patients (n=7329)

Congestive heart failure/LV dysfunction

1

Hypertension

1

0

1

0%

Age > 75

2

1

422

1.3%

Diabetes mellitus

1

2

1230

2.2%

Stroke/TIA/thrombo-embolism

2

3

1730

3.2%

Vascular diseasea

1

4

1718

4.0%

Age 65-74

1

5

1159

6.7%

Sex category (i.e. female sex)

1

6

679

9.8%

7

294

9.6%

8

82

6.7%

9

14

15.2%

ตารางที่ 1 CHA2DS2VASc score และปัจจัยเสี่ยงการเกิดโรคหลอดเลือดสมองตีบ6 Warfarin

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Target

Synthesis of vitamin Thrombin K-dependent clotting factors (factors II, VII, IX and X)

Factor Xa

Factor Xa

Bioavailability

>95%

~6%

>80%

>50%

Time to peak activity

72-96 hours

2 hours

2.5-4 hours

3 hours

Half-life

40 hours

14-17 hours

5-9 hours (young healthy patients), 11-13 hours (elderly patients)

8-15 hours

Dosing frequency in patients with AF

Once daily

Twice daily

Once daily

Twice daily

Interactions

Numerous drugs including substrates of CYP2C9, CYP3A4 and CYP1A2; various foods

Strong P-gp inhibitors and inducers

Strong CYP3A4 inducers, strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp

Strong inhibitors/ inducers of both CYP3A4 and P-gp

Renal elimination (absorbed active drug)

<1%

~80%

~33%

~27%

Abbreviations: AF, atrial fibrillation: CYP, cytochrome P450; P-gp, P-glycoprotein, a An additional 33% of the absorbed rivaroxaban dose inactivated in the liver is also eliminated renally.

ตารางที่ 2 7 ความแตกต่างกันของกลไกการออกฤทธิ์ของยาป้องกันการแข็งตัวของลิ่มเลือด 65

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

การลดอัตราการเต้นของหัวใจ (Rate control) หรือ การท�ำให้ AF กลับเป็นปกติ (Rhythm control)

การศึกษา AFFIRM study8 ได้ท�ำการศึกษาใน ผู้ป่วยอายุเฉลี่ย 70 ปี ที่มี AF 4060 คน เปรียบเทียบ rate control และ rhythm control ภายหลังตรวจติดตาม ไปเป็นเวลา 5 ปี พบว่า มีผู้ป่วยที่ตรวจพบว่ากลับเป็น sinus rhythm 35% ในกลุ่ม rate control เทียบกับ 63% ในกลุ่ม rhythm control โดยพบว่าอัตราตาย, อัตราการ เกิดโรคหลอดเลือดสมองและคุณภาพชีวิต ในทั้ง 2 กลุ่ม ไม่มีความแตกต่างกันทางสถิติ แต่พบว่าผู้ป่วยในกลุ่ม rhythm control มีอัตราการนอนโรงพยาบาลและผลข้าง เคียงจากยามากกว่า ในการศึกษา post hoc analysis ของ AFFIRM study 9 พบว่า การเต้นของหัวใจปกติ (sinus rhythm) สัมพันธ์กับอัตราตายที่ต�่ำลง ในขณะที่ ยาต้านการเต้นผิดจังหวะของหัวใจ (antiarrhythmic drugs) สัมพันธ์กับการเพิ่มอัตราตาย

ค�ำแนะน�ำในปัจจุบัน4จึงแนะน�ำให้รักษาด้วยยา เพื่อลดอัตราการเต้นของหัวใจ (rate control) ก่อนในผู้ ป่วยส่วนใหญ่ ยกเว้นในผู้ป่วยบางกลุ่มที่จะได้ประโยชน์ ในการรักษาโดยการท�ำให้ AF กลับเป็นปกติ (rhythm control) มากกว่า เช่น ผู้ป่วยที่ยังมีอาการแม้ได้ยาเพื่อ ลดอัตราการเต้นของหัวใจ (rate control) ทีเ่ หมาะสมแล้ว

มีปัจจัยอื่นที่ท�ำให้ไม่สามารถลดอัตราการเต้นของหัวใจ ให้เหมาะสมได้ (difficult to adequate rate control) ผู้ ป่วยอายุน้อย การท�ำงานหัวใจล้มเหลวจากการเต้นเร็ว ผิดจังหวะ(tachycardia induce cardiomyopathy) เป็น AF ครั้งแรก, AF ถูกกระตุ้นจากการเจ็บป่วยฉับพลัน (acute illness)หรือ ในกรณีที่ผู้ป่วยต้องการ

ในภาวะฉุกเฉินกรณีที่ผู้ป่วย hemodynamic unstable จาก AF หรื อ กล้ า มเนื้ อ หั ว ใจขาดเลื อ ด (ongoing myocardial ischemia) หรือหัวใจล้มเหลว (acute heart failure) ควรท�ำการช็อกไฟฟ้าหัวใจให้กลับ สู่การเต้นปกติ (electrical cardioversion)

การลดอัตราการเต้นของหัวใจ (Rate control)

ยาเพือ่ ลดอัตราการเต้นของหัวใจ (rate control) มีให้เลือก 4 กลุ่มได้แก่

1. Beta blockers

2. Nondihydropyridine calcium channel antagonists

3. Digitalis glycosides

4. Amiodarone

- แนะน� ำ ให้ ใ ช้ ก ลุ ่ ม beta blocker หรื อ nondihydropyridine calcium channel antagonist ใน กรณีที่ผู้ป่วยมีอาการผิดปกติขณะมี AF โดยมีเป้าหมาย

Atrial Fibrillation No Other CV Disease

Hypertension or HFpEF

LV Dysfunction or HF

COPD

Beta blocker Diltiazem Verapamil

Beta blocker Diltiazem Verapamil

Beta blocker† Digoxin‡

Beta blocker Diltiazem Verapamil

Amiodarone§

*Drugs are listed alphabelically †Beta blockers should be instituted following stabilization of patients with decompensated HF. The choice of beta blocker (cardio-selective, etc.) depends on the patient's clinical condition. ‡Digoxin is not usually first-line therapy. It may be combined with a beta blocker and/or a nondihydropydine calcium channel blocker when ventricular rate control is insufficient and may be useful in patients with HF. §In art because of concern over is side-effect profile, use of amiodarone for chronic control of ventricular rate should be eserved for patients who do not respond to or are intolerant of beta blockers or nondihydropyridine calcium antagonists.

แผนภูมิ 2 4การเลือกยาเพื่อลดอัตราการเต้นหัวใจ J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

66

ให้ อั ต ราการเต้ น ของหั ว ใจขณะพั ก < 80 ครั้ ง /นาที (resting heart rate < 80 bpm) ในกรณีที่ผู้ป่วยที่ไม่มี อาการและการบี บ ตั ว ของหั ว ใจห้ อ งซ้ า ยล่ า งปกติ (preserved LV systolic function) อาจรักษาให้อตั ราการ เต้นของหัวใจขณะพัก < 110 ครั้ง/นาที 10 (resting heart rate < 110 bpm, lenient rate-control strategy)

- ไม่ควรใช้ยาในกลุ่ม nondihydropyridine calcium channel antagonist ในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว (decompensated heart failure)

- ส่วนยาในกลุ่ม amiodarone และ digitalis ให้ เลือกใช้ในกรณีที่ใช้ยา 2 กลุ่มแรกไม่ได้ผลหรือมีข้อห้าม ดังแผนภูมิ 2 4 ในกรณีฉกุ เฉินทีต่ อ้ งการลดอัตราการเต้น หัวใจอย่างรวดเร็ว (acute setting) ในผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะ pre-excitation (Wolff-Parkinson-White syndrome) และ hemodynamic stable ควรให้ยาทางน�้ำเกลือ (Intravenous)

การท�ำให้ AF กลับเป็นปกติ (Rhythm control)

การรั ก ษาโดยการท� ำ ให้ AF กลั บ เป็ น ปกติ (rhythm control) มี 2 วิ ธี คื อ การรั ก ษาด้ ว ยยา antiarrhythmic drugs, และการรักษาด้วยการจีห้ วั ใจ (AF catheter ablation) 1. ยาต้านการเต้นผิดจังหวะของหัวใจ (antiarrhythmic drugs)

ไม่ควรเริ่มยาในผู้ป่วยที่มีสาเหตุการเกิด AF ที่ รักษาหายได้ (reversible causes) ซึ่งยาอาจมีผลข้าง เคียงให้เกิดหัวใจเต้นผิดจังหวะ (proarrhythmia) ได้ จึง ต้องมีการตรวจติดตามหลังได้รับยา โดยการเลือกใช้ยา ตามแผนภูมิที่ 3 ยาที่มีใช้ได้แก่

1. Amiodarone

2. Dronedorone

3. Flecainide

4. Propafenone

โดยยา flecainde และ propafenone(4) ให้ได้ ในกรณีผปู้ ว่ ยไม่มกี ารท�ำงานหัวใจผิดปกติและไม่มภี าวะ กล้ามเนือ้ หัวใจหนา(no structural heart and no severe LVH (wall thickness>1.5 mm)) และควรเริ่มยาในโรง พยาบาล (inpatient) เพื่อดูภาวะแทรกซ้อนก่อน ยา dronedarone 11ไม่ควรให้ในผูป้ ว่ ยหัวใจล้มเหลว (New York Heart Association NYHA class III and IV HF or decompensated HF ใน 4 อาทิตย์ที่ผ่านมา) 2. การรักษาด้วยการจีไ้ ฟฟ้าหัวใจ( AF catheter ablation)

พิจารณาในกรณีที่รักษาด้วยยาแล้วอาการไม่ดี ขึ้น หรือผู้ป่วยมีผลข้างเคียงจากยาท�ำให้ไม่สามารถรับ ยาต่อได้ หรืออาจพิจารณาเป็นอันดับแรกกรณีผู้ป่วยที่ อาการบ่อยครั้งจากภาวะ paroxysmal AF

Structural Heart Disease

No Structural Heart Disease

CAD

‡

HF ‡

Dofetilide§ II Dronedarone Flecainide§¶ Propafenone§¶ Sotalol§ II

Catheter ablation

Amiodarone

Dofetilide§ II Dronedarone Sotalol§ II

Catheter ablation

Amiodarone *Cathter ablation is only recommended as first-line theapy for patients with paroxysmal AF (Class IIa recommendation). †Drug are listed alphabetically. ‡Depending on patient preference when performed in experienced centers. §Not recommended with severe LVH (wall thickness > 1.5 cm).

II Should be used with caution in patients at risk for torsades de pointes ventricular tachycardia. ¶Should be combined with AV nodal blocking agents.

AF indicates atrial fibrillation; CAD, coronary artery disease; HF, heart failure; and LVH, left ventricular hypertrophy.

แผนภูมิที่ 3 4การเลือกใช้ยาต้านการเต้นผิดจังหวะของหัวใจ 67

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Amiodarone Dofetilide§ II

เอกสารอ้างอิง

1. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, De Simone G, Ferguson TB, Flegal K, et al. Heart disease and stroke statistics--2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation.

2009;119(3):e21-181.

2. Kiatchoosakun S, Pachirat O, Chirawatkul A, Choprapawan C, Tatsanavivat P. Prevalence of cardiac arrhythmias in Thai community. J Med Assoc Thai. 1999;82(7):727-33.

3. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, Larson MG, Levy D, Vasan RS, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation. 2004;110(9):1042-6.

4. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC, Jr., Cigarroa JE, et al. 2014 AHA/ACC/ HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014.

5. Zoni-Berisso M, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014;6:213-20.

6. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the

ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33(21):2719-47.

7. Savelieva I, Camm AJ. Practical considerations for using novel oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2014;37(1):32-47.

8. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, Domanski MJ, Rosenberg Y, Schron EB, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347(23):1825-33.

9. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, Domanski MJ, Geller N, Greene HL, et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation.

2004;109(12):1509-13.

10. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, Tuininga YS, Tijssen JG, Alings AM, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2010;362(15):1363-73.

11. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gotzsche O, Levy S, Crijns H, et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med. 2008;358(25):2678-87.

บทคัดย่อ

Atrial Fibrillation (AF) เป็นภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะที่พบได้บ่อย และเป็นสาเหตุของภาวะหัวใจ เต้นผิดจังหวะที่พบได้บ่อย Atrial Fibrillation สัมพันธ์กับการเพิ่มอัตราการเสียชีวิตและทุพพลภาพ, ภาวะ หัวใจล้มเหลว (congestive heart failure), ลิ่มเลือดอุดตัน (embolic phenomenon) รวมถึงโรคสมองขาด เลือด โดยภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะนี้เกิดเมื่อมีความผิดปกติ (structural abnormalities) ของหัวใจห้องบน (atrium ) และ/หรือความผิดปกติของวงจรไฟฟ้าในหัวใจห้องบน มีการแบ่งประเภทของ AF ดังนี้ paroxysmal, persistent, long stranding persistent, และ permanent atrial fibrillation การรักษาแบ่งบอกเป็น 1. การหา สาเหตุและโรคร่วม เช่น โรคความดันโลหิตสูง โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ (coronary artery disease), โรคลิ้น หัวใจ, โรคไทรอยด์เป็นพิษ และให้การรักษาโรคร่วม 2. การป้องกันภาวะลิ่มเลือดอุดตัน 3. การลดอัตราการ เต้นของหัวใจ (rate control) หรือ การท�ำให้ AF กลับเป็นปกติ (rhythm control) ซึ่งการเลือกวิธีรักษา ดังกล่าวขึ้นอยู่กับอายุ โรคร่วม และอาการของผู้ป่วยแต่ละคนดังจะกล่าวในบทความ ค�ำส�ำคัญ: หัวใจเต้นผิดจังหวะชนิด atrial fibrillation หัวใจเต้นสั่นพลิ้ว ยากันเลือดเป็นลิ่ม J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

68

ภาวะหลอดเลือดด�ำในสมองอุดตัน (Cerebral Venous Thrombosis: CVT)

นพ.ภูชิต สุขพัลลภรัตน์ หน่วยประสาทวิทยา ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ Puchit Sukphulloprat, M.D. Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Thammasat University Corresponding author: Puchit Sukphulloprat, M.D. 9/10 Moo 9 Sawanvithee Rd, Nakornsawantok Subdistrict, Mueang District, Nakornsawan Province, 60000 Email: ps-mai@hotmail.com

Abstract

Objectives: Cerebral venous sinus thrombosis (CVT) is a rare type of stroke but associated with a potential of high morbidity and mortality.

CVT mostly affects young adults especially women. The currently available data data about the epidemiology, diagnosis, management and prognosis of CVT were reviewed.

Findings: CVT is found to be 0.5% of all case of all stroke, but can be challenging for diagnosis because it usually presents with headache rather than focal neurological deficit.Magnetic resonance imaging and venography (MRI& and MRV) of brain is the preferred imaging modality to confirm diagnosis of CVT.Main treatment is anticoagulant.

Other methods are reserved for medical failure or CVT with complication.

Additionally, attempt to search for risk factors and correct the underlying causes is also essential step for treatment and prevention of recurrence.

Conclusion: CVT is a rare, but treatable condition that physicians should keep in mind in any patients who present with headache and quite sudden focal neurological deficits. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 69-79.)

Keywords: cerebral venous thrombosis, CVT, anticoagulant, headache

ระบาดวิทยา

Cerebral Venous Thrombosis (CVT) เป็นโรคทีพ่ บได้นอ้ ยมาก กล่าวคือ พบเป็นสัดส่วนประมาณ 0.5% ของผู้ป่วยหลอดเลือดสมอง ความชุก 5 คนต่อ 1ล้านคนของประชากร1 เป็นโรคหลอดเลือดสมองชนิด ที่มักพบในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 50 ปี (ค่ามัธยฐาน 37 ปี)2

อุบัติการณ์ในเด็ก 0.67 ต่อ 100,000 คนต่อปี โดย 43 % เกิดใน เด็กทารกแรกเกิด3 ประมาณ 75% ของผู้ป่วย CVT เป็นเพศหญิง ซึ่งน่า จะเป็นผลจากปัจจัยเสี่ยงที่จ�ำเพาะกับเพศหญิง ได้แก่ ยาเม็ดคุมก�ำเนิด การตั้งครรภ์ และการใช้ฮอร์โมนเพศ

กลไกการเกิดโรค

1) การเกิดลิม่ เลือดในหลอดเลือดด�ำของสมองท�ำให้เกิดการบวม เฉพาะที่ของสมองและเกิดสมองขาดเลือดตามมา และ

2) การเกิดลิ่มเลือดในโพรงหลอดเลือดด�ำหลักของสมองท�ำให้ 69

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

การดู ด กลั บ น�้ ำ ไขสั น หลั ง ท� ำ ได้ น ้ อ ยลง ส่ ง ผลให้ มี ความดันเพิ่มขึ้นในกะโหลกศีรษะ4

สาเหตุ

โดยทั่วไปมีปัจจัยเสี่ยงหรือตัวกระตุ้นบางอย่าง ที่ เ พิ่ ม ความเสี่ ย งต่ อ การเกิ ด ลิ่ ม เลื อ ดที่ เ ป็ น สาเหตุ ที่อธิบายช่วงเวลาและการเกิด CVT จากข้อมูลของ การศึกษา International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT) พบว่า 85% ของ ผูป้ ว่ ย CVT มีอย่างน้อย 1 ปัจจัยเสีย่ งต่อการเกิดลิม่ เลือด ที่สามารถระบุได้ และ 44% มีหลายปัจจัยเสี่ยง2

อาการและอาการแสดง

อาจมีอาการได้หลากหลาย [ตารางที่ 1] โดย สามารถแบ่งได้เป็น 4 กลุ่มอาการ

1) ความดันในกะโหลกศีรษะสูงเพียงอย่างเดียว ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการปวดศีรษะ เห็นภาพซ้อน ตามัว (ขัว้ เส้นประสาทตาบวมรุนแรง) ซึมลง หรือ เส้นประสาท สมองคู่ที่ 6 ท�ำงานผิดปกติ

2) อาการผิดปกติทางระบบประสาทเฉพาะที่ เช่น อ่อนแรง ชา หรือ ความบกพร่องด้านภาษา

3) ความผิ ด ปกติ ข องการท� ำ งานของสมอง (Encephalopathy) สับสน ซึมลง

4) ชัก ซึง่ อาจมีหรือไม่มอี าการผิดปกติทางระบบ ประสามเฉพาะที่ร่วมด้วยก็ได้1,4

อาการปวดศีรษะเป็นอาการที่พบได้บ่อยที่สุด โดยพบในผู้ป่วยประมาณ 90% อาการปวดศีรษะเพียง อย่างเดียวพบไม่บอ่ ยแต่อาจเป็นปัญหาในการวินจิ ฉัย2,5

การทีพ่ บอาการปวดศีรษะร่วมกับอาการเฉพาะทีห่ รือชัก อาจช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยสมองขาดเลือดจากหลอด เลือดด�ำ6

การเปลี่ยนแปลงไปสู่ภาวะเลือดออกในสมอง (Hemorrhagic Conversion) พบรายงานประมาณ 35% ถึง 39%2 ปัจจัยที่สัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงเป็นภาวะ เลืดออกในสมอง6 ได้แก่ อายุมาก เพศหญิง และระยะ เวลาการเกิดโรคแบบเฉียบพลัน (ภายใน 48 ชั่วโมง)

โพรงหลอดเลือดด�ำที่พบความผิดปกติได้บ่อย ที่สุดคือ superior sagittal sinus (62%) รองลงมาคือ transverse sinus (41-45%)2 [รูปที่ 1] มีส่วนน้อยที่พบ ความผิดปกติที่หลอดเลือดด�ำส่วนลึกของสมองแต่เมื่อ พบจะเพิ่มความเสี่ยงของการเสียชีวิตและการตกอยู่ใน ภาวะพึ่งพิงสูงขึ้นถึงเกือบสามเท่า2 ผู้ป่วยเหล่านี้อาจมา ด้ ว ยสมองขาดเลื อ ดบริ เ วณ thalamus แล basal gangliaทั้งสองข้าง และมักจะซึมและอาการทางระบบ ประสาทแย่ลงอย่างรวดเร็ว2

อาการบางอย่างอาจช่วยในการระบุตำ� แน่งของ รอยโรคและการแผ่ขยายของ CVT เช่น

1) ผูป้ ว่ ยทีม่ กี ารอุดตันที่ deep cerebral venous system หรือ extensive CVT (มีพยาธิสภาพที่superior sagittal sinus และ sinuses อื่น ) อาจมาด้วยอาการซึม และขั้วประสามตาบวมทั้งสองข้าง7,8

2) การเกิดอาการปวดศีรษะ และ มีไข้ ในสภาวะ ทีม่ ชี อ่ งหูหรือโพรงจมูกอักเสบอาจเพิม่ ความสงสัย CVT ของบริเวณ transverse หรือ sigmoid sinuses7,9

ตารางที่ 1 Clinical Manifestations of Cerebral Venous Thrombosis2 Clinical Presentation

Frequency

Headaches

90%

Seizures

40%

Focal deficit (eg.hemiparesis, aphasia)

20%

Decreased level of consciousness

14%

Isolated headaches

15%

Visual loss

13%

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

70

การวินิจฉัย

ในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการและอาการแสดงสงสัย ว่าจะมี CVT ควรส่งตรวจเพิ่มเติมเพื่อช่วยยืนยันการ วินิจฉัยภาวะนี้

1. การส่งตรวจ D-Dimer

ผู้ป่วยภาวะ Extensive CVT เฉียบพลันส่วน ใหญ่พบระดับ D-dimer มากกว่า 500 mcg/L7 โดยการ ตรวจนี้ พ บว่ า มี ความไว 93.9% และความจ� ำ เพาะ 89.7%10

แต่อย่างไรก็ตามระดับ D-dimer ทีต่ ำ�่ ไม่สามาถ ใช้วินิจฉัยแยก CVT ออกไปได้ในผู้ป่วยที่มีความสงสัย อย่างมาก หรือในกรณีทเี่ ป็นมาในระยะกึง่ เฉียบพลันหรือ เรือ้ รัง เนือ่ งจากระดับ D-dimer จะลดลงเรือ่ ยๆตามระยะ เวลาจากจุดเริม่ ต้นของอาการ7,10,11 นอกจากนัน้ กรณีทมี่ ี ลิม่ เลือดปริมาณไม่มากอาจให้ผลลบลวงได้ ดังนัน้ ในกรณี ที่มีความสงสัย CVT อย่างมากจากอาการทางคลินิก แม้ว่าระดับ D-dimer ปกติก็ควรตรวจเพิ่มเติมด้วยวิธี อื่นๆต่อไป

รูปที่ 1 แสดงให้เห็นสัดส่วนของการพบลิ่มเลือดอุดตันในต�ำแหน่งต่างๆของ cerebral venous thrombosis (Modified from Saposnik G, et al, Stroke.7 B 2011 American Heart Association, Inc. stroke.ahajournals.org/content/42/4/1158.long)

2. การส่งตรวจภาพทางรังสีวิทยา (Imaging)

Common imaging modalities ที่ ใ ช้ ใ น การวินิจฉัยCVT12 ได้แก่CT brain/CT venogram, MRI brain/Magnetic resonance venogram (MRV) และ Conventional angiogram

The American Heart Association (AHA) และ the European Federation of Neurological Societies (EFNS) guidelines แนะน�ำให้ใช้ MRI/MRV เป็น brain imaging ที่ควรเลือกใช้เป็นล�ำดับแรก ขณะที่ CT/CT venogram เป็นทางเลือกในกรณีทไ่ี ม่สามารถท�ำ MRI ได้ 7,13

ข้อได้เปรียบประการหนึ่งของ MRI คือ การใช้ sequences แบบใหม่ เช่น T2* susceptibility-weighted imaging ซึ่ ง ช่ ว ยเพิ่ ม ประสิ ท ธิ ภ าพในการตรวจพบ 71

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

isolated cortical venous thrombosis โดยพบลักษณะ เป็น hypointense area14,15

CT brain

อาจตรวจไม่พบความผิดปกติได้ถึง 30 % ในผู้ ป่วยที่มีภาวะนี้16 แต่อย่างไรก็ตาม Head CT ถูกใช้ เป็นการตรวจอย่างแรกในผู้ป่วยที่มีอาการแสดงที่ท�ำให้ สงสัยภาวะนี้ และ มีประโยชน์ในการช่วยแยกสาเหตุอื่น ที่ท�ำให้ผู้ป่วยมีอาการทางระบบประสาทคล้ายคลึงกัน ออกไปได้17-19

ประมาณ 1 ใน 3 ของผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะหลอดเลือด ด�ำในสมองอุดตันนั้น Head CT จะแสดงให้เห็น ลักษณะ เฉพาะดังต่อไปนี้16,20-22

1) Spontaneous density (dense cord sign) \

[รูปที่ 2] แสดงถึง thrombosed cortical vein หรือ sinus พบในภาพรังสีคอมพิวเตอร์สมองทีไ่ ม่ได้ทำ� การฉีดสีสาร ทีบรังสีเข้าหลอดเลือด17,19

2) Empty delta sign [รูปที่ 3] พบในภาพรังสี คอมพิวเตอร์สมองที่มีการฉีดสารทึบรังสีเข้าหลอดเลือด จะเห็นเป็นรูปสามเหลี่ยมที่เกิดจากสีที่ฉีดเข้าไปอยู่ล้อม รอบลิ่มเลือดที่อุดอยู่ มักพบลักษณะผิดปกติในบริเวณ

Cord sign

ส่วนหลังของ superior sagittal sinus

3) Dense triangle sign [รูปที่ 2] พบในภาพ รังสีคอมพิวเตอร์สมองทีไ่ ม่ได้ทำ� การฉีดสีสารทีบรังสีเข้า หลอดเลื อ ด จะเห็ น เป็ น ลั ก ษณะที่ เ ข้ ม ขึ้ น ของรู ป สามเหลีย่ มในส่วนด้านหลัง ของ superior sagittal sinus อันเกิดจากมีลิ่มเลือดไปอุด

Dense triangle sign

รูปที่ 2 แสดงให้เห็น Cord sign และ Dense Triangular sign23

Thrombus in the right jugular vein

Empty delta sign

รูปที่ 3 แสดงให้เห็นThrombus ใน right jugular vein และ Empty delta sign23 Modified from Bushnell C, Saposnik G. Evaluation and management of cerebral venous thrombosis.

Continuum (Minneap Minn) 2014;20(2):335–351.

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

72

ลักษณะที่ช่วยท�ำให้สงสัย CVT ได้แก่ การพบ intracerebral hemorrhages ทั้ ง สองข้ า ง และ hemorrhagic Infarction หรือ infarction ภายนอก ขอบเขต ของ arterial territory 24

CT venogram (CTV) อาจแสดงให้เห็นถึงลิ่ม เลือดอุดตันใน major sinuses จนถึง jugular vein 3-D reconstitution ของ CTV อาจช่วยให้มองเห็นภาพ ของ thrombosed sinus ได้ชัดเจนขึ้น

ข้อดีของ CT/CTV คือ หาง่ายและสามารถ ประเมิน major sinuses ได้ทันที

ข้อเสียของ CT/CTV คือ การได้รับรังสี ความ เสี่ยงจากการได้รับสารทึบรังสีทางหลอดเลือดด�ำ และ ขีดความสามารถในการมองเห็น deep และ cortical venous thrombosis ทีไม่ดี

MRI

ลักษณะทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ ทีเ่ ห็นจาก MRI มองเห็น ลิ่มเลือดใน T1-weighted images หรือ loss of signal ใน venous system ใน MRV

การเปลี่ยนแปลงของ blood products ที่สังเกต เห็นจาก MRI เป็นข้อจ�ำกัดประการหนึ่งในการตรวจหา CVT ในระยะเฉียบพลัน เช่น

- Acute stage (5 วันแรก) ลิม่ เลือดจะมีลกั ษณะ isointense ใน T1-weighted images และ hypointense ใน T2-weighted images เนื่องจากมีการเพิ่มขึ้นของ deoxyhemoglobin.7,14

- Subacute stage (5-15วัน) ลิม่ เลือดมีลกั ษณะ hyperintense ใน T1-weighted และ T2-weighted images.

- Chronic stages (หลัง15 วัน) ลิ่มเลือดมี ลักษณะ homogeneous และ hypointense ในทุก image sequences7,14

Contrast-enhanced MRV มีความไวสูงกว่า time-of-flight MRV ในการตรวจพบลิม่ เลือดภายในหลอด เลือดด�ำขนาดเล็ก7,25

Conventional angiography

ใช้ในการประเมิน CVT น้อยและมักถูกส�ำรอง ไว้สำ� หรับบางสถานการณ์ทกี่ ารวินจิ ฉัยไม่แน่ชดั หรือ การ ตรวจทางรังสีอื่นๆไม่สามารถท�ำได้7,13,14

73

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

การตรวจประเมินเรื่อง Thrombophilia 7

ในกรณีทไี่ ด้รบั การวินจิ ฉัยว่าเป็น CVT แล้ว ผูป้ ว่ ย ควรได้รับการตรวจเพิ่มเติมดังนี้ 1) functional testing for protein C, protein S, antithrombin III 2) quantitative measurement of antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant และ anticardiolipin antibodies) และ 3) genetic testing for factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations.การวินิจฉัยแยกโรคของ

การวินิจฉัยแยกโรค Cerebral Venous Thrombosis

• Idiopathic intracranial hypertension • Arterial ischemic stroke • Primary intracerebral hemorrhage • Hemorrhagic stroke due to a vascular

malformation • Meningitis/encephalitis • Brain abscess • Systemic lupus erythematosus • Antiphospholipid syndrome • Gliomatosis cerebri

ปัจจัยเสี่ยงและปัจจัยกระตุ้นให้เกิด Cerebral Venous Thrombosis • เพศหญิง

เป็นปัจจัยเสีย่ งหลักส�ำหรับ CVT (อัตรส่วนของ หญิง/ชาย คือ 3 ต่อ 1) ข้อมูลจากการวิเคราะห์ปจั จัยด้าน เพศในการศึกษา ISCVT ผูป้ ว่ ยหญิงมีอายุนอ้ ยกว่า เวลา ตั้ ง แต่ เ ริ่ ม มี อ าการจนถึ ง เข้ า รั บ การรั ก ษาตั ว ในโรง พยาบาลสัน้ กว่า และมักมีอาการปวดศีรษะตัง้ แต่ครัง้ แรก ที่มาพบแพทย์ 65% ของสาเหตุที่พบในผู้ป่วยหญิง สัมพันธ์กับปัจจัยเสี่ยงที่เฉพาะกับเพศหญิง เช่น ยาคุม ก� ำ เนิ ด การตั้ ง ครรภ์ สภาวะหลั ง คลอด และการใช้ ฮอร์โมนเพศ26 • Transient risks and triggers ได้แก่

- การตั้งครรภ์ และสภาวะหลังคลอด

- การติดเชื้อในระบบประสาทส่วนกลาง หรือ บริวณ หู/โพรงจมูก/ปาก และ ใบหน้า

- ยา เช่น ยาคุมก�ำเนิด เสตียรอยด์ ยารักษาโรค มะเร็ง

- การบาดเจ็บที่ศีรษะ

- หัตถการ เช่น เจาะตรวจน�้ำไขสันหลัง ใส่สาย สวนหลอดเลือด�ำใหญ่ที่คอ • Chronic triggers hereditary หรือ acquired thrombophilias ได้แก่

- ภาวะขาด protein S, protein C, or antithrombin III

- antiphospholipid antibody syndrome,

- dysfibrinogenemia,

- การเพิ่มขึ้นของ factor VIII levels,

- factor V Leiden mutation (ท� ำ ให้ เ กิ ด resistance ต่อ protein C),

- prothrombin 20210A mutation.

ภาวะthrombophilia แต่ละชนิด มีความสัมพันธ์ กับ CVT โดยที่มีความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตันซ�้ำ ที่แตกต่างกันไป7

แนวทางการรักษา

การรั ก ษามี จุ ด มุ ่ ง หมายเพื่ อ เปิ ด หลอดเลื อ ด (recanalization) ที่มีลิ่มเลือดอุดตัน และป้องกันภาวะ แทรกซ้อน [ตารางที่ 2 และรูปที่ 4]

ยากันเลือดเป็นลิ่ม (Anticoagulation)

การให้ยากันเลือดเป็นลิม่ ในระยะเริม่ ต้นเป็นการ รักษามาตรฐานส�ำหรับ CVT ใช้เพือ่ ป้องกันไม่ให้กอ้ นลิม่ เลือดขยายขนาดขึ้น และเพื่อให้เส้นเลือดที่อุดตันเปิด ออก และป้องกันไม่ให้เกิดกลิ่มเลือดอุดตันที่อื่น เช่น deep venous thrombosis และpulmonary embolism

ข้อมูลจาก meta-analysis พบว่าการรักษาด้วย ยากันเลือดเป็นลิม่ สัมพันธ์กบั การลดลงของการเสียชีวติ (RR 0.33, 95% CI 0.08-1.21) และการเสียชีวิตหรือ ภาวะพึ่งพิง (RR 0.46, 95% CI, 0.16-1.31)31

เนื่องจาก intracerebral hemorrhage (ICH) อาจเป็นผลมาจาก venous hypertension ซึ่งเกิดจาก thrombosed vein or sinus แนวทางปฏิบัติของหลาย สถาบันจึงยังแนะน�ำให้ การรักษาด้วยยากันเลือดเป็นลิม่ แม้ว่ามี ICH หรือ hemorrhagic transformation13,32

ข้อมูลจากการศึกษา ISCVT ชี้ให้เห็นว่าการใช้ low-molecular-weight heparin (LMWH) อาจปลอดภัย และมีประสิทธิภาพมากกว่า unfractionated heparin 33 ระยะเวลาทีใ่ ห้ยากันเลือดเป็นลิม่ ต่อเนือ่ ง ปัจจัยทีค่ วรน�ำ มาพิจารณา คือ7,27,28 1) อัตราการเกิดซ�้ำ 2) ความ ต้องการของผูป้ ว่ ย 3) ความเสีย่ งเลือดออก 4) ความเสีย่ ง

ในการเกิดลิ่มเลือดเมื่อไม่ใช้ยาละลายลื่มเลือด โดยจาก ค�ำแนะน�ำปัจจุบันแนะน�ำว่าในผู้ป่วย7

1) Provoked CVT ควรได้รับยา warfarin (target INR 2.0-3.0) นาน 3 ถึง 6 เดือน

2) Unprovoked CVT ควรได้รับยา warfarin นาน 6-12 เดือน

3) Recurrent CVT, เกิด VTE หลังจากการเกิด CVT, หรือ 1st CVT (provoked or unprovoked) ในผู้ ป่วยที่มี severe thrombophilia ควรพิจารณาให้ยากัน เลือดเป็นลิ่มตลอดชีวิต

Endovascular Therapy

แนวทางการรักษาด้วย endovascular therapy มีหลายวิธีที่อาจพิจารณาเลือกใช้ได้ ในผู้ป่วย CVT ที่มี อาการทางระบบประสาทแย่ลงอย่างต่อเนือ่ งแม้วา่ ได้รบั การรักษาด้วยการให้ยาอย่างเต็มที่ ได้แก่ การให้ยา ละลายลิ่มเลือด ในปัจจุบันยังมีหลักฐานไม่มากนักและ ส่วนใหญ่เป็นการศึกษาที่ไม่ใช่แบบสุ่ม และ มีขนาด ตัวอย่างไม่มาก7

Thrombolysis ถื อ เป็ น การการรั ก ษาที่ มี ความเป็นไปได้ทจี่ ะเพิม่ ความน่าจะเป็นทีจ่ ะสามารถเปิด หลอดเลือดที่อุดตันด้วยลิ่มเลือดได้ในระยะแรกส�ำหรับ ผู้ป่วยที่รักษาด้วยยากันเลือดเป็นลิ่มไม่ส�ำเร็จ34-36 แต่ หัตถการที่มีการลุกล�้ำร่างกายก็มีความเสี่ยงที่จะเกิด ภาวะแทรกซ้อนได้แก่ เลือดออกในสมองได้ ปัจจุบันมี การศึ ก ษาแบบสุ ่ ม เปรี ย บเที ย บ thrombolysis กั บ anticoagulation ซึ่ ง อยู ่ ร ะหว่ า งด� ำ เนิ น การศึ ก ษา (Thrombolysis or Anticoagulationfor Cerebral Venous Thrombosis [TO-ACT] trial)37

Mechanical thrombectomy เป็นอีกทางเลือก หนึ่งที่จะสามารถช่วยให้ เปิดหลอดเลือดที่อุดตันด้วย ลิ่มเลือดได้ดีขึ้น38

Decompressive Hemicraniectomy

มีผู้ป่วยส่วนหนึ่งทเกิด malignant cerebral infarction และมีหลักฐานอยู่น้อยมากเกี่ยวกับบทบาท ของ decompressive hemicraniectomy ใน CVT25,26 ดังนั้นหัตถการนี้ควรส�ำรองไว้ส�ำหรับผู้ป่วยที่มีอายุน้อย ที่เกิด malignant hemispheric stroke และมีอาการทาง ระบบประสาทแย่ลงอย่างต่อเนื่องแม้ว่าได้รับการรักษา ด้วยการให้ยาอย่างเต็มที่4 J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

74

ตารางที่ 2 เปรียบเทียบแนวทางการรักษาที่ได้รับการแนะน�ำจากสถาบันต่างๆ 7 AHA

EFNS

ACP

Anticoagulant Therapy (Despite ICH)

Class IIa

Level B

Grade 2C

Intrasinus Thrombolysis

Class IIba

Good practice point

NR

Mechnical Thrombectomy

Class IIba

NR

NR

Decompressive hemicraniectomy

Class IIba

Good practice point

NR

NR = not rated. a To be considered in case of progressive neurologic deterioration despite intensive medical treatment.

Modified from Bushnell C, Saposnik G. Evaluation and management of cerebral venous thrombosis.

Continuum (Minneap Minn) 2014;20(2):335–351.

Clinical presentation consistent with or suspicious of CVT CTV (if MRV not readily available)

T2-W MRI and MRV

Confirmed diagnosis of CVT

Initiate anticoagulant if no general contraindications

Neurologic improvement or stable

Continue oral anticoagulant for 3-12 months or lifelong according to the underlying etiology - Transient reversible factor - Low-risk thrombophilia - High-risk/inherited thrombophilia

Neurologic deterioration or coma despite medical treatment

Severe mass effect or ICH on repeated imaging

No or mild mass effect on repeated imaging

Consider decompressive hemicraniectomy (lifesaving procedure)

Consider endovascular therapy

รูปที่ 4 แนวทางการดูแลผู้ป่วย CVT7CVT = cerebral venous thrombosis; MRI = magnetic resonance imaging; MRV = magnetic resonance venography; CTV = computed tomography venography; ICH = intracerebral hemorrhage (Modified from Saposnik G, et al, Stroke.7 B 2011 American Heart Association, Inc. stroke.ahajournals.org/content/42/4/1158.long.)

75

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

การป้องกันและรักษาภาวะแทรกซ้อน

ชัก

อาการชักพบได้บ่อย ประมาณ 30-50% ของ ผู้ป่วย CVT 3 โดยปัจจัยที่สัมพันธ์กับการชักที่พบบ่อย ทีส่ ดุ ได้แก่venous infarction,hemorrhagic conversion และ intracranial hypertension

ข้ อ มู ล จากการศึ ก ษา ISCVT ไม่ พ บว่ า มี ประโยชน์ในการให้ยากันชักในการป้องกันชักในผู้ป่วย CVT ทุกราย ดังนั้นแนวทางปฏิบัติในการรักษา CVT ของหลายสถาบันแนะน�ำให้เริม่ ยากันชักเฉพาะในผูป้ ว่ ย CVT ที่มีอาการชักครั้งเดียวหรือหลายครั้ง7

ภาวะโพรงน�ำ้ ในสมองอุดกัน้ (Hydrocephalus)

การมีลิ่มเลือดอุดตันบริเวณ major sinuses อาจมีผลกระทบกับการระบายน�้ำไขสันหลัง ท�ำให้เกิด communicating hydrocephalus ในการศึกษาขนาดใหญ่ พบ ภาวะโพรงน�้ำในสมองอุดกั้น 15 % ของผู้ป่วย CVT โดยภาวะนี้ สั ม พั น ธ์ กั บ อั ต ราการเสี ย ชี วิ ต ที่ เ พิ่ ม ขึ้ น 3 เท่า40 การรักษา ได้แก่ การลดการสร้างน�้ำไขสันหลัง, การท� ำ ให้ โ พรงหลอดเลื อ ดด� ำ ที่ มี ลิ่ ม เลื อ ดอุ ด ตั น เปิ ด ออก และการรักษาภาวะความดันในช่องกระโหลกศีรษะ สูง อาจจ�ำเป็นต้องปรึกษาประสาทศัลยแพทย์เพือ่ ระบาย น�้ ำ ไขสั น หลั ง ไม่ ว ่ า จะด้ ว ย ventriculostomy หรื อ ventriculoperitoneal shunt7

ภาวะความดันในกะโหลกศีรษะสูง (Intracranial Hypertension)

มักเกิดจากการอุดตันทางออกของเลือดด�ำ และ การดูดซึมน�้ำไขสันหลังบกพร่องพบได้ 15-40 % ของ ผูป้ ว่ ย2,7ควรรักษาตามอาการเพือ่ ลดความดันในกะโหลก ศีรษะ ได้แก่ ยาขับปัสสาวะ (เช่น acetazolamide) การ เจาะน�ำ้ ไขสันหลัง7,41 ในรายทีล่ ม้ เหลวจากการรักษาเบือ้ ง ต้นอาจต้องท�ำ lumboperitoneal shunt42

การสูญเสียการมองเห็น (Visual Loss)

การมีความดันสูงกดทับเส้นประสาทตาอย่างต่อ เนื่องและยาวนาน ท�ำให้เกิดการสูญเสียการมองเห็นได้ ถึง 13 % ของผู้ป่วย CVT 2 โดยทั่วไปแนะน�ำให้ ปรึกษา จักษุแพทย์ เฝ้าระวังและติดตามการบวมของขัว้ ประสาท ตา และการตรวจลานสายตา ส�ำหรับผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามเสีย่ ง ตาบอดสูงอาจพิจารณาท�ำ optic nerve fenestration7,13

พยากรณ์โรค และความเสี่ยงในการกลับเป็นซ�้ำ

ผลการรักษาโดยทั่วไปอยู่ในเกณฑ์ดี อัตราการ กลั บ เป็ น ซ�้ ำ ของการเกิ ด ลิ่ ม เลื อ ดอุ ด ตั น ทุ ก ต� ำ แหน่ ง หลังจาก CVT ประมาณ 6.5% ต่อปี 2,43

มีรายงานการเกิด deep venous thrombosis (DVT), pulmonary embolism(PE), ischemic stroke, and acute limb ischemia ในผู้ป่วย CVT แต่มักไม่เกิด ในช่วงที่ใช้ยาละลายลื่มเลือดอยู2่

Prognostic factors

Mild thrombophilias

1) เพศหญิง

ผู้ป่วยหญิงมีแนวโน้มที่จะมีพยากรณ์โรคดีกว่า ชาย ผู้ป่วยหญิงที่ไม่มีปัจจัยเสี่ยงที่จ�ำเพาะกับเพศมี แนวโน้มทีจ่ ะมีผลการร้กษาแย่กว่าหญิงทีม่ ีปัจจัยเสีย่ งที่ จ�ำเพาะกับเพศ26

2) Thrombophilia

เป็นปัจจัยหนึ่งที่ส�ำคัญที่ใช้ประเมินความเสี่ยง ในการเกิดซ�้ำและพิจารณาระยะเวลการรักษาตามระดับ ความรุนแรง

- heterozygous factor V Leiden และ prothrombin G20210A mutations

- dysfibrinogenemia, Severe thrombophilias

- proteinC, protein S, and antithrombin III deficiencies

- antiphospholipid antibodies

- homozygous factor V Leiden mutation

- multiple abnormalities

severe thrombophilias มีโอกาสเกิด DVT หรือ PE มากกว่า 4 เท่า เทียบกับผู้ป่วยไม่มี thrombophilia ขณะที่ mild thrombophilias ความเสี่ยงในการเกิด ซ�้ ำ เท่ า กั บ ผู ้ ป ่ ว ยไม่ มี thrombophilia 28 ในกลุ ่ ม ของ hereditary thrombophilias ความเสี่ยงของการเกิดเป็น ซ�้ำของVTEs ที่สูงที่สุดคือ homozygous factor V Leiden, antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies 27 [ตารางที่ 3]

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

76

ตารางที่ 3 Thrombophilias: Annual Risk and Recurrence Rate of Venous Thromboembolism Among Families With Hereditary Disordersa Defect

Grade

Annual risk

Risk of Recurrence

High

1.52%-1.9%

40% (at 5 years)

Antithrombin deficiency Protein C deficiency Protein S deficiency

55% (at 10 years)

Factor V Leiden Prothrombin 20210A

Moderate

mutation

0.34-0.49%

11% (at 5 years) 25% (at 10 years)

Elevated factor VIII a

Data from Lijfering WM, et al, Blood.27 bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/21/5314.long.

เอกสารอ้างอิง

1. Bousser MG, Ferro JM. Cerebral venous thrombosis: an update. Lancet Neurol 2007;6:162-170.

2. Ferro J, Canhao P, Stam J, et al. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004;35:664-670.

3. deVeber G, Andrew M, Adams C, et al. Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 2001;345:417-423.

4. Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses.

N Engl J Med 2005;352: 1791-1798.

5. Crassard I, Bousser MG. Headache in patients with cerebral venous thrombosis [in French]. Rev Neurol (Paris) 2005;161:706-708.

6. Girot M, Ferro JM, Canha˜o P, et al. Predictors of outcome in patients with cerebral venous thrombosis and intracerebral hemorrhage.Stroke 2007;38:337-342.

7. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown R, et al.

Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke 2011;42:1158-1192.

8. Biousse V, Ameri A, Bousser MG. Isolated intracranial hypertension as the only sign of cerebral venous

77

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

thrombosis. Neurology 1999;53:1537-1542.

9. Roach ES, Golomb MR, Adams R, et al. Management of stroke in infants and children: a scientific statement from a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008;39:2644-2691.

10. Dentali F, Squizzato A, Marchesi C, et al. D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost 2012;10:582-589.

11. Hiltunen S, Putaala J, Haapaniemi E, et al. D-dimer and clinicoradiologic features in cerebral venous thrombosis. J Neurol Sci 2013;327:12-14.

12. Leach MJ, Gall SL, Dewey HM, et al. Factors associated with quality of life in 7-year survivors of stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:1365-1371.

13. Einha¨ upl K, Bousser MG, de Bruijn SF, et al. EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis. Eur J Neurol 2006;13:553-559.

14. Leach JL, Fortuna RB, Jones BV, Gaskill-Shipley MF. Imaging of cerebral venous thrombosis: current techniques, spectrum of findings, and diagnostic pitfalls. Radiographics 2006;26:S19-S41.

15. Selim M, Fink J, Linfante I, et al. Diagnosis of

cerebral venous thrombosis with echo-planar T2*-weighted magnetic resonance imaging. Arch Neurol 2002;59:1021-1026.

16. Bousser, MG, Russell, RR. Cerebral venous thrombosis.

In: Warlow, CP, Van Gijn, J editors. Major Problems in Neurology. London, WB Saunders; 1997:27-104.

17. Sztajzel R, Coeytaux A, Dehdashti AR, et al.

Subarachnoid hemorrhage: a rare presentation of cerebral venous thrombosis. Headache 2001; 41:889-891.

18. Oppenheim C, Domigo V, Gauvrit JY, et al.

Subarachnoid hemorrhage as the initial presentation of dural sinus thrombosis. Am J Neuroradiol 2005; 26:614-617.

19. Spitzer C, Mull M, Rohde V, Kosinski CM. Nontraumatic cortical subarachnoid haemorrhage: diagnostic work-up and aetiological background.

Neuroradiology 2005; 47:525-531.

20. Virapongse C, Cazenave C, Quisling R, et al. The empty delta sign: frequency and significance in 76 cases of dural sinus thrombosis. Radiology 1987; 162:779-785.

21. Lee EJ. The empty delta sign. Radiology 2002; 224:788-9.

22. Boukobza M, Crassard I, Bousser MG. When the “dense triangle” in dural sinus thrombosis is round.

Neurology 2007; 69:808.

23. Bushnell C, Saposnik G. Evaluation and management of cerebral venous thrombosis. Continuum (Minneap Minn) 2014;20:335–351.

24. Wasay M, Azeemuddin M. Neuroimaging of cerebral venous thrombosis. J Neuroimaging 2005;15:118-128.

25. Ganeshan D, Narlawar R, McCann C, et al. Cerebral venous thrombosis-a pictorial review. Eur J Radiol 2010;74:110-116.

26. Coutinho JM, Ferro JM, Canha˜o P, et al. Cerebral venous and sinus thrombosis in women. Stroke 2009;40:2356-2361.

27. Lijfering WM, Brouwer JL, Veeger NJ, et al. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood

2009;113:5314-5322.

28. Martinelli I, Bucciarelli P, Passamonti SM, et al.

Long-term evaluation of the risk of recurrence after cerebral sinus-venous thrombosis. Circulation 2010;121:2740-2746.

29. Einha¨ upl KM, Villringer A, Meister W,et al.

Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991;338:597-600.

30. de Bruijn S, Stam J. Randomized,placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecularweight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999;30:484-488.

31. Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G, Stam J. Anticoagulation for cerebral venous sinus thrombosis.

Cochrane Database Syst Rev 2011;(8):CD002005.

32. Lansberg MG, O’Donnell MJ, Khatri P, et al.

Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e601S-e636S. 33. Coutinho JM, Ferro JM, Canha˜o P, et al. Unfractionated or low-molecular weight heparin for the treatment of cerebral venous thrombosis. Stroke 2010;41: 2575-2580.

34. Stolz E, Trittmacher S, Rahimi A, et al. Influence of recanalization on outcome in dural sinus thrombosis: a prospective study. Stroke 2004;35:544=547.

35. Baumgartner RW, Studer A, Arnold M, Georgiadis D. Recanalisation of cerebral venous thrombosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:459=461.

36. Strupp M, Covi M, Seelos K, et al. Cerebral venous thrombosis: correlation between recanalization and clinical outcome-a long-term follow-up of 40 patients. J Neurol 2002;249:1123-1124.

37. Coutinho JM, Ferro JM, Zuurbier SM, et al.

Thrombolysis or anticoagulation for cerebral venous thrombosis: rationale and design of the TO-ACT trial. Int J Stroke 2013;8:135-140.

38. Borhani Haghighi A, Mahmoodi M, Edgell RC, et al.

Mechanical thrombectomy for cerebral venous sinus thrombosis: a comprehensive literature review [printed online ahead of print January 7, 2013].Clin Appl

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

78

Thromb Hemost 2013. doi:10.1177/1076029612470968.

39. Zuurbier SM, Coutinho JM, Majoie CB, et al.

Decompressive hemicraniectomy in severe cerebral venous thrombosis: a prospective case series. J Neurol 2012;259:1099-1105.

40. Coutinho JM, Majoie CB, Coert BA, Stam J. Decompressive hemicraniectomy in cerebral sinus thrombosis: consecutive case series and review of the literature. Stroke 2009;40: 2233-2235.

41. Nasr DM, Brinjikji W, Cloft HJ, et al. Mortality in cerebral venous thrombosis: results from the national inpatient sample database. Cerebrovasc Dis 2013;35:40-44.

42. Canha˜o P, Cortesa˜o A, Cabral M, et al. Are steroids useful to treat cerebral venous thrombosis? Stroke 2008;39:105-110.

43. Hanley DF, Feldman E, Borel CO, et al. Treatment of sagittal sinus thrombosis associated with cerebral hemorrhage and intracranial hypertension. Stroke 1988;19: 903-909.

44. Ferro JM, Lopes MG, Rosas MJ, et al; Cerebral Venous Thrombosis Portuguese Collaborative Study Group. Long-term prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis. Results of the VENOPORT study. Cerebrovasc Dis 2002;13:272-278.

บทคัดย่อ

จุดประสงค์ ภาวะหลอดเลือดด�ำในสมองอุดตัน (Cerebral Venous Thrombosis: CVT) เป็นโรค หลอดเลือดสมองชนิดทีพ่ บไม่บอ่ ยแต่มคี วามเสีย่ งทีจ่ ะเกิดความพิการและเสียชีวติ สูง บทความนีม้ จี ดุ ประสงค์ เพื่อรวบรวมข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันเกี่ยวกับระบาดวิทยา การวินิจฉัย การรักษา พยากรณ์โรคของ CVT ข้อมูลที่พบ CVT มีปริมาณคิดเป็นสัดส่วน 0.5% ของผู้ป่วยหลอดเลือดสมองทั้งหมด แต่อาจวินิจฉัยได้ยาก เนือ่ งจากผูป้ ว่ ยมักมาด้วยอาการปวดศีรษะมากกว่าอาการผิดปกติทางระบบประสาทเฉพาะที่ MRI และ MRV สมอง เป็นวิธีการตรวจทางรังสีเพื่อยืนยันการวินิจฉัยที่แนะน�ำให้ใช้เป็นล�ำดับแรก การรักษาหลักคือการยา กันเลือดเป็นลิ่ม ส่วนการรักษาวิธีอื่นๆนั้นมีบทบาทในกรณีที่ล้มเหลวจากการรักษาด้วยยาหรือมีภาวะ แทรกซ้อน สรุป CVT เป็นโรคที่พบไม่บ่อยแต่สามารถรักษาได้ และควรค�ำนึงถึงไว้ด้วยเสมอในผู้ป่วยที่มาด้วยอาการ ปวดศีรษะ ค�ำส�ำคัญ: หลอดเลือดด�ำในสมองอุดตัน ยากันเลือดเป็นลิ่ม ปวดศีรษะ

79

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Clinical trials of stem cell therapy for ischemic stroke: a mini-review

Author: Permphan Dharmasaroja, M.D., Ph.D. Address: Department of Anatomy, Faculty of Science, Mahidol University Rama VI Road, Ratchathewi, Bangkok, 10400 Tel: 0 2201 5447 Email: permphan.dha@mahidol.ac.th

Abstract

Ischemic stroke is a leading cause of death worldwide. Stem cell therapy becomes more attractive due to its possible therapeutic effect on stroke. Promising results have been observed in animal models of ischemic stroke, with evidence of significant benefits. Their beneficial effects might be due to cell replacement, neuroprotection, endogenous neurogenesis, angiogenesis, and modulation on inflammation and immune response. However, a number of issues remain unanswered, and further investigation of these will be imperative in the ongoing research for an effective, feasible and safe cell-based therapy. This review will discuss stem cell therapy in ischemic stroke, including evidence from current clinical trials. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 80-84.)

Keywords: stroke, stem cells, clinical trials

Introduction

Ischemic stroke is one of the most common causes of death worldwide. Aspirin, established as effective for the early treatment of acute ischemic stroke, provides only a 1% absolute reduction in death and recurrence, and thrombolysis with tissue plasminogen activator is only applicable within a narrow time window.1,2 Most ischemic stroke patients show some spontaneous recovery, often incomplete, which can be improved by neurorehabilitation. Stem cell transplantation is a now a well established treatment for various malignant and nonmalignant hematological diseases, and it has emerged as a promising alternative approach for the treatment of ischemic stroke, probably by neuroprotection and neuroregeneration via secreting various trophic factors and generating new neurons. This review will discuss the various types of human stem cells considered for therapy of ischemic stroke, and results of the recent clinical studies.

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

80

Clinical trials of human stem cells for ischemic stroke

Previous studies have demonstrated the effects of embryonic stem cells (ESCs), inducible pluripotent stem cells (iPSCs), neural stem cells (NSCs), mesenchymal stem cell (MSCs), and hematopoietic stem cells (HSCs) on animal models of ischemic stroke. Some of these stem cell types have been tested in clinical studies.

Their beneficial effects might be due to cell replacement, neuroprotection, endogenous neurogenesis, angiogenesis, and modulation on inflammation and immune response.

1. Embryonic stem cells (ESCs)

Human ESCs, isolated from blastocysts, are pluripotent. The major limitation to their widespread use includes ethical concerns regarding the use of unwanted human embryos. In addition, ESCs can be characterized by their ability to form teratomas, and therefore there is concern regarding their tumor formation. Therefore, the studies about ESCs application in the treatment of ischemic stroke are very limited.3

2. Neural stem cells (NSCs)

It is widely accepted that active neurogenesis, originating from endogenous NSCs, occurs in discrete areas of the mammalian adult brain throughout life, giving rise to new populations of neurons and glial cells.

Adult NSCs are mainly located in the dentate gyrus of the hippocampus, the subventricular zone (SVZ), and the olfactory bulb.4 Neurogenesis can be physiological or can be promoted by certain conditions, such as ischemia.

Various approaches aimed at promoting neurogenesis by enhancing endogenous NSC proliferation, survival, and differentiation have provided a promising way for the treatment of ischemic stroke. Routine brain biopsies for isolation of endogenous human NSCs and autologous transplantation post-stroke are rather unpractical, and no clinical trials utilizing adult NSCs have been undertaken.

3. Bone marrow-derived stem cells

Bone-marrow-derived stem cells consist of hematopoietic stem cells (HSCs) and mesenchymal stem cells (MSCs). MSCs give rise to the stromal cells of the bone marrow, including the formation of osteoblasts, chondrocytes and adipocytes. Bone marrow is an

81

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

attractive source of stem cells, being easily accessible and suitable for autologous use. Both populations of bone marrow cells have been studied extensively with regard to their potential for neuronal differentiation and possible use in neuroregenerative therapy.

3.1 Mesenchymal stem cells (MSCs) The ability of self-renewal and differentiation into neural cells in vitro, migration towards sources of lesions in the brain, and non-ethical and tissue-rejection related issues make MSCs a promising therapeutic approach in ischemic stroke treatment. The extensive pre-clinical work on MSCs led to a phase I/II clinical trial using autologous MSCs in patients with ischemic stroke. Five ischemic stroke patients (>1 month post-infarct) received MSCs by the intravenous route following ex vivo culture expansion of the cells. Autologous cells were extracted by bone marrow aspiration. There was no cell-related toxicity, and the authors suggested that functional improvement may have been better in the transplanted group compared with the non-transplanted group, although this was not statistically significant. No significant differences were observed between the two groups with regard to changes in infarct volume at 1-year follow-up.5

In a nonrandomized, open-label trial, autologous MSCs were intravenously delivered to 12 patients 36-133 days after ischemic stroke. There were no cell-related toxicities such as tumors, neurological deterioration, or venous thromboembolism. The results showed that the median daily rate of NIHSS change increased during the first week after cell infusion, and mean lesion volume was reduced by >20% at 1 week after infusion. This non-blinded study provided evidence that transplantation of autologous MSCs is feasible and safe, although it did not exclude placebo effects or spontaneous recovery of stroke.6

In a clinical trial, three patients with ischemic and one with hemorrhagic stroke in the middle cerebral artery territory were recruited. One single dose of umbilical cord-derived MSCs was infused into the MCA. No side effects were observed during the 6-month follow-up. Improved modified Rankin scale was observed in two of the ischemic patients. However, due to small

number of enrolled patients and lack of control, the efficacy and safety of the intervention cannot be determined.7

In a recent clinical trial, bone marrow-derived MSCs were infused intravenously into patients with ischemic stroke diagnosed from 3 months to 2 years of event. There was no mortality or cell-related adverse reactions in MSC-treated patients. Modified Barthel Index showed statistical significant improvement in the MSC-treated group.8

3.2 Hematopoietic stem cells (HSCs)

The therapeutic potential of HSCs in bone marrow in the regeneration of other nonhematopoietic tissue such as heart and skeletal muscle has been explored.

A number of clinical trials are currently underway investigating the role of bone marrow-derived HSC (bone marrow-mononuclear cells and CD34+ cells) therapy at different stages of ischemic stroke, with different methods of delivery including intravenous, intra-arterial, and Intracerebral routes.

The first human trial of a CD34+-cell treatment for acute ischemic stroke in United Kingdom is recently published in August 2014. CD34+ cells, a set of stem cells in the bone marrow, give rise to blood cells and blood vessel lining cells. Previous research has shown that treatment using these cells can significantly improve recovery from stroke in animals. In Banerjee et al, five patients were treated within seven days of a severe ischemic stroke, in contrast to several other stem cell trials, most of which have treated patients after six months or later. No previous trial has selectively used CD34+ cells, so early after the stroke, until now. The autologous CD34+ cells were isolated from the bone marrow and then infused intra-arterially into the brain. Four out of five patients had the most severe type of stroke. In the trial, all four of these patients were alive and three were independent after six months.9

4. Induced pluripotent stem cells (iPSCs)

iPSCs are reprogrammed from somatic cells with defined factors, and become more attractive in the field of regenerative medicine. These cells exhibit the morphology and properties of ESCs and express

ESC marker genes. It was found that a part of iPSCs differentiated into neuroblasts and neurons, indicating a promising therapeutic approach to supply sufficient neuronal cells for ischemia stroke. One concern with regard to iPSC application in human is the immunogenicity. iPSCs, even autologous, might provoke immune rejection.10 Tumorigenesis property becomes another concern with iPSCs. These cells have been shown to form teratoma after transplanting to the ischemic brain of mice.11 iPSCs have promising potential to treat ischemic stroke if tumorigenesis is properly controlled. Therefore, no clinical trials utilizing iPSCs have been undertaken.

Current concerns on utilizing stem cell therapy for ischemic stroke

Although most animal studies showed that impaired neurological function has been significantly improved after administration of various types of stem cells, many critical issues have to be addressed before clinical application.

1. Cell homing

Intravenous injection of stem cells resulted in high accumulation of cells into internal organs such as lungs, liver, and spleen. 12 Intra-arterial infusion was usually accompanied by high incidence of microocclusion.13 Approaches to improve cell homing and efficiency of cell therapy is to be investigated, such as cell sorting, altered culture conditions, and cell surface modifications.

2. Cell tracking

Cell tracking after stem cell administration into the body or the brain remains an unresolved critical issue. Various cell labeling make it possible to track cell fate and migration in combination with MRI after transplantation. The disadvantage of some of these techniques mainly includes toxicity and reliability.

Tested signal may come from cell debris rather than surviving cells.14

3. Cell survival

Several factors may affect stem cell survival especially in the acute phase of ischemic stroke, including limited blood supply, hypoxia, trophic factor

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

82

deficiency, oxidative stress, and inflammatory response.

In animal models, the applications of biomaterial scaffolding have the potential to enhance the survival of stem cells when intracerebrally transplanted in ischemic brain.15 In addition, a rat model of ischemic stroke showed that hypoxia-treated MSCs survive better, more MSCs situate in ischemic region, and exhibit a superior property of promoting angiogenesis and neurogenesis after administration.16

4. Safety

Safety, in terms of both the cell type used and the mechanism for extracting, preparing and administering the cells, is a critical concern before stem cells are allowed to be widely used in clinic. Recently, a meta-analysis of clinical trials did not detect associations between MSCs treatment and the development of acute toxicity, organ system complications, infection, death, or malignancy.

However, there was a significant association between MSCs treatment and transient fever.17 Although current clinical trials indicate stem cell therapy for stroke is feasible and safe, robust scientific data remains deficient.

Long-term safety studies are essential particularly with regard to the potential for tumorigenicity. In addition, the potential for tumor formation in other organs must be considered, particularly with systemic delivery of cells.

Conclusion

Stem cell therapy becomes attractive candidates for ischemic stroke treatment. Animal studies have shown promising results in models of ischemic stroke.

However, a number of issues remain unanswered, and further investigation of these will be imperative in the ongoing research for an effective, feasible and safe cellbased therapy. Optimal cell source, dosing, timing, routing, and adverse effect monitoring need to be determined. Large clinical trials are also necessary.

References

1. Marler JR. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. New Eng J Med 1995;333(24):1581– 1587.

2. Bourn J, Hudson J, Scharaschkin A et al. National Audit Office. Reducing Brain Damage: Faster Access

83

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

to Better. Stroke Care 2005;1–60.

3. Reubinoff BE, Pera MF, Fong CY, et al. Embryonic stem cell lines from human blastocysts: somatic differentiation in vitro. Nat Biotech 2000;18(4):399–404.

4. Ming GL, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions. Neuron 2011;70(4):687–702.

5. Bang OY, Lee JS, Lee PH, Lee G. Autologous mesenchymal stem cell transplantation in stroke patients. Ann Neurol 2005;57(6):874-882.

6. Honmou O, Houkin K, Matsunaga T et al. Intravenous administration of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in stroke. Brain 2011;134(6):1790–1807.

7. Jiang Y, Zhu W, Zhu J et al. Feasibility of delivering mesenchymal stem cells via catheter to the proximal end of lesion artery in patients with stroke in the territory of middle cerebral artery. Cell Transplant 2013;22(12):2291-2298.

8. Bhasin A, Padma Srivastava MV, Mohanty S et al.

Stem cell therapy: a clinical trial of stroke. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(7):1003–1008.

9. Banerjee S, Bentleyb P, Hamadyc M et al. Intraarterial immunoselected CD34 stem cells for acute ischemic stroke. Stem Cells Translational Medicine, August 2014. DOI: 10.5966/sctm.2013-0178 10. Zhao T, Zhang ZN, Rong Z et al. Immunogenicity of induced pluripotent stem cells. Nature 2011;474(7350): 212–216.

11. Yamashita T, Kawai H, Tian F et al. Tumorigenic development of induced pluripotent stem cells in ischemic mouse brain. Cell Transplant 2011;20(6):883–891.

12. Lappalainen RS, Narkilahti S, Huhtala T et al. The SPECT imaging shows the accumulation of neural progenitor cells into internal organs after systemic administration in middle cerebral artery occlusion rats. Neurosci Lett 2008;440(3):246–250.

13. Levitt JM, Lodhi IJ, Nguyen PK et al. Low-dose sulfur mustard primes oxidative function and induces apoptosis in human polymorphonuclear leukocytes.

Intl Immunopharmacol 2003;3(5):747–756.

14. Khalil MM, Tremoleda JL, Bayomy TB et al.

Molecular SPECT imaging: an overview. Intl J Mol Imaging 2011;Article ID796025.

15. Jin K, Mao X, Xie L et al. Transplantation of human neural precursor cells in Matrigel scaffolding improves outcome from focal cerebral ischemia after delayed postischemic treatment in rats. J Cereb Blood Flow Metab 2010;30(3):534–544.

16. Doeppner TR, Ewert TA, Tonges L et al. Transduction

of neural precursor cells with TAT-heat shock protein 70 chaperone: therapeutic potential against ischemic stroke after intrastriatal and systemic transplantation.

Stem Cells 2012;30(6):1297–1310.

17. Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS ONE 2012;7(10):Article ID e47559.

บทคัดย่อ

โรคหลอดเลือดสมองตีบเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตทั่วโลก การรักษาด้วยเซลล์ต้นก�ำเนิดก�ำลังจะเป็นที่น่าสนใจ มากขึ้นเนื่องจากผลการรักษาเป็นไปได้ในสัตว์ทดลองของโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือด มีหลักฐานที่แสดงงถึงผลดีอย่างมี นัยส�ำคัญ ผลของเซลล์ต้นก�ำเนิดอาจเป็นเพราะการทดแทนเซลล์ การสร้างเซลล์ใหม่ การสร้างหลอดเลือดใหม่ การปรับ เปลี่ยนกลไกการอักเสบและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม มีอยู่หลายประเด็นที่ยังไม่ได้มีค�ำตอบ การศึกษาเพิ่มเติมในประเด็นเหล่านี้มีความจ�ำเป็นส�ำหรับการวิจัยด้านการรักษาด้วยเซลล์ต้นก�ำเนิดที่ก�ำลังด�ำเนินการอยู่ ทั้งในด้านประสิทธิภาพ ความเป็นไปได้และความปลอดภัย บทความนี้จะกล่าวถึงการรักษาด้วยเซลล์ต้นก�ำเนิดในโรคหลอด เลือดสมองตีบ รวมทั้งหลักฐานจากการทดลองทางคลินิกที่มีอยู่ในปัจจุบัน ค�ำส�ำคัญ: โรคหลอดเลือดสมอง เซลล์ต้นก�ำเนิด การทดลองทางคลินิก

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

84

OXIDATIVE STRESS IN ACUTE ISCHEMIC STROKE

Sombat Muengtaweepongsa, M.D. Division of Neurology Faculty of Medicine Thammasat University

Abstract

Interruption of focal cerebral blood flow causes ischemic injuries to local brain tissue. The mechanism of ischemic injury, so-call ischemic cascade, is a primary damage. The primary injury leads to tissue necrosis then apoptosis. Secondary injury begins when ischemic tissue is reperfused. This secondary damage adds up the injuries to not only ischemic tissue but also surrounding normal tissue. Oxidative stress plays the major role in reperfusion injury. Neuroprotective therapies that intervened with mechanism of oxidative stress may show beneficial results in treatment of acute ischemic stroke.. (J Thai Stroke Soc 2014; 13: 85-89.)

Introduction

Stroke is the leading cause of adult disability particularly in elderly and remains the third most common cause of death worldwide.1-3 However, only three interventions for acute ischemic stroke treatment have been approved for improving stroke outcomes including intravenous recombinant tissue plasminogen activator (rtPA), admission to stroke unit and 48-hours aspirin therapy.4,5 Physicians have remained powerless regarding protection and recovery of neurons from ischemic insults. This encouraged the interest in the development of neuroprotective therapies.

The concept of neuroprotection mainly came from the studies of the pathology and pathophysiology of ischemic brain injury.6 It has been well documented that abrupt deprivation of oxygen and glucose to neuronal tissues as well as reperfusion elicit a series of pathological cascades, leading to spread of neuronal death. Neuroprotective agents intended to block these cascades.7

Mechanism of Ischemic cascade

Ischemic brain injury results from the cessation of cerebral blood flow. Interruption of cerebral blood flow results in multiple neurologic injuries, the so-call ischemic cascade.8 Lack of oxygen and blood supply leads to adenosine triphosphate (ATP) producing failure.9 Neurons and glials switch to anaerobic process, result in lactic acidosis.10 Na+â&#x2C6;&#x2019;K+ ATPase pumps fail, causing cells to become depolarized, allowing ions, especially calcium (Ca++), influx the cells. Intracellular calcium levels become rising, then stimulate the release of the excitatory amino acid

85

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

neurotransmitter glutamate.11 Glutamate allows more calcium influx by trigger opening of Ca++-permeable N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors and alfaamino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMPA) receptors. The generation of dangerous chemicals including free radicals, reactive oxygen species, endonucleases, ATPases, and phospholipases, the so-call excitotoxicity, begins after excess calcium influx.7 Cell membrane and mitochondria break down causing necrotic cells and apoptosis. Glutamate and other toxic chemicals are

released into the environment by these necrotic cells.12 These toxins damage surrounding cells. Further damage, the so-called reperfusion injury, begins when the brain is reperfused.13 Inflammatory cells accumulate to swallow up damaged tissue and release many cytokines.14 Harmful chemicals destroy the bloodâ&#x20AC;&#x201C;brain barrier (BBB).

Damaged BBB leads to leakage of large molecules especially albumins causing cerebral edema.15 Cerebral edema causes compression of and further damage to brain tissue.16 Ischemic cascade is shown in figure 1.

Ischemia

Energy failure

Inflammation

Glutamate release

Depolarization

Leukocyte adhesion

Neuronal damage

Calcium influx

Free radicals + Nitric oxide

Apoptosis

Repefusion

Figure 1 Ischemic cascade

Oxidative stress: a role in pathophysiology of ischemic cascade

Ischemic stroke results from the abrupt interruption of focal cerebral blood flow. Interruption of cerebral blood flow results in primary neurologic injury.

Oxidative stress is postulated to occur after the subsequent reperfusion of the ischemic territory. This secondary injury following ischemic cascade is thought to be initiated by a numerous of metabolic and biochemical changes that occur within minutes to hours following the initial injury.17 Following the initial insult, many mechanisms of secondary neurologic injury have been proposed to occur, most of which involve the increased activity of excitatory amino acids particularly glutamate.12 The increased activity of glutamate results from the

activation of voltage-dependent sodium and calcium channels, leading to an intracellular influx of sodium and calcium ions.18 The influx of these ions compromises the function of the sodiumâ&#x20AC;&#x201C;potassium exchange pump, resulting in the massive release of glutamate.12 Glutamate activates the N-methyl-D-aspartate (NMDA) and alfaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate (AMDA) receptors, impairing calcium and sodium homeostasis.11,12,18

Elevated intracellular calcium concentrations detain phosphorylation processes in the mitochondria, inhibiting the production of adenosine triphosphate (ATP) and also compromising the function of the ionic pump of the cell.18 As well, the increase in intracellular calcium affects cell membranes by activation of phospholipase,

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

86

resulting in hydrolysis of membrane phospholipids and release of free fatty acids.19 The resulting effects of lipase stimulation are vasodilation and oxygen free radical production with lipid peroxidation, resulting in oxidative stress.20

Oxidative stress is defined as a disturbance in the pro-oxidantâ&#x20AC;&#x201C;antioxidant balance in favor of the pro-oxidant, leading to potential damage.21,22 The brain consumes a large quantity of oxygen, making it susceptible to oxidative stress.23 Oxidative stress can be mapped out primarily to formation of superoxide and nitric oxide.24 The highly reactive products of superoxide and nitric oxide include the peroxynitrite and hydroxyl radical. Both molecules have important roles in health, serving as regulators of blood flow and neurotransmission.19,22 Disturbance in the production and metabolism of either molecule can have pathologic consequences.

Lipid peroxidation as a result of formation of these free radicals was one of the first mechanisms explored to explain this secondary injury insult and may be a result of intracellular dysfunction caused by oxidative stress.20,24

Translation to neuroprotective agents

The final purpose for understanding the mechanism of oxidative stress in ischemic cascade is to build up neuroprotective therapies. Several methods have been evaluated for examples inhibition of lipid peroxidation by tirilazad, a non-glucocorticoid steroid, inhibition of xanthine oxidase by allopurinol, superoxide dismutases and their mimetics, catalase and glutathione peroxidase, nitric oxide synthase inhibition and mitochondrial permeability transition inhibitors. 11 Unfortunately, all methods have promised results in laboratory but failed when got tested in human. Recently, a spin trap was considered to be one of the most likely compounds to be successfully converted into the human stroke model.25

The overabundance of failed clinical trials with neuroprotective drugs for acute ischemic stroke have raised justifiable concerns about how best to proceed for the future development of such interventions. To help in the identification of potential treatments, the Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR)

87

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

proposed Recommendations for Standards Regarding Preclinical Neuroprotective and Restorative Drug Development in 1999.26

NXY-059, a Nitrone-based compound, is a free radical scavenger that reduces the size of the infarct and preserves brain functioning in animal models of acute ischemic stroke and is a neuroprotectant that meets the STAIR criteria.25,27 SAINT (Strokeâ&#x20AC;&#x201C;Acute Ischemic-NXY Treatment) is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial undertaken to assess the safety and efficacy of NXY-059 in acute ischemic stroke.

SAINT-I enrolled 1699 patients presenting within 6 hours of stroke onset to randomly receive NXY-059 (n = 858) or placebo (n = 847). The Study significantly improved the primary outcome (reduced disability at 90 days), but it did not significantly improve other outcome measures, including neurologic functioning as measured by the NIHSS score.27 Given the disappointments of the past, the sponsors and investigators quite rightly insisted on a second phase III, SAINT-II trial. The sample size for the SAINT-II trial was increased from 1700 to 3200 in order to achieve 80% power for confirmation of the improvement in modified Rankin scale reported in SAINT-I.28 Unfortunately, the results of SAINT-II trial were completely negative.28,29 Finally, the sponsors decided to quit further development of NXY-059 in acute ischemic stroke.30

Although the results were negative, these SAINT studies gave substantial impact to neuroprotective research. After failure of SAINT-II trial, the new roadmap for neuroprotection was proposed. The roadmap recommended that neuroprotection research should be pursued but with a very different and more rigorous approach.31

Conclusions

Oxidative stress is a major contributor to ischemic brain injury. Neuroprotective therapies that intervened with mechanism of oxidative stress showed beneficial results. However, absolute profit in human still requires to be approved in clinical trial. The further trials on neuroprotective therapy should invent with the most rigorous experiments.

Acknowledgement

This work was supported by the National Research University Project of Thailand Office of Higher Education Commission.

References

1. Stroke epidemiological data of nine Asian countries.

Asian Acute Stroke Advisory Panel (AASAP). J Med Assoc Thai 2000;83:1-7.

2. Hanchaiphiboolkul S, Poungvarin N, Nidhinandana S, et al. Prevalence of stroke and stroke risk factors in Thailand: Thai Epidemiologic Stroke (TES) Study.

J Med Assoc Thai 2011;94:427-436.

3. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2014 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2014;129:e28-e292.

4. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2013.

5. Muengtaweepongsa S, Dharmasaroja P, Kummark U. Outcomes of Intravenous Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke With an Integrated Acute Stroke Referral Network: Initial Experience of a Community-Based Hospital in a Developing Country.

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2012;21:42-46.

6. Fisher M. New approaches to neuroprotective drug development. Stroke 2011;42:S24-S27.

7. Labiche LA, Grotta JC. Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx 2004;1:46-70.

8. Gusev EISVI. Brain ischemia. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers; 2003.

9. GUTIERREZ G. Cellular energy metabolism during hypoxia. Critical care medicine 1991;19:619-626.

10. Xing C, Arai K, Lo EH, Hommel M. Pathophysiologic cascades in ischemic stroke. Int J Stroke 2012;7:378385.

11. Hinkle JL, Bowman L. Neuroprotection for ischemic stroke. The Journal of neuroscience nursing : journal

of the American Association of Neuroscience Nurses 2003;35:114-118.

12. Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies.

Neurochemistry international 2007;50:941-953.

13. Aronowski J, Strong R, Grotta JC. Reperfusion injury: demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats.

Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 1997;17:1048-1056.

14. Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nature medicine 2011;17:796-808.

15. Xi G, Keep RF, Hoff JT. Pathophysiology of brain edema formation. Neurosurgery Clinics of North America 2002;13:371-383.

16. Strbian D, Durukan A, Pitkonen M, et al. The blood– brain barrier is continuously open for several weeks following transient focal cerebral ischemia.

Neuroscience 2008;153:175-181.

17. Brott T, Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 2000;343:710-722.

18. Kristián T, Siesjö BK. Calcium in Ischemic Cell Death. Stroke 1998;29:705-18.

19. Trump B, Berezesky I. Calcium-mediated cell injury and cell death. The FASEB journal 1995;9:219-228.

20. Allen CL, Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke.

International Journal of Stroke 2009;4:461-470.

21. Nanetti L, Raffaelli F, Vignini A, et al. Oxidative stress in ischaemic stroke. European journal of clinical investigation 2011;41:1318-1322.

22. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants.

Experimental physiology 1997;82:29129-5.

23. Floyd RA. Antioxidants, oxidative stress, and degenerative neurological disorders. Experimental Biology and Medicine 1999;222:236-245.

24. Storz G, Imlayt JA. Oxidative stress. Current opinion in microbiology 1999;2:188-194.

25. Fong JJ, Rhoney DH. NXY-059: review of neuroprotective potential for acute stroke. Annals of Pharmacotherapy 2006;40:461-471.

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

88

26. Fisher M. Recommendations for advancing development of acute stroke therapies stroke therapy academic industry roundtable 3. Stroke 2003;34:15391546.

27. Lees KR, Zivin JA, Ashwood T, et al. NXY-059 for acute ischemic stroke. New England Journal of Medicine 2006;354:588-600.

28. Shuaib A, Lees KR, Lyden P, et al. NXY-059 for the Treatment of Acute Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine 2007;357:562-571.

29. Savitz SI. A critical appraisal of the NXY-059 neuroprotection studies for acute stroke: a need for more rigorous testing of neuroprotective agents in animal models of stroke. Experimental neurology 2007;205:20-25.

30. Feuerstein GZ, Zaleska MM, Krams M, et al.

Missing steps in the STAIR case: a Translational Medicine perspective on the development of NXY059 for treatment of acute ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2008;28:217-219.

31. Saver JL, Albers GW, Dunn B, Johnston KC, Fisher M. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) recommendations for extended window acute stroke therapy trials. Stroke 2009;40:2594-2600.

89

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

Advance Imaging in Stroke อาจารย์นายแพทย์ยุทธชัย ลิขิตเจริญ ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

(J Thai Stroke Soc 2014; 13: 90-101.)

การตรวจทางห้องปฎิบัติการในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมอง ที่ส�ำคัญได้แก่การตรวจภาพสมอง ซึ่งมีการพัฒนาอย่างมากในช่วง 3 ทศวรรษทีผ่ า่ นมา แต่เดิมการตรวจภาพสมองนัน้ เน้นข้อมูลเกีย่ วกับภาพ โครงสร้างสมอง (brain structural image) เพี่อใช้ในการวินิจฉัยภาวะ acute stroke เป็นหลักโดยใช้เครื่อง computed tomography (CT) และ magnetic resonance images (MRI) ประโยชน์ที่ได้จากการตรวจภาพ สมองดังกล่าวทีส่ ำ� คัญคือการแยกโรคว่าเป็น ishcemic หรือ hemorrhagic stroke นอกจากนัน้ ยังใช้ตรวจหาลักษณะเบือ้ งต้นของบริเวณสมองทีข่ าด เลือด (early signs of ischemic stroke) ประเมินขนาดของรอยโรค และ ติดตามภาวะสมองบวมเป็นต้น นอกจากภาพโครงสร้างสมองแล้วยังมี การใช้เทคนิค ในการสร้างภาพหลอดเลือดในสมองเพื่อประเมินความ รุนแรงและพยาธิสภาพของหลอดเลือด นอกจากนั้นยังมีการใช้เทคนิค การตรวจ perfusion และ diffusion ในการหา ischemic core และ penumbra เพื่อคัดกรองผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา ด้วยยา thrombolytics แต่ในปัจจุบนั นอกจากการใช้ structural imaging ทีไ่ ด้กล่าวมายังมีเทคนิค การตรวจภาพสมองใหม่ที่ได้รับความสนใจและมีการน�ำมาใช้ศึกษาวิจัย ในผู้ป่วยโรคทางระบบประสาทได้แก่resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) diffusion tensor imaging (DTI) และ การวัด cortical thickness ซึ่งเป็นเทคนิคที่ต่อยอดจาก conventional structural imaging โดยน�ำมาใช้ในการศึกษาโครงสร้างและการท�ำงาน ของสมองในโรคทางระบบประสาทต่างๆ รวมทั้งโรคหลอดเลือดสมอง บทความนีจ้ ะเป็นบทความทีเ่ กีย่ วกับความรูเ้ บือ้ งต้นของเทคนิคดังกล่าว และตัวอย่างของการศึกษาวิจยั ในผูป้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองด้วยเทคนิค ดังกล่าว

Resting state functional magnetic resonance imaging

สมองนั้นอาศัยเครือข่าย (networks) ของเซลล์ประสาทใน ต�ำแหน่งต่างๆ บริเวณ grey matter ท�ำงานร่วมกัน การศึกษาการท�ำงาน ของ networks เหล่านี้สามารถท�ำได้โดยใช้ functional imaging ต่างๆ เช่น single photon emission computed tomography (SPECT) positron emission tomography (PET) และ functional MRI (fMRI) เป็นต้น วิธี ที่เป็นที่นิยมมากที่สุดคือ fMRI เนื่องจากเป็นวิธีที่ไม่เป็นอันตราย และให้ รายละเอียด anatomy ของสมองได้ละเอียดกว่าวิธอี นื่ fMRI นัน้ สร้างภาพ จากสัญญาณ blood-oxygen level dependent (BOLD signal) ซึง่ ได้จาก J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

90

การเปลี่ยนแปลงประจุของธาตุ เหล็กและออกซิเจนใน เลือดที่มาเลี้ยง grey matter ของสมองบริเวณที่มีการ ท�ำงานของเซลล์ประสาท1 ซึ่งการศึกษา fMRI พบว่า มี การเพิ่มขึ้นของ BOLD signal ที่ gray matter ขณะท�ำ กิจกรรมจ�ำเพาะ (task-specific) ทีผ่ ถู้ กู ทดสอบได้รบั มอบ หมาย เรียกว่า task-induced signal increase ซึ่ง ต�ำแหน่งสมองที่มี BOLD signal เพิ่มขึ้นถือว่าเป็นต�่ำ แหน่งที่เกิด activation โดยต�ำแหน่งของสมองที่เกิด activations ดังกล่าวเป็นต�ำแหน่งของเซลล์ประสาทสั่ง การที่ท�ำให้เกิดการท�ำงานของร่างกาย

Background BOLD signals

การศึกษา task-spacific fMRI ในอดีตพบว่ามี คลี่ น สั ญญาณรบกวนจากการเคลื่อนไหวต่างๆ เช่น การเต้นของหัวใจ หรือคลื่นรบกวนจากเครื่องมือต่างๆ เป็น background noise จากหลายแหล่ง จึงได้มีความ พยายามที่จะระบุที่มาและก�ำจัด สัญญาณกวนดังกล่าว ได้มีการพบสัญญาณ BOLD signal ที่มีความถี่ต�่ำเป็น background รบกวนอยู่ตลอดเวลา ซึ่ง Biswal และคณะ ได้ศกึ ษา fMRI โดยให้ความสนใจ BOLD signal ทีม่ คี วาม ถึ่ ต�่ ำ กว่ า 0.1 Hz ซึ่ ง คิ ด ว่ า เป็ น สั ญ ญาณกวน โดย พบว่ า การแปรปรวน (fluctuation) ขึ้ น ลงของคลื่ น สัญญาณดังกล่าวมีรูปแบบสอดคล้องกัน (correlation) จากทุก pixel ภายในต�ำแหน่งของ primary sensory และ motor cortices2,3 แสดงในภาพที่ 1 ส่วนภาพที่ 2 แสดง correlation ของ BOLD signal fluctuation ซึง่ เมือ่ เปรียบ เทียบกับปรากฎการณ์เดียวกัน ที่พบใน auditory และ visual cortices แสดงว่าสมอง บริเวณต่างๆ นั้นมีน่าจะ มีการติดต่อและท�ำงานร่วมกัน (functional connectivity) สอดคล้องกันเป็น network และมีคลืน่ ความถีต่ ำ�่ ดังกล่าว เป็นพื้นฐานอยู่ตลอดเวลา

ภาพที่ 2 BOLD signal fluctuation ของ บริเวณ motor cortices ด้าน ขวาและซ้าย ซึ่งรูปแบบการแปรปรวนของคลื่นคล้ายๆ กัน (ปรับปรุงจาก Martijn P et.al. Exploring the brain network: A review on resting-state fMRI functional connectivity3

Brain deactivation และ default mode network

โดยทั่วไปการศึกษา task-induced functional image ด้วย PET และ fMRI จะให้ความสนใจกับบริเวณ ของสมองที่เกิด activation แต่หลายการศึกษาพบตรง กันว่ามีตำ� แหน่งของสมองบางต�ำแหน่งเกิด deactivation เสมอ เมื่อมีการท�ำ task-specific โดยเฉพาะ task ทีม่ คี วามเกีย่ วข้องกับ attention โดย Shulman และคณะ4 ได้ ท� ำ การศึ ก ษาโดยใช้ visual tasks ซึ่ ง พบว่ า มี activation ที visual cortex นอกจากนัน้ ยังพบว่ามีสมอง บางต� ำ แหน่ ง ที่ เ กิ ด deactivation เช่ น posterior cingulate/ precuneous และ inferior parietal cortices ทั้งสองข้าง เป็นต้น หลังจากนั้น Raichle และคณะ5 ได้ ท�ำการศึกษา PET ในคนปรกติ โดยให้ผทู้ รี่ ว่ มการศึกษา นอนนิ่งหลับตาแต่ยังอยู่ในภาวะตื่น (resting state) ใน เครื่อง PET ขณะท�ำการสแกน โดยพบว่าต�ำแหน่งของ สมองที่เกิด deactivation ในขณะที่ท�ำ task-specific มี activation เกิดขึ้น ได้แก่ posterior และ precuneus และ medial prefrontal cortex ของสมองทั้งสองข้าง ซึ่งได้มี ข้อสมมติฐานว่า ต�ำแหน่งดังกล่าวเป็นเครือข่ายการ ท�ำงานพื้นฐานของสมองในขณะที่คนเราอยู่ใน resting state เรียกว่า default mode network (DMN) ต่อมาได้ มีการศึกษา DMN ของสมองด้วย fMRI ใน resting state (resting state fMRI) หลายการศึกษาซึง่ ยืนยันว่ามี DMN จริง6-8 [ภาพที่ 3]

ภาพที่ 1 แสดง Primary sensory motor network ภาพที่ 3 แสดง default mode network

91

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

โดยเครือข่ายของ DMN นัน้ ถือว่าเป็น functional connectivity ซึง่ เป็น resting network หนึง่ ของสมอง ซึง่ ประกอบดัวย สมองส่วน medial parietal, inferior lateral parietal, medial prefrontal และ medial temporal สมอง ส่วนที่ดังกล่าว อาจมีหน้าที่เกี่ยวข้องกับ ความคิดที่เกิด ขึ้นเอง (spontaneous thought) ภาวะใจลอย (mind wandering) การครุ่นคิดเกี่ยวกับเหตุการณ์ในอนาคต และ ขบวนการของความจ�ำ epidosic9 นอกจาก DMN และ sensory motor networks ที่พบใน resting state แล้วยังมีการค้นพบ network ของ functional connectivity อื่น ที่เกิดใน resting state [ภาพที่ 4] เช่น auditory network7 , language network10, dorsal attention และ ventral attention networks8,11-13 frontoparietal control network ซึง่ เกีย่ วกับ decision-making processes14 และ cinguloopercular network ซึ่งเกี่ยวกับ goal-directed task sets13,15 ปัจจุบัน Resting state fMRI ได้รับความ

สนใจอย่างมาก โดยเฉพาะในการท�ำวิจยั ในคนปรกติและ ผูป้ ว่ ย ในขณะเดียวกันก็มคี วามพยายามทีจ่ ะน�ำมาใช้ใน ทางคลินิกกับโรคต่างๆ เพื่อก�ำหนด anatomy ของ network ต่างๆ โดยเฉพาะในผูป้ ว่ ยทีไ่ ม่สามารถให้ความ ร่วมมือในการท�ำ task-spacific fMRI เช่นผู้ป่วยที่เป็น เด็ก ผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดปรกติของระดับความรูส้ กึ ตัว จาก สาเหตุต่างๆ หรือผู้ป่วยที่ไม่สามารถสื่อสารได้ เป็นต้น เนื่องจากเราสามารถตรวจพบ BOLD signal ของผู้ป่วย ได้แม้ว่าผู้ป่วยนอนหลับ ตัวอย่างการใช้ resting state fMRI เช่น การก�ำหนด motor network หรือ language network เพือ่ วางแผนการผ่าตัดในผูป้ ว่ ยเนือ้ งอกในสมอง ที่ anatomy ของ networks ดังกล่าวเปลี่ยนไปจากการ ผลของเนือ้ งอก16 หรือการเตรียม ผ่าตัดผูป้ ว่ ยโรคลมชัก17 ส่วนกลุ่มผู้ป่วยสมองเสื่อม resting state fMRI อาจใช้ แยกกลุม่ ผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็น Alzheimer’s disease ออกจากคน ปรกติได้18,19

ภาพที่ 4 แสดง resting state networks ต่างๆ A, Default mode network. B, Somatomotor network. C, Visual network. D, Language network. E, Dorsal attention network. F, ventral attention network. G, Frontoparietal control network20

Resting state fMRI ในผู้ป่วย ischemic stroke

การศึกษา resting state fMRI ในผู่ป่วย acute stroke พบว่า functional connectivity ของ interhemispheric attention และ motor network ลดลง21 และ ในผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการอ่อนแรงพบมีการเพิม่ ขึน้ ของ functional connectivity ของ motor area ด้านรอยโรคกับ cerebral cortex ส่วน frontal และ parietal ด้านเดียวกับรอยโรค

thalamus และ cerebellum ทั้ง สองข้าง ส่วน function connectivity ของ motor cortex ด้านรอยโรคกับด้านตรง ข้ามนั้นลดลง22 ส�ำหรับการศึกษาแบบ longitudinal ใน ผูป้ ว่ ย ischemic stroke พบว่า รูปแบบของ resting state functional connectivity ของ motor network ของ สมอง ทั้งสองข้างไม่สมมาตรมากที่สุดที่ 1 เดือนหลัง stroke onset และพบว่า ในช่วง acute stroke ถ้าพบว่ามี

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

92

functional connectivity ระหว่าง motor cortex ด้านรอย โรคกับ thalamus supplementary motor cortex และ middle frontal gyrus ด้านตรงข้ามกับรอยโรค จะสัมพันธ์ กับ motor recovery ที่ดีขึ้นที่ 6 เดือน22 นอกจากนั้นการ ศึกษา longitudinal resting state fMRI ในผู้ป่วยที่มี อาการอ่อนแรงจากรอยโรคบริเวณ subcortical ในระยะ recovery พบว่าเกิดการเปลี่ยนแปลงของ resting state motor network โดยพบว่าต�ำแหน่งของ motor network กระจายออกสู่ต�ำแหน่งภายใน motor cortex ข้างเดียว กับรอยโรค และ cerebellum ด้านตรงข้าม นอกจากนั้น ยังพบว่า คะแนนของ motor function ที่ดีขึ้นของผู้ป่วย มีความสัมพันธ์กบั correlation ของ functional connectivity ของ network ที่มีค่า p-value ที่ต�่ำ23 แสดงให้เห็นว่า resting state fMRI อาจใช้ บอก prognosis ของ functional recovery หลังจากเกิด stroke ได้ ส�ำหรับ hyperacute stroke มีการศึกษาทีพ่ ยายามแยก acute infarction core กับ penumbra โดยใช้ความต่างกันของ fluctuation ของ low frequency BOLD signal ระหว่างบริเวณทั้ง สองในผู้ป่วย acute ischemic stroke โดยพบว่ามีความ แตกต่างกัน ซึ่งอาจน�ำมาใช้ประกอบการรักษาด้วยยา thrombolytics ในอนาคต24

เปลี่ ย นแปลงได้ ก ่ อ นที่ จ ะเกิ ด การ เปลี่ ย นแปลงของ โครงสร้างให้เห็น โดยมีการน�ำมาใช้ศึกษากันอย่างกว้าง ขวาง ในผู ้ ป ่ ว ยโรคทางประสาทวิ ท ยา จิ ต เวชและ ประสาทศัลยศาสตร์

Basic of molecular diffusion

การเคลือ่ นทีข่ องโมเลกุลแบบสุม่ หรือ Brownian movement เป็ น การเคลื่ อ นไหวที่ อ าศั ย พลั ง งาน ความร้อน โดย ปัจจัยทีม่ ผี ลต่อระยะทางของการเคลือ่ นที่ ได้แก่ อุณหภูมิ น�้ำหนักของโมเลกุล และความหนืดของ ตัวกลาง26 ซึง่ ระยะทางการเคลือ่ นทีแ่ บบสุม่ โดยเฉลีย่ ของ โมเลกุลนั้นสามารถค�ำนวนด้วยวิธีทางสถิติ โดยมีค่า diffusion coefficient เป็นค่าคงที่ในสมการ ตัวอย่างเช่น โมเลกุลน�้ำในที่ว่าง (free space) ที่อุณหภูมิ 37 องศา เซลเซียส ในเวลา 50 มิลลิวินาที 68% ของ โมเลกุลน�้ำ จะเคลื่อนที่ได้ระยะทาง 17 ไมโครเมตร ดังที่แสดงใน ภาพที่ 525 ซึ่งการเคลื่อนที่ในที่ว่างโดยไม่มีสิ่งกีดขวาง นั้น การเคลื่อนที่ของโมเลกุลโดยรวมจะกระจายไปใน ทุกทิศทางในแกนสมมุติ x y z เป็นระยะทางเท่าๆ กัน เรียกว่า isotropic มีลกั ษณะทรงกลม สมบูรณ์ (absolute sphere)

Diffusion tensor imaging

ภาพ MRI ที่แสดงโครงสร้างของสมอง ไ ด้แก่ T1Weighted Image (T1W), T2Weighted Image (T2W) และ Fluid Attenuation Inversion Recovery Image (FLAIR) เป็นภาพที่ได้จากการฉายคลื่นแม่เหล็กเหนี่ยว น�ำและรับคลื่นแม่เหล็กที่ โปรตอนของไฮโดรเจนคลาย สะท้อนกลับมา ส่วน diffusion MRI เป็นภาพที่ได้จาก การฉายคลื่นแม่เหล็กสองครั้งและรับคลื่นสะท้อนของ คลืน่ แม่เหล็กสองครัง้ ในระยะเวลาห่างกัน โ ดยสัญญาณ ที่ได้นั้นจะแสดงถึงความต่างของระยะทางที่โมเลกุลน�้ำ นั้นกระจายในเนื้อเยื่อ diffusion tensor imaging (DTI) เป็นภาพที่ได้จากคลื่นสะท้อนแม่เหล็กแบบเดียวกับ diffusion MRI แต่ฉายคลืน่ แม่เหล็กหลายครัง้ จากทิศทาง ต่างๆ กันท�ำให้ได้ข้อมูลเพิ่มขึ้นเกี่ยวกับระยะทางและ ทิศทางการ เคลื่อนที่ของโมเลกุลน�้ำ25 ซึ่งข้อมูลเกี่ยวกับ การเคลื่อนที่ของโมเลกุลน�้ำในเนื้อเยื่อดังกล่าว อาจใช้ เป็นข้อมูลแสดงถึงความผิดปรกติหรือการเปลี่ยนแปลง ของเนื้อเยื่อในระดับจุลภาค และสามารถตรวจพบการ 93

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

รูปที่ 5 ภาพแสดงการเคลื่อนที่แบบสุมของโมเลกุลน�้ำใน free space การกระจายเป็ น ไปตามสมการทางสถิ ติ ข อง Albert 2 Einstein ปี ค.ศ. 1905 (x =2DTd, x ระยะทางที่โมเลกุลเคลื่อนที่ D diffusion coefficient และ Td เวลาที่โมเลกุลเคลื่อนที่) ขนาด ของทรงกลมแสดงถึงระยะทางที่โมเลกุลเคลื่อนที่ซึ่งทรงกลม ขยายตัวเมื่อเวลาผ่านไป (ดัดแปลงจาก, Le Bihan D, 2003)24

ในขณะที่การกระจายของน�้ำในเนื้อเยื่อนั้นถูก จ�ำกัดและกีดขวางด้วยโครงสร้างต่างๆ ได้แก่ ผนังเซลล์ และส่วนประกอบย่อยภายในเซลล์ รวมทั้งกลไกเปิดปิด ช่องบนผนังเซลล์ที่ซับซ้อนดังที่แสดงในภาพที่ 6 ท�ำให้ การกระจายของโมเลกุลน�้ำเป็นระยะทางไม่เท่ากันใน แต่ละทิศทาง เรียกว่า (anisotropic) มีลักษณะเป็นทรง

กระสวย (ellipsoid) ซึง่ จะมีทศิ ใด ทิศหนึง่ ทีเ่ ป็นแกนหลัก ที่โมเลกุลสามารถกระจายไปได้เป็นระยะทางมากที่สุด27

ภาพที่ 6 แสดงทิศทางการเคลื่อนที่จองโมเลกุลน�้ำในเนื้อเยื่อ รูป 6 เหลี่ยมสีฟ้า คือเซลล์ ลูกศรสีเขียวแสดงทิศทางการเคลื่อนที่ ของโมเลกุลน�ำ้ ในช่องว่างนอกเซลล์ลกู ศรสีแดงแสดงทิศทางการ เคลื่อนที่ของโมเลกุลน�้ำภายในเซลล์ลูกศรสีเหลือง แสดงทิศทาง การเคลื่อนที่ของโมเลกุลน�้ำผ่านผนังเซลล์

รูปที่ 7A แสดงการกระจายตัวของโมเลกุลทีเ่ ป็น isotropic และ รูป 7B แสดงการกระจายตัวของโมเลกุล ที่เป็น anisotropic โดยทิศทางการกระจายของ โมเลกุล มี 3 ระนาบหลัก แสดงด้วยเครื่องหมาย λ ส่วนระยะทาง การกระจายใน 3 ระนาบหลัก หลัก เรียกว่า eigenvalue ได้แก่ λ1 λ2 และ λ3 ซึ่งให้อยู่ในแกนสมมุติ x y และ z ตามล�ำดับ โดย λ1 เป็นทิศทางหลักที่การกระจายของ โมเลกุลน�้ำไปได้เป็นระยะทางมากที่สุด ทิศทางหลัก ทั้ ง สามเรี ย กว่ า eigenvector 28 ซึ่ ง เราสามารถน� ำ eingenvalue และ eigenvector มาค�ำนวนเป็น diffusion indices ต่ า งๆ แล้ ว น� ำ มาสร้ า งเป็ น ภาพสมองของ diffusion index นั้ น ๆ เพื่ อ ประเมิ น ความสมบู ร ณ์ การเปลี่ยนแปลง ความผิดปรกติ ของเนื้อเยื่อ หรือน�ำ มาสร้างเป็น ภาพโครงสร้างของ เนื้อเยื่อได้

ภาพคลืน่ สะท้อนแม่เหล็กเกิดจากความต่างกัน ของคลื่นแม่เหล็กที่สะท้อนกลับมา โดยค่าความเข้มของ คลื่นแม่เหล็กที่สะท้อนกลับมา (attenuation) แทนด้วย อักษร A ในแต่ละจุดของภาพ (voxel) จะถูกน�ำมาสร้าง เป็นภาพ โดยค่าความ เข้มของสัญญาณค�ำนวนได้จาก ค่า exponential ของ diffusion coefficient (D) และค่า b factor (b) ซึง่ เมือ่ รวมการกระจายของโมเลกุลในสามแกน หลัก ค่า attenuation จะค�ำนวนได้จากสมการ A = exp [(-bxxDxx) (-byyDyy) (-bzzDzz)]

การค�ำนวนการกระจายของโมเลกุลดังกล่าวเป็น ผลจากการฉายคลี่นแม่เหล็กเพียงระนาบเดียว ซึ่งไม่ เพียงพอทีใ่ ห้ขอ้ มูล เกีย่ วกับทิศทาง เพือ่ น�ำมาค�ำนวนใน การสร้างภาพ DTI โดยต้องใช้การฉายแสงอย่างน้อย 6 ระนาบ และ เพือ่ สร้างภาพ fiber tracts ของสมองทีม่ รี าย ละเอียดพอเพียงควรต้องใช้ความละเอียดของ pixel 2 x 2 x 2 หรือสูงกว่า และ ต้องฉายคลื่นแม่เหล็ก อย่างน้อย 25 ทิศทาง28

ภาพที่ 8 เป็นตัวอย่างของภาพ diffusion MRI ของสมองจากการฉายคลื่นแม่เหล็ก 20 ทิศทาง ภาพ สมองจากค่ า attenuation จากการค� ำ นวนจากค่ า diffusion ดังกล่าวในแต่ละ voxel จะถูกน�ำมาสร้างเป็น ภาพ ดังรูปที่ 9

ภาพที่ 8 เป็น diffusion-weighted MR ของสมองที่ได้จาก การสะท้อนของคลื่นแม่เหล็ก 20 ทิศทาง ภาพที่ 7 λ1 λ3 และ λ3 แสดง eigenvalues ในแกน x y และ z ภาพ A แสดงการกระจายแบบ isotropic เมื่อโมเลกุล กระจาย เป็นระยะทางเฉลีย่ เท่ากันในทุกทิศทาง ภาพ B แสดงการกระจาย แบบ anisotropy ที่โมเลกุลกระจายในแกน x มากกว่าแกนอื่น

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

94

ภาพที่ 9 เป็นภาพขยายแสดงระดับความเข้มของสัญญานในแต่ละ voxel เกิดจากระดับของการกระจายของโมเลกุลน�้ำในแต่ละ voxel

ข้อมูลจาก diffusion images นั้นสามารถน�ำมา วิเคราะห์เพื่อการศึกษาเพื่อวัตถุประสงค์ต่างๆ ได้ 3 วิธี ได้แก่ การหาค่า diffusivity, การหาค่า diffusion anisotropy index และการสร้าง fiber orientation mapping29 Diffusivity เป็นค่าที่บอกระยะทางเฉลี่ยของการกระจายของโมเลกุ ลมในทิศทางต่างๆในแกน x y และ z โดย mean diffusivity (MD) เป็นค่าเฉลีย่ ของ ระยะทางการกระจายทัง้ สามแกน หลัก axial diffusivity (AxD) เป็นค่าเฉลี่ยของระยะ ทางการกระจายเฉพาะแกนหลัก คือแกน x ส่วน radial diffusivity (RaD) เป็นค่าเฉลี่ยการกระจายของโมเลกุล ของแกนรองทั้งสองแกนคือ y และ z ดังสมการ MD = [λ1+λ2+λ3]/3 AxD = λ1 RaD = [λ2+λ3]/2

diffusion index เป็ น ค่ า ที่ บ อกสั ด ส่ ว นของ การกระจายในสามแกนหลัก ซึ่งจะบอกถึงระดับของ anisotropy ว่ามากหรือน้อยและบอกทิศทางของการ กระจายว่ามากที่สุดไปทางทิศใด ซึ่งค�ำนวนได้จากค่า eigen values ตัวอย่างค่า diffusion indicesได้แก่ fractional anisotropy (FA) relative anisotropy (RA) และ volume ratio (VR)30 และค่าต่างๆที่ค�ำนวนได้ ในแต่ละvoxel จะถูกน�ำมาสร้างเป็นภาพสมอง MD, FA, RA and VR maps ดังภาพที่10

ภาพที่ 10 A) Mean diffusivity map, B) Fractional anisotropy map, C) Relative anisotropy, D) Volume ratio

95

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

การศึกษาการกระจายของโมเลกุลในเนื้อเยื่อ ของคนนั้น ใช้การตรวจวัดการกระจายของโมเลกุลน�้ำ เนือ่ งจากเนือ้ เยือ่ ในรางกายคนนัน้ มีนำ�้ เป็นส่วนประกอบ หลัก โดยค�ำนวนที่อุณหภูมิ 37 องศาเซลเซียส โดยค่า diffusivity และค่า diffusion index นิยมใช้ในการศึกษา ในปัจจุบัน ได้แก่ MD AxD RaD และ FA ดยหน่วยของ diffusivity เป็น มิลลิเมตรก�ำลังสองต่อวินาที (mm2/sec) โดยค่า diffusivity มากบอกถึงการกระจายของโมเลกุลที่ รวดเร็วและเป็นระยะทางที่ไกล ส่วน ค่า FA นั้นไม่มี หน่วย เนื่องจากเป็นสัดส่วน โดยจะมีค่า 0-1 โดยค่า FA ทีเข้าใกล้ 1 แสดงว่าโมเลกุลส่วนใหญ่กระจายได้เพียง ทิ ศ ทางเดี ย วเช่ น ในเนื้ อ เยื่ อ ที่ มี ก ารเรี ย งตั ว อย่ า งมี ระเบียบเช่น white matter ในสมอง เส้นประสาท หรือ กล้ามเนื้อ ส่วน FA เข้าใกล้ 0 แสดงว่า มีการกระจาย ไปในทุกทิศทางเท่าๆกัน เช่นในโพรงสมอง (ventricles) เนือ่ งจากการเปลีย่ นแปลงการกระจายของโมเลกุลน�ำ้ นัน้ เป็ น การเปลี่ ย นแปลงในระดั บ จุ ล ภาค ซึ่ ง สามารถ ถู ก ตรวจพบได้ ก ่ อ นที่ จ ะเกิ ด การเปลี่ ย นแปลงของ โครงสร้าง ดังนั้น DTI จึงถูกน�ำมาใช้ในการศึกษาเพื่อ ตรวจหาการเปลีย่ นแปลงของเนือ้ เยือ่ ในระยะแรก ซึง่ อาจ เรียกได้ว่า เป็น tissue at risk โดยเฉพาะ white matter ในสมองเนื่องจาก white matter มีโครงสร้างการเรียงตัว ที่ชัดเจนตามแนวยาวของ tracts ต่างๆ ส่วนการแปลผล ในการศึกษานั้นได้จากการสังเกตการเปลี่ยนแปลงของ ค่าต่างๆ เทียบกับพยาธิสภาพที่เกิดขึ้น เนื่องจากกลไก ที่ท�ำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของการกระจายของน�้ำใน เนื้อเยื่อจากพยาธิสภาพต่างๆ นั้นยังไม่มีข้อสรุปในทาง ทฤษฎี เพราะว่ามีปจั จัยมากมายทีทำ� ให้เกิดการกระจาย นอกจาก อุณหภูมิ และน�ำ้ หนักโมเลกุลน�ำ้ ผ่านผนังเซลล์ เช่น ส่วนประกอบทีท่ ำ� ให้เกิดความหนืดของตัวกลาง และ กลไกการเปิดปิดช่องต่างๆของผนังเซลล์ เป็นต้น จาก การศึกษาที่ผ่านมา FA แสดงถึง ความสมบูรณ์ของ เนือ้ เยือ่ ทีม่ โี ครงสร้างเป็นระเบียบ (tissue integrity) เรียง ตัวไปในทิศทางเดียวกัน ส่วน FA ต�่ำแสดงถึงเนื้อเยื่อที่ มีโครงสร้างหลวม โ ดยทัว่ ไป ค่า FA ทีต่ ำ�่ แปลว่าเนือ้ เยือ่ ถูกท�ำลาย31 ส่วนการแปลผลค่า MD ยังมีขัอมูลที่ยังมี ความขัดแย้งกันอยู่ แต่โดยทั่วไปจะเป็นไปในทางตรง ข้ามกับ FA คือค่า MD ที่สูงขึ้นแสดงถึงความผิดปรกติ เนื่องจากมีการ กระจายที่มากขึ้นของน�้ำในเนื้อเยื่อ และ

เชื่อว่าในระบบประสาทการเปลี่ยนแปลงของ AxD เกิด จากการเปลี่ยนแปลงของ diffusivity ของ axon และการ เปลี่ยนแปลงของ RaD นั้นเป็นผลจากการเปลี่ยนแปลง ของ diffusivity ใน myelin32,33 โครงสร้างของเนื้อเยื่อนั้น เป็ น ข้ อ มู ล ที่ ไ ด้ จ ากการค� ำ นวนทิ ศ ทางหลั ก ของน�้ ำ ที่ กระจายในเนื้อเยื่อ (eigenvector) ซึ่งเป็นไปตามแนว โครงสร้างเนื้อเยื่อนั้นๆ โดยสามารถถูกน�ำมาสร้างเป็น ภาพ เช่น color map, ellipsoid map หรือ vector point map แสดงในภาพที่ 11 และ 12 จากข้อมูลดังกล่าวท�ำให้ ทราบถึงการเรียงตัวของโครสร้างเนื้อเยื่อต่างๆ ซึ่งเป็น ประโยชน์ต่อการศึกษา การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพ ของเนื้อเยื่อ โดยเฉพาะ white matter ที่มีการเรียงตัว ของโครงสร้างชัดเจน

ภาพที่ 11 เป็นภาพ color map แสดงการกระจายของโมเลกุลน�้ำ สีแดงน�ำ้ กระจายในแนว left-right สีนำ�้ เงินแสดงทิศทางการกระจาย ในแนว caudo-rostrol และ สีเขียวแสดงการกระจายในแนว

Tractography เป็ น เทคนิ ก การสร้ า งภาพ สมองที่แสดงให้เห็น white matter โดยใช้ทิศทางของ eingenvector หลักในแต่ละ voxel จาก DTI มาเชื่อมโยง กันเป็น fiber tract ดังที่แสดงในรูป 13 รูป 14 แสดงถึง fiber tracts ใ น posterior cingulate tractography เป็น เทคนิ ค ที่ น� ำ มาใช้ ป ระโยชน์ เช่ น เตรี ย มก่ อ นผ่ า ตั ด สมอง34,35 และการศึกษาหาความเชือ่ มโยงทางกายวิภาค ของสมองโดยเฉพาะความผิดปรกติทางระบบประสาท ที่ เ กิ ด จากกลุ ่ ม อาการ disconnection 36,37 หรื อ การ หาความผิ ด ปรกติ ห รื อ การเปลี่ ย นแปลงของ white matter tract จ�ำเพาะที่ต้องการศึกษา

ภาพที่ 13 แสดงตัวอย่างการสร้าง fibertract จากการเชื่อมโยง ellipsoids ในแต่ละ voxel

ภาพที่ 14 แสดง fibertracts บริเวณ posterior cingulate antero-posterior

รูปที่ 12 แสดงภาพ 3 มิติ axial ระดับ basal ganglia ของทิศทาง การกระจายหลักของโมเลกุลน�ำ้ในเนื้อเยื่อสมองแต่ละ voxel เป็นรูป ellipsoid (ภาพบน) และ ลูกศร (ภาพล่าง)

Diffusion tensor imaging in stroke

การเปลี่ยนแปลงของ diffusion เมื่อเกิดภาวะ สมองขาดเลือดนั้นในระยะ acute ischemia จะพบว่า มี restriction ของ diffusion ตรวจพบได้จาก diffusion weighted image และ apparent diffusion coefficient และจะกลับคืนมาเป็นปรกติในระยะ chronic ซึ่งการ เปลีย่ นแปลงในระยะ subacute ถึง chronic มีความหลาก J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

96

หลายขึ้นกับ กลไกของการขาดเลือดและเนื้อเยื่อ acute ต่อกับ subacute ischemia พบว่ามี การเพิ่มขึ้นของ diffusion anisotropy indices และจะค่อยๆ ลดลงในช่วง subacute ต่อกับ chronic ส่วนการศึกษา DTI ในคนนั้น พบว่ามีการลดลงของ FA ใน white matter โดยพบว่า ส่วนย่อยทีม่ กี ารเปลีย่ นแปลงคือการลดลงของ λ1 แต่ใน grey matter ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยส�ำคัญ38

ใน chronic stroke สมองนั้ น มี ก ลไกการ เปลี่ยนแปลงท�ำให้อาการของผู้ป่วยดีขึ้นหรือที่เรียกว่า neuroplasticity ซึ่งมีการใช้ brain imaging ในการศึกษา กลไกการเปลี่ยนแปลงของการท�ำงานของสมองและ โครงสร้างของสมองในผู้ป่วย chronic stroke โดยมักจะ ศึกษาการเปลี่ยนแปลงของสมองดังกล่าวเปรียบเทียบ กับการเปลี่ยนแปลงของความผิดปรกติของอาการทาง ระบบประสาท การศึกษาการท�ำงานของสมองมักใช้ task-based fMRI เป็นส่วนใหญ่โดย DTI เป็นอีกเทคนิค หนึ่งที่ถูกน�ำมาใช้ในการศึกษาการเปลี่ยนของ diffusion indices และทิศทางของ white matter tracts ซึ่งเป็น การเปลี่ยนแปลงของโครงสร้างสมอง พบว่า FA ใน corticospinal tract ด้านรอยโรคมีความสัมพันธ์กับ motor skill ประเมินด้วย purdue board test และ finger tapping แสดงว่ า ความสมบู ร ณ์ ข องเนื้ อ เยื่ อ นั้ น มี ความสัมพันธ์กับอาการทางคลินิค39 จากการศึกษาด้วย tractography พบว่า ในผูป้ ว่ ย stroke ทีม่ อี าการอ่อนแรง โดยในระยะ chronic ที่อาการอ่อนแรงดีขึ้นนั้นพบว่ามี การจัดเรียงตัวใหม่ของ corticospinal tract โดยผู้ป่วยที่ มีอาการอ่อนแรงของแขนจากรอยโรคบริเวณ corona radiata จากการศึกษาด้วย tractography ที่ 6 เดือน พบว่า corticospinal tract มีการเรียงตัวใหม่โดยอ้อมไป ด้านหลังของรอยโรค40,41 และผู้ป่วยที่มีอาการอ่อนแรง ของขา พบว่า corticospinal tract มีการเรียงตัวผ่าน corona radiata โดยเบี่ยงไปทางด้าน medial ติดกับ lateral ventricle42 เช่นเดียวกันกับรอยโรคใน pons ที่มี การเรียงตัวของ corticospinal tract ไปทางด้านข้างของ รอยโรค43 นอกจากนั้นยังพบว่า corticospinal tract ใน สมองของด้านตรงข้ามกับรอยโรคมีจ�ำนวน fiber tracts เพิ่มขึ้น44 และ fiber tract ที่ผ่าน corpus callosum ซึ่งเป็น inhibitory fibers มีจ�ำนวนลดลง45 Tractography ยังมีประโยชน์ ในการแสดงให้เห็น structural network

97

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

ของสมอง โดยศึกษาจากรอยโรคของหลอดเลือดสมอง ต่างๆ ที่เกิดใน white matter ซึ่งบ่อยครั้งรอยโรคใน subcortical white matter ท�ำให้เกิดอาการของสมอง ส่วน cortex เรี ย กว่ า disconnection syndrome36 เช่ น การศึกษา network ที่ท�ำให้เกิดอาการ ของ callosal disconnection syndrome ในผู้ป่วย anterior cerebral artery ด้านซ้ายอุดตัน46 network ที่ท�ำให้เกิดอาการ spatial neglect ทางด้านซ้าย ทีเ่ กิดจาก middle cerebral artery ด้านขวาอุดตัน47 network ที่ท�ำให้เกิด motor neglect ที่เกิดจากรอยโรคที่ posterior limb of the internal capsule48 หรือผู้ป่วยที่มีอาการ aphasia ที่เกิด จากรอยโรคใน arcuate fasiculus49 เป็นต้น เนื่องจาก กลุ่มอาการ ลักษณะรอยโรค และกลุ่มผู้ป่วย vascular cognitive disorders ค่ อ นข้ า งหลากหลาย ดั ง นั้ น การศึกษา DTI ใน ผู้ป่วย vascular dementia ส่วนใหญ่ มักท�ำการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วย Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) ซึ่งมีกลุ่มอาการ ชั ด เจนและรอยโรคที่ จ� ำกั ด เฉพาะใน white matter อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ระหว่างอาการต่าง กับ ต�ำแหน่งและความรุนแรงของรอยโรคนั้นยังไม่มีข้อมูลที่ ชัดเจน เช่น ผู้ป่วยบางรายมีความผิดปรกติของ white matter ที่เห็นในภาพสมองมากมายแต่กลับมีความผิด ปรกติของ cognitive functions ไม่รนุ แรง หรือไม่มอี าการ ในขณะที่ผู้ป่วยบางรายมีความผิดปรกติที่เห็นจากภาพ สมองเพียงเล็กน้อยแต่กลับมีความผิดปรกติรุนแรง จาก การศึกษา DTI ในกลุ่มผู้ป่วย CADASIL พบว่า anterior thalamic radiation มีความสัมพันธ์กับ cognitive speed ซึ่งความช้าของ cognitive speed นั้นเป็นลักษณะเด่น ของผู้ป่วย vascular cognitive disorder50

Cortical thickness

การวัดความหนาของ cerebral cortex (cortical thickness) เป็ น เทคนิ ก ารวิ เ คราะห์ ภ าพที่ ไ ด้ จ าก structural image ที่มีความละเอียด คือ high resolution T1W ซึ่งมีความละเอียดพอท�ำให้สามารถแยก grey matter ออกจาก white matter และวัดความหนาของ cerebral cortex ในต�ำแหน่งต่างๆได้อย่างค่อนข้างแม่นย�ำ ซึ่งเทคนิกการวัดนั้นมีหลายวิธี เช่น cortical thickness estimation, surface based และ voxel based เป็นต้น51

ภาพที่ 15 แสดงตั ว อย่ า ง การวั ด ความหนาโดยวิ ธี surface-based และภาพที่ 16 เป็นตัวอย่างการแสดง ความหนาของ cerebral cortex จากการศึกษาที่ผ่านมา พบว่า ความหนาของ cerebral cortex นั้นมีความ เปลีย่ นแปลงในโรคทีม่ พี ยาธิสภาพ เช่นโรค degenerative ต่างๆ เช่น Alzheimer’s disease และ fronto-temporal lobar degeneration จะมี cerebral cortex ที่บางกว่าคน ปรกติ และมีบางภาวะที่ท�ำให้ cerebral cortex หนากว่า คนปรกติในบางต�ำแหน่ง เช่น นักดนตรีทมี่ คี วามสามารถ ในการแยกเสียงได้ดีมีความสัมพันธ์กับความหนาของ right auditory cortex และ anterior intraparietal sulcus ทั้งสองข้าง52 หรือ เมื่อมีการเรียนรู้และมีความสามารถ ในการใช้ภาษาใหม่เกิดขึน้ พบว่ามีการเพิม่ ขึน้ ของความ หนาบริเวณ inferior frontal gyrus และ anterior temporal ข้างซ้าย53 เป็นต้น ในผู้ป่วย chronic stroke จากการ ศึกษาด้วย fMRI และ DTI ที่พบว่ามีการปรับเปลี่ยนของ functional connectivity และ structural connectivity ตามล�ำดับ จึงมีการศึกษาเพือ่ พิสจู น์วา่ มีการเปลีย่ นแปลง โครงสร้างของ cerebral cortex ด้วยหรือไม่โดยการวัด ความหนาของ cerebral cortex โดยพบว่าหลัง 3 เดือน จากเกิดโรคหลอดเลือดสมองมี cerebral cortices ด้าน เดียวกับรอยโรคหนาขึน้ ได้แก่ rostral anterior cingulate และ middle frontal gyrus และcerebral cortices ด้าน ตรงข้ามกับรอยโรคได้แก่ superior frontal gyrus, precentral gyrus, superior parietal lobule, middle temporal gyrus, mesial paracentral regions และ anterior cingulate cortex54 การศึกษา cortical thickness ในผูป้ ว่ ยโรคหลอดเลือดสมองตีบทีไ่ ด้รบั การท�ำกายภาพ บ�ำบัด พบว่าผู้ป่วยที่มีอาการอ่อนแรงของแขน และเข้า รับการท�ำกายภาพบ�ำบัดด้วยวิธี constrain-induced therapy คือการไม่ให้ผู้ป่วยใช้แขนข้างที่ดี ให้ผู้ป่วย พยายามใช้แขนข้างที่อ่อนแรง พบว่าความหนาของ cerebral cortex ใ นส่วนของ sensory motor เพิ่มขึ้นใน ด้านตรงข้ามกับรอยโรคร่วมกับอาการที่ดีขึ้น แสดงให้ เห็นว่าการท�ำกายภาพบ�ำบัดไม่เพียงแต่ท�ำให้เกิดการ เปลี่ ย นแปลงของ function แต่ ยั ง ท� ำ ให้ เ กิ ด การ เปลี่ยนแปลงของโครงสร้างด้วย

ภาพที่ 15 ภาพสมองบริเวณ left occipito-temporal แสดงวิธี surface-based ที่ใช้ในการหา ความหนาของ cerebral cortex โดยการประมาณขอบเขตของ grey-white juction เส้นสีเหลือง และขอบของ grey matter ต่อกับ pia cerebral cortex

ภาพที่ 16 เป็นภาพ inflated brain ข้างซ้าย ที่แสดงความหนา ของ cerebral cortex ด้วยสี เหลืองแดง สีแดงแสดงความหนา 2มิลลิเมตร สีเหลือง หนา 5 มิลลิเมตร สีเทาเป็นบริเวณที่ cerebral cortex มีความหนาน้อยกว่า 2 มิลลิเมตร

สรุป

การตรวจทางห้องปฏิบัติการในโรคหลอดเลือด สมองมีการพัฒนาอย่างมาก โดยเฉพาะอยางยิง่ การถ่าย ภาพสมองด้วยเทคนิคต่างๆ เช่น rs-fMRI DTI และ cortical thickness ซึง่ เป็นเทคนิคทีเ่ ปิดเผยความรูใ้ หม่ๆ เกี่ยวกับการด�ำเนินโรคของโรคหลอดเลือดสมองที่การ ตรวจภาพสมองแบบเก่าไม่สามารถแสดงให้เห็นได้ วิธี

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

98

เหล่านี้เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพ และไม่ invasive โดยพบ ว่าหลังจากเกิดโรคหลอดเลือดสมอง มีการจัดเรียงการ ท� ำ งานของเซลลประสาทและโครงสร้ า งของสมอง มากมาย ซึ่งความรู้ดังกล่าวสามารถน�ำไปประยุกต์ เพื่อ พัฒนาการดูแลรักษาผูป้ ว่ ยโรคสมองและ ประเมินผลการ รักษา รวมทั้งบอกการพยากรณ์โรคได้ แต่อย่างไรก็ตาม ข้อมูลการวิจัยด้วยเครื่องมือดังกล่าวยังมีน้อย ซึ่งยัง ต้องการการศึกษาวิจยั เพิม่ ขึน้ ก่อนทีจ่ ะสามารถน�ำมาวิธี ดังกล่าวใช้ในทางคลินิกในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

1. De Charms RC. Applications of real-time fMRI. Nature reviews Neuroscience 2008;9:720-729.

2. Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic resonance in medicine 1995;34:537-541.

3. van den Heuvel MP, Hulshoff Pol HE. Exploring the brain network: a review on resting-state fMRI functional connectivity. European neuropsychopharmacology 2010;20(8):519-534.

4. Shulman GL, Fiez JA, Corbetta M, et al. Common Blood Flow Changes across Visual Tasks: II. Decreases in Cerebral Cortex. Journal of cognitive neuroscience 1997;9:648-663.

5. Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, et al. A default mode of brain function. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001;98:676-682.

6. Beckmann CF, DeLuca M, Devlin JT, et al.

Investigations into resting-state connectivity using independent component analysis. Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences 2005;360:1001-1013.

7. Smith SM, Fox PT, Miller KL, et al. Correspondence of the brain’s functional architecture during activation and rest. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009;106: 13040-13045.

8. Yeo BT, Krienen FM, Sepulcre J, et al. The organization of the human cerebral cortex estimated by intrinsic functional connectivity. Journal of

99

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

neurophysiology 2011;106:1125-1165.

9. Buckner RL, Andrews-Hanna JR, Schacter DL. The brain’s default network: anatomy, function, and relevance to disease. Annals of the New York Academy of Sciences 2008;1124:1-38.

10. Tomasi D, Volkow ND. Resting functional connectivity of language networks: characterization and reproducibility. Molecular psychiatry 2012;17:841-854.

11. Fox MD, Corbetta M, Snyder AZ, et al. Spontaneous neuronal activity distinguishes human dorsal and ventral attention systems. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006;103:10046-10051.

12. Seeley WW, Menon V, Schatzberg AF, et al.

Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and executive control. The Journal of neuroscience 2007;27:2349-2356.

13. Power JD, Cohen AL, Nelson SM, et al. Functional network organization of the human brain. Neuron 2011;72:665-678.

14. Vincent JL, Kahn I, Snyder AZ, et al. Evidence for a frontoparietal control system revealed by intrinsic functional connectivity. Journal of neurophysiology 2008;100:3328-3342.

15. Dosenbach NU, Visscher KM, Palmer ED, et al. A core system for the implementation of task sets.

Neuron 2006;50:799-812.

16. Zhang D, Johnston JM, Fox MD, et al. Preoperative sensorimotor mapping in brain tumor patients using spontaneous fluctuations in neuronal activity imaged with functional magnetic resonance imaging: initial experience. Neurosurgery 2009;65(6 Suppl):226-236.

17. Liu H, Buckner RL, Talukdar T, et al. Task-free presurgical mapping using functional magnetic resonance imaging intrinsic activity. Journal of neurosurgery 2009;111:746-754.

18. Supekar K, Menon V, Rubin D, et al. Network analysis of intrinsic functional brain connectivity in Alzheimer’s disease. PLoS computational biology 2008;4:e1000100.

19. Koch W, Teipel S, Mueller S, et al. Diagnostic power of default mode network resting state fMRI in the

detection of Alzheimerâ&#x20AC;&#x2122;s disease. Neurobiology of aging 2012;33:466-478.

20. Lee MH, Smyser CD, Shimony JS. Resting-state fMRI: a review of methods and clinical applications.

AJNR American journal of neuroradiology 2013;34:1866-1872.

21. Carter AR, Astafiev SV, Lang CE, et al. Resting interhemispheric functional magnetic resonance imaging connectivity predicts performance after stroke. Annals of neurology 2010;67:365-375.

22. Park CH, Chang WH, Ohn SH, et al. Longitudinal changes of resting-state functional connectivity during motor recovery after stroke. Stroke 2011;42:1357-1362.

23. Wang L, Yu C, Chen H, et al. Dynamic functional reorganization of the motor execution network after stroke. Brain 2010;133(Pt 4):1224-1238.

24. Tsai YH, Yuan R, Huang YC, et al. Altered resting-state FMRI signals in acute stroke patients with ischemic penumbra. PloS one 2014;9:e105117.

25. Le Bihan D. Looking into the functional architecture of the brain with diffusion MRI. Nat Rev Neurosci 2003;4:469-480.

26. Neil JJ. Diffusion imaging concepts for clinicians. J Magn Reson Imaging 2008;27:1-7.

27. Westin CF, Maier SE, Mamata H, et al. Processing and visualization for diffusion tensor MRI. Med Image Anal 2002;6:93-108.

28. Hagmann P, Jonasson L, Maeder P, et al. Understanding diffusion MR imaging techniques: from scalar diffusionweighted imaging to diffusion tensor imaging and beyond. Radiographics 2006;26:S205-23.

29. Le Bihan D. Molecular diffusion, tissue microdynamics and microstructure. NMR Biomed 1995;8:375-386.

30. Pierpaoli C, Basser PJ. Toward a quantitative assessment of diffusion anisotropy. Magn Reson Med 1996;36: 893-906.

31. Beaulieu C. The basis of anisotropic water diffusion in the nervous system - a technical review. NMR in biomedicine 2002;15:435-455.

32. Budde MD, Xie M, Cross AH, Song SK. Axial diffusivity is the primary correlate of axonal injury in the experimental autoimmune encephalomyelitis

spinal cord: a quantitative pixelwise analysis. J Neurosci 2009;29:2805-2813.

33. Di Paola M, Di Iulio F, Cherubini A, et al. When, where, and how the corpus callosum changes in MCI and AD: a multimodal MRI study. Neurology 2010;74:1136-1142.

34. Holodny AI, Schwartz TH, Ollenschleger M, et al.

Tumor involvement of the corticospinal tract: diffusion magnetic resonance tractography with intraoperative correlation. Journal of neurosurgery 2001;95:1082.

35. Hendler T, Pianka P, Sigal M, et al. Delineating gray and white matter involvement in brain lesions: three-dimensional alignment of functional magnetic resonance and diffusion-tensor imaging. Journal of neurosurgery 2003;99:1018-1027.

36. Catani M, ffytche DH. The rises and falls of disconnection syndromes. Brain 2005;128:2224-2239.

37. Filley CM. White matter: organization and functional relevance. Neuropsychology review 2010;20:158-173.

38. Sorensen AG, Wu O, Copen WA, et al. Human acute cerebral ischemia: detection of changes in water diffusion anisotropy by using MR imaging. Radiology 1999;212:785-792.

39. Schaechter JD, Fricker ZP, Perdue KL, et al.

Microstructural status of ipsilesional and contralesional corticospinal tract correlates with motor skill in chronic stroke patients. Human brain mapping 2009;30:3461-3474.

40. Jang SH, Ahn SH, Ha JS, et al. Peri-infarct reorganization in a patient with corona radiata infarct: a combined study of functional MRI and diffusion tensor image tractography. Restorative neurology and neuroscience 2006;24:65-68.

41. Kwon YH, Lee CH, Ahn SH, et al. Motor recovery via the periinfarct area in patients with corona radiata infarct. Neuro Rehabilitation 2007;22:105-108.

42. Jang SH, Kwon YH, You SH, et al. Medial reorganization of motor function demonstrated by functional MRI and diffusion tensor tractography.

Restorative neurology and neuroscience 2005;23: 265-269.

43. Ahn YH, You SH, Randolph M, et al. Peri-infarct

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

100

reorganization of motor function in patients with pontine infarct. Neuro Rehabilitation 2006;21:233-237.

44. Kwak SY, Yeo SS, Choi BY, et al. Corticospinal tract change in the unaffected hemisphere at the early stage of intracerebral hemorrhage: a diffusion tensor tractography study. European neurology 2010;63: 149-153.

45. Jang SH, Park KA, Ahn SH, et al. Transcallosal fibers from corticospinal tract in patients with cerebral infarct. Neuro Rehabilitation 2009;24:159-164.

46. Jang SH, Lee J, Yeo SS, Chang MC. Callosal disconnection syndrome after corpus callosum infarct: a diffusion tensor tractography study. Journal of stroke and cerebrovascular diseases 2013;22:e240-244.

47. Thiebaut de Schotten M, Tomaiuolo F, et al. Damage to white matter pathways in subacute and chronic spatial neglect: a group study and 2 single-case studies with complete virtual â&#x20AC;&#x153;in vivoâ&#x20AC;? tractography dissection. Cerebral cortex 2014;24:691-706.

48. Likitjaroen Y, Suwanwela NC, Mitchell AJ, et al.

Isolated motor neglect following infarction of the posterior limb of the right internal capsule: a case study with diffusion tensor imaging-based tractography. Journal of neurology 2012;259:100-105.

49. Jang SH. Diffusion tensor imaging studies on arcuate fasciculus in stroke patients: a review. Frontiers in human neuroscience 2013;7:749.

50. Duering M, Zieren N, Herve D, et al. Strategic role of frontal white matter tracts in vascular cognitive impairment: a voxel-based lesion-symptom mapping study in CADASIL. Brain 2011;134:2366-2375.

51. Lia Q PH, Lichter R, Werden E, et al. Cortical thickness estimation in longitudinal stroke studies: A comparison of 3 measurement methods. NeuroImage: Clinical. 2014.

52. Foster NE, Zatorre RJ. Cortical structure predicts success in performing musical transformation judgments. NeuroImage 2010;53:26-36.

53. Stein M, Federspiel A, Koenig T, et al. Structural plasticity in the language system related to increased second language proficiency. Cortex 2012;48:458-465.

54. Brodtmann A, Pardoe H, Li Q, et al. Changes in

101 J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

regional brain volume three months after stroke.

Journal of the neurological sciences 2012;322:122-128.

รายงานผู้ป่วย A 16-year old man presented with seizure and left hemiparesis. พอ.รศ.นพ.สามารถ นิธินันทน์ วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฏเกล้า

(J Thai Stroke Soc 2014; 13: 102.)

A 16 year-old male presented with focal seizure from left hand to left leg then turned to tonic clonic seizure lasting 10 minutes for 3 times and developed left sided hemiparesis. He had history of attention deficit hyperactive disorder. Physical examination revealed: lens dislocation, pectus excavatum, extremities: arm span : 183 cm., upper length: 86 cm., lower length: 100 cm.[Figure 1] Neurological examination: left sided hemiparesis grade IV/V.

Figure1 showed lens dislocation and pectus excavatum

CT brain showed bilateral white matter hypodensity.[Figure 2] MRV brain revealed cerebral venous sinus thrombosis.[Figure 3]

Figure 2 CT brain showed hypodensity lesions at bilateral subcortical white matter.

Figure 3 MRV showed thrombosis at superior sagital sinus, righ transverse and sigmoid sinuses and also partial thrombosed left transverse and sigmoid sinuses.

Clinical clue 1.Lens dislocation 2.Marfan like syndrome 3.Atherosclerosis risk 4.Venous thrombosis Diagnosis : Hyperhomocysteinemia

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

102

เล่าเรื่อง Stroke News พญ.นภาศรี ชัยสินอนันต์กุล

(J Thai Stroke Soc 2014; 13: 103-104.)

สวัสดีคะอาจารย์ เพี่อนๆ พี่ๆ น้องๆ เหล่าสมาชิกสมาคมโรค หลอดเลือดสมอง หลังจากเรื่องวุ่นๆมากมายท�ำให้เราได้ห่างหายกันไป ตอนนี้เราได้กลับมาเจอทุกท่านตามค�ำเรียกร้อง (คิดไปเองอะป่าวน้า!!!) ก่อนอื่นขอประชาสัมพันธ์นิดนึง....ทางสมาคมได้มีการจัดงานประชุม วิชาการในวันที่ 8-10 ตุลาคมนี้ เนื้อหาเข้มข้น และน่าสนใจมากๆมี วิทยากรรับเชิญทัง้ ในและต่างประเทศหวังว่าทุกท่านจะได้มโี อกาสมาเข้า ร่วมประชุม พบปะพูดคุยและแลกเปลีย่ นความเห็นในงานประชุมนีน้ ะคะ นอกจากนี้ทางสมาคมยังได้จัดงาน World Stroke Day เพื่อประชาชนที่ ศูนย์การค้า Central World ในวันจันทร์ที่ 13 ตุลาคม ถ้าคุณผู้อ่านท่าน ใดที่สนใจ สามารถเข้าร่วมกิจกรรมนี้ได้นะคะ ส�ำหรับคอลัมน์นี้ เรามี วัตถุประสงค์เพือ่ มาอัพเดทเรือ่ งราวใหม่ๆเกีย่ วกับ stroke ทีน่ า่ สนใจจาก ประเทศต่างๆทัว่ ทุกมุมโลกกันนะคะ (เว่อร์ไปไหมเนีย่ ) ถ้าท่านผูอ้ า่ นท่าน ใดมีเรื่องน่าสนใจสามารถส่งมาได้เลยน้า หลังจากเกริ่นได้สักพัก เรามา เริ่มกันเลยคร้า.....

เคยมีใครสงสัยกันบ้างไหมคะว่า ผู้ป่วยโรคสมองขาดเลือดที่มี สาเหตุจาก carotid stenosis เราควรเลือกการรักษาแบบไหนดี ระหว่าง ไปผ่าตัดท�ำ carotid endarterectomyหรือจะไปใส่ stent ผลการรักษาอัน ไหนจะดีและปลอดภัยกับผูป้ ว่ ยของเรามากกว่ากัน (ลองคิดค�ำตอบไว้ใน ใจน้า เดี๋ยวมาดูค�ำตอบพร้อมๆกัน) เรามาดูงานวิจัยเรื่องนี้กันดีกว่าคะ เผื่อจะได้ค�ำตอบที่เราสงสัยกันคะ....

“Long-Term Follow-Up Study of EndarterectomyVersus Angioplasty in Patients With Symptomatic Severe Carotid Stenosis Trial” (Stroke. 2014;45:2750-2756.) เป็นการศึกษาเปรียบ เทียบผลดี ผลเสียในระยะยาวของการท�ำ carotid stent กับ carotid endarterectomyในผู้ป่วยโรคสมองขาดเลือดจากภาวะ symptomatic carotid stenosisโดยติดตามการรักษาผูป้ ว่ ยจากงานวิจยั Endarterectomy Versus Angioplasty in Patients With Symptomatic Severe Carotid Stenosis (EVA-3S) (ผู้ป่วยมาด้วยอาการ hemispheric หรือ retinal infarction ที่มีอาการภายใน 120 วันร่วมกับมีภาวะ carotid stenosis 60-99% ตาม North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial; NASCET) ติดตามการรักษาเฉลีย่ นานถึง 7.1 ปี (มากสุดถึง 12.4 ปี) โดยศึกษาในผู้ป่วย 527 รายที่มีภาวะ symptomatic severe carotid stenosis ใน 30 centers ในประเทศฝรั่งเศสผู้ป่วย 265 รายได้รับการ

103 J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

รักษาโดยการใส่ stent และ 262 รายได้รับการรักษาโดย การผ่าตัด carotid endarterectomyภายหลังการรักษา ผู้ป่วยจะได้รับการตรวจ carotid ultrasound ที่ 1 เดือน 6 เดือน และทุกๆ 6 เดือน เป็นเวลานาน 3 ปีหลังจาก การรักษาหรือจนจบงานวิจัยเพื่อประเมินภาวะหลอด เลือดตีบซ�้ำภายหลังการรักษา

Baseline characteristics ในผู้ป่วยทั้งสองกลุ่ม ใกล้เคียงกันเมื่อติดตามผลการศึกษานาน 5 ปีพบว่าใน กลุ่มที่ได้รับการรักษาโดยการใส่ stent เกิดภาวะสมอง ขาดเลือดซ�้ำ (ipsilateral stroke) 29 รายในขณะที่กลุ่ม ที่ได้รับการรักษาโดย carotid endarterectomy พบ 16 ราย (absolute risk reduction 4.7%; NNT 21.3) และเมื่อติดตามการรักษานาน 10 ปี กลุ่มที่ได้รับการ

รักษาโดยการใส่ stent เกิดภาวะสมองขาดเลือดซ�้ำ (ipsilateral stroke) 30 ราย ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับ การรักษาโดย carotid endarterectomy พบ 18 ราย

และเมือ่ ดูภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาทัง้ สอง กลุ ่ ม เช่ น myocardial infarction, restenosis or occlusion, death ไม่แตกต่างกัน ท�ำให้แนวโน้มการรักษา ผู้ป่วยที่มีภาวะ symptomatic severe carotid stenosis ด้วยวิธีการผ่าตัด carotid endarterectomy มากกว่า

คุณผูอ้ า่ นมีความคิดเห็นอย่างไรบ้างกับงานวิจยั นี้ อาจเก็บไว้พิจารณาเป็นแนวทางการรักษาผู้ป่วยใน อนาคตนะคะ ฉบับนี้ขอบายไปก่อน ไว้เจอกันฉบับหน้า นะคะ

Stenting (n)

Endarterectomy (n)

HR (P value)

5 year risk

29

16

1.85 (0.04)

10 year risk

30

18

1.70 (0.07)

J Thai Stroke Soc: Volume 13 (3), 2014

104

ประชาสัมพันธ์

เนือ่ งด้วยมูลนิธวิ จิ ยั ประสาทในพระบรมราชูปถัมภ์รว่ มกับสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยและการไฟฟ้าส่วน ภูมิภาคได้ร่วมกันจัดกิจกรรมงาน “วันโรคหลอดเลือดสมองโลก” (World Stroke Day) ณ บริเวณลานอีเดน ชั้น 1 ศูนย์การค้าเซ็นทรัลเวิลด์ กรุงเทพมหานคร ในวันจันทร์ ที่ 13 ตุลาคม พ.ศ. 2557 เวลา 12.00 – 19.00 น. และ งาน “Save your life ใส่ใจหลอดเลือดสมอง” ณ ลานโปรโมชั่น 2 ชั้น 1 ศูนย์การค้าเซ็นทรัลเฟสติวัล เชียงใหม่ ในวัน พฤหัสบดีที่ 20 พฤศจิกายน 2557 เวลา 12.00 – 19.00 น. โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อเป็นการเผยแพร่ความรู้เกี่ยวกับ โรคหลอดเลือดสมองสูป่ ระชาชนทัว่ ไป ภายในงาน มีกจิ กรรมต่างๆ อาทิเช่น เสวนากับคุณหมอและดาราเรือ่ งโรคหลอด เลือดสมอง ร่วมเล่นเกมส์และรับรางวัล

ขอเชิญผู้สนใจเข้าร่วมกิจกรรมงานได้โดยไม่เสียค่าใช้จ่าย ณ วันเวลาดังกล่าว และดูรายละเอียดเพิ่มเติมได้ที่ http://thaistrokesociety.org/

“Stroke Update towards ASEAN Economic Community (AEC)” 8-10 8 -10 October 2014 Main Auditorium Hall, 10th floor, Sixth Cycle Birthday of His Majesty the King Building, Phramongkutklao Hospital, Bangkok, Thailand Wednesday 8 October 2014 07.30-08.20 08.20-08.30

Registration Opening remarks Senior Colonel Assoc. Prof. Samart Nidhinandana President of Thai Stroke Society 08.30-10.00 Stroke risks management Chair: Dr. Suchat Hanchaiphuboolkul Co-chair: Dr. Kanokwan Watcharasaksilp 08.30-09.00 Blood sugar and BP control in acute stroke Senior Colonel Assoc. Prof. Samart Nidhinandana Phramongkutklao Hospital 09.00-09.30 Metabolic syndrome and stroke prevention Prof. Chaicharn Deerochanawong, Rajavithi Hospital 09.30-10.00 Pharmacogenetic of antithrombotic: clinical point of view Assoc. Prof. Chuthamanee Suthisrisang Faculty of Pharmacy, Mahidol University 10.00-10.30 Coffee break and exhibition 10.30-12.00 Management of extra-intra cranial stenosis Chair: Dr. Tasanee Tantirittisak Co-chair: Colonel Dr. Chesda Udommongkol 10.30-11.00 Role of surgical revascularization in stroke prevention Dr. Wattana Mahattanakul, Ramathibodi Hospital 11.00-11.30 Diagnosis and management of non-atherosclerotic extra-intracranial stenosis Professor Jong Sung Kim Asan Medical Center, Seoul, South Korea 11.30-12.00 Latest information on intracranial atherosclerosis Professor KS Lawrence Wong The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong Luncheon symposium supported by Thai Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Moderator: Professor Disya Ratanakorn 12.00-12.45 Small vessel disease and beyond including role of antiplatelets Professor Jong Sung Kim Asan Medical Center, Seoul, South Korea 12.45-13.00 Questions and answers

12.00-13.00

13.00-13.45 Educational grant supported by Bayer Thai Co. Ltd. Moderator: Professor Disya Ratanakorn 13.00-13.45 A new era in NOACs: Guidance, real-life practice and interesting case on prevention of stroke in non-valvular AF from neurologist’s perspective Professor KS Lawrence Wong The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong 13.45-14.15 Coffee break and exhibition “Neuroimaging symposium” Co-organized by Neurosonology Group of Thailand Chair: Professor Disya Ratanakorn Co-chair: Dr. Chanpong Tangkanakul 14.15-14.45 Neurosonology in acute stroke Dr. Jesada Keandoungchun Ramathibodi Hospital 14.45-15.15 Rational use and interpretation of multimodal CT/MRI in acute stroke Assoc. Prof. Jiraporn Laothamatas, Ramathibodi Hospital 15.15-15.45 Diffusion tensor imaging in stroke and vascular cognitive impairment Dr. Yuttachai Likitjaroen King Chulalongkorn Memorial Hospital

14.15-15.45

“Stroke nurse symposium” Co-organized by Stroke Nurse Group of Thailand Chair: Ms. Ms. Puanpaka Panyo, Phyathai 1 Hospital Co-chair: Mrs.Supapanrat Khumhom King Chulalongkorn Memorial Hospital 14.15-14.45 Best practice of general care in stroke unit Dr. Kanokwan Watcharasaksilp Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital

14.15-16.15

Friday 10 October 2014 14.45-15.05 Emergency nursing management for patients with hyperacute Stroke Mrs. Supapanrat Khumhom King Chulalongkorn Memorial Hospital 15.05-15.25 Critical nursing management for patient with stroke Ms. Puanpaka Panyo, Phyathai 1 Hospital 15.25-15.45 Recovery management for patients with post-acute stroke Mrs. Duanduen Fuyemee, Prasat Neurological Institue 15.45-16.15 Acute stroke referral and networking system Mrs. Urai Kommarg, Thammasat Hospital

07.30-08.30 08.30-10.00

08.30-09.00

09.00-09.30

09.30-10.00

Thursday 9 October 2014 07.30-08.30 08.30-10.00

08.30-09.00

09.00-09.30 09.30-10.00

10.00-10.30 10.30-12.00

10.30-11.00 11.00-11.30

11.30-12.00

Registration Organizing stroke care Chair: Assist. Prof. Kiatsak Rajborirug Co-chair: Assist. Prof. Sombat Muengtaweepongsa Certified stroke center in Thailand Dr. Chanpong Tangkanakul Brain Center, Bangkok General Hospital Network and system of care in real world Dr. Thanin Lokeskrawee, Lampang Hospital What does it mean to provide comprehensive level stroke center care?

Professor Disya Ratanakorn, Ramathibodi Hospital Coffee break and exhibition Thrombolysis and beyond Chair: Assoc. Prof. Pornpatr A. Dharmasaroja Co-chair: Dr. Aurauma Chutinet Hemodynamic therapies for stroke Dr. Sureerat Suwatcharangkoon, Ramathibodi Hospital Patient selection and current status of endovascular treatment in acute stroke Assoc. Prof. Thomas WH Leung The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong Current and future of recanalization strategies in acute stroke Professor Hans-Christoph Diener University Hospital Essen

Luncheon symposium supported by Boehringer Ingelheim (Thai) Ltd. Moderator: Professor Disya Ratanakorn 12.00-12.45 Stroke Prevention in atrial fibrillation: An Asian Perspective Professor Hans-Christoph Diener University Hospital Essen 12.45-13.00 Questions and answers

10.00-10.30

10.30-12.00

10.30-11.00

11.00-11.30

11.30-12.00

Luncheon symposium supported by Sanofi-Aventis (Thailand) Ltd. Moderator: Professor Disya Ratanakorn 12.00-12.45 Role of combined antiplatelets in acute stroke and high risk stroke patients Assoc. Prof. Dr. Andrew Lee Flinders Medical Centre and the Southern LHN, Australia 12.45-13.00 Questions and answers

12.00-13.00

13.00-14.30

12.00-13.00

Educational grant supported by Eisai (Thailand) Marketing Co. Ltd. Moderator: Professor Disya Ratanakorn 13.00-13.45 Current concepts of vascular cognitive impairment and the role of acetylcholinesterase inhibitors Assoc. Prof. Christopher Chen National University Hospital, Singapore 13.45-14.15 Coffee break and exhibition

13.00-13.45

14.15.14.45 14.45-16.15 Moderator:

New antiplatelets in stroke and polyvascular disease Assist. Prof. Yongchai Nilanont, Siriraj Hospital Free paper presentation (Medical) Dr. Suchart Hancahiphiboolkul Prasat Neurological Institute Assist. Prof. Yongchai Nilanont, Siriraj Hospital Free paper presentation (Nursing) Dr. Tanyaluk Bunlikitkul, King Chulalongkorn Memorial Hospital Dr. Sumolchat Duangbubpha, Ramathibodi Hospital Miss Sununtha Sawanpanyalert, Bangkok Medical Center

For further information, please contact

Khun Rachadaporn Purahong

Thai Stroke Society

Tel: (668) 7906 0147 or (662) 354 7075 ext 2243 thaistrokesociety@gmail.com

Registration Update in intracranial hemorrhage Chair: Senior Colonel Assoc. Prof. Samart Nidhinandana Co-chair: Dr. Jesada Keandoungchan Cerebral Microbleeds Professor Nijasri Charnnarong Suwanwela King Chulalongkorn Memorial Hospital Subarachnoid hemorrhage: how to approach and manage Assoc. Prof. Rungsak Siwanuwatn King Chulalongkorn Memorial Hospital Update clinical trials and medical treatment of intracerebral hemorrhage Assoc. Prof. Dr. Andrew Lee Flinders Medical Centre and the Southern LHN, Australia Coffee break/ Annual member meeting of the Thai Stroke Society Awards for oral and poster presentations Honorary awards for past TSS committee Stroke syndrome and management strategies Chair: Professor Nijasri Charnnarong Suwanwela Co-chair: Assist. Prof. Yongchai Nilanont Controversies in PFO Assoc. Prof. Dr. Andrew Lee Flinders Medical Centre and the Southern LHN, Australia Stroke prevention in cryptogenic stroke Professor Disya Ratanakorn Ramathibodi Hospital Management of vertebro-basilar steno-occlusion Assoc. Prof. Thomas WH Leung The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong

13.00-13.30

13.30-14.00

14.00-14.30

14.30-15.30 Moderator: Discussants:

15.30

Post stroke checklists: vascular cognitive impairment, depression, spasticity Chair: Assist. Prof. Sombat Muengtaweepongsa Co-chair: Colonel Dr. Chesda Udommongkol How to screen for and assess cognitive impairment and dementia after stroke Assoc. Prof. Christopher Chen National University Hospital, Singapore Treatment strategies in post stroke spasticity Prof. Areerat Suputtitada King Chulalongkorn Memorial Hospital Update in post-stroke pain and depression Assoc. Prof. Pornpatr A. Dharmasaroja Thammasat Hospital Unusual stroke cases discussion Dr. Chesda Udommongkol & Dr. Aurauma Chutinet Senior Colonel Assoc. Prof. Samart Nidhinandana Professor Disya Ratanakorn Professor Nijasri Charnnarong Suwanwela Assist. Prof. Yongchai Nilanont Closing remarks Senior Colonel Assoc. Prof. Samart Nidhinandana President of Thai Stroke Society

Call for Abstracts (250 words)

Submit to thaistrokesociety@gmail.com

Deadline for submission : 15 September 2014 Early registration : before 30 September 2014 Printing supported by

ค�ำแนะน�ำส�ำหรับผู้เขียนบทความ

วารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยมีจดุ มุง่ หมายทีจ่ ะตีพมิ พ์บทความวิจยั และบทความวิชาการ ทีม่ เี นือ้ หา เกี่ยวกับโรคหลอดเลือดสมอง ทั้งโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดและโรคหลอดเลือดสมองแตก ซึ่งจะครอบคลุมด้าน ระบาดวิทยา การรักษา การป้องกันโรคหลอดเลือดสมองระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ กายภาพบ�ำบัด โดยบทความที่ลง ตีพิมพ์ในวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยจะผ่านการคัดเลือก อ่านและให้ค�ำแนะน�ำจากประสาทแพทย์หรือ บุคคลากรทางการแพทย์ซึ่งเป็นผู้เชี่ยวชาญด้านโรคหลอดเลือดสมองอย่างน้อย 1 คนก่อนการตีพิมพ์ (peer-review process) 1. บทความที่ตีพิมพ์ในวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ได้แก่ • บทความวิจัย (original article) เป็นรายงานผลการวิจัยของผู้เขียน ในกรณีที่ท�ำวิจัยในคน ผลงานวิจัยจ�ำเป็นต้อง ผ่านการพิจารณาจากคณะกรรมกรรมจริยธรรมการวิจัยในมนุษย์ • บทความทางวิชาการ (review article) เป็นบทความที่เขียนจากการรวบรวม สังเคราะห์ วิเคราะห์ ความรู้เรื่องใด เรื่องหนึ่งจากบทความวิจัยและ/หรือบทความวิชาการจากวารสารต่างๆทั้งในประเทศและต่างประเทศ และมีบท สรุปวิจารณ์ • รายงานผู้ป่วย (case report) เป็นรายงานผู้ป่วยที่น่าสนใจ อภิปรายประเด็นที่น่าสนใจโดยอ้างอิงจากหลักฐาน ข้อมูลทางการแพทย์ที่มีการศึกษาหรือรายงานไว้ เสนอข้อคิดเห็นและมีบทสรุป • บทความอื่นๆ เช่น บทความเกี่ยวกับกิจกรรมของสมาคมประสาทวิทยา คณะกรรมการ หรือสมาชิก ตารางการ ประชุมวิชาการ เป็นต้น 2. การเตรียมต้นฉบับ

การส่งต้นฉบับให้ส่ง online ไปที่ email: thaistroke@gmail.com สามารถส่งต้นฉบับได้ทั้งภาษาไทยหรือ ภาษาอังกฤษ ในการส่งต้นฉบับจะประกอบด้วยจดหมายปะหน้า (cover letter) และต้นฉบับบทความ (manuscript) จดหมายปะหน้า (Cover letter)

เป็นจดหมายเพือ่ น�ำส่งต้นฉบับบทความเพือ่ ให้กองบรรณาธิการพิจารณาลงตีพมิ พ์ในวารสารสมาคมโรคหลอด เลือดสมองไทย ต้องมีรายละเอียดเกี่ยวกับหัวข้อบทความ ประเภทที่ต้องการจะลงตีพิมพ์ เช่น บทความวิจัย หรือ รายงานผู้ป่วย เป็นต้น ชื่อ ต�ำแหน่ง และที่อยู่ของผู้เขียนหลัก (Corresponding author) ต้นฉบับบทความวิจัย (Original article)

จะต้องประกอบด้วยหน้าหัวเรือ่ ง (title page), บทคัดย่อ (abstract) และบทความวิจยั ทีม่ เี นือ้ หาในส่วนบทน�ำ (introduction), วิธีวิจัย (methods), ผลการวิจัย (results), อภิปราย (discussion), บทสรุป (conclusion) และเอกสาร อ้างอิง การเตรียมบทความใช้โปรแกรม Microsoft Word ตัวอักษร Browallia New ขนาด 16 หน้าแรก (Title page) ประกอบด้วยชื่อบทความวิจัย ชื่อและนามสกุล ต�ำแหน่ง ที่ท�ำงานหรือต้นสังกัดของ ผู้เขียนทุกคน แหล่งทุนวิจัย และชื่อนามสกุล ที่อยู่ ที่ติดต่อ เบอร์โทรศัพท์ email address ของผู้เขียนหลัก (corresponding author) บทคัดย่อ (Abstract) เป็นบทสรุปเนื้อหาของบทความวิจัย จ�ำกัดจ�ำนวนไม่เกิน 250 ค�ำ ประกอบด้วย วัตถุประสงค์การวิจัย วิธีวิจัย ผลการวิจัย และสรุป ให้ใส่ค�ำส�ำคัญ (key words) 3-5 ค�ำ ใต้บทคัดย่อด้วย โดย ขอบทคัดย่อทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ

บทความวิจัย มีเนื้อหาในส่วนบทน�ำ (introduction), วิธีวิจัย (methods), ผลการวิจัย (results), อภิปราย (discussion) และบทสรุป (conclusion) เอกสารอ้างอิง ในกรณีที่อ้างอิงจากบทความวิจัยให้ใส่ชื่อผู้เขียน 3 คน (ในกรณีที่มีผู้เขียนมากกว่า 3 คนให้ ใส่ et al. หลังชื่อผู้แต่งคนที่ 3). ตามด้วยชื่อเรื่องวิจัย.วารสารที่ตีพิมพ์ ปีที่ตีพิมพ์;ฉบับ:หน้า.(ค�ำย่อของวารสาร ให้ใช้ค�ำย่อวารสารที่ใช้ตามหลักสากล (สามารถดูตัวอย่างได้จาก http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) ดังตัวอย่าง - Dharmasaroja PA, Muengtaweepongsa S, Kummark U. Implementation of telemedicine and stroke network in thrombolytic administration: comparison between walk-in and referred patients. Neurocrit Care 2010;13:62-66. หากอ้างอิงจากบทในหนังสือหรือต�ำรา ให้ใส่ชื่อผู้เขียน. ชื่อบทความ. ชื่อบรรณาธิการ. ชื่อหนังสือ. สถานที่ พิมพ์.ส�ำนักพิมพ์,ปีที่พิมพ์:หน้า. ดังตัวอย่าง - Dharmasaroja PA. Telemedicine and stroke network. In Dharmasaroja PA, ed. Ischemic Stroke.

Bangkok, Jarunsanitwongkanpim 2012: 259-278. ตารางแผนภูมิ หรือภาพประกอบ ให้แยกต่างหากจากบทความ ให้มีความสมบูรณ์ในตัวอ่านแล้วเข้าใจง่าย ไม่ควรใช้ตาราง หรือแผนภูมิที่ไม่รัดกุม ซับซ้อน หรือมากเกินความจ�ำเป็น บทความวิชาการ จะต้องประกอบด้วย บทคัดย่อ (Abstract) เป็นบทสรุปเนือ้ หาของบทความ จ�ำกัดจ�ำนวนไม่เกิน 200 ค�ำ ให้ใส่คำ� ส�ำคัญ (key words) 3-5 ค�ำ ใต้บทคัดย่อด้วย โดยขอบทคัดย่อทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ หน้าแรก (Title page) ประกอบด้วยชื่อบทความวิจัย ชื่อและนามสกุล ต�ำแหน่ง ที่ท�ำงานหรือต้นสังกัดของ ผู้เขียนทุกคน และชื่อนามสกุล ที่อยู่ ที่ติดต่อ เบอร์โทรศัพท์ email address ของผู้เขียนหลัก (corresponding author) บทความ ประกอบด้วย บทน�ำ เนื้อหาที่ต้องการน�ำเสนอ บทสรุป และเอกสารอ้างอิง (วีธีเขียนเอกสารอ้างอิง ดังตัวอย่างข้างต้น) การเตรียมบทความใช้โปรแกรม Microsoft Word ตัวอักษร Browallia New ขนาด 16 รายงานผู้ป่วย จะต้องประกอบด้วย บทคัดย่อ (Abstract) เป็นบทสรุปเนือ้ หาของบทความ จ�ำกัดจ�ำนวนไม่เกิน 200 ค�ำ ให้ใส่คำ� ส�ำคัญ (key words) 3-5 ค�ำ ใต้บทคัดย่อด้วย โดยขอบทคัดย่อทั้งภาษาไทยและภาษาอังกฤษ หน้าแรก (Title page) ประกอบด้วยชื่อเรื่อง ชื่อและนามสกุล ต�ำแหน่ง ที่ท�ำงานหรือต้นสังกัดของผู้เขียนทุก คน และชื่อนามสกุล ที่อยู่ ที่ติดต่อ เบอร์โทรศัพท์ email address ของผู้เขียนหลัก (corresponding author) บทความรายงานผู้ป่วย อาจรายงานผู้ป่วยที่น่าสนใจ 1 ราย หรือมากกว่า 1 ราย (case series) โดยน�ำเสนอ ประวัติ ตรวจร่างกาย ผลการตรวจเพิม่ เติม การวินจิ ฉัย และอภิปรายประเด็นทีน่ า่ สนใจโดยอ้างอิงจากหลักฐาน ทางการแพทย์ที่เคยรายงานมาก่อน และเอกสารอ้างอิง การเตรียมบทความใช้โปรแกรม Microsoft Word ตัวอักษร Browallia New ขนาด 16 (หมายเหตุ ในกรณีที่กล่าวถึงยาในบทความประเภทต่างๆดังกล่าวข้างต้น ให้ใช้ generic names)

คณะบรรณาธิการสงวนสิทธิใ์ นการพิจารณารับตีพมิ พ์บทความในวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย ใน กรณีรับตีพิมพ์ผู้เขียนจะได้รับจดหมายตอบรับจากกองบรรณาธิการ และจะได้รับวารสารจ�ำนวน 3 ฉบับ โดยจะจัดส่ง ให้ผู้เขียนบทความชื่อแรกหรือชื่อหลักตามที่อยู่ที่ระบุไว้

บทความทัง้ หมดจะมีการเผยแพรท าง website ของสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทย (http://thaistrokesociety.org) ข้อพิจารณาด้านลิขสิทธิ์ (Copyright Notice)

ข้อความที่ปรากฎภายในบทความของแต่ละบทความที่ตีพิมพ์ในวารสารวิชาการเล่มนี้ เป็นของผู้เขียนแต่ละ ท่าน ไม่เกีย่ วข้องกับกองบรรณาธิการวารสารสมาคมโรคหลอดเลือดสมองไทยแต่อย่างใด ความรับผิดชอบด้านเนือ้ หา และการตรวจร่างบทความแต่ละบทความเป็นของผู้เขียนแต่ละท่าน หากมีความผิดพลาดใด ๆ ผู้เขียนแต่ละท่านจะ ต้องรับผิดชอบบทความของตนเองแต่ผู้เดียว

กองบรรณาธิการขอสงวนสิทธิ์มิให้น�ำเนื้อหา ทัศนะ หรือข้อคิดเห็นใด ๆ ของบทความในวารสารสมาคมโรค หลอดเลือดสมองไทย ไปเผยแพร่ก่อนได้รับอนุญาตจากกองบรรณาธิการ อย่างเป็นลายลักษณ์อักษร ผลงานที่ได้รับ การตีพิมพ์ถือเป็นลิขสิทธิ์ของวารสาร

การละเมิดลิขสิทธิ์ถือเป็นความรับผิดชอบของผู้ส่งบทความโดยตรง