Revista Prevención del Tabaquismo julio-septiembre 2016 SEPAR

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

Prevención del

Tabaquismo 18032016 Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Volumen 18 · Número 3 · Julio/Septiembre 2016

sumario Editorial ¿Cuándo extender el tratamiento farmacológico de cesación tabáquica?

Alejandro J. Videla Montilla, Brunilda Casetta Originales Uso de cannabis en médicos de un hospital público de Uruguay Verónica Torres Esteche, Raquel Monteghirfo, Yenny Saad, Alejandro Noria, Álvaro Huarte, Robert West Resultados de una Consulta de Enfermería de Tabaquismo en un hospital de tercer nivel M. Trinidad Muñoz Gómez, Myriam Aguilar Pérez, Piedad Ussetti Gil Revisión La influencia del tabaquismo en los elementos genéticos móviles Macarena Arroyo Varela, M. Gonzalo Claros Díaz, Rocío Bautista Moreno Caso Clínico Paciente fumadora en programa de rehabilitación cardiaca Angela Ramos Pinedo, Eva Belén de Higes Martínez Cartas al Director Implicaciones de los genes en la eficacia del tratamiento farmacológico del tabaquismo Carlos Rábade Castedo La oportunidad de intervenir Susana Lühning Normas de Publicación

Revista incluida en el Índice Médico Español (IME) y en el Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud (IBECS)

Volumen 18 · Número 3 · Julio/Septiembre 2016

18032016

Prevención del

Tabaquismo Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del Tabaquismo Director C.A. Jiménez Ruiz (Unidad Especializada de Tabaquismo de la Comunidad de Madrid)

J.M. Carreras Castellet (Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz-Carlos III, Madrid) F. Carrión Valero (Universidad de Valencia) A. Cascales García (Servicio de Neumología. Hospital Can Misses, Ibiza)

Director Adjunto J.I. de Granda Orive (Servicio Neumología. Hospital 12 de Octubre, Madrid. Universidad Complutense de Madrid)

M.L. Clemente Jiménez (Medicina Familiar y Comunitaria)

Comité de Redacción L. Barradas (Sociedad Portuguesa de Neumología)

L. Lázaro Asegurado (Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario de Burgos)

M. Barrueco Ferrero (Profesor Titular. Universidad de Salamanca)

J.J. Lorza Blasco (Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario de Navarra)

E. de Higes Martinez (Hospital Fundación Alcorcon, Madrid)

M.A. Martínez Muñiz (Servicio de Neumología. Hospital San Agustín de Avilés)

A. Pérez Trullén (Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Universidad de Zaragoza)

J.L. Díaz-Maroto Muñoz (Medicina Familiar y Comunitaria) M. García Rueda (Servicio de Neumología. Hospital Carlos Haya de Málaga)

I. Nerín de la Puerta (Universidad de Zaragoza)

S. Solano Reina (Servicio de Neumología. Hospital Universitario Gregorio Marañón)

J.F. Pascual Lledó (Servicio de Neumología. Hospital General de Alicante)

B. Valencia Azcona (Hospital Quirón Málaga)

P. Plaza Valía (Servicio de Neumología. Hospital Doctor Peset, Valencia)

G. Zabert (Asociación Latinoamerica del Tórax, Argentina) Comité Asesor F. Álvarez Gutiérrez (Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla) C. Bartolomé Moreno (Medicina Familiar y Comunitaria)

J.A. Riesco Miranda (Servicio de Neumología. Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres) J.L. Rodríguez Hermosa (Universidad Complutense de Madrid) J. Signes-Costa Miñana (Servicio de Neumología. Hospital Clínico de Valencia)

F.J. Callejas González (Servicio de Neumología. Hospital de Albacete)

M. Torrecilla García (Medicina Familiar y Comunitaria)

T. Casamitja Sot (Servicio de Neumología. Hospital Josep Trueta, Gerona)

Coordinación Editorial C. Rodríguez Fernández

Edita: ERGON C/ Arboleda, 1.

28221 Majadahonda (Madrid) www.separ.es – separ@separ.es

ISSN (Internet): 2013-6854 D.L. (Internet): B-7935-2010 Título clave: Prevención del tabaquismo (Internet) Título abreviado: Prev Tab. (Internet)

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas, disponibles en http:// www.icmje.org/faq.pdf

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Comité Científico R. Abengozar Muela (Toledo) J.L. Álvarez-Sala Walther (Madrid) J. Astray Mochales (Madrid) F.J. Callejas González (Albacete) Mª.P. Cascán Herrero (Zaragoza) R. Castro Córdoba (Costa Rica) A. Cicero Guerrero (Madrid) M.I. Cristóbal Fernández (Madrid) E.B. de Higes Martínez (Madrid) P. de Lucas Ramos (Madrid) J.M. Díez Piña (Madrid) E. Fernández (Barcelona) S. Flórez Martín (Madrid) C. García de Llanos (Las Palmas) A. García Hidalgo (Cádiz) I. García Merino (Madrid) R. González Sarmiento (Salamanca) J. Grávalos Guzmán (Huelva) A. Guirao García (Madrid) M.A. Hernández Mezquita (Cáceres) A. Khalaf Ayash (Castellón) J. López García (Las Palmas) F.L. Márquez Pérez (Badajoz) J.M. Martín Moreno (Alicante) F. Martínez (Valladolid)

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

M. Mayayo Ulibarri (Madrid) M. Pau Pubil (Zaragoza) L. Pérez Negrín (S.C. Tenerife) A.Mª. Quintas Rodríguez (Madrid) A. Ramos Pinedo (Madrid) F.B. Ramos Postigo (Murcia) F. Rodríguez de Fonseca (Málaga) E. Ruiz de Gordejuela (Bilbao) E. Saltó i Cerezuela (Barcelona) A. Santacruz Siminiami (Murcia) J.C. Serrano Rebollo (Toledo) A. Souto Alonso (La Coruña) B. Steen (Madrid) P. Vaquero Lozano (Madrid) Consultores Internacionales E. Bianco (Uruguay) D. Bujulbasich (Argentina) J.M. Chatkin (Brasil) J.F. Etter (Suiza) M. Fiore (EE.UU.) C. Gratziou (Grecia) A. Guerreros Benavides (Perú) R. Hurt (EE.UU.) K.O. Fagerström (Suecia) P. Hajek (Reino Unido)

C.R. Jaen (EE.UU.) A. Johnston (EE.UU.) S. Lühning (Córdoba, Argentina) S. Nardini (Italia) R. Pendino (Rosario, Argentina) J. Precioso (Portugal) S. Rávara (Portugal) V. San Martín (Paraguay) R. Sansores (México) P. Tonnesen (Dinamarca) L. Vejar (Chile) F. Verra (Argentina) L. Webbe (Argentina) Consultores Eméritos N. Altet Gómez C. Escudero Bueno (Oviedo) M. Dale (EE.UU.) M. Kunze (Austria) J.M. González de Vega (Granada) J. Sala Felís (Oviedo) L. Sánchez Agudo (Madrid) V. Sobradillo Peña (Bilbao) H. Verea Hernando (La Coruña) J.L. Viejo Bañuelos (Burgos)

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

Junta Directiva SEPAR

Coordinadores Áreas

Presidenta I. Alfageme Michavila (Sevilla)

Asma F.J. Álvarez Gutiérrez (Sevilla)

Vicepresidenta Cirujana Torácica A.M. Gómez Martínez (Madrid)

Circulación pulmonar J. de Miguel Díez (Madrid)

Vicepresidente Neumólogo A. Capelastegui Saiz (Vizcaya)

Cirugía torácica R. Jiménez Merchán (Sevilla)

Secretaria General M. Blanco Aparicio (A Coruña) Vicesecretaria-Tesorera M.A. Fernández Jorge (Palencia)

Enfermería respiratoria P. Vaquero Lozano (D.E.) (Madrid) Área EPID J.A. Rodríguez Portal (Sevilla) EPOC C. Casanova Macario (S.C. de Tenerife) EROM C. Diego Roza (A Coruña)

Tabaquismo J.I. de Granda Orive (Madrid) Técnicas y trasplante pulmonar F. Andreo García (Barcelona) TIR F.J. García Pérez (Madrid) TRS-VM-CRC C. Egea Santaolalla (Vitoria)

Área Tabaquismo Coordinador J.I. de Granda Orive (Madrid) Secretaria C. Rábade Castedo (Santiago de Compostela)

Fisioterapia respiratoria J. Vilaró Casamitjana (Barcelona)

Vocales M. García Rueda (Málaga) F.J. Callejas González (Albacete)

Oncología J.M. Matilla González (Barcelona)

Coordinador para la web S. Solano Reina (Madrid)

Foro Autonómico de Tabaquismo de la SEPAR

SADAR A. Pérez Trullén (Zaragoza)

Presidenta I. Alfageme Michavila (Sevilla)

SEAR F.L. Márquez Pérez (Badajoz)

Sociedades científicas integrantes

SOCALPAR L. Lázaro Asegurado (Burgos)

Comité ejecutivo Área de Tabaquismo de la SEPAR J.I. de Granda Orive (Madrid) C. Rábade Castedo (Santiago de Compostela) M. García Rueda (Málaga) F.J. Callejas González (Albacete)

AIRE A. Cascales García (Baleares) ASTURPAR M.A. Martínez Muñiz (Asturias)

SOCAMPAR F.J. Callejas González (Albacete) SOCAP N. Altet Gómez (Barcelona)

COMUNIDAD DE LA RIOJA C. Ruiz Martínez (Logroño)

SOGAPAR C. Rabade Castedo (Lugo)

NEUMOCAN C. García de Llanos (Gran Canaria)

SOMUPAR L. Paz (Murcia)

NEUMOMADRID P. Vaquero Lozano (Madrid)

SVNEUMO J. Signes-Costa Miñana (Alicante)

NEUMOSUR M. García Rueda (Málaga)

SVNPR J.J. Lorza Blasco (Navarra) E. Ruiz de Gordejuela Sáenz-Navarrete (Vizcaya)

Representante del Programa de Investigación Integrada de Tabaquismo C.A. Jiménez-Ruiz (Madrid) Representantes de la Revista Prevención del Tabaquismo C.A. Jiménez-Ruiz (Madrid) S. Solano Reina (Madrid)

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SEPAR

Prevención del

Tabaquismo 18032016 Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Volumen 18 · Número 3 · Julio/Septiembre 2016

sumario

Editorial

141

¿Cuándo extender el tratamiento farmacológico de cesación tabáquica?

Alejandro J. Videla Montilla, Brunilda Casetta

Original

144 Uso de cannabis en médicos de un hospital público de Uruguay

Verónica Torres Esteche, Raquel Monteghirfo, Yenny Saad, Alejandro Noria, Álvaro Huarte,

Robert West 149 Resultados de una Consulta de Enfermería de Tabaquismo en un hospital de tercer nivel

M. Trinidad Muñoz Gómez, Myriam Aguilar Pérez, Piedad Ussetti Gil

Revisión

155 La influencia del tabaquismo en los elementos genéticos móviles

Macarena Arroyo Varela, M. Gonzalo Claros Díaz, Rocío Bautista Moreno

Caso Clínico

165

Paciente fumadora en programa de rehabilitación cardiaca Ángela Ramos Pinedo, Eva Belén de Higes Martínez

Cartas al Director

168

I mplicaciones de los genes en la eficacia del tratamiento farmacológico del tabaquismo Carlos Rábade Castedo

170

L a oportunidad de intervenir Susana Lühning

172

Normas de Publicación

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del

Tabaquismo 18032016

Volume 18 · Number 3 · July/September 2016

Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

summary

Editorial

141

When should drug treatment of smoking cessation be extended?

Alejandro J. Videla Montilla, Brunilda Casetta

Original

144 Use of cannabis in physicians of a public hospital of Uruguay Verónica Torres Esteche, Raquel Monteghirfo, Yenny Saad, Alejandro Noria, Álvaro Huarte, Robert West 149

Results of a Smoking Habit Nursing Consultations in a tertiary hospital M. Trinidad Muñoz Gómez, Myriam Aguilar Pérez, Piedad Ussetti Gil

Review

155

The influence of smoking habit on mobile genetic elements Macarena Arroyo Varela, M. Gonzalo Claros Díaz, Rocío Bautista Moreno

Clinical case

165

The patient who smokes in cardiac rehabilitation program Ángela Ramos Pinedo, Eva Belén de Higes Martínez

Letter to the Director

168

Implications of the genes in drug treatment efficacy of smoking cessation Carlos Rábade Castedo

170

The opportunity to take action Susana Lühning

172

Publication norms

Editorial

¿Cuándo extender el tratamiento farmacológico de cesación tabáquica?

141

A.J. Videla Montilla1,3, B. Casetta2,3 Hospital Universitario Austral, Pilar. 2Instituto Universitario CEMIC –Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno–. 3Dirección de Promoción de la Salud y Control de Enfermedades No Transmisibles, Ministerio de Salud. Buenos Aires, Argentina.

1

La recomendación habitual de la duración del tratamiento farmacológico para la cesación tabáquica se sustenta en la información disponible sobre los mecanismos de adicción, la duración de los síntomas de abstinencia y la eficacia evaluada en los ensayos clínicos.

La mayor expresión de los síntomas de deprivación se experimenta durante el primer mes y decrece durante el segundo mes, aunque el aumento del apetito suele prolongarse en el tiempo. La nicotina posee alta afinidad a los receptores nicotínicos de acetilcolina, siendo los más frecuentes en el cerebro los α4β2. La subunidad β2 parece ser la responsable de las propiedades de reforzamiento de la conducta adictiva (autoadministración, condicionamiento, liberación de dopamina, etc.), a la vez que es la que induce el aumento a nivel cerebral de la población de dichos receptores (up-regulation).

Utilizando la técnica SPECT se observó que aun a las 4 semanas de cesación existen niveles elevados de estos receptores, los cuales se correlacionan con las urgencias por fumar (craving) y con el síndrome de abstinencia.

Recién a las 12 semanas se alcanzan niveles comparables a los de un no fumador(1).

Correspondencia: Dr. Alejandro J. Videla. Hospital Universitario Austral, Pilar. Buenos Aires, Argentina.

E-mail: avidela@cas.austral.edu.ar Prev Tab. 2016; 18(3): 141-142

Todo un cuerpo de evidencia fundamenta las duraciones habitualmente utilizadas. Así, la extensión habitual de las terapias de reemplazo nicotínico (TRN) varía entre tres semanas a 3 meses en el caso de los parches, y de 6 a 12 semanas en el caso de los chicles. El bupropión se utiliza entre 7 y 12 semanas, y la vareniclina por 12 semanas(2). Un reciente estudio aleatorizado de los tres tratamientos farmacológicos utilizó una duración estandarizada de 12 semanas para todas las intervenciones con buenos resultados tanto para eficacia como para seguridad(3).

Sin embargo, es un hecho comprobado que se producen recaídas más allá de la finalización del tratamiento farmacológico, y se plantea la utilidad de extenderlo, lo cual sigue siendo controvertido. Está claro que las TRN son menos exitosas si se usan entre 4 y 7 semanas y que los efectos más robustos se obtienen con 8 a 12 semanas. Estudios observacionales que compararon distintas duraciones de las TRN describen que el uso más allá de 12 semanas reporta aún beneficios, los cuales no se verifican más allá de las 22 o 24 semanas(4,5).

En cuanto al tratamiento extendido con bupropión de 4 meses a un año, un meta-análisis de 6 estudios no mostró un efecto significativo en prevenir la recaída (n = 1.697; RR 1,15, IC95% 0,98 a 1,35; I² = 0%)(6). Un ensayo clínico que incluyó a personas con y sin antecedentes de depresión, mostró eficacia de extender el tratamiento con bupropión por un año

Prevención del

Tabaquismo

(52 semanas). Sin embargo, al finalizar el seguimiento al segundo año (semana 104ª) no hubo diferencias significativas con el placebo(7,8).

142

En cuanto a vareniclina, un estudio controlado mostró que su uso durante 24 semanas se asociaba a mayor abstinencia respecto a 12 semanas (43,6 vs 36,9%; p = 0,02). Una reevaluación de los resultados de este estudio demostró que aquellos pacientes que fumaron en la primera semana de tratamiento fueron quienes se beneficiaron de la extensión del tratamiento(9,10).

Un objetivo adicional a la abstinencia es el control de la ganancia de peso que podría optimizarse con tratamientos extendidos. En un meta-análisis de 3 estudios, bupropión resultó más efectivo que TRN o vareniclina para morigerar esta tendencia (diferencia de -0,51 kg al fin del tratamiento IC95% -0,93 a -0,09 kg). La extensión por un año de bupropión redujo significativamente la ganancia de peso en el grupo tratado tanto a la semana 52ª (3,8 kg vs 5,6 kg; p = 0,002) como al segundo año (semana 104ª) de seguimiento (4,1 kg vs 5,4; p = 0,016)(11).

Aún no existe evidencia de la utilidad del tratamiento extendido en subgrupos específicos. Es plausible que fumadores que han hecho múltiples intentos de dejar sin éxito a pesar de tratamiento adecuado, aquellos que refieren marcados síntomas de abstinencia a la semana 12ª y los que presentan enfermedades concurrentes como EPOC, padecimientos mentales u obesidad sean candidatos a prolongar la estrategia farmacológica.

La evidencia disponible refuerza la seguridad de la extensión de los tratamientos más allá de 12 semanas, pero no confirma claramente su eficacia salvo en el caso de la vareniclina indicada por 24 semanas. Los beneficios de prolongar TRN y bupropión pueden ser útiles en casos individuales. En todos los casos la contrapartida de esta prolongación de la prescripción es el aumento de los costos. Son necesarios además estudios orientados a subgrupos de mayor dificultad en la cesación y empleando combinaciones de fármacos.

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4. Siahpush M, Shaikh RA, McCarthy M, Sikora Kessler A, Tibbits M, Singh GK. Association between duration of use of pharmacotherapy and smoking cessation: findings from a national survey. BMJ Open. 2015; 5(1): e006229.

5. Zhang B, Cohen JE, Bondy SJ, Selby P. Duration of nicotine replacement therapy use and smoking cessation: a population-based longitudinal study. Am J Epidemiol.

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8. Hays JT, Hurt RD, Rigotti NA, et al. Sustained-release bupropion for pharmacologic relapse prevention after smoking cessation. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2001; 135(6): 423-33.

9. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB, Reeves KR. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006; 296(1): 64-71.

10. Hajek P, Tønnesen P, Arteaga C, Russ C, Tonstad S. Varenicline in prevention of relapse to smoking: effect of quit pattern on response to extended treatment. Addiction. 2009; 104(9): 1597-602.

11. Farley AC, Hajek P, Lycett D, Aveyard P. Interventions for preventing weight gain after smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD006219.

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Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GSK, telf. 91 807 03 01, fax 91 807 59 40, email: unidad.farmacovigilancia@gsk.com.

ESP/FFT/0062/14c(1) 03/2015

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Original

Uso de cannabis en médicos de un hospital público de Uruguay 144

V. Torres Esteche, R. Monteghirfo, Y. Saad, A. Noria, A. Huarte, R. West1 Universidad de la República. Hospital Maciel. Montevideo, Uruguay. 1Department of Epidemiology and Public Health. University College London, London.

RESUMEN

Antecedentes y objetivos. En Uruguay el consumo de cannabis es legal desde 1974, y proporciona un importante contexto permitiendo evaluar prevalencia y actitudes en un régimen legislativo liberal. Los médicos son fuente para el asesoramiento sobre el consumo de cannabis, por lo cual es importante saber en qué medida el consumo personal puede afectar al mismo.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la prevalencia de consumo de cannabis en médicos de un hospital.

Métodos. Se realizó un estudio transversal con 140 médicos de un hospital público (tasa de respuesta del 100%). El autocuestionario anónimo incluyó: consumo de cannabis, tabaco, ansiedad, depresión formación recibida para abordaje de pacientes, creencias acerca de nocividad y características sociodemográficas.

Resultados. Consumieron alguna vez 41,5%, en último año 13,6% y en último mes 2,1%. No hubo consumidores diarios. En una regresión logística multivariable, el uso en el último año se asoció significativamente con el consumo de tabaco (OR ajustada = 4,31; IC de Correspondencia: Verónica Torres Esteche (MD). Zudanez 2815 Montevideo. Uruguay. 11300 E-mail: torres.esteche@gmail.com Recibido: 20 de julio de 2016. Aceptado: 25 de julio de 2016.

Prev Tab. 2016; 18(3): 144-148

95% = 1,22 a 15,20) y la edad (OR ajustada = 0,90; IC de 95% = 0,81-0,99); 96,3% informó que creían que el consumo de cannabis es perjudicial para la salud; 41,9% informó haber recibido formación para abordar el consumo de cannabis en pacientes.

Conclusiones. El consumo de cannabis ocasional en médicos en Uruguay, un país en el que el uso es legal desde hace más de 40 años, puede ser relativamente común y ligado al consumo de tabaco, a pesar de la aceptación casi universal de que es perjudicial. El uso diario parece ser poco común.

Palabras clave: Cannabis; Tabaco; Médicos consumidores.

ABSTRACT

Backgrounds and objectives. In Uruguay cannabis consumption has been legal since 1974, and provides an important context that makes it possible to evaluate prevalence and attitudes in a liberal legislative regime.

Physicians are the source for counseling on cannabis consumption, so that it is important to know how much personal consumption may affect it.

This study aimed to evaluate prevalence of cannabis consumption in physicians of one hospital.

Methods. A cross-sectional study was performed with 140 physicians of a public hospital (response rate: 100%). The anonymous self-questionnaire included:

cannabis consumption, smoking, anxiety, depression training received to approach patients, beliefs on harmfulness and sociodemographic characteristics.

Results. A total of 41.5% had used cannabis at some time, 13.6% in the last year and 2.1% in the last month. There were no daily consumers. In a multivariable logistic regression, use in the last year was significantly associated with smoking (adjusted OR = 4.31; 95% CI = 1.22 to 15.20) and age (adjusted OR = 0.90; 95% CI = 0.81-0.99); 96.3% reported that they believed cannabis consumption is harmful for health; 41.9% stated they had received training to approach cannabis consumption in patients.

Conclusions. Occasional cannabis consumption in physicians in Uruguay, a country where its use has been legal for more than 40 years, may be relatively common and linked to smoking habit, even though there is almost universal acceptance that it is harmful.

Daily use seems to be uncommon.

Key words. Cannabis; Tobacco; Physicians who are consumers.

INTRODUCCIÓN Varias jurisdicciones en el mundo están cambiando o considerando cambiar su enfoque legislativo sobre el cannabis(1,2). Un factor a considerar es el impacto que esto puede tener sobre su uso por profesiones que desempeñan un rol especial en la sociedad, en términos de liderazgo, la necesidad de un alto nivel de funcionamiento cognitivo, o hacer frente a los problemas de salud que surgen del uso de drogas. La situación en Uruguay es de interés internacional, ya que el consumo de cannabis ha sido legal desde 1974, pero la producción y la venta han sido ilegales hasta hace muy poco(3). Los médicos constituyen una profesión de interés particular por las razones expuestas anteriormente.

Este estudio examinó una serie de cuestiones en torno al uso de cannabis en un hospital público de Uruguay, donde se realiza docencia universitaria, como un primer paso para evaluar el efecto que la liberalización de las leyes de regularización del consumo de cannabis podría tener en otras jurisdicciones.

La última encuesta sobre el consumo de cannabis en Uruguay fue en 2012 donde la prevalencia nacional se estimó en 8,3%(4). Esto es muy similar a países como los Estados Unidos y el Reino Unido, donde el uso es

en gran parte o totalmente ilegal(5). No hay datos publicados sobre el consumo de cannabis en los médicos en Uruguay y no pudimos encontrar ninguna encuesta de este grupo profesional en ningún otro estudio. Por lo tanto, no es posible predecir con confianza qué nivel de uso esperar.

En cuanto a los factores asociados con el uso, otras investigaciones podrían llevar a la expectativa de que el consumo sería mayor entre los fumadores de tabaco, en el sexo masculino y aquellos con evidencia de problemas psicológicos(6,7). La asociación con el consumo de tabaco en países como el Reino Unido podría surgir al menos en parte debido a que el cannabis se mezcla con el tabaco cuando se fuma. En Uruguay el cannabis no se consume mezclado con el tabaco, por lo que esta asociación proporcionaría una prueba útil del grado en que los factores predisponentes pueden tener su rol.

Existe un considerable debate acerca de la nocividad del cannabis(8,9) y, por lo tanto, es de interés saber si los médicos considerarían la droga nociva.

El consumo de cannabis conlleva un riesgo de dependencia(8,10,11) y riesgos para la salud psicológica y física(12-14). Se puede argumentar que en un país donde el fumar cannabis es legal, la profesión médica debe recibir algún tipo de formación en el tratamiento de consumo de cannabis en sus pacientes, a lo largo de líneas similares a lo que se espera para el tabaco y el alcohol. Por tanto, es de interés conocer qué proporción de médicos en Uruguay han recibido tal formación.

En resumen, las preguntas de investigación primaria fueron: 1. ¿Cuál es la prevalencia de haberlo consumido alguna vez, haber tenido un consumo en el último año o ser un consumidor habitual de cannabis entre los médicos de Uruguay, un país donde el uso es legal desde hace 40 años?

2. ¿Qué proporción de los médicos creen que el consumo de cannabis es perjudicial?

3. ¿Qué proporción de los médicos han recibido capacitación para abordar el consumo de cannabis en sus pacientes?

4. ¿Qué factores están asociados con el consumo de cannabis en este grupo?

Prevención del

Tabaquismo

145

MÉTODOS DISEÑO Y CONFIGURACIÓN

confianza. Un modelo de regresión logística multivariable también se creó con todos los predictores de las variables de consumo de cannabis introducidos simultáneamente.

Se realizó un estudio transversal en un hospital público, general, donde se realiza docencia universitaria, en Montevideo, Uruguay.

APROBACIÓN ÉTICA

PARTICIPANTES

Esta investigación fue aprobada por el Comité de Ética del Hospital Maciel.

146

La muestra fue tomada abordando personalmente a cada uno de los encuestados durante las horas de trabajo en el hospital e invitándoles a participar durante un período de una semana. Se dejó los cuestionarios a los participantes para ser completados posteriormente y ser devueltos en un sobre cerrado en su departamento de trabajo donde serían recogidos. Se estimó que el cuestionario tomaría no más de 5 minutos en ser llenado y la encuesta fue anónima. Todos los 140 médicos abordados estuvieron de acuerdo en participar. En este estudio exploratorio, el tamaño de la muestra fue determinada por el número de médicos disponibles para ser abordado durante el período que duró el estudio.

MEDIDAS

Se recogieron datos sobre consumo alguna vez, consumo en el último año, consumo mensual, semanal, y consumo diario de cannabis y tabaco (en Uruguay casi todo el consumo de tabaco implica el consumo de cigarrillos). A aquellos que habían consumido cannabis o tabaco se les preguntó la primera vez que lo utilizaron y cuando comenzaron su uso regular. Se preguntó a los participantes si pensaban que el cannabis y el tabaco eran perjudiciales (Sí/No), y si habían recibido alguna capacitación para tratar el consumo de cannabis o de tabaco en sus pacientes (Sí/No).

Se les preguntó si sufrían de ansiedad o depresión (Sí/ No). Se les pidió que informaran su sexo, edad, si se habían graduado en los 2 últimos años y su especialidad.

ANÁLISIS DE LOS DATOS

Las estimaciones de prevalencia se calcularon utilizando porcentajes con intervalos de confianza del 95%.

Asociaciones con variables de consumo de cannabis (alguna vez, uso el año pasado y uso en el último mes) se evaluaron mediante análisis de regresión logística no ajustada obteniendo odds ratios e intervalos de

RESULTADOS De los 140 participantes, el 73,6% (N = 103) fueron mujeres, el 86,3% (N = 120) fueron médicos clínicos, el 11,5% (N= 16) fueron cirujanos y el 2,2% (N = 3) fueron administradores en salud (los administradores de salud de hospitales de Uruguay por lo general son médicos calificados para ello), faltó dato en uno de los encuestados. La edad media fue de 38,4 (SD = 11,0); 19,3% (N = 27) se graduó hace menos de 2 años. Un total de 2,1% (N = 3) informó que sufre de ansiedad y el 12,9% (N = 18) informó que sufren de depresión.

Un total de 41,4% (N = 58) informó que había utilizado el cannabis alguna vez; 13,6% (N = 19) informaron que habían consumido en el último año; y el 2,1% (N = 3) declaró haber consumido en el último mes. No hubo consumidores diarios. Para el tabaco las cifras correspondientes fueron 70,0% (N = 98) ha consumido alguna vez; 29,8% (N = 41) lo utilizó en el último año; y el 20,7% (N = 29) lo utilizan en el último mes.

10,7% (N = 15) informó el uso diario. Los que alguna vez habían consumido cannabis reportaron una media de edad de inicio del consumo de 22,8 años (SD = 7,5) y aquellos que alguna vez habían consumido tabaco reportaron una edad media de inicio del consumo de 16,0 años (DE = 2,0).

Casi todos los participantes consideraron al cannabis perjudicial para la salud, 96,3% (N = 131), y de manera similar para el tabaco 98,6% (N = 136). Un total de 41,9% (N = 57) de los participantes informaron que habían recibido formación sobre el consumo de cannabis en comparación con 74,3% para el tabaco (N = 101).

La tabla 1 muestra las odds ratios no ajustadas y ajustadas, predicen el consumo de cannabis alguna vez y en el último año. El número de usuarios del último mes fueron demasiado bajos para permitir la evaluación de los predictores.

Tabla 1. Predictores del consumo de cannabis.

Consumo alguna vez (OR y 95% CI) Edad Género (ref: masculino) Especialidad (ref: cirugía) Graduado > 2 años antes (ref: < 2 años antes) Recibió entrenamiento en abordaje de consumidores (ref: no entrenamiento) Reporte de depresión (ref: no) Consumió tabaco alguna vez (ref: no consumió)

Consumo último año (OR y 95% CI)

No ajustadas

Ajustadas

No ajustadas

Ajustadas

0,93 (0,89-0,96) 0,82 (0,38-1,76) 1,09 (0,38-3,12) 0,71 (0,31-1,66) 0,61 (0,30-1,20)

0,90 (0,86-0,95) 1,19 (0,40-3,57) 0,97 (0,23-4,07) 2,63 (0,83-8,40) 0,77 (0,32-1,81)

0,92 (0,86-0,98) 0,71 (0,22-2,30) 1,50 (0,39-5,85) 0,62 (0,20-1,91) 0,69 (0,25-1,85)

0,90 (0,81-0,99) 0,98 (0,22-4,39) 2,98 (0,53-16,92) 1,93 (0,44-8,41) 0,98 (0,30-3,19)

1,15 (0,43-3,12) 8,72 (3,16-24,05)

1,04 (0,29-3,72) 8,36 (2,76-25,31)

1,33 (0,35-5,09) 7,20 (2,50-20,68)

1,13 (0,22-5,71) 4,31 (1,22-15,20)

Nota: ansiedad y creencia de nocividad de consumo de cannabis no fueron incluidos debido a que la variancia fue mínima. Ref: referencia.

DISCUSIÓN Mientras que el consumo alguna vez en la vida, y ocasional de cannabis era común en la muestra, el uso regular parece haber sido muy bajo. Esto sugiere que es poco probable que el consumo de cannabis pudiera interferir significativamente con la práctica de trabajo de los médicos. El consumo de tabaco fue más frecuente y fue un predictor importante del consumo de cannabis a pesar de que en Uruguay los dos no se utilizan juntos. Casi todos los participantes de la muestra creen que el consumo de cannabis es perjudicial. Relativamente pocos informaron que habían recibido instrucción en abordar el consumo de cannabis en sus pacientes.

Los resultados sugieren que en un país con un régimen legislativo liberal para el consumo de cannabis, el consumo entre los médicos no está a un nivel que pudiera causar preocupación. Sin embargo, es posible que si fuera introducido obligatoriamente un test de detección de cannabis, un número considerable de médicos no lo pasarían. El hecho de que el uso ocasional es bastante común no parece afectar a la creencia de los médicos acerca de la nocividad que es casi universal.

El estudio tuvo una serie de limitaciones, la más notable de las cuales es que la muestra se extrajo de un único hospital. Si bien no hay ninguna razón para creer que los resultados de este hospital fueran diferentes de otros centros, será importante llevar a cabo una encuesta más generalizada y extensa para establecer en qué medida los resultados se pueden generalizar.

Una segunda limitación es que el estudio se basó en el autorreporte. Es posible que los participantes redujeran al mínimo el consumo de cannabis reportado. Sin

embargo, el cuestionario era anónimo y el consumo de cannabis no es ilegal.

Además, no hubo ningún indicio de que subestimaran su consumo de tabaco, que se puede pensar que sería objeto de al menos más presión social para minimizar el reporte del mismo. Una tercera limitación es que el cuestionario no realizó una serie de preguntas que habría sido interesante abordar, incluyendo, por ejemplo, si los participantes pensaban que habían ido a trabajar intoxicados y si alguna vez le hablaron a sus pacientes sobre el consumo de cannabis. También habría sido útil saber sobre el consumo de alcohol.

El objetivo en este estudio preliminar fue mantener un cuestionario corto con el fin de maximizar la tasa de respuesta. Los estudios futuros pueden ser capaces de responder a estas preguntas adicionales. Una cuarta limitación fue el tamaño de la muestra relativamente pequeña. Esto significó que las estimaciones de prevalencia tuvieran márgenes de error amplios. No obstante, proporcionan un punto de partida para abordar esta importante cuestión.

La principal fortaleza de este estudio es que proporciona la primera estimación en cualquier parte del consumo de cannabis en los médicos y lo hace en un contexto que es permisivo de dicho uso. Esto proporciona una indicación preliminar en cuanto a lo que podría suceder en otros países que están liberalizando su normativa de cannabis.

AGRADECIMIENTOS A la Dirección del Hospital Maciel de Montevideo, Dr. Álvaro Villar, por su apoyo para el desarrollo de estudios de investigación.

Prevención del

Tabaquismo

147

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS

Robert West lleva a cabo investigación y consultoría para las empresas que fabrican medicamentos para dejar de fumar.

FINANCIACIÓN

148

La remuneración de Robert West es financiada por el Centro de Investigación del Cáncer de Reino Unido (Cancer Research UK). Es miembro del Centro de Estudios para Tabaco y Alcohol del Reino Unido.

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Original

Resultados de una Consulta de Enfermería de Tabaquismo en un hospital de tercer nivel 149

M.T. Muñoz Gómez, M. Aguilar Pérez, P. Ussetti Gil Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid.

RESUMEN

Objetivo. Analizar resultados de consulta monográfica de enfermería para tratamiento del tabaquismo en un hospital de tercer nivel.

Pacientes. Fumadores remitidos del propio centro, atención primaria, Salud Laboral y trabajadores del hospital.

Método. Se diseña consulta monográfica con enfermera especializada en tabaquismo. Visitas protocolizadas, presenciales y telefónicas. Seguimiento total durante 12 meses. Apoyo médico para consulta y prescripción de tratamientos.

Variables: edad, sexo, cigarrillos/día, edad de inicio, intentos de abandono, tabaquismo en entorno, peso, antecedentes y tratamiento, dependencia con test de Fagërstrom y cooximetría.

Resultados. 362 fumadores (53 ± 12 años), test Fagërstrom de 7 ± 2, cooximetría 23,3 ± 14 ppm, media de 36 ± 11 años fumando, edad inicio 16 ± 4 años, e intentos previos abandono en 85% de casos. Tratamientos farmacológicos: vareniclina (65%) y TSN (25%) y solo apoyo en consulta (10%).

Tras 12 meses de seguimiento, abstinencia del 33% de los pacientes, ganancia de peso media tras abandono: 2,5 kg en mujer y 3,3 en varón sin diferencias significativas según tratamiento.

Conclusiones. La consulta protocolizada de enfermería obtiene resultados similares a los observados en unidades más complejas y de mayor coste, a pesar de ser pacientes reincidentes y con alta dependencia.

Palabras clave: Consulta monográfica; Enfermería; Tabaco.

Análisis estadístico: estudio de cohortes retrospectivo 2010-2013. Comparación entre grupos realizada mediante test de Logrank, y la probabilidad de abstinencia con método de Kaplan-Meier.

ABSTRACT

Correspondencia: Dra. Myriam Aguilar Pérez. Médico Adjunto del Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda. C/ Manuel de Falla, 1. 28222 Majadahonda (Madrid). E-mail: myriamaguipe@me.com

Patients. Smokers referred from the primary care, occupational health and hospital workers site of the center.

Recibido: 15 de octubre de 2016. Aceptado: 25 de octubre de 2016.

Prev Tab. 2016; 18(3): 149-154

Objective. Analyze results of monographic consultation from nursing department for treatment of smoking habit in a tertiary hospital.

Method. A monographic consultation was designed with nurses specialized in smoking habit. On-site protocolized and telephone visits. Total follow-up during

Prevención del

Tabaquismo

150

12 months. Medical support for treatment consultation and prescription.

puede obtener resultados similares a unidades especializadas más complejas y con mayor coste.

Variables: age, gender, cigarettes/day, age of initiation, attempts to quit smoking, smoking in the setting, weight, backgrounds and treatment, dependence with Fagërstrom test and cooximetry.

Para ello, tras la formación específica de una enfermera en la deshabituación tabáquica se diseñó en nuestro hospital una consulta monográfica de tabaquismo con un protocolo de actuación determinado y la supervisión de un médico especialista en neumología con interés en tabaquismo.

Statistical analysis: 2010-2013 retrospective cohort study. Comparison between groups performed using Log rank Test and the likelihood of abstinence with the Kaplan-Meier method.

OBJETIVO

Results. 362 smokers (53 ± 12 years), Fagërstrom test from 7 ± 2, cooximetry 23.3 ± 14 ppm, mean of 36 ± 11 years smoking, age of initiation 16 ± 4 years, and previous attempts to stop smoking in 85% of the cases. Drug treatments: varenicline (65%) and NRT (25%) and only support in consultation (10%).

El objetivo de nuestro trabajo fue analizar los resultados de una consulta de deshabituación tabáquica atendida por una enfermera especializada con apoyo médico en nuestro hospital y compararlos con los resultados obtenidos en otras consultas de similares características atendidas por especialistas médicos.

After 12 months of follow-up, abstinence in 33% of the patients, weight gain after quitting smoking: 2.5 kg in women and 3.3 in men, without significant differences according to the treatment.

MATERIAL Y MÉTODOS

Conclusions. Protocolized nursing consultation obtains similar results to those observed in more complex units having a higher cost, in spite of being patients with recurrence and high dependence.

Key words: Monographic consultation; Nursing; Tobacco.

INTRODUCCIÓN

Tras la formación específica de una enfermera, se desarrolló un protocolo para la derivación de pacientes a la consulta, así como para el diagnóstico y seguimiento de los mismos.

La consulta de tabaquismo asumió a pacientes fumadores remitidos del propio centro desde el propio servicio de Neumología o de otros servicios del hospital que lo solicitaran, Atención Primaria, Salud Laboral y trabajadores fumadores del propio hospital remitidos de cualquiera de los servicios del hospital o que lo solicitaran voluntariamente.

El protocolo que se diseñó fue:

El tabaquismo es la principal causa prevenible tanto de enfermedad como de muerte prematura y es un factor de riesgo independiente de enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias crónicas y tumores en distintas localizaciones.

La identificación de estos pacientes, así como su derivación a una consulta especializada en determinados casos, se hace obligado para el personal sanitario, ya que tanto el seguimiento como el tratamiento requieren de personal especializado para aumentar la probabilidad de éxito.

Una consulta monográfica protocolizada de tabaquismo, atendida por una enfermera especializada con apoyo médico adecuado, en un hospital de tercer nivel

• Una primera consulta para valoración del paciente e información inicial.

• Una segunda consulta para establecer el día D y pautar conjuntamente con el paciente y, de acuerdo con las características de su hábito tabáquico y necesidades, el tratamiento más adecuado en cada momento.

• A partir de la tercera consulta y hasta la novena consulta, un seguimiento mensual durante los primeros 6 meses y mantenido, alternando consulta presencial y seguimiento telefónico, de forma individualizada, según las necesidades de cada paciente, hasta los 12 meses.

• Una visita final a los 12 meses y, si hay confirmación del éxito del tratamiento, alta de la consulta especializada de tabaquismo.

La enfermera cuenta con apoyo médico en paralelo tanto para la realización de cada consulta, si precisase, como para la elección del tratamiento más adecuado.

En esta consulta de tabaquismo, se cuenta también con apoyo externo de una unidad de referencia en la comunidad de Madrid a través de correo electrónico y apoyo telefónico, así como derivación de los pacientes ante casos de elevada complejidad, si lo precisaran.

Los datos de cada consulta son recogidos en un formulario de registro específico de la consulta incluido en el programa informático de la historia clínica de los pacientes (SELENE).

Se recogieron variables demográficas como edad de los pacientes, sexo y peso, así como las variables clínicas entre las que se incluyen antecedentes patológicos y el tratamiento que esté tomando en el momento de la consulta y aquellas relacionadas con el consumo de tabaco como son el número de cigarrillos fumados al día, la edad de inicio en el tabaquismo, intentos previos de abandono del hábito tabáquico, historia de tabaquismo en el entorno más próximo al fumador, así como el grado de dependencia de este medido mediante el test de Fagëstrom y la cooximetría el día de la consulta.

pacientes (47,76%) eran varones. El peso medio en el grupo femenino fue de 66,914 (DT 12,09) kilogramos mientras que en el masculino fue de 86,311 (DT 16,76). Un 38,2% (116 pacientes) tenían en sus antecedentes el diagnóstico de depresión.

En cuanto a las variables clínicas relacionadas con el tabaquismo, se observó que la media del número de cigarrillos fumados al día era de 22,3, con una desviación típica de 10,7. La media de edad de inicio en el tabaquismo fue de 16 años (desviación estándar de 4 años) y la media de tiempo de tabaquismo fue de 36 años (desviación estándar de 11 años).

El grado de dependencia medio daba una puntuación en el test de Fagërstrom de 7 puntos (desviación estándar de 2) y el resultado medio en la cooximetría fue de 23,3 partes por millón (desviación estándar de 14 partes por millón).

Asimismo, se objetivó que hasta un 85% de los pacientes habían tenido al menos un intento previo de abandono del tabaco.

El tratamiento farmacológico utilizado en la consulta con mayor frecuencia fue la vareniclina en un 65% de los casos. La terapia sustitutiva de nicotina se utilizó en un 25% de los casos. En un 10% de los casos el tratamiento fue apoyo y seguimiento en la consulta especializada.

Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo desde el año 2010 al 2013 y fueron importados los datos desde los formularios electrónicos al programa (hoja de cálculo) Excel 2003-2007 y analizados con el paquete estadístico SPSS. Las variables cuantitativas se describen mediante su media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico según proceda. Las variables cualitativas se describen mediante porcentaje.

Tras un año de seguimiento se observó que el 33% de los fumadores que habían acudido a la consulta específica de tabaquismo permanecía en abstinencia tabáquica (Fig. 1) independientemente del tratamiento utilizado, sin diferencias significativas, estratificando por grupos de tratamiento [Vareniclina (35%) versus Terapia sustitutiva de nicotina (25,3%)] (Fig. 2).

La comparación entre los grupos de tratamiento (Vareniclina versus terapia sustitutiva de nicotina) fue analizada mediante el test de Log Rank. Se compararon las variables cuantitativas mediante t de Student. Asimismo, se realizó una curva de supervivencia Kaplan Meier para valorar la tasa de abstinencia a lo largo del estudio.

No se observó relación entre el éxito del tratamiento (abstinencia a los 12 meses de iniciada la primera visita en la consulta especializada de tabaquismo) y el sexo, la actividad laboral del fumador, el entorno familiar o laboral del paciente y el grado de dependencia a la nicotina.

RESULTADOS Fueron incluidos 362 fumadores, con una media de edad de 52 años (desviación estándar de 12 años). 160

La ganancia media de peso tras el abandono del tabaco fue de 2,5 kilogramos (DS) en el grupo femenino y de 3,3 kilogramos (DS) en el grupo masculino sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos según el tipo de tratamiento.

Prevención del

Tabaquismo

151

100 90 Probabilidad de abstinencia

70 60 50 40 30 20 10 0 0

3

6

Pacientes en riesgo 332

194

134

Meses

9

12

15

112

41

0

Figura 1. Grado de abstinencia durante el seguimiento del paciente.

100 Probabilidad de supervivencia (%)

152

80

Tratamiento Champix Sust. nicotina

90 80 70 60 50 40 30 20 0

Pacientes en riesgo Grupo: Champix 209 Grupo: Sust. nicotina 79

9

12

15

86

69

25

0

23

20

8

0

3

6

128 35

Tiempo

Figura 2. Grado de abstinencia estratificado por tipo de tratamiento.

DISCUSIÓN Las consultas especializadas en tabaquismo habitualmente son atendidas por un médico especialista en Neumología con interés en el área de tabaquismo, con apoyo de enfermería y, si es posible, de un psicólogo especializado en este tipo de adicciones. En este artículo queremos hacer referencia a que, dada la escasez

de recursos que se dedican a este tipo de patología, diseñar una consulta especializada con una enfermera formada en esta área y apoyo de un médico con interés en la misma, puede tener buenos resultados en cuanto al porcentaje de abstinencia a largo plazo.

En nuestro estudio, similar a estudios publicados en la literatura, se observó que al año un 33% de pacientes

se mantenían en abstinencia. En un estudio similar reciente(1) y comparable al nuestro, los pacientes eran derivados del propio hospital tras un ingreso y de consultas de atención primaria, y llamaba la atención el hecho de que el 70% de los pacientes iniciaban el programa de deshabituación pero, sin embargo, la tasa de abstinencia al año era del 30%, algo inferior a nuestros resultados, lo cual se puede explicar porque algunos de nuestros pacientes eran personas trabajadores del hospital que acudían voluntariamente a la consulta, lo que conlleva una mayor motivación por su parte.

En nuestro caso, las consultas se realizan de forma individual, pero existen estudios en que se realizan consultas en grupo con resultados inferiores en los porcentajes de abstinencia (25% abstinencia a las 4 semanas)(2).

Además, en los pacientes derivados tras una hospitalización, el porcentaje de abstinencia objetivado es menor. Balmsford y cols.(3) objetivaron unas tasas de abstención tabáquica a los 6 meses del 28% en pacientes tras una hospitalización, y Khara y cols.(1) tenían una tasa de éxito del 22,7% al mes y del 12,4% al año.

Por otro lado, en nuestro estudio, no se objetivó relación estadísticamente significativa entre la tasa de abstinencia y el grado de dependencia, lo cual difiere de otros estudios donde se asocia la tasa de abstinencia con un mayor grado de dependencia e inversamente a la edad, a tener pocas comorbilidades y también un grado de dependencia menor. Aunque no hay estudios que predicen las tasas de éxito, alguna publicación refiere que estos pacientes se beneficiarían más de programas de deshabituación tabáquica en auge como son a través de páginas web o consejo y seguimiento telefónico(4), si bien deberían realizarse más estudios para poder definir a los pacientes que se beneficiarían de estas terapias.

En cuanto al tratamiento utilizado, nosotros no encontramos diferencias entre las tasas de éxito y el tratamiento utilizado, aunque otros estudios describen mejores tasas de éxito entre los pacientes en tratamiento con vareniclina o una combinación de esta y terapia sustitutiva de nicotina frente a la terapia sustitutiva(1,5,6). Aunque hay que señalar que, a pesar de no existir diferencias estadísticamente significativas, sí existe una tendencia a una mayor tasa de abstinencia en pacientes utilizando vareniclina frente al tratamiento sustitutivo de nicotina(7).

En cuanto a las limitaciones a nuestro estudio, hay que destacar que se trata de un estudio retrospectivo y que no ha habido una aleatorización de los pacientes en cuanto al tratamiento (209 fumadores en el grupo de vareniclina versus 79 en el grupo de terapia sustitutiva de nicotina) por lo que puede haber un sesgo de selección en los resultados.

CONCLUSIONES 153

Una consulta protocolizada de enfermería, con una enfermera especializada en la deshabituación tabáquica y apoyo médico puntual, obtiene resultados similares a los descritos en unidades más complejas y de mayor coste, a pesar de la complejidad de los pacientes, con alto grado de recaídas previas y su alto grado de dependencia.

AGRADECIMIENTO Al Dr. Carlos Jiménez Ruiz, Jefe de la Unidad Especializada de Tabaquismo de la Comunidad de Madrid.

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Prevención del

Tabaquismo

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154

español: Guía de tratamiento del tabaquismo. Jiménez Ruiz CA, Jaén CR (Coordinadores de la traducción). Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. SEPAR. Madrid: Eden Artes Gráficas S.L.; 2010.

Revisión

La influencia del tabaquismo en los elementos genéticos móviles 155

M. Arroyo Varela, M.G. Claros Díaz1, R. Bautista Moreno2 Servicio de Neumología. Hospital Regional Universitario de Málaga. 1Profesor Titular. Departamento de Biología Molecular y Bioquímica. Universidad de Málaga. 2Plataforma Andaluza de Bioinformática-SCBI. Universidad de Málaga.

RESUMEN

Se sabe que el tabaco produce alteraciones en distintas partes del organismo que conllevan la aparición del cáncer. Los retrotransposones parecen estar implicados tanto en el inicio como en la evolución de esta enfermedad. Se ha visto que también contribuyen a que determinados tratamientos contra el cáncer, como la inmunoterapia, dejen de ser eficaces. En este trabajo analizamos cómo se ven afectados los elementos genéticos móviles por los distintos compuestos presentes en el tabaco.

Palabras clave: Tabaco; Humo; Retrotransposones; Cáncer.

ABSTRACT

It is known that smoking causes alterations in different parts of the body that entail appearance of cancer.

The retrotransposons seem to be involved both at the onset and in the evolution of this disease. It has also

Correspondencia: Dra. Macarena Arroyo Varela. Servicio de Neumología.

Hospital Regional Universitario de Málaga. Avda. Carlos Haya s/n. Pabellón B. Planta 5ª. 29010 Málaga.

E-mail: macarroyo@gmail.com Recibido: 9 de mayo de 2016. Aceptado: 9 de mayo de 2016.

Prev Tab. 2016; 18(3): 155-164

been seen that they contribute to the fact that certain treatments against cancer, such as immunotherapy, stop being effective. In this work, we analyze how the mobile genetic elements are affected by the different compounds present in tobacco.

Key words: Tobacco; Smoke; Retrotransposons; Cancer.

GENOMAS Y TRANSPOSONES Durante muchos años, el genoma se consideró un ente inmutable formado por un conjunto de genes interrumpido por sus elementos regulatorios. Sin embargo, pronto se reconoció que la complejidad morfológica de un organismo no se relaciona necesariamente de forma directa con el tamaño de su genoma(70,20). Es más, Bárbara McClintock descubrió en el maíz que el genoma no era estable, que contenía unos elementos que se movían, lo que la hizo merecedora del Premio Nobel en 1983. Estos elementos saltarines es lo que hoy llamamos transposones, que no son más que secuencias de ADN capaces de moverse de manera autosuficiente de un lugar a otro en el genoma.

Solo por el hecho de moverse, un transposón puede acabar rompiendo genes e incluso cromosomas. Pero es aún más grave: los extremos de los transposones contienen unas secuencias repetitivas que pueden alterar seriamente la expresión de los genes y afectar al organismo que los aloja. Dada la potencial peligrosidad que suponen los transposones para la integridad

Prevención del

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y estabilidad del genoma, su actividad está reprimida por mecanismos epigenéticos, principalmente la metilación del ADN y la modificación de las histonas.

Cuando el ADN está metilado y las histonas desacetiladas y desmetiladas, el ADN está superenrollado y silencioso. Cuando la situación se invierte y el ADN pasa a estar hipometilado, con metilación y acetilación de las histonas, el ADN se descompacta y se puede transcribir.

mulando pruebas que sugieren que, además de estar en el origen de algunas enfermedades(34), podrían tener efectos beneficiosos. Por ejemplo, hacen incrementar la diversidad genómica, lo que conduce a la evolución del genoma y a la especiación(7,46,59). También se ha visto que en algunas especies intervienen en la respuesta al estrés en la célula hospedadora, o toman el control de funciones vitales de la célula, como mantener la longitud de los telómeros(49).

La metilación del ADN consiste en la adición de grupos metilo a las citosinas del ADN (cuando están precedidas de una guanina) para provocar el silenciamiento de la región metilada. Aunque la metilación es un proceso natural de regulación, cuando se desregula acaba provocando la formación de una célula cancerosa; es lo que ocurrirá si se pierde, por ejemplo, la función de un gen protector (regulador de la apoptosis, corrector de errores en el ADN...). La forma exacta en la que la metilación influye en las enfermedades continúa siendo en gran parte desconocida(56).

El cáncer es una de las principales causas de muerte. En concreto, el cáncer de pulmón, a pesar de los avances de los tratamientos quimioterápicos, continúa siendo la causa más frecuente de muerte en el mundo, con una tasa de supervivencia a los 5 años de aproximadamente el 16%. Uno de los factores más influyentes para la aparición del cáncer de pulmón es el tabaquismo, y poco a poco se van vislumbrando los mecanismos que hacen que fumar favorezca el cáncer de pulmón. Uno de ellos parece ser la modificación química del genoma que podría alterar la regulación de los elementos genéticos móviles, y por ello hemos decidido realizar una revisión de lo que se conoce hasta ahora.

Cuando se pierde el control epigenético de los transposones, por ejemplo, porque su ADN deja de estar metilado y se descompacta, se acaban reactivando, o sea, se empiezan a transponer. Esto se ha descrito en numerosas enfermedades de los humanos, entre ellas el cáncer. La activación de los transposones no solo puede alterar la cantidad de ADN del genoma, sino que también provocará mutaciones por la sobreexpresión de un gen cercano, la interrupción de un gen esencial, o incluso el arrastre de un gen, o un trozo del mismo, de un cromosoma a otro. O sea, que no solo provocan cambios de expresión sino que pueden acabar haciendo que desaparezcan genes (o que se troceen), o que aparezcan otros nuevos (normalmente por fusión). Y aún más grave: las mutaciones inducidas por los retrotransposones son relativamente estables.

Gracias al desarrollo progresivo de las tecnologías de secuenciación conocemos hoy el genoma humano completo(12), y con ello sabemos cada vez más sobre la estructura, función e importancia de los transposones. El conocimiento del genoma humano desveló la presencia de una considerable cantidad de secuencias no codificantes y repetitivas; de hecho, el 70% de nuestro genoma ha sido generado por la actividad transposónica(15). Estas regiones repetitivas se han denominado durante mucho tiempo “ADN basura”, ya que no existían pruebas de que ejercieran algún tipo de función en el huésped(48).

También se han considerado “genes egoístas”(14) o “parásitos genómicos”(82). Sin embargo, se han ido acu-

ELEMENTOS GENÉTICOS MÓVILES CLASIFICACIÓN

Los transposones se clasifican por su estrategia de salto en conservativos y no conservativos. Los transposones no conservativos saltan de una posición a otra del genoma mediante un mecanismo de corta y pega, por lo que simplemente cambian de posición sin aumentar su número de copias (a menos que se produzcan errores en el salto). En cambio, los transposones conservativos usan un mecanismo de copia y pega, por lo que cada vez que saltan, aumenta su número de copias. Pero hay otra diferencia más: los no conservativos solo utilizan moléculas de ADN para saltar (de ahí que se suelan denominar transposones de ADN), mientras que los conservativos se transcriben primero a ARN y posteriormente este ARN se retrotranscribe a ADN mediante una retrotranscriptasa, y por eso se les denomina también retrotransposones.

Los retrotransposones se clasifican a su vez por su origen: los hay retrovíricos [retrotransposones con LTR (repeticiones terminales largas, del inglés long terminal repeats)] o no retrovíricos (retrotransposones sin LTR). Los más abundantes en los genomas de las células eucariotas son los que no tienen LTR, que se dividen a su vez

en dos subtipos: los LINE (elementos dispersos largos, del inglés long interspersed elements) y los SINE (elementos dispersos cortos, del inglés short interspersed elements).

Por su mecanismo de salto, los retrotransposones incrementan en número de forma mucho más rápida que los transposones(37), y son los principales causantes del incremento del tamaño del ADN. Así, los transposones son responsables de la formación al menos del 45-50% del genoma, de los que aproximadamente el 42% son retrotransposones, un 8% son retrotransposones con LTR, y un 2-3% transposones de ADN, mientras que la parte codificante no supone más que del 1,5 al 2% del ADN(12). Por eso, el estudio de los elementos móviles del genoma humano es un campo en continuo desarrollo(65). Veamos en más detalle cómo son los transposones que parecen más relacionados con el cáncer.

La secuencia completa de un LINE comienza con una región sin traducir (UTR, del inglés untranslated region) que contiene un promotor para la ARN polimerasa II, dos marcos abiertos de lectura que no solapan (ORF1 y ORF2) y, finalmente, otra UTR. El ORF1 codifica una proteína de fijación al ARN y el ORF2 codifica una proteína que tiene actividad endonucleasa y retrotranscriptasa. La retrotranscriptasa tiene una especificidad más alta por el ARN del LINE que por otros ARN, y sintetiza una copia de ADN a partir del ARN que se integrará en un nuevo sitio en el genoma.

El ARN de L1 y las proteínas que se asocian a él se han detectado principalmente en las células germinales y embriógenas, mientras que su presencia en las células diferenciadas en condiciones normales es poco frecuente(71,32). De hecho, la retrotransposición podría estar asociada incluso a la aparición de mosaicos somáticos(32).

RETROTRANSCRIPTASA

La retrotranscriptasa (en inglés reverse transcriptasa, por lo que también se la conoce como transcriptasa inversa, nunca transcriptasa en reverso) es una enzima que utiliza de molde ARN para sintetizar ADN. De ahí que su nombre oficial sea ADN polimerasa dirigida por ARN. Es esencial para la maquinaria de la movilización de los retroelementos y, por eso, atendiendo a si los retrotransposones codifican o no una retrotranscriptasa, los podemos dividir en autónomos (los que la tienen) y no autónomos (no la tienen). Los no autónomos han de utilizar la maquinaria de otros elementos autónomos(58), y entre ellos encontramos todos los SINE y las copias incompletas de cualquier otro tipo de transposón. Como los retrotransposones autónomos son, por tanto, los más abundantes, el análisis de un genoma hace parecer que la secuencia codificante más abundante en el genoma de los eucariotas superiores, sea la retrotranscriptasa.

LINE

Los LINE son muy abundantes en los genomas eucariotas, tienen un tamaño que ronda las 5-8 kpb, y comprenden el 17% del genoma humano (el 99,9% de los cuales ya no es autónomo). Entre los inactivos se encuentran los escasos LINE-2 y LINE-3, que se consideran arcaicos, casi un fósil. Los activos, obviamente, son los más abundantes, como los LINE-1 (L1), cuyo tamaño es de 6 kpb. El genoma humano contiene unas 516.000 copias de elementos L1, pero solo unas 100 son realmente funcionales y están completas.

SINE

Los SINE, a pesar de que cada uno no supera las 700 pb de longitud, suponen el 13,7% del genoma humano. Solo tienen una única familia activa específica de primates, que son los elementos Alu. Son los únicos transposones no autónomos per se porque contienen una o dos copias de un ARN no codificante (ARN 7SL, tRNA, o ARN 5S, según la especie), por lo que son absolutamente dependientes de la retrotranscriptasa de los LINE(13) (de ahí que no sean autónomos). Precisamente por su pequeño tamaño y porque el ARN no codificante que contienen posee un promotor interno para la ARN polimerasa III, es esta, y no la ARN polimerasa II, la que sintetiza la molécula de ARN intermedia para la retrotransposición.

Se ha demostrado que los SINE/Alu son también importantes reguladores de la información genética, ya que sirven para separar distintos genes, reprimir la transcripción al interrumpir los contactos entre la ARN polimerasa II y el ADN promotor, y reprogramar las marcas epigenéticas de los promotores de los genes adyacentes(19,53,73,81).

RETROTRANSPOSONES Y CÁNCER En los últimos años se ha comprobado que la tasa de retrotransposición es significativamente elevada en los tejidos tumorales con respecto a los tejidos normales ya que las proteínas codificadas por los LINE-1, ORF1

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y ORF2, abundan en muchos cánceres. La activación de la maquinaria de retrotransposición puede producir amplias inserciones genómicas, típicas de los tumores humanos. Se cree que los tumores ofrecen un entorno muy permisivo para la retrotransposición, y con ello, la aparición de las mutaciones “conductoras”(58). El conocimiento derivado de estudios in vivo, in vitro y epidemiológicos demuestran claramente que la exposición a elementos ambientales ubicuos, muchos de los cuales son carcinógenos, tiene la capacidad de provocar alteraciones de la metilación y, en consecuencia, alterar la represión de los transposones. Parece probable, pues, que los tumores con alta tasa de retrotransposición estén asociados a un mayor número de mutaciones.

En la actualidad, el único tratamiento curativo que existe para el cáncer de pulmón es el tratamiento quirúrgico. Los pacientes pueden responder inicialmente bien al tratamiento quimioterápico, pero la enfermedad acabará progresando igualmente en muchos pacientes. Esta progresión y la falta de eficacia de los tratamientos tiene muchas posibles explicaciones, como la existencia de una elevada tasa de actividad retrotransposasa en el tejido tumoral.

La retrotransposición somática contribuye a la inestabilidad del cáncer durante su progresión, lo que lo vuelve resistente a los tratamientos que se usan para eliminarlo, tanto a la quimioterapia como a la inmunoterapia. Se ha encontrado relación entre la adquisición de esa resistencia y la actividad de los retrotransposones. El mecanismo parece estar basado en que los retrotransposones provocan mutaciones que hacen que el mecanismo de detección usado para identificar a las células cancerígenas deje de funcionar. Esto puede suceder por varios mecanismos, como que exista una represión en la expresión de creación de nuevos epítopos, o en que se dejen de expresar las moléculas de MHC de clase I. En cualquier caso, esto provoca que el sistema inmunitario deje de atacar a las células cancerígenas. Por lo tanto, parece que en el tratamiento sería conveniente simultanear la inmunoterapia y otro tratamiento que se encargue de inhibir la actividad retrotransposónica.

Para evitar los problemas anteriores se han realizado estudios con líneas celulares de cáncer en las que se ha inhibido la retrotranscriptasa con inhibidores no nucleosídicos(13). También se han usado metodologías de interferencia por ARN (iARN) para disminuir la expresión del transcrito de los L1 que codifica la retrotranscriptasa(52). Esta inhibición afecta de forma global al transcriptoma del cáncer y podría reducir la

Figura 1. Aducto de benzopireno (la malla verde en el centro) insertado en el ADN. Fuente: Wikipedia (https://en.wikipedia. org/wiki/DNA_adduct).

proliferación de las células cancerígenas y las podría devolver a su fenotipo normal.

Otro mecanismo relacionado con el cáncer son los aductos de ADN, en los que el ADN queda unido por un enlace iónico a un compuesto químico. Por ejemplo, en la figura 1 se muestra un aducto de benzopireno insertado en el ADN. Este proceso puede ser el inicio de una célula neoplásica, por ejemplo, motivada por la activación de los retrotransposones L1(45,69). Los aductos de ADN también se usan en investigación como marcadores de exposición porque reflejan cuantitativamente la cantidad de un carcinógeno concreto a la que ha quedado expuesto un organismo determinado.

RETROTRANSPOSONES Y HUMO DEL TABACO El humo del tabaco es un potente carcinógeno, responsable de la gran mayoría de los cánceres de pulmón en ambos sexos(27,72) porque contiene muchos carcinógenos conocidos: aldehídos, hidrocarburos aromáticos policíclicos, N-nitrosaminas, aminas aromáticas, 1,3-butadieno y benceno, entre otros(4,24).

Se sabe que el tabaco induce cambios genéticos y epigenéticos. Entre los epigenéticos, destacan las alteraciones que produce en la metilación del ADN al hipermetilarlo, con lo que puede silenciar los genes

supresores de tumores(2,36). También metila el ADN de los transposones. Por ejemplo, la exposición al humo del cigarrillo condensado durante 9 meses conlleva la hipometilación del ADN de los L1 de las células epiteliales bronquiales humanas y altera totalmente las células A549 del cáncer de pulmón(43). Al haberse observado una estrecha relación de esto con la pérdida de función de la citosina-5-metiltransferasa 1 (DNMT1), se piensa que la hipometilación de L1 se debe a la falta de DNMT1.

Las alteraciones de los transposones por el humo del tabaco no se limitan únicamente al aparato respiratorio. Se ha descrito una correlación inversa entre la cantidad de L1 en la mucosa esofágica normal de los pacientes con carcinoma escamocelular esofágico con historia de tabaquismo de cigarrillo y el índice de Brinkman (número de cigarrillos fumados por día multiplicado por el número de años durante los que se ha fumado) cuando se compara con los no fumadores (p = 0,037)(33). Además, se ha demostrado que el humo del tabaco durante el embarazo afecta a los transposones de la placenta. Como describieron Wilhelm-Benartzi y colaboradores(78), el estado de metilación de uno de los elementos Alu más jóvenes, el Yb8, estaba asociado positivamente a la exposición al humo del tabaco (p > 0,01). En estas mismas muestras no se vio afectada la metilación de L1 por tabaco.

A continuación veremos cómo afectan los distintos componentes del humo del tabaco al nivel de transposición celular. Vamos a dividir los efectos entre los que producen los compuestos orgánicos y los que producen los metales.

COMPUESTOS ORGÁNICOS

Los siguientes compuestos son carcinógenos conocidos; vamos a conocer su relación con las alteraciones de la retrotranscripción.

Benzopireno El benzopireno, un hidrocarburo aromático policíclico prototípico, es un contaminante ambiental ubicuo y carcinógeno clasificado como grupo I según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC)(5,27). Está presente en el humo del tabaco, en las carnes a la brasa y es también un subproducto de la combustión de los carburantes fósiles. El benzopireno tiene la capacidad de unirse covalentemente al ADN y formar aductos de ADN que impiden la acción de los mecanismos de reparación(45). Está de-

mostrado que es un potente carcinógeno epigenotóxico, y esta epigenotoxicidad, al menos en parte, está mediada por los efectos provocados en los elementos de transposición.

Se ha demostrado que la exposición a benzopireno puede reactivar e iniciar la retrotransposición de L1 en las células musculares lisas vasculares en los ratones(23) y en las células HeLa humanas(64). Estos efectos están estrechamente asociados a su capacidad para hipometilar los retrotransposones L1 porque las células envían la DNMT1 al proteasoma para su degradación, además de acetilar y metilar las histonas (lo que provoca la descompactación de este ADN)(69). De esta forma se ha conectado la genotoxicidad, la remodelación de la cromatina y la metilación con la regulación de la transposición de los L1.

Los efectos del benzopireno no se limitan únicamente al L1. Se ha visto que las líneas celulares MCF7 y HCC1806 de cáncer de mama hipometilan los SINE y los retrotransposones LTR tras la exposición al benzopireno(54). En este estudio también se identificaron elementos SINE hipometilados en la posición 16p13.3, la región del cromosoma 16 que incluye el gen supresor de tumores TSC2, en ambas líneas celulares investigadas. Sin embargo, la expresión del gen y la naturaleza cualitativa del análisis no permite la evaluación de la extensión de la hipometilación SINE inducida por el benzopireno.

Benceno El benceno es un carcinógeno humano conocido (clasificado como carcinógeno del grupo I por la IARC) que se encuentra presente en el humo del tabaco. La exposición al benceno se ha asociado a leucemia aguda mielocítica y linfoblástica, leucemia mieloide crónica(35,61), síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, anomalías de la médula ósea y defectos del tubo neural(47,51). La exposición ocupacional al benceno está asociada a la hipometilación de L1 y Alu de forma significativa en un estudio llevado a cabo entre trabajadores de gasolineras y agentes de tráfico urbanos en comparación con las personas que no están tan expuestas(8).

1,3-Butadieno El 1,3-butadieno es un producto químico industrial utilizado en la producción de caucho sintético, resinas y plásticos, y es también un componente de la contaminación del aire relacionada con el tráfico y el humo del tabaco(16,76). Se trata de un contaminante ambiental ubicuo y clasificado por la IARC como sustancia cancerígena para los humanos(28). La genotoxicidad se

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atribuye a sus metabolitos altamente reactivos y se ha considerado esencial para el inicio de las neoplasias(11).

Se ha observado que en el hígado de los ratones macho C57BL/6 se altera la metilación del ADN, principalmente por pérdida de la metilación de L1, ORF1, SINE B1 y SINE B2 tras la exposición inhalada durante dos semanas(40). Además, este estudio demostró que era dependiente de la dosis, ya que la exposición a mayor concentración desmetilaba los transposones todavía más. Los estudios posteriores han demostrado que estos efectos dependían tanto de la variedad de ratones usados en los experimentos(39), como de los tejidos utilizados(10). Finalmente, la hipometilación transposónica inducida por el 1,3-butadieno estaba asociada a su posterior reactivación(40).

METALES

En el humo del tabaco también están presentes diversos metales con capacidad patógena que ya se consideran carcinógenos humanos(30). También producen enfermedades pulmonares, cardiovasculares y deficiencias en el neurodesarrollo. Los metales carcinógenos son mutágenos generalmente débiles y no forman aductos de ADN. Sin embargo, son capaces de provocar daños oxidativos al ADN. La exposición a los metales, independientemente de su genotoxicidad y mutagenia, está asociada a alteraciones epigenéticas. La gran mayoría de los metales investigados son capaces de alterar los patrones de metilación del ADN, tanto in vitro como in vivo.

Arsénico El arsénico es un compuesto ubicuo presente en los suelos, rocas, ambientes acuáticos e incluso como partículas en el aire, y es uno de los formantes del humo del tabaco. Está considerado un producto químico muy peligroso. También se ha utilizado como insecticida y para tratar la leucemia promielocítica aguda. La exposición más habitual de los seres humanos al arsénico se produce a través del consumo de agua subterránea contaminada y alimentos en la forma de arsenito o arsenato(1,6). Para desintoxicarse, la célula lo reduce y metila, y así lo excreta.

El arsénico altera muchos procesos celulares, como las vías de transducción de señales y el estado de oxidorreducción celular. Puede inducir mutaciones por deleción y aberraciones cromosómicas, pero no mutaciones puntuales(55). Promueve la transformación celular por mecanismos epigenéticos (cambios en la metilación del ADN). Con respecto a la salud, la exposición al arséni-

co provoca enfermedades cardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales y defectos neurológicos(50,57,74).

La exposición a arsénico inorgánico está también relacionada con cáncer de piel, hígado, vías urinarias y pulmón, y ha sido clasificado entre los carcinógenos humanos del grupo I(63).

Se ha visto que la exposición crónica al arsénico produce una hipometilación global del ADN, la disminución de la cantidad de S-adenosilmetionina (el principal donante de grupos metilo para la metilación del ADN), y una reducción de la actividad ADN metiltransferasa(80,84). Los estudios in vitro y epidemiológicos sugieren que esta hipometilación global del ADN se produce sobre los transposones, sobre todo L1, cuya metilación se asoció de forma negativa con el aumento de la exposición al arsénico(29,41,67,77). Por ejemplo, si la concentración de arsénico está en el percentil 90, se reduce con claridad la metilación de L1 (p = 0,04)(77). Se ha demostrado que la exposición in vitro de los linfoblastos humanos a arsenito produjo una pérdida de metilación en los L1(29).

Cadmio El cadmio es un tóxico ambiental y ocupacional frecuente, y es uno de los contaminantes ambientales más extendidos entre los metales. Está clasificado como carcinógeno humano. La fabricación de baterías, el uso del tabaco y el consumo de ciertos alimentos son sus principales fuentes de exposición. Se ha relacionado con efectos adversos para la salud, como los daños óseos y renales, así como el deterioro del desarrollo(18,38,62).

Solo es capaz de causar daño al ADN a altas concentraciones y no forma aductos de ADN estables. Los estudios in vitro han identificado que el cadmio tiene una potente actividad epigenotóxica con capacidad para afectar tanto a la metilación global como a la específica de un gen(26,31,68,83).

Plomo El plomo es un metal pesado muy perjudicial. Las fuentes de exposición al plomo incluyen pinturas deterioradas en casas antiguas, el agua potable que circule por cañerías antiguas, la quema de combustibles fósiles, productos de consumo, municiones y el humo del tabaco, entre otras. Su absorción puede conllevar daños neurológicos irreversibles, sobre todo en los niños. Se ha descrito pérdida de inteligencia, problemas de audición, memoria y equilibrio(3), incluso a poca concentración. Las mujeres embarazadas y las lactantes presentan un riesgo mayor incluso a una concentración baja de plomo debido a que las

exposiciones duraderas pueden producir efectos neurotóxicos adversos en el feto y en el desarrollo infantil: el plomo atraviesa la placenta y se encuentra presente en la leche materna(25).

La exposición al plomo se ha relacionado con efectos sobre el estrés oxidativo y sobre el sistema inmunitario basado en determinantes genéticos, incluso a dosis bajas(21,60). Diversos estudios han mostrado que la exposición a este metal produce la hipometilación de L1(42,79), aunque no ha hallado ninguna afectación de los Alu. Mercurio El mercurio está entre los 10 productos químicos de mayor preocupación para la salud pública según la Organización Mundial de la Salud. Se trata de un metal pesado contaminante. Su exposición se produce en empresas eléctricas y de metal, al consumir productos del mar, y al quedar expuestos en la quema de fósiles.

Se ha estimado que más de 6.000 toneladas de mercurio se liberan al medio ambiente en todo el mundo cada año. Hay que tener en cuenta que su vaporización constituye otra fuente de exposición a este metal pesado(66). El mercurio se encuentra también presente en el tabaco.

Los efectos biológicos provocados por el mercurio se deben a la modulación de los mecanismos epigenéticos. La exposición al metilmercurio ha llevado a la hipometilación global del ADN en las células madre neuronales(9). Existen pocos datos sobre los efectos del mercurio sobre los transposones. Un estudio reciente ha demostrado activación de L1 en las células de neuroblastomas humanas tras la exposición al mercurio(22). Sin embargo, el mercurio no fue capaz de inducir eventos similares en otras tres líneas de células no neuronales, lo que subraya los efectos neurotóxicos de la exposición a este metal.

Otros metales El níquel y el cromo constituyen otros metales pesados ubicuos en el medio ambiente y en el tabaco. Existen pocos datos sobre su impacto sobre los transposones. Se sabe que se hipometila el ADN de las células pulmonares A549 y de las células linfoblásticas B, así como de las células de la serie eritrocítica en los trabajadores de la industria del cromo. Por desgracia, el estado de metilación de los transposones no se abordó en estos estudios(44,75). Un estudio indicó que la exposición a cloruro de níquel aumentó la tasa de retrotransposición de L1 aproximadamente 2,5 veces en las células HeLa humanas(17).

CONCLUSIONES En este trabajo hemos visto que muchos compuestos que aparecen en el tabaco ejercen una acción directa sobre los elementos móviles del ADN, y que estos a su vez intervienen tanto en el origen del cáncer como, especialmente, en su evolución. Tanto en el cáncer como tras la respuesta a la exposición de productos tóxicos, se ha observado una clara hipometilación de los LINE L1 y de los SINE Alu. 161

Se sabe aún poco sobre los elementos móviles del genoma debido a la dificultad tanto a la hora de secuenciarlos como a la hora de procesarlos. Conforme las técnicas de secuenciación y de análisis van evolucionando, vamos descubriendo que lo que comenzó denominándose “ADN basura” cobra cada vez una mayor importancia. Aún quedan muchos interrogantes tanto de su activación como de las consecuencias que tienen, y de la importancia de los distintos tipos de elementos móviles que existen, lo que indica que aún queda mucho trabajo por hacer en este área.

Pero lo más importante estará tanto en su uso diagnóstico como en la obtención de nuevas dianas terapéuticas con el objetivo de disminuir al mínimo las consecuencias del cáncer, con un diagnóstico más precoz y una tratamiento con métodos menos invasivos.

También permitirá desarrollar nuevos fármacos que actúen de forma más selectiva para frenar cada tipo de cáncer. Incluso pueden hacernos cambiar la forma de ver y clasificar el cáncer, al pasar a tomar más peso la parte genética sobre la histológica.

Por todo lo anterior consideramos que es conveniente que se fomente su conocimiento y estudio.

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Caso clínico

Paciente fumadora en programa de rehabilitación cardiaca 165

A. Ramos Pinedo, E.B. de Higes Martínez Unidad de Neumología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón.

AMP es una mujer de 68 años remitida desde programa de Rehabilitación Cardiaca para cesación tabáquica. Como antecedentes destaca tabaquismo desde los 17 años de edad, hipercolesterolemia sin tratamiento farmacológico habitual y asma bronquial intrínseca sin datos de obstrucción pulmonar en 2009 cuando fue valorada en consulta de Neumología. Se dio consejo para dejar de fumar y se informó posibilidad de tratamiento farmacológico que la paciente desestimó. Un ingreso en 2010 por crisis asmática desencadenada por infección respiratoria e insuficiencia respiratoria resuelta al alta. No acudió a seguimiento posterior. Inicia programa de Rehabilitación Cardiaca tras ingreso por cardiopatía isquémica: SCASET en octubre 2015 con necrosis miocárdica mínima y lesión severa de un vaso: DA proximal con ACTP-STENT recubierto en DA proximal con buen resultado final.

Historia de tabaquismo: inició consumo a los 17 años y ha fumado unos 20 cigarrillos/día hasta los 61 años.

Posteriormente disminuyó el consumo a 10-12 cigarrillos/día, aunque refiere que con mucho esfuerzo (índice acumulado de tabaquismo de 50 años/paquete). Solo ha tenido dos períodos cortos de abstinencia, durante un ingreso de 7 días en 2010 y 10 días durante ingreso Correspondencia: Dra. Ángela Ramos Pinedo. Unidad de Neumología.

Hospital Universitario Fundación Alcorcón.

E-mail: aramosp@fhalcorcon.es Recibido: 10 de julio de 2016. Aceptado: 10 de julio de 2016.

Prev Tab. 2016; 18(3): 165-167

en cardiología, en ambos casos sin tratamiento para el síndrome de abstinencia. Con recaída tras el alta por craving. Cuando acude a consulta refiere que lleva tres días que ha reducido el consumo a 3 cigarrillos/día.

Fuma primer cigarrillo en los primeros 30 minutos siendo la puntuación en el test de Fagerström de 6.

Fuma por recompensa negativa y tiene una motivación medida por escala analógica de 9 y una autoeficacia de 7. La puntuación global de la escala de Minnesota fue de 19 y de 2 para craving. Manifiesta su deseo de recibir ayuda para dejar de fumar. Peso, 72 kg.

En la primera consulta se realizó una cooximetría, obteniéndose un valor de 17 ppm de CO en aire espirado y una espirometría que mostró una alteración ventilatoria obstructiva moderada con prueba broncodilatadora negativa (FVC 1.980 (72%); FEV1 1.243 (63%) y FEV1/FVC (61%).

DIAGNÓSTICO Se trata de una paciente con un grado de tabaquismo severo y patología relacionada con el consumo de tabaco (obstrucción pulmonar y SCASET) con dependencia alta por la nicotina motivada para dejar de fumar y que fuma por recompensa negativa.

TRATAMIENTO Se propone tratamiento combinado con intervención conductual y tratamiento farmacológico. En cuanto

Prevención del

Tabaquismo

a la intervención conductual se ofreció información sobre tabaquismo en la que se especificaban los riesgos en relación con la patología de base de la paciente, así como de los beneficios que se obtendrían al dejar de fumar. También establecieron estrategias de ayuda para mantenerse abstinente y se entregó además una guía práctica para dejar de fumar.

166

Inicialmente la paciente rechaza recibir tratamiento farmacológico “porque solo necesita control mental” a pesar de recibir información de que controlando síndrome de abstinencia por la nicotina multiplica posibilidades de mantenerse abstinente. Únicamente acepta terapia sustitutiva con nicotina (TSN) de acción rápida de forma puntual. Se pautan chicles de 4 mg a demanda y se instruye en la técnica de uso. Se insiste en consumo de número suficiente de chicles para control de síndrome de abstinencia y se programa una cita en 15 días.

EVOLUCIÓN Acude la paciente a la primera revisión y refiere que consume entre 7-10 cigarrillos al día y no ha usado más de 2 chicles de nicotina diarios porque le resulta desagradable el sabor y miedo a efectos secundarios.

Reconoce dificultad para dejar de fumar por síndrome de abstinencia a pesar de estar muy motivada para dejarlo y finalmente acepta iniciar tratamiento con vareniclina. Se explica en consulta que no tienen contraindicación para tomar vareniclina ni por patologías que tienen ni por interacciones con fármacos que toma.

Se indica pauta estándar de 1 m/12 horas en principio durante 12 semanas. Se revisan nuevamente estrategias para afrontar cesación y se trabaja autoeficacia.

Se indica revisión a los 15 días de inicio de tratamiento. La paciente acude a revisión y refiere que ha tomado la medicación con buena tolerancia y sin presentar efectos adversos. Mantienen consumo de 1-2 cigarrillos generalmente después del desayuno y comida. Tiene un cooximetría de 10 ppm de CO en aire espirado y puntúa 23 en la escala de Minnesota y 3 para craving.

de tratamiento y consume entre 1-4 chicles diarios después de comidas o puntualmente en situaciones sociales. Tiene 3 ppm de CO en aire espirado y puntúa 2 en craving. Se mantiene tratamiento hasta completar 12 semanas.

En las siguientes citas de seguimiento la paciente mantiene abstinencia. En la visita de los 6 meses refiere encontrase mejor clínicamente y tiene 3 ppm de CO en aire espirado y una ganancia de peso de 4 kg.

COMENTARIOS Con respecto a este caso clínico dos reflexiones: La principal dificultad de esta paciente, que por otra parte es la que tienen muchos fumadores, ha sido tomar conciencia de que su principal problema para dejar de fumar era el síndrome de abstinencia y que hay medicación que puede ayudarle en su proceso, así como perder el miedo a los efectos secundarios de los fármacos y sobre todo ponerlos en una balanza con los posibles efectos secundarios de seguir fumado.

Durante su valoración en el Sistema Sanitario se han desaprovechado dos buenas oportunidades para promover la abstinencia, que son los dos ingresos, además, motivados por reagudización de la patología relacionada con el tabaco. Si durante su estancia en el hospital se hubiera ofrecido tratamiento, al menos para controlar el síndrome de abstinencia, además de mejorar el confort de la paciente, probablemente se habría cambiado su actitud en cuanto a realizar un intento de abandono y habría perdido miedo a los efectos secundarios.

A pesar de que las recomendaciones de las guías clínicas son claras y la evidencia de la eficacia de las intervenciones para dejar de fumar es alta, siendo un tratamiento claramente coste-efectivo el nivel de intervención sobre el tabaquismo, en la práctica clínica sigue siendo bajo.

A pesar de no haber dejado completamente de fumar la paciente se siente más capaz de conseguir abstinencia.

Se indica que continúe con vareniclina y que utilice los chiles de nicotina para sustituir esos cigarrillos. Se programa cita en 15 días.

La inclusión de esta paciente en un programa de Rehabilitación Cardiaca con manejo integral de su patología y de todos los factores de riesgo cardiovascular, así como la oferta de ayuda durante su proceso de cesación sin duda ha propiciado el cambio de actitud y que finalmente consiga abstinencia.

En la tercera visita la paciente refiere que toma la medicación y que no fuma nada desde la tercera semana

Diferentes estudios realizados en los últimos años han mostrado un buen perfil de seguridad de los fármacos

de primera línea para tratamiento del tabaquismo en pacientes cardiovasculares.

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Prevención del

Tabaquismo

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Carta al Director

Implicaciones de los genes en la eficacia del tratamiento farmacológico del tabaquismo 168

C. Rábade Castedo Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.

Sr Director, En los últimos años ha aumentado el interés por individualizar el tratamiento farmacológico de muchas enfermedades a través de la información genética contenida en el ADN. Pero, ¿existen marcadores genéticos útiles en la práctica clínica para un mejor diagnóstico del fumador y una personalización del tratamiento farmacológico del tabaquismo? ¿Podría el estudio de los genes proporcionarnos más información sobre la diferente respuesta de los fármacos usados en la cesación tabáquica entre los distintos individuos? Estudios realizados en la última década demuestran la existencia de variaciones en genes que codifican a receptores nicotínicos o enzimas implicadas en el metabolismo en la nicotina. Dichas variaciones genéticas podrían explicar que algunos fumadores presenten mayor intensidad de tabaquismo, mayor dependencia nicotínica o mayor riesgo de enfermedades asociadas al consumo de tabaco, como la EPOC o el cáncer de pulmón. Se han identificado polimorfismos de nucleótidos simples (SNPs) en un grupo de genes CHRNA5-A3-B4 localizados en el cromosoma (15q25) que codifican a las subunidades (α5,α3 y β4) de los receptores nicotínicos colinérgicos, así como polimorfismos en los genes que Correspondencia: Dr. Carlos Rábade Castedo. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Trav. da Choupana, s/n, 15702 Santiago de Compostela.

E-mail: crabcas1@hotmail.com Recibido: 28 de julio de 2016. Aceptado: 16 de agosto de 2016.

Prev Tab. 2016; 18(3): 168-169

codifican el citocromo P450 (CYP2A6) implicado en el metabolismo de la nicotina(1,2). La influencia de estos polimorfismos en el éxito de la cesación tabáquica y respuesta a fármacos es controvertido. El citocromo P450 es una enzima codificada por genes con múltiples variantes localizados en el cromosoma 19. Dependiendo de la variante de dicho citocromo se modifica su actividad y el metabolismo hepático de la nicotina clasificando a los fumadores en metabolizadores rápidos y lentos. Se observa que los metabolizadores rápidos presentan más recaídas que los metabolizadores lentos en el grupo placebo disminuyendo estas con fármacos.

La eficacia de la TSN es mayor en metabolizadores rápidos que lentos pero no el bupropion. Por tanto, el metabolismo de la nicotina depende del genotipo CYP2A6, convirtiéndose este en un marcador predictivo del éxito de la cesación tabáquica y de la diferente respuesta terapéutica(2). Asimismo, un ensayo clínico demuestra que vareniclina es más eficaz que el TSN en los metabolizadores normales pero no en metabolizadores lentos(3). Múltiples estudios evalúan las variantes genéticas del CHRNA5-A3-B4 con la probabilidad de dejar de fumar. Las variantes más estudiadas son la rs1051730, rs16969968 y rs588765. Munafo y cols. observan que la variante genética rs1051730 se asocia a mayor dificultad para dejar de fumar a corto plazo tanto en el grupo placebo como en el grupo tratamiento.

Un trabajo que incluye a fumadores pertenecientes a 8 ensayos clínicos relaciona esta variante con una mayor eficacia a la TSN(4). Otro SNPs es el rs16969968 que se traduce en un cambio en un aminoácido en la subunidad α5 (D398N), relacionándose con un menor porcentaje de cesación en el grupo placebo y una mejor respuesta a la farmacoterapia. Se observa que el alelo

A rs16969968 se asocia con una mayor abstinencia en los pacientes del grupo con TSN, sin embargo la eficacia a vareniclina es similar independientemente de la presencia de esta variante genética(5). Del mismo modo, el polimorfismo rs588765 se asocia a un menor porcentaje de éxito de cesación tabáquica en el grupo placebo a los 6 meses y a una mayor eficacia de TSN a los 6 meses. Uno de los mecanismos que explicarían esta mayor respuesta a la TSN en pacientes con estas variantes genéticas sería la disminución de la función de la subunidad α5 del receptor nicotínico que aparece en individuos con algunos de estos polimorfismos.

La TSN aumentaría la actividad de esta subunidad disminuyendo la afinidad del receptor por la nicotina.

2.

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Tabaquismo

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Carta al Director

La oportunidad de intervenir S. Lühning 170

Neumóloga. Hospital Nacional de Clínicas. Córdoba, Argentina.

Señor Director, Aprovechando que estamos transitando el Año SEPAR EPOC y Tabaco e inspirada por la excelente editorial de MA Iglesia Sanz en número anterior de la revista(1), en relación a la financiación del tratamiento de tabaquismo en los fumadores con EPOC, quería reflexionar sobre la excelente y tan particular oportunidad de intervenir que tenemos los que trabajamos en cesación, ya sea en unidades de tabaquismo o en la consulta individual, en relación al diagnóstico precoz de EPOC y su efecto motivador.

Insistiendo en que “el único procedimiento terapéutico que se ha mostrado eficaz para controlar la evolución de la EPOC es dejar de fumar”, como señala MA Iglesia Sanz, cuando un paciente se acerca a las Unidades de Tabaquismo buscando ayuda, el hallazgo de una alteración de la función ventilatoria a través de la espirometría como la edad pulmonar son herramientas muy útiles que deben ser utilizadas para informar al paciente de la estrecha relación entre el compromiso respiratorio y el tabaquismo, información que se transforma, de esta manera, en parte del apoyo psicológico intensivo que estos fumadores, que habitualmente

Correspondencia: Dra. Susana Lühning. Neumóloga. Hospital Nacional de Clínicas. Santa Rosa 1560. (5000) Córdoba. Argentina.

E-mail: bix_@arnet.com.ar Recibido: 20 de julio de 2016. Aceptado: 16 de agosto de 2016.

Prev Tab. 2016; 18(3): 170-171

muestran más dificultad para abandonar el consumo, requieren junto al tratamiento farmacológico.

La edad pulmonar está en relación con los resultados espirométricos y en condiciones normales existe una correlación entre dicha edad pulmonar y la cronológica. En el paciente con EPOC, los resultados espirométricos corresponden a una edad pulmonar mucho más elevada que la cronológica, de esta manera, el conocer estos resultados y, sabiendo que se relacionan directamente con fumar, puede ser una estrategia motivacional muy eficaz que ha sido demostrado por algunos estudios(2).

Citando también la Normativa de tratamiento del tabaquismo en fumadores con EPOC desarrollada por el Grupo de Tabaquismo de SEPAR, es importante considerar el momento del diagnóstico. El paciente con diagnóstico reciente de EPOC es un paciente más vulnerable y receptivo del consejo sanitario que, por supuesto, es ineludible: “Lo mejor que usted puede hacer para la EPOC, es dejar de fumar. Sólo dejando de fumar, puede detener la progresión de la enfermedad, mejorar sus síntomas y la respuesta al tratamiento”(3,4).

Informar sobre la estrecha relación entre las dos enfermedades, EPOC y tabaquismo, es también una estrategia cognitivo conductual de evidencia demostrada(5).

Considerando el subdiagnóstico de EPOC extendido en todo el mundo y sobre todo, el diagnóstico en etapas avanzadas, resulta clara la importancia de realizar una valoración correcta en los pacientes fumadores en búsqueda del diagnóstico en momentos más oportunos.

Todo paciente que realice una consulta para cesación debe ser valorado con espirometría y edad pulmonar, con un doble fin: diagnóstico precoz y técnica motivacional.

No podemos ni debemos perder esa oportunidad.

BIBLIOGRAFÍA 1. Iglesias Sanz MA. La financiación del tratamiento del tabaquismo en los fumadores con EPOC. Prev Tab. 2016; 18(1): 9-10.

2. Sundblad BM, LarssonK, Nathell L. Lung function testing influences the attitude toward smoking cessation.

Nicotine Tob Res. 2010; 12(1): 37-42.

3. Jiménez Ruiz CA, Riesco Miranda JA, Altet Gómez N, Lorza Blasco JJ, Signes-Costa Miñana J, Solano Reina S, et al. Normativa SEPAR: Tratamiento del tabaquismo en fumadores con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumonol. 2013; 49(8): 354-63.

4. Jimenez Ruiz CA, Andreas S, Lewis KE, Tonnesen P, van Schayck CP, Hajek P, et al. Statement on smoking cessation in COPD and other pulmonary diseases and in smokers with comorbidities who find it difficult to quit. Eur Respir J. 2015; 46(1): 61-79.

5. Bartlett Y, Sheeran P, Hawley M. Effective behavior change techniques in smoking cessation interventions for people with chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis. Br J Health Psychol. 2014; 19(1): 181203.

Prevención del

Tabaquismo

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Normas de Publicación

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PREVENCIÓN DEL TABAQUISMO considerará para su publicación aquellos trabajos relacionados directamente con el tabaquismo, en su aspecto clínico médico experimental. Fundamentalmente la Revista consta de las siguientes secciones:

deseen colaborar espontáneamente en algunas de estas secciones deberán consultar con anterioridad con el mencionado Comité.

EDITORIAL

Se escribirán en hojas DIN A4 mecanografiadas a doble espacio (máximo 30 líneas de 70 pulsaciones), numeradas consecutivamente en el ángulo superior derecho.

Los trabajos se remitirán en papel acompañados del CD indicando para la Revista Prevención del Tabaquismo, a la siguiente dirección: Ergon, C/ Arboleda nº 1, 28221 Majadahonda (Madrid), o por e-mail a: carmen.rodriguez@ergon.es.

Comentario crítico que realiza un experto sobre un trabajo original que se publica en el mismo número de la Revista o por encargo desde el Comité de Redacción, sobre un tema de actualidad. Extensión máxima de cuatro páginas DIN A4 en letra cuerpo 12 a doble espacio.

El contenido del artículo puede estar apoyado en un máximo de 7 citas bibliográficas.

ORIGINALES Trabajos preferentemente prospectivos, con una extensión máxima de 12 DIN A4 a doble espacio y hasta 6 figuras y 6 tablas. Es aconsejable que el número de firmantes no sea superior a seis.

CARTAS AL DIRECTOR La Revista tiene especial interés en estimular el comentario u objeciones relativas a artículos publicados recientemente en ella y en las observaciones o experiencias concretas que permitan resumirse en forma de carta. La extensión máxima será de 2 DIN A4 a doble espacio, un máximo de 6 citas bibliográficas y una figura o una tabla. El número de firmantes no podrá ser superior a tres.

ENVÍO DE MANUSCRITOS

Deben ir acompañados de una carta de presentación en la que se solicite el examen de los mismos, indicando en qué sección deben incluirse, y haciendo constar expresamente que se trata de un trabajo original, no remitido simultáneamente a otra publicación. Asimismo, se incluirá cesión del Copyright a la Revista firmada por la totalidad de los autores.

El Comité de Redacción acusará recibo de los trabajos que le sean remitidos y se reserva el derecho de rechazar los trabajos que no considere adecuados para su publicación, así como de proponer las modificaciones de los mismos cuando lo considere necesario.

El primer autor recibirá por correo electrónico las galeradas para su corrección, debiendo devolverlas a la Secretaría de la Revista a la dirección reseñada dentro de las 48 horas siguientes a la recepción.

ESTRUCTURA

OTRAS SECCIONES

Como norma se adoptará el esquema convencional de un trabajo científico. Cada parte comenzará con una nueva página en el siguiente orden:

Los comentarios editoriales, revisiones, temas de actualidad, números monográficos u otros, son encargos expresos del Comité de Redacción. Los autores que

1. En la primera página se indicará por el orden en que se citan: título del trabajo, nombre y apellidos de los autores, centro y servicio (s) donde se ha rea-

lizado, nombre y dirección para correspondencia, y otras especificaciones que se consideren necesarias.

2. En la segunda página constará: a) el resumen, de aproximadamente 200 palabras, con los puntos esenciales del trabajo, comprensibles sin necesidad de recurrir al artículo; y b) palabras clave en número de tres, de acuerdo con las incluidas en el Medical Subject Headings, del Index Medicus. El Comité Editorial recomienda la presentación estructurada del resumen, siguiendo el esquema siguiente: 1) objetivos; 2) pacientes y método; 3) resultados y 4) conclusiones.

3. En la tercera página y siguientes constarán los diferentes apartados del trabajo científico: introducción, pacientes y métodos, resultados, discusión y conclusiones y bibliografía. La introducción será breve y proporcionará únicamente la explicación necesaria para la comprensión del texto que sigue.

Los objetivos del estudio se expresarán de manera clara y específica. En él se describirán el diseño y el lugar donde se realizó el estudio. Además se detallará el procedimiento seguido, con los datos necesarios para permitir la reproducción por otros investigadores. Los métodos estadísticos utilizados se harán constar con detalle. En los resultados se expondrán las observaciones, sin interpretarlas, describiéndolas en el texto y complementándolas mediante tablas o figuras. La discusión recogerá la opinión de los autores sobre sus observaciones y el significado de las mismas, las situará en el contexto de conocimientos relacionados y debatirá las similitudes o diferencias con los hallazgos de otros autores. El texto terminará con una breve descripción de las conclusiones del trabajo.

AGRADECIMIENTO Si se considera oportuno, se citará a las personas o entidades que hayan colaborado en el trabajo. Este apartado se ubicará al final de la discusión del artículo.

TABLAS Y FIGURAS La tablas se presentarán en hojas aparte que incluirán: a) numeración de la tabla con números romanos y de las figuras con números arábigos; b) enunciado o título

correspondiente; c) una sola tabla por cada hoja de papel. Se procurará que sean claras y sin rectificaciones.

Las siglas y abreviaturas se acompañarán siempre de una nota explicativa al pie.

Las figuras se presentarán también en hoja aparte, numeradas por orden correlativo de aparición, que se señalará en el texto. Los pies de las mismas se presentarán en hoja aparte. Las figuras y gráficos deberán tener buena calidad.

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BIBLIOGRAFÍA La bibliografía deberá contener únicamente las citas más pertinentes, presentadas por orden de aparición en el texto y numeradas consecutivamente. Cuando se mencionan autores en el texto se incluirán los nombres si son uno o dos. Cuando sean más, se citará tan solo al primero, seguido de la expresión et al. y en ambos casos, el número de la cita correspondiente. Los originales aceptados, pero aún no publicados, pueden incluirse entre las citas, con el nombre de la revista, seguido por “en prensa”, entre paréntesis. Las citas bibliográficas deberán estar correctamente redactadas y se comprobarán siempre con su publicación original. Los nombres de las revistas deberán abreviarse de acuerdo con el estilo utilizado en el Index Medicus y para la confección detallada de las citas se seguirán estrictamente las normas de Vancouver (disponibles en http://www.icmje.org).

NOTAS FINALES El Comité de Redacción acusará recibo de los trabajos enviados a la Revista, que serán valorados por revisores anónimos y por el mismo Comité de Redacción, que informará acerca de su aceptación. Es necesario adjuntar las adecuadas autorizaciones para la reproducción de material ya publicado, en especial en las secciones por encargo. Se recomienda utilizar sobres que protejan adecuadamente el material y citar el número de referencia de cada trabajo en la correspondencia con la Editorial.

El primer autor recibirá por correo electrónico las galeradas para su corrección, debiendo devolverlas a la Secretaría de la Revista a la dirección reseñada dentro de las 48 horas siguientes a la recepción.

Prevención del

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FICHA TÉCNICA. Versión 1. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Nicorette BucoMist 1 mg/pulsación solución para pulverización bucal. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Una pulverización libera 1 mg de nicotina en 0,07 ml de solución.1 ml de solución contiene 13,6 mg de nicotina. Excipientes con efecto conocido: Este medicamento contiene etanol (menos de 100 mg de etanol por pulverización). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA: Solución para pulverización bucal. Solución clara o ligeramente opalescente de incolora a amarillo pálido. 4. DATOS CLÍNICOS: 4.1 Indicaciones terapéuticas: Nicorette BucoMist está indicado para el tratamiento de la dependencia tabáquica en adultos mediante el alivio de los síntomas de abstinencia, incluyendo las ansias de fumar durante el intento de dejar de fumar. El objetivo final es el cese denifitivo del consumo de tabaco. Nicorette BucoMist debe ser preferiblemente utilizado junto a un programa de apoyo conductual. 4.2 Posología y forma de administración: Posología: Los pacientes deben dejar de fumar por completo durante la duración del tratamiento con Nicorette BucoMist. Adultos y personas de edad avanzada. En el siguiente cuadro se indica la pauta posológica recomendada de Nicorette BucoMist durante el tratamiento completo (Fase I) o durante el periodo de disminución gradual (Fase II y Fase III). Se pueden aplicar hasta 4 pulverizaciones por hora. No se deben superar 2 pulverizaciones por aplicación, ni 64 pulverizaciones en un periodo de 24 horas (4 pulverizaciones por hora durante 16 horas). Fase I: Semanas 1-6 Realizar 1 ó 2 pulverizaciones en el momento en que normalmente se fumaría un cigarrillo o cuando aparecen ansias de fumar. Si tras una pulverización no se controlan las ansias de fumar en unos minutos, debe aplicarse una segunda pulverización. Si se han necesitado dos pulverizaciones, las siguientes aplicaciones también tendrán que ser de dos pulverizaciones consecutivas. La mayor parte de los fumadores requieren 1-2 pulverizaciones cada 30-60 minutos. Fase 2: Semanas 7-9 Comenzar a reducir el número de pulverizaciones al día. Al final de la novena semana, los pacientes deben estar aplicándose LA MITAD de las pulverizaciones al día que usaban durante la fase I. Fase III: Semanas 10-12 Continuar reduciendo el número de pulverizaciones al día hasta que en la semana 12 los pacientes no usen más de 4 pulverizaciones al día. Cuando los pacientes hayan reducido las pulverizaciones hasta 2-4 pulverizaciones al día, deben dejar de usar Nicorette BucoMist. Ejemplo: Si una persona fuma una media de 15 cigarrillos al día, debe aplicarse 1-2 pulverizaciones al menos 15 veces al día. Como ayuda a la abstinencia después de la fase III, los pacientes pueden continuar usando Nicorette BucoMist en situaciones en las que tengan muchas ganas de fumar. En estas situaciones se puede aplicar una pulverización, y si no se controlan las ansias de fumar se puede aplicar una segunda pulverización.

Durante este periodo no se deben usar más de 4 pulverizaciones al día. No se recomienda el uso de Nicorette BucoMist después de 6 meses de tratamiento. Algunos ex-fumadores pueden necesitar un tratamiento de mayor duración para evitar volver a fumar. Debe conservarse algún dispensador de Nicorette BucoMist para prevenir repentinas ansias de fumar. Población pediátrica. No administrar Nicorette BucoMist a personas menores de 18 años. No hay experiencia en el tratamiento de adolescentes menores de 18 años con Nicorette BucoMist. Forma de administración. Después de preparar el dispositivo, dirigir la boquilla hacia la boca abierta, lo más cerca posible. Presionar la parte superior del dispensador efectuando una pulverización dentro de la boca, evitando el contacto con los labios. Los pacientes no deben inhalar mientras se realiza la pulverización para evitar la entrada del medicamento en el tracto respiratorio. Para conseguir unos mejores resultados, no tragar durante unos segundos tras la pulverización. Los pacientes no deben comer o beber durante la pulverización de la solución bucal.

El apoyo y el consejo de una terapia conductual mejoran las probabilidades de éxito. 4.3 Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la nicotina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Niños menores de 18 años. No fumadores. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Nicorette BucoMist no debe ser utilizado por no-fumadores. Los fumadores dependientes con infarto de miocardio reciente, angina de pecho inestable incluido angina de Prinzmetal, arritmias cardiacas severas, hipertensión no controlada o accidente cerebrovascular reciente y/o aquellos considerados como hemodinámicamente inestables deben intentar dejar de fumar con tratamientos no farmacológicos (como el consejo médico). Si este método no funciona, se puede considerar el uso de Nicorette BucoMist, pero debido a que los datos de seguridad en este grupo de pacientes son limitados, sólo se debe iniciar bajo una estrecha supervisión médica. Diabetes Mellitus: Los pacientes con diabetes mellitus deben controlar sus niveles de azúcar en sangre más de lo habitual cuando dejan de fumar e inician un tratamiento con terapia sustitutiva de nicotina (TSN), ya que las catecolaminas liberadas por la nicotina pueden afectar al metabolismo de los carbohidratos. Reacciones alérgicas: Susceptibilidad al angioedema o urticaria. Un profesional sanitario apropiado debe realizar una evaluación benecio-riesgo en los pacientes incluidos en los siguientes casos: Insuciencia renal y hepática: Usar con precaución en pacientes con insuciencia hepática de moderada a grave y/o insuciencia renal grave, ya que el aclaramiento de la nicotina o de sus metabolitos puede decrecer con un aumento potencial de los efectos adversos. Feocromocitoma e hipertiroidismo no controlado: Usar con precaución en pacientes con hipertiroidismo no controlado o feocromocitoma ya que la nicotina produce liberación de catecolaminas. Enfermedades gastrointestinales: la nicotina puede exacerbar los síntomas en pacientes que sufren de esofagitis, úlcera gástrica o péptica. Los preparados de TSN deben usarse con precaución en estos casos. Peligro en niños pequeños: La dosis tolerada por fumadores adultos y adolescentes puede producir toxicidad severa en niños que puede ser mortal. Los medicamentos que contienen nicotina no deben dejarse al alcance de los niños para evitar su uso incorrecto, manipulación o ingestión por parte de los mismos, ver sección 4.9 Sobredosicación. Dependencia transferida: La dependencia transferida puede ocurrir pero es menos dañina y más fácil de superar que la dependencia al tabaco. Dejar de fumar: Los hidrocarburos aromáticos policíclicos del humo del tabaco inducen el metabolismo de los medicamentos metabolizados por CYP 1A2 (y posiblemente por CYP 1A1). Cuando un fumador deja de fumar, esto puede provocar una reducción del metabolismo y como consecuencia producirse un aumento de los niveles en sangre de dichos medicamentos. Esto tiene una importacia clínica potencial para productos con una ventana terapéutica estrecha como teolina, tacrina, clozapina y ropinirol. La concentración plasmática de otros productos metabolizados parcialmente por CYP 1A2 como imiprimamina, olanzapina, clomipramina y uvoxamina puede incrementarse durante la cesación tabáquica, aunque los datos que soportan esto son escasos y la posible signicancia clínica de este efecto para esos medicamentos es desconocida. Los datos limitados indican que fumar también induce el metabolismo de ecainida y pentazocina. Excipientes: Nicorette BucoMist contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menores a 100 mg por pulverización. Nicorette BucoMist debe administrarse teniendo cuidado de no pulverizarse los ojos. 4.5 Interacción con otros mediamentos y precauciones especiales de empleo: No se han establecido interacciones clínicas de relevancia entre la terapia sustitutiva con nicotina y otros medicamentos. Sin embargo, la nicotina puede, posiblemente, aumentar los efectos hemodinámicos de la adenosina, p.ej: incremento de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca y también incremento la respuesta al dolor (dolor en el pecho de tipo angina) provocada por la administración de adenosina (ver sección 4.4 Dejar de fumar). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia: Fertilidad: En contraste con los efectos adversos conocidos que provoca el tabaco sobre la concepción y el embarazo, los efectos del tratamiento terapéutico con nicotina son desconocidos. Como el consejo de contracepción no se considera necesario, lo más prudente en mujeres que estén intentando quedarse embarazadas es no fumar y no usar terapia sustitutiva con nicotina (TSN). Mientras que fumar puede tener efectos adversos sobre la fertilidad masculina, no existe evidencia de que haya que tomar medidas contraceptivas especícas durante el tratamiento con NRT en hombres. Embarazo: Fumar durante el embarazo se asocia con riesgos como crecimiento intrauterino, retardado, nacimiento prematuro o parto de niño muerto. Dejar de fumar es el único método efectivo para mejorar la salud tanto de la madre como del bebé. Cuanto antes se consiga la abstinencia, mejor. La nicotina pasa al feto y afecta sus movimientos respiratorios y circulación. El efecto en la circulación es dosis dependiente. Por consiguiente, siempre debe aconsejarse a la fumadora en estado de gestación que abandone el consumo de tabaco completamente, sin utilizar ninguna terapia sustitutiva de nicotina. Sin embargo, el hecho de continuar fumando puede suponer mayor riesgo para el feto que el uso de productos sustitutivos con nicotina en un programa controlado para dejar de fumar. El uso de Nicorette BucoMist por la fumadora con alta dependencia sólo debe iniciarse bajo recomendación médica. Lactancia: La nicotina se excreta por la leche materna en cantidades que pueden afectar al bebé, incluso cuando se administran dosis terapéuticas durante la lactancia. Se debe evitar el uso de Nicorette BucoMist durante el periodo de lactancia. En caso de que no se consiga dejar de fumar, el uso de Nicorette BucoMist por madres fumadoras en periodo de lactancia sólo debe iniciarse bajo recomendación médica. Las mujeres deben usar el producto justo después de amamantar y dejar el mayor tiempo posible (se recomiendan dos horas) entre la siguiente toma y el uso de Nicorette BucoMist. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La inuencia de Nicorette BucoMist sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignicante. 4.8 Reacciones adversas: Los individuos que dejan de fumar mediante cualquier método pueden sufrir un síndrome de abstinencia a la nicotina que incluye cuatro o más de los siguientes síntomas: disforia o estado emocional depresivo; insomnio; irritabilidad, frustración o enfado; ansiedad; dicultad de concentración, inquietud o impaciencia; disminución del ritmo cardiaco; y aumento del apetito o ganancia de peso. Estos síntomas se han observado en pacientes que usaron una solución de nicotina para pulverización bucal. Las ansias de nicotina con ganas de fumar es uno de los síntomas reconocidos como clínicamente relevantes, y un importante elemento adicional a tener en cuenta en la retirada de la nicotina tras dejar de fumar. Adicionalmente, se observaron otros síntomas asociados a la cesación tabáquica en pacientes que usaron la solución para pulverización bucal: mareo, síntomas presincopales, tos, estreñimiento, ulceración bucal, sangrado gingival y rinofaringitis. Nicorette BucoMist puede causar reacciones adversas similares a las asociadas a la nicotina administradas por otras vías y son principalmente dosis dependiente. En individuos susceptibles se pueden dar reacciones alérgicas como angioedema, urticaria o analaxis. Los efectos adversos locales derivados de la administración son similares a los observados en otras formas de administración oral. Durante los primeros días de tratamiento, se puede experimentar irritación en la boca y en la garganta, y el hipo es particularmente común. La tolerancia es normal con el uso continuado. Los datos recogidos procedentes de estudios clínicos han demostrado que los efectos adversos más comunes ocurren durante las primeras 2-3 semanas de uso de la solución para pulverización bucal, y disminuyen a partir de entonces. Los efectos adversos comunicados en los estudios clínicos de Nicorette BucoMist incluyen: *Muy frecuente (1/10); frecuente (1/100, <1/10); poco frecuente (1/1 000, <1/100); raro (1/10 000, <1/1 000); muy raro (<1/10 000); frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Órganos: Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuente: Cefalea, disgeusia. Poco frecuente: Parestesia Órgano: Trastornos oculares. Poco frecuente: Incremento de lacrimación. Frecuencia no conocida: Visión borrosa. Órganos: Trastornos cardiacos. Poco frecuente: Palpitaciones. Frecuencia no conocida: Fibrilación atrial. Órganos: Trastornos vasculares. Poco frecuente: Rubor. Órganos: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Muy frecuente: Hipo. Poco frecuente: Disnea, rinorrea, broncoespasmo, aumento de secreciones nasales, congestión nasal. Órganos: Trastornos gastrointestinales. Muy frecuente: Náuseas, dispepsia. Frecuente: Vómitos, atulencias, dolor abdominal, diarrea. Poco frecuente: Gingivitis, glositis. Órganos: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Poco frecuente: Hiperhidrosis, prurito, eritema, urticarial. Órganos: Trastornos del sistema inmunológico. Poco frecuente: Hipersensibilidad. Frecuencia no conocida: Reacciones alérgicas incluyendo agioedema y analáxis. Órganos: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Muy frecuente: Dolor del tejido blando oral y parestesia, estomatitis, hipersalivación, sensación de quemazón en los labios, boca y/o garganta seca. Frecuente: Opresión en la garganta, fatiga, dolor en el pecho y malestar. Poco frecuente: Exfoliación de la mucosa oral, disfonía. 4.9 Sobredosis: Los síntomas de sobredosis con nicotina pueden ocurrir en pacientes con una baja ingesta de nicotina pre-tratamiento o si se usan concomitantemente otras fuentes de nicotina. Los síntomas de la sobredosis son los de una intoxicación aguda de nicotina e incluyen náuseas, vómitos, aumento de la salivación, dolor abdominal, diarrea, sudoración, cefalea, mareo, alteraciones auditivas y debilidad marcada. A altas dosis, estos síntomas pueden estar seguidos de hipotensión, pulso débil e irregular, dicultades en la respiración, postración, colapso circulatorio, y convulsiones generales. Las dosis de nicotina toleradas por un fumador adulto durante el tratamiento pueden producir síntomas graves de intoxicación en niños pequeños, que pueden llegar a ser mortales. La sospecha de envenenamiento con nicotina en un niño debe considerarse una emergencia médica y debe tratarse inmediatamente. Tratamiento de la sobredosis: Se debe dejar de administrar nicotina inmediatamente y el paciente debe ser tratado sintomáticamente. El carbón activado reduce la absorción intestinal de la nicotina. La dosis oral letal mínima aguda de nicotina en el hombre es de 40 a 60 mg. 5. DATOS FARMACÉUTICOS: 5.1 Lista de excipientes: Propilenglicol. Etanol anhidro. Trometamol. Poloxámero 407. Glicerol. Bicarbonato sódico. Levomentol. Saborizante menta. Aroma refrescante. Sucralosa. Acesulfamo de potasio. Ácido clorhídrico (ajuste de pH). Agua puricada. 5.2 Incompatibilidades: No aplicable. 5.3 Periodo de validez: 2 años. 5.4 Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25°C. 5.5 Naturaleza y contenido del envase: Botella de PET con 13,2 ml de solución. Una botella contiene 150 pulverizaciones de 1 mg. La botella se encuentra ubicada en un dispensador con un sistema mecánico de bomba pulverizadora con accionador. El dispensador tiene un sistema de seguridad para niños. Tamaño de envases: 1x1 dispensador, 2x1 dispensadores. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 5.6 Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Johnson & Johnson S.A. Paseo de las Doce Estrellas 5-7. 28042 Madrid. 7. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: 06-10-2010. 9. Fecha de la revisión del texto: Noviembre de 2012. Medicamento no sujeto a prescripción médica. PVP: 27,75€

 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Relvar Ellipta 92 microgramos/22 microgramos polvo para inhalación (unidosis). COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada inhalación proporciona una dosis liberada (la dosis que sale por la boquilla) de 92 microgramos de furoato de fluticasona y 22 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Esto se corresponde con una dosis de 100 microgramos de furoato de fluticasona y 25 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Excipientes con efecto conocido: Cada dosis liberada contiene aproximadamente 25 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: Polvo para inhalación (unidosis). (Polvo para inhalación).

Polvo blanco en un inhalador de color gris claro con un protector de la boquilla de color amarillo y un contador de dosis. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas - Asma: Relvar Ellipta está indicado para el tratamiento regular del asma en adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores cuando la administración de una combinación (un agonista β2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) sea apropiada: • pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y agonistas β2 inhalados de acción corta administrados “a demanda”. EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica): Relvar Ellipta está indicado para el tratamiento sintomático de adultos con EPOC, con un FEV1 < 70% del normal (post-broncodilatador) y una historia clínica de exacerbaciones a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora. Posología y forma de administración - Posología: Asma: Adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores. Una inhalación de Relvar Ellipta 92/22 microgramos una vez al día. Los pacientes normalmente experimentan una mejora de la función pulmonar en los 15 minutos tras la inhalación de Relvar Ellipta. Sin embargo, se debe informar al paciente de que es necesario el uso regular diario para mantener el control de los síntomas del asma y que debe continuar usándolo aun cuando no tenga síntomas.

Si aparecen síntomas en los periodos entre dosis, se debe usar un agonista β2 inhalado de acción corta para un alivio inmediato.

En adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores que requieran una dosis de baja a intermedia de corticosteroide inhalado en combinación con un agonista β2 de acción prolongada se debe considerar una dosis de inicio de Relvar Ellipta 92/22 microgramos. Si los pacientes no están adecuadamente controlados con Relvar Ellipta 92/22 microgramos, se puede aumentar la dosis a 184/22 microgramos, lo que puede proporcionar una mejora adicional en el control del asma. Los pacientes deben ser reevaluados regularmente por un médico, de manera que la concentración de furoato de fluticasona/vilanterol que reciban siga siendo la óptima y solo se modifique a criterio médico. Se debe ajustar la dosis de forma que se administre la dosis más baja que mantenga un control eficaz de los síntomas. En adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores que requieran una dosis más alta de corticosteroide inhalado en combinación con un agonista β2 de acción prolongada se debe considerar la dosis de Relvar Ellipta 184/22 microgramos. Los pacientes con asma deben recibir la concentración de Relvar Ellipta que contenga la dosis apropiada de furoato de fluticasona (FF) en base a la gravedad de su enfermedad. Los prescriptores deben saber que en los pacientes con asma, una dosis diaria de 100 microgramos de furoato de fluticasona (FF) es aproximadamente equivalente a 250 microgramos de propionato de fluticasona (PF) dos veces al día, mientras que 200 microgramos de FF una vez al día es aproximadamente equivalente a 500 microgramos de PF dos veces al día. Niños menores de 12 años de edad: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Relvar Ellipta en niños menores de 12 años de edad para la indicación en asma. No hay datos disponibles. EPOC Adultos de 18 años de edad y mayores: Una inhalación de Relvar Ellipta 92/22 microgramos una vez al día. Relvar Ellipta 184/22 microgramos no está indicado para pacientes con EPOC. No hay un beneficio adicional con la dosis de 184/22 microgramos en comparación con la dosis de 92/22 microgramos y hay un posible aumento en el riesgo de desarrollar neumonía y de reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides (ver secciones 4.4 y 4.8). Los pacientes normalmente experimentan una mejora de la función pulmonar en los 16-17 minutos tras la inhalación de Relvar Ellipta. Población pediátrica: No hay un uso relevante de Relvar Ellipta en la población pediátrica para la indicación de EPOC. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (>65 años): No se requiere ajuste de dosis en esta población (ver sección 5.2). Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en esta población (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática: En estudios con sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave se observó un aumento en la exposición sistémica a furoato de fluticasona (ambos Cmax y AUC) (ver sección 5.2). Se debe tener precaución cuando se prescriben dosis a pacientes con insuficiencia hepática ya que pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas sistémicas asociadas con los corticosteroides. La dosis máxima para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave es de 92/22 microgramos (ver sección 4.4). Forma de administración: Relvar Ellipta se administra solo por vía inhalatoria. Debe administrarse a la misma hora del día, cada día. La decisión final sobre si la administración debe ser por la mañana o por la noche se deja a elección del médico. Si se olvida una dosis, la siguiente dosis debe administrarse al día siguiente a la hora habitual. Si se conserva en nevera, se debe dejar que el inhalador vuelva a temperatura ambiente durante por lo menos una hora antes de utilizarlo. Tras la inhalación, los pacientes deben aclararse la boca con agua sin tragarla. Cuando el inhalador se utiliza por primera vez, no es necesario comprobar que funciona correctamente, ni prepararlo de ninguna forma especial para su uso. Se deben seguir las instrucciones de uso paso a paso. El inhalador Ellipta está envasado en una bandeja que contiene una bolsa desecante para reducir la humedad. Una vez abierto se debe desechar la bolsa desecante. Se debe advertir al paciente de que no abra la bandeja hasta que esté preparado para inhalar la dosis. Cuando se saca el inhalador de la bandeja, estará en la posición “cerrado”. La fecha de “desechar el”, debe escribirse en el espacio designado para ello en la etiqueta del inhalador. La fecha de “desechar el” es de 6 semanas desde la fecha de apertura de la bandeja.

Después de esta fecha, el inhalador debe desecharse. La bandeja se puede desechar después de la primera apertura. Las instrucciones de uso paso a paso que se muestran a continuación para el inhalador Ellipta de 30 dosis también aplican para el inhalador Ellipta de 14 dosis.

Instrucciones de uso: 1. Leer las siguientes instrucciones antes de utilizar el inhalador - Si la tapa del inhalador se abre y cierra sin que se inhale el medicamento, se perderá la dosis. La dosis perdida quedará retenida de forma segura dentro del inhalador, pero no estará disponible para ser inhalada. No es posible administrarse accidentalmente una dosis adicional o una dosis doble mediante una inhalación.

Tapa Cada vez que se abre la tapa se prepara una dosis de medicamento.

Contador de dosis El contador de dosis indica cuántas dosis de medicamento quedan en el dispositivo. Antes de usar el inhalador, debe indicar exactamente 30 dosis.

Cada vez que se abre la tapa, el contador disminuye en 1 unidad.

Cuando quedan menos de 10 dosis, la mitad del contador de dosis se pone de color rojo.

Una vez se utiliza la última dosis, la mitad del contador de dosis se pone de color rojo e indica el número 0. El inhalador ahora está vacío.

Si se abre la tapa cuando el inhalador está vacío, el contador de dosis pasa de estar la mitad de color rojo a estarlo completamente.

2. Cómo preparar una dosis - Abrir la tapa cuando esté preparado para administrarse una dosis. No agitar el inhalador.

Deslizar la tapa hacia abajo hasta oír un ‘clic’. El medicamento está ahora preparado para ser inhalado. Como confirmación, el contador de dosis disminuye en 1 unidad. Si el contador de dosis no disminuye al oír el ‘clic’, el inhalador no liberará el medicamento. Llévelo al farmacéutico y solicite ayuda.

Boquilla Ranuras de ventilación

3. Cómo inhalar el medicamento - Mantener el inhalador alejado de la boca y espirar lo que razonablemente pueda.

No espirar dentro del inhalador. Colocar la boquilla entre los labios y cerrarlos firmemente alreadedor de la boquilla. No bloquear las ranuras de ventilación con los dedos. Realizar una inspiración prolongada, continua y profunda. Mantener la respiración tanto tiempo como sea posible (al menos 3-4 segundos). • Retirar el inhalador de la boca. • Espirar suave y lentamente.

Los labios se ajustan sobre la forma contorneada de la boquilla para la inhalación.

No bloquear la ranura de ventilación con los dedos.

Puede que no sea capaz de distinguir el sabor o notar el medicamento, incluso cuando utiliza el inhalador de forma correcta. 4. Cerrar el inhalador y enjuagarse la boca - Si quiere limpiar la boquilla utilice un pañuelo seco antes de cerrar la tapa. Deslizar la tapa hacia arriba hasta el tope para proteger la boquilla. Enjuagarse la boca con agua, una vez utilizado el inhalador. Esto hará que sea menos probable que se produzcan efectos adversos como ulceraciones en la boca o garganta.

Contraindicaciones - Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Advertencias y precauciones especiales de empleo - Empeoramiento de la enfermedad: El furoato de fluticasona/ vilanterol no se debe utilizar para tratar los síntomas agudos del asma o una exacerbación aguda en la EPOC, para lo que se requiere un broncodilatador de acción corta. El aumento de empleo de broncodilatadores de acción corta para aliviar los síntomas indica un empeoramiento en el control y los pacientes deben ser examinados por un médico. Los pacientes no deben interrumpir el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol en asma o EPOC, sin la supervisión de un médico ya que los síntomas pueden reaparecer tras interrumpir el tratamiento. Durante el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol pueden producirse acontecimientos adversos relacionados con el asma y exacerbaciones de la enfermedad. Se debe pedir a los pacientes que continúen el tratamiento, pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran tras comenzar el tratamiento con Relvar Ellipta. Broncoespasmo paradójico: Tras la administración de la dosis puede aparecer broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato en las sibilancias. Se debe de tratar inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta. Se debe interrumpir el tratamiento con Relvar Ellipta inmediatamente, evaluar al paciente e instaurar un tratamiento alternativo si es necesario. Efectos cardiovasculares: Se pueden observar efectos cardiovasculares, como arritmias cardiacas, por ejemplo taquicardia supraventricular y extrasístoles, con medicamentos simpaticomiméticos, incluido Relvar Ellipta. Por lo tanto, furoato de fluticasona/vilanterol se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave se debe usar la dosis de 92/22 microgramos y se debe controlar a los pacientes por las reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides (ver sección 5.2). Efectos sistémicos de los corticosteroides: Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con el uso de corticosteroides administrados por vía oral. Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, cataratas y glaucoma y más raramente, una serie de efectos psicológicos o del comportamiento que incluyen hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños). Furoato de fluticasona/vilanterol se debe administrar con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar o en pacientes con infecciones crónicas o no tratadas. Hiperglucemia: Se han notificado casos de aumento de los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos, lo cual debe tenerse en cuenta cuando se prescriba a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Neumonía en pacientes con EPOC: Se ha observado un aumento en la aparición de neumonías en pacientes con EPOC que reciben furoato de fluticasona/vilanterol. También hubo un aumento en la incidencia de neumonías que requirieron hospitalización. En algunos casos, estos acontecimientos de neumonía fueron mortales (ver sección 4.8). Los médicos deben permanecer atentos ante un posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se solapan con los síntomas de las exacerbaciones por EPOC. Entre los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC que reciben furoato de fluticasona/vilanterol se incluyen fumadores actuales, pacientes con antecedentes de neumonía previa, pacientes con un índice de masa corporal <25 kg/m2 y pacientes con un FEV1 (volumen espiratorio forzado) <50% del normal. Estos factores se deben considerar cuando se prescribe furoato de fluticasona/vilanterol y se debe volver a evaluar el tratamiento si se produce neumonía.

Relvar Ellipta 184/22 microgramos no está indicado para pacientes con EPOC. No hay un beneficio adicional con la dosis de 184/22 microgramos en comparación con la dosis de 92/22 microgramos y hay un posible aumento en el riesgo de que se produzcan reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides (ver sección 4.8). La incidencia de neumonía en pacientes con asma fue frecuente con la dosis más alta. La incidencia de neumonía en pacientes con asma que utilizaban la dosis de 184/22 microgramos de furoato de fluticasona/vilanterol fue numéricamente mayor en comparación con los que recibían la dosis de 92/22 microgramos de furoato de fluticasona/vilanterol o placebo (ver sección 4.8). No se identificaron factores de riesgo. Excipientes: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben usar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - Las interacciones clínicamente significativas mediadas por furoato de fluticasona/vilanterol a las dosis clínicas se consideran poco probables debido a las bajas concentraciones plasmáticas que se alcanzan tras la inhalación de la dosis. Interacción con betabloqueantes: Los bloqueantes β2-adrenérgicos pueden disminuir o antagonizar el efecto de los agonistas β2-adrenérgicos. Se debe evitar el uso concomitante de bloqueantes β2-adrenérgicos no selectivos y selectivos a menos que existan razones de peso para su uso. Interacción con inhibidores del CYP3A4: Furoato de fluticasona y vilanterol sufren ambos un rápido aclaramiento debido a un intenso metabolismo de primer paso mediado por la enzima hepática CYP3A4. Se recomienda tener precaución cuando se administra este medicamento junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol, ritonavir), ya que es posible un aumento en la exposición sistémica tanto de furoato de fluticasona como de vilanterol, por lo que se recomienda evitar el uso concomitante. Se realizó un estudio de interacción con CYP3A4 a dosis repetidas en sujetos sanos con la combinación furoato de fluticasona/vilanterol (184/22 microgramos) y ketoconazol (400 mg), potente inhibidor del CYP3A4. La administración concomitante aumentó la media del AUC(0-24) y Cmax de furoato de fluticasona en un 36% y 33%, respectivamente. El aumento de la exposición de furoato de fluticasona se asoció con una reducción del 27% en la media ponderada entre 0-24 horas del cortisol sérico. La administración concomitante aumentó la media del AUC(0-t) y Cmax de vilanterol en un 65% y 22%, respectivamente. El aumento de la exposición de vilanterol no se asoció con un aumento de los efectos sistémicos relacionados con los agonistas β2 como el ritmo cardiaco, los niveles de potasio en sangre o el intervalo QTcF. Interacción con inhibidores de la glicoproteína-P: Furoato de fluticasona y vilanterol son ambos sustratos de la glicoproteína-P (P-gp). En un estudio clínico farmacológico realizado en sujetos sanos a los que se administró conjuntamente vilanterol y verapamilo, potente inhibidor de la P-gp e inhibidor moderado del CYP3A4, no se observó ningún efecto significativo en la farmacocinética de vilanterol. No se han realizado estudios clínicos farmacológicos con un inhibidor específico P-gp y furoato de fluticasona. Medicamentos

simpaticomiméticos: La administración concomitante con otros medicamentos simpaticomiméticos (en monoterapia o como parte de una combinación) pueden potenciar las reacciones adversas de furoato de fluticasona/vilanterol. Relvar Ellipta no debe utilizarse en combinación con otros agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada o medicamentos que contengan agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada. Población pediátrica: Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos. Fertilidad, embarazo y lactancia - Embarazo: Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a exposiciones que no son relevantes clínicamente (ver sección 5.3). No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de furoato de fluticasona y vilanterol trifenatato en mujeres embarazadas.

Solo se debe considerar la administración de furoato de fluticasona/vilanterol en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto. Lactancia: No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de furoato de fluticasona o vilanterol trifenatato y/o sus metabolitos en la leche materna. Sin embargo, otros corticosteroides y β2 agonistas fueron detectados en la leche materna (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: No hay datos de fertilidad en humanos. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos de furoato de fluticasona/vilanterol trifenatato sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de furoato de fluticasona o vilanterol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad: Los resultados de ensayos clínicos amplios en asma y en EPOC fueron utilizados para determinar la frecuencia de las reacciones adversas asociadas a furoato de fluticasona/vilanterol. En el programa de desarrollo clínico en asma fueron incluidos un total de 7.034 pacientes en una evaluación integrada de reacciones adversas. En el programa de desarrollo clínico en EPOC se incluyeron un total de 6.237 sujetos en una evaluación integrada de reacciones adversas. Las reacciones adversas de furoato de fluticasona y vilanterol notificadas con más frecuencia fueron cefalea y nasofaringitis. A excepción de la neumonía y las fracturas, el perfil de seguridad fue similar en pacientes con asma y EPOC. Durante los ensayos clínicos, la neumonía y las fracturas se observaron generalmente con mayor frecuencia en pacientes con EPOC. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran clasificadas por órganos y frecuencia. Para la clasificación de frecuencias se utiliza el siguiente convenio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Sistema de clasificación de órganos Infecciones e infestaciones

Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardiacos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Reacciones adversas Neumonía* Infecciones del tracto respiratorio superior Bronquitis Gripe Candidiasis en la boca y garganta Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción, y urticaria Cefalea Extrasístoles Nasofaringitis Dolor orofaríngeo Sinusitis Faringitis Rinitis Tos Disfonía Dolor abdominal Artralgia Dolor de espalda Fracturas** Pirexia

Frecuencia Frecuentes

la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de la hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Se producen interacciones moleculares entre los corticosteroides y LABAs, por las que los esteroides activan el gen del receptor β2 aumentando el número de receptores y la sensibilidad, y los LABAs preparan al receptor glucocorticoide para la activación dependiente de esteroides y aumentan la translocación nuclear celular. Estas interacciones sinérgicas se reflejan en un aumento de la actividad anti-inflamatoria, que se ha demostrado in vitro e in vivo en una variedad de células inflamatorias relevantes para la fisiopatología del asma y EPOC. En estudios de biopsias de las vías respiratorias con furoato de fluticasona y vilanterol se ha demostrado también la sinergia entre corticosteroides y LABAs a las dosis clínicas de los medicamentos en pacientes con EPOC. Eficacia clínica y seguridad: Asma: Tres estudios fase III aleatorizados, doble ciego (HZA106827, HZA106829 y HZA106837) de diferente duración evaluaron la seguridad y eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente. Todos los sujetos estaban utilizando CSI (corticosteroides inhalados) con o sin LABA durante al menos 12 semanas antes de la visita 1. En el estudio HZA106837 todos los pacientes tuvieron al menos una exacerbación que requirió tratamiento con corticosteroides orales en el año anterior a la visita 1. HZA106827 tuvo una duración de 12 semanas y evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=201] y FF 92 microgramos [n=205] en comparación con placebo [n=203], todos ellos administrados una vez al día. HZA106829 tuvo una duración de 24 semanas y evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 184/22 microgramos [n=197] y FF 184 microgramos [n=194] ambos administrados una vez al día en comparación con 500 microgramos de PF dos veces al día [n=195]. En HZA106827/HZA106829 las variables co-primarias de eficacia fueron el cambio respecto a los valores basales en la visita clínica del FEV1 valle (pre-broncodilatador y pre-dosis) al final del periodo de tratamiento en todos los sujetos y la media ponderada de los valores seriados del FEV1 durante 0 a 24 horas después de la administración de la dosis calculado en un subconjunto de los sujetos al final del periodo de tratamiento. El cambio respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate durante el tratamiento fue una variable secundaria robusta.

Los resultados de las variables primarias y de las principales variables secundarias de estos estudios se describen en la Tabla 1.

Tabla 1 - Resultados de las variables primarias y principales variables secundarias en HZA106827 y HZA106829 Nº de estudio Dosis de tratamiento de FF/ VI*(microgramos)

HZA106829 FF/VI 184/22 una vez al día vs FF 184 una vez al día

HZA106827

FF/VI 184/22 una vez al día vs PF 500 dos veces al día

FF/VI 92/22 una vez al día vs FF 92 una vez al día

FF/VI/92/22 una vez al día vs placebo una vez al día

Cambios respecto a los valores basales en el FEV1 valle por el método de Última Observación Realizada (LOCF)

Raras Muy frecuentes Poco frecuentes Muy frecuentes Frecuentes

Diferencia de tratamiento Valor p (IC 95%)

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

p<0,001 (108; 277)

p<0,001 (127; 294)

p=0,405 (-48; 120)

p<0,001 (87; 258)

Media ponderada de los valores seriados del FEV1 en las 0-24 horas después de la dosis Diferencia de tratamiento Valor p (IC 95%)

136 ml

206 ml

116 ml

302 ml

p=0,048 (1; 270)

p=0,003 (73; 339)

p=0,06 (-5; 236)

p<0,001 (178; 426)

Cambios respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate Diferencia entre tratamientos Valor p (IC 95%)

11,7%

6,3%

10,6%

19,3%

p<0,001 (4,9; 18,4)

p=0,067 (-0,4; 13,1)

p<0,001 (4,3; 16,8)

p<0,001 (13,0; 25,6)

Cambios respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin síntomas Frecuentes Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de Frecuentes administración *, **Ver a continuación “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Neumonía: En un análisis integrado de dos estudios replicados de un año de duración en pacientes con EPOC con una exacerbación en el año anterior (n = 3.255), el número de casos de neumonía por 1.000 pacientes-año fue 97,9 con FF/VI 184/22, 85,7 en el grupo FF/VI 92/22 y 42,3 en el grupo VI 22. En el caso de neumonía severa, el número de casos correspondiente por 1.000 pacientes-año fueron 33,6, 35,5 y 7,6 respectivamente, mientras que los casos de neumonía grave por 1.000 pacientes-año fueron 35,1 para FF/VI 184/22, 42,9 con FF/VI 92/22, 12,1 con VI 22.

Por último, los casos de neumonía con desenlace mortal (ajustados por exposición) fueron 8,8 para FF/VI 184/22 frente a 1,5 para FF/VI 92/22 y 0 para VI 22. En un análisis integrado de 11 estudios en asma (7.034 pacientes), la incidencia de neumonía por 1.000 pacientes-año fue 18,4 para FF/VI 184/22 frente a 9,6 para FF/VI 92/22 y 8,0 en el grupo placebo.

Fracturas: En dos estudios replicados de 12 meses de duración en el que participaron un total de 3.255 pacientes con EPOC, la incidencia de fracturas óseas fue baja de forma global en todos los grupos de tratamiento, con una incidencia mayor en todos los grupos con Relvar Ellipta (2%) en comparación con el grupo vilanterol 22 microgramos (<1%).

Aunque hubo más fracturas en los grupos de tratamiento con Relvar Ellipta en comparación con el grupo vilanterol 22 microgramos, las fracturas típicamente asociadas al uso de corticosteroides (por ejemplo compresión espinal/fracturas vertebrales toracolumbares, fracturas de cadera y acetabulares) se produjeron en <1% en los brazos de tratamiento con Relvar Ellipta y vilanterol. En un análisis integrado de 11 estudios en asma (7.034 pacientes), la incidencia de fracturas fue <1%, y normalmente se asociaban con traumatismos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. Sobredosis - Síntomas y signos: Una sobredosis de furoato de fluticasona/vilanterol puede producir signos y síntomas debido a la acción de los componentes por separado, incluyendo aquellos que se observan con una sobredosis de otros β2-agonistas y en consistencia con los efectos de clase conocidos de los corticosteroides inhalados (ver sección 4.4). Tratamiento: No hay un tratamiento específico para la sobredosis con furoato de fluticasona/ vilanterol. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir el tratamiento de soporte necesario y un seguimiento apropiado. Solo se debe considerar la administración de betabloqueantes cardioselectivos cuando se produzcan efectos clínicamente relevantes debidos a una sobredosis grave de vilanterol y que no respondan a las medidas de soporte. Los betabloqueantes cardioselectivos se deben usar con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Para un manejo adicional se deben seguir las recomendaciones clínicas indicadas o las recomendaciones del Centro Nacional de Toxicología, si estuvieran disponibles. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico: Agentes para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Adrenérgicos y otros agentes para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, código ATC: R03AK10. Mecanismo de acción: Furoato de fluticasona y vilanterol son dos tipos de medicamentos (un corticosteroide sintético y un agonista selectivo del receptor β2 de acción prolongada). Efectos farmacodinámicos: Furoato de fluticasona: Furoato de fluticasona es un corticosteroide sintético trifluorinado con una potente actividad anti-inflamatoria. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual furoato de fluticasona actúa sobre los síntomas del asma y EPOC. Los corticosteroides han demostrado tener una amplia variedad de acciones sobre diversos tipos celulares (por ejemplo, eosinófilos, macrófagos, linfocitos) y mediadores (por ejemplo, citoquinas y quimioquinas involucradas en la inflamación).

Vilanterol trifenatato: Vilanterol trifenatato es un agonista selectivo β2-adrenérgico de acción prolongada (LABA).

El efecto farmacológico de los fármacos agonistas β2-adrenérgicos, incluido vilanterol trifenatato, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la transformación de la adenosín trifosfato (ATP) a la adenosín monofosfato - 3’,5’ cíclico (AMP cíclico). El aumento en los niveles del AMP cíclico produce

Diferencia entre tratamientos Valor p (IC 95%)

8,4%

4,9%

12,1%

18,0%

p=0,010 (2,0; 14,8)

p=0,137 (-1,6; 11,3)

p<0,001 (6,2; 18,1)

p<0,001 (12,0; 23,9)

Cambios respecto a los valores basales en el flujo espiratorio máximo por la mañana Diferencia entre tratamientos Valor p (IC 95%)

33,5 l/min

32,9 l/min

14,6 l/min

33,3 l/min

p<0,001 (22,3; 41,7)

p<0,001 (24,8; 41,1)

p<0,001 (7,9; 21,3)

p<0,001 (26,5; 40,0)

Cambios respecto a los valores basales en el flujo espiratorio máximo por la noche Diferencia entre 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min tratamientos Valor p p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 (IC 95%) (22,5; 38,9) (18,0; 34,3) (5,8; 18,8) (21,7; 34,8) *FF/VI = furoato de fluticasona/vilanterol.

HZA106837 tuvo una duración de tratamiento variable (desde un mínimo de 24 semanas a un máximo de 76 semanas, en el que la mayoría de los pacientes fueron tratados durante al menos 52 semanas). En HZA106837, los pacientes fueron aleatorizados para recibir bien furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=1.009] o FF 92 microgramos [n=1.010] ambos administrados una vez al día. En HZA106837 la variable primaria fue el tiempo hasta la primera exacerbación asmática grave. Una exacerbación asmática grave se definió como un empeoramiento del asma que requirió el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días, o una hospitalización o visita a urgencias como consecuencia de que el asma requirió el uso de corticosteroides sistémicos. Se evaluó también como variable secundaria el cambio medio ajustado respecto los valores basales en el FEV1 valle. En HZA106837 el riesgo de tener una exacerbación asmática grave en pacientes que recibieron furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos se redujo en un 20% en comparación con FF 92 microgramos en monoterapia (hazard ratio 0,795; p=0,036 IC 95% 0,642; 0,985).

La tasa de exacerbaciones asmáticas graves por paciente y año fue 0,19 en el grupo FF 92 microgramos (aproximadamente 1 cada 5 años) y 0,14 en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos (aproximadamente 1 cada 7 años). La proporción de la tasa de exacerbaciones para furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos frente a FF 92 microgramos fue 0,755 (IC 95% 0,603; 0,945). Esto representa una reducción del 25% en la tasa de exacerbaciones asmáticas graves para los sujetos tratados con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos en comparación con FF 92 microgramos (p=0,014). El efecto broncodilatador de 24-horas de furoato de fluticasona/vilanterol se mantuvo durante un año de tratamiento en el que no hubo evidencia de pérdida de eficacia (sin taquifilaxia). Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos demostró de forma consistente la mejora en el FEV1 valle de 83 ml a 95 ml en las semanas 12, 36 y 52 y al final del estudio en comparación con FF 92 microgramos (p<0,001 IC 95% 52; 126 ml al final del estudio). El cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos estuvieron bien controlados (ACQ7 ≤0,75) al final del tratamiento en comparación con el 36% de los sujetos en el grupo FF 92 microgramos (p<0,001 IC 95% 1,23; 1,82). Estudios frente a las combinaciones con salmeterol/propionato de fluticasona: En un estudio de 24 semanas de duración (HZA113091) en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente se demostró mejoras en la función pulmonar respecto a los valores basales tanto con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos administrado una vez al día por la noche como con salmeterol/PF 50/250 microgramos administrado dos veces al día. El aumento medio ajustado entre tratamientos respecto a los valores basales en la media ponderada durante 0 a 24 horas del FEV1 de 341 ml (furoato de fluticasona/vilanterol) y 377 ml (salmeterol/PF) demostró una mejora global en la función pulmonar durante 24 horas para ambos tratamientos. La diferencia media ajustada entre tratamientos de 37 ml entre los grupos no fue estadísticamente significativa (p=0,162).

En el FEV1 valle los sujetos en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol alcanzaron un cambio medio en LS de 281 ml respecto a los valores basales y los sujetos en el grupo salmeterol/PF un cambio de 300 ml; (la diferencia media ajustada entre tratamientos de 19 ml (IC 95%:-0,073; 0,034) no fue estadísticamente significativa (p=0,485). No se han realizado estudios comparativos frente a salmeterol/PF o frente a otras combinaciones CSI/LABA que comparen de forma

adecuada los efectos de las exacerbaciones en asma. Furoato de fluticasona en monoterapia: Un estudio de 24 semanas de duración aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (FFA112059) evaluó la seguridad y eficacia de FF 92 microgramos una vez al día [n=114] y PF 250 microgramos dos veces al día [n=114] frente a placebo [n=115] en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente. Todos los sujetos tuvieron que estar tratados con una dosis estable de un CSI durante al menos 4 semanas antes de la visita 1 (visita de selección) y no se permitía el uso de LABAs en las 4 semanas anteriores a la visita 1. La variable primaria de eficacia fue el cambio respecto a los valores basales en la visita clínica del FEV1 valle (pre-broncodilatador y pre-dosis) al final del periodo de tratamiento. Una variable secundaria robusta fue el cambio respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate durante el periodo de tratamiento de 24 semanas. En la semana 24, aumentó el FEV1 valle en 146 ml (IC 95% 36; 257 ml; p=0,009) y 145 ml (IC 95% 33; 257 ml; p=0,011) con FF y PF respectivamente en comparación con placebo. Se aumentó el porcentaje de días sin medicación de rescate en 14,8% (IC 95% 6,9; 22,7; p<0,001) y 17,9% (IC 95% 10,0; 25,7; p<0,001) con FF y PF respectivamente frente a placebo. Estudio de exposición a alérgenos: En un estudio (HZA113126) cruzado de cuatro brazos a dosis repetidas, controlado con placebo en pacientes con asma leve se evaluó el efecto broncoprotector de furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos en la respuesta asmática temprana y tardía a alérgenos inhalados. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos, FF 92 microgramos, vilanterol 22 microgramos o placebo una vez al día durante 21 días seguidos de una exposición a alérgenos 1 hora después de la dosis final. Los alérgenos fueron ácaros de polvo, caspa de gato, polen de abedul; la selección se basó en las pruebas de detección individual. Las mediciones de los valores seriados del FEV1 se compararon con los valores previos a la exposición a alérgenos medidos tras la inhalación de solución salina (valores iniciales). En general, se observaron efectos mayores sobre la respuesta asmática temprana con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos en comparación con FF 92 microgramos o vilanterol 22 microgramos en monoterapia. Tanto furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos como FF 92 microgramos suprimieron prácticamente la respuesta asmática tardía en comparación con vilanterol en monoterapia. Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos proporcionó una mayor protección frente a la hiperreactividad bronquial inducida por alérgenos en comparación con FF y vilanterol en monoterapia evaluada el Día 22 mediante la prueba de provocación con metacolina. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: El programa de desarrollo clínico en EPOC incluyó un estudio de 12 semanas (HZC113107), dos estudios de 6 meses (HZC112206, HZC112207) y dos estudios de un año de duración (HZC102970, HZC102871) aleatorizados y controlados en pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC. Estos estudios incluían medidas de función pulmonar, disnea y exacerbaciones moderadas y graves. Estudios de seis meses: Los estudios HZC112206 y HZC112207 fueron de 24 semanas de duración, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos que comparaban el efecto de la combinación frente a vilanterol y FF en monoterapia y frente a placebo. HZC112206 evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 46/22 microgramos [n=206] y furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=206] en comparación con FF 92 microgramos [n=206], vilanterol 22 microgramos [n=205] y placebo [n=207], todos administrados una vez al día. HZC112207 evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=204] y furoato de fluticasona/vilanterol 184/22 microgramos [n=205] en comparación con FF 92 microgramos [n=204], FF 184 microgramos [n=203] y vilanterol 22 microgramos [n=203] y placebo [n = 205], todos administrados una vez al día. Todos los pacientes debían tener antecedentes de haber fumado por lo menos 10 paquetes-año; que el cociente FEV1/FVC post-salbutamol fuera menor o igual a 0,70; que el FEV1 post-salbutamol fuera menor o igual a 70% del normal y tuvieran una puntuación de disnea por la Escala Modificada de Evaluación de la Disnea (mMRC) ≥2 (escala de 0 a 4) en la fase de selección. En la fase de selección, el FEV1 medio pre-broncodilatador fue 42,6% y 43,6% del normal, y la reversibilidad media fue 15,9% y 12,0% en HZC112206 y HZC112207, respectivamente. Las variables co-primarias en ambos estudios fueron la media ponderada del FEV1 desde 0 a 4 horas tras la dosis el Día 168 y el cambio respecto a los valores basales del FEV1 valle pre-dosis el Día 169. En un análisis integrado de ambos estudios, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos demostró mejoras clínicamente relevantes en la función pulmonar. El Día 169 furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos y vilanterol aumentaron la media ajustada del FEV1 valle en 129 ml (IC 95%: 91; 167 ml; p<0,001) y 83 ml (IC 95%: 46; 121 ml; p<0,001) respectivamente en comparación con placebo. Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos aumentó el FEV1 valle en 46 ml en comparación con vilanterol (IC 95%: 8; 83 ml, p=0,017). El Día 168 furoato de fluticasona/ vilanterol 92 /22 microgramos y vilanterol aumentaron la media ajustada de la media ponderada del FEV1 durante 0 a 4 horas en 193 ml (IC 95%: 156; 230 ml; p<0,001) y 145 ml (IC 95%: 108; 181 ml, p<0,001) respectivamente en comparación con placebo. Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos aumentó la media ajustada de la media ponderada del FEV1 durante 0 a 4 horas en 148 ml en comparación con FF en monoterapia (IC 95%: 112; 184 ml; p < 0,001). Estudios de 12 meses: Los estudios HZC102970 y HZC102871 fueron estudios de 52 semanas de duración aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos que comparaban el efecto de furoato de fluticasona/vilanterol 184/22 microgramos, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos, furoato de fluticasona/vilanterol 46/22 microgramos con vilanterol 22 microgramos, todos administrados una vez al día, sobre la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves en sujetos con EPOC que tenían antecedentes de haber fumado por lo menos 10 paquetes-año y un cociente FEV1/FVC post-salbutamol menor o igual que 0,70 y un FEV1 post-salbutamol menor o igual al 70% del normal y un historial documentado de ≥ 1 exacerbación de EPOC que requirió antibióticos y/o corticosteroides orales u hospitalización en los 12 meses anteriores a la visita 1. La variable primaria fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves. Las exacerbaciones moderadas/graves se definieron como empeoramiento de los síntomas que requirieron tratamiento con corticosteroides orales y/o antibióticos u hospitalización de los pacientes. Ambos estudios tuvieron un periodo de pre-inclusión de 4 semanas durante el cual todos los sujetos recibieron de forma abierta salmeterol/PF 50/250 dos veces al día para estandarizar el tratamiento farmacológico de la EPOC y estabilizar la enfermedad antes de asignar al azar la medicación del estudio ciego durante 52 semanas. Antes del periodo de preinclusión, los sujetos interrumpieron el uso de medicación previa para la EPOC a excepción de los broncodilatadores de acción corta. Durante el periodo de tratamiento no estaba permitido el uso concomitante de broncodilatadores inhalados de acción prolongada (agonistas β2 y anticolinérgicos), medicamentos con la combinación ipratropio/ salbutamol, agonistas orales β2, y las preparaciones de teofilina. Los corticosteroides orales y antibióticos estaban permitidos bajo directrices específicas de uso para el tratamiento de exacerbaciones agudas de la EPOC. Los sujetos utilizaron salbutamol en función de las necesidades a lo largo de los estudios. Los resultados de ambos estudios demostraron que el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos una vez al día conllevaba una tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC menor que con vilanterol (Tabla 2).

Tabla 2: Análisis de tasas de exacerbaciones tras 12 meses de tratamiento HZC102970 furoato de fluticasona/ vilanterol 92/22 Variable (n=403) Exacerbaciones moderadas y graves Tasa media 1,14 0,90 anual ajustada Vilanterol (n=409)

HZC102871

Vilanterol (n=409)

1,05

furoato de fluticasona/ vilanterol 92/22 (n=403) 0,70

HZC102970 y HZC102871 integrado furoato de fluticasona/ Vilanterol vilanterol (n=818) 92/22 (n=806) 1,11

Ratio vs VI (IC 95%) Valor p % reducción (IC 95%) Diferencia absoluta en número por año vs VI (IC 95%) Tiempo hasta la primera exacerbación: Hazard ratio (IC 95%) % reducción riesgo Valor p

0,79 (0,64; 0,97)

0,66 (0,54; 0,81)

0,73 (0,63; 0,84)

0,024 21 (3; 36)

<0,001 34 (19; 46)

<0,001 27 (16; 37)

0,24 (0,03; 0,41)

0,36 (0,20; 0,48)

0,30 (0,18; 0,41)

0,80 (0,66; 0,99) 20

0,72 (0,59; 0,89) 28

0,76 (0,66; 0,88) 24

0,036

0,002

p<0,001

En un análisis integrado de HZC102970 y HZC102871 a la semana 52, se observó una mejora en la media ajustada del FEV1 valle (42 ml IC 95%: 19; 64 ml; p<0,001) al comparar furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos frente a vilanterol 22 microgramos. El efecto broncodilatador de 24 horas de furoato de fluticasona/vilanterol se mantuvo desde la primera dosis y a lo largo de un año de tratamiento sin evidencia de pérdida de eficacia (sin taquifilaxia).

En general, a través de los dos estudios combinados 2.009 pacientes (62%) tenían antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares en la fase de selección. La incidencia de antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares fue similar en todos los grupos de tratamiento en los que los pacientes tenían más frecuentemente hipertensión (46%), seguidos de hipercolesterolemia (29%) y diabetes mellitus (12%). Se observaron efectos similares en la reducción de exacerbaciones moderadas y graves en este subgrupo en comparación con la población total. En pacientes con antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos produjo una disminución significante en la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC en comparación con vilanterol (tasa anual media ajustada de 0,83 y 1,18 respectivamente, 30% de reducción (IC 95%: 16; 42%; p<0,001)). También se observaron mejoras en la media ajustada del FEV1 valle (44 ml IC 95%: 15; 73 ml, (p=0,003) en este subgrupo en la semana 52 cuando se comparaba el furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos frente a vilanterol 22 microgramos. Estudios frente a las combinaciones con salmeterol/propionato de fluticasona: En un estudio de 12 semanas de duración (HZC113107) en pacientes con EPOC ambos tratamientos, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos administrado una vez al día por la mañana y salmeterol/PF 50/500 microgramos administrado dos veces al día, demostraron mejoras respecto a los valores basales en la función pulmonar. El aumento de la media ajustada entre tratamientos respecto a los valores basales en la media ponderada del FEV1 durante 0 a 24 horas de 130 ml (furoato de fluticasona/vilanterol) y 108 ml (salmeterol/PF) demostraron una mejora global en la función pulmonar durante las 24 horas en ambos tratamientos. La diferencia media ajustada entre tratamientos de 22 ml (IC 95%: -18; 63 ml) entre los grupos no fue estadísticamente significativa (p=0,282). El cambio medio ajustado respecto a los valores basales del FEV1 valle en el Día 85 fue 111 ml en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol y 88 ml en el grupo salmeterol/PF; la diferencia de 23 ml (IC 95%: -20; 66) entre los grupos de tratamiento no fue clínicamente relevante o estadísticamente significativa (p=0,294). No se han realizado estudios comparativos frente a salmeterol/PF o frente a otros broncodilatadores establecidos que permitan comparar de forma adecuada los efectos sobre las exacerbaciones en EPOC. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Relvar Ellipta en los diferentes grupos de la población pediátrica en EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Relvar Ellipta en uno o más grupos de la población pediátrica en asma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes - Lactosa monohidrato. Estearato de magnesio. Incompatibilidades - No procede. Periodo de validez - 2 años. Periodo de validez una vez abierta la bandeja: 6 semanas. Precauciones especiales de conservación - No conservar a temperatura superior a 25ºC. Si se conserva el dispositivo en nevera se debe permitir que el inhalador alcance la temperatura ambiente durante al menos una hora antes de su uso. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Debe utilizarse en un plazo de 6 semanas tras la apertura de la bandeja. Escribir la fecha en la que el inhalador se debe desechar en el espacio designado para ello, que aparece en la etiqueta del inhalador. La fecha se debe anotar tan pronto como el inhalador se saque de la bandeja. Naturaleza y contenido del envase - El dispositivo inhalador está formado por un cuerpo gris claro, un protector de la boquilla amarillo, y un contador de dosis, envasado en una bandeja de aluminio laminada que contiene una bolsa desecante.

La bandeja está sellada con una tapa de aluminio desplegable. El dispositivo inhalador contiene dos tiras de aluminio laminado de 14 o 30 dosis. El dispositivo inhalador es un dispositivo multi-componente compuesto de polipropileno, polietileno de alta densidad, polioximetileno, polibutileno tereftalato, acrilonitrilo butadieno estireno, policarbonato y acero inoxidable. Tamaños de envases de 14 o 30 dosis por inhalador. Envase clínico de 3 x 30 dosis por inhalador.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Para las instrucciones de uso, ver sección 4.2. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Glaxo Group Limited. 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida. PRECIOS: Relvar Ellipta 92 microgramos/22 microgramos polvo para inhalación, unidosis. 30 dosis. PVL: 33,00 € PVP: 49,53 € PVP IVA: 51,52 €. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/13/886/001, EU/1/13/886/002, EU/1/13/886/003. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 13 noviembre 2013. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 12/2014. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GSK telf. 91 807 03 01, fax 91 807 59 40, email: unidad.farmacovigilancia@gsk.com Relvar® y Ellipta® son marcas registradas propiedad del grupo GlaxoSmithKline Relvar® Ellipta® ha sido desarrollado en colaboración con Theravance, Inc.

0,81

Información de seguridad: En los estudios fase III con furoato de fluticasona/vilanterol FF/VI (todas las dosis) se evaluaron los datos de seguridad de 7.034 pacientes con asma y 6.237 pacientes con EPOC. Las reacciones adversas notificadas como muy frecuentes fueron cefaleas y nasofaringitis y frecuentes, la candidiasis orofaríngea e infecciones del tracto respiratorio superior, entre otras.

Durante los estudios con FF/VI, las neumonías y las fracturas se observaron más frecuentamente en pacientes con EPOC que en pacientes con asma. Entre los factores de riesgo de neumonía en pacientes EPOC que reciben FF/VI se incluyen: ser fumador activo, neumonías previas, índice de masa corporal <25Kg/m2 y FEV1<50%. Relvar tiene un perfil de seguridad favorable1