Tredje upplagan
Norlén & Lindström
Farmakologi
Farmakologi är ett heltäckande läromedel som spänner över hela ämnesområdet, från basal till klinisk farmakologi. Här ges den grundvetenskapliga bakgrunden till hur läkemedel verkar, liksom kliniska beskrivningar där substansernas effekter ställs i relation till sjukdomarna, patienten och dagens sjukvård. Boken täcker hela farmakologin med generella begrepp inom farmakodynamik och farmakokinetik, genomgång av verkningsmekanismer för alla betydande läkemedel, småmolekylära såväl som biologiska, liksom praktisk läkemedelsanvändning och läkemedelsutveckling. Denna tredje utgåva är rikt illustrerad och använder sig av enhetliga bildsymboler som hjälper till att förklara läkemedlens mekanismer. Antalet läkemedel blir allt fler, och alla som i sitt yrke har arbetsuppgifter relaterade till läkemedel behöver ha heltäckande farmakologisk kunskap och förstå hur substanserna verkar i kroppen. Farmakologi möter det behovet. Boken vänder sig till studerande inom vård och medicin på grund- och vidareutbildningsnivå och till studerande inom utbildningar där farmakologi ingår, t.ex. biomedicinska analytikerprogrammet, apotekare, receptarier, läkemedelskonsulenter och produktspecialister. Per Norlén är leg. läkare, specialist och docent i klinisk farmakologi, Erik Lindström är dr med. vet. farmakologi. Båda arbetar med forskning inom läkemedelsindustrin.
Tredje upplagan Norlén & Lindström
Farmakologi
Best.nr 47-11422-1 Tryck.nr 47-11422-1
4711422ot.indd 1
2014-05-16 11.10
ISBN 978-91-47-11422-1 © 2014 Författarna och Liber AB redaktö re r: Karin Sjögren Marklund och Margareta Widegren fö rl äggare : Kristina Iritz Hedberg o msl ag o ch gr af is k f or m: Nette Lövgren layout/o rigin al: ord & form, Gudbrand Klæstad il lu strat ion er : AB Typoform/Jakob Robertsson
Första upplagan 2004 Andra upplagan 2009 Tredje upplagan 2014 1 rep ro : Repro 8 AB, Stockholm t ryck: Kina 2014
Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och elevers begränsade rätt att kopiera för undervisningsbruk enligt BONUS-avtal är förbjuden. BONUS-avtal tecknas mellan upphovsrättsorganisationer och huvudman för utbildningsanordnare, t.ex. kommuner och universitet. Intrång i upphovsmannens rättigheter enligt upphovsrättslagen kan medföra straff (böter eller fängelse), skadestånd och beslag/förstöring av olovligt framställt material. Såväl analog som digital kopiering regleras i BONUS-avtalet. Läs mer på www.bonuspresskopia.se. Liber AB, 113 98 Stockholm. tel 08-690 92 00 www.liber.se kundservice tel 08-690 93 30, fax 08-690 93 01 e-post kundservice.liber@liber.se
Book 1_140320.indb 4
2014-05-27 09.57
Innehåll
Författare Förord Symbollista 1. Allmän farmakologi Farmakodynamik Dos–responssamband Agonister Antagonister
Farmakokinetik Administreringsvägar Absorption Distribution Elimination Farmakokinetiska modeller
Småmolekylära kontra biologiska läkemedel Antikroppar
Signaltransduktion Neurotransmittorer och hormoner Receptorer
Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner
2. Praktisk läkemedelsanvändning Läkemedel Vad är ett läkemedel? Receptfria, receptbelagda och särskilda läkemedel Nomenklatur för läkemedel Generiska och parallellimporterade läkemedel Licensläkemedel Extemporeläkemedel Naturläkemedel Homeopatika Läkemedelsförpackningen Indelning av läkemedel enligt ATC Beredningsformer av läkemedel Hållbarhet
8 9 9
13 14 18 19 23 24 24 29 32 35 40 43 44 44 46 53 53 58
Tillsatser av läkemedel till infusionsvätskor Krossa eller dela läkemedel Läkemedelstillförsel via sond Läkemedelshantering Läkemedelsrelaterade problem Interaktioner Patienters följsamhet – compliance Biverkningar
Läkemedel vid nedsatt njur- eller leverfunktion Nedsatt njurfunktion Nedsatt leverfunktion
Läkemedel under graviditet och amning Läkemedel under graviditet Fosterskadande effekter av läkemedel Läkemedel under amningsperioden
Läkemedel och barn Läkemedel och äldre 3. Perifera nervsystemet Perifera nervsystemet Autonoma nervsystemet Somatiska nervsystemet
Kolinerg signalöverföring Adrenerg signalöverföring 60 60 60 60 61 62 62 62 63 63 63 64 69
4. Centrala nervsystemet Anestesi Generell anestesi Regional och lokal anestesi
Nervdegenerativa sjukdomar Möjliga orsaker Parkinsons sjukdom Huntingtons sjukdom Amyotrofisk lateralskleros, ALS Alzheimers sjukdom
Epilepsi Olika former av epilepsi
70 71 72 72 73 74 75 77 79 79 79 80 80 81 82 83 86
90 90 92 94 101
108 108 117 122 122 124 128 128 128 130 130
5
Book 1_140320.indb 5
2014-05-27 09.57
Psykisk sjukdom Signalsubstanser med speciell betydelse Psykofarmaka
Smärta Aktivering och fortledning av smärtsignaler Migrän Neuropatisk smärta
5. Hjärt–kärlsystemet Rytmrubbningar Retledningssystemet Kontroll av hjärtfrekvens Olika former av rytmrubbningar
Hjärtsvikt Blodets väg genom hjärtat Kopplingen mellan elektrisk impuls och mekanisk kontraktion Hjärtcykeln och viktiga definitioner Hjärtats belastning Kontroll av slagvolym Kompensatoriska mekanismer vid hjärtsvikt
Kärlkramp Hjärtats blodförsörjning Faktorer som kan utlösa kärlkramp
Högt blodtryck Kärlsystemet Tryckvariationer i kärlsystemet Faktorer som påverkar det arteriella blodtrycket Vasokonstriktion och vasodilatation Reglering av glatt muskulatur: kontraktion/relaxation Vad är hypertoni?
Njuren Njurens fysiologi Filtration Reabsorption Aktiv utsöndring
Blodet Försvar vid kärlskada
Blodfetter Lipider
6. Luftvägarna Lungornas fysiologi Andningens reglering Luftvägarnas innervering
135 135 137 149 150 159 161
164 164 167 168 174 174 175 175 176 176 177 184 184 184 189 189 189 190 190
Obstruktiva lungsjukdomar Astma Kroniskt obstruktiv lungsjukdom
Rinit Hosta 7. Mag–tarmkanalen Historik Saltsyrautsöndring Reglering av saltsyrautsöndring
Peptiska sår Slemhinneskadande faktorer
Förstoppning och diarré Illamående och kräkningar
Urinvägarnas fysiologi Miktionsstörningar Prostatabesvär Erektil dysfunktion 9. Hormonella system Hypotalamus och hypofysen Hypotalamushormoner och relaterade läkemedel Hypofysens hormoner och relaterade läkemedel
Binjurebarken Binjurebarkens steroidhormoner Sköldkörtelns hormoner Struma
Bukspottkörteln Insulin Diabetes mellitus IDDM, typ 1-diabetes NIDDM, typ 2-diabetes
Reproduktionsorganen Menstruationscykeln Östrogener Progestagen/gestagen GnRH och gonadotropiner Androgener
232 232 233
248 249 249 252 252 261 264
8. Urogenitalorganen
Sköldkörteln 191 193 199 199 200 200 204 209 209 224 224
234 234 234 242 244
Benvävnad Skelettets struktur och sammansättning Benremodellering Skelettsjukdomar
270 271 275 277
283 283 285 289 289 293 293 294 298 298 300 300 303 309 309 312 314 316 317 320 320 320 324
6
Book 1_140320.indb 6
2014-05-27 09.57
Övervikt Gradering av övervikt Övervikt och hälsa Viktnedgång – kirurgi och livsstilsförändringar
10. Infektioner Bakteriella infektioner Virusinfektioner Svampinfektioner Protozo- och maskinfektioner Malaria Maskinfektioner
11. Cancer Cancerceller Orsaker till cancerutveckling
Farmakologiska principer Behandlingsstrategi vid cancer Läkemedel mot cancer
12. Inflammation Inflammatoriska mediatorer Antiinflammatoriska läkemedel
328 328 328 329
13. Immunsystemet Det ospecifika immunförsvaret Det specifika immunförsvaret Immunsupprimerande läkemedel
396 397 399
14. Läkemedel vid akuta tillstånd 334 346 355 358 358 359
362 362 367 367 368
15. Läkemedelsutveckling Preklinisk fas
420 420 421 422 422 Klinisk fas 423 Fas I: Säkerhet och farmakokinetik utvärderas 423 Fas II a och II b: Terapieffekt utvärderas 424 Steg 1: Identifiera målproteiner Steg 2: Identifiera lovande substanser Steg 3–4: Förädling av substanser Steg 5: Val av läkemedelskandidater
Fas III: Resultaten befästs i en större patientgrupp Fas IV: Uppföljning
Litteratur Register
425 425 426 427
388 389
7
Book 1_140320.indb 7
2014-05-27 09.57
Författare
Maria Björkqvist, docent, lektor i farmakologi, Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap, Lunds universitet Åsa Bondesson, apotekare, dr med vet experimentell klinisk farmakologi, Enheten för läkemedelsstyrning, Region Skåne Rebecca Gagnemo Persson, dr med vet farmakologi, universitetsadjunkt, Institutionen för hälsovetenskaper, Lunds universitet
Erik Lindström, dr med vet farmakologi* Per Norlén, leg läkare, specialist och docent klinisk farmakologi* Sven Tågerud, professor farmakologi, Institutionen för kemi och biomedicin, Linnéuniversitetet, Kalmar Viktoria Werkström, leg läkare, specialist och dr med vet klinisk farmakologi*
Ragnar Henningsson, leg läkare, specialist anestesiologi, dr med vet farmakologi, Anestesikliniken, Centralsjukhuset i Karlstad
* för närvarande verksam inom läkemedelsindustrin
8
Book 1_140320.indb 8
2014-05-27 09.57
Förord Läkemedelsbehandling har en central roll i modern sjukvård, och behovet av farmakologisk kunskap blir allt större hos alla som har läkemedelsrelaterade arbetsuppgifter – såväl läkare och sjuksköterskor som apotekare, receptarier, biomedicinska analytiker, läkemedelskonsulenter och produktspecialister, men även t.ex. politiker. Antalet tillgängliga läkemedel ökar också ständigt, samtidigt som läkemedelsreklam till både allmänhet och till förskrivare påverkar läkemedelsvalen. Farmakologi, här i sin tredje utgåva, är ett heltäckande läromedel som spänner över hela ämnesområdet, från basal till kliniska farmakologi. Inom basal farmakologi förklaras de olika läkemedlens egenskaper med fokus på hur de utövar sina effekter. Inom klinisk farmakologi beskrivs hur basal farmakologi i olika situationer kombineras med praktisk medicin för att optimera läkmedelsanvändningen. Boken inleds med ett kapitel om allmän farmakologi som innefattar generella principer för läkemedel. Därefter följer ett kapitel om praktisk läkemedelsanvändning med definitioner av olika läkemedel, läkemedelsberedningar och regelverk, liksom principer för läkemedelsanvändning i särskilda patientgrupper. Under den senaste femårsperioden har andelen biologiska läkemedel ökat dramatiskt och utgör idag mer än 10 % av alla godkända preparat. Nära 1 000 läkemedelskandidater är i klinisk utveckling, och de bio-
logiska läkemedlen beräknas under de kommande åren svara för vart tredje nytt läkemedelsgodkännande. I ett särskilt avsnitt förklaras de avgörande skillnaderna mellan småmolekylära och biologiska läkemedel, och i de olika kapitlen förklaras de enskilda läkemedlens egenskaper utifrån denna bakgrund. Bokens huvudfokus är förståelse för läkemedlens effekter i sitt sammanhang. Efter de inledande kapitlen är boken därför uppbyggd utifrån organsystem och funktioner. Beskrivningarna utgår från en grundläggande nivå med förklaringar av organens funktioner i kroppen och de sjukdomar eller symtom som man avser att behandla med de olika läkemedlen. Som en röd tråd lyfts detta fram med hjälp av ett lättillgängligt språk, tydliga färgillustrationer, sammanfattningar och kopplingar till vardagliga fenomen. I bilderna används enhetliga symboler för olika typer av läkemedel, angreppspunkter och funktioner för att underlätta förståelsen av komplicerade mekanismer. I kapitlen används genomgående substansernas generiska namn, men varje kapitel avslutas med en produkttabell där både generiska namn och exempel på försäljningsnamn anges. Farmakologi täcker hela det prekliniska ämnesområdet, med grundvetenskapliga redogörelser för läkemedel godkända i Sverige, liksom kliniska beskrivningar där läkemedlens effekter ställs i relation till sjukdomarna, patienten och dagens sjukvård. Per Norlén Erik Lindström
9
Book 1_140320.indb 9
2014-05-27 09.57
Symbollista cellmembran
inaktiva metaboliter
läkemedelsmolekyler
aktivt enzym
jonkanal/transportprotein
inaktivt enzym
G-proteinkopplad receptor
nervändslut
jonkanalkopplad receptor
process som har hämmats
Tyrosinkinaskopplad receptor
aktiverande effekt
andra typer av receptorer t.ex. intracellulära receptorer
hämmande effekt
kroppsegen agonist
antikropp
läkemedelsagonist
kroppseget ämne
läkemedelsantagonist
DNA
10
Book 1_140320.indb 10
2014-05-27 09.57
|
01
Farmakodynamik
01
Allmän farmakologi
Allmän farmakologi
13
Dos–responssamband
14
Agonister
18
Antagonister
19
Farmakokinetik
23
Administreringsvägar
24
Absorption
24
Distribution
29
Elimination
32
Farmakokinetiska modeller
35
Småmolekylära kontra biologiska läkemedel
40
Antikroppar
43
Signaltransduktion
44
Neurotransmittorer och hormoner
44
Receptorer
46
Läkemedelsinteraktioner
53
Farmakokinetiska interaktioner
53
Farmakodynamiska interaktioner
58
11
Book 1_140320.indb 11
2014-05-27 09.57
Farmakologi är läran om hur levande organismer påverkas av läkemedel. Ordet är bildat av grekiskans pharmakon, som betyder läkemedel, och logia, som betyder vetenskap. Men vad är ett läkemedel? Svaret på frågan kan tyckas uppenbart, men det är inte så enkelt att beskriva med ord. En vanlig definition av läkemedel är ”kemiska substanser som används för att bota, lindra eller förebygga sjukdomstillstånd”. Men även substanser som används för att påvisa eller diagnostisera sjukdom, t.ex. röntgenkontrast, betraktas som läkemedel. Definitionen är alltså vid. En begränsning är dock att ämnet måste vara en framrenad kemisk substans. Mindre upparbetade medel, t.ex. fiskolja, betraktas därför inte som läkemedel utan benämns naturläkemedel. Olika djur- och växtdelar har använts i lindrande syfte i tusentals år, men de har alltså inte varit läkemedel enligt vår definition, eftersom de utgjorts av mer eller mindre obearbetade extrakt. Mystiken har istället intagit en central roll, och vikten har lagts mer vid läkeväxtens utseende och växtplats än vid vilka ämnen den kan ha innehållit. Alrunan, vars rot till utseendet påminner om en människokropp (bild 1.1), är ett exempel på en gammal klassisk läkeväxt. Den ansågs vara en kraftfull trolldomsört som bland annat främjade fruktbarhet och skänkte lycka. För att alrunan skulle vara verksam var det nödvändigt att den drogs upp ur marken av en svart hund, helst nattetid. Vidare skulle den ha växt på en galgbacke, och hunden som dragit upp den skulle avlivas efteråt, som en offergåva till gudarna. Ur farmakologisk synvinkel är det intressantare att alrunan innehåller verksamma antikolinerga substanser som atropin. I papyrusrullar från Egypten, nedtecknade för mer än 3 500 år sedan, finns ett knappt tusental olika läkande beredningar beskrivna. De flesta var troligen verkningslösa eller direkt skadliga, men egyptierna hade också tillgång till substanser som är i bruk än idag. Bland annat
användes just atropin mot astma och morfininnehållande opiumextrakt för smärtlindring. Morfin har alltså använts under flera årtusenden, men man kan hävda att det blev ett läkemedel först år 1805. Det var då den 21-årige tyske apotekarlärlingen Friedrich Sertürner (1783–1841) lyckades ta fram morfin som en ren kemisk substans. Under 1500-talets första hälft började man studera kroppen och dess sjukdomar på ett sätt som vi idag betecknar som vetenskapligt. Den schweiziske läkaren och naturfilosofen Paracelsus (1493–1541) var en av förgrundsgestalterna i den här omsvängningen. Han skrev bland annat att ”det är kemisternas uppgift att skapa läkemedel … eftersom livet är kemiskt till sin natur …”. Så var det också framsteg inom kemin och fysiologin under 1600- och 1700-talen som möjliggjorde farmakologins utveckling under det följande århundrandet. Den franske medicinprofessorn François Magendie (1783–1855), ibland kallad den förste farmakologen, beskrev det-
Bild 1.1. Alrunan, med det latinska namnet Mandragora officinarum, tillhör familjen potatisväxter och innehåller bland annat de antikolinerga substanserna atropin och skopolamin. Pythagoras kallade alrunan för anthropomorphon, vilket betyder den människoliknande örten.
12
Book 1_140320.indb 12
2014-05-27 09.57
|
01
ter i kroppen – ”vad drogen gör med kroppen”. Den andra frågan är hur läkemedelsmolekylen hittar till den plats där den ska verka. Farmakokinetiken besvarar detta genom att beskriva läkemedels rörelser i kroppen – ”vad kroppen gör med drogen”. SAMMANFATTNING ¡ Farmakodynamiken beskriver läkemedlets effekter i kroppen, eller vad drogen gör med kroppen.
Allmän farmakologi Farmakodynamik
ta med följande ord: ”Att göra en distinktion mellan mänskligt liv och den övriga naturen är att begå ett stort misstag …”. Detta uttalande kan tyckas självklart idag, men var revolutionerande på sin tid. När man talar om farmakologi är det alltså interaktioner mellan människokroppen och kemiska substanser som avses. I korthet är det två frågor som farmakologin syftar till att besvara: Den första frågan är hur läkemedelsmolekylen utövar sin verkan. Farmakodynamiken besvarar detta och beskriver läkemedels effek-
¡ Farmakokinetiken beskriver läkemedlets rörelser i kroppen, eller med andra ord vad kroppen gör med drogen.
Farmakodynamik PER NORLÉN
Hur utövar läkemedel sin effekt? De flesta läkemedel verkar genom att påverka proteiner. Proteiner är molekyler som fungerar som miniatyrmaskiner i kroppen. De kan vara mottagare av signaler, hjälpa till med transporten av olika substanser eller påskynda kemiska reaktioner. Dessa proteiner kan delas in i: • receptorer • transportproteiner och jonkanaler • enzymer. Receptorer är samlingsnamnet för proteiner
vars huvudsakliga uppgift är att känna igen en specifik signalmolekyl. Receptorerna kan betraktas som cellernas känselspröt. De hjälper till att förmedla kommunikationen mellan celler. Detta görs genom att de kan ta emot signaler på t.ex. cellytan och vidarebefordra dessa in i cellen, så att de kan omsättas i en effekt. Receptorerna är kopplade till olika
effektorsystem, beroende på hur snabbt cellen måste svara på olika stimuli: 1) Information som fordrar mycket snabb effekt förmedlas ofta via receptorer kopplade till jonkanaler. Nervsignaler till muskelceller är ett exempel på att kommunikationen kan ge effekt inom ett par millisekunder. 2) För de flesta system räcker det dock med mindre snabba svar, räknat i sekunder. Då är receptorerna kopplade till G-protein. 3) För signaler som påverkar exempelvis mottagarcellens tillväxt ligger ofta receptorerna i anslutning till cellkärnan där de påverkar genuttrycket, vilket i sin tur leder till ökad eller minskad bildning av olika proteiner (se vidare i avsnittet om Signaltransduktion). Läkemedel kan interagera med receptorer på två huvudsakliga sätt. Antingen kan de hindra
13
Book 1_140320.indb 13
2014-05-27 09.57
kroppens signalmolekyler att binda till receptorn, dvs. verka som antagonister, eller så kan de själva aktivera receptorn och verkar då som agonister (se vidare om antagonister och agonister nedan). Transportproteiner och jonkanaler är mem-
branbundna proteiner som är specialiserade för transport av olika substanser över cellmembran. Läkemedel som binder till dessa transportproteiner kan påverka transporthastigheten och därmed cellens tillgång på de substanser som transporteras med hjälp av det aktuella transportproteinet eller jonkanalen. Enzymer skiljer sig från receptorer på så sätt
att det bundna substratet, liganden, förändras kemiskt. Man kan säga att enzym effektiviserar, katalyserar, kemiska reaktioner i kroppen. Läkemedel kan verka genom att binda till ett enzym och påverka dess aktivitet.
Undantagen Alla läkemedel utövar emellertid inte sin verkan genom interaktion med proteinstrukturer. Röntgenkontrast är ett exempel. Kontrasten behöver i själva verket inte samverka med några omgivande strukturer, eftersom den enda uppgiften är att synas vid röntgengenomlysning av kroppen. Ett annat exempel är antacida. Det är ett samlingsnamn för basiska salter som används för att buffra magsäckens saltsyra. Att antacida är ett undantag är lätt att förstå, eftersom de faktiskt verkar ”utanför” kroppen. Mag–tarmkanalen kan nämligen betraktas som ett rör som omvärlden – mat och bakterier – tillåts passera genom. Återfuktande hudsalvor är ytterligare ett exempel.
Dos–responssamband Det spelar i detta sammanhang ingen roll om läkemedlet interagerar med ett enzym, en jonkanal eller en receptor. I följande exempel an-
vänds läkemedel–receptorinteraktioner som modell. De flesta läkemedel ger dosrelaterade effekter. Det innebär – inom vissa gränser – att en högre dos av läkemedlet ger större effekt. Den önskade effekten av ett läkemedel ökar med mängden givet läkemedel tills en maximal effekt har uppnåtts. Om ytterligare läkemedel tillförs kommer inte effekten att bli större. Relationen mellan läkemedelsdosen och dess farmakologiska effekt illustreras ofta grafiskt med hjälp av dos–responskurvor (bild 1.2). Om dosaxeln logaritmeras blir kurvan mer överskådlig (1.2 B). Fördelen med den senare är att man får lika god upplösning vid mycket låga som vid mycket höga doser. När läkemedelskoncentrationen i plasma är känd talar man istället om koncentration– responskurvor. Dessa kurvor är identiska med dos–responskurvan bortsett från att x-axeln visar läkemedelskoncentrationen och inte vilken dos som getts. Koncentration–responssambandet är det mest relevanta, eftersom responsen beror på läkemedelskoncentrationen vid receptorerna. Ofta känner man dock inte till koncentrationen och får då nöja sig med att relatera effekten till dosen. Lagen om massverkan utgår ifrån att läkemed-
lets effekt eller respons är proportionell mot antalet receptorer som har bundits av läkemedlet. Det enklaste sättet att beskriva hur ett läkemedel (L) binder till en receptor (R) är att anta att varje läkemedelsmolekyl som stöter på en fri eller obunden receptor kan binda till denna, så att ett läkemedel–receptorkomplex (LR) bildas (L + R LR). Ett bundet läkemedel kommer ofta att släppa, dissociera, från receptorn mycket snabbt. Nu är receptorn åter fri att binda en läkemedelsmolekyl. Det råder jämvikt. Hastigheten med vilken läkemedlet binder till receptorn beror på koncentrationen av läkemedel [L], koncentrationen fria receptorer [R] samt läkemedlets förmåga att binda till dessa recepto-
14
Book 1_140320.indb 14
2014-05-27 09.57
|
01
Allmän farmakologi Farmakodynamik
A respons (%) 100
B respons (%) 100
75
75
50
50
25
25
0
0 0
25
50
75
100 dos (mg)
0,1
1
10
100
1000 dos (mg)
Bild 1.2. Dos-responskurva. Hyperbolisk eller sigmoid form på dos–responskurvan? Den vänstra kurvan (A) visar hur dos–responssambandet ser ut om man använder en linjär x-axel (avståndet från 0 till 1 är lika stort som från 1 till 2). Kurvans form är en så kallad hyperbel. Den högra kurvan (B) visar hur samma dos–responssamband ser ut när x-axeln är logaritmerad (avståndet från 1 till 10 är lika stort som från 10 till 100). Denna kurva är sigmoid till utseendet. Den logaritmerade axeln föredras oftast, eftersom man då enkelt kan utläsa responsen både vid mycket låga och vid mycket höga doser av läkemedlet.
rer, dvs. dess associationskonstant (kass). Läkemedlets tendens att släppa från receptorn kan också definieras med en konstant, dissociationskonstanten (kdiss). Kortfattat säger lagen om massverkan att fler receptorer kommer att bindas om man ger mer läkemedel, dvs. att effekten ökar med koncentrationen. Lagen sammanfattas med följande formel: [L] × [R] × kass [LR] × kdiss
Ockupans Med ockupans menas den andel av det totala antalet receptorer som har bundit en läkemedelsmolekyl. När tillräckligt mycket av läkemedelssubstansen har getts är samtliga receptorer uppbundna. Därmed kan inte större effekt uppnås. Detta är en orsak till att ett läkemedels effekt inte kan öka mer än till en viss nivå. Detta sätt att beskriva ett preparats effekter kallas ockupansmodellen. Den utgår ifrån att effekten, responsen, är proportionell mot ockupansen samt att maximalt svar uppnås när ockupansen är lika med 100 %, dvs. när
samtliga receptorer är uppbundna. Ockupansmodellen fungerar bra för att beskriva effekter vid låga, submaximala, läkemedelskoncentrationer. Vid höga läkemedelskoncentrationer är dock ockupansmodellen inte tillförlitlig, eftersom de flesta substanser kan utlösa full effekt långt innan alla receptorer är uppbundna. Effekten är då 100 % trots att ockupansen är lägre än 100 %. Problemen med ockupansteorin uppstår alltså när vävnadssvaret börjar närma sig det maximala och ockupansen fortsätter att öka utan motsvarande ökning av vävnadssvaret. En del läkemedel, liksom många kroppsegna substanser, kan utlösa maximala svar vid låg ockupans, ibland redan då någon enstaka procent av de tillgängliga receptorerna har blivit uppbundna. Det finns då en s.k. receptorreserv.
Receptorreserv Man kan förstås undra varför cellerna tillverkar fler receptorer än vad som behövs för att uppfatta signalerna och utlösa ett maximalt vävnadssvar. Orsaken är sannolikt att den signalerande cellen inte behöver producera lika 15
Book 1_140320.indb 15
2014-05-27 09.57
många signalmolekyler om antalet receptorer på mottagarcellen är stort. Särskilt viktigt blir detta i system där signaler skickas med hög frekvens, kanske flera gånger i sekunden. Jämför signalsubstansen med en person som är väldigt hungrig och söker en korvkiosk. Den hungriga personen får symbolisera signalsubstansen och korvkiosken får symbolisera receptorn. Om personen befinner sig i en stad där det endast finns en korvkiosk kan det ta mycket lång tid att hitta dit. Man löser problemet genom att skicka ut mängder med kamrater för att leta efter kiosken i olika delar av staden. Om det istället finns en korvkiosk i varje gathörn kan den hungriga snabbt hitta dit själv och bespara sina vänner sökandet. Med andra ord, om det finns gott om receptorer så behövs inte lika många signalsubstanser. Receptorreserv kallas fenomenet med ett överskott på receptorer. Receptorreserven på mottagarcellen hjälper den signalerande cellen att spara på signalmolekyler.
Jämviktskonstant, affinitet och selektivitet Jämviktskonstanten, Kd1, är ett begrepp som beskriver den koncentration av ett läkemedel där hälften av receptorerna har bundits (bild 1.3). Jämviktskonstanten är alltså den koncentration som ger 50 % ockupans. Vad har man då för nytta av att känna till jämviktskonstanten? Det mest uppenbara är att den ger en fingervisning om hur mycket läkemedel som behöver ges för att utlösa en effekt. Ett läkemedel med låg jämviktskonstant binder upp 50 % av receptorerna vid låga koncentrationer i kroppen. Det behövs då endast en liten mängd läkemedel för att utlösa en effekt.
1
Kd används när jämviktskonstanten bestäms exakt med hjälp av radioaktivt märkta agonister eller antagonister. Jämviktskonstanten kallas istället för KA (agonister) eller KB (antagonister) om den bestäms i ett biologiskt effektsystem.
Ett preparat som binder till sina receptorer vid låga koncentrationer har hög affinitet för dessa. Affiniteten beror på de kemiska bindningskrafter som driver läkemedelsmolekylen att fastna på receptorn. Om läkemedelsmolekylen passar väl i receptorns bindningsdel kommer den att bindas med hög affinitet, medan molekyler som inte passar har låg, eller ingen, affinitet för receptorn. Det är läkemedlets affinitet som avgör till vilken eller vilka receptorer det binder, vilket avspeglas i dess receptorselektivitet. Selektivitet är som namnet antyder ett relativt begrepp och innebär att ett ”selektivt” läkemedel har hög affinitet för en receptor och förhållandevis lägre affinitet för andra receptorer. Detta läkemedel har en låg jämviktskonstant för den receptor det är selektivt för, och hög jämviktskonstant för alla andra receptorer. Det bör dock påpekas att även om ett läkemedel anses selektivt så binder det inte enbart till den receptor som det anses vara selektivt för. Men läkemedlet binder till denna receptor vid lägre koncentrationer än vad som behövs för att binda till andra receptorer. Graden av selektivitet ockupans (%) 100
75 Kd = jämviktskonstanten 50
affinitet = 1/Kd
25
0 Kd
log koncentration
Bild 1.3. Jämviktskonstant. Jämviktskonstanten avser den koncentration av läkemedlet som behövs för att få 50 % ockupans, dvs. att läkemedelsmolekylerna bundit hälften av alla receptorer. Läkemedlets affinitet är omvänt proportionell mot jämviktskonstanten. Ett läkemedel som kan binda till hälften av alla receptorer redan vid låga koncentrationer har alltså låg jämviktskonstant och hög affinitet för receptorn.
16
Book 1_140320.indb 16
2014-05-27 09.57
|
01
1
full agonist
partiell agonist
0
antagonist
Bild 1.4. Efficacy (E). Av dessa läkemedel har den fulla agonisten högst efficacy (E = 1), medan den partiella agonisten inte uppnår full efficacy (E = 0,5). En antagonist har ingen efficacy (E = 0), medan en invers agonist har negativ efficacy (i detta fall E = -1) och minskar receptorns aktivitet. Av dessa läkemedel har den partiella agonisten högst potens, vilket avspeglar en hög affinitet för receptorn. Den partiella agonisten utlöser effekt vid lägst dos men kan inte ge full effekt oavsett hur hög dos som ges.
Allmän farmakologi Farmakodynamik
efficacy
invers agonist –1 log dos
kan anges objektivt. Ett exempel är ”selektiva beta-1-antagonister”, där selektiviteten kan beskrivas som hur mycket hellre läkemedlet binder till beta-1-receptorn än till beta-2-receptorn. Inom gruppen selektiva beta-1-antagonister har de olika preparaten olika selektivitet. Bisoprolol har cirka 20 gånger högre affinitet för beta-1-receptorn än för beta-2-receptorn. Atenolol och metoprolol, som också räknas som selektiva beta-1-antagonister, har endast fem gånger högre affinitet för beta1-receptorn och är alltså mindre selektiva.
Efficacy = egenstimulerande effekt Hur kraftfull läkemedlets effekt är beskrivs med begreppet efficacy. Efficacy kan översättas som läkemedlets egenstimulerande effekt. Detta innebär i princip den påverkan som läkemedelsmolekylen utövar på receptorn när den har bundit till denna. Begreppet kan användas för att beskriva effekten av både agonister och antagonister (se nedan). Agonisten orsakar en förändring i receptorns aktivitet. Om den aktiverar receptorn mycket vid inbindning har den hög efficacy. Antagonister däremot binder till receptorn utan att påverka dess aktivitet och har därför efficacy = 0 (se nedan samt bild 1.4). Många förväxlar efficacy med begreppet potens.
Potens Om ett läkemedel har hög affinitet för receptorn behövs endast låga koncentrationer för att utlösa en effekt. Ett preparat med hög affinitet har hög potens. Hög potens innebär för en agonist kort och gott att läkemedlet utlöser svar redan vid låga koncentrationer, medan hög potens för en antagonist innebär att den blockerar en signal redan vid låga koncentrationer (bild 1.5). Ett läkemedels potens har ofta mindre betydelse, eftersom man ofta kan kompensera en låg potens genom att ge en högre dos av läkemedlet. Ibland finns dock praktiska begränsningar. Det går inte att sälja för stora tabletter, eftersom de är svåra att svälja och dessutom dyrare att tillverka. Ett läkemedels potens kan beskrivas objektivt med begreppet EC50. För att sammanfatta efficacy och potens: Ett läkemedel som kan utlösa kraftfulla effekter har hög efficacy, medan ett läkemedel som har effekt vid låga doser har hög potens.
EC50 EC50, efter engelskans ”effective concentration for 50 percent response”, är den koncentration av läkemedlet som behövs för att utlösa halva det maximala svaret. Detta begrepp påminner på så vis om jämviktskonstanten. 17
Book 1_140320.indb 17
2014-05-27 09.57
effekt (%) 100
EC50 = 0,5 nmol/l EC50 = 2 nmol/l EC50 = 20 nmol/l
50
0 0,01
0,1
1
10
100
1000
koncentration (nmol/l)
Bild 1.5. EC50 och potens. Om olika läkemedel har effekt på samma receptor kan man jämföra deras potens genom att jämföra EC50-värden. Det läkemedel som har lägst EC50-värde, dvs. har effekt vid lägst dos, har högst potens. De tre olika läkemedlen har dock samma efficacy.
Skillnaden är att jämviktskonstanten beskriver den läkemedelskoncentration som behövs för att binda till 50 % av receptorerna, medan EC50 alltså avser den koncentration som behövs för att ge 50 % av ett fullt svar. Jämviktskonstanten och EC50 kan vara samma koncentration, men de skiljer sig vanligtvis åt. Som diskuterats ovan behövs ofta en högre koncentration för att binda till hälften av receptorerna än för att uppnå halv maxeffekt. Om olika läkemedel har effekt på samma receptor kan man jämföra deras potens genom att jämföra EC50-värden (bild 1.5). Det läkemedel som har lägst EC50-värde har högst potens. Ofta anges inte EC50 utan ED50, dvs. den dos som ger hälften av det maximala svaret. Orsaken är att man ofta inte känner till läkemedelskoncentrationen vid receptorn utan istället får relatera effekten till den dos som getts. ED50 fungerar sämre än EC50 som mått på ett läkemedels potens, eftersom ED50 inte bara påverkas av läkemedlets affinitet för receptorn utan även kommer att påverkas av läkemedlets farmakokinetik. Två läkemedel med samma affinitet för receptorn kan mycket väl ha olika ED50-värden om t.ex. det ena läkemedlet absorberas sämre eller bryts ned snabbare än det andra. Deras EC50-värden är dock identiska och alltså då egentligen även
deras potens. Rent praktiskt kan man förstås hävda att det läkemedel som ger effekt vid en lägre dos har högre potens, men inte farmakologiskt. SAMMANFATTNING FARMAKODYNAMISKA BEGREPP ¡ Ockupans: den andel receptorer som har bundit en läkemedelsmolekyl. ¡ Jämviktskonstanten, Kd är den koncentration av läkemedel som behövs för att binda upp hälften av receptorerna. Om ett läkemedel har en låg jämviktskonstant behövs endast en liten mängd läkemedel för att binda upp hälften av receptorerna. ¡ Affinitet är attraktionskraften mellan läkemedlet och en receptor. ¡ Selektivitet är ett mått på i hur mycket högre grad ett läkemedel binder till en viss receptor än till en annan, dvs. hur mycket läkemedlets affinitet för olika receptorer skiljer sig åt. Läkemedlet är selektivt för den receptor som det har högst affinitet för. ¡ Efficacy kan översättas som läkemedlets egenstimulerande effekt, dvs. hur mycket den enskilda läkemedelsmolekylen förmår aktivera en receptor. ¡ Hög potens innebär att läkemedlet utlöser svar redan vid låga koncentrationer. ¡ EC50 är den koncentration av ett läkemedel som behövs för att utlösa halva den maximala effekten. ¡ ED50 är den dos av ett läkemedel som behövs för att utlösa halva den maximala effekten.
18
Book 1_140320.indb 18
2014-05-27 09.57
|
01
En agonist är en substans som binder till en receptor och utlöser ett svar. Agonister kan vara av tre slag (bild 1.4): FULL AGONIST. Agonisten kan utlösa ett maxi-
malt svar av receptorn. Efficacy brukar beskrivas med värden mellan –1 och 1. En full agonist har då efficacy = 1. Det finns dock många substanser som har effekt, men som inte förmår utlösa ett fullt svar. Dessa kallas partiella agonister. Agonisten kan aktivera receptorn men inte utlösa ett fullt svar. Efficacyvärdet är då större än 0, men mindre än 1. Ett läkemedel som är en partiell agonist kan aldrig ge ett maximalt svar, oavsett hur stor dosen är. Ett paradoxalt fenomen är att partiella agonister, fast de stimulerar receptoraktivitet, faktiskt kan utöva hämmande effekter på kroppens funktioner. Om en kroppsegen substans som normalt känns igen av receptorn är en full agonist, kan en partiell agonist ge minskat svar, eftersom den konkurrerar ut kroppens fulla agonist. En partiell agonist kan jämföras med en medelmåttig fotbollsspelare. Om han spelar i ett lag med enbart mycket skickliga spelare, dvs. fulla agonister, kommer han att utöva en hämmande effekt på spelet. Om han däremot spelar i ett lag bestående av spelare utan bollsinne kommer han att ha en positiv effekt på spelet. Man kan på motsvarande sätt tänka sig att en substans som är partiell agonist till beta-1-receptorn på hjärtat skulle minska hjärtverksamheten hos en uppjagad person med stort adrenalinpådrag men öka hjärtverksamheten hos en sovande person med låga adrenalinnivåer. Effekten på receptornivå förändras inte. Den partiella agonisten kommer hela tiden att utlösa en lika stark, eller svag, aktivering av receptorn. Den effekt detta får i kroppen kommer dock att variera beroende på vad den partiella agonisten konkurrerar med i omgivningen. PARTIELL AGONIST.
Substanser som leder till minskad receptoraktivitet när de binder till en receptor kallas inversa agonister. Inversa agonister kan därmed minska receptoraktiviteten utan att den kroppsegna agonisten är närvarande. En invers agonist skulle i en fotbollsmatch kunna jämföras med en lagkamrat som gör självmål eller ständiga felpass. De har efficacy mindre än 0. Detta förutsätter naturligtvis att receptorn har en grundaktivitet, och att denna minskar när läkemedlet binds till den. Eftersom receptorernas grundaktivitet ofta är låg har detta varit svårt att mäta, men framsteg inom receptorforskningen gör nu detta möjligt. Som en följd har invers agonism visats vara en vanligare egenskap än man tidigare trott. Flera av de läkemedel som traditionellt anses vara antagonister, t.ex. betablockerarna metoprolol och bisoprolol, har faktiskt svaga hämmande receptoreffekter, och de är därför egentligen inversa agonister. Om detta har någon klinisk betydelse är oklart, och i praktiken kan man troligen betrakta antagonister och inversa agonister som en grupp med samma egenskaper. INVERS AGONIST.
Allmän farmakologi Farmakodynamik
Agonister
Antagonister Antagonister är enligt definitionen substanser som binder till en receptor utan att utlösa något svar – de har efficacy = 0. Eftersom de binder till receptorn kommer de ändå att hindra att den kroppsegna agonisten gör det, och de har därför en hämmande effekt i kroppen – men inte på receptorn. Antagonisten har alltså klinisk effekt trots att den har efficacy = 0. Effekten av en antagonist kommer dock bara att märkas om receptorn normalt stimuleras av en kroppsegen agonist, eftersom antagonisten inte utlöser någon effekt i sig. Antagonisten skulle på en fotbollsplan vara en spelare som är med på planen men vägrar delta i spelet, vilket motsvarar att binda till men inte påverka receptorn. Eftersom han 19
Book 1_140320.indb 19
2014-05-27 09.57
hindrar ivriga lagkamrater på bänken från att komma in på planen, eller att binda till receptorn, är det naturligtvis en nackdel för laget även om han inte gör något negativt i sig, varken självmål eller felpass. Antagonister kan kategoriseras ytterligare efter sina egenskaper: Läkemedlets bindning till receptorn, enzymet eller transportproteinet är reversibel, vilket innebär att bindningen inte är permanent utan kan lösas upp igen. REVERSIBEL ANTAGONIST.
IRREVERSIBEL ANTAGONIST. Bindningen är här
irreversibel. När antagonisten väl har bundit till sin receptor sitter den fast. En konsekvens av detta är att den inte kan konkurreras bort av en agonist. Substansen tävlar med agonisten om att binda till ett visst ställe på en receptor. Om koncentrationen av agonisten höjs vid receptorn kommer den att konkurrera ut antagonisten. Begreppet kompetitiv antagonist används inte för irreversibla antagonister (även om de skulle binda till samma plats på receptorn), eftersom dessa inte kan trängas bort från inbindningsstället. För KOMPETITIV ANTAGONIST.
A: kompetitiv antagonist
att en antagonist ska kunna trängas bort från ett inbindningsställe på en receptor är det alltså en förutsättning att den är både reversibel och kompetitiv (bild 1.6 A). ICKE-KOMPETITIV ANTAGONIST. Substansen täv-
lar inte om samma bindningsställe men kan ändå hindra agonisten, t.ex. genom att påverka hur signalen fortleds från receptorn (bild 1.6 B)
Dos–responssamband för antagonister Effekten av en antagonist kan illustreras grafiskt med hjälp av en dos–responskurva eller en koncentration–responskurva, trots att den inte själv utlöser något svar när den binder till receptorn. Antagonistens effekter brukar beskrivas indirekt genom att man visar hur den påverkar agonistens förmåga att utlösa ett svar. Ett sätt är att stimulera sitt testsystem med agonisten och sedan tillsätta antagonisten i successivt ökande koncentrationer. Den respons som utlöses av agonisten kommer då att avta i takt med att fler antagonistmolekyler konkurrerar om att binda till receptorn. Ett alternativ till detta är att istället göra upprepade koncentration–responsbestäm-
B: icke-kompetitiv antagonist
agonist antagonist
agonist antagonist
Bild 1.6. Kompetitiva kontra icke-kompetitiva antagonister. I bild A tävlar antagonisten med agonisten om samma inbindningsställe. Antagonisten är en kompetitiv antagonist. I bild B binder agonisten och antagonisten på olika ställen på receptorn. Antagonisten är en icke-kompetitiv antagonist.
20
Book 1_140320.indb 20
2014-05-27 09.57
|
01
dess inbindningsställen på receptorn. Följden blir att agonisten inte kommer att kunna utlösa ett fullt svar oavsett hur hög dos som ges. Agonistens dos–responskurva blir lägre, dvs. sjunker i höjdled istället för att förskjutas i sidled (bild 1.8). Man kan därmed avgöra om antagonisten är kompetitiv och reversibel, eller om den verkar icke-kompetitivt eller binder irreversibelt.
kompetitiv, reversibel antagonist respons (%)
icke-kompetitiv antagonist respons (%)
100
100
75
75
50
50
25
25
0
Allmän farmakologi Farmakodynamik
ningar med sin agonist i närvaro av olika koncentrationer av antagonist. Detta kan verka onödigt komplicerat, men det ger ett mer informativt resultat. Om t.ex. antagonisten är reversibel och kompetitiv kommer agonisten att konkurrera med denna om att binda till receptorn. Dos–responskurvan, eller koncentration–responskurvan, kommer att se ungefär likadan ut oavsett hur mycket antagonist som finns i systemet, med den viktiga skillnaden att det krävs fler agonistmolekyler för att utlösa ett visst svar om det finns mycket antagonist i systemet. Agonistens koncentration– responskurva ser alltså likadan ut men högerförskjuts. Den flyttar sig i sidled mot högre koncentrationer. (Av tradition ritar man den horisontella x-axeln så att lägst dos eller koncentration finns längst till vänster, och högst till höger, bild 1.7). Om antagonisten är antingen irreversibel eller icke-kompetitiv kommer agonisten inte att kunna konkurrera ut antagonisten från
IC50, A2 och pA2 Begreppet IC50 kan jämföras med EC50 men avser istället den koncentration som hämmar, eller inhiberar, en respons med 50 %. Om man stimulerar sitt testsystem med en agonist, och sedan tillför ökande koncentrationer av en antagonist, är IC50 den koncentration av antagonisten som minskar agonistens svar till hälften. Problemet med detta begrepp är att IC50 bland annat är beroende av hur mycket av agonisten som finns i systemet. Finns det mycket agonist behövs en högre koncentra-
0 log dos (agonist)
Bild 1.7. Kompetitiv antagonism. Röd linje visar dos–responskurvan för en agonist, medan svart linje visar hur dos–responskurvan med samma agonist högerförskjuts i närvaro av en kompetitiv reversibel antagonist. Att kurvan högerförskjuts beror på att konkurrensen med antagonisten gör att det behövs en högre koncentration av agonisten för att binda till lika många receptorer (jämfört med när det inte finns någon antagonist närvarande).
log dos (agonist)
Bild 1.8. Icke-kompetitiv antagonism. Röd linje visar dos–responskurvan för en agonist, medan svart linje visar dos–responskurvan med samma agonist i närvaro av en icke-kompetitiv antagonist. Eftersom antagonisten inte går att konkurrera bort från receptorn kan man inte få full respons med agonisten oavsett hur hög dos man ger. Samma resonemang gäller för en irreversibel antagonist. Den går inte att konkurrera ut, eftersom den bundit receptorn irreversibelt.
21
Book 1_140320.indb 21
2014-05-27 09.57
nisten för att utlösa samma effekt) vid en lägre koncentration (10–8 mol/liter) än antagonisten med pA2 på 6. Antagonisten med pA2 = 8 är alltså 100 gånger mer potent än antagonisten med pA2 = 6.
effekt (%) 100
50
Modulatorer 0 0,01
0,1
1 10 100 1000 koncentration antagonist (nmol/liter)
Bild 1.9. Dos-respons med antagonist. Svart kurva: dos– respons av en antagonist i ett system med låg koncentration agonist. IC50 för antagonisten är 1 nmol/liter. Röd kurva: dos–respons av samma antagonist i ett system med hög koncentration agonist. IC50 för antagonisten är 10 nmol/liter.
tion av antagonisten för att hämma svaret med 50 % (bild 1.9). Värdet på IC50 varierar därför mellan olika testsystem. Om man istället gör flera olika koncentration–responskurvor med agonisten i närvaro av olika koncentrationer av antagonisten kan man räkna ut A2. Den koncentration av antagonisten som behövs för att högerförskjuta agonistens koncentration–responskurva med en faktor 2 kallas A2.2 Det är med andra ord den koncentration av antagonisten som behövs för att blockera så många receptorer att agonisten måste tillföras i dubbel dos för att utlösa normal effekt. Fördelen med begreppet A2 är att det inte påverkas av vilket testsystem som används och därför ger ett mer pålitligt värde på antagonistens potens. Ofta används pA2 istället för A2. pA2 är den negativa 10-logaritmen av A2. Om A2 för antagonisten är en koncentration på 10–8 mol/liter så är pA2 = 8, och om A2 är 10–6 mol/liter så är pA2 = 6. Den antagonist som har ett pA2 på 8 komer alltså att ha en hämmande effekt på agonisten (och kräva dubbel dos av ago2
Ofta används pA2, vilket är den negativa 10-logaritmen av A2. Om A2 för antagonisten är en koncentration på 10-8 mol/ liter, så är pA2 = 8.
Tidigare har beskrivits hur agonister påverkar en receptors grundaktivitet och hur antagonister binder till en receptor utan att påverka dess aktivitet. Utöver detta finns det substanser som binder till receptorer utan att själva påverka deras aktivitet, men som påverkar hur de reagerar på en agonist. Sådana substanser kallas modulatorer. En modulator binder ofta till ett ställe på receptorn som skiljer sig från agonistens inbindningsställe. Ett klassiskt exempel är bensodiazepiner (se kapitel 4, avsnittet Psykiska sjukdomar). De binder till gaba-A-receptorer och leder till att agonisten gaba utlöser ett större svar (bild 1.10). Finns inte gaba närvarande kommer bensodiazepiner inte att utöva någon effekt. Läkemedel som förstärker svaret på en agonist kallas för positiva modulatorer. Ett annat exempel på en positiv modulator är cinacal-
positiv modulator respons (%) 150 125 100 75 50 25 0 log dos (agonist)
Bild 1.10. Röd linje visar dos–responskrurvan för en agonist, medan svart linje visar dos–responskurvan för samma agonist när en positiv modulator är närvarande. Den positiva modulatorn gör att agonistens kurva förskjuts åt vänster (agonisten blir mer potent) och uppåt (agonisten visar bättre efficacy).
22
Book 1_140320.indb 22
2014-05-27 09.57
|
01
SAMMANFATTNING AGONISTER OCH ANTAGONISTER ¡ En agonist är en substans som binder till en receptor och utlöser ett svar. ¡ En full agonist kan utlösa ett maximalt svar: Efficacy = 1. ¡ En partiell agonist stimulerar receptorn men kan inte utlösa ett maximalt svar oavsett koncentration: Efficacy är mellan 0 och 1.
Allmän farmakologi Farmakokinetik
cet, som förstärker kalciumreceptorers känslighet för kalcium (se också kapitel 9). I fotbollslaget skulle en nyrekryterad tränare kunna vara en positiv modulator. Han gör själv inga mål men hans tränaregenskaper och närvaro gör spelarna, agonisterna, bättre än tidigare. Om laget inte kommer till matchen kommer tränaren dock inte att kunna påverka spelet själv. En teoretisk fördel med positiva modulatorer är att de enbart höjer den kroppsegna stimuleringen av receptorer till skillnad från agonister som stimulerar alla receptorer urskillningslöst.
¡ En invers agonist utlöser ett negativt svar, dvs. minskar receptorns grundaktivitet: Efficacy < 0. ¡ Antagonister är substanser som binder till en receptor utan att utlösa något svar. Efficacy = 0. ¡ IC50 är den koncentration av antagonisten som minskar effekten i ett testsystem till hälften. ¡ A2 är den koncentration av antagonisten som gör att man måste ge dubbelt så mycket agonist för att upprätthålla effekten. ¡ Modulatorer är substanser som påverkar receptorns benägenhet att reagera på agonister.
Farmakokinetik PER NORLÉN
Farmakokinetiken beskriver läkemedlens rörelser genom kroppen, eller läkemedlets disposition. Detta innefattar hur läkemedlet tar sig in i kroppen (absorption), hur läkemedlet fördelas i kroppen och når sitt mål (distribution), och hur kroppen gör sig av med läkemedlet (elimination). I princip utsätts läkemedel för samma processer som de näringsämnen vi tillför kroppen genom födan. Liksom fetter, kolhydrater, aminosyror, mineraler osv. måste de flesta läkemedel ta sig in i kroppen för att ha någon effekt. Denna process kallas absorption och kan ske dels genom att näringsämnen eller
läkemedel diffunderar genom tarmslemhinnan, eller att de får hjälp av transportproteiner som fungerar som slussar i slemhinnan. När näringsämnen kommit in i kroppen kommer de att via blodbanan att spridas ut i kroppen. Detsamma gäller för läkemedelsmolekylerna, och denna process kallas distribution. Kroppen kommer sedan att tillgodagöra sig näringsämnen och bland annat omvandla dessa till energi, medan oönskade ämnen, t.ex. miljögifter, oskadliggörs och utsöndras ur kroppen via galla eller urin. Samma sak väntar läkemedelsmolekylerna. De kan dels omvandlas till olika nedbrytningsprodukter,
23
Book 1_140320.indb 23
2014-05-27 09.57
metaboliter, dels utsöndras. Denna process kallas elimination. Tillsammans utgör absorption, distribution och elimination grundpelare i farmakokinetiken. Innan farmakokinetikens olika processer här diskuteras mer i detalj följer en kortfattad beskrivning av olika sätt att administrera läkemedel, dvs. hur de tillförs kroppen.
Administreringsvägar För att kunna utöva någon effekt måste läkemedelsmolekylerna befinna sig där de ska verka, vid sitt verkningsställe, även kallat biofas. Läkemedel som ska verka på huden, i ögonen, näsan eller lungorna tillförs ofta direkt i sin biofas, genom s.k. lokalbehandling. De flesta substanser måste dock först tas upp i blodbanan – systemisk behandling – för att sedan med hjälp av blodcirkulationen spridas vidare i kroppen.
Olika former av systemisk behandling Vanligast är att läkemedlet administreras via munnen. Det kallas peroral administrering, eller att medlet ges per os, via munnen. Läkemedel kan även ges under tungan, sublingualt, eller som stolpiller i ändtarmen, rektalt. När läkemedel ges i någon del av mag–tarmkanalen, vilket innefattar peroral, sublingual och rektal administrering, kallas det med ett gemensamt ord för enteral behandling, bildat av grekiskans enteron som betyder tarm. Läkemedlet kan även ges direkt i blodomloppet – intravaskulärt; antingen i venerna, intravenöst, eller i artärerna, intraarteriellt. Andra läkemedel ges som injektion i muskulatur, intramuskulärt, i fettväv, subkutant, eller direkt på huden, kutant. Detta kallas med ett gemensamt namn för parenteral administrering, vilket innefattar all systemisk administrering utanför mag–tarmkanalen. Beroende på var läkemedlet administreras behöver man använda sig av olika beredningsformer som
tabletter, kapslar, injektionslösningar, salvor eller krämer. Olika sorters beredningsformer beskrivs i kapitel 2.
Absorption Transport genom biologiska membran Bortsett från de tillfällen då läkemedel administreras direkt i blodbanan måste läkemedelsmolekylen ta sig förbi de skyddsbarriärer som kroppen har byggt upp mot omvärlden, för att utöva någon effekt i kroppen. Huden är en barriär, liksom slemhinnan i munhålan, matstrupen och resten av mag–tarmkanalen. Dessa barriärer utgörs av tätt sammanfogade celler, s.k. epitelceller, som likt tegelstenar bildar en skyddande mur. Eftersom kroppen är i behov av bland annat näringsämnen är muren, eller barriären, inte helt tät, utan släpper igenom många ämnen. Detta beskrivs nedan. Celler är små funktionella enheter som innesluts av ett tätt cellmembran. Kroppens vävnader är uppbyggda av celler, liksom de strukturer som utgör barriärer mot omvärlden som huden och slemhinnor. I kroppens inre organ är närliggande cellers membran åtskilda av ett mellanrum på ungefär 10 nanometer. Detta mellanrum är tillräckligt stort för att många substanser ska kunna passera mellan cellerna, medan större molekyler, t.ex. de flesta proteiner, är för stora. Skillnaden mellan de celler som utgör byggstenar i kroppens inre organ och de celler som har en barriärfunktion är att de senare är sammanfogade med ett murbruk bestående av speciella proteiner som bildar täta fogar mellan cellerna, s.k. tight junctions. Vid tight junctions är det extra trångt mellan cellerna, omkring 0,1 nanometer, och det är osäkert om ens vattenmolekyler kan passera mellan dessa celler (bild 1.11). Dessa tight junctions sammanfogar alltså cellerna i t.ex. luftvägarnas och tarmens slemhinnor, men även i blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären. Blod–
24
Book 1_140320.indb 24
2014-05-27 09.57
|
01
annan fosfolipid, medan den vattenlösliga delen riktas ut mot den omgivande kroppsvätskan. Det bildas på det sättet kontinuerliga membran bestående av två skikt av motstående fosfolipider (bild 1.12). Passiv diffusion, faciliterad diffusion och aktiv transport
Läkemedelsmolekyler som är små och fettlösliga har god förmåga att penetrera cellens membranbarriär, dvs. diffundera över cellmembranen. Denna diffusionsprocess benämns passiv diffusion (bild 1.13). Passiv diffusion kan inte mättas, den är ospecifik, och nettotransporten går alltid i koncentrationsgradientens riktning, dvs. till ett rum med lägre koncentration av ämnet, så att fler molekyler rör sig med koncentrationsgradienten än mot. Detta betyder inte att enskilda läkemedelsmolekyler inte kan diffundera mot en koncentrationsgradient, utan att de diffunderar slumpartat i alla riktningar, med eller mot koncentrationsgradienter. Men eftersom det finns fler läkemedelsmolekyler i ett område med hög koncentration jämfört med ett område med låg koncentration, så kommer fler molekyler att diffundera bort från området
Allmän farmakologi Farmakokinetik
hjärnbarriären är alltså inte en extra struktur mellan blodet och hjärnan. Barriären är endast förekomsten av tight junctions mellan endotelcellerna i blodkärlens väggar. I alla andra organ finns stora mellanrum mellan cellerna i blodkärlen, vilket tillåter att ämnen som transporteras med blodet mer eller mindre fritt passerar ut från blodkärlen och in i organens extracellulärvätska. Hjärnan behöver särskilt skyddas från oönskade ämnen, och därför är cellerna tätt sammanfogade med hjälp av tight junctions. För den enskilda cellen fungerar cellmembranet som en barriär genom att endast vissa substanser tillåts att passera över membranet. Vad som släpps igenom eller stängs ute beror på molekylens egenskaper och cellmembranets uppbyggnad. Även om cellmembran skiljer sig mellan olika celler och till och med mellan olika områden av den enskilda cellen så är grundstrukturen densamma. Cellmembranet är ett fettskikt bestående av till största delen fosfolipider. Dessa molekyler har en fettlöslig del och en vattenlöslig del. När flera fosfolipider stöter på varandra kommer de att binda till varandra så att den fettlösliga delen riktas mot den fettlösliga delen på en
fosfolipider
utsida
cellmembran
insida celler med cellkärna
tight junction celler med cellkärna
Bild 1.11. Tight junctions. Slemhinnebarriären i exempelvis mag–tarmkanalen utgörs av ett enkelt lager av epitelceller, tätt sammanfogade av s.k. tight junctions.
Bild 1.12. Cellmembran. Cellmembranet (utlyft) är uppbyggt av ett dubbelt skikt av motställda fosfolipider. De vattenavvisande utskotten är riktade mot membranets mitt.
25
Book 1_140320.indb 25
2014-05-27 09.57
med hög koncentration än det antal molekyler som diffunderar till detta område. Nettotransporten går därför mot det område som har lägst koncentration av molekylen. Som en analogi kan man tänka sig popcorn. Om man lägger nästan alla majskorn i ena halvan av popcorngrytan och värmer på, skulle man nog bli förvånad om inte popcornen hade fördelat sig jämnare i grytan när det poppat färdigt, trots att inget annat än slumpen styr deras rörelser. Nettotransporten har gått från grythalvan med många popcorn till halvan med få popcorn, men popcornen har under processen rört sig i alla möjliga riktningar. Cellen har dock ett behov av att kunna tillgodogöra sig ett flertal molekyler som varken är fettlösliga eller små, t.ex. aminosyror och glukos. Eftersom dessa substanser har svårt att diffundera över cellmembranet har cellen tillverkat specialanpassade slussar. Slussarna är uppbyggda av proteinstrukturer, transportproteiner, som sträcker sig igenom hela cellmembranet och likt portvakter släpper igenom de molekyler de känner igen (bild 1.14). Transportproteinerna kan grovt indelas beroende på om de transporterar sitt substrat med eller mot en koncentrationsgradient. Då substratet transporteras i koncentrationsgradientens riktning så går ingen energi åt. Processen benämns faciliterad, dvs. underlättad, diffusion. Om substratet förflyttas mot en koncentrationsgradient går det däremot åt energi. Det kallas aktiv transport. Gemensamt för både faciliterad diffusion och aktiv transport är att transportproteinet ofta bara godkänner ett eller ett fåtal substrat och att processen kan mättas. Det senare innebär att transporten har en begränsad kapacitet, som beror på att antalet transportproteiner är begränsat. Transporten över membranet ökar med ökande koncentration av substratet tills samtliga transportproteiner är fullt upptagna med sin transportprocess. När processen är mättad kommer ytterligare ökningar av mängden substrat inte att leda till att fler molekyler transporteras per
tidsenhet. Faciliterad diffusion skiljer sig alltså från passiv diffusion genom att vara både specifik och mättnadsbar. Aktiv transport skiljer sig ytterligare genom att den kan bygga upp koncentrationsskillnader. De flesta läkemedel tar sig in i kroppen genom passiv diffusion. Som nämnts ovan ska en läkemedelsmolekyl helst vara både liten och fettlöslig för att enkelt kunna diffundera igenom ett biologiskt membran. När nya läkemedel framställs är det en fördel om molekylen kan tas upp genom tarmslemhinnan, eftersom man då kan ge läkemedlet i tablettform. Det gäller alltså inte bara att hitta en molekyl med rätt funktion utan även med rätt farmakokinetiska egenskaper. Syra–basfällor/jonfällor
De flesta läkemedel är antingen syror eller baser, vilket påverkar deras förmåga att pas-
Bild 1.13. Passiv diffusion. Passiv diffusion är det huvudsakliga transportsättet för små fettlösliga läkemedel.
transportprotein
Bild 1.14. Transportprotein. I cellmembranet finns transportproteiner som hjälper vissa substanser att ta sig igenom.
26
Book 1_140320.indb 26
2014-05-27 09.57
|
01
EXEMPEL PÅ SYRA–BASFÄLLA. En syra, HA, är en
substans som kan avge en vätejon till sin omgivning så att substansen blir negativt laddad, A–. Den andel av syramolekylerna som avger en vätejon står i jämvikt med den andel som behåller sin vätejon, HA, enligt följande formel: HA A + H –
+
Om reaktionen går åt höger, så att fler molekyler avger sin vätejon, eller åt vänster, så att fler molekyler behåller vätejonen, beror på hur många vätejoner det finns i molekylens omgivning, dvs. på omgivningens pH. Om det redan finns väldigt många vätejoner i omgivningen kommer det att vara svårare för syran att avge sin egen vätejon, och jämvikten ovan drivs åt vänster, dvs. mer HA och mindre A–. I analogi med detta är en bas, B, en substans som kan ta upp en vätejon och i och med detta bli positivt laddad, BH+. Jämvikten kan beskrivas som B + H+ BH+). Om det finns gott om vätejoner i molekylens omgivning är det lättare för den att binda en sådan. Hur stor andel av en bas eller en syra som har bundit en vätejon går att bestämma exakt med hjälp av Henderson–Hasselbalchs ekvation. Nedan ges exempel för en syra.
pH = pKa + log [A-]/[HA] I ekvationen ovan är pH omgivningens vätejonkoncentration och pKa syrans jämviktskonstant. pKa förstår man lättast som det pH vid vilket lika stor andel av molekylerna har avgett en vätejon som den andel som behållit sin vätejon (A– + H+ = HA). Acetylsalicylsyra, ASA, lämpar sig väl för att exemplifiera detta samband. ASA är en svag syra med ett pKa på omkring 3,5. I magsäckens sura magsaft är pH ungefär 1,5, vilket avspeglar den höga koncentrationen av vätejoner. ASA kommer att ha svårt att avge sin vätejon i den sura miljön och förblir oladdad. Genom att sätta in pH-värdet i ekvationen ovan får man 1,5 (pH) = 3,5 (pKa för ASA) + log [A–]/[HA], vilket förutsätter att log [A–]/[HA] = -2. Eftersom log 10–2 = –2 ska [A–]/[HA] vara 10–2, eller enklare, [0,01]/[1]. Vad ekvationen säger är alltså att när pH är 1,5 har endast var hundrade (0,01/1) ASA-molekyl, HA, avgett sin vätejon och blivit negativt laddad, A–.
Allmän farmakologi Farmakokinetik
sivt diffundera över ett biologiskt membran. Syror och baser kan nämligen laddas genom att ta upp eller avge vätejoner beroende på omgivningens pH. Laddade molekyler har väldigt låg fettlöslighet och kan därför inte diffundera över cellmembran. En enkel regel är att baser är laddade i en sur omgivning och oladdade i en basisk omgivning, medan det omvända gäller för syror. Om ett basiskt läkemedel, B, diffunderar in i en del av kroppen med sur miljö, exempelvis i en böld, kommer det att binda vätejoner, H+, och bli positivt laddat, BH+. Eftersom en laddad molekyl inte kan diffundera över biologiska membran kan man säga att molekylen har fångats i bölden. Den kommer in men inte ut. Läkemedlet har fångats i en syra–basfälla.
HA A- + H+ (1 0,01 + 0,01) Den oladdade syran, HA, kan diffundera in i kroppen, över magslemhinnans cellmembran, och befinner sig då plötsligt i en neutral omgivning där pH är ungefär 7,5. Om detta pH-värde sätts in i ekvationen får man istället 7,5 = 3,5 + log [A-]/[HA] vilket förutsätter att log [A-]/[HA] = 4. [A-]/ [HA] är i detta fall 10 000/1 (104), vilket betyder att i stort sett alla ASA-molekyler har avgett sin vätejon och blivit laddade. HA A- + H+ (1 10 000 + 10 000) Då en laddad molekyl, A-, inte kan diffundera genom ett biologiskt membran kommer ASA nu att fångas inne i magslemhinnans celler. Det här fenomenet har gett upphov till nam27
Book 1_140320.indb 27
2014-05-27 09.57
A
matstrupe
ventrikelsår duodenalsår
B
övre magmun
ASA
ASA–
mukosa corpus/ fundus ASA
ASA– +H+
C
antrum/ pylorus
nedre magmun
submukosa
pH = 1,5
pH = 7,5
Bild 1.15. Exempel på syra-basfälla. A. I magsäckens sura magsaft är pH ungefär 1,5, vilket avspeglar den höga koncentrationen av vätejoner. B. Acetylsalicylsyra, ASA, är en svag syra med ett pKa på omkring 3,5. ASA kommer att ha svårt att avge sin vätejon i den sura miljön och förblir oladdad (ASA). Den oladdade syran, ASA, kan diffundera in i kroppen, över magslemhinnans cellmembran, och befinner sig då plötsligt i en neutral omgivning där pH är ungefär 7,5. Detta leder till att ASA avger sina vätejoner och blir laddad ASA–. C. Då en laddad molekyl, ASA–, inte kan diffundera genom ett biologiskt membran kommer ASA– nu att fångas inne i magslemhinnans celler. Rutorna med negativ laddning i reflekterar ASA–. Det här är en av förklaringarna till att ASA är särskilt irriterande för magslemhinnan.
net syra–basfälla och är en av förklaringarna till att ASA är särskilt irriterande för magslemhinnan.
Biologisk tillgänglighet Begreppet ”biologisk tillgänglighet” har införts för att beskriva hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form. Kroppen är så konstruerad att nästan allt blodflöde från mag–tarmkanalen passerar levern innan det sprids i resten av kroppen. I levern finns enzymer som är ämnade att oskadliggöra främmande substanser, däribland läkemedel, så att de inte kan ta sig vidare in i kroppen. Ur kroppens synvinkel är det en fördel att allt blod från mag–tarmkanalen passerar igenom denna kontrollstation. Önskade substanser släpps igenom medan många oönskade substanser bryts ned. Dessutom finns det enzymer i tarmslemhinnan som tjänar samma syfte som leverns enzymer, dvs. att hindra oönskade gäster att komma in. När man talar om biologisk tillgänglighet menar man därför den andel av ett givet läkeme-
del som återfinns i blodbanan efter den första passagen genom levern. Vid peroral administrering är den biologiska tillgängligheten beroende av både absorptionsgraden i tarmen och av den s.k. förstapassageeffekten, vilket är den andel av absorberat läkemedel som bryts ned under den första passagen genom levern (bild 1.16). Vid intravaskulär administrering är den biologiska tillgängligheten alltid 100 %. Den orala biologiska tillgängligheten för ett läkemedel kan bestämmas genom att man ger en dos läkemedel peroralt och sedan analyserar läkemedelskoncentrationen i blodplasma. Detta jämförs med plasmakoncentrationen när samma dos har getts intravenöst. God absorption och liten förstapassageeffekt medför hög biologisk tillgänglighet. En alltför stor förstapassageeffekt är en negativ egenskap för ett läkemedel, då det innebär att nästan inga läkemedelsmolekyler tar sig in i systemkretsloppet efter peroral administrering. Sådana läkemedel kan ofta inte ges peroralt utan är beroende av parenteral administrering. Det
28
Book 1_140320.indb 28
2014-05-27 09.57
|
01
tarmslemhinna
cyp
portavenen lever absorption
Bild 1.16. Förstapassageeffekt. Förstapassageeffekten innefattar den enzymatiska nedbrytning av läkemedel som sker från det att läkemedelsmolekylen absorberas i tarmen till dess att den passerat levern. Nedbrytningen sker främst i levern men även i exempelvis tarmslemhinnan.
biologisk tillgänglighet
Allmän farmakologi Farmakokinetik
läkemedel
metabolism metabolism
senare innebär att läkemedlet kanske måste ges som injektion eller infusion, något som ofta kräver hjälp av sjukvårdspersonal och som kraftigt begränsar läkemedlets användningsområde. Ett annat alternativ kan vara att administrera läkemedlet rektalt, eftersom blod från ändtarmen endast delvis passerar levern. SAMMANFATTNING ABSORPTION ¡ Passage över ett biologiskt membran sker genom antingen passiv diffusion, faciliterad diffusion eller aktiv transport. ¡ Passiv diffusion är effektiv då molekylen är liten, fettlöslig samt oladdad. Processen kan inte mättas, och ingen energi går åt. ¡ Faciliterad diffusion innebär icke-energikrävande transport som sker med hjälp av transportproteiner. Transporten går i koncentrationsgradientens riktning och kan mättas. ¡ Aktiv transport innebär energikrävande transport som sker med hjälp av transportproteiner. Transporten kan gå mot koncentrationsgradientens riktning och kan mättas. ¡ Biologisk tillgänglighet beskriver hur stor andel av administrerat läkemedel som når blodbanan i oförändrad form. ¡ De faktorer som avgör storleken på den biologiska tillgängligheten är främst absorptionsgraden i tarmen och förstapassageeffekten i levern.
Distribution Läkemedelsdistribution beskriver hur läkemedlet sprider sig i kroppen. Vissa läkemedel kommer i stort sett endast att befinna sig i blodplasma, dvs. den del av blodet som inte är blodceller, eller med andra ord i vätskan runt blodkropparna. Andra läkemedel kommer obehindrat att ta sig in i celler och kan sprida sig till kroppens alla delar och vävnader. Läkemedlens distribution påverkas av flera faktorer, som molekylens storlek, fettlöslighet, och proteinbinding,
Proteinbindning De läkemedelsmolekyler som har nått systemkretsloppet efter peroral administrering hamnar först i blodplasma. I plasman finns förutom vatten och elektrolyter även stora mängder proteiner, varav albumin utgör den största komponenten. Albuminmolekylen har en stor tendens att binda till andra molekyler i plasma, t.ex. till läkemedelsmolekyler. I själva verket kommer i stort sett alla läkemedel att i någon grad binda till albumin när de når blodbanan (bild 1.17). Bindningen till albumin och andra plasmaproteiner är en reversibel process. Jämvikten kan beskrivas med följande formel: 29
Book 1_140320.indb 29
2014-05-27 09.57
L + P LP Formeln utläses som att fritt läkemedel (L) och plasmaprotein (P), står i jämvikt med läkemedel bundet till plasmaprotein (LP). Ett läkemedels proteinbindningsgrad har betydelse för dess spridning i kroppen, eftersom plasmaproteiner är så stora att de har svårt att ta sig ut ur blodbanan. Bundet läkemedel kommer även att vara inaktivt, eftersom det vanligtvis inte samtidigt kan binda till sitt målprotein. Dessutom kommer det att elimineras långsammare eftersom det inte kan filtreras i njurarna eller diffundera in i levercellerna (se nedan).
Fördelningsrum Bundet läkemedel utgör ett stort komplex som inte kan passera genom cellmembran och inte heller genom de mellanrum som skiljer endotelcellerna åt i blodkärlens väggar (bild 1.17). Bundet läkemedel kan därför inte diffundera ut från blodbanan. Den fria fraktionen av läkemedlet kan däremot vanligen ta sig ut genom mellanrummen i blodkärlens väggar och hamnar då i det interstitiella vätskerummet, alltså i den vätska som finns mellan cellerna i de olika vävnaderna. Även i interstitiell vätska kan läkemedelsmolekylerna bindas till protein och åstadkomma en motsvarande jämvikt. Om läkemedlet kan passera över biologiska membran kan det även spridas in i de olika vävnadernas celler. Ett sådant läkemedel är inte begränsat till blodplasma och det interstitiella vätskerummet utan sprids också till det s.k. intracellulära rummet (bild 1.18). Av ovanstående framgår att olika läkemedel som administreras i blodet kommer att spridas olika ”långt ut i kroppen”. Detta fenomen kan beskrivas med begreppet fördelningsrum, kompartment. Blodplasman är ett sådant fördelningsrum, med en ungefärlig volym på 4 liter hos en normalstor person. Mycket stora läkemedelsmolekyler som t.ex.
antikroppar eller heparin har ofta en distributionsvolym, Vd, på drygt 4 liter, vilket avspeglar att de har svårt att diffundera ut från blodbanan. Alla läkemedel som inte är bundna i blodbanan kommer dessutom att spridas i det interstitiella rummet, som har en volym på omkring 12 liter. Ett sådant läkemedels Vd skulle därför kunna vara omkring 16 liter (4 + 12 liter). Om läkemedlet även når det intracellulära rummet, med en volym på ungefär 24 liter, blir Vd ungefär 40 liter (4 + 12 + 24
blodkärl
fritt läkemedel
proteinbundet läkemedel
Bild 1.17. Proteinbindning. I blodbanan kommer de flesta läkemedel att binda till plasmaproteiner i större eller mindre utsträckning. Fria läkemedelsmolekyler kan vanligen passera ut ur kärlen mellan endotelcellerna, medan proteinbundna läkemedelsmolekyler hålls kvar i blodbanan.
fördelningsrum plasma
extracellulärvätska
intracellulärvätska
B
B
B
F
F
F
F B fettdepåer
Bild 1.18. Fördelningsrum. Den fria fraktionen av ett läkemedel, F, kan spridas från plasma i blodbanan till extracellulärvätskan i kroppens vävnader. Många läkemedelsmolekyler kan dessutom ta sig in i cellerna och i vissa fall även distribueras ut i fettvävnad. Proteinbundna läkemedelsmolekyler, B, kan inte förflytta sig mellan kroppens olika fördelningsrum.
30
Book 1_140320.indb 30
2014-05-27 09.57
|
01
Skenbar distributionsvolym För att beskriva ett enskilt läkemedels spridning i kroppen används begreppet skenbar distributionsvolym, vilket definieras som mängd läkemedel delat med den erhållna plasmakoncentrationen. Detta kan även uttryckas som ”den volym, med samma koncentration av läkemedlet som i plasma, som behövs för att rymma allt läkemedel i kroppen”. Då denna definition är svår att förstå vid en första genomläsning följer här en mer ingående förklaring. Distributionsvolymen motsvarar en verklig volym endast om läkemedlets koncentration i alla fördelningsrum är densamma som i blodplasma. Om 1,5 g läkemedel har getts intravenöst och plasmakoncentrationen sedan uppmäts till 0,1 g/liter, behövs det alltså 15 liter plasma (1,5 g delat med 0,1 g/liter) för att rymma allt läkemedel. Då plasmavolymen endast är cirka 4 liter är det troligt att läkemedlet även har spridit sig till det interstitiella fördelningsrummet – men förmodligen inte vidare intracellulärt i någon större omfattning. Det finns också läkemedel som med lätthet diffunderar över biologiska membran och då även sprider sig intracellulärt och in i fettvävnad. Sådana läkemedel har vanligen hög fettlöslighet och kan ansamlas i höga koncentrationer i kroppsfettet. Om en liter fettväv innehåller läkemedel i 100 gånger högre koncentration än i plasma, kommer varje liter
kroppsfett att rymma lika mycket läkemedel som finns i 100 liter plasma. Då vissa substanser som en följd av detta kan komma upp i Vd-värden på över 1 000 liter är det uppenbart att Vd inte behöver motsvaras av en verklig volym. Vd kallas därför för den skenbara distributionsvolymen. Även om Vd alltså inte motsvaras av en verklig volym är begreppet användbart. En Vd på flera hundra liter innebär i princip att läkemedlet är ansamlat i höga koncentrationer i någon vävnad utanför blodbanan, vanligen fettvävnad. Ett sådant fettlösligt läkemedel riskerar att ackumuleras i fettvävnad vid upprepad tillförsel. En stor distributionsvolym innebär även att läkemedlet kan förväntas tränga igenom blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären,3 vilket kan ge effekter på centrala nervsystemet, CNS, och på eventuell fosterutveckling. Ett läkemedel med Vd på bara 5–15 liter är sannolikt inte särskilt fettlösligt och kommer varken att penetrera intracellulärt eller tränga igenom exempelvis blod–hjärnbarriären i någon större utsträckning.
Allmän farmakologi Farmakokinetik
liter). Kroppsfettet är ett annat viktigt fördelningsrum (bild 1.18). Dess volym skiljer sig avsevärt mellan olika individer. Dessutom kan mängden läkemedel som finns i fettvävnaden variera stort beroende på hur fettlöslig läkemedelsmolekylen är. Detta leder till att ett läkemedels distributionsvolym inte alltid motsvaras av en verklig kroppsvolym och kan i många fall vara större än den totala kroppsvolymen. När man diskuterar läkemedels distributionsvolym används därför ofta begreppet skenbar distributionsvolym.
Displacement Proteinbindningsgraden för ett enskilt läkemedel påverkas av mängden protein i blodplasma, vilken kan minska vid exempelvis svält eller vid lever- eller njursjukdom. Proteinbindningsgraden för ett läkemedel kan även minska vid samtidig tillförsel av ett annat läkemedel. Orsaken är att läkemedel kan konkurrera med varandra om att binda till plasmaproteiner. Displacement innebär att ett läkemedel trängs bort från sina bindningsställen på exempelvis albumin av ett annat läkemedel. Detta är en läkemedelsinteraktion och beskrivs närmare nedan. 3
Blod–hjärnbarriären och blod–placentabarriären syftar på att både hjärnan och moderkakan, placentan, skyddas mot skadliga ämnen i blodet genom att blodkärlen i dessa vävnader saknar fenestreringar. Det finns alltså inga mellanrum mellan endotelcellerna. Därför måste alla substanser diffundera över endotelcellernas membran för att komma in i och kunna påverka dessa vävnader.
31
Book 1_140320.indb 31
2014-05-27 09.57
SAMMANFATTNING DISTRIBUTION ¡ Kroppens fördelningsrum utgörs av blodplasma, extracellulärvätska, intracellulärvätska samt fettdepåer. ¡ Skenbar distributionsvolym är ett begrepp som avspeglar hur läkemedlet sprider sig i kroppen.
Elimination Så snart ett läkemedel har nått systemkretsloppet påbörjas eliminationen. Det sker antingen genom metabol omvandling, nedbrytning, bland annat i tarmslemhinnan och i levern, eller genom utsöndring via njurarna. Lipofila läkemedel, dvs. fettlösliga läkemedel, elimineras oftast via levermetabolism. Hydrofila läkemedel, dvs. läkemedel med låg fettlöslighet, elimineras oftast via njurfiltration.
Leverelimination Det viktigaste organet för elimination av läkemedel genom metabolism är levern. Läkemedel löst i blodet transporteras via portavenen in i levern, och därefter kan den fria fraktionen, dvs. de läkemedelsmolekyler som inte är proteinbundna, passera över levercellernas membran och metaboliseras (bild 1.19).
upptäcks. Enzymer som är speciellt viktiga för läkemedelselimination är exempelvis cyp1A2, cyp2D6 och cyp3A4. Dessa enzymer förekommer i många olika vävnader men framför allt i levern. En orsak till att kroppen har skapat detta enzymsystem är att den måste oskadliggöra alla oönskade substanser, t.ex. miljögifter. I detta avseende uppfattas de flesta småmolekylära läkemedel som oönskade substanser och metaboliseras av cypenzymerna. Biologiska läkemedel, som stormolekylära proteinbaserade läkemedel, uppfattas som näringsämnen och hanteras på samma sätt som kroppens egna proteiner, dvs. bryts ned till bland annat aminosyror och omvandlas till energi. Leverenzymernas aktivitet kan påverkas av olika faktorer som rökning, matvanor eller läkemedel. I princip finns två möjligheter. Antingen hämmas vissa cypenzymers aktivitet, s.k. enzymhämning, eller också ökar enzymbildningen, vilket kallas enzyminduktion (se avsnittet Läkemedelsinteraktioner).
fas 1
blodkärl
läkemedel
konjugerad metabolit transportprotein
Fas 1-reaktioner
Levermetabolismen kan delas in i två faser: fas 1 och fas 2. Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som oxidation, reduktion eller hydrolys, vilka katalyseras av enzymer inom framför allt cytokrom p450-enzymsystemet, enklare kallat cypenzym. Cypenzymerna delas in i familjer och subfamiljer beroende på hur lika deras uppbyggnad är. De olika familjerna benämns helt enkelt cyp 1, 2 eller 3 och subfamiljerna inom exempelvis familj 1 som cyp1A, B eller C. Det kan finnas flera olika enzymer inom en subfamilj. De numreras i den ordning de
fas 2
metabolit
levercell
konjugat konjugering cypenzym gallan
Bild 1.19. Leverelimination. Levereliminationen sker i stor utsträckning genom enzymatisk omvandling katalyserad av s.k. cypenzymer (fas 1). Metaboliten som bildas i fas 1 konjugeras sedan ofta (fas 2), och blir sedan inaktiv och vattenlöslig. Därefter förpassas metabolitkonjugatet (med hjälp av transportproteiner) antingen till blodbanan eller ut i gallan.
32
Book 1_140320.indb 32
2014-05-27 09.57
|
01
Fas 2-reaktioner
Fas 2-reaktioner, eller konjugeringsreaktioner, leder till att reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga. Det sker t.ex. om en stor vattenlöslig molekyl som glukuronsyra eller en sulfatgrupp sätts fast på den reaktiva läkemedelsmetaboliten. Konjugatet som bildas kan sedan utsöndras via njurarna eller med gallan. Prodrugs och antedrugs
De flesta läkemedel som elimineras via levern är efter den kemiska omvandlingen inaktiva och vattenlösliga, så att metaboliten kan skiljas ut med urinen (se nedan). Det finns dock gott om exempel på att metaboliten i stort sett har samma effekt som läkemedlet – eller till och med får en helt annan effekt i samband med eliminationen. Prodrugs är läkemedel där läkemedelsmolekylen är inaktiv medan metaboliten har den eftersträvade effekten. En anledning till att tillverka en prodrug istället för den aktiva substansen kan vara att den aktiva substansen absorberas dåligt eller är utsatt för omfattande förstapassagemetabolism. Genom att ett förstadium till denna substans framställs kan resultatet bli en prodrug med god absorption samt med egenskapen att i samband med förstapassagemetabolismen bli omvandlad till den aktiva substansen. En antedrug är motsatsen, ett läkemedel som är aktivt när det kommer in i kroppen, men som omedelbart inaktiveras när det absorberas. Detta kan tyckas vara en usel egenskap för ett läkemedel men kan vara en fördel om man önskar lokal effekt vid administreringsstället och vill minska risken för systemiska biverkningar.
Njurelimination Njuren utsöndrar urin. Denna bildas genom filtration av blodet i njurglomeruli och drivs av blodtrycket. När blodet filtreras i njurarna kommer vattenlösliga substanser, t.ex. småmolekylära läkemedel, att följa med filtratet, dvs. urinen. De läkemedelsmolekyler som följer med urinen elimineras alltså genom njurelimination. Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption.
Allmän farmakologi Farmakokinetik
I huvudsak syftar fas 1-reaktionerna till att bilda mer reaktiva substanser, vilka sedan kan tas om hand i fas 2.
Glomerulär filtration
Totalt bildas nästan 150 milliliter filtrat varje minut i hundratusentals glomeruli i njurarna (bild 1.20). Detta filtrat är i princip blod där blodkroppar och proteiner saknas, och kallas primärurin. Eftersom kapillärnystanen i glomeruli inte släpper igenom så stora molekyler som proteiner, kommer inte den proteinbundna fraktionen av ett läkemedel att filtreras, och inte heller stora biologiska läkemedel som monoklonala antikroppar. För de läkemedel som filtreras kommer läkemedelskoncentrationen i primärurinen att vara lika hög som koncentrationen av den fria fraktionen läkemedel i blodplasma. Primärurinen koncentreras sedan genom att mycket av vätskan sugs tillbaka in i kroppen. Fettlösliga molekyler följer då med vätskan tillbaka in i kroppen, medan vattenlösliga molekyler som inte enkelt diffunderar genom biologiska membran kommer att stanna kvar och koncentreras i urinen. Processen då urinen koncentreras genom att vätska återabsorberas från primärurinen kallas passiv reabsorption. Passiv reabsorption
Omkring 99 % av vätskan i primärurinen återabsorberas innan urinen är färdigkoncentrerad. Det innebär att koncentrationen i urinen av läkemedel som inte reabsorberas ökar med en faktor 100. Då koncentrationen i urinen är högre än i plasma finns dock en tendens att 33
Book 1_140320.indb 33
2014-05-27 09.57
Bild 1.20. Njurelimination. Njurens filtration sker i glomerulus (1). Filtratet flödar sedan vidare genom njurtubuli. Som komplement till filtrationen förekommer även aktiv transport av läkemedelsmolekyler från blodbanan till njurtubuli (2). Detta motverkas av att fettlösliga läkemedel kan diffundera tillbaka till blodbanan, passiv reabsorption (3).
läkemedel passivt diffunderar tillbaka in i blodbanan. Fettlösliga substanser i primärurinen kommer i större utsträckning att följa med den vätska som sugs tillbaka när urinen koncentreras. Detta illustrerar vikten av att levern gör kemiska substanser vattenlösliga genom konjugering. Ett vattenlösligt läkemedel har svårare för att diffundera tillbaka genom epitelcellernas membran i njurtubuli och stannar därför kvar i urinen (bild 1.20). Många läkemedel är som tidigare konstaterats svaga syror eller baser. I kroppen kommer dessa att finnas i både oladdad och laddad form beroende på om de bundit vätejoner som diskuterats ovan. För fettlösliga syror och baser gäller som tumregel att den oladdade formen reabsorberas, medan den laddade formen stannar kvar i urinen (syra–basfälla). Fenomenet kan utnyttjas vid förgiftningar. Syror utsöndras effektivare i basisk urin, eftersom de är laddade i högre utsträckning i basisk omgivning. Vid överdosering med acetylsalicylsyra kan patienten få basiska substanser
som höjer urinens pH. En större fraktion acetylsalicylsyra, HA, kommer att avge sin vätejon och blir därmed laddad, A–. Substansen koncentreras effektivare och elimineras fortare. Motsatt resonemang gäller för basiska läkemedel. De laddas i högre utsträckning, och utskiljs snabbare, i urin med lägre pH. Aktiv sekretion
Utöver filtrationen har njuren specialiserade transportfunktioner för att eliminera oönskade substanser. I njurtubuli finns transportproteiner som pumpar bland annat syror och baser från blodet till primärurinen. Dessa transportproteiner är energikrävande, eftersom de kan transportera substanser mot deras koncentrationsgradient. Många läkemedel elimineras genom denna aktiva uttransport. Transporten kan vara mycket effektiv, vilket förkortar halveringstiden för många läkemedel som t.ex. penicilliner.
34
Book 1_140320.indb 34
2014-05-27 09.57
|
01
¡ Levermetabolismen kan delas in i två faser: Fas 1 innefattar kemiska reaktioner som katalyseras av cypenzymer, medan fas 2-reaktioner leder till att reaktiva substanser som bildas vid fas 1-omvandlingen inaktiveras och görs mer vattenlösliga genom konjugering. ¡ Leverenzymernas aktivitet kan påverkas: enzymhämning eller enzyminduktion. ¡ Eliminationen via njurarna är beroende av tre olika mekanismer: glomerulär filtration, aktiv sekretion och passiv reabsorption.
Farmakokinetiska modeller Att matematiskt beskriva vad som händer med ett läkemedel i kroppen är komplicerat, för att inte säga omöjligt. Eftersom det ändå är av stort värde att kunna göra förutsägelser om plasmakoncentration, verkningstid och liknande beskrivs de farmakokinetiska processerna med hjälp av förenklade modeller.
genom att helt utesluta den tid det tar för läkemedlet att distribueras i kroppen. Detta motsvarar i princip att se kroppen som en hink med vatten i vilken man tillför läkemedlet och där det sprids ut jämnt och omedelbart. Vid tidpunkten noll har en bestämd mängd läkemedel, en dos, spridits i en bestämd volym. Denna volym är distributionsvolymen, Vd. Koncentrationen vid denna tidpunkt får man genom att dividera dosen med Vd. Om hinken, eller kroppens Vd, rymmer 10 liter och 10 g läkemedel tillsätts, blir koncentrationen alltså 1 g/liter. Eliminationen påbörjas därefter omedelbart, och plasmakoncentrationen kommer därför sedan successivt att minska (bild 1.21). När man beskriver läkemedelskoncentrationen i kroppen med hjälp av denna modell ignorerar man absorption och distribution och tar endast hänsyn till eliminationen. Om man behöver ta hänsyn till distributionen för att korrekt förutsäga läkemedelskoncentrationen i kroppen så använder man sig av den s.k. två-kompartmentmodellen (bild 1.22).
Allmän farmakologi Farmakokinetik
SAMMANFATTNING ELIMINATION
En-kompartmentmodellen Den enklaste modellen föreställer sig kroppen som ett enda rum, i vilket läkemedlet fördelar sig jämnt och snabbt efter administrering (bild 1.21). Man har därmed förenklat
Två-kompartmentmodellen
en-kompartmentmodellen koncentration
två-kompartmentmodellen
administration
Ofta fördelar sig ett läkemedel relativt snabbt i blodet och extracellulärt men långsammare i exempelvis fettväv, där blodförsörjningen är
elimination
administration
elimination
tid
Bild 1.21. En-kompartmentmodellen. Med en-kompartmentmodellen jämställer man kroppen med ett stort fördelningsrum där läkemedlet sprider sig momentant. Eliminationen påbörjas därefter omedelbart, och plasmakoncentrationen kommer därför sedan successivt att minska.
Bild 1.22. Två-kompartmentmodellen. Med två-kompartmentmodellen tar man hänsyn till att det ibland tar lång tid för läkemedlet att sprida sig i kroppen. Man tänker sig att det först sprider sig momentant i ett kompartment, eller fördelningsrum. Därefter sprider det sig långsammare till ett andra fördelningsrum.
35
Book 1_140320.indb 35
2014-05-27 09.57
sparsam. För läkemedel som har hög fettlöslighet, och som därför kan lagras upp i fett i höga koncentrationer, krävs två fördelningsrum för att förändringar i läkemedlets koncentration ska kunna beskrivas (bild 1.22). Även i detta fall påbörjas eliminationen omedelbart och plasmakoncentrationen sjunker. Skillnaden är att koncentrationen sjunker i två faser i två-kompartmentmodellen, först snabbt och sedan långsamt (bild 1.23). Den snabba fasen kallas alfafas medan den långsammare kallas för betafas. Förklaringen till fenomenet är att alfafasen inte bara beror på elimination utan även på pågående distribution. Att distributionen pågår innebär att läkemedelsmolekyler lämnar blodbanan för att fördelas i övriga delar av kroppen. När slutligen distributionen är färdig beror den sjunkande plasmakoncentrationen enbart på elimination, betafas.
Om koncentrationen mäts i olika organ sedan ett fettlösligt läkemedel har getts kan det se ut som i bild 1.24. Först ökar koncentrationen i plasma för att sekunderna senare öka i andra vävnader, bland annat levern. I levern ställs jämvikten in mycket snabbt eftersom genomblödningen är god. Koncentrationen blir högre i levern än i plasma. Förklaringen är att levercellerna innehåller en del fett och att läkemedlet som är mycket fettlösligt löser sig i högre koncentrationer i fett än i plasma. Den tredje kurvan i bild 1.24 illustrerar vad som händer i bukfettet. Här ökar koncentrationen av läkemedlet mycket långsamt men når till slut betydligt högre koncentrationer än i de övriga organen. Det är först när koncentrationen slutar öka i fettvävnaden som jämvikten är uppnådd och distributionen avklarad. Alfafas övergår då i betafas.
koncentration
två-kompartmentmodellen
koncentration
ƛ
α
β
Ɯ tid
α
β
tid
Bild 1.23. Två-kompartmentmodellens alfa- och betafas. Bilden visar hur plasmakoncentrationen av ett läkemedel förändras över tiden. Initialt sjunker koncentrationen snabbt, s.k. alfa (α)-fas, beroende på att läkemedelsmolekylerna lämnar blodbanan både till följd av elimination och till följd av fördelning ut i exempelvis fettvävnad. När jämvikt uppnås mellan de olika fördelningsrummen avstannar distributionsfasen, och läkemedelskoncentrationen i blodet sjunker därför långsammare och enbart som en följd av elimination. Detta är beta (β)-fasen.
Bild 1.24. Bilden illustrerar läkemedelskoncentrationen av ett fettlösligt läkemedel på olika platser i kroppen och hur koncentrationen förändras över tiden. Grön linje visar plasmakoncentrationen. Under alfafasen sjunker koncentrationen snabbt, och under betafasen långsammare. Röd linje visar läkemedelskoncentrationen i levern. Kurvan liknar plasmakoncentrationskurvan bortsett från att koncentrationen hela tiden är högre. Det beror på att levern innehåller förhållandevis mycket fett och att det fettlösliga läkemedlet ”söker sig” till fettet. Streckad linje visar läkemedelskoncentrationen i fettvävnad. Koncentrationen stiger betydligt långsammare än i blodet eller i levern. Det beror på att det är långa diffusionsavstånd i fettvävnaden eftersom den inte är så väl kärlförsörjd. Så länge koncentrationen stiger i fettvävnaden så sjunker koncentrationen snabbt i blodet, eftersom läkemedelsmolekyler lämnar blodbanan till förmån för fettvävnaden. Slutligen uppstår jämvikt, vilket är markerat med tvärgående streck. I och med detta övergår alfafas i betafas.
36
Book 1_140320.indb 36
2014-05-27 09.57
|
01
Även reaktionshastigheten för processer som absorption, distribution eller elimination kan uppskattas med modeller. Första ordningens kinetik beskriver processer där hastigheten är proportionell mot läkemedelsmängden, dvs. koncentrationen. För passiv diffusion gäller i princip att ju fler molekyler det finns på ena sidan om membranet, desto fler passerar över till andra sidan. Med andra ord, ju större koncentrationsgradienten är, desto fler molekyler passerar membranet per tidsenhet. För eliminationen gäller på motsvarande sätt att ju högre läkemedelskoncentrationen är i plasma, desto fler molekyler metaboliseras i levern samtidigt som fler molekyler filtreras med urinen per tidsenhet. Nästan alla läkemedel följer första ordningens kinetik, åtminstone vid lägre koncentrationer. Eliminationshastighet
För att beskriva hur snabbt läkemedlet försvinner från kroppen vore det enklast att använda begreppet eliminationshastighet, dvs. mängden läkemedel som försvinner per tidsenhet. Men eftersom första ordningens kinetik förutsätter att kroppens elimination ökar proportionellt med läkemedlets plasmakoncentration, kommer eliminationshastigheten att ändras därefter. Detta begrepp är därför ganska meningslöst i detta sammanhang. Halveringstid
Ett annat sätt att beskriva hur fort läkemedlet elimineras är att utgå från den tid det tar för koncentrationen i plasma att sjunka till hälften, vilket kallas halveringstid (t½). För läkemedel som följer första ordningens kinetik är t½ konstant, oavsett läkemedlets plasmakoncentration. Det tar lika lång tid för plasmakoncentrationen att sjunka från 100 till 50 mg/liter som att sjunka från 1 till 0,5 mg/liter (bild 1.25). Detta kan tyckas märkligt, men om man tänker sig ett läkemedel som helt elimineras genom njurfiltration blir det begrip-
Allmän farmakologi Farmakokinetik
Första ordningens kinetik
halveringstid (t½) koncentration 100 100 75 50
50
25
25 0
12,5 0
1
2
3
6,25 4
3,12 5
(t½)
Bild 1.25. Halveringstid. Illustration över hur läkemedelskoncentrationen i plasma sjunker över tiden, där tiden angetts som antal halveringstider (t1/2). Med utgångspunkt från kurvan ser man att läkemedelskoncentrationen minskat till några enstaka procent av den ursprungliga koncentrationen efter 3–5 halveringstider. Läkemedelskoncentrationen är då vanligtvis för låg för att ge någon terapeutisk effekt.
ligt. Som tidigare nämnts filtreras omkring 0,15 liter primärurin varje minut. Då läkemedlet har en fri plasmakoncentration på 100 mg/liter, filtreras 15 mg varje minut till primärurinen. (100 mg/liter multiplicerat med 0,15 liter vätska som filtreras per minut ger att 15 mg filtreras varje minut.) Men när plasmakoncentrationen har sjunkit till 1 mg/ liter filtreras 0,15 mg/minut (1 mg/liter multiplicerat med 0,15 liter/minut). Med andra ord, när plasmakoncentrationen är hög filtreras många läkemedelsmolekyler per tidsenhet, och när koncentrationen är låg så filtreras motsvarande färre. Den andel som filtreras förändras däremot inte. t½ är konstant. Clearance
Eliminationen kan även beskrivas som den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet, vilket kallas clearance. Även här fungerar njureliminationen som förklaringsmodell. Om man tänker sig ett läkemedel som endast elimineras genom att filtreras i njurarna, och att 150 ml primärurin bildas varje minut, kommer en plasmavolym motsvaran37
Book 1_140320.indb 37
2014-05-27 09.57
de 150 ml att renas från detta läkemedel varje minut, förutsatt att det inte reabsorberas efter filtrationen. Clearance är då 150 ml/minut. Eftersom den volym plasma som filtreras i njurarna varje minut inte påverkas av läkemedelskoncentrationen i plasma, kommer clearance att vara konstant oavsett läkemedlets koncentration. Alla läkemedel som enbart elimineras genom att filtreras i njurarna – och som inte reabsorberas – kommer att ha samma clearance, dvs. 150 ml/minut. Detta innebär inte att de har samma t½, eftersom halveringstiden beror både på clearance och på läkemedlets Vd. Att Vd påverkar läkemedlets t½ beror på att en clearance på 150 ml/minut renar en förhållandevis större andel av den totala mängden läkemedel om Vd är 15 liter (1 % av Vd elimineras varje minut) än om Vd är exempelvis 150 liter (0,1 % elimineras varje minut). Begreppen eliminationshastighet (E), halveringstid (t½), clearance (Cl) och distributionsvolym (Vd) påverkar enligt följande formler: E (mängd/tid) = Cl (volym/tid) × plasmakoncentration (mängd/volym) Denna ekvation säger att eliminationshastigheten är högre för ett läkemedel med hög clearance, och när plasmakoncentrationen är hög.
veringstider uppnås en s.k. steady state-koncentration (bild 1.26). Med steady state menas att jämvikt har uppnåtts och att plasmakoncentrationen håller sig på samma nivå, eller att koncentrationen pendlar kring samma medelvärde. Om läkemedelsdosen ökas sedan steady state har uppnåtts så kommer plasmakoncentrationen av läkemedlet också att öka, för att sedan stabilisera sig på en ny steady state-nivå efter ytterligare 3–5 halveringstider. Det är alltså halveringstiden som avgör hur lång tid det tar att uppnå steady state, och inte hur ofta man ger läkemedlet. En konsekvens av detta är att det tar lika lång tid att uppnå steady state även om läkemedlet ges som kontinuerlig infusion (bild 1.26).
Mättnadskinetik (nollte ordningens kinetik) Det är lätt att föreställa sig att ovan nämnda system kan mättas. Leverns enzymsystem har t.ex. begränsad kapacitet för vissa substanser.
första ordningens kinetik koncentration 100 75 50
4
t½ (tid) = Vd (volym)/Cl (volym/tid)
25
Ekvationen utläses som att halveringstiden är längre för läkemedel med stor distributionsvolym och med låg clearance. Steady state
Vid upprepad dosering av ett läkemedel som följer första ordningens kinetik kommer koncentrationen att öka initialt. Efter 3–5 hal4
För att formeln ska stämma måste t½ delas med konstanten ln2, alltså den naturliga logaritmen för 2, vilket motsvarar ungefär 0,7.
0 0
1
2
3
4
5 tid (t½)
Bild 1.26. Steady state. Röd linje illustrerar de variationer i läkemedelskoncentrationen som ses om man administrerar ett läkemedel med ett dosintervall som motsvarar en halveringstid. Redan efter 3–5 halveringstider är det tydligt att koncentrationen pendlar mellan ungefär samma nivåer. Om man istället gett samma läkemedel som en kontinuerlig infusion, uppnås en steady statekoncentration efter samma tid (3–5 halveringstider, svart linje).
38
Book 1_140320.indb 38
2014-05-27 09.57
|
01
successivt öka så länge läkemedel tillförs fortare än det elimineras. Här kan man tänka på etanol som också elimineras enligt mättnadskinetik. Om man dricker ungefär en snaps i timmen så elimineras etanolen ungefär lika fort som den tillförs, och koncentrationen i blodet är därmed lika hög efter den tionde snapsen som efter den första. Om man däremot tillför två snapsar i timmen så överskrider man eliminationshastigheten. Koncentrationen i blodet kommer att öka successivt. Detta förklarar att det är så få glas som skiljer att dricka ”lagom” mycket alkohol från att dricka för mycket. Den stora skillnaden mellan första ordningens kinetik och mättnadskinetik är alltså att det vid första ordningens kinetik finns en buffrande förmåga, beroende på att eliminationshastigheten ökar proportionellt med plasmakoncentrationen. Vid mättnadskinetik saknas denna buffrande förmåga, eftersom eliminationshastigheten inte kan öka ytterligare när plasmakoncentrationen ökar.
Allmän farmakologi Farmakokinetik
När samtliga enzymer är upptagna med att bryta ned läkemedel kan eliminationen inte öka ytterligare, oavsett hur mycket plasmakoncentrationen ökar. Eliminationshastigheten är då konstant. Vid mättnadskinetik kommer naturligtvis begrepp som halveringstid och clearance att vara meningslösa. Låt oss titta på antiepileptikumet fenytoin som exempel. Fenytoin elimineras enligt mättnadskinetik. Antag att en person med epilepsi har 100 enheter fenytoin i kroppen. Varje timme eliminerar leverns enzymer 5 enheter. Det tar alltså 10 timmar för kroppen att göra sig av med 50 enheter, dvs. hälften av läkemedlet. Detta är dock inte halveringstiden. När patienten har 10 enheter i kroppen tar det bara 1 timme att göra sig av med hälften av läkemedlet i kroppen, och efter ytterligare 1 timme är allt borta. Läkemedel vars elimination kan mättas kan vara mycket besvärliga att använda kliniskt. Detta illustreras i bild 1.27. Vid upprepad dosering kommer plasmakoncentrationen att
mättnadskinetik koncentration 100 75 50 25 0 0
1
2
3
4 tid (timmar)
Bild 1.27. Mättnadskinetik. Regelbunden dosering av etanol, en substans som elimineras enligt mättnadskinetik. Vågad röd linje visar hur plasmakoncentrationen förändras om 50 ml etanol (som motsvarar ungefär 12 cl starksprit) tillförs peroralt en gång i timmen. Den aktuella personen eliminerar cirka 25 ml etanol i timmen. Koncentrationen ökar successivt, eftersom etanol tillförs snabbare än det elimineras. Rak svart linje visar hur det hade sett ut om motsvarande mängd etanol hade tillförts som kontinuerlig infusion. Notera att steady state inte uppnås annat än om man tillför exakt lika mycket etanol eller läkemedel som kroppen har kapacitet att eliminera. Detta är ganska svårt med alkohol, och lika svårt med läkemedel.
39
Book 1_140320.indb 39
2014-05-27 09.57
SAMMANFATTNING FARMAKOKINETISKA MODELLER ¡ En- och två-kompartmentmodellerna används för att göra förutsägelser om hur läkemedelskoncentrationen kommer att förändras över tiden. ¡ En-kompartmentmodellen föreställer sig kroppen som ett enda rum, i vilket läkemedlet fördelar sig jämnt och snabbt efter administrering. Man bortser helt från distribution och tar endast hänsyn till elimination. Modellen används för läkemedel som fördelar sig relativt snabbt i kroppen. ¡ Två-kompartmentmodellen föreställer sig kroppen som två rum. Först finns läkemedlet endast i det ena rummet, men det sprider sig med tiden även till det andra, samtidigt som det elimineras. Man tar hänsyn till både distribution och elimination. Två-kompartmentmodellen används för läkemedel som fördelar sig långsamt i kroppen.
¡ Halveringstid är den tid det tar för läkemedelskoncentrationen i plasma att sjunka till hälften. ¡ Clearence är den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet. ¡ Steady state är en jämviktskoncentration som uppnås efter 3–5 halveringstider vid upprepad dosering av ett läkemedel som följer första ordningens kinetik. ¡ Första ordningens kinetik är en beteckning för processer där hastigheten är proportionell mot läkemedelskoncentrationen, vilket gör att halveringstid och clearance är konstanta. ¡ Mättnadskinetik innebär att läkemedelseliminationen har begränsad kapacitet och kan mättas. Eliminationshastigheten är då konstant.
¡ Eliminationshastighet är den mängd läkemedel som elimineras per tidsenhet.
Småmolekylära kontra biologiska läkemedel PER NORLÉN
Läkemedelsmolekyler indelas vanligen i två olika huvudgrupper, småmolekylära respektive stormolekylära, eller biologiska, läkemedel. Fram till för 30 år sedan fanns i stort sett enbart småmolekylära läkemedel. Nu utgör de biologiska läkemedlen 10 % av alla godkända läkemedel och kommer att öka ytterligare i andel under de kommande åren. Ungefär 1 000 biologiska läkemedelskandidater är i klinisk utveckling, och de står idag för mer än vart tredje nytt läkemedelsgodkännande. Gruppen biologiska läkemedel innefattar antikroppar och andra terapeutiska protein, vacciner, levande celler, virus, blodprodukter och DNA-baserade läkemedel. De
flesta biologiska läkemedel utvecklas mot cancer, där monoklonala antikroppar dominerar, och mot infektionssjukdomar, där vaccin dominerar.
Storlek En uppenbar skillnad är att molekylernas storlek skiljer sig åt. Småmolekylära läkemedel har molekylvikter runt 500 dalton och är uppbyggda av några dussin atomer5. Biologiska läkemedel är vanligen mycket större. Terapeutiska antikroppar är t.ex. uppbyggda av 5 1 dalton = 1 g/mol, där 1 mol utgör 6 × 1023 läkemedelsmolekyler.
40
Book 1_140320.indb 40
2014-05-27 09.57
|
01
Allmän farmakologi Småmolekylära kontra biologiska läkemedel
A
B
småmolekylärt läkemedel (acetylsalicylsyra)
antikropp
Bild 1.28. Småmolekylära kontra biologiska läkemedel. A: Molekylen, acetylsalicylsyra, är ett exempel på småmolekylärt läkemedel, medan antikroppen i B är ett exempel på ett betydligt större biologiskt läkemedel. Antikroppen är nästan 1 000 gånger större än acetylsalicylsyramolekylen.
tiotusentals atomer med totala molekylvikter runt 150 kilodalton, alltså flera hundra gånger större än småmolekyler (bild 1.28).
därför utföra rigorösa kontroller för att säkerställa att det inte skiljer sig från tidigare läkemedelsbatcher på ett avgörande sätt.
Framställning
Generika kontra biosimilar
En annan distinktion är att småmolekylära läkemedel framställs genom exakta kemiska reaktioner, medan biologiska läkemedel framställs i levande system. De flesta biologiska läkemedel är protein, som måste bildas av celler i odling. Dessa celler kan vara bakterier eller humana celler som fått en extra gen som innehåller koden för det aktuella biologiska läkemedlet. Hela processen att ta fram så mycket läkemedel som behövs för att t.ex. genomföra en klinisk studie på människa är mycket tidsödande, nära 2 år i genomsnitt, och mycket kostsam. Framställningen av biologiska läkemedel är dessutom, till skillnad från syntetisering av småmolekylära läkemedel, extremt känslig för förändringar, t.ex. i den näringslösning där cellerna odlas, eller omgivningens temperatur. Små förändringar kan förändra s.k. glykosyleringsmönster, alltså vilka sockergrupper som binds till proteinstrukturen, vilket kan förändra läkemedlets aktivitet eller stabilitet. Varje gång man producerar nytt biologiskt läkemedel måste man
För småmolekylära läkemedel kan identiska molekyler produceras till låg kostnad, och det kommer snabbt generiska kopior så fort produktpatentet löpt ut. Detta är i princip omöjligt för biologiska läkemedel. Detta beror på de biologiska läkemedlens komplexa uppbyggnad, och att denna påverkas av tillverkningsbetingelserna. Även om aminosyrasekvensen är identisk kommer biologiska läkemedel alltid att skilja något mellan varje tillverkningsprocess. Man får istället försöka ta fram produkter som är så lika som möjligt. Därför används inte begreppet generika för biologiska läkemedel, utan det engelska begreppet biosimilar.
Farmakokinetik Småmolekylära läkemedel och biologiska läkemedel skiljer sig stort med avseende på deras farmakokinetik. Småmolekylerna är så små att de ofta kan diffundera över biologiska membran och kan därför tas upp i kroppen direkt från tarmen. De kan därför admini41
Book 1_140320.indb 41
2014-05-27 09.57
streras peroralt, t.ex. som tabletter. När de väl kommit in i kroppen fördelas de i ganska stora volymer, dvs. de sprider sig både i plasma, i extracellulärrummet, och ofta även intracellulärt. De kan därför påverka biologiska processer både extracellulärt och inuti cellerna. De kommer dessutom att elimineras relativt snabbt, ofta med halveringstider på några få timmar. Antikroppar och andra biologiska läkemedel kan, på grund av sin storlek, inte diffundera genom biologiska membran. De måste därför ges som injektioner, antingen intravenöst, intramuskulärt, eller subkutant. De kommer inte heller att kunna påverka intracellulära processer utan kan endast binda till extracellulära strukturer, t.ex. på cellytor, eller lösliga strukturer. Biologiska läkemedel kommer därför att fördelas främst i blodbanan och kan ha mycket långa halveringstider, ofta på 2–3 veckor. Dock bör nämnas att det finns gott om biologiska läkemedel som inte är antikroppar, t.ex. mindre protein. Dessa har dock i princip samma egenskaper som antikroppar bortsett från att halveringstiden är betydligt kortare, ungefär som för småmolekylära läkemedel. Bland annat beror detta på att mindre protein kan elimineras via njurarnas glomerulära filtration. En annan viktig förklaring till den stora skillnaden i halveringstid mellan mindre proteinläkemedel och antikroppar är antikroppens s.k. Fc-del (se nedan). Denna har förmågan att binda till s.k. neonatalreceptorer på bland annat vita blodkroppar. Bindning till dessa receptorer skyddar antikropparna från den naturliga nedbrytningen av proteiner. Hur viktigt detta är illustreras av att antikroppar som saknar Fc-delen har betydligt kortare halveringstid, i storleksordningen timmar eller enstaka dagar, medan antikroppar med Fc-del ofta har halveringstider på flera veckor. Ett stort problem med biologiska läkemedel är att de ofta är immunogena, dvs. de uppfattas som kroppsfrämmande av immunsy-
stemet. Om detta sker kan immunsystemet med tiden bilda antikroppar riktade mot läkemedlet, vilket ofta leder till att det elimineras betydligt snabbare med risk för att effekten försvinner. Specificitet
Även selektiviteten för målproteinet skiljer sig stort mellan småmolekylära läkemedel och biologiska antikroppsbaserade läkemedel. Småmolekylära läkemedel har vanligen relativt låg selektivitet. Exempelvis har beta-1-antagonister endast 5–20 gånger högre affinitet för beta1-receptorn än för beta-2-receptorn. För biologiska läkemedel föreligger stora skillnader mellan olika typer. Mindre protein har ofta låg selektivitet, medan antikroppars selektivitet är mycket hög och de betraktas som specifika. De binder i stort sett endast till sitt målprotein, och effekterna blir därför mer förutsägbara. Toxicitet
Som en följd av den förhållandevis låga selektiviteten hos småmolekylära läkemedel och hos mindre proteinbaserade biologiska läkemedel, så kommer de vanligtvis att påverka flera olika receptorer i kroppen. Därför får de ofta bieffekter som är svåra att förutsäga. Småmolekylära läkemedel bryts dessutom ofta ned till flera olika metaboliter, som kan ha helt andra funktioner än modermolekylen. Antikropparnas effekter är mer förutsägbara, eftersom de endast påverkar sitt enda målprotein. Dessutom bryts inte proteinläkemedel ned till toxiska metaboliter utan till sina beståndsdelar, dvs. till aminosyror, precis som andra proteiner i kroppen. Biverkningarna för antikroppar är därför direkt länkade till verkningsmekanismen. Dessa kan dock vara precis lika allvarliga som för småmolekylära läkemedel. För småmolekylära läkemedel förekommer ofta påverkan på bland annat hjärtrytm, njurar, lever eller DNA. Detta är en följd av att kan distribueras intracellulärt och därmed kan påverka intracellulära processer. Denna risk
42
Book 1_140320.indb 42
2014-05-27 09.57
|
01
na och eliminera den. För att detta ska vara möjligt måste kroppen bilda enormt många olika antikroppar, flera miljarder, en för varje främmande struktur. Detta möjliggörs genom att antikropparna har en variabel del som är unik för varje antikropp, den antigenbindande delen. Den största delen av antikroppen är däremot likadan inom varje antikroppsklass och kallas den konstanta delen (bild 1.29 B). Den nedre delen av konstanta delen kallas även Fc-delen och är bland annat antikroppens beväpning (bild 29 A). När antikroppens händer har hittat sitt antigen, den främmande strukturen, så kommer denna att elimineras. Om antigenet finns fritt i blodbanan kommer inbindningen av antikroppen leda till att komplexet slukas av fagocyterande celler som fångar upp antikroppen via Fc-delen. Om antigenet sitter på ytan av en cell, t.ex. en tumörcell eller en bakterie, kommer Fc-delen fungera som en flagga som talar om att cellen ska angripas, av vita blodkroppar eller av komplementsystemet (se vidare kapitel 13).
Allmän farmakologi Småmolekylära kontra biologiska läkemedel
är betydligt mindre för antikroppar, eftersom de är för stora för att ta sig in i kroppens celler genom diffusion. Antikropparna kan dock ge andra typer av biverkningar. Eftersom antikropparna är beväpnade med en Fc-del som riktar immunsystemet mot de mål antikroppen bundit, så kan antikroppar skada de vävnader som antikroppen binder till. Studier på normal vävnad från människa, där man studerar vilka vävnader som antikroppar binder till, är därför viktiga när man utvecklar antikroppsläkemedel. Dessa studier gör att man kan förutse vilka organ som kan komma att skadas av läkemedlet. Ett stort problem med biologiska läkemedel är risken för infusionsreaktioner som kan uppkomma på grund av cytokinfrisättning i samband med läkemedelsadministrering. Dessa är en typ av överkänslighetsreaktioner och ger ofta influensaliknande symtom men kan i vissa fall bli livshotande med andningspåverkan och svåra blodtrycksfall.
Antikroppar Antikropparna är arketypen för biologiska läkemedel och beskrivs därför utförligare nedan. Antikropparna är Y-formade proteinstrukturer uppbyggda av fyra peptidkedjor. De har två tunga kedjor som väger 50 kilodalton vardera, och två lätta kedjor om vardera 25 kilodalton (bild 1.29 A). De två ”armarna” har antigenigenkännande delar längst ut som fungerar ungefär som händer, de griper tag i strukturer de känner igen. De är dock exceptionellt kräsna och binder bara en enda specifik struktur. Med andra ord finns det bara en enda sorts handske som passar till de 2 händerna. Det finns 5 olika antikroppsklasser, eller isotyper, som skiljer sig med avseende på den tunga kedjans utseende. Den dominerande klassen kallas immunoglobulin G, eller IgG. De andra klasserna kallas IgA, IgD, IgE, och IgM. Kroppens antikroppar kan känna igen varje tänkbar främmande struktur, binda till den-
A antigen
antigenbindande delar
B
fc-del
tunga kedjan lätta kedjan
variabel region konstant region
Bild 1.29. Antikroppsstruktur. A. Antikroppar är Y-formade proteinstrukturer uppbyggda av 4 peptidkedjor. De har två tunga kedjor (gröna i bilden) som väger 50 kilodalton vardera, och två lätta kedjor (gula i bilden) om vardera 25 kilodalton. B. Antikropparna har en variabel del (röd i bilden) som är unik för varje antikropp, den antigenbindande delen. Den största delen av antikroppen är däremot likadan inom varje antikroppsklass och kallas den konstanta delen (blå i bilden).
43
Book 1_140320.indb 43
2014-05-27 09.57
Signaltransduktion ERIK LINDSTRÖM
Cellerna i kroppen kommunicerar med hjälp av signaler som skickas fram och tillbaka. Signalerna utgörs av budbärare som skickas från avsändarcellen till motagarcellen. Budbärarna sprids i kroppens vätskor och kan därigenom komma i kontakt med och binda till sina respektive mottagarmolekyler, receptorer, på målcellen. Budbärarna måste ibland vandra långa sträckor innan de hittar målcellen. Ett exempel på detta är vissa budbärare från hypofysen som via blodbanan tar sig till mottagarcellerna i binjurarna. Ibland kan en frisatt budbärare förmedla en signal till cellen intill som kanske endast befinner sig några tusendels millimeter bort. Detta är ett vanligt sätt för nervceller att kommunicera med varandra. Många läkemedel fungerar genom att blockera eller förstärka sådana signalvägar. I detta avsnitt beskrivs övergripande olika signalvägar, vilka typer av mottagarmolekyler som tar emot signalerna, vad som sedan händer inuti mottagarcellen och hur olika läkemedel påverkar signaleringen.
Neurotransmittorer och hormoner Ordet hormon introducerades av de engelska forskarna William Bayliss och Ernst Starling 1902. Deras avgörande experiment var när de administrerade syra till tolvfingertarmens insida och upptäckte att det ledde till utsöndring av matsmältningsenzymer från bukspottkörteln, även efter att alla nerver hade tagits bort. Deras slutsats var att ett kemiskt ämne från tarmen frisattes, transporterades i blodet
och stimulerade bukspottkörteln att utsöndra enzymer. Detta ämne kallades för sekretin och räknas som det först upptäckta hormonet. Hormoner är ämnen som insöndras i blodba-
nan från hormonproducerande, eller endokrina, celler (endo: inom; krinein: att utsöndra). Hormoner transporteras med blodet till sina målceller, s.k. endokrin signalering, där de antingen kan verka stimulerande eller hämmande (bild 1.30 A). De flesta hormoner binder till speciella receptorer som oftast sitter på målcellens yta (se nedan). Vissa hormoner kan istället ta sig in i cellen och binda till receptorer innanför cellmembranet. Effekter av hormoner kan ibland visa sig omedelbart, men de kan också dröja flera timmar. Hur lång tid det tar beror på vilka signalvägar receptorn är knuten till inuti mottagarcellen. Lokala hormoner kan också frisättas från endo-
krina celler men även från andra celltyper. Dessa utövar sin effekt på närliggande celler och är inte beroende av transport via blodbanan (parakrin signalering; grek. para: bredvid, bild 1.30 B). Neurotransmittorer bildas i och frisätts från
nervceller, neuron. Målcellen, t.ex. en muskelcell eller ett annat neuron, befinner sig oftast mycket nära och kan reagera mycket snabbt på signalen (bild 1.30 C). Ofta kan en frisatt neurotransmittor även stimulera eller hämma neuronet det frisattes ifrån, s.k. autokrin signalering (bild 1.30 D). Neuronen reglerar alltså även sin egen aktivitet. Signalen förmedlas i allmänhet under en mycket kort period, eftersom klassiska neurotransmittorer
44
Book 1_140320.indb 44
2014-05-27 09.57
|
01
endokrin signalering B
parakrin signalering
C
neurotransmission
D
autokrin signalering
Bild 1.30. Signalering mellan celler. Figuren beskriver olika sätt för celler att signalera till varandra. A. Endokrin signalering: Budbäraren transporteras till målcellens receptor via blodbanan. B. Parakrin signalering: Budbäraren når närliggande celler genom diffusion. C. Neurotransmission: Budbäraren diffunderar över synapsklyftan, från presynaptiskt neuron till receptor på postsynaptiskt neuron. D. Autokrin signalering: Budbäraren binder till en receptor på den cell som den frisätts från. E. Neurokrin signalering: Budbäraren frisätts från neuron och transporteras via blodbanan till målcellen.
Allmän farmakologi Signaltransduktion
A
bryts ned mycket snabbt. Indelningen i hormoner och neurotransmittorer är fortfarande gångbar, men den håller på att luckras upp eftersom flera traditionella hormoner kan frisättas från neuron och egentligen fungerar som klassiska neurotransmittorer och vice versa. Neurotransmittorer kan insöndras i blodbanan och fungera som hormoner, s.k. neurokrin signalering (bild 1.30 E). Det existerar alltså en omfattande överlappning mellan begreppen. Det finns många olika typer av budbärare som medierar signaler mellan cellerna. De skiljer sig markant ifrån varandra kemiskt sett (bild 1.31). De kan delas in i sex grupper: • • • • • •
steroider aminer aminosyror, peptider, proteiner fettsyraderivat nukleosidderivat gaser.
Steroider E
neurokrin signalering
Till steroiderna, som är uppbyggda från kolesterol, räknas könshormoner som testosteron, östrogen och progesteron, samt glukokortikoiden hydrokortison, mineralkortikoiden aldosteron och D-vitaminet kalcitriol (se exempel i bild 1.31). Steroiderna är fettlösliga substanser och kan därför penetrera cellmembranet för att hitta sin receptor på insi45
Book 1_140320.indb 45
2014-05-27 09.57
dan av mottagarcellen. Steroider räknas till gruppen hormoner och produceras främst i könsorganen men även i njurarna och binjurarna.
Aminer Denna grupp utgörs av substanser som adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, histamin och sköldkörtelhormonerna T3 och T4 (se exempel i bild 1.31). Dessa är små molekyler som tillverkas genom enzymatisk omvandling av aminosyror. Acetylkolin är kemiskt sett ingen amin men är också en liten molekyl som fungerar som en traditionell neurotransmittor. Budbärarna i den här gruppen binder till receptorer på cellens yta. Undantagen är T3 och T4 som i likhet med steroiderna hittar sina receptorer inuti cellen.
Aminosyror, peptider, proteiner Aminosyror, t.ex. glutamat och glycin, kan fungera som neurotransmittorer (se exempel i bild 1.31). Om flera aminosyror kopplas ihop i en rad, allt ifrån två till ett femtiotal, bildas en peptid. Peptider utgör en stor budbärargrupp och innefattar bland annat insulin och angiotensin II. Stora peptider, vanligen över 50 aminosyror, kallas proteiner. Peptider och proteiner fungerar som traditionella hormoner, men det finns peptider som fungerar som neurotransmittorer också, s.k. neuropeptider. Denna grupp av budbärare utövar sina effekter genom att binda till receptorer på målcellens yta.
Fettsyraderivat Dessa molekyler är fettsyror som har modifierats på ett eller annat sätt (se exempel i bild 1.31). Prostaglandiner, tromboxaner, endocannabinoider och leukotriener tillhör den här gruppen. Fettsyraderivat fungerar ofta som lokala hormoner. De bildas i en cell, diffunderar ut ur cellen och stimulerar eller hämmar andra närliggande celler genom att binda till receptorer på målcellens yta.
Nukleosidderivat Förutom att vara viktiga byggstenar i DNA fungerar nukleosider som budbärarmolekyler mellan celler. Nukleosider består av en kvävebas och en sockermolekyl. Om en fosforatom kopplas på kallas molekylen för en nukleotid (se exempel i bild 1.31). Nukleotiden adenosindifosfat spelar t.ex. en viktig roll vid aktivering av blodplättar vid kärlskada. På samma sätt som fettsyraderivat diffunderar de ut ur cellen och stimulerar eller hämmar sedan närliggande celler genom att binda till receptorer på målcellens yta.
Gaser Så sent som mot slutet av 1980-talet upptäcktes att gasen kvävemonoxid, NO, var en viktig budbärarmolekyl (se bild 1.31). Den bildas bland annat i blodkärlens endotelceller där den fungerar som lokalt hormon och vidgar kärl. Upptäckten att en gas kunde fungera som ett lokalt hormon var revolutionerande, och upptäckarna, de amerikanska farmakologerna Robert Furchgott, Louis Ignarro och Ferid Murad, belönades med Nobelpriset i medicin 1998. Gaser som kolmonoxid och vätesulfid bildas också i kroppen och tros ha fysiologisk betydelse som signaleringsmolekyler. Gaserna passerar cellmembran och behöver därför inte signalera via receptorer på cellytan utan stimulerar eller hämmar istället olika enzymer inuti målcellen.
Receptorer Hormoner och neurotransmittorer påverkar sina målceller på olika sätt. När peptidhormonet angiotensin II stimulerar en glattmuskelcell drar cellen ihop sig. Om angiotensin II istället stimulerar hormonproducerande celler i binjurarna frisätts mineralkortikoiden aldosteron. För att hormonet ska kunna utöva dessa effekter måste det binda till en receptor på målcellens yta. Alla receptorer är
46
Book 1_140320.indb 46
2014-05-27 09.57
|
01
CH3
Allmän farmakologi Signaltransduktion
steroider
aminer
OH
H
H N
H
H
H
östradiol
adrenalin
HO OH
HO
aminosyror
peptider
O
O Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
OH
HO NH2
glutamat
O
fettsyraderivat
angiotensin II
gaser OH
O
N
O kväveoxid
prostaglandin E2 HO
OH
adenosindifosfat
NH2 N
O HO
P OH
N
O O
P O
O
N
OH OH
N
OH
stora proteiner som består av flera hundra aminosyror. De är oftast inbyggda i cellmembranet som omsluter cellen, där de har kontakt med både cellens insida och utsida. Så-
Bild 1.31. Budbärare. Bilden beskriver den kemiska strukturern för olika typer av budbärare som ansvarar för kommunikationen mellan celler. Peptider (mitten höger) är stora molekyler som byggs upp av ett antal aminosyror (mitten vänster). I bilden visas de åtta aminosyror som utgör peptiden angiotensin II.
dana receptorer binder hormoner och neurotransmittorer utanför cellen och startar eller stänger av olika signalvägar inuti cellen. Receptorer är alltid proteiner, men de binder 47
Book 1_140320.indb 47
2014-05-27 09.57
Tredje upplagan
Norlén & Lindström
Farmakologi
Farmakologi är ett heltäckande läromedel som spänner över hela ämnesområdet, från basal till klinisk farmakologi. Här ges den grundvetenskapliga bakgrunden till hur läkemedel verkar, liksom kliniska beskrivningar där substansernas effekter ställs i relation till sjukdomarna, patienten och dagens sjukvård. Boken täcker hela farmakologin med generella begrepp inom farmakodynamik och farmakokinetik, genomgång av verkningsmekanismer för alla betydande läkemedel, småmolekylära såväl som biologiska, liksom praktisk läkemedelsanvändning och läkemedelsutveckling. Denna tredje utgåva är rikt illustrerad och använder sig av enhetliga bildsymboler som hjälper till att förklara läkemedlens mekanismer. Antalet läkemedel blir allt fler, och alla som i sitt yrke har arbetsuppgifter relaterade till läkemedel behöver ha heltäckande farmakologisk kunskap och förstå hur substanserna verkar i kroppen. Farmakologi möter det behovet. Boken vänder sig till studerande inom vård och medicin på grund- och vidareutbildningsnivå och till studerande inom utbildningar där farmakologi ingår, t.ex. biomedicinska analytikerprogrammet, apotekare, receptarier, läkemedelskonsulenter och produktspecialister. Per Norlén är leg. läkare, specialist och docent i klinisk farmakologi, Erik Lindström är dr med. vet. farmakologi. Båda arbetar med forskning inom läkemedelsindustrin.
Tredje upplagan Norlén & Lindström
Farmakologi
Best.nr 47-11422-1 Tryck.nr 47-11422-1
4711422ot.indd 1
2014-05-16 11.10