Procedimientos y terapéuticas
Citocinas v.g. TNF-_
GC
Receptor
Extracelular Membrana plasmática
Intracelular
NF-gB
hsp 90
Intranuclear
NF-gB
GR
Transrepresión
gen expresión genes inflamatorios citocinas, iNOS, COX2 gen
+GRE zona promotora del gen
Transactivación Expresión genes antiinflamatorios v.g. lipocortina-1, lkB-_ , `2-AR
Figura 1. Mecanismo molecular de la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides (GC). El receptor citoplásmico de glucocorticoides (GR) está envuelto por unas chaperonas (principalmente, la proteína de choque térmico hsp 90). La unión del corticoide con su receptor lo activa liberándolo de las chaperonas y permitiéndole la translocación al núcleo, que es su sitio principal de acción. En el núcleo, el complejo GR se une como homodímeros al promotor de genes que contienen elementos de respuesta a corticoides (GRE). La fijación al ADN del GR puede dar lugar a la activación (transactivación) o a la inhibición de la expresión génica, lo que depende del carácter activador (+GRE) o inhibidor (nGRE) del GRE (la inhibición directa de la expresión génica por unión a nGRE no se muestra en la Figura). Los corticoides pueden inhibir la expresión génica de forma indirecta, sin unirse al ADN, mediante una interacción proteína-proteína con factores de transcripción que tengan carácter proinflamatorio. Estos factores de transcripción como el factor nuclear-g B (NF-g B) y otros, se activan por diversas citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-_ ) tras la estimulación de sus correspondientes receptores específicos de superficie. Los factores de transcripción como el NF-g B activan la expresión de una variedad de genes inflamatorios uniéndose a sitios específicos del promotor de dichos genes. El complejo GR puede interferir la acción de estos factores de transcripción uniéndose con ellos en el mismo citosol, o bien interfiriendo su acción a nivel del promotor del gen (en este caso actuando como monómero). Este último mecanismo se conoce como transrepresión, y es muy importante para la actividad antiinflamatoria de los corticoides, estando vinculado a la modificación del balance de acetilación de histonas (véase Fig. 2).
a diferencia de los receptores de otros muchos tipos de fármacos, incluidos los agonistas de adrenoceptores ` 2, no se encuentran en la membrana plasmática sino que son receptores intracelulares ampliamente distribuidos en una gran diversidad de tipos celulares en el pulmón, con altos niveles de expresión en el epitelio de vías aéreas y en el endotelio de vasos bronquiales. No se han encontrado diferencias entre los niveles de expresión de ARNm y proteína del GR de controles sanos versus pacientes de asma y EPOC. 308
Los GR forman parte de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides que presentan una marcada homología estructural. El GR presenta cuatro dominios8: un segmento aminoterminal implicado en la transactivación de genes y en la unión a otros factores de transcripción; un dominio o zona central en la molécula que posee un doble motivo «en dedo de zinc» para su fijación al ADN; otro dominio de transactivación importante en la translocación al núcleo; y el segmento carboxiterminal al que se fija el ligando endógeno