9789144078175

|

Boken vänder sig i första hand till läkare inom den lungmedicinska specialiteten men även till läkare inom andra specialiteter, som intern- och allmänmedicin, vilka behandlar patienter med KOL. Genom sitt breda anslag kan boken även intressera andra aktörer i KOL-teamet, såsom sjuksköterskor, sjukgymnaster, dietister och arbetsterapeuter. Det finns även en förhoppning om att boken ska intressera forskare och andra personer som kommer i kontakt med KOL. Genom sin omfattning kan boken tjäna som uppslagsverk för alla som intresserar sig för KOL.

Art.nr 32647

kroniskt obstruktiv lungsjukdom

Denna bok om KOL är i stora delar en ny svensk lärobok och delvis en uppdaterad version av en bok med samma namn, utgiven av Studentlitteratur 2006. Utvecklingen inom KOL-området har varit oerhört framgångsrik under 2000-talet och många nya land­vinningar har gjorts. Kunskapen om de inflammatoriska mekanismer som styr sjukdomen har ökat och förståelsen för uppkomst och utveckling av sjukdomen har blivit större. KOL uppfattas mer och mer som en systemsjukdom, vilket innebär att behandlingsteamet alltmer kommit att närma sig diagnostik och behandling av sjukdomen ur ett tvärvetenskapligt perspektiv. Det nya synsättet har även medfört att specialister från olika medicinska discipliner engageras inom KOL-vården.

Detta speglas i den aktuella boken i vilken förekomst, riskfaktorer, uppkomstmekanismer och sjukdomsförlopp noggrant beskrivs. Boken ger även utförlig information om de inflammatoriska processerna vid KOL och om de diagnostiska över­väganden som måste beaktas. KOL samvarierar med ett stort antal andra sjukdomstillstånd vilket belyses i flera kapitel. Vidare ges en bred översikt av de terapeutiska överväganden som man ska ta hänsyn till vid behandling av denna mångfacetterade sjukdom.

KOL

kroniskt obstruktiv lungsjukdom

Tredje upplagan

redaktr

KOL

kjell larsson

Kjell Larsson (red.) är läkare och professor i lungmedicin vid Institutet för miljömedicin, IMM, Karolinska institutet. Efter att ha varit verksam som fulltidskliniker vid Nacka sjukhus, Södersjukhuset och Karolinska sjukhuset under mer än 10 år har tiden mestadels ägnats åt forskning med deltidstjänstgöring vid kliniken. Forskningen har i stor utsträckning fokuserat på astma och KOL samt på att kartlägga effekter av exponering för organiskt damm, företrädesvis i lantbruksmiljö.

KOL kroniskt obstruktiv lungsjukdom redaktr

kjell larsson

3:e uppl.

www.studentlitteratur.se

978-91-44-07817-5_01_cover.indd 1

2014-10-29 10:28

Första upplagan utgiven av Boehringer Ingelheim, 2002.

Kopieringsförbud Detta verk är skyddat av upphovsrättslagen. Kopiering, utöver lärares och studenters begränsade rätt att kopiera för undervisningsändamål enligt Bonus Copyright Access kopieringsavtal är förbjuden. För information om avtalet hänvisas till utbildningsanordnarens huvudman eller Bonus Copyright Access.

Vid utgivning av detta verk som e-bok, är e-boken kopieringsskyddad.

Den som bryter mot lagen om upphovsrätt kan åtalas av allmän åklagare och dömas till böter eller fängelse i upp till två år samt bli skyldig att erlägga ersättning till upphovsman eller rättsinnehavare.

Studentlitteratur har både digital och traditionell bok­utgivning. Studentlitteraturs trycksaker är miljöanpassade, både när det gäller papper och tryckprocess.

Art.nr 32647 ISBN 978-91-44-07817-5 Upplaga 3:1 © Författarna och Studentlitteratur 2002, 2014 www.studentlitteratur.se Studentlitteratur AB, Lund Sättning: Blå Huset Illustrationsbearbetning: Gunilla Svanholm, Blå Huset Omslagslayout: Francisco Ortega

Printed by Pozkal, Poland 2014

978-91-44-07817-5_book.indb 2

2014-09-19 14:05

3

INNEHÅLL

Förord andra upplagan 17 Förord första upplagan 18 Författarpresentation 19 DEL I

Definitioner, basal diagnostik och svårighetsgradering vid KOL 25

När påverkas livsföringen? 38

Symtombild i relation till lungfunktion 39 Tidigsymtom – hosta och sputumproduktion 39 Pip eller väsningar i bröstet 40 Dyspné 41

KOL hos personer utan symtom 41 Svår KOL – en systemsjukdom 41 Referenser 42

Kapitel 1

S v e n L a r s s on Inflammation 25 Luftvägsobstruktion 25 Reversibilitet 26 Gränsvärde för FEV1/VC-kvot 26

Förebygga och behandla 27 Extrapulmonella manifestationer 28

Emfysem, bronkiolit och kronisk bronkit 28 Basal diagnostik 28 Svårighetsgradering 30 Referenser 31 DEL II Kapitel 2

Naturalförloppet för KOL 35

B o Lu n dbäc k & K j e l l L a r s s on Patologi, patogenes och patofysiologi 36 Centrala luftvägar 36 Perifera luftvägar 36 Lungvävnad 36 Kärlbädd 37

Förändring av lungfunktion vid rökning 37 Exponering i relation till ålder 37 Lungfunktionsförsämringens betydelse 38 Tilläggseffekt av bronkiell hyperreaktivitet 38

Kapitel 3 KOL – prevalens och incidens 45

B o Lu n dbäc k & A n n e L i n dbe rg Historik 46 Riktlinjer 48 Utveckling av riktlinjer 48 Aktuella riktlinjer 50

Prevalens 51 Nordiska studier 51

Utomnordiska studier 54 Genusaspekter 54

Incidens 55 KOL hos icke-rökare 56 Komorbiditet vid KOL 57 Framtiden 57 Referenser 58 Kapitel 4

Morbiditet och mortalitet vid

KOL 63 C h r i s t e r Ja ns on & B o Lu n dbäc k Morbiditet 63 Mortalitet 64 Samhällskostnader 66 Sammanfattning 67 Referenser 67

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 3

2014-09-19 14:05

4

Innehåll

Kapitel 5

Riskfaktorer för KOL 69

A n de r s Bj e rg, A n n e L i n dbe rg & B o Lu n dbäc k Rökning 70 Ålder 71 Yrkesmässig exponering 72 Obstruktiv lungsjukdom i familjen 72 Kön 73 Astma och symtom från luftvägarna 73 Socioekonomiska faktorer 74 Andra luftföroreningar än rökning 74 Infektioner 75 Referenser 75 Kapitel 6 Yrkesmässig exponering och luftföroreningar – riskfaktorer för uppkomst av KOL 79

K j e l l T or é n Yrkes­exponering ökar risken för KOL 79 Kunskapsöversikter 79 Ytterligare studier 80

Luftföroreningar 81 I den yttre miljön 81 Inomhus 82 Ökad känslighet hos individer med α1-antitrypsinbrist 82

Kronisk astma 82 Klinisk handläggning 83 Sammanfattning 83 Referenser 83

Genetiska faktorers betydelse vid KOL 85 Kapitel 7

C i l l a S öde r h ä l l α-1-antitrypsinbrist 85 Kandidatgener 86 Genome wide association studies 88 Epigenetik 89 Sammanfattning 90 Referenser 90

DEL III Kapitel 8 Inflammation och vävnadsomvandling 95 Kapitel 8.1

Epitelceller 97

L e na Pa l m be rg & K j e l l L a r s s on Luftvägsepitel 97 Basalceller 97 Cilierade cylindriska epitelceller 98 Mukösa bägarceller 98 Serösa celler 98 Claraceller 98 Pulmonella neuroendokrina celler 99 Intraepiteliala nerver 99 Basalmembranet 99 Alveolarepitel 99

Mukociliär transport 100 Epitelcellssvar på omgivningsfaktorer 100 Epitelcellsskada och läkning 101 Små luftvägar och tidig emfysemutveckling 102 Epiteliala antioxidanter 102 Icke-enzymatiska antioxidanter 103 Enzymatiska antioxidanter 103

Epiteliala antiproteaser 103 Serinproteashämmare 103 Metalloproteashämmare 104 Hämning av antiproteaser 104

Proteaser 104 Matrixmetalloproteaser 104 Epiteliala katepsiner 105

Referenser 105 Kapitel 8.2

Lymfocyternas roll vid

KOL 111 Joh a n Gru n e wa l d, M agn us Sköl d & Ja n Wa h l s t röm Lymfocyters roll i immunsvaret 111 T- och B-cellers receptorer för antigen 111 Olika typer av T-celler 112

Lymfocyter i lungan 114 Initiering av T-cellssvar i lungan 114

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 4

2014-09-19 14:05

Innehåll

Lymfocyter vid KOL 115 CD4- och CD8-positiva T-celler 115 Th17-celler 117 T regulatoriska celler 117 B-celler 118 Vilka antigen har betydelse vid KOL? 118 NK-celler och ”NKT-lika” celler 118 Autoimmunitet vid KOL 118

Dendritiska cellers roll vid KOL 151 Länk mellan det medfödda och förvärvade immunförsvaret 152 Dendritiska cellpopulationer i lungan 154 Förändringar av dendritiska celler vid KOL 154

Sammanfattning 157 Referenser 157

Sammanfattning 119 Referenser 121

Kapitel 8.5

Kapitel 8.3

Pe r V e nge

Neutrofiler och KOL 123

A n de r s L i n dé n Immunologi 123 Funktionell betydelse 123 Rekrytering 123 Antibakteriella mekanismer 124

Patologi 126 Rökning 126 Kronisk bronkit 127 Emfysem 128 KOL 130 Systemisk inflammation 132

Mål för läkemedelsbehandling 134 Obesvarade frågor 134 Fosfodiesterashämmare 134 Inhibitorer av neutrofilt elastas 135 Betareceptoragonister 135 Muskarinreceptorantagonister 136 Glukokortikoider 137

Sammanfattning 138 Referenser 139 Kapitel 8.4

Makrofager och dendritiska celler och deras roll vid KOL 147 Jona s S E rj e fä lt & M ic h i ko Mor i Makrofagers roll vid KOL 147 Skyddande effekt av makrofager 148 Patogena roller vid KOL 148 Plasticitet och heterogenitet av makrofager och dess betydelse vid KOL 150

5

Eosinofila granulocyter och

KOL 163

Eosinofila granulocyter och KOL 165 Kortisonbehandling av KOL – terapistratifiering utifrån eosinofilantal 166 Referenser 167 Kapitel 8.6

Mastceller och KOL 171

Gu n na r N i l s s on Grundläggande mastcellsbiologi 172 Mastceller i lungan 174 Mastceller vid KOL 174 Aktiveras mastceller av rök? 176 Sammanfattning 176 Referenser 177 Kapitel 8.7

Vaskulär inflammation vid

KOL 179 A n na-K a r i n L a r s s on C a l l e r f e lt Inflammatoriska celler i cirkulationen 179 Vaskulära progenitorceller vid KOL 180 Vaskulära förändringar och tillväxtfaktorer 180 Inflammatoriska mediatorer och remodellering 181 Sammanfattning 181 Referenser 182

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 5

2014-09-19 14:05

6

Innehåll

Kapitel 8.8

Luftvägsslemhinnans försvar och infektionskänslighet vid KOL 185

Kapitel 8.10

Arne Egesten

O sk a r H a l l gr e n, A n n i k a A n de r s s onSjöl a n d & Gu n i l l a W e s t e rgr e nT hor s s on

Bakterier och exacerbationer 185 Det mukociliära systemet 187 Hur det medfödda immunförsvaret aktiveras av bakterier 187 Kroppsegna antibakteriella polypeptider 188 Antibakteriella polypeptider, kemokiner, tillväxtfaktorer 189 Epitelproducerade kroppsegna antibiotika 189 Lysozym 189 Beta-defensiner 189 Elafin och SLPI 191 S100-proteiner 191 Kemokiner 191

Duox 191 Neutrofila granulocyter 192 α-defensiner 192 Bactericidal/permeability increasing protein 192 Katelicidin (human cationic antimicrobial protein of 18 kilo Dalton; hCAP-18/LL-37) 192 Myeloperoxidas 192

Alveoler 193 Mannosbindande lektin (MBL) 193 Effekter av bakterieprodukter 194 Sammanfattning 194 Referenser 194 Kapitel 8.9

Oxidativ stress vid KOL 197

A n de r s Bl om be rg & A n n e l i e Be h n dig Biomarkörer för oxidativ stress vid KOL 198 Antioxidantskydd i luftvägarna 200 Antioxidanter och KOL 201 Oxidativ stress, aktivering av NF-κB och genuttryck samt lunginflammation 201 Systemisk oxidativ stress 204 Terapeutiska interventioner 205 Sammanfattning 206 Referenser 207

Bindvävsförändringar och fibroblasters roll vid KOL 209

Extracellulära matrix 210 Fibroblasten och dess ursprung 210 Bindvävsförändringar vid KOL 211 Bronker och bronkioler 211 Alveolär vävnad 212

Matrixmetalloproteaser vid KOL 212 Referenser 212 Kapitel 8.11

Vävnadsombildning av luftvägarna vid KOL 215 M agn us Sköl d Definition och avgränsning 215 Vävnadsombildning vid KOL 216 Skillnader mellan vävnadsombildning vid astma respektive KOL 220 Monitorering 220 Sammanfattning och framtidsperspektiv 221 Referenser 222 Översiktsreferenser 224 Kapitel 8.12

Patomorfologiska förändringar vid kronisk bronkit och KOL 225 L e i f Joh a ns s on Kronisk bronkit, kronisk obliterativ bronkiolit och emfysem 225 Kronisk bronkit 226 Kronisk obstruktiv bronkiolit 227 Emfysem 228

Etiologi och patogenes 230 Är KOL och lungcancer ärftliga sjukdomar? 230 Lungcancer 230 Oxidativ stress 231 Inflammation 232 Proteas–antiproteasobalans 233

Sammanfattning 233 Referenser 234 © F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 6

2014-09-19 14:05

Innehåll

Kapitel 8.13

Proteaser och antiproteaser 237 E e va Pi i t u l a i n e n­ Proteaser 237 Serinproteaser 237 Matrix metalloproteaser 239 Cysteinproteaser 241 Asparginsyraproteaser 241

Antiproteaser 241 Hereditär AAT-brist och emfysemrisk­ 244 Proteas–antiproteas-konceptetet i dag­ 245 Ytterligare läsning om proteaser och antiproteaser­ 249

Systemisk inflammation vid

KOL 251 K j e l l L a r s s on Orsaker till systemiskt engagemang vid KOL 251 Lokal inflammation ”spiller över” till cirkulationen 251 Systeminflammation till följd av exponering för luftburna agens 253 Exacerbationer 254 Vävnadshypoxi 254 Hyperinflation 254

Serummarkörer för systemisk inflammation vid KOL 255 Akutfasproteiner 255 Cytokiner 256 Celler 257

Referenser 259

Andningsmusklernas funktion vid KOL 279 C a r l-H ug o H a m n e g å r d Normal anatomi och andningsmuskelfysiologi 279 Anatomi 279 Fysiologi 280

Andningsmuskelfysiologi vid KOL 281 Anatomi 281 Fysiologi 281 Diafragma under arbete 282

Behandling av diafragmadysfunktion vid KOL 283 Läkemedel 283 Assisterad ventilation 284 Bukmuskelfunktion 285

Sammanfattning 285 Referenser 285 Kapitel 9.3

Symtom och klinik vid

KOL 289 L e n na rt H a ns s on & M agn us K e n t s on

DEL IV Kapitel 9

Det friska respirationssystemets reaktion på fysiskt arbete 271 Dynamisk kompression och hyperinflation vid KOL 272 Minskad tidalandning vid KOL 273 Andningsfrekvensen 274 Dyspné i relation till förändrad lungfunktion 276 Sammanfattning 276 Referenser 276 Kapitel 9.2

Referenser­ 247

Kapitel 8.14

7

Klinisk bild och diagnostik 265

Kapitel 9.1

Patofysiologi vid KOL 267

K j e l l L a r s s on Enkel spirometri 267 Lungmekanik 268 Bernoullieffekten 270

Dominerande symtom 289 Andnöd 289 Hosta och slem 291 Pip i bröstet 292 Smärtor eller ömhet i bröstet 292 Viktnedgång och anorexi 293 Hemoptys 293 Trötthet 293 Luftvägssymtom hos rökare 294

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 7

2014-09-19 14:05

8

Innehåll

Komorbiditet 295 Depression och ångest 295 Bronkiell hyperreaktivitet 295 Hypoxi 296 Osteoporos 296 Kardiovaskulär sjukdom 296

Kvinnor och KOL 297 Epidemiologi 297 Diagnostik hos kvinnor 298 Ökad känslighet för tobaksrök 298 Symtom och livskvalitet hos kvinnor 299 Terapeutiska konsekvenser 299

Anamnes, status och undersökningar 299 Anamnes 299 Status 301 Undersökningar 301

Betydelse av diagnos 303 Vårdnivå – vem ska utreda och sköta patienten? 303 Olika patienttyper – blue bloaters och pink puffers 305 Referenser 305 Kapitel 9.4

Dyspné vid KOL 309

Relation mellan dyspnéupplevelse och fysiologiska förändringar under arbete 316

Referenser 316 Översiktsartiklar 317 Kapitel 9.5

KOL och patientrelaterade mätmetoder inklusive livskvalitet 319 E l i s a bet h S tå h l & A l f T u ns ät e r Patientrelaterade mätmetoder 319 Definition av PRO 319 Mätverktyg för hälsorelaterade livskvalitet 321 Sjukdomsspecifika instrument och formulär 323 Instrument och formulär för att mäta symtom 324 BDI/TDI 325

Upphovsrätt 326 Sammanfattning och förslag 326 Referenser 327 Kapitel 9.6 Lungfunktionsundersökningar vid KOL 329

H a ns H e de ns t röm & Pe r Wol l m e r

E r i k Be rglu n d

Dynamisk spirometri 329

Dyspnémekanismer 309 Andningsmekaniska faktorer 309

Maximal ventilationsförmåga 332 Lungvolymsbestämning 333 Mätning av luftvägsmotstånd med kroppspletysmografi 334 Mätning av impedans med forcerad oscillationsteknik 335

Samverkan mellan bröstkorg och lungor 309 Bröstkorg och lungor vid KOL 310 Hyperinflationens konsekvenser 310 Andningsmönster och andningsfrekvens 311

Nervsystem och andningsmuskulatur 311 Hur upplever man den ökade belastningen? 311 Centrala signaler från andningscentrum 312 Afferenta signaler till hjärnan 312 Hypoxins indirekta roll för dyspné 313 Trånghetskänsla i bröstet, chest tightness 313

Utredning av dyspné 313 Anamnes 313 Status 313 Spirometri 314 Gradering av dyspné 314

PEF-mätning 332

Gasfördelning i lungorna 336 Diffusionsförmåga 337

Lungornas eftergivlighet 339 Regional lungfunktionsundersökning 339 Blodgasanalys 340 Ergospirometri 340 Referensvärden 342 Sammanfattning 342 Referenser 344

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 8

2014-09-19 14:05

Innehåll

Kapitel 9.7

Radiologi vid KOL 345

M a r i a n n e B oi jse n & K e r s t i n C e de r lu n d Radiologiska undersökningsmetoder 345 Lungröntgen 346 Tomosyntes 347 Genomlysning 347 Angiografi 348 Datortomografi 348

Kvantifiering 351 Ultraljud 353 Magnetresonanstomografi 353 Positronemissionstomografi med DT 354

Radiologi vid lungsjukdomar med kronisk obstruktion 354 Lungröntgen 355 Datortomografi 356 KOL och emfysem 356 Datortomografi 359

Har friska rökare ett förstadium till KOL? 362 Respiratorisk bronkiolitassocierad interstitiell lungsjukdom 362 Sammanfattning 362 Referenser 363 Kapitel 9.8.1

Exacerbationer vid KOL 367

S v e n L a r s s on & A n de r s L i n dé n Definitioner och orsaker till exacerbationer 367 Exacerbationernas svårighetsgrad 367 Samhällskostnader för exacerbationer vid KOL 368 Exacerbationer och prognos vid KOL 368 Exacerbationer och livskvalitet 370 Referenser 371 Kapitel 9.8.2

Behandling av akuta exacerbationer av KOL 375 C h r i s t e r Ja ns on & C l a e s - G ör a n L öf da h l

9

Läkemedel 376 Bronkvidgare 376 Syrgas 377 Glukokortikoider 377 Antibiotika 377 Övriga läkemedel 377

Egen behandling 378 Omhändertagande vid sjukvårdsinrättning 378 Noninvasiv ventilering 379

Prognos 379 Förebyggande behandling 380 Sammanfattning 380 Referenser 380 DEL V Kapitel 10

Tillstånd som samvarierar vid

KOL 385 Kapitel 10.1

Nedre luftvägsinfektioner

vid KOL 387 Ge r d t R i i se & I nge m a r Qva r for d t Epidemiologi och betydelse 387 Samhällsförvärvad pneumoni 387 Akut infektiös exacerbation 389

Etiologi 390 Samhällsförvärvad pneumoni 390 Akut infektiös exacerbation 391 Luftvägsvirus 391 Bakterier 391 ”Atypiska bakterier” 392

Diagnostik 393 Kronisk bakteriell kolonisation 394 Predisponerande faktorer för bakteriell kolonisation 395 Är kronisk bakteriell kolonisation skadlig för luftrören? 396 Referenser 398

Kliniska kännetecken och patogenetiska mekanismer 375

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 9

2014-09-19 14:05

10

Innehåll

Kapitel 10.2

Osteoporos vid KOL 403

Da n M e l l s t röm Osteoporosdiagnosen 403 Låg bentäthet ökar risken för fraktur 404

Riskfaktorer för frakturer 406 Bentäthet 406 Ålder 406 Tidigare fraktur 406 Ärftlighet 406 Undernäringstillstånd 406 Peroral kortisonbehandling 406 Rökning 407

Förekomst av osteoporosfrakturer 407 Patogenes av osteoporos 408 Sekundär osteoporos 408 Klinisk användning av FRAX 408

Etiologi för osteoporos och frakturer vid KOL 409 KOL och kortisonbehandling 410 Osteoporosutredning vid KOL 411 Status 411 Blodprover vid osteoporosutredning 411

Läkemedelsbehandling mot osteoporos vid KOL 412 Behandling med resorptionshämmare 412 Biverkningar med bisfosfonat 413 Övrig antiresorptiv behandling 413 Anabol terapi med intermittent parathormon 414 Behandling med kalcium och D-vitaminpreparat vid KOL 414

Sammanfattning 414 Referenser 414 Kapitel 10.3

Perifer skelettmuskeldysfunktion vid KOL 417

Pe r Ja kob s s on & M agn us K e n t s on Muskelfibrer 417 Energidepåer och muskelmetabolism 417 Muskelförändringar vid KOL 418 Bakomliggande orsaker till förändrad muskelmetabolism 419 Låg fysisk aktivitet 419

Hypoxi och hyperkapni 420 Inflammation och oxidativ stress 420 Malnutrition 420 D-vitamin 420 Kortikosteroider 421

Behandlingseffekter på perifer skelettmuskelfunktion vid KOL 421 Fysisk träning 421 Oxygenbehandling 422 Nutritionsbehandling 422 Farmakologisk behandling 422 Lungtransplantation 423

Sammanfattning 423 Referenser 423 Översiktsreferenser 427 Kapitel 10.4

KOL och kardiovaskulär sjukdom 429 C l a e s - G ör a n L öf da h l , Dav i d E r l i nge & Gu n na r E ng s t röm Rökning som orsak till KOL och kardiovaskulär sjukdom 429 Komorbiditet mellan KOL och kardiovaskulär sjukdom 429 Hypertoni och KOL 433 Diabetes och KOL 434 Systemisk inflammation – känslighet för inflammation 434 Läkemedelseffekter vid KOL och kardiovaskulär sjukdom 437 Effekter av läkemedel mot KOL vid samtidig kardiovaskulär sjukdom 437 Effekter av läkemedel mot kardiovaskulär sjukdom vid samtidig KOL 438

Praktiskt kliniska aspekter 440 Referenser 441 Kapitel 10.5

Pulmonell hypertension vid

KOL 447 M agn us N i se l l Lungcirkulationen och lungblodtrycket 447 Vad är pulmonell hypertension? 448 © F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 10

2014-09-19 14:05

Innehåll

Klassifikation av pulmonell hypertension 449 Orsaker till pulmonell hypertension vid KOL 450 Förekomst och prognostisk betydelse 450 Patofysiologi 452 Symtom 454 Diagnostik 454 EKG 455 Radiologiska undersökningar 455 Ekokardiografi 455 Lungfunktion och arbetsförmåga 455

Vilka patienter ska utredas med avseende på pulmonell hypertension? 456 Behandling 456 Bronkdilaterare 457 Syrgasbehandling 457 Diuretika 458 Venesektion 458 Fysisk aktivitet 458 Lungtransplantation 458

Referenser 458 Kapitel 10.6

Diabetes och det metabola syndromet 461 Gu n na r E ng s t röm Lungfunktion och diabetes 461 Diabetes och KOL 463 Övriga komponenter i metabola syndromet 463

Prognostisk betydelse 464 Sammanfattning 464 Referenser 464 Kapitel 10.7

Bronkiektasier 467

L e i f Bj e r m e r Patofysiologi 467 Diagnostik 468 Bronkiektasier och KOL 469 Behandling 469

Referenser 470

Kapitel 10.8

11

Kronisk bronkit 471

C l a e s - G ör a n L öf da h l , A n n e L i n dbe rg & K j e l l L a r s s on Uppkomst av kronisk bronkit 472 Kronisk bronkit – prevalens och riskfaktorer 473 Samband mellan kronisk bronkit, KOL och exacerbationer 474 Prognostisk betydelse av kronisk bronkit med och utan KOL 476 Sammanfattning 477 Referenser 477 Kapitel 10.9

Kognitiv dysfunktion vid

KOL 481 A l f T u ns ät e r Ålder och kognitiva funktioner 481 KOL-patienternas kognitiva dysfunktion 481 Kognitiv dysfunktion och dagligt liv 482 Sviktande minne 482 Arbetsförmåga och kognitiv dysfunktion 482 Kan den kognitiva dysfunktionen hos KOL-patienter förbättras? 483 Sammanfattning 484 Referenser 484 Kapitel 10.10

KOL och lungcancer 487

Be ngt Be rg m a n & C l a e s - G ör a n L öf da h l Epidemiologi 487 Mekanismer för samband mellan KOL och lungcancer 490 Mekaniska faktorer 490 Epiteliala mekanismer 490 Inflammation 490 Genetiska samband 491

Sammanfattning 492 Referenser 493

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 11

2014-09-19 14:05

12

Innehåll

Kapitel 10.11

Undernutritionstillstånd vid

Översiktsartikel 523

KOL 497 Gu n na r A k n e r Definition 497 Prevalens 498 Patofysiologi 499 Prognos 500 Kontrollerade nutritionella behandlingsstudier 500 Patienter 501

Behandling 504 Behandlingseffekter 504

Referenser 506 Kapitel 10.12

Referenser 522

Sömnrelaterade problem

Kapitel 10.14

Overlap syndrome – astma

och KOL 525 T hom a s S a n d s t röm Definition 526 Hur vanligt är overlap syndrome? 527 Vilka är då riskfaktorerna för overlap syndrome? 527 Patofysiologi 528 Konsekvenser av overlap syndrome 529 Sammanfattning 529 Referenser 529

vid KOL 509

Kapitel 11

E va L i n dbe rg & C h r i s t e r Ja ns on

KOL 531

Sömnstörningar hos patienter med KOL 509

T hom a s S a n d s t röm & L e i f Bj e r m e r

Sömn och respiration 510 Overlap syndrome 511

Utredning och handläggning av sömnrelaterade problem vid KOL 512 Referenser 513 Översiktsreferenser 515 Kapitel 10.13

Respiratorisk insufficiens vid KOL, patofysiologi 517 K e r s t i n S t röm & Be ngt M i d gr e n Effekter av hypoxi 518 Pulmonell hypertension 518 Ödem vid KOL 519 Koldioxidretention vid hypoxisk KOL 519 Polycytemi vid KOL 519 Anemi vid hypoxisk KOL 519 Skelettmuskeldysfunktion vid hypoxisk KOL 520 Kognitiv förmåga vid akut hypoxi 520 Kognitiv förmåga vid kronisk hypoxi 520 Hälsorelaterad livskvalitet vid respiratorisk insufficiens 521 Sammanfattning 521

Differentialdiagnostik vid

Är KOL en, två eller fler sjukdomstillstånd? 532 Värdet av reversibilitet i differentialdiagnostik 533 Hjärtsvikt och koronarinsufficiens 535 Cystisk fibros 535 Malignitet 535 Bronkiektasier 535 Bronkiolitsjukdomar 536

Skillnader i status vid astma och KOL 536 Sammanfattning 537 Referenser 537 DEL VI Kapitel 12

Behandling 541

Kapitel 12.1

Rökavvänjning – kausalterapi vid KOL 543 M at z L a r s s on & H a ns Gi l lja m Tobaksberoende – en systemsjukdom 543 Farliga ”stavar” 543

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 12

2014-09-19 14:05

Innehåll

Informera och väcka intresse för rökstopp redan innan KOL utvecklats 544 Fråga om tobak 544 Låg beredskap 544 Hög beredskap 545 Vårdens mest evidensbaserade och kostnadseffektiva prevention används för sällan! 546

När KOL redan har utvecklats 546 KOL-patienter är ofta tunga nikotinister 546 Motivation 546 Rökslutarkarriären 547 Den transteoretiska modellen – ett sätt att förstå beteendeförändring 547 Öppna frågor – vägen till ett bra samtal om tobak 547 Rökslutarstödet – konsten att mobilisera patientens egna resurser 548 Den förebyggande rollen 551 Uppföljning 552 Svenska erfarenheter 552 Rökavvänjning som teamwork 553 Specialistnivån – rökavvänjningsmottagning 553 Läkarens roll och hur man bäst inrättar en läkarmottagning för att rökavvänja patienter 553 Rökavvänjning via telefonrådgivning 554 Sluta-Röka-Linjen – en samhällsservice och en service för vården 554 Internet 554

Lokal avvänjningsverksamhet måste byggas upp i varje landsting 554 Sammanfattning 554 Referenser 555 Appendix 556 Så här kan du skydda dig mot återfall 556 Kapitel 12.2

Tobaksberoende 557

K a r l Ol ov Fage r s t röm Diagnostik av tobaksberoende 557 Behandling av tobaksberoende 559 Anamnes 559

Farmakologisk behandling 560 Nikotinersättningsterapi 560 Farmakologi 560

13

Nikotinersättningsprodukter 560 Bupropion 564 Vareniklin 565

Sammanfattning 566 Referenser 566 Kapitel 12.3

Sjukgymnastik vid KOL 569

M a rg a r eta E m t n e r & K a r i n Wa de l l Problemområden 569 Sänkt fysisk aktivitetsnivå 569 Nedsatt fysisk kapacitet 569 Dyspné 570 Sekretproblem 570 Exacerbationer 571 Inkontinens 571

Sjukgymnastisk undersökning och behandling 571 Undersökning av fysisk aktivitetsnivå 572 Undersökning av fysisk kapacitet 572 Laboratoriebaserade tester 573 Funktionella tester 574 Behandling 574 Behandling i primärvården 577 Behandling av dyspné 577 Andningsteknik 577 Motståndsandning eller sluten läppandning 578 Energibesparande arbetssätt 578 Behandling av hypersekretion 578 Motståndsandning (PEP-andning) 578 Huffing 579 Andningsmuskelträning 579 Inhalationsbehandling 579 Behandling av inkontinens 580

Patientutbildning 580 Att bibehålla fysisk kapacitet och aktivitet 580 Fysisk aktivitet och beteendeförändring 581 Omedvetet skede 582 Övervägande skede 582 Förberedande skede 582 Aktivt skede 582 Underhållsskedet 582 Förändrat skede 582

Fysisk aktivitet på recept 583 Sjukgymnastisk utvärdering 583 Referenser 584

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 13

2014-09-19 14:05

14

Innehåll

Kapitel 12.4

Behandling med bronkdilaterande farmaka vid KOL 589

Kapitel 12.7

K j e l l L a r s s on

I nge m a r Qva r for d t & Ge r d t R i i se

Luftvägsobstruktion vid KOL 589 Bronkdilatation vid KOL 590

Samhällsförvärvad pneumoni 627

Antimuskarinika 591 Beta-2-agonister 599 Jämförelser mellan antimuskarinika och β-2-agonister 602 Teofyllin 604

Sammanfattning 605 Referenser 605 Kapitel 12.5

Glukokortikoider vid KOL 611

Infektionsbehandling vid

KOL 627

Influensa 627

Akut infektiös exacerbation 628 Immunstimulerande och annan behandling 630 N-acetylcystein 630 Post-exponeringsprofylax mot influensa 631

Referenser 632 Kapitel 12.8

Vaccination för att förebygga luftvägsinfektion hos patienter med KOL 635

C l a e s - G ör a n L öf da h l

Å k e Ört qv i s t

Akutbehandling 611 Underhållsbehandling 612

Influensavaccination 635

Oral behandling 612 Inhalationsbehandling 614 Lungfunktionens försämringstakt 614 Frekvens av exacerbationer 614 Livskvalitet och symtom 615 Mortalitet vid behandling endast med inhalerade glukokortikoider 615 Kombinationsbehandling med långverkande beta-2-agonister 615 TORCH-studien 616 Biverkningar 617

Sammanfattning 619 Referenser 619 Kapitel 12.6

Fosfodiesteras-4-hämning en ny farmakologisk behandlingsprincip 621 C l a e s - G ör a n L öf da h l Roflumilast – prekliniska studier 621 Roflumilast – kliniska studier 623 Biverkningar 625 Referenser 625

Influensavacciner 635 Immunogenicitet och säkerhet 636 Skyddseffekt 636 Indikationer för influensavaccination 637

Pneumokockvaccination 637 Vacciner 637 Immunogenicitet och säkerhet 638 Skyddseffekt 638 Revaccination 639 Indikationer för pneumokockvaccination 639

Referenser 639 Internet 640 Kapitel 12.9

Behandling av undernutritionstillstånd vid KOL 641 A n n e M a r i e Grön be rg & F rode Sl i n de Nutritionsscreening 641 Energiförbrukning samt energi- och näringsintag 642 Nutritionsbehandlingens roll i KOL-rehabiliteringen 643 Huvudsyften med nutritionsbehandling 643 Dietistens roll i nutritionsbehandlingen vid KOL 643

Utredningsgång vid nutritionsbehandling i öppenvård 643 © F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 14

2014-09-19 14:05

Innehåll

Nutritionsdiagnostik 644 Nutritionsåtgärder vid KOL och undernutritionstillstånd/ofrivillig viktförlust 644 Energibehov 644 Individanpassad E-kost 644

Nutritionsuppföljning och utvärdering 645 Utredningsgång vid nutritionsbehandling i slutenvård 646 Artificiell nutrition vid KOL 646 Referenser 647 Översiktsreferenser 648 Kapitel 12.10

Arbetsterapi vid KOL 649

A n n W i ng å r dh & C a r i na G ör a ns s on Problem i vardagsaktiviteter 649 Rädsla för dyspné 649 Ökad grad av utmattning 650 Social isolering 650 Förlorad roll och status 650

Arbetsterapeutisk anamnes och bedömning 650 Anamnes 650 Bedömning 650

Arbetsterapeutisk behandling 651 Energibesparing 651 Arbetsförenkling 652 Andningsteknik 653 Hjälpmedel 653 Bostadsanpassning 653

Referenser 654 Kapitel 12.11

15

Sammanfattning 662 Referenser 663 Kapitel 12.12

Behandling av respiratorisk insufficiens vid KOL 667 K e r s t i n S t röm & T or björ n Gus ta fs on Långtidsbehandling med oxygen 668 Behandling av nattlig hypoxi 668 Behandling av ansträngningsutlöst hypoxi och dyspné 668 Utprovning inför långtidsbehandling med oxygen 669 Val av utrustning 669 Uppföljning av LTOT 670

Kvalitetssäkring av LTOT i Sverige 670 Referenser 671 Översiktsartikel 672 Kapitel 12.13

Multidisciplinär rehabilitering vid KOL 673 S v e n L a r s s on Rehabiliteringsteamet 673 Profylax – rehabilitering – palliation 674 Rehabiliteringsbehov 674 Att organisera rehabilitering 676 Referenser 676 Kapitel 12.14

Mekanisk ventilation vid

KOL 655 E va L i n dbe rg & Be ngt M i d gr e n Temporär mekanisk ventilation vid akut andningssvikt 656 Invasiv (”vanlig”) respiratorbehandling 656 Övertrycksbehandling med CPAP 656 Noninvasiv respiratorbehandling 657 Generell rekommendation 659 Ändrad behandlingsnivå 660

Långtids mekanisk ventilation vid kronisk andningssvikt 660

Volymreduktion vid emfysem 679 Gu n na r H i l l e r da l & S t e ph a n i e M i n dus Grundläggande lungfysiologi 679 Lungors elasticitet 680

Etiologi och prognos vid emfysem 681 Behandling av emfysem 681 Bullektomi 681 Lungtransplantation 682 Volymreducerande kirurgi 682 Oblodig volymreduktion 685

Referenser 688

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 15

2014-09-19 14:05

16

Innehåll

Kapitel 12.15

Lungtransplantation vid KOL och α-1-antitrypsinbrist 691 G e r d t C . R i i se & L e n na rt H a ns s on Indikationer 691 Kontraindikationer 692 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom 693

Lungemfysem till följd av α-1-antitrypsinbrist. 694 Svenska resultat 694 Referenser 695

KOL i primärvården – diagnostik, behandling, uppföljning och omvårdnad 697 Kapitel 13

Björ n S tä l l be rg, K a r i n L i s spe r s & E va Ö s t e r lu n d E f r a i m s s on När ska KOL misstänkas? 697 Tidig upptäckt av KOL hos rökare 697

Diagnostik och utredning 697 Spirometri i primärvården 698 Minispirometer och screening 698 Svårighetsgradering av KOL 698 Steroidtester i primärvården 699 Differentialdiagnostik 699

Astma eller KOL 699 Komorbiditet 699 Hjärtsjukdom 699 Lungcancer 700 Undervikt 700 Osteoporos 700 Depression och ångest 701 Diabetes 701

Behandling av tobaksberoende 701 Samtal kring motivation till rökstopp 701 Farmakologisk behandling av tobaksberoende 702

Fysisk träning och annan rehabilitering vid KOL 702 Riktlinjer för farmakologisk behandling vid KOL 703 Inhalationsbehandling hos äldre 703

Palliativ vård 704 Läkemedelsbehandling i palliativt skede 704

Exacerbationer 705 Behandling av akut KOL (exacerbation) på vårdcentral eller läkarmottagning 705

Astma/KOL-mottagning i primärvård 706 Vård- och behandlingsplan 708 Patientutbildning och egenvårds­undervisning 708 Återbesök och uppföljning 708

Primärvårdens uppgifter 709 Remiss för lungmedicinsk bedömning 709

Sammanfattning 710 Referenser 710 Kapitel 14 Riksförbundet HjärtLung – en patientorganisation 711

C h r i s t i na F j e l l s t röm Vision 711 Opinionsbildning 711 Livsstilsaktiviteter 712 Socialt stöd 713 Samarbete sjukvård och patientförening 713 Att vara patient med KOL 714 Forskning 714 Internationellt arbete 714 Tidskrift 715 Patientföreningen en resurs i KOL-rehabiliteringen 715 Referenser 715 Kapitel 15

Luftvägsregistret 717

A n n E k be rg Ja ns s on Referenser 719

Färgbilaga 721 Förkortningar 727 Sakregister 735

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 16

2014-09-19 14:05

17

FÖRORD ANDRA UPPLAGAN

Utvecklingen inom KOL-området har varit mycket snabb under 2000-talet och många nya landvinningar har gjorts. Sjukvårdens, tidigare något uppgivna, attityd till KOL har förbytts i en mer positiv inställning i takt med att man upptäckt att vården har mycket att erbjuda dessa patienter. Olika vårddiscipliner har alltmer engagerats inom KOL-vården och intresset för forskningen kring sjukdomsmekanismer har stimulerats av inflammationsforskningens framsteg. En växande kunskap om det systemiska engagemanget vid KOL har gjort att sjukdomen alltmer involverat andra specialiteter och att diagnostik och behandling i allt större utsträckning påkallat ett tvärmedicinskt synsätt.

Denna svenska lärobok om KOL är, i vissa delar, en uppdatering av en tidigare KOL-bok utgiven av Studentlitteratur 2006 men stora delar av boken är nya och bokens omfång har ökat betydligt sedan förra upplagan. Avsnittet om den inflammatoriska reaktionen vid KOL har fått en större plats och nya kapitel om riskafaktorer och genetik har lagts till.

Dessutom ägnas stort utrymme åt avsnittet om samsjuklighet med andra sjukdomstillstånd. Kapitlen i den nya boken har till viss del skrivits av samma författare som i den förra upplagan men ofta med nya medförfattare. Behovet av uppdatering har bedömts av respektive författare, i vissa fall har kapitlen nästan helt skrivits om medan andra kapitel bibehållit mycket av den gamla texten. De nya avsnitten

har involverat nya författare, många utanför den lungmedicinska specialiteten, som haft vänligheten att bidra med sina kunskaper.

Ett nytt kapitel om pulmonell hypertension, skrivet av Magnus Nisell, bygger delvis på kapitlet ”KOL och hjärt-kärlsystemet”, som i den förra upplagan skrevs av Thomas Bratel, som så tragiskt gick bort för en tid sedan.

Boken riktar sig i första hand till lungmedicinska specialister men kan även vara av intresse för läkare inom andra specialiteter som intern- och allmänmedicin. Delar av boken torde även vara av intresse för andra yrkeskategorier i KOL-teamet såsom sjuksköterskor, sjukgymnaster, arbetsterapeuter, dietister, med flera. Förhoppningen är även att delar av boken kan väcka intresse hos forskare och andra personer som på olika sätt kommer i kontakt med KOL utan att direkt verka inom sjukvården.

Boken har tillkommit genom ett omfattande arbete av cirka 75 författare som lagt ner mycket tid på att, i 65 olika kapitel, ge läsaren allsidiga och uppdaterade aspekter på KOL. En speciell tanke går här till medförfattaren, legitimerade sjuksköterskan och medicine doktor Eva Österlund-Efraimsson som nyligen omkom i en olyckshändelse och därför aldrig fick se sitt alster i tryck.

För detta hängivna arbete riktar redaktören sitt djupt kända tack till samtliga författare.

Stockholm augusti 2014 Kjell Larsson

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 17

2014-09-19 14:05

18

FÖRORD FÖRSTA UPPLAGAN

Föreliggande bok om KOL (kroniskt obstruktiv lungsjukdom) är en uppdatering av boken med samma namn som publicerades 2002 i ett samarbete mellan Svensk Lungmedicinsk Förening, Hjärt-lungfonden och Boehringer Ingelheim AB. Kunskapen om KOL växer snabbt varför en uppdatering av boken ansetts motiverad knappt fyra år efter att den första upplagan publicerades. I denna nya upplaga har flera kapitel bibehållits oförändrade medan andra kapitel genomgått mindre eller mer omfattande omarbetningar. De nya kapitlen har delvis uppdaterats av samma författare som i den tidigare upplagan, medan andra helt eller delvis skrivits av nya medarbetare. Behovet av uppdatering har bedömts av respektive kapitelförfattare och i endast ett fåtal fall har omarbetningar gjorts på direkt förfrågan från redaktören.

I den nya upplagan har ett flertal kapitel tillkommit i syfte att mer allsidigt belysa frågor om KOL. Ett nytt kapitel om de kliniska konsekvenserna av akuta exacerbationer har lagts till liksom ett kapitel om samvariation mellan KOL och hjärtsvikt. Dessutom har kapitel som fokuserar på dietistens och arbetsteraputens roll tillkommit – samt ett nytt kapitel om omhändertagande av KOL-patienter i primärvården.

När arbetet med boken befann sig i sitt slutskede nåddes vi av det tragiska budskapet

om Olof Johnells plötsliga bortgång. Som en av våra mest framstående experter inom osteoporosområdet hade Olof Johnell den stora vänligheten att medverka i såväl den första som den andra upplagan av KOLboken. För detta uttrycker redaktören sin djupa tacksamhet.

Boken om KOL riktar sig i första hand till specialister inom lungmedicin men även till läkare inom andra specialiteter som tar hand om patienter med KOL. Genom det något ”bredare greppet” i den nya upplagan är det även förhoppningen att boken skall finna en väg till andra yrkeskategorier som är aktiva och deltar i KOL-teamet, i första hand sjuksköterskor, sjugymnaster dietister och arbetsterapeuter. Liksom den förra upplagan är föreliggande bok producerad inom ramen för ett samarbete mellan Svensk Lungmedicinsk Förening, Hjärt-lungfonden, Boehringer Ingelheim AB och nu även Pfizer AB. Förutsättningen för denna bok är ett hängivet arbete från de mer än 40 medarbetare som skrivit de olika kapitlen. Redaktören vill med dessa rader rikta ett varmt tack till samtliga författare som lagt ner ett stort arbete på att färdigställa denna svenska lärobok om KOL. Stockholm i juni 2006 Kjell Larsson Redaktör © F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 18

2014-09-19 14:05

19

FÖRFATTARPRESENTATION

Gunnar Akner, professor, läkare Institutionen för hälsovetenskap och medicin Örebro universitet, Örebro www.gunnar-akner.se Annika Andersson-Sjöland, dr med. vet.

Lungbiologi, Medicinska fakulteten Lunds universitet, Lund Annelie Behndig, med.dr, överläkare MedicinCentrum Lung och allergisektionen Norrlands universitetssjukhus, Umeå Erik Berglund, f.d. docent i fysiologi och lungmedicin Göteborg Bengt Bergman, docent, överläkare Lungmedicin Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Anders Bjerg Bäcklund, med.dr, leg. läkare Krefting Research Centre Göteborgs universitet, Göteborg Leif Bjermer, professor, överläkare Lung- och Allergikliniken Skånes universitetssjukhus Anders Blomberg, professor, överläkare MedicinCentrum Lung och allergisektionen Norrlands universitetssjukhus, Umeå

Marianne Boijsen, med.dr, överläkare Radiologiska kliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Kerstin Cederlund, docent, överläkare Röntgenkliniken Huddinge Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Arne Egesten, adjungerad professor, specialistläkare Lungmedicin och allergologi Institutionen för kliniska vetenskaper Lunds universitet, Lund Ann Ekberg-Jansson, docent, överläkare Verksamhetsområdet medicinska specialiteter Angereds Närsjukhus, Göteborg och registerhållare för Luftvägsregistret Margareta Emtner, docent, specialistsjuk­ gymnast, universitetslektor Institutionen för neurovetenskap, Fysioterapi, Uppsala Universitet och Lung- och allergi­k liniken Akademiska sjukhuset, Uppsala Gunnar Engström, professor Avdelningen kardiovaskulär epidemiologi Lunds universitet, Lund Jonas S Erjefält, professor Enheten för luftvägsinflammation Lunds universitet, Lund

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 19

2014-09-19 14:05

20

Förfat tarpresentation

David Erlinge, professor Avdelningen för kardiologi Lunds universitet, Lund

Lennart Hansson, med.dr, överläkare Lung- och Allergikliniken Skånes universitetssjukhus

Karl Olov Fagerström, docent Fagerstrom Consulting AB, Vaxholm

Hans Hedenström, docent, överläkare Klinisk fysiologi Akademiska sjukhuset, Uppsala

Christina Fjellström, projektledare lungsjukvårdsfrågor Riksförbundet HjärtLung, Stockholm Hans Gilljam, docent, universitetslektor Centrum för folkhälsa – tobaksprevention, Stockholm Johan Grunewald, professor Institutionen för medicin Karolinska Institutet och Lung Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm AnneMarie Grönberg, leg. dietist med specialisering inom lungmedicin (inriktning KOL) Enheten för klinisk nutrition/sektionen för endokrinologi, diabetologi och metabolism Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Torbjörn Gustafson, med.dr, överläkare Medicin-geriatrikkliniken Skellefteå lasarett, Skellefteå Carina Göransson, specialistarbetsterapeut Arbetsterapi Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Oskar Hallgren, dr med. vet.

Lungbiologi, Medicinska fakulteten Lunds universitet, Lund Carl-Hugo Hamnegård, docent, överläkare Lungkliniken Östersunds sjukhus, Östersund

Gunnar Hillerdal, docent, överläkare Lung Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Per Jakobsson, med.dr, överläkare Lung-allergimottagningen Länssjukhuset Ryhov, Jönköping Christer Janson, professor, överläkare Lung- och allergikliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala Leif Johansson, docent, överläkare Avdelningen för patologi/cytologi Skånes universitetssjukhus, Lund Magnus Kentson, överläkare Lung-allergimottagningen Länssjukhuset Ryhov, Jönköping Anna-Karin Larsson Callerfelt, med.dr Lungbiologi, Medicinfakulteten Lunds universitet, Lund Kjell Larsson, professor, leg. läkare Institutet för miljömedicin Karolinska Institutet, Stockholm Matz Larsson, med.dr, överläkare Lungklinken Universitetssjukhuset, Örebro Sven Larsson, professor emeritus Lungmedicin och allergologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 20

2014-09-19 14:05

Förfat tarpresentation

Anne Lindberg, docent, överläkare Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, enheten för medicin Umeå Universitet och Lung- och Allergisektionen Sunderby sjukhus, Luleå Eva Lindberg, professor, överläkare Lung- och allergikliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala Anders Lindén, professor, överläkare Institutet för Miljömedicin, Karolinska Institutet och Lung Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Karin Lisspers, med.dr, distriktsläkare Gagnefs vårdcentral, Gagnef Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, allmänmedicin och preventiv medicin Uppsala universitet, Uppsala Bo Lundbäck, professor Krefting Research Centre Institutionen för medicin Göteborgs universitet, Göteborg Claes-Göran Löfdahl, professor Avdelningen för lungmedicin och allergologi Skånes universitetssjukhus, Lund Dan Mellström, professor, överläkare Osteoporosmottagningen, Geriatriska kliniken Mölndal Centrum för ben och artritforskning, CBAR Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Bengt Midgren, docent, överläkare Lung- och Allergikliniken Skånes universitetssjukhus

21

Stéphanie Mindus, specialistläkare Lung- och allergikliniken Akademiska Sjukhuset, Uppsala Michiko Mori, med.dr Enheten för luftvägsinflammation Lunds universitet, Lund Gunnar Nilsson, professor Institutionen för medicin Solna, enheten för klinisk immunologi Karolinska Institutet, Stockholm Magnus Nisell, med.dr, överläkare Lung Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Lena Palmberg, docent Lung- och luftvägsforskning Institutet för miljömedicin, Solna Karolinska Institutet, Stockholm Eeva Piitulainen, adj. professor, överläkare Lung- och Allergikliniken Skånes universitetssjukhus Ingemar Qvarfordt, med.dr, överläkare Lungmedicin Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Gerdt Riise, docent, överläkare Lungmedicin Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Thomas Sandström, professor, överläkare MedicinCentrum Lung och allergisektionen Norrlands universitetssjukhus, Umeå Magnus Sköld, professor, överläkare Institutionen för medicin, Solna Karolinska Institutet, Stockholm och Lung Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 21

2014-09-19 14:05

Frode Slinde, docent, leg. dietest Avdelningen för invärtesmedicin och klinisk nutrition Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Göteborg Kerstin Ström, docent, överläkare Medicin-rehabiliteringskliniken Blekingesjukhuset, Karlskrona Elisabeth Ståhl, med.dr, honorary senior lecturer University of Aberdeen, Aberdeen, UK Björn Ställberg, med.dr, distriktsläkare Gagnefs vårdcentral, Gagnef Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, allmänmedicin och preventiv medicin Uppsala universitet, Uppsala Cilla Söderhäll, docent Institutionen för biovetenskaper och näringslära Karolinska Institutet, Stockholm Kjell Torén, professor, överläkare Arbets- och miljömedicin Lungmedicin och allergologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Jan Wahlström, docent Institutionen för medicin, Solna, enheten för lungmedicin Karolinska Institutet, Stockholm Per Venge, professor Institutionen för medicinska vetenskaper Uppsala universitet, Uppsala Gunilla Westergren-Thorsson, professor Lungbiologi, Medicinska fakulteten Lunds universitet, Lund Anna Wingård, specialistarbetsterapeut Arbetsterapi Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Per Wollmer, professor, överläkare Verksamhetsområde Bild och funktion, Klinisk fysiologi och nuklearmedicin Institutionen för kliniska vetenskaper Lunds universitet, Malmö Åke Örtqvist, smittskyddsläkare Smittskydd Stockholm Hälso- och sjukvårdsförvaltningen Stockholms läns landsting, Stockholm Eva Östlund-Efraimsson, med.dr (avliden)

Alf Tunsäter, docent, överläkare Lung- och Allergikliniken Skånes universitetssjukhus Karin Wadell, docent, specialistsjukgymnast Institutionen för samhällsmedicin och rehab­ ilitering, Fysioterapi, Umeå universitet MedicinCentrum Lung- och Allergisektionen Norrlands universitetssjukhus, Umeå

978-91-44-07817-5_book.indb 22

2014-09-19 14:05

K AP I T E L 8.14

Systemisk inflammation vid KOL Kjell Larsson

Med systemisk inflammation menar vi att hela organismen (systemet) är involverad i den inflammatoriska processen. Självklart har vi, i det enskilda fallet, inte alltid en klar bild av vad detta

som brukar kallas inflamm-ageing, är genetiskt styrt och är en bidragande faktor till att vi åldras med olika hastighet; i vissa familjer blir man äldre än i andra familjer (1).

har för konsekvenser för den som är drabbad.

Systemisk inflammation kan således förekomma vid svåra sjukdomstillstånd med hög morbiditet och mortalitet men även observeras vid lindriga tillstånd som inte är symtomgivande. Generellt gäller att förekomst av systemisk inflammation ökar risk för framtida sjuklighet och innebär en negativ prognosfaktor, oavsett orsaken.

Med systemisk inflammation avses tillstånd vid vilka man kan detektera förhöjda nivåer av olika markörer för inflammatorisk aktivitet i perifert blod. Dessa markörer kan utgöras av olika inflammationsrelaterade substanser såsom cytokiner, kemokiner, arakidonsyremetaboliter, akuta fasproteiner, koagulationsfaktorer, med mera men även av en ökning av antalet cirkulerande celler med inflammatorisk aktivitet. Det finns flera tillstånd, förutom KOL, vid vilka systemisk inflammation ofta observeras. Exempel på sådana tillstånd är ateroskleros, hjärtsvikt, diabetes och fetma, men även åldrande i sig innebär en ökad systemisk inflammationsbörda. Vi har således en, med åldern tilltagande, systemisk inflammatorisk process som beror på att immunsystemet mattas av med åldern och inte längre kan motverkar exponering för utifrån kommande agens lika effektivt som tidigare. Fenomenet,

Orsaker till systemiskt engagemang vid KOL Det finns flera tänkbara orsaker till förhöjda nivåer av cirkulatoriska inflammatoriska markörer. Ko-morbida tillstånd såsom ateroskleros, hjärtsvikt (kapitel 10.4), diabetes (kapitel 10.6), fetma med mera kan bidra till att förstärka den systemiska reaktionen. I figur 8.14.1 sammanfattas de olika mekansimer som kan tänkas ligga baktom systemisk inflammation vid KOL.

Lokal inflammation ”spiller över” till cirkulationen Den lokala inflammationen, som vid KOL äger rum i luftvägar och lungor, kan ”spilla över” till cirkulationen genom att lokalt bildade inflammationsmediatorer, som bildats i målorganet, läcker ut i cirkulationen. Dessa mediatorer ökar då som en följd av ökad lokal produktion i lungor och luftvägar och kan, via cirkulationen, nå andra vävnader och på detta sätt initiera en reaktion på distans. Mot teorin att den systemiska reaktionen är en ren spill over-effekt talar i någon mån det faktum att vissa personer med KOL kan ha en intensiv luftvägsinflammation utan att ha kraftigt förhöjda inflam-

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 251

2014-09-19 14:07

252

K jell Larsson

Lokal inflammation (”spill over”)

Exponering för gaser och partiklar

Åldrande

Hyperinflation

Skelett muskulatur

PaO2-sänkning

Exacerbationer

Vävnadshypoxi Figur 8.14.1 Systemisk inflammation, i form av förhöjda nivåer av cirkulerande inflammatoriska markörer, kan uppkomma på flera olika sätt. Genom exponering via omgivningsluften startar en inflammatorisk reaktion i luftvägarna och olika inflammatoriska mediatorer (cytokiner, kemokiner, arakidonsyremetaboliter m.fl.) förs ut i blodbanan och kan påverka organ och vävnader på distans. En annan mekanism är att små luftburna ämnen diffunderar ut i blodbanan och skapar en systemisk reaktion. Hypoxi och påverkan på skelettmuskulatur, i första hand sekundärt till hypoxi, kan skapa en inflammatorisk reaktion som återspeglas i cirkulationen. Infektioner i samband med exacerbationer eller exponering för mikrobiella, luftburna agens kan ge upphov till en systemreaktion. Enligt vissa studier kan hyperinflation i sig vara en orsak till systemisk inflammation. Med ökande ålder iakttas ökande nivåer av cirkulerande inflammatoriska markörer.

Illustration: Lennart Molin.

mationsmarkörer i cirkulationen. Hos rökare utan KOL liksom rökare med lindrig eller medelsvår KOL påvisades ingen korrelation mellan inflammationsmarkörer (löslig TNF-receptor och IL-8) i sputum och plasma (2). Å andra sidan har det, i ett flertal undersökningar, visats att akut exacerbation vid KOL ger upphov till systemisk påverkan med kraftiga förhöjningar av ett flertal olika cirkulerande inflammationsmarkörer (se nedan). Detta talar för att den systemiska reaktionen återspeglar den ökade lokala reaktionen i lungorna. Sambandet mellan lokal

och systemisk reaktion stöds även av fynden att akut exponering för en viss typ av organiskt damm hos friska icke-rökare leder till en mycket kraftig inflammatorisk reaktion i luftvägarna men även till ökad kroppstemperatur, allmänsymtom och akut ökning av ett flertal pro-inflammatoriska cytokiner i perifert blod (3,4).

En anledning till att man inte alltid har kunnat påvisa överensstämmelse mellan nivåerna på lokala och cirkulerande inflammationsmarkörer är att de inflammatoriska cellerna aktiveras olika i olika compartment, © F ö r fat ta r n a o c h S t u d e n t l i t t e r at u r

978-91-44-07817-5_KOL_del1.indd 252

2014-09-25 10:25

KAPITEL 8.14 Systemisk inflammation vid KOL

sannolikt beroende på närvaro eller frånvaro av aktiverande agens i luftvägar och blod. I en studie fann man att sputumceller och blodceller skilde sig vad gäller såväl spontan som inducerad bildning av TNF (5). Detta tyder på att lokala faktorer kan förändra reaktionsbenägenheten hos pro-inflammatoriska celler och att dålig överensstämmelse mellan mediatornivåer i olika compartment inte utesluter tesen om att graden av systempåverkan till viss del beror på att lokala inflammatoriska processer spridit sig till cirkulationen.

En annan konsekvens av spill over-teorin är att lokalt frisatta cytokiner och andra media­torer kan läcka ut till cirkulationen och föras med blodet till andra organ, såsom lever, benmärg, skelettmuskulatur, fettväv med mera, och där påverka bildning och frisättning av olika substanser. Nivåerna av cirkulerande IL-6 och löslig IL-6-receptor är förhöjda vid KOL och ökar ytterligare under pågående exacerbation (6,7). Det finns även data som tyder på att cirkulerande nivåer av TNF och TNF-receptorer kan vara förhöjda vid KOL (8), särskilt hos personer med minskad skelettmuskelmassa (9) och hypoxi (10).

Vid exponering för skadliga agens bildas och frisätts de pro-inflammatoriska cytokinerna TNF och IL-6 från ett flertal olika celler såsom epitelceller och makrofager i luftvägarna. Det är då möjligt att dessa cytokiner läcker ut till blodbanan och förs med blodet till andra organ som påverkas. TNF och framför allt IL-6 är kraftiga stimuli för syntes och frisättning av akuta fasproteiner i levern. Det är inte klarlagt hur mycket cirkulerande cytokiner från luftvägar och lungor betyder i dessa sammanhang och det är sannolikt att, åtminstone vid svår sjukdom, detta har mindre betydelse och att hypoxi och sarkopeni utgör mer betydelsefulla orsaker till den systemiska inflammationen.

253

Systeminflammation till följd av exponering för luftburna agens Inandade gaser och partiklar kan nå ut i blodbanan genom diffusion, eller på andra sätt, och av cirkulationen föras till andra vävnader som svarar med en inflammatorisk reaktion. Dessa substanser kan tillföras luftvägarna genom tobaksrökning eller annan exponering, till exempel genom mikrobiella agens. Det är inte klarlagt hur stor betydelse denna mekanism har för uppkomst av systemisk inflammation vid KOL. Det är klart att rökare har ett ökat antal cirkulerande leukocyter jämfört med icke-rökare, oavsett förekomst av luftvägsobstruktion (se nedan). Aktiv rökning vid provtagningstillfället synes spela större roll för graden av systemisk reaktion än den ackumulerade tobaksexponeringen uppskattad som antal paketår (11), en observation som möjligen skulle kunna stödja betydelsen av akut exponering och direkta effekter av exponering. Å andra sidan synes markörer för systemisk inflammation såsom CRP och fibrinogen kvarstå upp till 10 år, och till och med 20 år efter rökstopp vilket talar för att akut exponering inte behöver vara av stor betydelse för den systemiska reaktionen (12,13). Här synes dock utfallet vara beroende på vilken system­ inflammatorisk markör som analyseras.

Således har man observerat att vissa inflammationsmarkörer sjunker tämligen snabbt efter rökstopp medan andra, till exempel CRP, kvarstår förhöjda under många år (14).

Det är numer även väl känt att rökning utgör en risk för reumatoid artrit. Det finns tydliga indikationer på att den reumatiska sjukdomen kan ta sin början i lungorna där citrullinering av peptider, orsakad av exponering för tobaksrök, leder till bildning av antikroppar mot citrullinerade antigen (anti-citrullinated peptides/ protein antibodies, ACPA) som kan detekteras

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 253

2014-09-19 14:07

254

K jell Larsson

i blodet (15,16). Denna utveckling av antikroppar mot modifierade kroppsegna protein är således ett exempel på hur en inflammatorisk process kan starta i lungorna för att sedan, via systemisk påverkan, ge upphov till patologiska processer i andra organ och vävnader.

Exacerbationer Koncentrationen av inflammatoriska markörer ökar i cirkulationen i samband med akuta exacerbationer. I ett stort antal studier har man visat att akuta fasproteiner som CRP, fibrinogen och α-1-antitrypsin, pro-inflammatoriska cytokiner som TNF och IL-6, arakidonsyremetaboliter som leukotrien E4 (LTE4) och leukotrien B4 (LTB4), kemokiner som IL-8 och chemokine C-C motif ligand 18 (CCL-18), granulocytmarkörer som eosinofilt katjonprotein (ECP) och myeloperoxidas (MPO), fettvävsderiverade mediatorer som leptin och adiponektin samt andra mediatorer som endotelin 1 är förhöjda i perifert blod i samband med akuta exacerbationer vid KOL (för översikt se (17)). Det finns inga övertygande data som kopplar vissa systemmarkörer till viss exacerbationsgenes, även om förhöjning av cirkulerande IL-6 och CRP anses indikera att exacerbationen har en bakteriell orsak (18).

Det kan inte uteslutas att mikrobiella agens som är ansvariga för den akuta försämringen kan ha effekter på andra målorgan än lungor och luftvägar, och på detta sätt inducera systemiska effekter. I en studie analyserades ett stort antal biomarkörer för systemisk och lokal inflammation i samband med akuta exacerbationer och man fann en god överrensstämmelse mellan olika markörer inom ett och samma compartment. Däremot var samvariationen mellan olika compartment något sämre. En viss överensstämmelse noterades mellan markörer i övre (nasalt lavage)

och nedre (sputum) luftvägar samt mellan nedre luftvägar och serum men inte mellan övre luftvägar och serum (18).

Vävnadshypoxi Vävnadshypoxi kan ge upphov till en inflammatorisk reaktion som avspeglar sig systemiskt. Således har man funnit en samvariation mellan hypoxi och förhöjda nivåer av TNF och lösliga TNF-receptorer hos patienter med KOL (10). Vid hypoxi aktiveras och frigörs transkriptionsfaktorer som reglerar oxygenhomeostas, så kallade hypoxi-inducerade faktorer (HIF) som påverkar de flesta celler i kroppen genom att aktivera motåtgärder mot hypoxin. Således påverkar HIF-1α transkriptionen av ett flertal substanser som är involverade i inflammation, remodellering, cellproliferation, energiomsättning med mera.

Vid svår KOL observeras negativa effekter på skelettmuskulatur (se även kapitel 10.3) vilka sannolikt, i stor utsträckning, är betingade av hypoxi. Man har vid KOL påvisat nedsatt antioxidativ kapacitet i skelettmuskulatur (19), och ansträngningsrelaterat cytokinsvar i skelettmuskulatur synes vara förändrat vid KOL (20).

Hyperinflation Vid kraftig fysisk ansträngning, till exempel löpning och cykling, observeras förhöjda cirkulerande nivåer av ett flertal pro- och anti-inflammatoriska cytokiner såsom TNF, IL-1β, IL-1 receptorantagonist och IL-10 samt av kemokiner, till exempel IL-8 (21). Hos friska försökpersoner som utförde motståndsandning under 45 minuter noterades förhöjning av cirkulerande nivåer av TNF, IL-6 och IL-1β (22). Baserat på dessa iakttagelser är det rimligt att anta att det ökade andningsarbetet vid KOL kan bidra till den systemiska inflammationen, åtminstone vid svår sjukdom (23). © F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 254

2014-09-19 14:07

KAPITEL 8.14 Systemisk inflammation vid KOL

Serummarkörer för systemisk inflammation vid KOL Vid bedömning av systemisk inflammation bestäms nivåer av ett flertal olika inflammationsmarkörer i perifert blod. Det kan här röra sig om akuta fasproteriner, cytokiner, kemokiner och andra ämnen som bildats i olika vävnader som lever, skelettmuskulatur och fettväv men även om ökade nivåer av olika cirkulerande celltyper.

Akutfasproteiner C-reaktivt protein (CRP) C-reaktivt protein (CRP) bildas i hepatocyter, företrädesvis genom inverkan av cirkulerande IL-6. Proteinet bryts ned snabbt och halveringstiden i plasma är cirka 19 timmar.

Den definitivt viktigaste faktorn som avgör blodnivåen av CRP är synteshastigheten (24).

Det finns ett stort antal studier i vilka förhöjda blodnivåer av CRP visats hos personer med KOL. Dentener och medarbetare fann förhöjda CRP-nivåer i blod hos 55 KOLpatienter med allt från lindrig till mycket svår sjukdom (25). I en annan studie fann man förhöjda CRP-nivåer, relaterade till grad av sarkopeni (9). I en meta-analys som inkluderade fem studier med KOL-patienter av olika svårighetsgrad fann man att CRP i serum i genomsnitt låg 1,86 mg/ml högre än hos friska, icke-rökande kontroller (26).

Nivåer av CRP är även relaterade till sjukdomsutveckling och prognos. Således har man, hos personer med KOL, funnit att patienter med högt CRP hade en ökad risk för sjukhusinläggning och mortalitet jämfört med patienter med lägre CRP (27). I en undersökning som inkluderade drygt 100 patienter med KOL fann man en relation mellan försämrad livskvalitet och nedsatt fysisk kapacitet och förhöjda CRP-nivåer i blod (28).

255

I denna studie fann man även att höga CRPnivåer samvarierade negativt med FEV1 och att förhöjd CRP-nivå i blod var relaterad till förhöjning av andra markörer för systemisk inflammation, såsom löslig TNF-receptor och IL-6 (28).

Luftvägsobstruktion och CRP-nivå i blod vid KOL samvarierar även med risk för kardiovaskulära händelser. Det är väl känt att förhöjd CRP-nivå i blod bidrar till morbiditet vid hjärt-kärlsjukdom (29) (se även kapitel 10.4). I en undersökning fann man att sannolikheten för att ha genomgått en ischemisk hjärtskada var ökad vid kronisk obstruktion och vid förhöjda CRP-nivåer i blod och att dessa två faktorer vara additiva vad gäller risk för genomgången myokardskada (30).

Det finns ett flertal undersökningar som visar att CRP i blod ökar i samband med akuta exacerbationer vid KOL. I en studie visades att CRP ökade i samband med en akut exacerbation och att CRP-värdet sjönk snabbt efter insatt behandling (31). Man kunde i denna studie inte relatera förhöjt CRP till en specifik orsak, till exempel bakteriell infektion, eller till exacerbationen. Förhöjda CRP-nivåer i blod i samband med exacerbationer har visats hos såväl patienter med svår (25) som mer lindrig (32) KOL. Även i dessa studier fann man att CRP-nivåerna sjönk inom några dygn efter påbörjad terapi mot den akuta exacerbationen.

Fibrinogen Blodnivån av fibrinogen är förhöjd vid KOL. En sammantagen bedömning visar att koncentrationen av fibrinogen i genomsnitt ligger cirka 0,40 g/L högre hos personer med KOL än hos friska kontrollpersoner (26). Liksom för CRP har man visat att högre fibrinogennivåer i blod är förknippade med ökad risk för sjukhusinläggningar hos patienter med

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 255

2014-09-19 14:07

256

K jell Larsson

KOL (33). Det förefaller även som om höga fibrinogennivåer i blod är förknippade med snabbare lungfunktionsförlust över tid hos patienter med KOL (34).

I en studie fann Groenewegen och medarbetare att förhöjda fibrinogennivåer i blod utgjorde en riskfaktor för akuta exacerbationer vid KOL (35). Även fibrinogen, i likhet med CRP, bildas av hepatocyter och de förhöjda blodnivåerna indikerar systemisk påverkan via stimulerande faktorer såsom IL-6. Det finns dock data som talar för att även andra celler i kroppen, till exempel epitelceller i luftvägarna, kan bilda akuta fasproteiner (36).

I en studie visade Engström och medarbetare att risken för inläggning på sjukhus var associerad till systemisk inflammation.

I denna studie undersöktes blodnivåer av ett flertal akutfasproteiner (fibrinogen, orosomukoid, haptoglobin, α-1-antitrypsin och ceruloplasmin) och man fann att ju fler av dessa proteiner som var förhöjda vid studiens start, desto högre var risken för sjukhusinläggning (37).

Surfaktantprotein D (SP-D) Surfaktantprotein D (SP-D) bildas av typ 2-pneumocyter och har en roll i försvaret mot mikroorganismer. Plasmanivåer av SP-D är förhöjda vid KOL och tycks korrelera bättre till sjukdomens svårighetsgrad än till exempel CRP (38). Man har även funnit att sjunkande nivåer av cirkulerande SP-D är korrelerad till förbättrad livskvalitet (38). Ökningen av SP-D-nivåer i perifert blod vid KOL och upptäckten av korrelationen mellan SP-D-nivåerna och klinisk bild stöder teorin om att den lokala inflammationen sprider sig till systemet, eftersom SP-D nästan enbart bildas av typ II-pneumocyter i lungorna.

Cytokiner Interleukin-6 Interleukin-6 (IL-6), en cytokin med såväl pro- som anti-inflammatoriska egenskaper, frisätts från ett flertal olika celler i luftvägarna, bland annat från epitelceller och makrofager (39). Interleukin 6 når levern via cirkulationen och är en av de viktigaste faktorer som stimulerar hepatocyter till bildning av akutfasproteiner (24).

Det finns data som tyder på att nivån av cirkulerande IL-6 är förhöjd vid KOL (40).

Plasmanivåerna av IL-6 tycks framför allt vara relaterade till förekomst av akuta exacerbationer, KOL-patienter med frekventa exacerbationer har högre nivåer än de som har färre exacerbationer (6). Det har postulerats att ökningen av IL-6 i samband med akuta exacerbationer orsakar förhöjningen av fibrinogen (och andra akutfasproteiner), vilket i sin tur leder till ökad kardiovaskulär morbiditet (41).

Man har funnit högre plasmanivåer av IL-6 och löslig IL-6-receptor hos KOL-patienter med sarkopeni vilket indikerar att IL-6 kan vara involverad i de mekanismer som leder till viktförlust och muskelsvaghet som utmärker patienter med svår KOL (9).

Tumörnekrotisk faktor Tumörnekrotisk faktor (TNF), även kallad tumörnekrotisk faktor α (TNF-α), döptes först till kakexin eftersom man fann att höga blodnivåer av denna pro-inflammatoriska cytokin var förknippade med kakexi (42). Höga TNFnivåer har ansetts utgöra en av mekanismerna bakom viktnedgång, muskelsvaghet och muskelförlust vid KOL. I en tidig studie fann man betydligt högre TNF-nivåer i blod hos KOL-patienter som hade en kraftig viktför-

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 256

2014-09-19 14:07

KAPITEL 8.14 Systemisk inflammation vid KOL

lust jämfört med KOL-patienter, med samma grad av luftvägsobstruktion, som inte gick ner i vikt (8). Förhöjda cirkulerande halter av TNF förefaller, i första hand, vara associerade till hypoxi (10). Yasuda och medarbetare fann i en liten studie, å andra sidan, förhöjda plasmanivåer av TNF vid KOL men kunde inte påvisa någon skillnad mellan olika svårighetsgrader av sjukdomen (40).

Det finns en samvariation mellan lösliga cirkulerande TNF-receptorer och förlust av skelettmuskulatur (9) vilket ytterligare styrker sambandet mellan TNF och nedbrytande processer. I en undersökning fann man att koncentrationen av en löslig cirkulerande TNF-receptor korrelerade väl till cirkulerande leptinnivåer (se nedan) hos KOL-patienter med uttalat emfysem men inte hos dem som hade KOL utan ett betydande emfyseminslag (43). I en nyligen publicerad studie har man funnit att TNF tycks vara av betydelse för viktnedgång vid KOL, endast för patienter som redan har utvecklat kakexi (44).

Leptin Leptin är en adipokin, det vill säga en cytokin som frisätts från fettväv, som deltar i energibalans och reglering av födointag (45,46).

Leptin är en pro-inflammatorisk cytokin som stimulerar cellmigration, oxidativ stress, cytokinfrisättning och fagocytos (för översikt se (17)). Vid KOL är cirkulerande nivåer av leptin generellt sänkta och det tycks som om sänkningen är mest uttalad hos KOL-patienter med kakexi (47). Leptinnivåerna synes dock öka, och samvariera med ökningen av TNF, i samband med akuta exacerbationer (48).

Adiponektin Adiponektin frisätts från fettväv och är en anti-inflammatorisk cytokin som har en vik-

257

tig roll i regleringen av insulinkänslighet (49).

Dessutom motverkar adiponektin bildning av TNF och IL-6 (50), effekter som delvis medieras via bildning och frisättning av IL-10 och IL-1-receptorantagonist (51).

Vid KOL är de cirkulerande adiponektinnivåerna förhöjda och förefaller vara negativt korrelerade till BMI samt samvariera med hyperinflation och markörer för systemisk inflammation (52). Man har framkastat hypotesen att adiponektin skulle kunna utgöra en skyddande faktor mot kardiovaskulära incidenter hos patienter med KOL (52).

Celler Leukocyter Förhöjt antal cirkulerande leukocyter är en oberoende prognosfaktor för död. I en amerikansk studie fann man att ålder, lågt FEV1 och förhöjt antal cirkulerande leukocyter var tre viktiga riskfaktorerna för ökad mortalitet (53).

Grimm och medarbetare fann att förhöjt antal cirkulerande leukocyter var en stark riskfaktor för kranskärlssjukdom (54). I denna studie fann man, liksom i många andra studier, att rökare hade förhöjt antal cirkulerande leukocyter men den relativa leukocytosen framstod ändå som en oberoende riskfaktor efter korrektion för rökning (54).

I en meta-analys sammanställdes resultat från tre studier och man fann att antalet cirkulerande leukocyter var förhöjt hos patienter med KOL, 0,88 × 109 celler/L högre än hos friska kontroller (26). Rökning, ökande ålder, låg FEV1 och förekomst av kronisk bronkit samvarierar med förhöjt antal cirkulerande leukocyter (55). I denna studie fann man även att anamnes med dyspné och ökat antal leukocyter i blodet generellt innebar ökad mortalitetsrisk, och en ökad risk för död till följd av kranskärlssjukdom (55).

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 257

2014-09-19 14:07

258

K jell Larsson

Neutrofila granulocyter Antalet neutrofila granulocyter i blod är förhöjt vid KOL (56). Dessa cirkulerande celler synes vara aktiverade och det kemotaktiska svaret är starkare hos cirkulerande neutrofila granulocyter från patienter med KOL än hos celler från friska icke-rökare. Således har man funnit ökad migration mot IL-8 (57) medan migration mot N-formyl-metionyl-leucylfenylalanin (fMLP) och leukotrien B4 (LTB4) gett lite motstridiga resultat (57,58).

Monocyter Även cirkulerande monocyter från patienter med KOL uppvisar ökad kemotaktisk respons på vissa kemokiner (CXCL1, CXCL7) jämfört

IL-6 TNF

med monocyter från friska kontroller (59). Det är också visat att blodmonocyter från KOLpatienter vid stimulering med LPS frisätter mer MMP-9 än monocyter från friska kontroller gör (60).

Lymfocyter I flera studier har man visat att antalet lymfocyter i perifert blod är ökat vid KOL (56,61–63).

Den cirkulerande lymfocytpopulationen synes domineras av CD8-positiva celler (61– 63) vilka i en studie visade ökat uttryck av Fas och därmed möjligen en ökad apoptosbenägenhet (64). I figur 8.14.2 sammanfattas något om samspelet mellan olika inflammatoriska mediatorer vid systemisk påverkan vid KOL.

Adiponektin Leptin

SP-D

Leukocyter Fibrinogen CRP Orosomukoid Haptoglobin Ceruplasmin α1-Antitrypsin FIGUR 8.14.2

Exponering för olika luftburna agens inducerar inflammation i lungor och luftvägar. Vid denna reaktion bildas cytokiner som IL-6 och TNF som sedan förs via blodbanan till andra organ. Genom påverkan på levern bildas akutfasproteiner och påverkan på centrala nervsystemet kan orsaka förhöjd kroppstemperatur. Surfaktantprotein D (SP-D) deltar i försvaret mot mikroorganismer och bildas i pneumocyter (typ 2). Surfaktantprotein D förs från lungor till blod och observeras i förhöjda cirkulerande nivåer vid exacerbationer. Genom påverkan på benmärgen stimuleras bildning av leukocyter som ökar i cirkulationen vid KOL. Fettväv är inflammatoriskt aktiv och frisätter leptin och adiponektin. Dessa ämnen deltar i reglering av energibalans, födointag och insulinkänslighet.

Illustration: Lennart Molin.

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 258

2014-09-19 14:07

KAPITEL 8.14 Systemisk inflammation vid KOL

Referenser 1. De Martinis M, Franceschi C, Monti D, Ginaldi L. Inflammation markers predicting frailty and mortality in the elderly. Exp Mol Pathol 2006 Jun;80(3):219–27.

2. Vernooy JH, Kucukaycan M, Jacobs JA et al.

Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum. Am J Respir Crit Care Med 2002 Nov 1;166(9):1218–24.

3. Wang Z, Malmberg P, Larsson P et al. Time course of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha increase in serum following inhalation of swine dust. Am J Respir Crit Care Med 1996 Jan;153(1):147–52.

4. Larsson K, Eklund AG, Hansson LO et al.

Swine dust causes intense airways inflammation in healthy subjects. Am J Respir Crit Care Med 1994 Oct;150(4):973–7.

5. Dentener MA, Louis R, Cloots RH et al.

Differences in local versus systemic TNFalpha production in COPD: inhibitory effect of hyaluronan on LPS induced blood cell TNFalpha release. Thorax 2006 Jun;61(6):478–84.

6. Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations.

Thorax 2000 Feb;55(2):114–20.

7. Schols AM, Buurman WA, Staal van den Brekel AJ et al. Evidence for a relation between metabolic derangements and increased levels of inflammatory mediators in a subgroup of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1996 Aug;51(8):819–24.

8. Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor necrosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994 Nov;150(5 Pt 1):1453–5.

259

9. Eid AA, Ionescu AA, Nixon LS et al. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001 Oct 15;164(8 Pt 1):1414–8.

10. Takabatake N, Nakamura H, Abe S et al. The relationship between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis factor-alpha system in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000 Apr;161(4 Pt 1):1179–84.

11. Smith MR, Kinmonth AL, Luben RN et al.

Smoking status and differential white cell count in men and women in the EPICNorfolk population. Atherosclerosis 2003 Aug;169(2):331–7.

12. Frohlich M, Sund M, Lowel H et al.

Independent association of various smoking characteristics with markers of systemic inflammation in men. Results from a representative sample of the general population (MONICA Augsburg Survey 1994/95). Eur Heart J 2003 Jul;24(14):1365–72.

13. Lowe GD, Yarnell JW, Rumley A et al.

C-reactive protein, fibrin D-dimer, and incident ischemic heart disease in the Speedwell study: are inflammation and fibrin turnover linked in pathogenesis? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001 Apr;21(4):603–10.

14. Wannamethee SG, Lowe GD, Shaper AG et al. Associations between cigarette smoking, pipe/cigar smoking, and smoking cessation, and haemostatic and inflammatory markers for cardiovascular disease. Eur Heart J 2005 Sep;26(17):1765–73.

15. Klareskog L, Malmström V, Lundberg K et al. Smoking, citrullination and genetic variability in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Semin Immunol 2011 Apr;23(2):92–8.

© F Ö R FATTA R N A O C H S T U D E N T L I TT E R AT U R

978-91-44-07817-5_book.indb 259

2014-09-19 14:07

|

Boken vänder sig i första hand till läkare inom den lungmedicinska specialiteten men även till läkare inom andra specialiteter, som intern- och allmänmedicin, vilka behandlar patienter med KOL. Genom sitt breda anslag kan boken även intressera andra aktörer i KOL-teamet, såsom sjuksköterskor, sjukgymnaster, dietister och arbetsterapeuter. Det finns även en förhoppning om att boken ska intressera forskare och andra personer som kommer i kontakt med KOL. Genom sin omfattning kan boken tjäna som uppslagsverk för alla som intresserar sig för KOL.

Art.nr 32647

kroniskt obstruktiv lungsjukdom

Denna bok om KOL är i stora delar en ny svensk lärobok och delvis en uppdaterad version av en bok med samma namn, utgiven av Studentlitteratur 2006. Utvecklingen inom KOL-området har varit oerhört framgångsrik under 2000-talet och många nya land­vinningar har gjorts. Kunskapen om de inflammatoriska mekanismer som styr sjukdomen har ökat och förståelsen för uppkomst och utveckling av sjukdomen har blivit större. KOL uppfattas mer och mer som en systemsjukdom, vilket innebär att behandlingsteamet alltmer kommit att närma sig diagnostik och behandling av sjukdomen ur ett tvärvetenskapligt perspektiv. Det nya synsättet har även medfört att specialister från olika medicinska discipliner engageras inom KOL-vården.

Detta speglas i den aktuella boken i vilken förekomst, riskfaktorer, uppkomstmekanismer och sjukdomsförlopp noggrant beskrivs. Boken ger även utförlig information om de inflammatoriska processerna vid KOL och om de diagnostiska över­väganden som måste beaktas. KOL samvarierar med ett stort antal andra sjukdomstillstånd vilket belyses i flera kapitel. Vidare ges en bred översikt av de terapeutiska överväganden som man ska ta hänsyn till vid behandling av denna mångfacetterade sjukdom.

KOL

kroniskt obstruktiv lungsjukdom

Tredje upplagan

redaktr

KOL

kjell larsson

Kjell Larsson (red.) är läkare och professor i lungmedicin vid Institutet för miljömedicin, IMM, Karolinska institutet. Efter att ha varit verksam som fulltidskliniker vid Nacka sjukhus, Södersjukhuset och Karolinska sjukhuset under mer än 10 år har tiden mestadels ägnats åt forskning med deltidstjänstgöring vid kliniken. Forskningen har i stor utsträckning fokuserat på astma och KOL samt på att kartlägga effekter av exponering för organiskt damm, företrädesvis i lantbruksmiljö.

KOL kroniskt obstruktiv lungsjukdom redaktr

kjell larsson

3:e uppl.

www.studentlitteratur.se

978-91-44-07817-5_01_cover.indd 1

2014-10-29 10:28