9789144122656

33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 ALLMÄNLÄKARPRAKTIKAN 33333333333333333333333333333333 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3D3I3AB 3 3E3T3 E 3S 33333333333333 33333333333333333333333333333333 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3O3CH 3 3 3A3 N 3 3D3RA 33333333333333 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3E3N 3 3D3OK 3 3 3R3I N 3 3A3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3S 3J UKD 3 3 3 3O 3 3MA 3 3 3R3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 33333333333333333333333333333333 G A3 33 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 U3P3P L3A 3 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 3 3 3 3 3 3K3A T3A3R I3N A3 H3E3D I3N 3& 3M3A G3N3U 3S 3 3A3H 3 L Ö3 ND L 3333333 333333333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333333 333333333333333333333333333333333 R EDAKTÖR ER

Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och studenters begränsade rätt att kopiera för undervisningsändamål enligt Bonus Copyright Access kopieringsavtal är förbjuden. För information om avtalet hänvisas till utbildningsanordnarens huvudman eller Bonus Copyright Access.

Vid utgivning av detta verk som e-bok, är e-boken kopieringsskyddad.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman eller rätts­ innehavare.

Studentlitteratur har både digital och traditionell bokutgivning.

Studentlitteraturs trycksaker är miljöanpassade, både när det gäller papper och tryckprocess.

Art.nr 33167 ISBN 978-91-44-12265-6 Upplaga 3:1 © Författarna och Studentlitteratur 2010, 2019 www.studentlitteratur.se Studentlitteratur AB, Lund Formgivning: Werner Schmidt Layout: Henrik Hast Omslagslayout: Relevans Printed by Interak, Poland 2019

3

Innehåll MEDVERKANDE 11 Redaktörer 11 Övriga författare 11

Kapitel 1 DIABETES MELLITUS 13 Magnus Löndahl Akut 14 Klassifikation och diagnos 17 Mona Landin-Olsson Klassifikation 17 Diagnos 20 Handläggning av nydiagnostiserad diabetes 23 Magnus Löndahl Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 23 Patientutbildning 26 Behandling vid typ 2-diabetes 29 Magnus Löndahl & Anders Nilsson Livsstilsintervention 29 Behandling av hypertoni 30 Behandling av förhöjda blodlipidnivåer 30 Behandling av förhöjda blodglukosnivåer 31 Behandling av förhöjda blodglukosnivåer – vinster av sänkt P-glukos 32 Blodglukossänkande läkemedel utom insulin 41 Magnus Löndahl & Anders Nilsson Metformin 41 Inkretiner 42 SGLT2-hämmare 43 Sulfonureider 44 Glinider 45 Glukosidashämmare 45 Glitazon 45

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

4

I nnehåll

Insulinbehandling 47 Anders Nilsson & Magnus Löndahl Normal insulinsekretion 47 Behandling 48 Behandlingsregimer 49 Komplikationer vid insulinbehandling 52 Blodglukossänkande behandling: tips & råd 55 Magnus Löndahl Förändringar i läkemedelsdosering inför olika undersökningar 55 Förändrade insulindoser för patienter som drabbas av annan sjukdom 55 Korrigering av tillfälligt högt blodglukosvärde vid basal-bolusbehandling 55 Beräkning av kortverkande i­ nsulinanalogdos inför måltid 56 Alkohol och diabetes 56 Hypertoni och diabetes 59 Magnus Löndahl Diagnos 59 Behandling av hypertoni 61 Dyslipidemi och diabetes 67 Magnus Löndahl Remittera till sjukhus 67 Bakgrund 67 Undersökning och utredning 67 Behandlingsindikationer och målvärden 68 Behandling av hyperkolesterolemi 69 Behandling av hypertriglyceridemi 70 Diabetesrelaterade komplikationer 71 Magnus Löndahl Nefropati 71 Kardiovaskulär sjukdom 72 Neuropati 73 Erektil dysfunktion 76 Retinopati 78 Fotproblem vid diabetes 79 Katarina Fagher & Magnus Löndahl Akut 79 Fotkontroll vid återbesök 80

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

I nnehåll

Råd om egenvård till patienten 82 Fotsår 83 Sårbehandling 85 Graviditet och diabetes 89 Dag Ursing & Ulrika Moll Graviditet hos kvinnor med känd diabetes 89 Graviditetsdiabetes 90 Egenkontroll – blodglukosmätning 91 Gunilla Larsson & Magnus Löndahl Socialstyrelsens riktlinjer 91 Metoder för att mäta blodglukos 92 Kontinuerlig glukosmätning 92 Framgångsfaktorer för förbättrad diabetesvård 95 Magnus Löndahl Framgångsfaktorer 95 HISSEN 96 Sociala konsekvenser av diabetes 99 Karin Filipsson Sjukskrivning vid diabetes 99 Körkort 100 Yrkesval 103 Försäkringar 103 Dyk- och flygcertifikat 103 Resor 103 Nationella diabetesregistret 105 Anders Nilsson

Kapitel 2 OBESITAS 107 Mona Landin-Olsson

Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 107 Komplikationer 109 Behandling 110 Barnfetma 117 Fetmaprevention på samhällsnivå 117

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

5

6

I nnehåll

Kapitel 3 SJUKDOMAR I TYREOIDEA 119 Stig Valdemarsson

Provtagning vid tyreoideasjukdom 121 Att tänka på 121 Laboratorieprover 121 Andra undersökningsmetoder 123 Hypertyreos 125 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 125 Behandling 126 Diffus toxisk struma 126 Endokrin oftalmopati 128 Multinodös toxisk struma 130 Autonomt toxiskt adenom 131 Tyreotoxikos orsakad av tyreoidit 132 Amiodaronorsakad tyreotoxikos 133 Jodinducerad hypertyreos 134 Andra orsaker till hypertyreos 134 Factitia 135 Hypotyreos 137 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 137 Diagnos 138 Behandling 138 Autoimmunt orsakad hypotyreos 139 Hypotyreos efter kirurgi 141 Hypotyreos efter radiojodbehandling 142 Läkemedelsorsakad hypotyreos 143 Hypofysär/central hypotyreos 144 Tyreoidit 147 Autoimmun/lymfocytär tyreoidit 147 Tyreoidit med annan utlösande faktor än autoimmun process 148 Knuta i sköldkörteln 151 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 151 Struma 155 Diffus struma 155 Multinodös atoxisk struma 155 Intrathorakal struma 157

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

I nnehåll

Tyreoideasjukdom och graviditet 159 Gestationell hypertyreos 159 Hypertyreos hos gravida 159 Hypotyreos hos gravida 161 Postpartumtyreoidit 162

Kapitel 4 SJUKDOMAR I KALCIUMBALANSEN 163 Karin Olsson & Per Katzman

Hyperkalcemi 165 Akut 165 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 165 Remiss och vidare handläggning 167 Behandling 167 Hypokalcemi 169 Akut 169 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 169 Remiss 170 Behandling och uppföljning 171

Kapitel 5 BINJURERELATERADE SJUKDOMAR 173 Ola Lindgren, Magnus Löndahl & Henrik Olsen Hyperkortisolism 175 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 175 Remiss och vidare handläggning 177 Binjurebarksvikt 179 Akut 179 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 179 Behandling 181 Remiss 182 Kongenital adrenal hyperplasi 183 Seponering av steroider efter långvarig behandling 185 Adrenala incidentalom 187 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 187 Remiss 187

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

7

8

I nnehåll

Kapitel 6 ELEKTROLYTRUBBNINGAR 189 Magnus Löndahl

Hyperkalemi 191 Akut 191 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 191 Behandling 192 Hypokalemi 195 Akut 195 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 195 Behandling 195 Hypernatremi 197 Utredning och behandling 197 Hyponatremi 199 Natriumbalansen 199 Akut 199 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 199 Behandling 201 Remiss 201 Magnesiumbrist 203 Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 203 Behandling 204 Remiss 204

Kapitel 7 HYPOFYSSJUKDOMAR 205

Henrik Borg, Eva-Marie Erfurth & Sven Karlsson Symtom, sjukdomsförlopp och utredning 207 Hypofystumörer 209 Tumörtypernas fördelning 209 Prolaktinom 209 Överproduktion av adreno­kortikotropt hormon 210 Akromegali 210 Hypofysinsufficiens 213 Orsaker 213 Tillväxthormonbrist 213 Diabetes insipidus 215

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

I nnehåll

Kapitel 8 NEUROENDOKRINA TUMÖRER 217 Magnus Löndahl

Karcinoid 217 Insulinom 218 Gastrinom 218 Multipel endokrin neoplasi typ 1 218 Multipel endokrin neoplasi typ 2 220 von Hippel–Lindaus sjukdom 220

SAKREGISTER 221

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

9

KA PITEL 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

Behandling vid typ 2-diabetes MAGNUS LÖNDAHL & ANDERS NILSSON

Många faktorer bidrar till att människor med diabetes fortfarande lever kortare liv och i större utsträckning drabbas av kardiovaskulära sjukdomar och skador i ögon, njurar och nervsystem. Faktorer som bör beaktas är livsstil, blodtryck samt blodlipidoch blodglukosnivåer. Behandlingen av diabetespatienten går ut på att söka optimera alla faktorer och fortlöpande monitorera för eventuella senkomplikationer.

Livsstilsintervention Det är viktigt att motivera patienten till en sundare livsstil, för att i möjligaste mån minimera dennes behov av medicinering och minska risken för komplikationer. Livsstilsintervention ingår i behandlingen av typ 2-diabetes under hela sjukdomsförloppet. Detta gäller oavsett om patienten är prediabetisk eller har fått diagnosen fastställd. I det följande behandlas motion och kostvanor.

Motion

Regelbunden motion förbättrar glukosomsättningen genom att den ökar musklernas insulinkänslighet så att de ökar sitt glukosupptag.

I en tre år lång, randomiserad studie med fler än 3 000 patienter minskade regelbunden motion och viktreduktion insjuknandet i typ 2-diabetes med 58 procent, jämfört med ordinär kost och motion.

Metforminbehandling minskade incidensen med 31 procent.

En stor randomiserad studie som utvärderade effekten av livsstilsintervention över 11 års uppföljning hos individer med typ 2-diabetes har dock endast kunnat visa nytta avseende insjuknande i kardiovas© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

kulär sjukdom eller död i genetiskt definierade undergrupper. Däremot upplevde patienterna i livsstilsinterventionsgruppen sin hälsorelaterade livskvalitet som högre; deras allmänna kondition var bättre och förekomsten av knäbesvär var lägre.

Då motion medför förbättrad insulinkänslighet bör alla patienter med typ 2-­diabetes rekommenderas motion.

Den behöver inte vara mer krävande än 30 minuters promenad 3–5 gånger i veckan i ett tempo som ger måttlig pulsstegring (100–120 slag/min). Data talar även för att 30-minuterspromenaden kan delas upp under dagen i tre pass á 10 minuter.

På senare tid har nyttan av ”icke-sittande tid” diskuterats och ett sannolikt nyttigt råd till våra patienter synes vara ökad ”stå och gå-tid”.

Kost

Alla överviktiga patienter med typ 2-diabetes ska rekommenderas viktreduktion, då en viktminskning förbättrar insulinkänsligheten. Avseende viktreduktion, se kapitel 2, Obesitas.

Det finns i dag ingen konsensus kring vilken typ av kost patienter med typ 2-­diabetes ska rekommenderas och därför

29

30

KA PITE L 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

synes det inte vara kontroversiellt att rekommendera patienterna att äta regelbundna måltider av sund, normal husmanskost och att undvika stora mängder läsk och snacks. Intag av socker är inte förbjudet, men bör, som för alla, konsumeras med återhållsamhet.

Den gamla sanningen att kaloriintag påverkar viktutvecklingen gäller fortsatt.

Går man upp i vikt har man således konsumerat för många, eller förbränt för få, kalorier och detta kan justeras genom minskat kaloriintag eller motsvarande ökad fysisk aktivitet.

Stöd vid kostrådgivning kan hittas i skriften Kost vid diabetes, utgiven av Socialstyrelsen 2011. Där rekommenderas tre olika koster: • traditionell diabeteskost med eller utan lågt glykemiskt index • måttlig lågkolhydratkost • medelhavskost.

Det finns vetenskapligt stöd för att dessa tre främjar viktnedgång och förbättrar lipidstatus. Långtidseffekterna av mer uttalad lågkolhydratkost med högt fettintag (low carbohydrate high fat, LCHFkost, 10–20 energiprocent kolhydrater) behandlas också i skriften; de är ännu oklara. Uttalade blodfettsrubbningar, leverpåverkan och njurfunktionsnedsättning har beskrivits, liksom utvecklande av ketoacidos. I det korta perspektivet synes LCHF-kost vara gynnsam för att bryta hög insulin­resistens.

Publicerade data indikerar att 5:2-diet är gynnsam för viktnedgång och för att behålla hög insulinkänslighet. Om patien-

ten behandlas med insulin, i synnerhet basal-bolusbehandling, bör hantering av denna diskuteras med diabetesteamet före initiering av kostregimen.

Vetenskapliga data indikerar att enskilda livsmedel, såsom frukt, baljväxter, grönsaker, fullkornsprodukter och fisk, kan förebygga kardiovaskulär död.

Regelbundet intag av alkohol synes ge lägre risk för insjuknande och död i hjärt– kärlsjukdom än hos personer som inte alls konsumerar alkohol. Nyttig dos anges vanligen till ett glas vin om dagen för kvinnor och två per dag för män. Risken för överkonsumtion måste dock beaktas innan dessa råd ges.

Behandling av hypertoni Behandling av hypertoni har effekt – både genom att minska mikrovaskulär (retinopati, neuropati och nefropati) och makrovaskulär sjuklighet och död – redan efter relativt kort tids behandling (2 år).

Blodtrycksbehandlingens mål är att sänka blodtrycket så mycket som möjligt (framför allt det systoliska blodtrycket) med en optimal målsättning av < (130-) 140/< 85 mmHg. Vid samtidig njursjukdom är målsättningen än lägre blodtryck.

Behandling av förhöjda blodlipidnivåer Dyslipidemisk behandling har effekt framför allt på de makrovaskulära komplikationerna, men studier visar på vinster även avseende retinopati och nefropati. Precis som vid hypertonibehandling visar sig behandlingens effekter efter relativt kort tid (cirka 2 år). © FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

KA PITEL 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för diabetesvård rekommenderas att lipidbehandling ska baseras på kardiovaskulär risk utifrån Nationella diabetesregistrets riskgenerator. Men med hänsyn till studieresultat som publicerats efter riktlinjerna kan dock fortsatt behandling mot ett LDLmål på 2,5 mmol/l för de flesta patienter och 1,8 mmol/l för dem med ytterligare riskfaktorer fortsatt anses vara korrekt.

Behandling av förhöjda blodglukosnivåer Tidigt insatt glukossänkande behandling har säkerställd effekt på såväl mikro- som makrovaskulära komplikationer och även på förväntad överlevnad. Allt fler farmakologiska principer finns för att påverka omsättningen och nivåer av blodglukos.

De inriktar sig på olika organ och deras förmåga att på olika sätt bidra till normoglykemi, genom att minska frisättningen respektive öka upptaget av glukos från blodet. För ytterligare information se även avsnittet Blodglukossänkande läkemedel utom insulin.

Minska leverns glukosproduktion

Ökad glukosproduktion från levern är en viktig orsak till såväl förhöjda fasteblodglukosnivåer som höga postprandiella glukosstegringar. De farmaka som kan påverka detta är framför allt metformin, glitazon (Actos), agonister av glukagonlik peptid 1 (GLP-1) (Byetta, Lyxumia, Victoza och veckoberedningarna Bydureon och Trulicity), samt hämmare av dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4) (Januvia, Galvus, Onglyza och Trajenta).

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

Öka det perifera glukosupptaget i muskler och fettväv

En bristande perifer insulinkänslighet och därmed minskat glukosupptag är en viktig anledning till förhöjd basal glukosnivå. De farmaka som påverkar detta är framför allt glitazon (Actos) men även metformin. Öka insulinfrisättningen

En oförmåga att insöndra ökade mängder av insulin för att kompensera för insulin­ resistensen är en förutsättning för att utveckla diabetes. Den farmakagrupp som framför allt ökar insulinfrisättningen är sulfonureiderna (SU) glipizid och glimepririd (Amaryl). En annan preparatgrupp med kortverkande insulinfrisättande effekt är meglitinider, där repaglinid (Novonorm) idag finns tillgänglig.

Minska glukosupptaget från tarmen

Genom att minska hastigheten i tarmens kolhydratnedbrytning kan den postprandiella glukosstegringen minskas. Preparat­ gruppen med den effekten benämns glukosidas­hämmare (Glucobay). Öka glukagonlik peptid 1-effekten

GLP-1 är ett tarmhormon som insöndras i samband med måltid. Hormonet resulterar bland annat i en ökad insulininsöndring och hämmar dessutom glukagonproduktionen. Detta leder till att leverns glukosproduktion sjunker. Ökad GLP-1-­ effekt kan fås genom injektion av GLP1-analog (Byetta, Lyxumia, Victoza, Bydureon och Trulicity) eller peroralt intag av preparat som hämmar nedbrytningen av det endogent producerade GLP-1, så kal­ lade DPP-4-hämmare (Januvia, Onglyza, Galvus och Trajenta).

31

32

KA PITE L 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

Öka renala glukosutsöndringen

Genom att hämma SGLT2-kanaler i proximala tubuli ökas den reala glykosutsöndringen. Denna glukossänkande mekanism är oberoende av insulin. Preparatgruppen benämns SGLT2-hämmare (Forxiga, Jardiance och Invokana).

Kommentarer till blodglukossänkande behandling

Insulin är det mest potenta preparatet för blodglukossänkning, samtidigt som det medför en ökad risk för insulinkänningar och viktuppgång. Det kan medföra en stor omställning för patienten, i och med behovet av egeninjektioner. Flertalet av alla patienter behöver dock förr eller senare insulin som tilläggsbehandling.

Sulfonureidpreparaten är billiga och väl beprövade alternativ till insulin, samtidigt som effekten sviktar efter en tid. De ger ofta viktuppgång och det finns en risk för (även svåra) hypoglykemier. I svensk rutin används insulin allt oftare som tilläggsbehandling till metformin. I anglosaxiska länder är SU vanligast.

För den svårt insulinresistente patienten kan glitazon (framför allt Actos) ha en god effekt på HbA1c-värde, men ödem, viktuppgång och frakturer är problematiska biverkningar.

De preparat som bygger på inkretinernas effekt (GLP-1-analoger och DPP-4-hämmare) har väldokumenterad god metabol effekt och data avseende långtidssäkerhet föreligger i dag för flera av läkemedlen.

Liraglutid (Victoza) har även visad skyddande effekt mot kardiovaskulär sjukdom och död. Ekonomiska överväganden kan också vara viktiga.

Förutom metformin som förstahandspreparat finns ingen konsensus om til�läggsbehandling i form av ett, två, tre eller kanske till och med fyra preparat.

Flera studier pågår för att försöka ta reda på vilken behandling som är den optimala på lång sikt. I avvaktan på resultat måste varje behandlingsteam göra en avvägning mellan behandlingens målsättning, typ av glukosproblem, lokala terapitraditioner, acceptans hos patienten och ekonomi vid valet av läkemedel.

Behandling av förhöjda blodglukosnivåer – vinster av sänkt P-glukos Tidigt insatt glukossänkande behandling har säkerställd effekt på såväl mikro- som makrovaskulära komplikationer och även på förväntad överlevnad. Bäst effekt har detta om behandlingen sätts in redan från debuten. Ju bättre och tidigare man kan normalisera glukosomsättningen med hjälp av livsstilsförändring och, om det behövs, blodglukossänkande farmaka, desto friskare är patienten många år senare i livet. Detta benämns glukosminne (glucose legacy).

Allt fler farmakologiska principer finns för att påverka omsättningen och nivåer av blodglukos. Det är väl bevisat att om vi hos den enskilde patienten erhåller en signifikant sänkning av HbA1c (> 5mmol/mol) är det en statistisk medicinsk vinst. Den patienten kommer att gå en gynnsammare medicinsk framtid till mötes. Men då är det av central betydelse att vi med den behandlingen inte utsätter patienten för risker, såsom viktökning, hypoglykemier eller ökad hjärtsjuklighet. Vi har under de senaste åren sett införandet av flera © FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

KA PITEL 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

läkemedel som förutom att sänka HbA1c dessutom har kunnat visa på såväl ökad som minskad kardiovaskulär sjuklighet och död.

HbA1c

Genomsnittlig blodglukosnivån mäts i HbA1c som mäts i enheten mmol/mol hemoglobin. Med detta avses andelen av allt hemoglobin som är glykerat, det vill säga sammankopplat med en eller flera glukosmolekyler. Det finns en direkt relation mellan HbA1c och den genomsnittliga blodglukosnivån under de föregående 6–10 veckorna. En patient som bär en CGM (se avsnittet Kontinuerlig glukosmätning) under en sådan period kan få fram ett HbA1c-värde som ofta stämmer relativt väl med ett samtidigt taget lab-HbA1c.

Genomsnittliga P-glukosvärden för vissa HbA1c-nivåer redovisas i tabell 1.5.

Det finns en liten skillnad i glykeringsgrad mellan individer vilket medför att glukosnivåerna i tabell 1.5 är att betrakta som ungefärliga. Om det inte vore för denna individuella variation i glykering skulle man i stället kunna ange värdet på HbA1c som estimerat genomsnittligt blodglukos (estimated average glucose, eAG).

Tabell 1.5 Genomsnittlig P-glukosnivå för olika HbA1c-nivåer.

HbA1c

P-glukosnivå

40

6,7

45

7,4

50

8,1

55

8,9

60

9,6

70

11,0

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

Behandlingsmål

Det finns i dag inga specifika flödesscheman för terapi för hela patientgruppen med diabetes. Alla konsensussammanställningar fokuserar på individualisering av målsättning och behandling, utgående från patienten (till exempel ålder, diabetesduration, vikt, övriga sjukdomar, förväntad överlevnad och motivation) och från organisationen (till exempel ekonomi och tillgång till diabetessjuksköterska).

De under 1990-talet genomförda stora interventionsstudierna (DCCT för typ 1-diabetes och UKPDS för typ 2-diabetes) visade att det var möjligt att uppnå ett HbA1c-värde på 52 mmol/mol. Därför har 50 mmol/mol satts som ett generellt mål för diabeteskontroll. Nya studier under det senaste decenniet har dock visat att målnivån bör individualiseras. Följande faktorer bör vägas in när målnivån sätts för den enskilda patienten: • ålder • diabetessjukdomens duration • förekomst av kardiovaskulära komplikationer • förekomst av andra komplikationer • benägenhet för insulinkänningar • övrig sjuklighet hos patienten • förväntad överlevnad • patientens motivation • resurser.

Allmänt kan detta sammanfattas i att ju yngre en individ är, ju kortare tid som diabetessjukdomen har förelegat och ju friskare patienten är, desto lägre bör HbA1c-målet sättas. Det innebär att värdena hos en ung, i övrigt frisk människa med kort diabetesduration bör komma

33

34

KA PITE L 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

Tabell 1.6 HbA1c-mål för olika grupper av patienter.

Målnivå för HbA1c (mmol/mol)

Typ av patient

Ambitionsnivå

40–46

Ung (< 65 år), kort duration (0–10 år), i övrigt frisk och välmotiverad

Maximal målsättning

47–55

Duration > 10 år, kardiovaskulärt frisk, med mikrovaskulära komplikationer

Hög målsättning

56–65

Lång duration, med mikro- och makrovaskulära komplikationer

Medelhög målsättning

66–70+

Äldre, kardiovaskulärt sjuk, annan sjukdom

Palliativ målsättning

ner i det normala referensområdet (< 46) (tabell 1.6).

Behandling vid symtomgivande hyperglykemi

Om en patient har kraftig hyperglykemi, ofta med B-glukos > 20 mmol/l och symtom (törst, polyuri, viktminskning), bör först förekomst av ketoner i blod kontrolleras. Om så är fallet eller om patienten är allmänpåverkad bör patienten handläggas akut i sluten vård. Om den professionella kompetensen finns på vårdenheten (framför allt diabetessjuksköterska) och om patienten är kooperabel är det aldrig fel att omedelbart starta full insulinbehandling: basal-bolusregim eller mixinsulin × 2.

Vid debuten kontrolleras i dessa fall förekomst av GAD-antikroppar och C-peptid.

Svar brukar erhållas inom någon vecka.

Om GAD-provet är negativt sätts metformin in med långsam upptitrering och ofta successiv utsättning av insulinet. Starta med att ta bort måltidsinsulinet och så småningom kan ofta även basinsulinet seponeras. Om GAD-provet är positivt talar det för typ 1-diabetes och patienten ska hanteras som sådan.

Behandling vid måttlig hyperglykemi

För patient med mindre uttalad hyperglykemi (< 20 mmol/l) startar man med grundläggande information om sjukdomen, dess orsaker och konsekvenser och vad patienten själv kan göra (det motivationsskapande samtalet – livsstilsförändring). Detta ges under en serie av besök hos diabetessjuksköterskan. Patienten instrueras tidigt om blodglukosmätning med uppmaning om att göra täta mätningar, dels för att teamet ska få en uppfattning om graden och arten av störd glukosomsättning, dels – kanske framför allt – av pedagogiska skäl.

Basbehandling

Livsstilsförändring är av central betydelse under hela sjukdomsprocessen och kan behöva upprepas och förstärkas var gång ställning ska tas till utökad behandling.

Farmakologiskt är metformin alltid basbehandlingen vid typ 2-diabetes förutsatt att patienten kan tolerera det eller att patienten inte har kontraindikationer mot det (till exempel njursvikt (GFR < 30), grav leverskada eller svårartad KOL). Doseringen bör vara 1–2 g/dygn men man bör © FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

KA PITEL 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

inleda med lägre dos som successivt ökas var–varannan vecka. Blodglukos sjunker genom minskning av leverns glukosproduktion såväl i fastande som efter måltid.

Dessutom ökar insulinkänsligheten i perifer vävnad, vilket leder till ökat glukosupptag. Viktigt vid långvarig behandling med metformin är årlig monitorering av njurfunktionen (och nivån av S-kobalamin) och fortlöpande kontroll av att patienten är medveten om att metformin bör avbry-

tas vid vätskeförlorande sjukdomar (kräkningar, långvariga diarréer). I GFR-intervallet 30–45 ml/min bör dosen av metformin halveras. Kobolaminnivåer bör kontrolleras var annat till vart tredje år vid pågående metforminbehandling. Metformin bibehålls sedan oberoende av om andra läkemedel adderas.

Om man med denna behandling (livsstilsförändring och maximal tolererbar

Tabell 1.7 Behandlingseffekt av glukossänkande läkemedel.

Intervention

Förväntad effekt på HbA1c (mmol/mol)

Fördelar

Nackdelar

Livsstilsförändring

Upp till 20

Låg kostnad; många fördelar

Sviktar för många under det första året

Metformin

10–20

Viktneutralt, billigt

Magbiverkningar

DPP-4-hämmare

5–8

Viktneutralt

GLP-1-analog

5–10

Viktminskning

SGLT2-hämmare

5–8

Viktminskning, kardiovaskulär vinst1

15–35

Bättre lipidprofil, relativt billigt

Injektionsbehandling, risk för hypoglykemi, viktökning

Sulfonureid

10–20

Billigt

Viktökning, (liten) risk för hypoglykemi

Glinider

10–15

Kortverkande

Tre ggr/dag, risk för hypoglykemi

Glitazoner

5–15

Ev. lägre risk för kardiovaskulära tillstånd1

Ödem, viktökning, risk för hjärtsvikt, frakturer

Glukosidas-hämmare

5–8

Viktneutralt, ev. lägre risk för kardiovaskulär sjukdom

Tre ggr/dag, magbiverkningar, relativt billigt

Steg 1 Basbehandling

Steg 2 Tilläggsbehandling Injektionsbehandling, illamående, dyrt

Steg 3 Tilläggsbehandling Insulin

Steg 4 Övrig terapi

1

För kardiovaskulärt sjuka individer med typ 2-diabetes kan behandling med empagliflozin medföra kardiovaskulär vinst. © FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

35

36

KA PITE L 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

dos av metformin) inte har uppnått det för patienten uppsatta behandlingsmålet måste ytterligare läkemedel läggas till.

För tjugo år sedan var situationen enklare.

Vi hade sulfonureider (glipizid, glimepirid och repagkinid) och basinsulin (NPH-insulin) att tillgå. Den diabetologiska farmakopén har drastiskt expanderat under det senaste decenniet. I tabell 1.7 ges exempel på ett behandlingsschema som beskriver aktuella kliniska överväganden vid val av glukossänkande behandling.

Den moderna historien om diabetesläkemedel började egentligen vid sekelskiftet med införandet av peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR)-gamma-agonisterna Actos och Avandia. De ledde till ökad perifer insulinkänslighet, speciellt i fettcellerna, och därmed erhölls ett ökat perifert glukosupptag. Avandia blev indraget efter några år på grund av ökad kardiovaskulär död. Actos finns fortfarande och har i en studie visat minskad risk för stroke. En vanlig biverkan med preparatet är viktuppgång, ödem och benskörhet. Denna preparatgrupp ger inte upphov till hypoglykemier.

FDA (den amerikanska läkemedelsmyndigheten) reagerade på den ökade dödlig­ hetet som sågs under Avandia med att kräva att läkemedelsföretagen parallellt med framtagande av nya läkemedel mot diabetes skulle redovisa hur patienter med känd kardiovaskulär sjukdom reagerade på det nya läkemedlet.

Detta krav har resulterat i att flera nya läkemedel antingen har visats vara neutrala i dess effekt på patienter med kardio-

vaskulär sjukdom, eller i vissa fall gett en extra vinst med till och med minskad risk för död. Denna effekt är inte enbart kopplad till preparatens effekt på P-glukos. Det är viktigt att komma ihåg att de nya preparat som är neutrala i sin effekt när det gäller patienternas kardiovaskulära sjukdom fortfarande kan fylla sin uppgift som blodglukossänkare.

Under det senaste dryga decenniet har ett par principiellt nya behandlingssätt introducerats: inkretinterapi (DPP-4-hämmare, GLP-1-analoger) och SGLT2-hämmare.

Inkretinterapi – ökad GLP-1-effekt

GLP-1 är ett tarmhormon som insöndras i samband med måltid. Hormonet leder till en ökad insulininsöndring som i sin tur ger ett ökat perifert glukosupptag. Dessutom hämmas glukagonproduktionen, vilket leder till sänkning av leverns såväl basala som postprandiella glukosproduktion. Slutligen bromsar GLP-1 ventrikeltömningshastigheten och har även en dämpande effekt på aptiten.

Det endogent producerade GLP-1 inaktiveras mycket snabbt av enzymet DPP-4.

Detta kan farmakologiskt blockeras med DPP-4-hämmare som resulterar i högre endogena nivåer av GLP-1. Fyra sådana farmaka är tillgängliga i dag (Januvia, Onglyza, Galvus och Trajenta). Alla dessa kan i reducerad dos användas även vid dålig njurfunktion, för Trajenta dessutom utan dosreduktion till och med vid dialys.

I FDA:s anbefallna undersökningar på hjärt–kärlsjuka patienter har hittills redovisade undersökningar pekat på neutral effekt av DPP-4-hämmare, med undantag av Onglyza som har visat ökad risk för © FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

KA PITEL 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

inläggning på sjukhus för hjärtsvikt. DPP4-hämmarna sänker alltså HbA1c med 5–10 mmol/mol men har ingen ytterligare specifik kardiovaskulär vinst. De är viktneutrala och har låg risk för att ge hypoglykemier.

Genom att förändra GLP-1-molekylens struktur kan man förhindra DPP-4-enzymets nerbrytning av exogent tillfört GLP-1.

Denna substans kallas GLP-1-analog och kan tillföras subkutant. Härigenom kan man uppnå avsevärt högre GLP-1-effekt i kroppens vävnader än med behandling med DPP-4-hämmare. Härav följer även att effekten av GLP-1-analoger är bättre på såväl sänkning av HbA1c (5–15 mmol/mol) som viktreduktion, samtidigt som biverkningar i form av till exempel illamående och diarréer är vanligare med GLP-1-analoger än med DPP-4-hämmare. GLP-1-analoger injiceras subkutant men perorala GLP1-analoger är under utveckling.

Man skiljer på kortverkande GLP-1-analoger som ges 1–2 gånger per dag (Byetta, Victoza, Lyxumia) och långverkande som ges en gång per vecka (Trulicity, Bydureon).

I ”FDA-studierna” har Victoza kunnat redovisa förbättrat utfall när det gäller den hjärt–kärlsjuka patientgruppen, såväl när det gäller insjuknande i hjärt–kärlproblem som död (LEADER). Därav följer att Victoza (tillsammans med Jardiance – se nedan) är tilltalande andrahands- och tredjehandsalternativ för patienter där metformin inte räcker för att uppnå det metabola målet.

Lyxumia och Bydureon har inte kunnat visa på några sådana vinster så för dessa kvarstår endast de gynnsamma effekterna av HbA1c och viktreduktion. Studier av Tru© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

licitys effekt på hjärt–kärlsjuka inväntas inom något år.

GLP-1-analoger har liksom all inkretinterapi mycket låg risk för att ge hypoglykemier.

Det finns även kombinationspreparat med GLP-1-analoger och långverkande insulin, som Xultophy (Victoza + Tresiba) och Suliqua (Lyxumia + Lantus). Vi upplever inte att dessa preparat ännu har hittat sin plats i terapialgoritmen, men teoretiskt är en patient med insulinresistens och samtidig insulinbrist en lämplig kandidat.

Eftersom insulin är helt kostnadsfritt för patienten är även dessa preparat kostnadsfria (dock inte för sjukvården).

SGLT2-hämmare – ökad renal glukosutsöndring

Det finns glukostransportörer i njurens tubuliceller som står för ett aktivt upptag av glukos från urin tillbaks till kroppen.

Kroppen strävar alltså efter att behålla i urinen utsöndrat socker. Transportörerna kallas för SGLT (sodium-glucose-linked transporter) och det finns två typer: 1 och 2. SGLT1 finns framför allt i tarmarna medan SGLT2 finns i proximala njurtubuliceller. Ju högre glukosuri, desto kraftigare återtransport. Genom att hämma SGLT2-kanaler i proximala tubuli ökas den renala glykosutsöndringen. Denna glukossänkande mekanism är oberoende av insulin. Preparatgruppen benämns SGLT2-hämmare (Forxiga, Jardiance och Invokana). Behandlingen leder till en ökad diures – framför allt initialt – som patienten ibland kan uppfatta som besvärande men detta är vanligen övergående. Den glukosrika urinen kan även leda till en

37

38

KA PITE L 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

ökad risk för urinvägsinfektion och framför allt svamp i underlivet. En eventuellt upprepad kur med fluconazol tillsammans med bättre underlivshygien brukar kunna avhjälpa problemet men det kan bli så svårt att behandlingen får avbrytas. Preparatguppen bör inte ges till patienter med typ 1-diabetes och inte heller till patienter med mycket långvarig typ 2-diabetes på enbart insulinbehandling och inte heller till patienter med svår leversjukdom. Man rekommenderar inte heller behandling av patienter på LCHF-kost. Man har sett en ökad risk för diabetesketoacidos hos dessa patientgrupper. Preparatgruppen ger inte hypoglykemier och leder dessutom till en påtaglig viktminskning. ”FDA-studierna” (preparatets effekt på de hjärt–kärlsjuka patienterna) på Jardiance (EMPA-REG) redovisades vid EASD-mötet i Stockholm 2015, vilket väckte en viss sensation. Hjärt–kärlsjuka patienter under Jardiance hade en drygt 30-procentig minskad risk för ny hjärt–kärlhändelse och en lika stor riskreduktion för död. Effekten nåddes redan med den lägre dosen, 10 mg per dag. Även om preparatet huvudsakligen är avsett för patienter med normal njurfunktion har de även en skyddande effekt på njurens funktion med förbättrad njurprognos. Detta gäller även för preparatet Invokana, där det också finns indikation på gynnsam effekt på de hjärt–kärlsjuka. För Invokana har som en speciell biverkan setts ett ökat antal underbensamputationer i den hjärt–kärlsjuka gruppen. För det tredje preparatet i gruppen, Forxiga, får vi vänta något år till på dess ”FDA-studie”. Samtidigt gäller redan att Forxiga är en lika potent HbA1c-sänkare som övriga SGLT2-hämmare.

De senaste årens diskussion om SGLT2hämmarnas plats i terapi har lett till att patienter med känd hjärt–kärlsjukdom i första hand bör behandlas med metformin och i andra hand med Jardiance.

Blodglukossänkande behandling vid typ 2-diabetes i förhållande till behandlingsmålet

Maximal metabol ambitionsnivå För en yngre patient med nydebuterad diabetes, som är kärlfrisk och inte har några andra väsentliga sjukdomar, är det önskvärda målet att uppnå nära normoglykemi (HbA1c 40–46 mmol/mol).

Viktigt är att patienten (och eventuellt anhöriga) accepterar dessa ambitioner.

Stor ansträngning bör göras för att hjälpa patienten bli och förbli motiverad.

Terapi Grunden är livsstilsförändring, liksom vid all annan blodglukossänkande behandling, samt redan från debuten behandling med metformin (dosering 500 mg × 2, eventuellt successivt ökad till 1000 mg × 2).

Behandlingsmålet bör ha uppnåtts inom sex månader. Vid val av tilläggsbehandling för att uppnå behandlingsmålet bör man välja farmaka som inte ökar risken för hypoglykemi eller viktuppgång. Man kan då välja inkretinpreparat (DPP-4-hämmare eller GLP-1-analog), SGLT2-hämmare eller en kombination av dessa. Trippelbehandling (metformin, inkretinpreparat och SGLT2-hämmare) kan bli aktuell. Vid trippelbehandling adderas preparaten ett efter ett med tre (eller högst sex månaders intervall) så att man vet att patienten svarar på just den behandlingen. Om patienten inte svarar på ett av preparaten © FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

KA PITEL 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

seponeras det för att minimera kostnaden. Om man trots trippelbehandling inte uppnår normoglykemi (HbA1c ≤ 46 mmol/ mol) avvaktar man ändå med insulin till dess att HbA1c är > 50 mmol/mol. Insulin­ regim i det läget är vid typ 2-diabetes i första hand basinsulin (neutral protamine hagedorn, NPH-insulin). Först efter inträffad (ofta nattlig) hypoglykemi kan det vara lämpligt att byta till ett långverkande analoginsulin (Abasaglar, Lantus eller ­Levemir).

Hög metabol ambitionsnivå – lång duration och mikrovaskulära skador För en patient med längre duration och mikrovaskulära komplikationer är målnivån 50 mmol/mol (intervall 47–55). Förekomst av tidiga tecken på mikrovaskulära skador (bakgrundsretinopati eller mikroalbuminuri) stärker argumenten för denna ambitionsnivå.

Terapi Terapitrappan är densamma som vid maximal ambitionsnivå, det vill säga livsstilsförändring och metformin med inkretintillskott och SGLT2-hämmare i andra och tredje ledet. Sulfonureider kan ha sin plats i terapin här. Om man är långt ifrån målet kan det vara rimligt med tillägg av basinsulin.

Medelhög ambitionsnivå – ofta med äldre kardiovaskulära skador För en patient med lång diabetesduration och äldre kardiovaskulära skador (till exempel genomgången stroke, TIA, hjärtinfarkt eller angina) kan HbA1c-värden på 60 mmol/mol (56–65) vara rimligt. För denna patientgrupp har studier (EMPA© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

REG och LEADER) visat en förbättrad prognos med sänkt dödlighet med 38 procent och förbättrat kardiovaskulärt utfall med 32 procent av Jardiance, men även sänkt dödlighet och bättre kardiovaskulär prognos av Victoza.

Terapi För patientgruppen med känd kardiovaskulär sjuklighet är fortfarande basala livsstilsförändringen och fulldos metformin basterapi med tillägg av empagliflozin (Jardiance) och/eller liraglutid (Victoza) men basinsulin kan också behövas. Det kan också krävas full insulinregim.

Palliativ ambitionsnivå För patienter med hög ålder, pågående kardiella symtom som svikt och instabil angina, är målet att minska diabetessymtomen. Det kan röra sig om alltifrån törst, polyuri, inkontinens, recidiverande urinvägsinfektioner eller svamp i underlivet till ”bara” allmän mental trötthet. En gränsnivå i HbA1c-nivå för när hyperglykemin är symtomgivande är njurtröskeln för glukos.

Det kan röra sig om 70 mmol/mol (66–75) men upp emot 80 kan också vara acceptabel målnivå.

Terapi För denna patientgrupp är oftast metformin kontraindicerat (på grund av uremi, GFR < 30 ml/min/1,73 m2, KOL, instabil angina, annan svår sjukdom eller endast kort förväntad överlevnad). Den enklaste regimen är insulinbehandling och då vanligen i form av endast basalinsulin (NPHinsulin × 1) eller mixinsulin × 2. Övriga preparat är oftast inte indicerade för denna patientgrupp.

39

40

KA PITE L 1 Diab etes mellitus – Behandlin g v id t yp 2 -dia b etes

Individ med nedsatt njurfunktion För individ med typ 2-diabetes och GFR under 45 ml/min/1,73 m2 torde ett HbA1cvärde på 60 mmol/mol (56–65) vara ­adekvat.

Terapi Vid GFR 45 ml/min/1,73 m2 bör sulfonureider och SGLT2-hämmare seponeras och metformindosen reduceras till 500 mg × 2. Behandling med GLP-1-analog kan fortgå ned till GFR > 15 ml/min/1,73 m2 för några av läkemedlen i gruppen, till exempel Victoza. Vid lägre GFR-värden än så har endast insulin och DPP-4-hämmare behandlingsindikation i Sverige. Kombination av långverkande insulinanalog och DPP-4-hämmare torde vara lämpligast ur hypoglykemisynpunkt, om mer än DPP4-hämmare krävs för tillräcklig metabol kontroll.

© FÖR FATTAR NA O C H STU DENTLITTERATU R

ALLMÄNLÄKARPRAKTIKAN

DIABETES OCH ANDRA ENDOKRINA SJUKDOMAR Bokens redaktörer: Katarina Hedin, docent och specialist i allmänmedicin, forskningsledare vid Futurum samt verksam vid Vårdcentralen Norrahammar, Region Jönköpings län.

Magnus Löndahl, docent, överläkare och sektionschef vid Endokrinologen, Skånes universitetssjukhus.

Bokens syfte är att ge en uppdaterad och lättillgänglig vägledning i den kliniska vardagen. I praktikans format ges konkreta förslag på utredning och behandling av de vanligast förekommande endokrina sjukdomarna.

Jämfört med andra utgåvan har samtliga kapitel uppdaterats och stora delar av kapitlet om sköldkörtelsjukdom skrivits om. Avsnitten om farmakologisk behandling av diabetes är omskrivna och redogör på ett handgripligt sätt för hur nya och gamla komponenter i behandlingsarsenalen kan nyttjas och kombineras för bästa möjliga effekt och nytta.

Allmänläkarpraktikan är en bokserie som vänder sig till allmänläkare verksamma inom allmänmedicin och andra specialiteter inom öppen- och slutenvård. Den riktar sig även till AT-läkare och ST-allmänläkare samt till studenter som önskar en praktisk handbok att bära med sig i fickan. Samtliga i serien medverkande författare bedriver omfattande klinisk verksamhet.

Tredje upplagan

studentlitteratur.se

Art.nr 33167