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Prólogo de los editores

Tras la buena acogida de la obra Manual de Neumología y Cirugía Torácica, y pasados unos pocos años, la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica decidió emprender su segunda edición. El encargo de la Junta de la Sociedad recibido por los abajo firmantes fue pues el de coordinar el nuevo Manual. Con admirable generosidad, la Junta pasó dicho encargo a los nuevos coordinadores sin ningún condicionante. De esta forma, el resultado responde a la interpretación de los coordinadores, y cualquier crítica sobre el resultado debe dirigirse a nosotros en exclusiva. El equipo coordinador entendió que la primera edición de la obra se había producido en una época en la que, pasados los años de consolidación de la especialidad y de la propia Sociedad, la Neumología y la Cirugía Torácica españolas habían entrado en una fase de crecimiento y expansión. En concordancia, interpretó que la idea de los coordinadores de la primera edición pudo ser la de hacer participar el mayor número posible de grupos neumológicos existentes. Se favorecía así, por un lado, el mutuo conocimiento de la actividad de los diferentes grupos, y por el otro, con la autoría múltiple de los capítulos, se facilitaba la experiencia a los elementos más jóvenes, haciéndolos participar tutelados por los más experimentados del mismo grupo. Esta de-

cisión determinó decididamente el estilo de la primera edición. En opinión de los coordinadores de la segunda edición, la Sociedad ha proseguido su maduración de una forma notable y rápida, por lo que en la actualidad cuenta ya con una importante masa crítica de miembros con un nivel profesional apreciable; un capital de conocimiento y experiencia que debe cultivarse y aprovecharse al máximo. En consecuencia, los nuevos editores decidieron que el libro tratara de reflejar el estado de cosas, es decir, las posibilidades de dicho potencial humano. Para ello, prefijaron dos rasgos nuevos: el primero fue que los capítulos tendrían un autor único. Con esta decisión se pretendía concreción en el tratamiento del tema encomendado y se estimulaba la entrada de opinión personal, con responsabilidad directa en la valoración de la información aportada. El segundo fue la restricción de la extensión y la mayor selección de la bibliografía, con limitación del número de citas de cada capítulo. Estos cambios trataban de conseguir que la obra reflejara lo más fielmente posible el nivel de calidad alcanzado por nuestra Neumología y la Cirugía Torácica, al tiempo que darle al libro una orientación práctica, próxima a la realidad del quehacer clínico. La restricción de la extensión tenía por objeto mantener la obra manejable y adecuada al


Prólogo de los editores

aprendizaje del profesional que se inicia, a la vez que útil para la consulta rápida del ya iniciado. Debía tratarse, pues, de un auténtico manual más que de un libro de consulta detallada o de revisión enciclopédica. Parece conveniente mencionar aquí que, quizás por una explicación insuficiente, las limitaciones impuestas a los autores no siempre fueron entendidas por todos los invitados a participar y, en algún caso, tuvieron el efecto negativo de privar a los lectores de aportaciones valiosas, pues no todos los posibles autores disponían del tiempo que exige la participación directa. Puede decirse, parodiando la conocida expresión, que «no están todos los que son, pero de seguro sí son todos los que están». También cabe destacar ahora la magnífica aceptación y respuesta de los autores, sin excepción, a las sugerencias y cambios indicados por los editores. El carácter de la obra imponía un considerable número de autores, más de 70, lo que representaba un gran riesgo para su unidad y una notable exigencia en las tareas editoriales. Las importantes diferencias de los mencionados puntos de

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partida respecto de la primera edición hacían aconsejable su reflejo incluso en el título general de la obra, que pasó a ser Medicina Respiratoria, en el entendido de tomar el término Medicina en su sentido más amplio, pues el contenido incluye tanto aspectos médicos como estrictamente quirúrgicos, desarrollados, en cada caso, por el especialista, médico o cirujano, considerado más adecuado. Los coordinadores desean manifestar su agradecimiento a la Junta de la Sociedad y a su presidente, el Dr. José Luis Álvarez-Sala. Su ilimitada confianza ha permitido una total libertad de acción en la edición. Queda, por último, desear que el libro sea un fiel reflejo de la excelente Neumología y Cirugía Torácicas hoy practicadas, y que la acogida de los lectores sea tan entusiasta como la decisión de la Junta y tan sincera como la entrega de los editores. Pedro Martín Escribano Guillermo Ramos Seisdedos Joaquín Sanchis Aldás


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Introducción a la medicina respiratoria Pedro Martín Escribano

El eje de nuestro trabajo como neumólogos o cirujanos torácicos es indudablemente la mejor asistencia a los pacientes que presentan problemas respiratorios; es nuestra primordial responsabilidad frente a la sociedad y ante nosotros mismos, y esta responsabilidad se asume con normas éticas y morales idóneas y con la gestión más eficiente de los recursos disponibles para este fin. Junto a este fundamental nivel, asistencial, no son menos importantes otros, como la formación continuada de uno mismo y docencia a los demás, y la investigación. Si la asistencia exige el mejor uso de lo que sabemos, y de lo que incorporamos en el aprendizaje diario, la investigación nos dará las claves del avance en lo que aún desconocemos. Asistencia entre incertidumbres

El ejercicio de la medicina es un ejercicio continuo de elección entre diversas opciones, sobre la valoración de probabilidades frecuentemente poco o nada conocidas; el manejo de esta incertidumbre es posible gracias al conocimiento acumulado durante siglos, y a las normas de su uso implícitas y explícitas. En las últimas décadas los recursos técnicos, diagnósticos y terapéuticos, han experimentado un impensable desarrollo, y al clásico paradigma

clínico se han añadido aspectos nuevos: desde herramientas como guías, pautas de práctica clínica, epidemiología clínica, estadística, análisis de toma de decisiones, a actitudes como la lectura crítica que se expresa en la corriente de Medicina Basada en la Evidencia. Aprendizaje y docencia como proceso

Cualquier médico aprende de lo que hace, si tiene un mínimo cuidado en la observación de los resultados de su trabajo. También en este sentido la concepción clásica de la experiencia, que muchas veces estaba más basada en intuiciones que en hechos comprobados y que podía llegar al extremo de considerar como supremo valor el llamado «ojo clínico», está cambiando de la mano del concepto de una formación continuada, programada, repetida, con resultados evaluados, y que conlleva una acreditación objetiva de méritos. Por otra parte, cualquier médico puede ser docente con sus compañeros, si tiene un mínimo interés en compartir su manera de trabajar o sus conocimientos; muchos médicos tienen, además, funciones docentes específicas, en formación de especialistas, en participación en programas de formación, o en los periodos de pre y postgrado, en futura integración en el Espacio Europeo de Enseñanza Superior. 1


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Investigación y sus perspectivas

Igual que en los campos anteriores, los cambios en la investigación han sido transcendentales, a pesar de que la limitación de recursos es aún mayor en este campo que en los otros. Nuevos progresos en la investigación están dando lugar a la progresiva sustitución del citado paradigma clínico-morfológico por el genético-molecular, y este nuevo enfoque permitirá aclarar muchos aspectos clínicos mejorando la asistencia a nuestros pacientes. Se han abierto líneas de investigación inéditas, aplicables en diagnóstico como genómica, proteómica, o en tratamiento como la medicina regenerativa. Además de hacerlo en el fondo, se han cambiado las formas de modo que de una investigación muy individual, de personas o de grupos, se ha pasado a un trabajo en redes de grupos o de centros, y adicionalmente, con un objetivo translacional, de cooperación entre grupos básicos y clínicos. ESTADO DE SALUD EN EL MUNDO

En el informe del Estado de la Salud en el Mundo de la Organización Mundial de la Salud1, y para el 2002 se menciona que un número relativamente pequeño de riesgos da lugar a una proporción muy grande de la carga total de morbilidad mundial. En los países desarrollados al menos un tercio de la carga total de las enfermedades está producida por tabaquismo, alcoholismo, hipercolesterolemia, hipertensión y obesidad. Se calcula que el número de muertes prematuras al año es de 4 millones por hipercolesterolemia, 5 millones por tabaquismo, y 7 millones por hipertensión; con medios eficaces y no especialmente costosos se podrían reducir en pocos años estos riesgos, y esta reducción facilitaría el aumento de la esperanza de vida en diez años a los países pobres y al menos cinco en los desarrollados. La desigualdad existente entre los diferentes países, en relación con la carga de enfermedad, se puede constatar con múltiples ejemplos: en los países pobres hay 170 millones de niños con peso insuficiente, muriendo por ello 3 millones cada año, mientras que hay en todo 2

el mundo 1.000 millones de adultos con peso excesivo, y, entre Europa y América del Norte, medio millón de ellos muere por esa causa cada año. Igualmente, en el informe de la OMS para 2003, se muestra que, si bien la esperanza de vida a nivel mundial ha aumentado considerablemente (de 46,5 años en la década de los cincuenta a 65,2 en el momento actual) las diferencias regionales son enormes: en 2002 se cifraba en 78 años para la mujer de un país desarrollado, mientras que se mantenía en 46 años para el hombre en el África subsahariana, siendo en este área el mayor reto para la infancia sobrevivir hasta los 5 años. Las previsiones de la tasa de muertes por enfermedades respiratorias para 2020, en relación con 1990, se mantienen en su totalidad, disminuyen las producidas por neumonía o tuberculosis, y aumentan las debidas a enfermedad pulmonar obstructiva crónica o carcinoma broncogénico. El hábito de fumar es un riesgo bien conocido, pero difícilmente controlable; ha disminuido en hombres pero ha aumentado en mujeres; se ha demostrado que el tabaquismo pasivo es una causa de carcinoma broncogénico, y de patología respiratoria de diverso tipo en el niño. La mortalidad atribuida al tabaquismo para el año 2000 es de 4,9 millones, superando en un millón a la estimada en 1990, y tendiendo a 10 millones en 2025-2030, siendo la principal causa evitable de enfermedad respiratoria y de muerte. La mayor parte de estas muertes está en el mundo occidental desarrollado, pero la tendencia es a incrementar también la tasa en países pobres. En el informe de 2003 se hace referencia especialmente a la erradicación de una epidemia clásica como la poliomielitis, al control de una nueva como es el síndrome respiratorio agudo severo, y sobre todo al control del SIDA; además abordan la salud de la mujer y del niño, las enfermedades cardiovasculares, los traumatismos y la lucha antitabáquica. En 2003 la Asamblea Mundial de la Salud adoptó por Consenso el Convenio Marco de la OMS para el control del tabaco, pretendiendo que sea un modelo para que los estados miembros normalicen y legalicen su lucha contra el hábito, incluyendo su integración en los correspondientes sistemas públicos de salud. Éstos, a su vez, pueden ser potenciados con la información


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procedente de organismos como el recientemente creado Observatorio Europeo sobre los Sistemas de Atención Sanitaria. El informe de 2004 tiene como único objetivo la epidemia de SIDA y está muy dirigido a los países más afectados de centroáfrica. ESTADO DE LA SALUD EN EUROPA

El estado de salud en Europa muestra niveles mucho mejores que los valores medios del resto del mundo, aunque también en Europa se muestran importantes diferencias regionales, especialmente en zonas del este y oeste europeos. Expresando en el parámetro de años de vida ajustados por la enfermedad, la carga se reparte irregularmente entre todos los campos de la patología. La respiratoria se refiere como el 4,2%, al que hay que añadir el 2,5% de infecciones respiratorias, el componente de neoplasias malignas, y otras enfermedades no encuadradas en los grupos anteriores. Es pues uno de los 5 ó 6 campos de mayor repercusión en la salud de la población. El impacto económico de estas enfermedades tiene varios componentes: derivados del absentismo laboral, o del tratamiento ambulatorio, o del hospitalario, y de la medicación. En el informe Lung Health in Europe2 se consideran especialmente dos riesgos, el hábito de fumar y el entorno ambiental, y ocho tipos de enfermedades: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, carcinoma broncogénico, neumonía, tuberculosis, fibrosis quística, síndrome de apneas del sueño y enfermedad intersticial difusa. En todo el mundo las diferencias regionales en la prevalencia de asma son muy importantes, y además hay acuerdo generalizado de su gradual aumento. Los valores comparables referidos a Inglaterra y Austria son de 10% y 42,2%, mientras que los más bajos se encuentran en los países del este europeo. Es muy interesante la información encontrada en las dos Alemanias: en la del oeste, económicamente más desarrollada, la prevalencia era del 5,9%, mientras que en la del este era de 3,9%; después de la reunificación, últimamente, estas diferencias están amortiguándose.

En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tanto la prevalencia como la mortalidad son muy diversas; para la prevalencia hay un factor de variabilidad añadido en el hecho de la diversidad de los estándares diagnósticos; se estima entre 4% a 10% de la población adulta. La mortalidad media estimada en Europa es de 50 por 100.000 habitantes en hombres y de 20 en mujeres, tendiendo a aumentar en las mujeres por encima de los 55 años y en los hombres por encima de los 75. La carga asistencial que esta enfermedad supone está agravada por el hecho de presentar múltiples agudizaciones con absentismo laboral y hospitalizaciones frecuentes. El 54% de las muertes por neoplasia maligna se debe a cinco tumores, pulmón, colonrecto, mama, estómago y próstata; de todos ellos el carcinoma broncogénico es el más frecuente, 20% de todas las muertes por neoplasia maligna. Su incidencia ha ido aumentando paulatinamente hasta la década de 1980, pero desde 1985 está descendiendo; no obstante, sigue aumentando en el grupo de varones de más de 65 años y en mujeres. En Europa la tasa de mortalidad tumoral por carcinoma broncogénico es la más alta en el varón, y en el Reino Unido, es ya la más alta en la mujer. En relación con la tuberculosis la situación está empeorando en tres aspectos: a) aumento de la incidencia, el número de casos nuevos en el año 1991 fue de 230.000 y en el 2000 de 370.000; b) aumento de los casos con multirresistencias, sobre todo en los países del este europeo, y c) aumento de la comorbilidad con la infección HIV. Los datos sobre la incidencia de neumonías muestran valores de 10,8 por 1.000 adultos por año en Finlandia, 4,7 en el Reino Unido y 1,6 a 2,6 en España. Gracias al mejor control de la enfermedad, los pacientes con fibrosis quística han pasado a la asistencia neumológica de adultos; constituyen una importante causa de hospitalizaciones no programadas, y sus tratamientos, incluyendo el trasplante de pulmón, tienen un alto coste. El síndrome de apneas del sueño es un problema que está teniendo una creciente repercusión en la salud y en la economía de los países europeos; la prevalencia estimada en la población adulta masculina es del 5% en el Reino Unido, 3,4% en 3


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España, y 1,3% en Suecia. Esta prevalencia es creciente, y si bien los costes de diagnóstico y tratamiento son modestos, las consecuencias colaterales en comorbilidad y muertes son importantes; por otra parte, en diversos países la infraestructura es insuficiente, y se han generado importantes listas de espera para el diagnóstico. Bajo el epígrafe de enfermedad intersticial difusa se agrupa una amplia serie de enfermedades relacionadas: algunas tienen una etiología conocida, mientras que en otras ocasiones son criptogenéticas, y de difícil manejo. ESTADO DE SALUD EN ESPAÑA

La expectativa de vida actual en España es de 75 años en los hombres y 82 en las mujeres, estimándose que en los próximos 25 años la población mayor de 60 años aumentará un 50%, mientras que la menor de 20 años disminuirá un 11%; teniendo esto en cuenta y que la población mayor de 65 años genera un gasto asistencial cuatro veces superior al del resto de la población, es previsible un importante incremento del gasto sanitario. Esta evolución estará contrapesada, al menos en parte, por los avances científicos que nos permitirán dominar patologías como el cáncer, tanto desde el punto de vista preventivo como curativo, o mejorar estilos de vida peligrosos como tabaquismo, alcoholismo o drogadicción. En la Encuesta Nacional de Salud3 de 2003 se muestra que el 71,3% de la población valora su estado de salud como bueno o muy bueno, 31% son fumadores actuales, diarios u ocasionales, 17,3% ex fumadores y 51,7% no fumadores; todos estos porcentajes son levemente mejores que en la encuesta de 2001. El 6% de la población declara en 2003 que padece asma, bronquitis o enfisema, y el 10% que sufre alergias, mientras que en 2001 estas tasas eran de 4,8% y 8%. Los datos del Instituto Nacional de Estadística muestran que en 1999, más del 10% de todas las altas hospitalarias lo fueron por tener enfermedades del aparato respiratorio, ya que en ese tipo de clasificación no se incluyen infecciones bacterianas, por virus o parásitos, ni las neoplasias. Igualmente, y con las mismas limitaciones de clasificación, el 12,2% de las 4

defunciones lo fueron por enfermedades respiratorias. Medicina respiratoria como nuestro ámbito

La neumología y la cirugía torácica están participando muy activamente en todos los cambios referidos, afianzándose como especialidades que tratan, entre otras, enfermedades de alta incidencia y prevalencia, de importante complejidad diagnóstica, con negativo impacto en la salud general de la población, introduciendo nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento, y progresando en una investigación cada vez más sistematizada, cooperativa, translacional, y por tanto más útil a nuestros pacientes. Los neumólogos y cirujanos torácicos actuamos en un muy amplio campo, sujeto a diferencias considerables dependientes sobre todo de la disponibilidad de medios, y de las condiciones sociales y ambientales. Contamos con la inestimable colaboración de enfermería, generalmente especializada en estos campos. Bajo una Ley General de Sanidad, gestionada por un Ministerio de Sanidad y Consumo, hay departamentos de Sanidad en todas las Comunidades Autónomas que organizan, financian y controlan la sanidad pública; otras organizaciones como los colegios o los sindicatos médicos modulan el ejercicio profesional. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) y las diversas sociedades regionales, atienden a las actividades, fundamentalmente académicas, de sus socios, tratando de facilitar, promover, financiar la cooperación y el intercambio científico. La investigación en procesos respiratorios ha incorporado ahora una excelente estructura integradora, constituida por RedRespira, que desde su origen en SEPAR, ha adquirido y ha afirmado su personalidad a lo largo de sus tres años de existencia, desarrollando múltiples aspectos dentro de un amplio programa básico cuyo título es «Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedades respiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas». En el momento actual y dentro de nuestras especialidades, creemos que las enfermedades que por su complejidad y por su incidencia y


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prevalencia tienen un especial interés son las siguientes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial, infecciones incluyendo tuberculosis, carcinoma broncogénico, y síndrome de apneas del sueño; la prevención tiene en nuestro campo un objetivo fundamental en el control del tabaquismo; especial interés tienen también nuevas modalidades terapéuticas como la ventilación mecánica o el trasplante de pulmón. ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA4,5

El estudio IBERPOC ha demostrado los siguientes datos para nuestro país: en la población de 40 a 60 años la prevalencia de bronquitis crónica fue del 4,8%, y la de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 9,1%, siendo mayor en varones (15,8%) que en mujeres (5,5%). Entre las localidades en las que se hizo el estudio los porcentajes más altos se encontraron en Manlleu, Barcelona, en Burgos, y en Madrid, mientras que los más bajos se registraron en Cáceres o Mairena, Sevilla. Esta enfermedad origina el 10% de todas las estancias hospitalarias, y ocasiona una tasa de mortalidad de 9,6 por 100.000 habitantes, en paulatino aumento. El conocimiento de esta enfermedad está aumentando considerablemente, su interpretación patogénica varía hacia una consideración multifactorial y multisistémica, y como consecuencia su valoración pronóstica se plantea con más datos que los puramente funcionales pulmonares, e igualmente se mejora su aproximación terapéutica. ASMA BRONQUIAL6-8

Estudios recientes en nuestro país muestran datos de alta prevalencia, aunque hay bastantes diferencias regionales: en Madrid se encontró en el 3% de los sujetos de 2 a 44 años; en Albacete y Galdácano era del 5%, en Barcelona del 6% y en Huelva del 14%. La incidencia de episodios de asma es muy variable, relacionada con las diferentes exposiciones ambientales. La morbilidad es igualmente muy variable, desde leves síntomas

ocasionales a mantenimiento estable durante largos periodos de tiempo, con desfavorable repercusión en las actividades escolares, laborales o sociales, y en la necesidad de atención sanitaria, extra o intrahospitalaria. La mortalidad por asma es una de las más bajas de Europa, pero persiste a pesar de que hay abundantes medios terapéuticos para su control. Hay opinión generalizada de que la prevalencia de asma aumenta en los países de nuestro entorno; la mejor información de los pacientes y familiares sobre esta enfermedad podrá mejorar la cumplimentación del tratamiento y la utilización de los recursos asistenciales. CARCINOMA BRONCOGÉNICO9-10

Las diferencias observadas en su incidencia en nuestro país son importantes: la ajustada por la población mundial y por 100.000 habitantes varía desde 66,8 en el hombre y 4,2 en la mujer, en Menorca, a valores respectivos de 34,1 y de 3,1 en Albacete; la media de todo el país es de 51,6 y 3,4. La incorporación masiva al hábito de fumar de la población de nuestro país es algo más tardía que la americana, y dado el margen temporal entre ese inicio del hábito y la aparición del tumor que puede ser estimado en 20 ó 30 años, es de temer un aumento de la incidencia observada hasta este momento; se estima que este aumento alcanzará su máximo entre los años 2015 y 2020 y será especialmente más intenso en las mujeres. La supervivencia es baja, sólo del 12% a los 5 años en España, siendo más alta en otros países europeos. Un próximo futuro con datos procedentes de genómica y proteómica nos proporcionarán los marcadores ideales para diagnosticar, estadificar y, consecuentemente, tratar más eficazmente a estos pacientes. INFECCIONES11,12

Junto a las clásicas y muy frecuentes infecciones del tracto respiratorio superior, a las neumonías y a la tuberculosis, tienen especial relieve las infecciones respiratorias en pacientes inmunodeprimidos, y la amenaza de epi5


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demias inéditas como la del síndrome respiratorio agudo severo. Las neumonías adquiridas en la comunidad tienen ahora el reto fundamental de la evolución de las resistencias bacterianas, mientras que en las nosocomiales, de peor pronóstico, sigue siendo primordial el manejo de una clara y precisa estrategia de diagnóstico y tratamiento. El número de pacientes en inmunodepresión espontánea o yatrogénica es creciente por infecciones como el SIDA, o por tratamientos como el trasplante de precursores hematopoyéticos o de órgano sólido; aquí, además de las complejas pautas de tratamiento, tiene especial relieve la adecuada profilaxis antibiótica. La aparición del síndrome respiratorio agudo severo ha mostrado dos aspectos muy interesantes: el primero es el reto que supuso la transmisión de esa epidemia en un mundo con la máxima posibilidad de movilidad geográfica de las personas; el segundo aspecto es el éxito de su control gracias a la colaboración de múltiples y diversas organizaciones a nivel mundial. TUBERCULOSIS13,14

En nuestro país los indicadores de infección y enfermedad evolucionan favorablemente, pero aún se mantiene un control muy inferior al conseguido en países de nuestro entorno. Hay una tasa de infección del 20% al 25%, 14.000 casos nuevos al año, dando una proporción de 35/100.000 habitantes, y 1,5 a 3 muertes por 100.000 habitantes. Dos hechos han incidido en la lentificación del descenso de incidencia en nuestro país, y en su presentación clínica: la asociación al SIDA y la llegada de emigrantes; se utilizan prácticamente los mismos medicamentos y similares pautas, pero extremando los controles de cumplimiento y resultados. SÍNDROME DE APNEAS DEL SUEÑO15,16

En un estudio español el síndrome, con somnolencia diurna, se demostraba, para edades entre 30 y 70 años, en el 3,4% de los hombres y en el 3% de las mujeres, y para edades supe6

riores en el 20% de los hombres. Ha sido especialmente importante la aportación española al análisis de la importancia del síndrome en los accidentes de circulación. Posiblemente el dispositivo asistencial para cubrir las necesidades de atención de esta patología y con esta prevalencia es insuficiente, y en algunas zonas está muy por debajo del mínimo deseable; este retraso en el diagnóstico en algunas zonas supone un grave problema de salud pública. TABAQUISMO17,18

El papel del tabaco en la producción de enfermedades respiratorias y cardiovasculares, fundamentalmente, es bien conocido; actualmente se le considera cada vez más como un agente lesivo sistémico, y por otra parte, el tabaquismo se ha declarado como una de las enfermedades por adicción. Su fuerte implantación social hace muy difícil la supresión de un hábito tan perjudicial, y en su consecución están decididamente implicadas instancias administrativas, sociales y profesionales. La creación de unidades especiales de deshabituación y los nuevos tratamientos farmacológicos producirán un descenso paulatino del hábito; lamentablemente durante muchos años aún seguiremos observando sus efectos en nuestra población. VENTILACIÓN MECÁNICA19,20

Hay evidencia creciente de la eficacia de la ventilación mecánica no invasiva, precisándose progresivamente sus principales indicaciones: enfermedades neuromusculares, trastornos de la caja torácica, síndromes de hipoventilación, agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La disponibilidad de equipos cada vez más eficaces y de más sencillo uso ha extendido este tipo de ventilación a los domicilios de los pacientes, por otra parte ha permitido salir de la UCI a muchos pacientes, y finalmente puede solucionar con éxito muchos casos de insuficiencia respiratoria en agudizaciones. Esta potente herramienta terapéutica necesita de un soporte instrumental y personal importante, haciendo patente la ne-


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cesidad de instaurar Unidades de Cuidados Intermedios Respiratorios. TRASPLANTE DE PULMÓN21,22

Agotadas las indicaciones quirúrgicas tradicionales, las exéresis por cáncer de pulmón y los traumatismos han constituido el núcleo de trabajo de nuestros cirujanos torácicos, hasta el desarrollo y consolidación de la cirugía de trasplante de pulmón. La cirugía de reducción de volumen sigue buscando su papel definitivo en el tratamiento de pacientes con EPOC. Conclusión

La realidad de la patología respiratoria es compleja, como se puede ver en los trabajos que componen esta obra, pero las perspectivas de mejora y desarrollo son amplias, los medios personales disponibles son excelentes, de forma que una adecuada organización administrativa y unos rápidos avances en la investigación, podrán, sin duda, aportar mejoras sustanciales en la salud de nuestros pacientes y de la población en general. BIBLIOGRAFÍA 1. Organización Mundial de la Salud. Informes sobre la salud en el mundo, 2002, 2003, 2004. http://www.who.int/whr. 2. European Respiratory Society, European Lung Foundation. European Lung White Book. 2003. ERSJ. Lausanne. 3. Encuesta Nacional de Salud. http://www.msc.es 4. Sobradillo V, Miratvilles M, Jiménez CA, et al. Estudio IBERPOC en España. Prevalencia de síntomas respiratorios habituales y de limitación crónica al flujo aéreo. Arch Bronconeumol 1999; 35:159-166. 5. Celli BR, Cote C, Marin JM, et al. The Body Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise Performance (BODE) Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2004; 350:1005-1012. 6. Martínez Moratalla J, Almar E, Sunyer J y el Grupo Español del Estudio Europeo del Asma. Identificación y tratamiento de individuos con criterios epidemiológicos de asma en adultos jóvenes de cinco áreas españolas. Arch Bronconeumol 1999; 35: 223-228.

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Sección I 1

Desarrollo y anatomía Francisco Javier Ortega Morales

1. DESARROLLO DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1.1. Introducción

El objetivo último de la respiración es el intercambio gaseoso. Para conseguir este fin, es preciso que el aire sea conducido desde el exterior –a través de la boca, fosas nasales, faringe, laringe, tráquea y bronquios– hasta los alveolos pulmonares, y el dióxido de carbono sea eliminado a continuación por las mismas vías. Ahora bien, aparte de esas estructuras de paso que constituyen la vía aérea y del propio pulmón, en cuyo seno se efectúa la hematosis, se precisan otras estructuras determinantes de la inhalación y la exhalación. De ahí que formen parte asimismo del sistema respiratorio la caja torácica con su musculatura, las pleuras y el diafragma. Aunque todas las estructuras mencionadas integran el sistema respiratorio, el estudio detallado de boca, nariz, faringe y laringe, pertenece al ámbito específico de otras especialidades y escapa a la finalidad de esta obra. 1.2. Embriología

Hacia la cuarta semana del desarrollo embrionario aparece el primer esbozo del aparato

respiratorio, en forma de evaginación de la pared ventral del intestino anterior (Fig. 1)1. Como el tubo digestivo del que deriva, el aparato respiratorio tiene un doble origen. El epitelio de la laringe, la tráquea, los bronquios y los alveolos pulmonares tienen origen endodérmico; mientras que las estructuras cartilaginosas y musculares y el sistema vascular son de origen mesodérmico, procediendo de los arcos branquiales cuarto y sexto2. Es conocido que durante la fase inicial, el divertículo respiratorio está en amplia comunicación con el intestino anterior. Paulatinamente ambos se van separando. De la porción dorsal derivará el esófago y la ventral dará lugar a la tráquea y los esbozos broncopulmonares. El tabique traqueoesofágico hace que el tubo digestivo y el aparato respiratorio queden comunicados sólo por el orificio de entrada a la laringe. El primordio respiratorio crece caudalmente formando en principio la tráquea. De ella surgen dos evaginaciones laterales. La derecha se divide ulteriormente en tres ramas y la izquierda en dos, que dan lugar a los bronquios lobares respectivos. Sucesivas ramificaciones bronquiales prosiguen hasta el sexto mes del desarrollo embrionario (Fig. 1). La arborización determinada y el mesénquima que la rodea constituyen el esbozo pulmonar; el cual 11


Estructura y función del sistema respiratorio

Esófago Bolsas faringeas

Divertículo respiratorio

Esbozos pulmonares

ARCOS AÓRTICOS III IV VI

III Tronco aórtico

Tronco arterioso

Divertículo respiratorio

IV VI

Tronco pulmonar

Figura 1. Embriología: Aparición del divertículo respiratorio y los esbozos broncopulmonares. División bronquial. Arcos aórticos y desarrollo de los grandes vasos.

ocupa la parte superior de la cavidad celómica, futura cavidad pleural. Más tarde las cavidades pleural y peritoneal se separarán por el crecimiento de los pliegues pleuroperitoneales. Los pulmones se cubren de pleura visceral, derivada de la hoja esplácnica del mesodermo, y la cara interna de la cavidad torácica que se va configurando es tapizada por la pleural parietal, que deriva de la hoja somática mesodérmica. Las membranas pleuroperitoneales, junto con el septum transversum, el mesenterio esofágico y ciertos componentes musculares de la pared del cuerpo, conforman el diafragma. En el séptimo mes de vida intrauterina aparecen los alveolos, que completarán su desarrollo después del nacimiento. Las células epiteliales alveolares tipo I, adelgazándose, se adaptan para el intercambio gaseoso. Junto a esas células tipo I, se desarrollan otras células epiteliales alveolares tipo II, encargadas de la 12

producción del surfactante, sustancia de gran importancia en la fisiología del alveolo respiratorio. Su insuficiencia causa el síndrome de distrés respiratorio del recién nacido o enfermedad de la membrana hialina2. Otra perspectiva: desde el final de la quinta semana embrionaria hasta el final de la décimosexta, el epitelio cuboide bronquial presenta un aspecto histológico que recuerda al de una glándula exocrina. Esta fase del desarrollo recibe el nombre de período pseudoglandular. En las semanas 16.ª y 17.ª se inicia el período canalicular. En este estadio se forma la «unidad respiratoria» o «acino». Los componentes de dicha unidad son: un bronquiolo terminal con 2 a 4 formaciones tubulares y un conjunto de 6 a 7 sáculos3. Los acinos se ven invadidos progresivamente por capilares, al tiempo que las células epiteliales que recubren las vías aéreas distales se van dife-


Desarrollo y anatomía

renciando en los ya mencionados neumocitos tipos I y II. La formación del alveolo, mejor llamado «saco terminal», se extiende desde la 26.ª semana de gestación hasta el nacimiento. En este período los bronquiolos respiratorios son tapizados, por un lado, por epitelio capilarizado y, por otro, por epitelio cuboide ciliado. La transición del pulmón de un tejido inicialmente secretor a un órgano respiratorio, capaz de efectuar el intercambio gaseoso entre el aire ambiente y la sangre circulante, es uno de los fenómenos más sobresalientes y «maravillosos» de los organismos vivos. En el período perinatal se producen los siguientes cambios: 1) movimientos respiratorios, probablemente por efectos hormonales o mediadores químicos, que influyen sobre quimiorreceptores cerebrales o pulmonares; 2) reabsorción del líquido pulmonar por la conjunción de varios factores: a) alta concentración proteica, que crea una presión osmótica transepitelial a favor del intersticio y el lecho vascular; b) cese de la bomba de sodio epitelial que transporta sodio a la luz pulmonar; c) insuflación del pulmón; d) reabsorción a través de los linfáticos pulmonares; e) reducción de la presión intratorácica. Todos estos factores conjuntamente favorecen la reabsorción del líquido fetal. Entre la sexta y la octava semanas del período postnatal, tiene lugar un rápido desarrollo de los alveolos: 1) se produce una elongación de los bronquiolos respiratorios; 2) los sáculos y los conductos transicionales se transforman en conductos alveolares mediante un aumento de su longitud; 3) durante los años siguientes al nacimiento se van produciendo cambios pulmonares hasta aproximadamente los 7 años3. Por su parte, los vasos pulmonares surgen en la quinta semana de gestación. Las arterias y las venas se desarrollan conjuntamente. Antes del nacimiento su desarrollo está estrechamente relacionado con el crecimiento bronquial. Los primeros vasos importantes en la etapa embrionaria son las aortas dorsales. Su porción craneal, arqueada, está incluida en el primer arco branquial. En el embrión de 4 semanas, el llamado saco aórtico se aloja por delante de

la 3.ª y 4.ª bolsas faríngeas. De los 6 pares de arcos aórticos primitivos que surgen, algunos de ellos (1.º, 2.º y 5.º) desaparecen. El 3.º da lugar al sistema carotídeo. El 4.º persiste a la izquierda como cayado aórtico, y a la derecha como parte proximal de la subclavia. El 6.º arco aórtico izquierdo está destinado a formar la arteria pulmonar, mientras el 6.º arco derecho adelgaza y desaparece (Fig. 1). Cuando la vascularización pulmonar es establecida tras el nacimiento, el conducto arterioso (comunicación con la aorta dorsal primitiva correspondiente) regresa. Las arterias bronquiales comienzan a apreciarse en embriones de 8-12 semanas, surgiendo de la aorta dorsal superior. Las venas pulmonares se forman a partir de una colección de angioblastos y canales vasculares situados en torno a los esbozos pulmonares, y de una pequeña evaginación endotelial que crece hacia el pulmón procedente de la aurícula izquierda. En el embrión de 3032 días, las venas pulmonares comunes drenan el plexo pulmonar en la aurícula izquierda. La inervación del pulmón, simpática y parasimpática, se establece durante la sexta semana de gestación. La inervación simpática procede de la cresta neural, a cada lado del tubo neural primitivo. La inervación parasimpática procede de los neuroblastos cerebrales que emigran periféricamente, desde una gran distancia, para alcanzar el esbozo pulmonar en desarrollo. 2. ANATOMÍA DEL SISTEMA RESPIRATORIO

La pared torácica, el diafragma, la vía aérea, los pulmones y la pleura, deberán ser objeto de estudio. Todas estas estructuras contribuyen al fin primordial de la respiración, cual es el intercambio gaseoso entre la sangre y el exterior. El tórax normal no tiene una forma única típica. Lo que le caracteriza es su simetría. Así, está constituido por la conjunción de dos hemitórax, derecho e izquierdo, simétricos y con unos diámetros anteroposterior y transversal menores que el vertical. La caja torácica, con su elasticidad, permite los movimientos 13


Estructura y función del sistema respiratorio

respiratorios; al tiempo que, con su estabilidad, protege los órganos contenidos en ella. Los movimientos del tórax son el resultado de «fenómenos» activos y pasivos. Durante la inspiración, el tórax se ensancha por la contracción de una serie de músculos que determina el aumento de sus diámetros y, por tanto, de sus dimensiones. Esto tiene como consecuencia la disminución de las presiones intratorácicas, intrapleural e intrapulmonar, lo que facilita la entrada del aire a los pulmones. La espiración, por el contrario, es un fenómeno pasivo. Disminuyen los diámetros del tórax, aumentando las presiones citadas, lo cual facilita la expulsión del aire, cargado de dióxido de carbono, al exterior. Para cumplir esta función, la pared torácica está dotada de una serie de músculos inspiratorios debidamente dispuestos. Su contracción sería inútil si la caja torácica fuera rígida. Para darle movilidad, las costillas se articulan con las apófisis transversas de las vértebras torácicas, por un lado, y con el esternón, por otro. Durante la inspiración se ensancha el tórax en todas sus dimensiones. El aumento del diámetro anteroposterior se produce por el movimiento hacia arriba y hacia delante de la parte inferior del esternón. El diámetro transversal aumenta por el desplazamiento hacia arriba y afuera de las costillas, apreciándose sobremanera a nivel de la línea axilar media. El diámetro que más aumenta es el vertical, debido a la contracción del músculo diafragma, capaz de movilizar dos tercios del volumen corriente. Cuando la presión intrapulmonar excede a la atmosférica se produce la espiración. En este momento la resistencia elástica de los pulmones es suficiente para, en su retracción, expulsar el aire al exterior. La espiración cesa cuando la presión intrapulmonar se iguala a la atmosférica.

músculos auxiliares de la respiración; 2) intrínsecos o músculos respiratorios propiamente dichos. Los músculos responsables de la inspiración son aquellos cuya contracción determina que las costillas roten hacia arriba y hacia atrás, elevando sus extremos anteriores. Estos músculos son los siguientes: diafragma, intercostales externos y medios, supracostales, escalenos y serrato dorsal craneal4. En la inspiración forzada intervienen algunos músculos auxiliares: esternocleidomastoideo, pectorales mayor y menor, dorsal ancho y serrato mayor. Por su parte, también trapecio, romboides y angular del omóplato pueden, en determinadas condiciones, ser considerados inspiratorios auxiliares4. La espiración per se no precisa de contracción muscular. La espiración forzada, en cambio, exige la contracción de los músculos de la pared abdominal e incluso de otros. Todos ellos deprimen los extremos anteriores de las costillas. Son los músculos llamados espiratorios: intercostales internos, subcostales, serrato dorsal caudal, triangular del esternón, tracto lateral del erector del tronco, y músculos parietales del abdomen4. 2.1.2. Esqueleto y partes blandas inherentes

Además de por la porción torácica o dorsal del raquis, el armazón óseo está constituido por el esternón y los arcos costales. El tórax comunica con el cuello a través del estrecho superior, cuyos límites son el manubrio esternal, la primera costilla a cada lado, y la primera vértebra torácica. El límite inferior del tórax está determinado por el apéndice xifoides, los cartílagos costales VIII a X fusionados, las costillas XI y XII, y el cuerpo de la duodécima vértebra torácica. Esternón (sternum). Hueso plano, alargado, de unos 15 a 20 cm de longitud, situado en la línea media anterior. En él se distinguen el manubrio, el cuerpo y el apéndice xifoides. Junto con los cartílagos adyacentes, constituye la pared anterior del tórax. El manubrio, cuyo borde superior es cóncavo (horquilla supraesternal) se articula con las dos clavículas y con el cartílago de la 1.ª costilla a cada lado. Su articulación con el cuerpo del esternón es angu-

2.1.2.1.

2.1. Pared torácica 2.1.1. Partes blandas superficiales

La pared del tórax está cubierta por la piel y la fascia superficial. Contiene las glándulas mamarias en la mujer y las mamilas en el hombre. Los músculos llamados respiratorios se agrupan básicamente en: 1) extrínsecos o 14


Desarrollo y anatomía

lada, prominente (ángulo de Louis), situada a la altura de la 4.ª ó 5.ª vértebra dorsal. El cuerpo del esternón presenta unos bordes escotados, para articularse con los cartílagos costales 2.º a 7.º. En su extremo distal se articula con la apófisis xifoides, unión que se encuentra a nivel de la 10.ª-11.ª vértebras torácicas. La naturaleza de ese apéndice es cartilaginosa, osificándose en la edad adulta. Costillas (costae). Existen doce costillas a cada lado. Las siete superiores se articulan directamente con el esternón por medio de los cartílagos costales. Los cartílagos de las costillas VIII a X se fusionan entre sí antes de articularse con el esternón, formando la arcada costal. Las costillas XI y XII son flotantes, terminando libremente en las partes blandas de la pared del tronco4. La forma de las costillas varía según los diferentes niveles. Las más típicas son de la 3.ª a la 9.ª. Su longitud aumenta de la 1.ª a la 7.ª para disminuir posteriormente hasta la 12.ª. En cada una se pueden distinguir extremo posterior, cuerpo y extremo anterior. En el extremo posterior han de considerarse cabeza, cuello y tuberosidad costal. La cabeza de cada costilla (salvo las dos últimas) se articula con dos cuerpos vertebrales contiguos y el disco intervertebral correspondiente. El cuerpo es en conjunto curvo, cóncavo hacia dentro, pudiendo apreciar en el mismo un arco anterior, otro medio y otro más posterior. El borde superior es romo, mientras que el inferior es agudo, con un surco en su cara interna para los vasos y el nervio intercostales. Su extremo anterior es irregular, para unirse con el cartílago costal correspondiente. Existen diferencias entre las costillas. La primera es la más corta y ancha. La cara superior presenta un relieve (tubérculo de Lisfranc) para la inserción del escaleno anterior. Detrás del tubérculo existe un surco por donde pasa la arteria subclavia. En esta primera costilla se insertan de atrás adelante los músculos escaleno medio, escaleno anterior y la primera digitación del serrato anterior. En la segunda costilla se insertan los músculos escaleno posterior y digitaciones del serrato anterior5. 2.1.2.2.

de vista quirúrgico, al constituir la vía de acceso más frecuente en la cirugía intratorácica. Cada espacio intercostal presenta tres planos musculares. Las fibras del intercostal externo son oblicuas hacia abajo y hacia delante (Fig. 2). En su porción anterior, hasta alcanzar el esternón, las fibras musculares son sustituidas por una fascia. Las fibras musculares del intercostal interno llevan una oblicuidad opuesta y su porción posterior está sustituida igualmente por una fascia. Entre ambos músculos se encuentra el intercostal medio6. El paquete neurovascular discurre por dentro del plano muscular, en relación con el borde inferior de cada costilla, disponiéndose de arriba abajo la vena, la arteria y el nervio (Fig. 2). Durante el abordaje quirúrgico, toracocentesis, etc., debe accederse sobre el borde superior de la costilla, a fin de evitar la lesión de esas estructuras neurovasculares. Por dentro del intercostal interno, en la pared anterior del tórax, se encuentra el músculo triangular del esternón (transversus thoracis). Se trata de un músculo sumamente fino. Su aponeurosis se extiende diagonalmente hacia arriba, desde el cuerpo del esternón y la apófisis xifoides a los cartílagos costales tercero a sexto. Sus fibras inferiores se continúan con el transverso de la pared abdominal. Fascia endotorácica. Por dentro del plano muscular se encuentra la fascia endotorácica, quirúrgicamente importante por constituir «un plano de clivaje» con la pleura parietal subyacente.

2.1.2.4.

Vasos intercostales. Las dos primeras arterias proceden de la arteria subclavia, mientras que las siguientes proceden directamente de la aorta torácica. Las venas intercostales drenan los espacios hacia la ácigos y hemiácigos. El drenaje linfático de la pared torácica se dirige a los ganglios dispuestos siguiendo las arterias intercostales. La linfa procedente de los ganglios intercostales altos drena en el conducto torácico, mientras que la de los espacios inferiores lo hace en la cisterna de Pecquet.

2.1.2.5.

Nervios intercostales. La inervación de la pared torácica se realiza por los nervios intercostales, 12 pares de nervios espinales.

2.1.2.6.

Espacios intercostales. De gran importancia en la fisiología del tórax y desde el punto

2.1.2.3.

15


Estructura y función del sistema respiratorio

Vena

Arteria Músculos intercostales

Nervio Pleura parietal

ESPACIO INTERCOSTAL

Figura 2. Anatomía del espacio intercostal.

Los superiores alcanzan la axila y la extremidad superior. Los inferiores aportan inervación a la pared abdominal. 2.2. Diafragma 2.2.1. Músculo diafragma

Separa las cavidades torácica y abdominal. Embriológicamente se origina en la 3.ª semana de gestación a partir, fundamentalmente, de una formación anterior (el septum transversum) y dos formaciones laterales (los tabiques pleuroperitoneales) procedentes de las paredes laterales del cuerpo. Finaliza hacia la 8.ª semana. Las fibras musculares proceden de los miotomos cervicales 3.º, 4.º y 5.º. Distintas alteraciones en el desarrollo del diafragma ocasionan la aparición de hernias congénitas, con o sin saco herniario: hernias de Bochdaleck, hernias de Morgagni, eventraciones diafragmáticas, etc.7. Sus fibras musculares son radiales, y desde su inserción en una porción tendinosa central (centrum tendineum) se dirigen hacia fuera para insertarse en las seis últimas costillas de cada lado. Es el músculo más importante de la respiración. Por delante se inserta en la apófisis xifoides y el esternón; por detrás en los cuerpos vertebrales de la 1.ª y 2.ª vértebras lumbares, por medio de los llamados pilares del dia16

fragma, derecho e izquierdo. Estos pilares adquieren gran importancia quirúrgica en relación con la patología de las hernias hiatales. El resto del músculo se inserta en la cara interna de las seis últimas costillas. El músculo diafragma es atravesado en su porción tendinosa por la vena cava inferior. La aorta pasa por detrás y a la izquierda del esófago. Otros hiatos normales en el diafragma son el paraesternal o retroesternal de Morgagni y el posterior de Bochdaleck. El diafragma está cubierto en su cara superior por la pleura y en su cara inferior por el peritoneo. 2.2.2. Irrigación arterial

Procede de ramas de la aorta por medio de las arterias diafragmáticas derecha e izquierda. A éstas acompañan las venas homónimas que drenan en la cava inferior. 2.2.3. Nervios frénicos

Los nervios frénicos derecho e izquierdo son los responsables de la inervación y condicionan las incisiones quirúrgicas del diafragma. El nervio frénico derecho alcanza el diafragma lateralmente a la vena cava inferior, mientras el izquierdo lo hace lateralmente al borde izquierdo del corazón. El nervio se divide en varias ramas, generalmente cuatro; son ramas musculares y alguna otra que se distribuye por la pleura y el peritoneo.


Desarrollo y anatomía

Desde el punto de vista quirúrgico debe tenerse en cuenta la disposición anatómica de los nervios frénicos para evitar su lesión y la parálisis diafragmática subsiguiente. Como norma general, la mejor forma de frenotomía es la sección arqueada en la periferia del diafragma7. 2.3. Pulmones

Los pulmones son considerados normalmente como órganos rellenos de aire. Están divididos esquemáticamente en dos partes: a) una central, el hilio, donde confluyen el bronquio principal, la arteria pulmonar correspondiente y las venas pulmonares; b) otra periférica, donde se encuentran los alveolos con su red de vasos capilares y se realiza la hematosis8. El desarrollo de la cirugía pulmonar moderna, así como de los medios diagnósticos, endoscópicos y de imagen, resaltan la verdadera importancia de la anatomía pulmonar. El pulmón derecho es más grande que el izquierdo. Presenta tres lóbulos (superior, medio e inferior) separados por dos hendiduras o cisuras (cisura mayor y menor). El pulmón izquierdo tiene dos lóbulos (superior e inferior) separados por la gran cisura. Son frecuentes las variaciones anatómicas de estas cisuras, en cuanto que pueden estar más o menos desarrolladas y aun existir cisuras adicionales o accesorias. La más característica de éstas es la cisura de la vena ácigos en el lado derecho (que da lugar al llamado lóbulo accesorio de la vena ácigos), visible en forma de «coma» invertida en la radiografía de tórax, extendida desde el hilio derecho hacia el vértice torácico. Cada lóbulo pulmonar se subdivide en varias unidades anatómicas o segmentos pulmonares, 10 en el pulmón derecho y 8 en el izquierdo, provistos de bronquio, arteria y vena (Fig. 3). El epitelio de los bronquios, al igual que el de la tráquea, contiene células cilíndricas estratificadas ciliadas, células basales y células caliciformes. Las glándulas bronquiales de la submucosa segregan moco en mayor proporción que las células caliciformes. El árbol bronquial de ambos pulmones surge por la división de la tráquea, a nivel de la 7.ª vértebra torácica, en dos grandes bronquios

principales. El derecho más vertical y corto, de 1,2 cm de longitud, y el izquierdo, más angulado, con una longitud de 4 a 6 cm (Fig. 4). El bronquio principal derecho da origen al bronquio del lóbulo superior derecho, del que salen tres bronquios segmentarios (apical, anterior y posterior). Distalmente se continúa con el llamado bronquio intermediario, de unos 2 cm de longitud. De la cara anterior de éste surge el bronquio del lóbulo medio, del que salen los bronquios segmentarios superior (segmento 4) e inferior (segmento 5). Aquel es un bronquio largo y de pequeño calibre, rodeado de ganglios linfáticos que le hacen muy susceptible a la compresión y la atelectasia lobar correspondiente (síndrome del lóbulo medio). Ligeramente distal a la salida del bronquio del lóbulo medio y en su cara posterior surge el bronquio del segmento apical del lóbulo inferior derecho o segmento 6 (segmento de Dévé, Nelson y Fowler), ocasionalmente individualizado por una cisura supernumeraria. Más distalmente aparecen los bronquios para el resto de segmentos del lóbulo inferior. El segmento 7, interno, también llamado paracardiaco; el 8, anterolateral; el 9, posterior, y el 10, posterointerno. En el lado izquierdo, del bronquio principal emerge el del lóbulo superior izquierdo. De aproximadamente 1 a 1,5 cm, se divide en un bronquio superior que da lugar al apicalposterior (correspondiente al segmento 1+2) y otro que da lugar al del segmento 3 o anterior. La rama inferior del bronquio del lóbulo superior izquierdo o bronquio de la língula (equivalente al lóbulo medio derecho) se divide a su vez en un bronquio superior (para el segmento 4) y otro inferior (para el segmento 5)9. A medio centímetro de la salida del bronquio del lóbulo superior izquierdo emerge el bronquio para el lóbulo inferior izquierdo. El primero que surge de su pared posterior es el bronquio para el 6.º segmento o apical inferior. Descendiendo 1 a 1,5 cm, el bronquio del lóbulo inferior izquierdo se bifurca para dar lugar a los bronquios basal anteromedial (correspondiente al segmento 7+8) y los de los segmentos 9 o lateral basal y 10 o posterobasal. Resulta de interés conocer algunos aspectos topográficos de las relaciones entre continente y contenido del tórax (Fig. 5). 17


Estructura y función del sistema respiratorio

SEGMENTOS PULMONARES DERECHO

1

1

2 3

2

6

3

6 5 4

10

7

5

8 9

IZQUIERDO

1+2 1+2 3 3

6 4 4

5 10

5

7+8

9

7+8

Figura 3. Segmentación pulmonar derecha e izquierda.

2.4. Pleura

Se trata de una membrana que tapiza la superficie interna de la pared torácica, la cara superior del diafragma y los pulmones (pleuras parietal y visceral). Como ya hemos comentado, deriva del mesodermo que origina dos cavidades pleurales primitivas, las cuales, por partición, dan lugar posteriormente a tres cavidades diferenciadas: pleural, pericárdica y peritoneal. His18

tológicamente, la pleura tiene una capa de células superficiales de tipo mesotelial y una membrana basal. La pleura visceral cubre la superficie pulmonar, sin plano de separación con la misma, y se continúa con la pleura parietal. Ésta cubre la pared torácica, el mediastino y el diafragma. Se adhiere íntimamente al pericardio y al diafragma sin permitir su separación. La adherencia al resto de la pared y al mediastino permite, en cambio, un plano de disec-


Desarrollo y anatomía

TRÁQUEA Y BRONQUIOS

BLSD BLSI

BLMD BLII BLID

Figura 4. Anatomía de la tráquea y los bronquios. BLSD, bronquio lobar superior derecho; BLMD, bronquio lobar medio; BLID, bronquio lodar inferior derecho; BLSI, bronquio lobar superior izquierdo; BLII, bronquio lobar inferior izquiero.

ción muy utilizado en las operaciones intratorácicas. La irrigación arterial de la pleura visceral es aportada por las arterias pulmonares; el drenaje se efectúa a través de las venas homónimas. La irrigación arterial de la pleura parietal depende de las arterias de la pared torácica, el diafragma y el mediastino. Existen las correspondientes venas de drenaje.

El drenaje linfático de la pleura visceral se efectúa hacia los plexos linfáticos peribronquiales. La parte anterior de la pleura parietal drena hacia la cadena mamaria y la parte posterior hacia la cadena intercostal posterior. La inervación de la pleura parietal depende de los nervios intercostales, mientras que la de la pleura diafragmática depende de los nervios frénicos10. 19


Estructura y función del sistema respiratorio

RELACIONES DE LA SUPERFICIE PULMONAR CÚPULAS

Cisura menor

Cisura mayor

Cisura mayor

Figura 5. Topografía pulmonar.

2.5. Vasos pulmonares 2.5.1. Sistema arterial pulmonar

La arteria pulmonar surge, por medio de un tronco del ventrículo derecho, dividiéndose en dos ramas (derecha e izquierda) por delante del bronquio principal izquierdo. La rama derecha es más larga que la izquierda. Las ramas arteriales intrapulmonares tienden a dividirse y alargarse, siguiendo los diferentes bronquios segmentarios. Son frecuentes las variaciones anatómicas del árbol arterial pulmonar. 2.5.2. Sistema venoso pulmonar

Con variaciones anatómicas más frecuentes que el sistema arterial, el drenaje venoso de ambos pulmones generalmente se hace por medio de dos troncos a cada lado, las venas pulmonares superior e inferior. 20

En el lado derecho, la vena pulmonar superior discurre anterior y ligeramente inferior a la arteria pulmonar. Esta vena superior drena los lóbulos superior y medio derecho. La vena pulmonar inferior discurre por debajo y/o posterior a la vena pulmonar superior y drena la sangre del lóbulo inferior derecho. En el lado izquierdo, la vena pulmonar superior discurre pegada a la pared anteroinferior de la arteria pulmonar izquierda. Drena la sangre del lóbulo superior izquierdo. La vena pulmonar inferior se sitúa por debajo y detrás de la vena pulmonar superior y drena la sangre del lóbulo inferior izquierdo11. 2.5.3. Sistema linfático

Gracias a los trabajos de Rouvière y Riquet conocemos el sistema linfático de pulmones y mediastino con gran precisión11.


Desarrollo y anatomía

El pulmón tiene una extensa red de vasos linfáticos subyacente a la pleura visceral, en los septos interlobares y en el tejido celular peribronquial. Estos vasos linfáticos confluyen proximalmente hacia el hilio pulmonar. Provistos de válvulas dirigen la linfa en dirección centrípeta. Cuando existe edema pulmonar, estos linfáticos pueden advertirse en la radiografía de tórax (líneas B de Kerley). Los vasos linfáticos de los septos lobares tienen múltiples conexiones con los vasos de los plexos broncovasculares. Cuando estas conexiones están distendidas, en la radiografía de tórax se reconocen como líneas A de Kerley. Los ganglios linfáticos intrapulmonares se encuentran asociados a los bronquios y vasos adyacentes. Agrupados en diferentes niveles, las clasificaciones más utilizadas son las del American Joint Committee y Naruke (Fig. 6) y de la American Thoracic Society (Fig. 7). El drenaje linfático de cada pulmón, después de converger en el hilio pulmonar, continúa su progresión ascendente hacia las cadenas linfáticas mediastínicas subcarinal y paratraqueales. Existen conexiones entre ambos lados. 2.6. Tráquea

La tráquea es una estructura tubular, músculo-cartilaginosa, que se extiende en la línea media desde el cartílago cricoides hasta su bifurcación a nivel de la 4.ª-5.ª vértebras torácicas. Tiene una longitud de entre 10 y 13 cm, conteniendo entre 18 y 22 anillos cartilaginosos. Cada centímetro, pues, contiene aproximadamente dos anillos. Los cartílagos, en forma de C, suponen dos tercios de la circunferencia traqueal. La pared posterior es membranosa. El diámetro interno de la tráquea mide alrededor de 2,3 cm lateralmente y 1,8 cm en sentido anteroposterior. Estas medidas varían con la edad, el sexo y la raza. El diámetro de la tráquea aumenta gradualmente con el crecimiento. La fórmula [(edad en años + 16 ) / 4] puede usarse cuando hay que decidir el tamaño del tubo endotraqueal a aplicar en un paciente pediátrico12. La irrigación de la tráquea es segmentaria, según los estudios de Grillo y Pearson12, procedente de ramas de la arteria tiroidea inferior en su parte proximal, y de las arterias bron-

quiales en su porción inferior. Otras ramas de las arterias innominada, subclavia, intercostales, mamaria interna, contribuyen a la irrigación –más variable– de la tráquea torácica12. Todas alcanzan la tráquea lateralmente. La tráquea tiene movimiento ascendentedescendente, siguiendo los movimientos del cuello, y puede hacerse totalmente intratorácica en caso de flexión cervical. La pared posterior de la tráquea está en contacto con el esófago, separada de él por un fino tejido celular laxo. Su cara anterior se relaciona en su parte superior con el istmo del tiroides y lateralmente con sus lóbulos. Lateralmente se relaciona con los nervios recurrentes. Más abajo, la cara anterior se relaciona con la vena innominada y el tronco arterial braquiocefálico. A nivel de su división lo hace con el cayado aórtico a la izquierda y la vena ácigos a la derecha. La arteria pulmonar discurre justamente por delante de la carina de división traqueal13. Histológicamente, la tráquea está tapizada por epitelio columnar pseudoestratificado ciliado, que se sitúa sobre una membrana basal. Existen varios tipos de células: ciliadas (30%), células caliciformes (28%) y células basales (29%). Existen otras células cuya función es discutida, como las de Kulchitzsky. Por debajo de la membrana basal, la lámina propia contiene fibras elásticas. La submucosa contiene tejido conectivo, grasa y glándulas mixtas. La pars membranosa es fibroelástica y contiene fibras musculares dispuestas de forma transversal, longitudinal y oblicua. 2.7. Mediastino

Región anatómica situada en el centro del tórax, proporciona alojamiento a órganos importantes como el corazón, y sirve de paso a estructuras como esófago, tráquea, grandes vasos, etc. Sus límites anatómicos son: por abajo el diafragma, por delante el esternón, por detrás la columna vertebral, y lateralmente las pleuras mediastínicas. Por arriba se continúa con el cuello a través del estrecho superior del tórax, lo cual permite que ciertos procesos patológicos cervicales puedan difundir al mediastino, y viceversa. Un estudio más pormenorizado de este espacio y su contenido se ofrece en otro capítulo. 21


Estructura y funciรณn del sistema respiratorio

1

2

2 3 6

4

5

10

13 10

7 10

12

10

11

14 11 11

8

12

8 12

13 13 14 14 9

9

6

5

Figura 6. Mapa ganglionar de Naruke. 22


Desarrollo y anatomĂ­a

2L

2R

4R

4L

5

10R 10L 7 11R

8R

8L

11L

12, 13, 14L 12, 13, 14R

6

5 VC

Ao AP

Figura 7. Grupos ganglionares segĂşn la American Thoracic Society. 23


Estructura y función del sistema respiratorio

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24

8.

9.

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Sección I 2.1

Fisiología respiratoria Aspectos biomecánicos del pulmón y de la vía aérea Pablo Vicente Romero Colomer

1. INTRODUCCIÓN

El pulmón es un órgano sometido a deformaciones finitas, lo cual explica la relevancia de sus propiedades biomecánicas intrínsecas en el normal funcionamiento del órgano. Las propiedades biomecánicas del pulmón explican la economía energética de la ventilación y la elevada homogeneidad de la distribución ventilatoria, a pesar de la aparente complejidad anatómica y estructural del órgano. De hecho, la sistematización fractal del pulmón es muy elevada y frecuentemente se utiliza este órgano como ejemplo de aplicación de modelos fractales al desarrollo ontogénico1. La biomecánica pulmonar se basa principalmente en el análisis de las relaciones entre la presión, el volumen y el flujo en condiciones diversas de deformación. Dado que el comportamiento pulmonar es no lineal y estocástico en relación con fenómenos de orden estructural, el comportamiento biomecánico debe referirse a las peculiaridades concretas del tipo de deformación impuesto. Así, consideramos principalmente dos condiciones de deformación que son la ventilación tranquila (o a volumen corriente) y la ventilación máxima forza-

da (máxima amplitud y máximo esfuerzo inspiratorio y espiratorio); aunque también se consideran eventualmente deformaciones específicas tales como la interrupción del flujo aéreo (apnea) a un volumen dado o la oscilación sinusoidal forzada, frecuentemente aplicadas a la exploración biomecánica del órgano. 2. PROPIEDADES ESTÁTICAS DEL PULMÓN

Se consideran propiedades biomecánicas estáticas del pulmón a aquellas en cuya definición el tiempo no es un parámetro significativo, aunque no necesariamente se determinen en ausencia estricta de movimiento (por ejemplo, la determinación de la capacidad pulmonar total o el volumen residual requieren maniobras dinámicas, pero el tiempo no es variable relevante, mientras que la determinación de la presión estática a un volumen dado se define en ausencia de movimiento –apnea–, pero, debido a la relajación de estrés, el tiempo es un parámetro a considerar en su determinación). Las propiedades biomecánicas estáticas del pulmón están relacionadas con su distensibili25


Estructura y función del sistema respiratorio

dad, concepto que cabe no confundir con el de elasticidad. Así, mientras que la distensibilidad se refiere a la propiedad de los cuerpos capaces de modificar sus dimensiones físicas bajo la acción de una fuerza suficiente para vencer las resistencias elásticas en contra de tal deformación, la elasticidad es la propiedad física de aquellos materiales que, deformados bajo la aplicación de un estrés de deformación, recuperan sus dimensiones y forma originales cuando el estrés de deformación es retirado. La distensibilidad se refiere a la cualidad del material, en tanto que la elasticidad es una magnitud física. 3. CAPACIDAD FUNCIONAL PULMONAR Y EQUILIBRIO MECÁNICO

Tanto el tórax como el pulmón son estructuras distensibles, que generan una fuerza de retracción (o expansión) elástica cuando se hallan estirados (o comprimidos) más allá de su configuración de reposo. Una de las primeras observaciones relevantes para la biomecánica del sistema respiratorio fue la observación de que, cuando se abre el tórax el pulmón se retrae y el tórax se expande, lo cual indica dos cosas: primero, que el tórax y el pulmón no se hallan anatómicamente acoplados; y segundo, que el punto de reposo mecánico de los mismos se halla a un nivel de volumen diferente del nivel operacional del sistema. De tal modo que el punto de reposo elástico de la caja torácica se halla a un volumen superior y el punto de reposo elástico del pulmón se halla a un volumen inferior del mismo. El acoplamiento del tórax y del pulmón es biomecánico y se establece a nivel del espacio pleural, un espacio virtual formado por dos superficies en aposición, que permite el deslizamiento de la una sobre la otra. En equilibrio mecánico, la resultante de las fuerzas torácicas de expansión elástica es igual y de sentido opuesto a la resultante de las fuerzas pulmonares de retracción elástica, de tal modo que cualquier desviación de este volumen genera fuerzas elásticas contrarias que tienden a recuperar el nivel de reposo. 26

Este volumen de reposo del sistema se conoce como capacidad funcional pulmonar (CRF) y se define como el volumen de gas contenido en el pulmón al final de la espiración tranquila. La importancia funcional de la CRF trasciende de hecho el ámbito meramente biomecánico, ya que la eficacia del sistema está optimizada para este nivel de volumen. En primer lugar, y desde una perspectiva meramente biomecánica, la CRF representa un punto de reposo, para cuyo mantenimiento no se requiere dispendio energético alguno. Por otro lado, permite que la ventilación sea un proceso que requiere dispendio energético únicamente en la fase inspiratoria, ya que la espiración viene facilitada por el propio retorno elástico del sistema (al inicio de la espiración hay una contracción post-inspiratoria de los músculos inspiratorios cuya función es impedir la descompresión explosiva del sistema, pero su costo es escaso). El funcionamiento de la bomba muscular torácica (especialmente del diafragma) se halla optimizado para una mejor economía energética y rendimiento de la contracción muscular al nivel de elongación fibrilar correspondiente a la configuración espacial al nivel de la CRF, lo cual hace que toda la bioenergética del sistema se halle optimizada para esta configuración2. La CRF corresponde también al volumen alveolar en el cual se establece el recambio gaseoso, el cual es renovado mediante la inyección de aproximadamente un 15% de aire fresco procedente de la atmósfera con cada ciclo respiratorio (la CRF normal es de aproximadamente unos 2,5 l, el volumen corriente normal es de 0,5 l, al cual hay que sustraer 0,15 l de espacio muerto anatómico. Ello hace que el volumen de renovación alveolar sea de unos 0,35 l para la renovación de aproximadamente 2,5 l de CRF). El recambio gaseoso está así amortiguado para que los contenidos sanguíneos de gases respiratorios sufran una oscilación mínima, al tiempo que permite una renovación suficiente para mantener los niveles medios adecuados al metabolismo3. Las propiedades biomecánicas (y composición) del surfactante humano, que recubre la superficie alveolar, también se hallan optimi-


Fisiología respiratoria

zadas a la CRF para que el trabajo de expansión de la superficie alveolar sea el menor posible, al mismo tiempo que se evita el colapso alveolar. 3.1. Presión pleural y presión de retracción elástica: Gradiente de presión

En condiciones de apnea, al nivel de la CRF existe en el espacio pleural una presión subatmosférica de aproximadamente –5 hPa (1 hPa 5 1 cmH2O) correspondiente a la presión de retracción transpulmonar (Ptp: diferencia entre la presión pleural, Ppl, y la presión alveolar, Palv, que en apnea es igual a la presión atmosférica) y a la presión de expansión transtorácica (Pcw, diferencia entre la presión atmosférica, Patm, y la presión pleural). Por esta razón, la comunicación del espacio pleural con el exterior origina la entrada de aire a aquel y la producción de neumotórax. La presión pleural, sin embargo, no es constante a lo ancho de toda la superficie pleural. Existe un gradiente hidrostático, generado principalmente por el peso del pulmón que, actuando como una columna de agua, genera un gradiente vertical de presión positiva que va desde cero a nivel del ápex, hasta alcanzar un máximo al nivel de la base del pulmón a razón de 0,31 hPa por cm lineal de altura, aumentando desde el ápex hasta la base. Ello significa que la presión pleural varía desde un valor de unos –8 hPa a nivel del ápex a –3 hPa en las bases pulmonares. La presión de retracción elástica del pulmón in situ, de –5 hPa, es una presión promedio. También contribuyen al gradiente gravitacional el peso de las vísceras abdominales y el acoplamiento anatómico entre el espacio torácico y el pulmón4. El gradiente gravitacional de la CRF tiene consecuencias biomecánicas, anatómicas y para la distribución del aire inspirado. El estrés mecánico a que está sometido el parénquima pulmonar será inferior en la base que en el ápex. El diámetro alveolar será mayor en el ápex al estar el parénquima pulmonar sometido a una mayor presión negativa. Finalmente, la distribución del aire inspirado se verá afectada por la diferente biomecánica regional entre el ápex pulmonar y la base, como se verá más adelante.

3.2. Volúmenes pulmonares «estáticos»: factores limitantes

La CRF es el volumen de reposo elástico del sistema respiratorio. A este nivel el pulmón posee una presión de retracción, lo cual indica que su nivel de reposo es muy inferior. Por otro lado, el pulmón es un órgano distensible, cuyo volumen es capaz de incrementarse si se aplica una presión de inflación. Además, el pulmón se halla indisolublemente ligado, in situ, a la caja torácica que, a su vez impone determinadas limitaciones. Nos podemos preguntar, tal como hicieron los fisiólogos de mediados del siglo XIX, cuáles son los límites de la inflación y deflación del sistema respiratorio y de qué dependen. La inflación del sistema respiratorio, mediante la contracción de los músculos inspiratorios, llega hasta un punto máximo de volumen o capacidad pulmonar total (CPT), a cuyo nivel la presión necesaria para distender el sistema está en equilibrio con la presión máxima que los músculos inspiratorios son capaces de desarrollar (teniendo en cuenta que, a medida que el volumen pulmonar aumenta y las fibras musculares se acortan, la fuerza muscular es cada vez menor). Así pues, la CPT se encuentra en el punto de equilibrio entre la presión de retracción elástica del sistema respiratorio y la presión pleural máxima desarrollada por los músculos inspiratorios a ese volumen. La presión necesaria para incrementar el volumen pulmonar a niveles próximos a la CPT aumenta exponencialmente, por lo que variaciones grandes de presión originan modificaciones muy pequeñas de la CPT. Ello hace que a menudo se considere la CPT como un volumen de referencia para maniobras máximas5. El sistema respiratorio puede ser desinflado hasta alcanzar un valor mínimo, inferior a la CRF, llamado volumen residual (VR), que suele contener aproximadamente algo más de un tercio de la CRF. Los factores limitantes del VR son menos claros que en el caso de la CPT, ya que juegan aquí varios factores. Por un lado, la compresibilidad de la caja torácica que limita la excursión espiratoria. Por otro lado, la actuación del surfactante alveolar que impide el vaciamiento de los alveolos. 27


Estructura y función del sistema respiratorio

Volumen

CPT

CRF

VR

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Ptp,st (hPa) Figura 1. Curva de presión transpulmonar estática - volumen pulmonar normal. Se aprecia la linealidad de los puntos en el entorno de la CRF. La línea continua se ha ajustado «de visu» a los puntos experimentales. CPT, capacidad pulmonar total; CRF, capacidad residual funcional; VR, volumen residual.

Finalmente, aunque no en condiciones estrictamente normales, el atrapamiento aéreo espiratorio por el cierre de la vía aérea. Al contrario que en el caso de la CPT, variaciones muy pequeñas de la presión de compresión del sistema permiten variaciones relativamente grandes del VR. O, dicho de otra forma, si las condiciones limitantes de la deflación pulmonar varían, ello se refleja inmediatamente sobre el VR. Por ello el VR no es un buen volumen de referencia, aunque tiene un valor diagnóstico de la modificación de los factores limitantes de la deflación pulmonar6. 3.3. Relación Ptp,st/Vol: compliancia estática

La elasticidad pulmonar no es lineal, como puede observarse en la Figura 1. Ello quiere decir que no existe una proporcionalidad directa entre el volumen pulmonar y la presión transpulmonar estática del pulmón (Ptp,st). En 28

el segmento entre la CRF y la CPT (o capacidad inspiratoria) la Ptp,st se incrementa exponencialmente y de forma asintótica a un volumen ligeramente superior a la CPT (Vmáx)7. En el segmento entre la CRF y el VR (volumen de reserva espiratorio) la curva describe una disminución de la Ptp,st casi lineal con el volumen pulmonar hasta VR. En la práctica podemos considerar lineal el segmento de la curva Ptp,st/V comprendido entre la CRF y el fin de la inspiración (que corresponde al volumen corriente, VT) o, de una forma más general, entre CRF y CRF + 0,5 l. De esta manera podemos definir un parámetro lineal que define la propiedad elástica del pulmón, al menos en el rango operativo de la curva. La elastancia pulmonar es la variación de la presión de retracción elástica obtenida con una variación unitaria del volumen pulmonar: Est,L = 6Ptp,st 6V

[1]


Fisiología respiratoria

o su inversa la compliancia pulmonar Cst,L = 6V [2] 6Ptp,st También podemos utilizar el modelo exponencial de Salazar y Knowles para obtener un parámetro de elasticidad pulmonar (k) que tiene en cuenta la no linealidad de la curva Pst/V en este segmento7: V = Vmax – Ae–kPtp,st

[3]

De donde puede obtenerse un parámetro de distensibilidad pulmonar no lineal8, independiente del volumen o Dsp= ln2/k. 3.4. Concepto de interdependencia

La presión pleural es transmitida a la totalidad de las estructuras intrapulmonares mediante la compleja red de fibras que componen la matriz conectiva del parénquima pulmonar. Puesto que todas las estructuras del pulmón son elásticas y deformables, la interacción mecánica entre ellas tiende a oponerse a modificaciones de forma y dimensión. Esta interacción mecánica genera un fenómeno conocido como interdependencia9. La interdependencia sugiere que la variación en la forma o en la cualidad del movimiento de una estructura interfiere con las estructuras vecinas, generando una fuerza que se opone a la anormalidad de la deformación anisométrica. A nivel alveolar existe interdependencia entre alveolos vecinos debido a las fuerzas elásticas del tejido pulmonar radiales (inserciones de los alveolos vecinos) y tangenciales (matriz conectiva del espacio intersticial). La atelectasia o la deformación no isotrópica del alveolo o acino genera fuerzas de restauración por la tensión excesiva de las estructuras vecinas que se oponen y actúan sobre las zonas de deformación asimétrica. Este fenómeno parece ser importante en el mantenimiento de la ventilación colateral en zonas periféricas parcial o heterogéneamente obstruidas10. La interdependencia entre el tejido pulmonar y la vía aérea permite el mantenimiento de la luz bronquial en la vía aérea más periférica, carente de soporte estructural suficiente en su pared. La tensión se transmite desde las inserciones al-

veolares a la estructura fibrilar del peribronquio. En condiciones de apnea la vía aérea está sometida a una presión de dilatación igual a la presión de retracción elástica del pulmón (Ptp,st). La interdependencia entre el tejido pulmonar y la vía aérea se opone al colapso de la misma y a la broncoconstricción. 3.5. Distribución del aire inhalado y volumen de cierre

Las características elásticas del pulmón son esencialmente constantes entre las diferentes regiones pulmonares, aunque se puedan hallar variaciones dependiendo de la composición relativa del pulmón en una región determinada. Como hemos visto, no sucede lo mismo con la presión pleural, la cual posee un gradiente vertical o gravitacional. Ello significa que, a un volumen pulmonar dado, la presión de retracción elástica transpulmonar (Ptp,st) varía entre las diferentes regiones pulmonares desde el ápex a la base del pulmón, y consecuentemente varía el volumen relativo de los alveolos, como ya se ha visto. Por consiguiente, cada región pulmonar se halla trabajando en un nivel operacional diferente de la curva. Al nivel de la CRF la diferente presión transpulmonar a que están sometidos los alveolos del ápex respecto de la base, los sitúa en zonas diferentes de la curva Ptp,st/Volumen, expresando este último como fracción de la CPT regional. La mayor compliancia de la región correspondiente a los alveolos de las regiones basales y medias del pulmón respecto de los alveolos del ápex (Fig. 2) hace que la ventilación de los mismos sea más elevada (mayor volumen para la misma variación de presión estática) que los alveolos del ápex pulmonar. La relación entre la ventilación de las zonas apicales respecto de las zonas basales es de 0,6-0,7 para un flujo inspiratorio de 0,5 l · s–1 o inferior11. La Figura 3 muestra cómo el gradiente gravitacional influye en la distribución del aire inspirado desde VR hasta CPT. Al nivel de VR los alveolos de la base trabajan en una zona «plana» de la curva, ya que estos alveolos han alcanzado su volumen mínimo y se hallan comprimidos, por lo que inicialmente el aire se dirige hacia los alveolos de las regiones medias y 29


Volumen alveolar % máximo

Estructura y función del sistema respiratorio

CPT

6Vbase > 6Vmedio > 6Vapex

6Vapex

6Vmedio 6Vbase

VR G

Ptp,el

Figura 2. Curva de presión transpulmonar elástica inspiratoria y espiratoria. Obsérvese la histéresis cuasiestática. G: gradiente gravitacional de presión entre el ápex y la base del pulmón. El volumen pulmonar está representado en relacion con la capacidad pulmonar total (CPT). Los bucles de volumen corriente para los alveolos de cada una de las regiones pulmonares representan la variación de volumen para una variación fija de la presión elástica, y su amplitud depende del segmento de la curva P/V sobre el que se hallan en virtud de G. VR, volumen residual.

superiores del pulmón, bien ventilados. A medida que nos aproximamos al nivel de la CPT, los alveolos del ápex se hallan en una zona desfavorable de la curva y la ventilación se dirige preferentemente a las zonas basales y medias del pulmón. Al espirar desde CPT sucede el fenómeno inverso, las regiones que vacían primero son las basales y medias, favorecidas por su posición medial en la curva Ptp,st/V. Al alcanzar volúmenes próximos al volumen residual, el carácter sigmoideo de la curva hace que la compliancia de las regiones basales disminuya y las regiones apicales se vean favorecidas en su vaciado. Ello constituye un principio fisiológico del llenado y vaciado del pulmón en maniobras máximas (no forzadas) que se ha llamado en la literatura anglosajona first-in, last-out expresando que las regiones que se llenan primero se vacían las últimas. Este fenómeno se acentúa particularmente en presencia de enfermedad de la pequeña vía aérea y permite su diagnóstico mediante la medición del volumen de cierre, como se detalla a continuación. En presencia de enfermedad inflamatoria de la pequeña vía aérea (SAD) se aprecia una convexidad en la curva Pel/V (Fig. 3, línea de puntos), secundaria al cierre de la vía aérea y atrapamiento aéreo distal, con valores de presión transpul30

monar elástica que llegan a ser positivos a volúmenes próximos al VR y la curva en su totalidad posee una apariencia sigmoidea, con una pendiente máxima a valores próximos a la CRF. Si un paciente con enfermedad de pequeña vía aérea realiza una inspiración desde VR hasta CPT en posición erecta, la distribución del aire inhalado en los diferentes territorios alveolares se hallará influenciada por el gradiente de presión pleural. Así, a nivel del VR los alveolos de las bases pulmonares se hallan trabajando en un segmento desfavorable de la curva Ptp,st/V ya que, dada la convexidad de la misma a bajo volumen pulmonar, la compliancia de estas regiones es muy baja y, al contrario, en las regiones superiores del pulmón la compliancia es favorable y, por tanto el aire inhalado, procedente del espacio muerto, se dirigirá preferentemente a las mismas. A medida que progresa la inspiración se hallarán favorecidas las regiones medias y por último las regiones inferiores del pulmón. A estas últimas se les llama regiones dependientes, precisamente porque su llenado depende del gradiente gravitacional y de la posición (en posición decúbito las regiones dependientes son las posteriores por la misma causa). Considerando la explicación anterior, supongamos que, al final de una espiración máxima


Fisiología respiratoria

VR

FRC

CPT

Zonas apicales Zonas mediales Zonas basales Nor SAD

Figura 3. Desplazamiento de la expansión alveolar sobre la curva PV desde volumen residual hasta capacidad pulmonar total o viceversa. Obsérvese la secuencia de llenado «first-in last-out» descrita en el texto. Se esquematiza el comportamiento de un pulmón normal (línea continua) y un pulmón con patología de vías aéreas periféricas (línea de puntos). Nor, normal; SAD, enfermedad de vías periféricas. Resto como en la figura 1.

(al nivel del volumen residual) iniciamos la inspiración de una mezcla libre de nitrógeno hasta alcanzar CPT (Fig. 4). El gas contenido en el espacio muerto, que contiene nitrógeno, será dirigido a las regiones apicales, mientras que se producirá una reducción de la concentración de nitrógeno en las regiones de la base del pulmón. Si, entonces, obtenemos un registro de la concentración espiratoria de nitrógeno durante una exhalación lenta a flujo aproximadamente cons-

II

III

IV

Concentración de N2

I

Capacidad vital

Figura 4. Nitrogenograma espiratorio tras una inhalación lenta de 100% de O2 desde volumen residual. El inicio de la fase IV indica el inicio del volumen de cierre (flecha).

tante, observaremos que tras la eliminación del gas contenido en el espacio muerto (que no contiene N2, fase I), la concentración de nitrógeno aumenta (fase II) hasta alcanzar una meseta, reflejo de la exhalación de gas alveolar (fase III). En un momento determinado de la exhalación, próximo al VR, el N2 aumenta progresivamente, reflejando la exhalación de gas contenido en las regiones apicales, rico en N2 (fase IV). Este punto corresponde a la inflexión de la curva Ptp,st/V por el cierre de la pequeña vía aérea y se ha llamado, por tanto, volumen de cierre (VC). En el sujeto normal joven el volumen de cierre es imperceptible ya que coincide con el VR. En el curso de la vida adulta, y especialmente con el envejecimiento del pulmón, el VC se hace manifiesto a valores entre FEC y VR, mientras que en presencia de enfermedad de pequeñas vías aéreas el VC aumenta incluso por encima de la FRC12. 4. DINÁMICA DEL FLUJO AÉREO EN EL ÁRBOL TRAQUEOBRONQUIAL

La renovación del gas alveolar implica el ingreso de aire fresco procedente de la atmósfera 31


Estructura y función del sistema respiratorio

y la expulsión de gas procedente de los alveolos. El gas debe pasar a lo largo de la vía aérea, un sistema de tubos ramificado, que ofrece una resistencia friccional al paso del aire. En el interior de la vía aérea el flujo puede ser laminar, es decir disponerse en capas de velocidad concéntrica con una velocidad máxima en el eje longitudinal del tubo y mínima en las proximidades de la pared del mismo. También puede ser turbulento, especialmente en la proximidad de las bifurcaciones, en la vía aérea central debido a la mayor velocidad del mismo, así como en las vías aéreas superiores debido a la morfología irregular de las paredes de conducción. 4.1. Modelo monoalveolar: Ecuación de movimiento del pulmón

La fuerza motriz que impulsa el gas a lo largo de la vía aérea es la diferencia de presión entre el alveolo y la atmósfera. Durante la inspiración, la presión alveolar es subatmosférica y el aire es impelido hacia el interior. Durante la espiración la presión alveolar es supraatmosférica y el gas alveolar es expelido al exterior. Un modelo simple monoalveolar permite definir el concepto de resistencia de la vía aérea: el pulmón es considerado un alveolo único, unido al exterior por un tubo, el conjunto se halla en el interior de una caja cuya presión puede ser modificada (Fig. 5), el tubo es un elemento rígido mientras que el alveolo es un elemento elástico13. La resistencia del tubo o vía aérea (R) se define como la pre-

sión motriz necesaria para producir una variación de flujo unidad. La presión motriz necesaria para vencer la resistencia de la vía aérea es: Pres = Palv – Pao. Donde Pao es la presión a la salida de la vía (atmósfera u otra): R = Pres [4] · V Los diferentes tramos de la vía aérea (vía periférica, vías medias o vías centrales) contribuyen aditivamente a la resistencia total en función de la caída de presión en el tramo considerado, ya que el flujo es el mismo en todos los tramos. Considerando un flujo estrictamente laminar y en un tubo recto (sin ramificaciones) la resistencia está directamente relacionada con las dimensiones geométricas del tubo, según la ecuación de Poiseuille: R = 8 uL u4µ [5] / ur donde L es la longitud del tramo, µ es la viscosidad del fluido y r es el radio de sección del tubo. En condiciones normales, la práctica totalidad de la Raw es originada por la fricción al nivel de las vías aéreas centrales, cuyo radio de sección es muy inferior al de la sección total de los tramos medio y periférico. La ecuación de Poiseuille explica que pequeñas reducciones del calibre traqueo-bronquial en vías centrales induzca importantes aumentos de la Raw, mientras que las vías periféricas requieren una amputación considerable para

Compliancia

Ppl Palv

Raw

Ppl

Figura 5. Modelo de pulmón monoalveolar. Palv, presión alveolar; Ppl, presión pleural; Raw, resistencia de la vía aérea. 32


Fisiología respiratoria

manifestarse como un incremento de la resistencia total de la vía aérea14. La elasticidad del sistema viene representada en el pulmón monoalveolar por un elemento elástico y caracterizada por la elastancia del mismo: E=

Pel V

[6]

donde Pel es la presión necesaria para vencer la resistencia de las estructuras elásticas y conseguir una variación unitaria de volumen. La dinámica ventilatoria es caracterizada en el modelo como una combinación de los componentes descritos. Si partimos de fin de espiración, la presión intratorácica en este punto es la presión elástica al nivel de la CRF que notaremos Ppl,CRF, ya que al no haber flujo aéreo, no hay presión resistiva (nótese que hablamos de presión elástica y no de presión estática para distinguir el componente elástico en condiciones dinámicas del medido en condiciones estáticas [apnea]). La presión elástica será la generada por variaciones de volumen por encima de la CRF y por tanto por encima de Ppl,CRF. Durante el ciclo respiratorio espontáneo, la presión intratorácica o pleural, que es la presión motriz del pulmón, estará así compuesta por los siguientes componentes: Ppl = Pel + Pres + Ppl. CRF

[7]

es decir, un componente de presión elástico que depende del volumen, un componente de presión resistivo que depende del flujo y un componente básico que corresponde al punto de partida . de la presión en el punto en que 6V = 6V = 0. La ecuación anterior puede expresarse sustituyendo Pel y Pres por sus valores en función de la elastancia y resistencia: · Ppl = E uV + R uV + Ppl,CRF

[8]

o bien, de forma más general: · 6Ppl = Ppl – Ppl,CRF = E uV + R uV

[9]

lo que se conoce como ecuación de movimiento del sistema respiratorio para deformaciones fisiológicas a nivel de volumen corriente13.

4.2. Resistencias laminares y turbulentas

El flujo en la vía aérea no es siempre laminar, ya que en determinadas condiciones el flujo se hace turbulento. Como regla general para conocer los factores que intervienen en la determinación de la calidad del flujo, se puede observar el cálculo del número de Reynolds: R=

v uD ub µ

[10]

donde v es la velocidad lineal del gas, D el diámetro del tubo, b y µ la densidad y viscosidad del fluido respectivamente. Cuando R es superior a 1.000 el flujo se hace turbulento. La elevada velocidad y el gran diámetro de la tráquea hacen que con cierta frecuencia el flujo sea turbulento a este nivel, mientras que en vías aéreas pequeñas, el pequeño diámetro y la baja velocidad del flujo hacen que éste sea generalmente laminar. Las obstrucciones y bifurcaciones generan turbulencias por un efecto vórtex o chorro, que genera vibraciones fácilmente audibles. En un flujo turbulento la resistencia no es proporcional al flujo sino a la magnitud cuadrática del flujo y a la densidad del gas15. En un régimen de flujo mixto en el que coexiste flujo laminar y turbulento, la relación entre la presión motriz y el flujo no es lineal, sino que la presión aumenta con un factor cuadrático del flujo, demostrando así la existencia de turbulencias. Aplicando a la vía aérea una conocida ley de aerodinámica, la siguiente ecuación define la relación entre la presión y el flujo aéreo en presencia de turbulencias: · · Pr,aw = Rvis · V + H · Rtur · V 2

[11]

donde Rvis son las resistencias de carácter viscoso, Rtur las generadas por el flujo turbulento y H una función escalón cuyo valor es +1 ó –1 según la dirección del flujo. Podemos incluir los componentes viscosos y turbulentos en la ecuación de movimiento del pulmón: · · 6Ppl = E uV + Rvis · V + H · Rtur · V 2

[12] 33


Estructura y función del sistema respiratorio

teniendo en cuenta la ausencia de linealidad de la relación presión-flujo de la vía aérea. 4.3. Resistor de Starling: punto de igual presión y flujos máximos espiratorios

La pared de la vía aérea no es rígida, posee una elasticidad propia y una resistencia a la compresión (o distensión) que viene determinada por aspectos estructurales intrínsecos (armazón cartilaginoso, estructura conectiva de soporte) y extrínsecos (interdependencia). Si en el modelo monoalveolar de la Figura 5 sustituimos el tubo rígido que representa la vía aérea por un tubo elástico, obtenemos un sistema en el cual la resistencia del tubo depende de la presión transparietal (diferencia entre la presión en el interior y el exterior del tubo) y las propiedades elásticas de la pared del tubo. En el modelo monoalveolar así modificado (Fig. 6), se aprecia que todas las estructuras intratorácicas están sometidas a la misma presión, la presión intratorácica o presión pleural (Ppl). En apnea la presión intratorácica es la presión estática de retorno elástico del pulmón. Durante la respiración tranquila, en el sujeto normal, la presión pleural es siempre subatmosférica. En condiciones de espiración forzada (p. ej., durante la maniobra de espirometría forzada) el equilibrio de presiones es diferente. Cuando, tras una inspiración máxi-

ma, el paciente hace una apnea al nivel de CPT, la presión intratorácica es muy negativa, correspondiendo a la presión de retorno elástico máximo del pulmón (unos –45 hPa). Todas las estructuras intratorácicas se hallan sometidas a un esfuerzo de dilatación y la presión transmural es uniforme en toda la vía aérea intratorácica (en apnea sostenida la presión dentro de la vía aérea es igual a la atmosférica). Al iniciarse la espiración forzada la presión se hace muy positiva, con la finalidad de expulsar explosivamente el contenido alveolar: a la presión pleural generada por los músculos espiratorios se le suma la presión de retracción elástica del parénquima, ya que ambas fuerzas actúan en el mismo sentido, con lo que, durante la expulsión forzada del gas alveolar, la presión alveolar es: Palv = Ppl + Pel

La presión endobronquial varía entre el valor de presión alveolar y el valor de presión atmosférica (que al ser tomado como referencia se considera cero). La pared externa de los bronquios está sometida a la presión intratorácica o presión pleural. Puesto que la presión pleural es inferior a la presión alveolar, deberá haber un punto en la vía aérea en el que se cumpla que la presión endobronquial es igual a la presión pleural y por tanto la presión transmural bronquial es de cero. A este punto se le conoce como punto de igual presión (EPP).

Ppl

Pel

EPP

Palv = Ppl + Pel

SLF

Ppl

Figura 6. Dinámica de la espiración forzada en un modelo de pulmón monoalveolar modificado para indicar que la vía aérea posee propiedades elásticas. EPP, punto de igual presión; Pel, presión de retracción elástica; SLF, segmento limitante del flujo. 34

[13]


Fisiología respiratoria

La vía aérea en la distancia comprendida entre el acino y el EPP se halla sometida a presiones transmurales de distensión (presión endobronquial > presión pleural), mientras que la vía aérea en la distancia comprendida entre el EPP y la boca se halla sometida a presiones transmurales de compresión (presión endobronquial < presión pleural)16. La diferencia de presión entre el alveolo y el EPP es igual a la presión de retracción elástica del pulmón, como se deduce fácilmente de la ecuación anterior. Puesto que Pel no es una magnitud constante, sino que depende del volumen pulmonar, la localización del EPP en la vía aérea será cambiante con este último. A niveles muy altos de volumen, próximos a la CPT, el EPP se hallará muy alejado del alveolo y próximo a la salida de la vía aérea al exterior, a medida que el volumen pulmonar disminuya, la disminución consiguiente de la Pel hará que el EPP se acerque progresivamente a vías más periféricas17. Puesto que la pared de la vía aérea central al EPP está sometida a presiones transmurales de compresión, la ubicación del EPP puede ser determinante en los fenómenos de limitación del flujo espiratorio máximo, ya que la pared de las vías aéreas centrales es más resistente que las vías periféricas a la deformación, gracias a su estructura de sostén. La ubicación del EPP durante la espiración forzada no depende únicamente de Pel, sino también de la resistencia de las vías aéreas periféricas (Rper), las cuales determinan la rapidez de disminución de la presión endobronquial. Si la Rper aumenta, la presión alveolar cae muy rápidamente y el EPP se ubica más próximo al alveolo y en vías aéreas susceptibles de sufrir compresión mecánica. En el sujeto normal la Rper se mantiene dentro de valores que permiten que el EPP se mantenga relativamente alejado de la vía periférica. La ubicación del EPP en vías aéreas centrales permite que se alcancen grandes flujos durante la espiración, en la zona de la curva volumen/flujo que conocemos como «esfuerzo dependiente» desde el inicio de la espiración forzada hasta sobrepasar el punto del flujo espiratorio máximo. A partir de este punto y hasta el final de la espiración el flujo espiratorio máximo se halla limitado en la franja que se conoce como «esfuerzo independien-

te», la cual se extiende desde aproximadamente el 80% de la capacidad vital hasta el volumen residual. El flujo máximo espiratorio decrece de forma casi aproximadamente lineal desde el flujo máximo hasta VR. Aunque la teoría del EPP es una aproximación interesante a la limitación del flujo espiratorio máximo en patología de la vía aérea, la limitación espiratoria del flujo máximo no se debe a la mera compresión física y colapso de la vía en el segmento central al EPP, sino a un fenómeno físico conocido como limitación a la velocidad de propagación de onda18. Según este principio el flujo en un tubo no rígido tiene un valor máximo cuando la velocidad lineal del gas iguala la velocidad de propagación de onda del tubo (Vws). Esta última depende del área de sección del tubo, de la densidad del gas y de la compliancia de la pared del tubo según la siguiente relación: · Vws = A

A l· Caw

[14]

donde A es la sección transversal del tubo, lla densidad del gas y Caw la compliancia de la pared bronquial. Normalmente la ecuación anterior requiere una presión transmural de compresión, por lo que la limitación al flujo se establece en algún punto proximal al EPP, en el segmento traqueo-bronquial conocido como segmento limitante del flujo (SLF) (Fig. 6). La rápida reducción de la presión elástica con la disminución del volumen hace que el SLF se desplace hacia la periferia del pulmón donde el diámetro de la vía aérea es menor, al mismo tiempo que la compliancia de la pared bronquial aumenta. Como vemos en la ecuación anterior el flujo máximo determinado por la limitación de velocidad de onda está directamente relacionado con la sección del tubo e inversamente con la distensibilidad de la pared, lo que explica la progresiva reducción del flujo espiratorio máximo a medida que disminuye el volumen pulmonar. 4.4. Limitación al flujo en la obstrucción de la vía aérea

Aunque el modelo monoalveolar utilizado para explicar la biomecánica del pulmón y la vía aérea no es adecuado para la explicación de 35


Estructura y función del sistema respiratorio

la fisiopatología de la enfermedad obstructiva, muchas de las conclusiones derivadas del modelo son directamente aplicables, si se toman las precauciones necesarias, para evitar una simplificación excesiva. La enfermedad obstructiva crónica de la vía aérea conlleva alteraciones estructurales severas y, sobre todo heterogéneas, que afectan de forma irreversible las propiedades biomecánicas de los bronquios y del parénquima que les rodea, de forma variable. Teniendo en cuenta la heterogeneidad de la afectación, las principales consecuencias estructurales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son: alteraciones degenerativas de la pared, reducción de la luz bronquial, distorsión de la geometría espacial del árbol traqueobronquial, y pérdida del sostén elástico del parénquima, todas ellas asociadas en grado variable. La consecuencia biomecánica de las alteraciones estructurales de la vía aérea es la limitación al flujo aéreo espiratorio originado por la reducción del diámetro de la vía aérea como consecuencia de la inflamación de la mucosa y submucosa, y la pérdida de distensibilidad de la pared bronquial en el SLF, consecuencia del proceso de remodelación de la pared bronquial que conlleva la pérdida de elementos de sostén y la discontinuidad de la red conectiva19. A ello contribuye el desplazamiento del EPP hacia la periferia del pulmón, donde el calibre bronquial es menor y la colapsabilidad de la pared es más elevada, por dos mecanismos independientes, aunque no excluyentes: – El incremento de la resistencia periférica de la vía aérea se produce por la obstrucción de la vía aérea periférica, sea por la inflamación de la pared, por la acumulación de secreciones en la luz o por la presencia excesiva de turbulencias debidas a estenosis o alteraciones de los ángulos y bifurcación. El incremento de la Rper hace que la caída de la presión endobronquial sea muy rápida con relación a la distancia desde el alveolo, lo que hace que el SLF se traslade a la periferia del pulmón. – La pérdida de presión elástica por destrucción de los tabiques alveolares en el enfisema es una causa importante del desplazamiento del EPP hacia la periferia del pulmón, aún sin afectación de la vía aérea. 36

4.5. Resistencia de las vías aéreas periféricas

Las alteraciones obstructivas de la vía aérea periférica constituyen un elemento fundamental en las alteraciones biomecánicas ligadas al desarrollo de la EPOC. Así, se conocen tres mecanismos fundamentales en la etiopatogenia de dichas alteraciones biomecánicas: la afectación primaria de la vía periférica en el tabaquismo crónico, la bronquiolitis (entidad poco conocida y mal definida), y la pérdida del sostén elástico de la vía aérea periférica (que depende altamente del mismo por carecer de elementos intrínsecos de sostén en la pared). En los dos primeros casos las alteraciones de vías periféricas son intrínsecas y dependen de la inflamación de la pared u otros factores que reducen la luz bronquial. En el tercer caso, la vía aérea es intrínsecamente normal y únicamente el parénquima sería responsable del trastorno obstructivo (enfisema). La resistencia de vías aéreas periféricas se define sobre la base de la teoría del punto de igual presión como la diferencia de presión entre el alveolo (Palv) y el punto de igual presión (Peep) con relación al flujo espiratorio máximo. Puesto que la diferencia entre Palv y Peep es la presión elástica del parénquima, tenemos: [15] Rper = ·Pel Vmax En la enfermedad obstructiva de vías periféricas. y en la bronquiolitis la pendiente entre Pel y Vmax es más elevada de lo normal, mientras que es normal en el enfisema. 5. PROPIEDADES BIOMECÁNICAS DEL TEJIDO PULMONAR

A pesar de la complejidad de la estructura pulmonar, experimentos relativamente sencillos han demostrado que la elasticidad pulmonar depende del comportamiento biomecánico de componentes específicos en la interfase alveolar (el surfactante) y el intersticio (la matriz conectiva), y que determinados elementos contráctiles tienen capacidad para modular el comportamiento elástico pulmonar mediante su acción directa sobre la matriz


Fisiología respiratoria

conectiva e indirecta sobre la interrelación mecánica entre el tejido pulmonar-surfactante. Sin duda alguna, la energética de la distensibilidad pulmonar está relacionada con las interacciones (modificaciones de los enlaces débiles estructurales) en el interior de moléculas específicamente diseñadas para esta función, tales como la elastina, la colágena o los fosfolípidos del surfactante, o entre moléculas adyacentes que interaccionan en el medio (proteoglicanos, atracciones intermoleculares). El comportamiento de algunos elementos es clave para entender la biomecánica del parénquima pulmonar: el surfactante alveolar, el comportamiento de la matriz conectiva y la regulación ejercida por elementos contráctiles en el seno del parénquima. Por otro lado, el tejido pulmonar no tiene un comportamiento estrictamente elástico, sino que presenta propiedades viscosas (es decir, de disipación energética ligada al movimiento) y plásticas (disipación energética ligada a un umbral de deformación) que están indisolublemente ligadas a la elasticidad pulmonar en lo que se ha dado en llamar «elasticidad imperfecta del tejido pulmonar»20. Puesto que las deformaciones plásticas son de escasa relevancia en el pulmón normal, en el presente capítulo nos referiremos siempre a las propiedades viscoelásticas del tejido. 5.1. Límites anatomo-mecánicos del parénquima pulmonar

El reto de distinguir la frontera anatomomecánica del parénquima con respecto de la vía aérea es difícil de abordar. Por un lado porque la estructura arquitectónica del acino es una prolongación de la vía aérea periférica. Por otro lado porque existen importantes fenómenos de interdependencia entre ambas. La mayor parte de los datos de biomecánica tisular provienen de estudios realizados in vitro sobre fragmentos de tejido de la periferia del pulmón, en los que la interrupción de la continuidad anatómica y estructural de la vía aérea de conducción disminuye su participación en el comportamiento biomecánico del conjunto21. Otros estudios se han realizado mediante cápsulas alveolares que permiten medir direc-

tamente e in vivo la presión alveolar22. Estudios realizados de forma menos invasiva, como oscilaciones forzadas, son más especulativos, aunque su concordancia en algunos aspectos esenciales con los resultados de los anteriores han permitido desarrollar los modelos básicos de comportamiento biomecánico del parénquima pulmonar. Éste se define biomecánicamente por sus propiedades viscoelásticas, mientras que se considera a la vía aérea de conducción como un elemento puramente resistivo casi newtoniano23, al menos en el rango fisiológico de frecuencias (0,5 a 2 Hz). 5.2. Viscoelasticidad

En un fluido o sólido viscoso en movimiento se desarrollan fuerzas de cizallamiento que se oponen al deslizamiento de las capas de fluido contiguas. El comportamiento viscoso se refiere a la disipación de energía en el seno del fluido o sólido viscoso en movimiento. Para definir la viscosidad hemos de imaginar la existencia de planos en el elemento viscoso separados por una distancia infinitesimal (Fig. 7). El flujo viscoso se representa como el deslizamiento horizontal y paralelo de las capas del fluido. Una capa dada en movimiento ejerce una fuerza tangencial de magnitud F sobre la capa adyacente que tiende a acelerarla. Al mismo tiempo, esta capa de fluido ejerce una fuerza de frenado de la misma magnitud. La fuerza de cizallamiento es proporcional al área de contacto entre las capas (A) y, por tanto, la relación F/A es el estrés de cizallamiento. El estrés de cizallamiento está en función de la velocidad de deslizamiento de las capas del fluido (en fluidos puramente viscosos) mediante una constante de proporcionalidad que se denomina coeficiente de viscosidad del fluido. F = µ u d\ [16] dt A donde dq /dt es la velocidad de deslizamiento relativo de las capas, y µ el coeficiente viscoso. Los fluidos que obedecen esta ley de proporcionalidad se denominan fluidos newtonianos. El comportamiento viscoso se suele representar por un elemento resistivo puro dashpot. En los fluidos o sólidos viscosos no newtonianos, ta37


Estructura y función del sistema respiratorio

d\/dt

d\

ds

miento se mantiene constante la energía del elemento elástico se transmite al elemento viscoso, cuyo desplazamiento hace que la tensión del conjunto disminuya de forma exponencial, con una constante de tiempo igual a la relación del coeficiente viscoso al elástico (Fig. 8B): o= µ ¡

F d\ =µu A dt

Figura 7. Esquema explicativo del concepto de viscosidad. A, superficie de contacto; dq , desplazamiento relativo entre capas; dq /dt, velocidad del desplazamiento relativo; ds, distancia molecular entre capas (representa también la interacción electromagnética); F, fuerza motriz; µ, viscosidad.

Este fenómeno se conoce como «adaptación de estrés». En términos de mecánica pulmonar la adaptación de estrés corresponde a las variaciones transitorias de presión que se observan cuando el pulmón es inflado y mantenido en apnea, o tras deflación y apnea. Tras inflación la presión disminuye (relajación de estrés) y tras deflación tiende a aumentar (recuperación

les como los fluidos biológicos, tejidos orgánicos, geles, etc., la relación entre el estrés de cizallamiento y la velocidad de deformación es más compleja24. 5.3. Comportamiento viscoelástico del tejido pulmonar A

Algunos materiales con comportamiento viscoso exhiben una actividad elástica cuando se ejerce una fuerza de deformación sobre ellos, especialmente si esta fuerza es lo suficientemente rápida. Si se mantiene entonces el estrés (fuerza de deformación relativa a la superficie de aplicación de la misma), se aprecia un lento y progresivo incremento de la deformación con el tiempo, el cual no es debido a la aplicación de una fuerza externa añadida, sino a fuerzas internas relacionadas con un comportamiento peculiar de los materiales llamados viscoelásticos. Una aproximación al comportamiento viscoelástico del tejido pulmonar se consigue considerando la combinación de un elemento elástico puro (un muelle perfecto) y un elemento resistivo (viscoso) puro, como en la Figura 8A, colocados en serie (elemento de Maxwell). Si se aplica una fuerza de deformación (estiramiento) repentina a un elemento de Maxwell, se observa un incremento de la longitud debido esencialmente al estiramiento del elemento elástico, el cual almacena la energía. Si la longitud de estira38

6V B

6P

Rtis Rtis = R0 t -1 C t

Figura 8. Comportamiento viscoelástico de un elemento de Maxwell (A) tras una deformación instantánea mantenida durante un tiempo t (B). Relación entre la resistencia y la frecuencia cuando se fuerza la oscilación sinusoidal del tejido pulmonar a diferentes frecuencias (C). Rtis, resistencia del tejido pulmonar; R0, resistencia a frecuencia angular de 1 rad·s-1; t , frecuencia angular.


Fisiología respiratoria

5.4. Histéresis pulmonar

El comportamiento viscoelástico del parénquima pulmonar explica que la curva presión/volumen dinámica del parénquima pulmonar en inflación no sea igual a la curva en deflación. Para cada volumen pulmonar la presión inspiratoria es superior a la espiratoria y el área encerrada en la curva se denomina histéresis pulmonar. La histéresis pulmonar refleja la disipación energética del elemento viscoso y varía con la frecuencia respiratoria. En su mayor parte, in vivo, la histéresis pulmonar depende de la actuación de las fuerzas de superficie al nivel alveolar. El comportamiento biomecánico del surfactante es altamente histerético, como se demuestra en el experimento clásico de von Neergard25, en el que se obtienen las curvas presión estática-volumen del pulmón durante la insuflación con aire y con solución salina, la cual elimina la contribución de las fuerzas de superficie al eliminar la interfase. Este experimento permitió apreciar la considerable reducción de la histéresis, pero también de la retracción elástica en los pulmones insuflados con solución

salina isotónica. El propio tejido pulmonar presenta una histéresis apreciable, como puede ponerse de manifiesto mediante la deformación sinusoidal a amplitud progresiva de fragmentos de tejido pulmonar en deformación uniaxial (Fig. 9). 5.5. Elasticidad imperfecta del parénquima pulmonar: histeresividad

En los tejidos orgánicos en deformación permanente, entre ellos el tejido pulmonar, el comportamiento elástico no es hookiano, y no puede ser disociado de la disipación energética que se produce por efecto de la fricción interna de las estructuras, y de las interacciones electromagnéticas débiles, ligadas a la deformación de la estructura espacial de las proteínas y otras estructuras de la matriz conectiva. La energía elástica almacenada durante la deformación (energía potencial, U), no es devuelta en su totalidad, ya que una parte de la misma es disipada en forma de calor (energía disipada, D). Consecuentemente, la variación de presión (o estrés) aplicado al pulmón para originar su movimiento, puede dividirse habitualmente en dos componentes: un compo-

30

25

Stress (hPa)

de estrés). La mayor parte de los cambios en la presión de adaptación de estrés suceden en los primeros segundos tras la apnea. Las propiedades viscoelásticas introducen un elemento fundamental en el comportamiento biomecánico del pulmón: la frecuencia. En la Figura 8C se observa el comportamiento de la resistencia del tejido pulmonar en función de la frecuencia de oscilación. Si la frecuencia de oscilación del pulmón es tan elevada como para que el elemento viscoso no tenga tiempo de expresarse (frecuencia infinita), las variaciones de tensión (presión) observadas corresponderán al elemento elástico y la resistencia tisular tenderá a cero. Si la frecuencia de oscilación del pulmón es muy baja (condiciones cuasi-estáticas) la deformación almacenada en el elemento elástico será muy pequeña, con lo que el movimiento del elemento viscoelástico corresponderá a la disipación del elemento viscoso y la resistencia observada tendrá un valor muy alto. Así pues, el comportamiento viscoelástico implica una dependencia inversa de la resistencia con la frecuencia24.

20

15

10

5

0

0,5

1

1,5

2

Strain (L/L0)

Figura 9. Oscilación del tejido pulmonar en deformación uniaxial a frecuencia constante y amplitud creciente. Muestra: tira subpleural de pulmón de rata oscilada a frecuencia de 1 Hz. 39


Estructura y función del sistema respiratorio

nente elástico (6Pel) y un componente disipativo o viscoso (6Pvis): 6PL = 6Pel + 6Pvis

[17]

Donde PL corresponde a la diferencia entre la presión alveolar PA y la pleural Ppl. El comportamiento viscoso es caracterizado por la razón de proporcionalidad entre la presión y la velocidad interna de la deformación del tejido o resistencia viscosa del tejido (Rtis). Puesto que la deformación del pulmón es expresada como cambio de volumen pulmonar, la disipación tisular se expresará como: [18] 6Pvis = Rtis · dV dt expresaremos la ecuación [17] en la forma siguiente: PL = Edyn · V + Rtis · dV [19] dt muy similar a la ecuación [9], y también conocida como ecuación de movimiento del tejido pulmonar (el indicador de variación 6 se omite para simplificar la expresión algebraica). La elastancia del pulmón es aquí representada como elastancia dinámica, ya que es medida en condiciones de movimiento y se refiere a la fracción elástica de la fuerza motriz del pulmón durante el mismo. Si consideramos el tejido pulmonar como una estructura compleja sometida a una deformación periódica de frecuencia angular t , la ecuación anterior puede ser re-expresada en términos de un componente de presión en fase con el cambio de volumen (componente elástico o magnitud real), y un componente con un desplazamiento de fase de 90º respecto del volumen (componente imaginario o disipativo) y considerando que dV/dt = jt V: PL = (Edyn + j · t · Rtis) · V

[20]

donde j es la unidad imaginaria e indica el desplazamiento de fase y t es la velocidad angular (2 · /· f ). De donde se obtiene el módulo elástico complejo de Young: s = PL = Edyn + j · t · Rtis V 40

[21]

J.J. Fredberg20 definió una magnitud adimensional, llamada histeresividad (d), característica del tejido e invariante con la frecuencia de oscilación, tal que: d = t u Rtis = D [22] Edyn U o relación de la energía disipada a la energía almacenada. Podemos sustituir t · Rtis en la expresión del módulo complejo de Young, el cual queda: s = Edyn · (1+ jd)

[23]

lo cual representa una extraordinaria simplificación del comportamiento biomecánico de un sistema tan complejo. La modelización del comportamiento viscoelástico del tejido pulmonar basada en la «elasticidad imperfecta» del parénquima es una vía importante para el conocimiento de las relaciones estructurafunción en modelos experimentales de enfermedad del parénquima pulmonar y su remodelación. 6. DISTRIBUCIÓN DE LA VENTILACIÓN

La consideración de la biomecánica pulmonar en función de parámetros únicos (resistencia, elastancia dinámica o estática, histeresividad, etc.), especialmente en presencia de alteraciones patológicas, disimula el hecho de que, en realidad, todas estas propiedades no son sino una media más o menos ponderada de la distribución de las mismas en un sistema heterogéneo. En general utilizamos por conveniencia el modelo monoalveolar y únicamente nos referimos a la heterogeneidad del pulmón cuando nos hallamos en los límites de aplicación del propio modelo, sea en situaciones fisiológicas como especialmente en fisiopatología. De hecho, considerando su complejidad, la distribución de la ventilación en el pulmón normal es considerablemente homogénea26. Las propiedades biomecánicas del pulmón difieren poco de unas regiones a otras y los poderosos mecanismos de interdependencia (conectividad, ventilación colateral) previenen diferencias sustanciales de la


Fisiología respiratoria

distribución ventilatoria. La asunción de linealidad es, generalmente, necesaria y a menudo suficiente. No obstante, la principal causa de heterogeneidad de la distribución ventilatoria en el pulmón normal deriva de la combinación del gradiente gravitacional y la curvilinealidad de la relación presión-volumen pulmonar, como ya se ha visto (Fig. 2). La principal razón que impulsa a abandonar el modelo monoalveolar del pulmón es de orden realista: nada hay más lejos de la realidad pulmonar que el modelo monoalveolar. La ventilación alveolar está claramente distribuida, y no seríamos capaces de entender los mecanismos de renovación del gas alveolar y del recambio gaseoso sin asumir la distribución regional de la ventilación, de la perfusión y de las relaciones ventilación/perfusión, las cuales exceden los límites del presente capítulo. 6.1. Concepto de compartimiento biomecánico

Podemos representar el pulmón desde una perspectiva multialveolar, como compuesto por numerosísimos compartimientos alveolares dispuestos en paralelo, y unidos a un colector común. De acuerdo con el modelo monoalveolar lineal, cada compartimiento se caracteriza por tener una resistencia y una compliancia, las cuales determinan la capacidad de expansión del mismo. A igualdad de compliancia, un compartimiento con mayor resistencia se llena más lentamente que uno con una resistencia menor, mientras que a igualdad de resistencia un compartimiento con una compliancia baja (mayor retorno elástico a un volumen dado) dispone de mayor presión para un vaciado rápido. El producto de la resistencia y la compliancia determinan la constante de tiempo del compartimiento (o ): o i = RiCi de esta manera el análisis de la distribución ventilatoria se puede resumir en el análisis de la distribución ponderada de las constantes de tiempo. Distinguimos así compartimientos rápidos y lentos según osea muy superior o muy inferior a la media.

6.2. Heterogeneidad de la distribución ventilatoria: curva de lavado espiratorio

La constante de tiempo de un compartimiento alveolar determina fundamentalmente el tiempo de renovación o «lavado» del mismo. Un compartimiento lento, cuya osea muy alta, tardará mucho tiempo en ser renovado, mientras que uno rápido, cuya oes muy baja, se renovará muy rápidamente. Las curvas de lavado alveolar de gases indicadores (gases inertes, nitrógeno, etc.), permiten analizar la distribución de las constantes de tiempo y la homogeneidad ventilatoria (Fig. 10). Estos métodos analizan el tiempo de homogeneización de un gas inerte introducido en el pulmón o lavado desde el pulmón mediante la ventilación tranquila. El logaritmo de la concentración del gas indicador se expresa en función del tiempo o del volumen exhalado. Sabiendo que el lavado de un compartimiento homogéneo origina un decrecimiento potencial de la concentración del indicador, la existencia de un comportamiento inhomogéneo se manifiesta como la aparición de una fractura en el decrecimiento lineal del logaritmo de concentración en función del tiempo o el volumen exhalado27. Un comportamiento homogéneo desde el punto de vista del lavado alveolar no significa que las constantes de tiempo no se hallen distribuidas, sino que la distribución es unimodal y la dispersión de oes suficientemente pequeña para no constituir uno o varios compartimientos identificables. La oidentificada mediante el lavado alveolar es el valor promedio de una distribución log-normal. Cuando aparecen comportamientos anormales, identificables como una pérdida de la linealidad del decrecimiento de la concentración del indicador con el tiempo o el volumen exhalado, en general expresan distribuciones de obi-modales o multi-modales o distribuciones log-normales unimodales muy sesgadas28. 6.3. Exhalación secuencial: curva de concentración espiratoria

La exhalación del contenido alveolar en una espiración única también refleja la inhomoge41


Estructura y función del sistema respiratorio

Concentración fraccional

1

B

VolA 5 3 · VolB 0,1

A 0

10

20

30

40

50

60

70

80

Volumen exhalado (l)

Figura 10. Lavado de nitrógeno en un pulmón con un comportamiento bicompartimental (línea continua). Descomposición en compartimientos: A, compartimiento rápido; B, compartimiento lento.

neidad ventilatoria, aunque no permite una identificación tan precisa del comportamiento regional. Durante la espiración, el contenido alveolar es expelido de tal forma que los compartimientos más rápidos se expresan con anterioridad a los compartimientos más lentos. Ello se conoce como el principio de exhalación secuencial29. Según este principio los alveolos se expresan al nivel de la boca en el orden secuencial que marca su constante de tiempo. Si utilizamos un gas indicador, como el N2 o el CO2, observamos que tras la exhalación del espacio muerto de la vía aérea, la concentración aumenta hasta alcanzar una meseta alveolar conocida como «fase III o alveolar» (Fig. 4). La pendiente de la fase III se ha visto como una expresión de la homogeneidad alveolar. Un pulmón altamente homogéneo posee una pendiente alveolar prácticamente nula, mientras que, por efecto de la eliminación secuencial del gas alveolar, en presencia de heterogeneidad ventilatoria la pendiente de la fase III aumenta. BIBLIOGRAFÍA 1. Canals M, Olivares R, Labra F, et al. Ontogenetic changes in the fractal geometry of the bronchial tree in Rattus norvegicus. Biol Res 2000; 33:31-35. 2. Palecek F. Hyperinflation: control of functional residual lung capacity. Physiol Res 2001; 50: 221-230. 42

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43


Sección I 2.2

Fisiología respiratoria Intercambio gaseoso Robert Rodríguez Roisin

1. INTRODUCCIÓN

Existen diversos determinantes, intra- y extrapulmonares, que gobiernan las presiones parciales (P) de oxígeno (O2) y anhídrido carbónico (CO2), los dos gases fisiológicos por excelencia del intercambio gaseoso (IG) pulmonar. Los más destacados son los primeros, entre los que se incluyen el desequilibrio . . de las relaciones ventilación-perfusión (VA/Q) y el aumento del cortocircuito (shunt) intrapulmonar y, también, la limitación de la difusión de oxígeno, con un papel algo más secundario. Entre los extrapulmonares sobresalen la PO2 inspirada, la ventilación total, el gasto cardiaco y el consumo de oxígeno. A destacar que ninguno de los factores intrapulmonares, ni tampoco el consumo de oxígeno, pueden ser modificados directamente por la labor médica, mientras que los otros tres sí lo son, de ahí que se los haya calificado de extrapulmonares. El clínico puede controlar la PO2 inspirada con la oxigenoterapia, la cuantía y modalidad del patrón ventilatorio mediante la ventilación mecánica y, en cierta medida, el gasto cardiaco con medidas farmacológicas (p. ej., vasodilatadores, reducción del aporte de líquidos) u otras opciones complementarias (p. ej., la ventilación mecánica reduce el retorno ve-

noso, que, a su vez, disminuye el gasto cardiaco). La PO2 arterial se reduce si la PO2 inspirada, la ventilación total o el gasto cardiaco disminuyen, o si el consumo de oxígeno aumenta, aislada o combinadamente, incluso en el supuesto de que los factores intrapulmonares del IG no varíen; por el contrario, si la PO2 inspirada, la ventilación o el débito cardiaco aumentan, o el consumo del oxígeno se reduce, la PaO2 se eleva, varíen o no los determinantes intrapulmonares. Nótese que los tres factores intrapulmonares, el desequilibrio de . . las relaciones VA/Q, el aumento del cortocircuito intrapulmonar y la limitación de la difusión del oxígeno, junto con la hipoventilación alveolar, representan los cuatro mecanismos clásicos de hipoxemia e hipercapnia arteriales tradicionalmente enseñados en las Facultades de Medicina. Por último, destacar que los cambios en los factores que regulan la curva de disociación de la oxihemoglobina (temperatura, PCO2, pH) pueden también modular la PO2 arterial, aunque de forma más discreta, al igual que los del equilibrio ácido-base, la producción de anhídrido carbónico o la ventilación total pueden influir sobre la PCO2 arterial. De ahí, que la PO2 y PCO2 en sangre arterial se conviertan en las variables últimas de la interacción entre los determinantes intra- y 45


Estructura y función del sistema respiratorio

extrapulmonares reguladores del IG pulmonar de los gases fisiológicos. Se trata, en suma, de un planteamiento algo novedoso a la interpretación clínica tradicional de las anomalías gasométricas habitualmente realizada a la cabecera del paciente. Este capítulo aborda, pues, los aspectos esenciales del IG pulmonar, al tiempo que destaca este distinto enfoque fisiopatológico. El intercambio de gases pulmonar se erige como la función clave del pulmón, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas1, que comporta una ventilación alveolar y una perfusión pulmonar proporcionadas para garantizar . una buena captación de oxígeno (O2) (VO2) y una correcta . eliminación de anhídrido carbónico (CO2) (VCO2), ambas acomodadas a las necesidades metabólicas de consumo y producción respectivos de estos dos gases fisiológicos o respiratorios, cualesquiera que sean sus niveles en sangre arterial2. Cuando el pulmón fracasa como intercambiador de gases se desarrolla hipoxemia arterial, con o sin hipercapnia, que en los casos más graves puede terminar en insuficiencia respiratoria. Para que el IG fisiológico se realice adecuadamente el pulmón debe integrar los procesos de ventilación pulmonar, difusión alveolo-capilar .de . oxígeno, relación ventilación-perfusión (VA/Q ) y, por último, transporte sistémico a los tejidos, considerándose . . que la heterogeneidad de las relaciones VA/Q es el determinante principal de la hipoxemia arterial3, aunque también puede influir en la aparición de hipercapnia, por lo que contribuye con la hipoventilación alveolar a esta última, cuando menos en las enfermedades crónicas obstructivas de las vías aéreas, particularmente durante sus agudizaciones4-6. Hoy en día, es bien sabido que la medición de las presiones parciales (P) de los dos gases respiratorios principales, a saber el oxígeno y el anhídrido carbónico, en sangre arterial (a) y venosa mezclada (v–), o el cálculo de parámetros tradicionales, como son el gradiente o diferencia alveolo-arterial de PO2, el cociente de mezcla de sangre venosa (shunt o cortocircuito) y el espacio muerto fisiológico, pueden estar condicionados por . el. desequilibrio subyacente de las relaciones VA/Q . De igual forma, se ha sabido que los cambios operados en índices funcionales globales del pulmón, como la ventilación46

. . . minuto (VE), el gasto cardiaco (Q T), el VO2 o la fracción inspirada de oxígeno (FIO2), modulan la PaO23,7-9. La clasificación clínica de la insuficiencia respiratoria basada en el predominio de hipoxemia o hipercapnia arteriales representa posiblemente la aproximación más práctica a la fisiopatología real del IG pulmonar anormal10,11 (Fig. 1). En este sentido, la insuficiencia respiratoria hipercápnica puede presentarse en el contexto de un «pulmón sano», en el que el mecanismo fundamental es la hipoventilación alveolar, o en el de un pulmón anatomopatológicamente anómalo, desestructurado, en el que .el protagonista principal es el . desequilibrio VA/Q . A su vez, la insuficiencia respiratoria hipoxémica puede darse en condiciones respiratorias agudas, en las que el aumento del cortocircuito intrapulmonar se erige en uno de los determinantes principales, o en un contexto crónico . el que las . en anomalías de las relaciones VA/Q son el problema predominante complementado, en ocasiones, con un trastorno de la difusión de oxígeno, como sucede en los procesos intersticiales difusos pulmonares. Dependiendo de las características clínicas, estos cuatro mecanismos fisiopatológicos pueden presentarse individual o combinadamente, sobre todo en las condiciones más críticamente agudas. 2. COMPOSICIÓN DE GASES

El aire atmosférico está compuesto por una mezcla de oxígeno, nitrógeno, argón y cantidades marginales de otros gases, como es el anhídrido carbónico (Tabla I), en el que la suma total de las concentraciones o fracciones de cada gas (FG) no humidificado (en seco) debe corresponder a la unidad (100%). Dicha composición se expresa en términos de su FG o P, en milímetros de mercurio (mmHg), unidades torr o kilopascales (kPa) (1 torr = 1 mmHg = 0,133 kPa; 1 kPa = 7,5006 mmHg). La P de un gas en seco equivale por tanto al producto de su FG, que para el oxígeno es 0,2093 (21%), por la presión barométrica o atmosférica total (Patm), (PG = FG u Patm),


Fisiología respiratoria

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

CON HIPERCAPNIA

En pulmón normal

SIN HIPERCAPNIA

Enfermedades respiratorias crónicas

En pulmón patológico

Enfermedades respiratorias agudas

Localizadas • Sedantes • Enfermedades neuromusculares • Obstrucción vía aérea superior

• EPOC • Asma aguda

• EPOC • Asma aguda • Enfermedades pulmonares intersticiales difusas

• Neumonía • Tromboembolismo pulmonar

Difusas • SDRA • Edema cardiogénico

Figura 1. Clasificación clínico-funcional de la insuficiencia respiratoria. Nótese que la tercera fila agrupa cuatro categorías o subgrupos de situaciones que se corresponden perfectamente con las cuatro posibles alteraciones fisiopatológicas principales del intercambio gaseoso pulmonar. La insuficiencia respiratoria hipercápnica se subdivide en la agrupada bajo el término «pulmón normal», ligada a la hipoventilación alveolar, y en el de «pulmón anormal» causada fundamentalmente por desequilibrios en las relaciones ventilación-perfusión. La insuficiencia respiratoria hipoxémica incluye, por su lado, los procesos respiratorios crónicos, que reflejan el predominio del desequilibrio ventilación-perfusión, y las enfermedades agudas condicionadas por el aumento del cortocircuito intrapulmonar. En los procesos intersticiales difusos pulmonares coexiste limitación de la difusión alveolocapilar del oxígeno (para mayor explicación, véase el texto) (tomada de10). EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SDRA, síndrome del distrés respiratorio agudo.

la cual oscila a nivel del mar alrededor de 760 mmHg. De este modo, la presión parcial de oxígeno (PO2) ambiental resulta del producto 0,2093 u 760 mmHg, igual a 159 mmHg. Dado que la PG de cada uno de los gases contribuye parcialmente a la Patm total, ésta debe sumar necesariamente todas las PG individuales. A 8.000 m de altura, por ejemplo, las FG individuales son iguales a las del nivel del mar, si bien sus PG respectivas son sensiblemente inferiores, debido a que la Patm total está reducida, aproximadamente a un tercio de la del nivel de mar. A medida que el aire ambiental, seco, penetra en el organismo durante la inspiración se va humidificando con el vapor de agua (H2O) de la superficie de las vías aéreas y tam-

bién se va calentando, dado que la temperatura corporal es más elevada que la ambiental externa, lo que se expresa como condiciones de BTPS (Body Temperature and Pressure Saturated). El gas inspirado tiene, por tanto, una P saturada, dependiente de la temperatura corporal (37 ºC) e independiente de la Patm total, o PH2O, equivalente a 47 mmHg, la cual hace variar las PG de los demás gases al aumentar o disminuir el resto de la Patm total disponible del organismo. En estas condiciones, la Patm total humidificada del organismo se sitúa en 713 mmHg (760-47), por lo que el proceso de saturación del aire ambiental seco por parte del organismo siempre conlleva una reducción media de la PO2 de unos 10 mmHg, lo que equivale para el aire inspirado a 149 mmHg 47


Estructura y función del sistema respiratorio

TABLA I Presiones parciales y fracciones respectivas (entre paréntesis) de los principales gases respiratorios a diferentes niveles

Aire ambiente seco

Aire traqueal inspirado*

Gas alveolar

159,1 0,23 0 600,7 760

149,2 0,21 47 563,6 760

105 40 47 572,9 760

Gas (Fracción) Oxígeno (0,2093) Anhídrido carbónico (0,0003) Vapor de agua (0) Nitrógeno (0,7904) Total (1,00)

* Temperatura corporal = 37 oC. Presión atmosférica = 760 mmHg (todas las presiones expresadas en mmHg).

(0,2093 × 713 mmHg). Aunque el aire atmosférico siempre contiene algo de humedad, ésta es despreciable (17,5 mmHg, a 20 ºC, con una humedad relativa ambiental inferior al 100%). La PaO2 se reduce modestamente con la edad, unos 6 mmHg entre 20 y 70 años de edad, y también lo hace la PaCO2, aproximadamente 4 mmHg, lo que comporta que el gradiente alveolo-arterial de PO2 (A-aPO2) se mantenga entre 4 y 8 mmHg12. 3. CASCADA DE OXÍGENO

La PO2 a nivel alveolar (A) se reduce unos 50 mmHg en relación a la PO2 ambiental o inspirada (I) ya saturada (desde 149 mmHg, en la vía aérea superior, hasta aproximadamente 100 mmHg), debido primordialmente al proceso de ventilación alveolar, que comporta un equilibrio permanente entre el aporte de oxígeno y la eliminación de anhídrido carbónico de la sangre capilar pulmonar (a efectos prácticos, la PO2 alveolar y la PO2 arterial son iguales). Para cuando las moléculas de oxígeno alcanzan los tejidos periféricos a nivel mitocondrial hay una reducción todavía más acentuada de la PO2 debido a la difusión pasiva. A medida que las moléculas de oxígeno son consumidas, la actividad metabólica celular genera gran cantidad de energía gracias sobre todo al adenosin-trifosfato (ATP). En reposo, las células consumen aproximadamente unos 250 ml/min de oxígeno (VO2). A nivel ce48

lular, la concentración de oxígeno es usualmente superior a la requerida para su transporte, por lo que la PO2 mitocondrial es considerablemente inferior a la arterial y venosa mezclada, con valores que varían según cada tejido. Para el anhídrido carbónico, en cambio, el proceso es inverso, dada su ausencia práctica en el aire ambiente, si bien la PCO2 también varía en cada tejido en función de cada metabolismo. En reposo, las células producen de forma continua . unos 200 ml/min de anhídrido carbónico (VCO2) que se eliminan continuamente para evitar toda acumulación nociva. Ya que la PCO2 celular es superior a la capilar de los tejidos, el anhídrido carbónico se difunde desde la mitocondria hacia este último en donde aumenta progresivamente, para luego ser transportado por la sangre venosa periférica hacia la arterial pulmonar (45-47 mmHg), en donde es eliminado por difusión pasiva hacia los alveolos. En condiciones de reposo, la PCO2 alveolar es prácticamente idéntica a la PCO2 arterial (38-40 mmHg), aunque es algo inferior a la de la sangre venosa mezclada. 4. VENTILACIÓN ALVEOLAR

Dado que el objetivo funcional prioritario del sistema respiratorio es el IG, el pulmón debe facilitar, por un lado, la incorporación del oxígeno desde el exterior hacia el capilar pulmonar y, por otro, la eliminación del anhídri-


Fisiología respiratoria

do carbónico de la sangre venosa hacia el exterior. El desplazamiento de un gas a lo largo del árbol bronquial y, en última instancia, a través de la zona de interfase alveolo-capilar se desarrolla por difusión pasiva desde una zona de presión parcial superior a otra inferior. En este sentido, tanto el grosor como la anchura de la interfase satisfacen plenamente los requerimientos del IG pulmonar. El principio de difusión de Fick establece que la cantidad transferida de gas en un tejido es directamente proporcional al área e inversamente a su grosor. La ventilación alveolar no es continua debido a la intermitencia de los movimientos respiratorios y tampoco lo es la perfusión capilar pulmonar, que depende de las variaciones de la sístole y la diástole. Sin embargo, tanto la ventilación alveolar como la perfusión pulmonar pueden contemplarse como procesos continuos, puesto que la capacidad residual funcional, volumen pulmonar básico de la ventilación corriente, es lo suficientemente grande para amortiguar estas oscilaciones. A capacidad residual funcional, aproximadamente 3 l, la gran parte del volumen gaseoso se sitúa en los alveolos mientras que tan sólo una pequeña porción, unos 150 ml, lo hace en el interior del árbol bronquial. Durante la inspiración, el volumen de gas alveolar aumenta gracias al volumen circulante (VT) (unos 500 ml), mientras que el volumen de las vías aéreas no varía. Sin embargo, la cantidad de gas fresco, nuevo, que penetra en los alveolos representa tan sólo unos dos tercios del mismo (350 ml ó 12% del volumen alveolar total), debido a que el primer volumen que penetra en los alveolos es precisamente el situado en el árbol bronquial, no renovado. El producto de VT por la frecuencia respiratoria (f), usualmente 15 inspiraciones o.espiraciones por minuto, es conocido como VE o ventilación-total (unos 7.500 . ml/min), en la que la ventilación alveolar (VA) representa únicamente el componente alveolar que sí participa en el IG pulmonar propiamente dicho (unos 5.250 ml/min). La . ventilación del espacio muerto anatómico (VD.) representa, por tanto, la parte restante de la VE (unos 2.250 ml/min), que no interviene en el IG. Como ya se ha comentado, la PAO2 viene determinada por un equilibrio entre el aporte

continuo de oxígeno, procedente de la ventilación alveolar, y su remoción por la perfusión pulmonar, si bien tan sólo una pequeña cantidad va a la circulación sanguínea, ya que el componente principal, alveolar, se elimina al aire exterior. Por el contrario, la mayoría de moléculas de anhídrido carbónico permanece en la sangre y se desplaza por los capilares. De ahí que, en condiciones de estado estable, definidas por la estabilidad ventilatoria, hemodinámica y del. oxígeno y anhídrido carbónico espirados, la VCO2 equivalga precisamente a la producida a nivel celular. . La relación entre PACO2 y VA viene regulada por la ecuación ideal del gas alveolar para el anhídrido carbónico: en la que K es una constante y la PACO2 es equivalente a la PaCO2. . VA =

. VCO2 PACO2

uK

[1]

La importancia de esta ecuación se pone . de CO con la V CO2 manifiesto al relacionar la P A 2 . y la VA, de forma que para una determinada producción metabólica de anhídrido carbóni. co los cambios de VA son recíprocos con los de la PACO2. No obstante, esta correlación es válida tan sólo cuando las condiciones de estado . estable están presentes y la VCO2 no cambia13,14. La PO2 y PCO2 alveolares y, de ahí la PO2 y PCO2 arteriales, en un pulmón idealmente perfecto y homogéneo, están relacionadas a su vez por la ecuación ideal del gas alveolar para el oxígeno: en la que R corresponde . . al cociente de intercambio respiratorio (VCO2/VO2), cuyo valor aproximado es 0,8, y equivalente al cociente respiratorio metabólico (RQ) en condiciones de estado estable, o cantidad de anhídrido carbónico consumida por el metabolismo intermediario: PACO2 PaO2 = PIO2 – –––––– + R 1–R ) + (PACO2 u FIO2 u ______ R [2] 49


Estructura y función del sistema respiratorio

Esta ecuación puede expresarse también de forma más simple del siguiente modo: PACO2 PAO2 = PIO2 – –––––– R

[3]

en el que el término entre corchetes de la Fórmula 2, un factor de corrección para los volúmenes inspirado y espirado de 1-3 mmHg, es ignorado a efectos prácticos. La PAO2 calculada de este modo corresponde, por tanto, a su valor estimado cuando el pulmón es idealmente perfecto y permite cuantificar, en consecuencia, el gradiente o diferencia alveolo-arterial de PO2 como: PACO2 A-aPO2 = PIO2 – –––––– – PaCO2 R [4] ecuación en la que la PIO2, respirando en reposo, aire ambiente y a nivel del mar, oscila entre 148 y 150 mmHg. En estas condiciones, esta ecuación es muy útil para descartar la hipoventilación alveolar como causa de hipoxemia e hipercapnia arteriales. A destacar que, incluso en condiciones fisiológicas, siempre existe . un. A-aPO2 discreto debido a las diferencias VA/Q topográficas gravitacionales y, también, al pequeño aporte de sangre venosa al compartimiento arterial. De ahí, también, que todo A-aPO2 superior a este valor fisiológico (cifrado en 4-8 mmHg12), en el contexto de una hipoxemia arterial, con o sin hipercapnia asociada, se erija en un índice . . aproximado, reflejo de un desequilibrio VA/Q, un aumento del cortocircuito intrapulmonar o una limitación de la difusión. Y, recíprocamente, todo A-aPO2 situado dentro de los límites de normalidad, en presencia de hipoxemia e hipercapnia arteriales, indicará esencialmente hipoventilación alveolar (Tabla II). No debe olvidarse, sin embargo, que el A-aPO2 puede modificarse sensiblemente en los supuestos de que no se den las condiciones de estado estable, si la FIO2 está aumentada, o si hay cambios en la sangre venosa mezclada o en la curva de disociación de oxihemoglobina15. Las condiciones de hipoventilación alveolar . se presentan cuando la VA está reducida des50

. proporcionadamente en relación con la VCO2. En la práctica, los niveles de hipoxemia arterial suelen ser más discretos que los de hipercapnia, de forma que para cualquier aumento de PACO2 existe siempre una caída proporcional de PAO2 que se refleja en un descenso correspondiente de la PaO2, junto a un A-aPO2 conservado. Los .centros del control respirato. rio regulan la VE de acuerdo con la VCO2. Todo aumento de PaCO2 comporta una disminución del pH o acidosis respiratoria, mientras que toda reducción, un aumento del pH o alcalosis respiratoria (Tabla III), cambios que el organismo controla con la regulación de la PACO2, indispensables para contrarrestar las alteraciones enzimáticas y celulares derivadas del desequilibrio ácido-base. Las situaciones clínicas más frecuentemente relacionadas con la hipoxemia e hipercapnia arteriales secundarias a hipoventilación alveolar son: la depresión espontánea, o por fármacos o drogas, de los centros respiratorios, los trastornos neuromedulares, la fatiga o debilidad musculares, las deformaciones de la caja torácica, el síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS), las obstrucciones de la vía aérea superior y la alcalosis metabólica. En la práctica, este mecanismo de IG pulmonar anómalo resulta . . ser menos relevante que el desequilibrio VA/Q o el aumento del cortocircuito intrapulmonar11. En efecto, la fatiga o debilidad muscular respiratoria suele presentarse en el contexto de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en particular durante sus agudizaciones, entidad en la que. predominan . las anomalías de las relaciones VA/Q . Asimismo, varios procesos neuromusculares crónicos y el SAOS, incluida la obesidad mórbida, pueden comportar la coexistencia de desequili. . brios VA/Q , con o sin cortocircuito intrapulmonar, dependiendo de cada condición clínica específica. Tan sólo existe una situación en la que la hipoventilación alveolar no se acompaña de hipercapnia arterial, denominada hipopnea, detectada durante la hemodiálisis y .debida esencialmente a una reducción de la VCO2 secundaria a una pérdida continuada de anhídrido carbónico a través de la membrana del 11 dializador . Fórmula 1) . . Resulta obvio (véase que la VCO2 puede reducir la VA sin variar la PaCO2 (o PACO2).


Fisiología respiratoria

5. DIFUSIÓN

La difusión pulmonar representa el mecanismo principal del transporte de oxígeno y de otros gases desde las vías aéreas más periféricas hacia la interfase alveolo-capilar, zona que separa el compartimiento alveolar del vascular pulmonar. Este proceso también se encarga del tráfico de todos estos gases desde el capilar sanguíneo hacia el interior de las células, al tiempo que el anhídrido carbónico producido a nivel celular es transportado hacia los capilares. El oxígeno y el anhídrido carbónico se difunden de forma pasiva desde un área de presión parcial más elevada hacia otra más reducida sin que se produzca gasto energético, siguiendo los principios de la ley de difusión de Fick. Ésta establece que el grado de difusión (o transferencia) de un gas (en ml/min) a través de una barrera líquida (como es la interfase alveolo-capilar) es directamente proporcional al área útil para la difusión (A, en cm2), al coeficiente de difusión (D, en cm2/mmHg/min), y a la diferencia de presiones parciales a cada lado de la interfase (P1 – P2, en mmHg), e inversamente a su espesor (T): A VG = __ uD u(P1 – P2) T

[5]

El área útil para el IG pulmonar a nivel de la interfase alveolo-capilar está idealmente diseñada para este proceso de difusión, ya que es extensa, promedia unos 50-100 m2, contiene unos 300 millones de unidades alveolares y tiene un grosor pequeño (0,3 µ). La difusión es también proporcional al coeficiente de difusión (D), dependiendo de las propiedades físico-químicas de los tejidos y gases. A su vez, D es directamente proporcional a la solubilidad del gas correspondiente (Sol) a nivel de la interfase e inversamente a la raíz cuadrada de su peso molecular (MW): Sol D | ______ 3MW

[6]

La Sol queda definida por el volumen de gas disuelto en 100 ml de interfase para que

su presión parcial interior aumente 1 mmHg. Cuando la Sol de un gas en un tejido es elevada, llamado soluble, se difunde más rápidamente que uno que no lo es, o insoluble. La dependencia de la difusión con el MW está en función de la velocidad del movimiento molecular del gas, de manera que cuanto más pesado sea éste más lento será su D. Dado que el anhídrido carbónico tiene una Sol superior (24 a 1) al oxígeno, pero un MW muy próximo, se difunde 20 veces más rápidamente14. El oxígeno, el anhídrido carbónico y el monóxido de carbono (CO) son transportados en la sangre de dos formas: en combinación química con la hemoglobina (Hb) y en solución simple, disuelta, en el plasma. La primera muestra una relación curvilínea, sinusoidal, entre las P y contenidos, en ml de gas disuelto por dl de líquido15 de cada gas; la segunda, de tipo lineal, rectilínea (véase el apartado «Transporte sanguíneo de gases respiratorios»). La pendiente de esta relación equivale a la Sol efectiva, de modo que la del oxígeno en sangre es pequeña a presiones parciales elevadas (por encima de 100 mmHg) al tiempo que aplanada, aumentando a presiones parciales bajas (inferiores a 60 mmHg) debido a la forma más rectilínea y reducida de la curva de disociación de la oxihemoglobina. Por el contrario, la pendiente del anhídrido carbónico es mucho más pronunciada, ya que su Sol es muy superior, si bien su relación es más lineal debido a que la Sol varía menos. El tiempo de tránsito de la sangre por el capilar pulmonar, en condiciones normales y en reposo, es de unos 0,75 s16, de forma que la PaO2 y PaCO2 en el capilar pulmonar casi se aproximan a las del gas alveolar cuando se ha recorrido aproximadamente el tercio inicial16. Tanto el oxígeno como el anhídrido carbónico se equilibran por igual debido a que la mayor D de este último es contrarrestada por una Sol menor. Por ello se considera que hay tiempo más que suficiente para que las presiones capilares de los gases respiratorios se equilibren perfectamente con el gas alveolar17. En suma, el pulmón normal dispone de grandes reservas de difusión para el oxígeno y el anhídrido carbónico16,17. En condiciones normales, la transferencia pulmonar de estos dos gases está limitada por la perfusión y tan sólo en situaciones 51


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muy especiales o anómalas, la transferencia del oxígeno queda limitada por la difusión18. Durante el ejercicio, el tiempo de paso por el capilar pulmonar se reduce notablemente, aproximadamente a menos de 0,25 s, por lo que la sangre deja el lecho capilar mucho antes de que el equilibrio con el gas alveolar se haya completado. Si ello sucede, el IG queda limitado por la difusión y da pie a una PaO2 inferior y a una PaCO2 algo superior a las del gas alveolar, lo que se observa en condiciones de esfuerzo extremo16. Algo parecido sucede en las grandes alturas, por ejemplo en el M Everest, en donde la PO2 inspirada y la PO2 alveolar se reducen tanto en reposo como al esfuerzo, debido al descenso marcado de la Patm total. En estos casos, la Sol del oxígeno está aumentada mientras que la de la interfase sangre-gas no varía. De ahí que el grado de equilibrio del oxígeno a través del capilar pulmonar disminuya y que la transferencia de este gas quede limitada, por tanto, por la propia difusión. En los procesos intersticiales difusos del pulmón, las anomalías anatomopatológicas a nivel alveolo-intersticial provocan una limitación de la difusión de los gases respiratorios, tanto en reposo como al esfuerzo (Tabla II). Sin embargo, ello contribuye sólo en parte al grado de hipoxemia arterial subyacente, puesto que el determinante principal de las anomalías del IG pulmonar es esencialmente . . el desequilibrio de las relaciones VA/Q 19. Por el contrario, en pacientes con EPOC, con predominio del componente enfisematoso y gran reducción del área de difusión, el oxígeno y el anhídrido carbónico son limitados fundamentalmente por la perfusión5. Sin embargo, la medición convencional de la capacidad de difusión para el monóxido de carbono está característicamente reducida en ambas condiciones clínicas. En pacientes con hipoxemia arterial secundaria a síndrome hepato-pulmonar avanzado puede coexistir un defecto de difusiónperfusión que empeora, aún más si cabe, el ni20 vel subyacente de desoxigenación arterial . . secundario a un desequilibrio moderado VA/Q asociado a un aumento variable del cortocircuito intrapulmonar. Plausiblemente, la gran distancia entre el alveolo y el capilar, por la dilatación acentuada de los vasos pulmonares, dificulta el adecuado equilibrio del oxígeno con la hemoglobina, lo que se agrava con la 52

circulación hipercinética que tiende a acortar el tiempo de tránsito de los glóbulos rojos20. En todas estas condiciones clínicas, en las que el mecanismo predominante de hipoxemia arterial es siempre . . la coexistencia de un desequilibrio VA/Q de leve-mediana intensidad, suele haber hipocapnia por hiperventilación alveolar (Tabla II) y con un A-aPO2 siempre elevado. La hipoxemia arterial responde fácilmente a la oxigenoterapia. La capacidad de difusión del pulmón o DL se calcula a partir de la ley de difusión de Fick (véase Fórmula 5), aprovechando las ventajas del CO, que es 300 veces más afín para la hemoglobina que el oxígeno, de forma que: . VCO _____ DLCO = PACO

[7]

en la que PACO es la presión parcial alveolar de CO. 6. RELACIONES VENTILACIÓN-PERFUSIÓN

. . El cociente VA/Q alveolar viene definido por la relación ventilación-perfusión pulmonar que, como ya se ha indicado, es el determinante fundamental . 2 alveolares. El . . de la PO2 y PCO /Q global refleja la V cociente V A A total dividida . por el QT, relación que, desgraciadamente, aporta poca información sobre el conjunto del IG del pulmón. El cálculo de la PO2 y PCO2 alveolares, para un pulmón homogéneo, idealmente perfecto, puede realizarse a partir del reajuste de las ecuaciones ideales respectivas de gas alveolar para el oxígeno (véase Fórmula 2) y anhídrido carbónico (véase Fórmula 1): . . [CV– CO2 – Cc’CO2] uK VA/Q = ___________________ PACO2

[8]

cuya relativa simplicidad esconde la paradoja de una .PAO. 2 que aumenta a medida que el cociente VA/Q también lo hace y que la relación entre P y contenido de CO2 no es lineal2. De ahí, que la única vía para resolver, en parte, estas dificultades fuera el empleo del diagrama


Fisiología respiratoria

TABLA II Comportamientos de las presiones parciales de oxígeno y anhídrido carbónico y del gradiente (o diferencia) alveolo-arterial de la presión parcial de oxígeno, de acuerdo con los principales mecanismos fisiopatológicos reguladores del intercambio gaseoso pulmonar

Hipoventilación alveolar

Difusión anómala

Cortocircuito Desequilibrio intrapulmonar ventilación-perfusión

PO2 arterial

?

?

?

?

PCO2 arterial

B

?

?

?- B

Diferencia alveoloarterial PO2

B

B

B

(?) Reducción; (B ) aumento; (–) sin cambios.

del oxígeno-anhídrido carbónico de la década de 195021,22 (Figs. 2 y 3). Sin embargo, el cálculo preciso de .las .cantidades (o distribuciones) de cocientes VA/Q no fue posible hasta que se desarrolló el análisis numérico por computación en la década siguiente16. 7. CORTOCIRCUITO (SHUNT) INTRAPULMONAR

Este concepto hace referencia. a .una condición singular de desequilibrio VA/Q en la que hay flujo sanguíneo continuo en un área pulmonar cuya ventilación está totalmente abolida. Debe recordarse que, incluso en condiciones fisiológicas habituales, siempre existe un pequeño cortocircuito, llamado fisiológico. o post-pulmonar, que representa un 1% del Q T8, compuesto por una modesta cantidad de sangre venosa bronquial, que drena en la sangre arterial de las venas pulmonares, y de otra venosa coronaria (de Tebesio), que aboca directamente a la luz del ventrículo izquierdo. Se calcula con el cociente . . de mezcla de sangre venosa mezclada (Q S/Q T): Qs Cc,O2 – CaO2 ____ = ___________ Cc,O2 – CV–O2 QT

[9]

en el que el Cc’O2 (contenido capilar de oxígeno) se obtiene a partir de la ecuación de gas alveolar y la curva de disociación del oxígeno. En estas condiciones, no suele haber retención de anhídrido carbónico porque los centros respiratorios son capaces de eliminar cualquier acumulación que pueda darse en los alveolos no ventilados, mientras que el A-aPO2 siempre está elevado (Tabla II). Cabe destacar que la respiración con oxígeno al 100% tiene muy poco efecto sobre la PaO2 reducida basal, ya que la sangre venosa mezclada de las áreas no ventiladas no puede ponerse en contacto con el oxígeno inspirado enriquecido, aunque sí puede haber un pequeño aumento gracias exclusivamente al componente de oxígeno disuelto en plasma. El aumento del cortocircuito intrapulmonar es frecuente en la insuficiencia respiratoria aguda grave, catastrófica, en la que los alveolos se rellenan de agua (edema), sangre o secreciones purulentas (síndrome del distrés respiratorio agudo [SDRA]23, lesión pulmonar aguda23, edema cardiogénico, neumonía grave24). También se observa cuando la ventilación está abolida en un área pulmonar determinada, por oclusión bronquial (atelectasia) o colapso pulmonar (neumotórax masivo o derrame pleural). Las anomalías congénitas o adquiridas, cardiacas o vasculares (fístulas arterio-venosas, síndrome hepato-pulmonar), pueden ser también 53


Estructura y función del sistema respiratorio

50

–v •

PcO2 mmHg

VA/Q

VA/Q

Reducido

Normal

VA/Q Aumentado 0

50

100

I

150

PO2 mmHg Figura 2. Representación esquemática del modelo tricompartimental de pulmón. El diagrama de oxígenoanhídrido carbónico está constituido por la línea de las relaciones ventilación-perfusión, por cuyo trayecto se sitúan los diversos valores de presiones parciales de oxígeno y anhídrido carbónico. Dichos desplazamientos pueden ir desde el punto de sangre venosa mezclada (v–) hasta el de la presión inspirada (I), pasando por el del gas alveolar (A), para un pulmón cuyo cociente ventilación-perfusión es normal (para mayor explicación, véase el texto) (tomada de16).

fuente importante de este trastorno funcional. Se ha demostrado que el cortocircuito aumenta hasta un 25%, en el SRDA o en la lesión pulmonar aguda, cuando se respira oxígeno al 100%, al desarrollarse atelectasias de reabsorción, por desnitrogenación alveolar, sin que haya inhibición de la vasoconstricción hipóxica pulmonar 23,25. Por el contrario, en pacientes con neumonía grave, con valores similares de cortocircuito aumentado, sí hay inhibición de la vasoconstricción pulmonar sin que varíe aquel durante la respiración hiperóxica, diferencias explicables por el sustrato anatomopatológico de cada entidad 24. Como consecuencia, la hipoxemia arterial del paciente con SRDA se mantiene casi inalterable al respirar oxígeno al 100%, mientras que aumenta algo más en la neumonía grave. 8. DESEQUILIBRIO DE LAS RELACIONES VENTILACIÓN-PERFUSIÓN

La forma. tradicional de cuantificar el des. equilibrio VA/Q ha sido a través del modelo 54

tricompartimental pulmonar derivado del diagrama de oxígeno-anhídrido carbónico 21,22, constituido esencialmente por tres patrones de . desequilibrio VA/Q (Fig. 2). El primero corresponde a aquella condición . . en la que sólo hay perfusión (cociente VA/Q =0) y que equivale por tanto al concepto de cortocircuito, . . cuantificable con la ecuación Q S/Q T (véase Fórmula 9). El segundo corresponde al pulmón ideal, en el que la proporción de ventilación y perfusión son perfectas, homogéneamente proporcionadas, y en el que todas las posibles combinaciones de oxígeno y anhídrido carbónico en gas alveolar y sangre arterial son compatibles con las diversas necesidades . . metabólicas. En estos casos, el cociente VA/Q se sitúa entre valores de 0,3 y 10, al tiempo que la PAO2 ideal se cuantifica con la ecuación ideal del gas alveolar del oxígeno (véase Fórmula 2). El tercer patrón incluye ventilación sin perfusión, .por lo que su relación es infinita (cociente VA/Q = ' ), modelo compatible con el concepto clásico de espacio muerto fisiológico que incluye tanto el espacio anatómico alveolar como el constituido por aquellos alveolos con ventilación aumentada, y que nor-


Fisiología respiratoria

100

Venosa PO2 = 40 Sat = 75

80

Saturación de hemoglobina (%)

Arterial PO2 = 100 Sat = 97

60

40

20

0 0

20

40

60

80

100

PO2 (mmHg) Figura 3. Curva de disociación de la oxihemoglobina y su interacción con varios determinantes extrapulmonares del intercambio gaseoso (para mayor explicación, véase el texto) (tomada de16). Sat, saturación en %; PO2, en mmHg.

malmente corresponde a un 20-25% de la VE. Este espacio muerto (VDphys) se mide con la ecuación del espacio muerto de Bohr: PaCO2 – PECO2 VDphys ________ = _____________ PaCO2 VT [10] en la que la PECO2 equivale a la PCO2 espirada, asumiendo que la PACO2 y la PaCO2 son idénticas. Este modelo tricompartimental se ha demostrado sumamente útil para interpretar . diversos desarreglos de las relaciones . los VA/Q en la práctica clínica. Una aproximación más reciente y completa ha venido dada por el empleo de la técnica de eliminación de gases inertes múltiples (TEGIM), que ha representado un cambio con-

ceptual fisiopatológico muy importante en el área del IG pulmonar26. La TEGIM aporta tres grandes novedades sobre las variables y medidas tradicionales del IG pulmonar. Primero, estima los patrones de ventilación alveolar y perfusión pulmonar, cuantificando con precisión el desequilibrio de las relacio. . nes VA/Q ; segundo, descifra el A-aPO2 en sus distintos componentes (aumento del. cortocir. cuito intrapulmonar, desequilibrio VA/Q propiamente y limitación de la difusión del oxígeno); por último, da información sobre los determinantes intra- y extrapulmonares de los valores de PO2 y PCO2 arteriales8.9 (Tabla III). Además, las mediciones se pueden efectuar con cualquier fracción inspirada de oxígeno, por lo que el tono vascular pulmonar o bronquial no sufre cambios,. lo .que no repercute sobre el desequilibrio VA/Q subsiguien55


Estructura y función del sistema respiratorio

te. Los gases inertes son unos gases que se caracterizan por no combinarse químicamente con la sangre, por lo que su concentración sanguínea es directamente proporcional a su presión parcial, obedeciendo la ley de Henry’s de solubilidades. Como ya se. ha . indicado repetidamente, el desequilibrio VA/Q es el determinante fundamental de las alteraciones gasométricas arteriales más frecuentes en neumología, ya sea de forma aislada o en combinación con el aumento del cortocircuito intrapulmonar. En general, la mayoría de las enfermedades respiratorias crónicas, como la EPOC4,5, el asma bronquial6 y los procesos pulmonares intersticiales difusos19 muestran desequilibrios más . .o menos pronunciados de las relaciones VA/Q , tanto en fase aguda como crónica. En todos estos casos, la hipoxemia arterial, con o sin hipercapnia acompañante, y el aumento del A-aPO2 reflejan los rasgos característicos de un IG pulmonar anómalo (Tabla II). La respiración con oxígeno al 100% se asocia con un aumento considerable de la PaO2 basal, asociado en muchas ocasiones a una pequeña elevación de la PaCO223. 9. TRANSPORTE SANGUÍNEO DE GASES RESPIRATORIOS 9.1. Oxígeno

Las moléculas de oxígeno son transportadas por el torrente circulatorio de dos formas14. La fundamental corresponde a la combinada con la Hb en el interior del hematíe; la secundaria, a la pequeña cantidad disuelta en plasma, proporcional a la PO2 y calculada mediante el producto de la PO2 por su solubilidad en plasma, cuyo valor es muy reducido (0,003 ml/dl.mmHg). Para una PaO2 normal (100 mmHg), el componente disuelto contiene tan sólo 0,3 ml/dl, que sólo es relevante cuando se respira oxígeno al 100% que facilita, en condiciones normales, un aumento de la PO2 alveolar del orden de 600 mmHg con una cantidad de oxígeno disuelto de 2 ml/dl. La sangre transporta el oxígeno gracias a su combinación con la Hb para constituir la oxihemoglobina (O2Hb), unión muy reversible. La Hb 56

tiene un peso molecular aproximado de 65.000 daltones y cada una de sus moléculas puede unirse potencialmente a cuatro átomos de oxígeno. Cuando la saturación de Hb es completa, cada gramo puede transportar hasta un total de 1,39 ml de oxígeno equivalentes a su capacidad de unión teórica (en la práctica, se utiliza 1,34 ml/g Hb). Dado que la sangre normal contiene 15 g Hb/dl, la capacidad completa de unión del oxígeno con la Hb se aproxima a los 20,8 ml/dl de sangre. El contenido (C) total o concentración de oxígeno en sangre refleja, por tanto, el volumen de oxígeno contenido por unidad de volumen de sangre, que incluye tanto el componente combinado como disuelto, y se expresa así: Contenido = (1,34 ml/g u14 g/dl u u[saturación%/100]) + + (0,003 ml/dl.mmHg u uPO2 [mmHg]) [11] El número de moléculas de oxígeno que se une con la Hb está en función de la PO2 sanguínea y se conoce como curva de disociación del oxígeno o de O2Hb. La Figura 3 dibuja las relaciones entre PO2 sanguínea (abscisas) y la saturación de Hb (ordenadas), cuya forma sigmoidea característica ofrece dos grandes ventajas fisiológicas. La parte superior, aplanada, permite «proteger» al organismo de cualquier desaturación de oxígeno que pueda producirse por reducción de la PO2, mientras que la inferior, muy pendiente, permite una desaturación eficaz y un aporte rápido de oxígeno a los tejidos, en la medida en que la PO2 en plasma esté reducida. La afinidad de la curva de O2Hb es expresada como PO2 al 50% de la saturación del oxígeno o P50, cuyo valor normal es 27 mmHg. Unas cifras elevadas de P50 denotan una afinidad reducida, ya que se requiere más cantidad de PO2 para alcanzar una saturación determinada de oxígeno. La curva de disociación de la O2Hb se desplaza hacia la derecha cuando aumenta la temperatura, la PCO2 o la concentración de hidrogeniones (pH reducido), o se reduce el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), lo que disminuye la afinidad del oxígeno para la Hb y facilita, por tanto, un


Fisiología respiratoria

mayor aporte de oxígeno a los tejidos cualquiera que sea el valor de la PO2; y, viceversa, una desviación de la curva hacia la izquierda comportará, por tanto, una mayor afinidad del oxígeno para la Hb. El efecto Bohr corresponde al del anhídrido carbónico sobre la afinidad del oxígeno y Hb inducido por la reducción del pH por aumento de la PCO2 y, también, por los efectos del anhídrido carbónico sobre la Hb (Tabla III). El aporte sistémico de oxígeno (O2D), o volumen total de oxígeno transportado a los tejidos del organismo por unidad de tiempo, se . cuantifica mediante el producto del Q T por el contenido arterial de oxígeno (CaO2), ecuación que también puede formularse para calcular el volumen de oxígeno que retorna al pulmón empleando el contenido de oxígeno en sangre venosa mezclada en lugar de la arterial. De este . de oxígeno . modo, el consumo o captación (VO2) equivale al producto del Q T por la diferencia de contenidos en sangre arterial y venosa mezclada (CaO2 – Cv– O2): . . VO2 = Q T u (CaO2 – C–v O2) [12] también conocido como principio de Fick. 9.2. Anhídrido carbónico

Éste es transportado en la sangre de tres formas14. La disuelta, en forma de bicarbonato, que es el componente principal, y la combinada con proteínas en forma de carbamino, poco abundante. Los iones de bicarbonato se forman directamente a partir de la hidroxilación del anhídrido carbónico con agua en el interior del hematíe gracias a la anhidrasa carbónica, enzima intraeritrocitaria, mediante la siguiente ecuación: H + OH– + CO2 C

HCO3– + H+ [13]

Una parte de los hidrogeniones del interior del hematíe, formados por bicarbonato y carbamino, son tamponados por la Hb desoxigenada. Dado que la producción de Hb reducida

está aumentada, el oxígeno queda liberado y facilita que el anhídrido carbónico pueda ser captado por la sangre cualquiera que sea el valor de PCO2. Las consecuencias de los cambios operados en la saturación de la OHb sobre las relaciones del contenido de anhídrido carbónico y la PCO2 se conocen como efecto Haldane. La tercera modalidad de transporte del anhídrido carbónico es el combinado químicamente con la Hb. 10. DETERMINANTES EXTRAPULMONARES DE OXIGENACIÓN ARTERIAL 10.1. PO2 inspirada

El efecto del oxígeno inspirado sobre la PaO2, uno de los determinantes principales . . de la PAO2, depende del desequilibrio VA/Q subyacente. En el contexto de un desequilibrio . . VA/Q de moderada-mediana intensidad el contenido capilar (arterial) de oxígeno aumenta proporcionalmente a medida que lo hace el oxígeno inspirado. . . Si, por el contrario, el desequilibrio VA/Q es grave, el aumento es mucho más pausado y tan sólo alcanza los valores observados en las condiciones de desequilibrio . . VA/Q moderado si la PO2 inspirada es muy elevada. En los casos de aumento del cortocircuito intrapulmonar, el incremento de la PaO2 es prácticamente nulo con la oxigenoterapia. La vasoconstricción hipóxica pulmonar representa uno de los ajustes fisiopatológicos . . más precisos de las relaciones VA/Q para reducir la perfusión de la circulación pulmonar cuando los valores de PAO2 descienden, minimizando de este modo el desequilibrio sub. . siguiente de las relaciones VA/Q y, por consiguiente la reducción de la PaO2 27. Este fenómeno se da en la gran mayoría de enfermedades respiratorias crónicas y, también, en condiciones agudas graves (p. ej., neumonía), aunque su mecanismo íntimo no ha sido todavía plenamente esclarecido24. 10.2. Consumo de oxígeno

En el modelo experimental de aumento del cortocircuito intrapulmonar, la PaO2 puede ser 57


Estructura y función del sistema respiratorio

TABLA III Determinantes intrapulmonares y extrapulmonares de las presiones parciales de oxígeno y anhídrido carbónico

FACTORES DETERMINANTES DE HIPOXEMIA Intrapulmonares Extrapulmonares

.

.

Desequilibrios VA/Q Cortocircuito intrapulmonar Difusión limitada

Hipoventilación Gasto cardiaco reducido PO2 inspirada reducida Consumo de O2 aumentado P50 reducida Hemoglobina disminuida Aumento del pH

FACTORES DETERMINANTES DE HIPERCAPNIA Intrapulmonares Extrapulmonares

.

.

Desequilibrios VA/Q

. relativamente sensible a los cambios del VO2, de forma que una elevación de 300 a 600 ml/min puede reducir la PaO2 en unos 10 mmHg11. Por . el. contrario, en el modelo de desequilibrio V A/Q , cambios discretos (del 10%) . del VO2 pueden aumentar o reducir la PaO2 en unos 10 mmHg. Ello es debido a que cuando la PaO2 se sitúa en la parte inferior, más pendiente, de la curva de disociación de O2Hb, como sucede en el modelo de aumento del . cortocircuito, las grandes variaciones del VO2 sólo inducen cambios discretos de la PaO2. 10.3. Gasto cardiaco

Éste puede modular el IG de tres maneras distintas8,9,25. La más influyente es a través de su efecto sobre el contenido de oxígeno en sangre venosa mezclada debido a su interdependencia en el principio de Fick: . VO2 – ____ CV O2 = CaO2 – · QT [14] y por la que toda hipoxemia venosa mezclada (CV–O2) puede comportar un descenso subsi58

Hipoventilación Producción de CO2 aumentada Alcalosis metabólica

. guiente del Ca.O2, por aumento del VO2 o por descenso del Q T. Una segunda opción es modulando el tiempo de tránsito del hematíe en . el capilar pulmonar, de forma que si el Q T aumenta el tiempo de paso se reduce y el IG se deteriora por difusión incompleta del oxígeno, como ocurre en los procesos intersticiales difusos pulmonares, tanto en reposo como durante el esfuerzo20. Una tercera modalidad, frecuente en pacientes críticos, se da cuando el . Q T condiciona el IG mediante redistribución vascular pulmonar, a través de la íntima relación cortocircuito-gasto cardiaco, ambos parámetros aumentan o disminuyen de forma paralela9,28, o por cambios en el tono vascular pulmonar, que es el determinante principal de la resistencia vascular pulmonar, o, finalmente, por aumento o reducción de las presiones pulmonares e intracardiacas y redistribución subsiguiente del flujo sanguíneo pulmonar.

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59


Sección I 2.3

Fisiología respiratoria Respuesta al ejercicio Francisco Ortega Ruiz

1. FUNCIÓN MITOCONDRIAL

El desarrollo de ejercicio físico implica un aumento de la demanda celular de oxígeno, que determina una rápida respuesta fisiológica de todas las funciones implicadas en el transporte de oxígeno desde la atmósfera a la mitocondria con el objetivo de aumentar el aporte de oxígeno. La energía necesaria para el desarrollo de actividad física sostenible durante un cierto período de tiempo se obtiene a través de la respiración mitocondrial. Durante la misma, mediante un metabolismo esencialmente aeróbico, el consumo de oxígeno necesario para la oxidación de diferentes sustratos metabólicos (ciclo de Krebs) da lugar a la síntesis de moléculas con alto contenido energético que se utilizan para el desarrollo de fuerza mecánica (contracción muscular). Durante el ejercicio intenso el organismo puede producir energía, de forma transitoria y menos eficiente, a través de la vía glucolítica, que constituye la fuente más importante de producción de ácido láctico. La función más importante de las mitocondrias es, pues, obtener y conservar, bajo la forma de adenosín-trifosfato (ATP), la energía liberada por la oxidación enzimática de distintas moléculas nutritivas: glucosa, amino-

ácidos y ácidos grasos. Estas reacciones enzimáticas son secuenciales y se desarrollan en la membrana interna y matriz mitocondrial. El proceso en su conjunto recibe el nombre de fosforilación oxidativa y es altamente eficaz, ya que consigue 36 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa metabolizada1. Los hidratos de carbono representan la forma de obtener energía más inmediata para la célula. Antes de ser utilizados por las mitocondrias, son previamente convertidos en ácido pirúvico mediante el proceso denominado glucolisis, que tiene lugar en el citoplasma celular, de forma anaerobia. Los lípidos son, en primer lugar, metabolizados por el hígado y otros tejidos formando ácidos grasos mientras que las proteínas son hidrolizadas a aminoácidos. Piruvato, ácidos grasos y aminoácidos son entonces transportados activamente al interior de las mitocondrias por medio de enzimas translocasas. Los aminoácidos se convierten en piruvato o directamente en intermediarios del ciclo de ácido cítrico. El piruvato será transformado por la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH) en acetil coenzima-A (acetil-CoA), mientras que los ácidos grasos de cadena larga, unidos a la carnitina, penetran en la matriz mitocondrial para ser degradados a través de la `-oxi61


Estructura y función del sistema respiratorio

Membrana mitocondrial externa

Carbohidratos Á cidos grasos CoA

Piruvato

Aminoácidos

Carnitina

CPT I CPT II

Acil-CoA

Acetil-CoA

`-oxidación

Ciclo de Krebs FADH2

NADH + H+ Membrana mitocondrial interna

NADH + H+

CADENA RESPIRATORIA

ATP

Figura 1. Esquema global de las reacciones mitocondriales que dan lugar a la formación de ATP a través de la fosforilación oxidativa.

dación, obteniéndose igualmente como producto final el acetil-CoA. El acetil-CoA se metaboliza en el ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs, donde es oxidado, originando una serie de equivalentes reducidos (Fig. 1)2. Los equivalentes reducidos NADH (nicotinamida adenina dinucleótido) y FADH2 (flavina adenina dinucleótido) actúan como dadores de protones al pasar a la cadena respiratoria mitocondrial (localizada en la membrana interna mitocondrial), en la que una serie de reacciones de óxido-reducción convierten el oxígeno molecular (aceptor de protones) en CO2 y agua, liberando energía. Además del NADH y la FADH2, hay otros dos tipos de grupos transportadores de electrones que intervienen en la cadena respiratoria: la ubiquinona (coenzima Q) y los citocromos (a, b y c), que se agrupan en cinco complejos multienzimáticos localizados en la membrana interna mitocondrial (Tabla I). Finalmente, la energía liberada es utilizada para fosforilar el ADP y convertirlo en ATP, 62

que ocurre en tres momentos del paso por la cadena respiratoria, en los llamados puntos de acoplamiento oxidación-fosforilación (Fig. 2). La síntesis del ATP representa la culminación del metabolismo productor de energía en los organismos aeróbicos. El ATP obtenido es trasladado al citoplasma celular donde será utilizado como fuente energética fundamental, degradándose a ADP y fósforo inorgánico (Pi). La tasa respiratoria (consumo de O2) y por tanto la síntesis de ATP está ajustada a las necesidades de la célula y a las condiciones fisiológicas. Existen dos puntos primordiales en todo el proceso de la fosforilación oxidativa: el transporte de sustratos y las reacciones de la cadena respiratoria mitocondrial3. 1.1. Transporte de sustratos

El trasiego metabólico fuera y dentro de la mitocondria es regulado por sistemas específi-


Fisiología respiratoria

TABLA I Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, con referencia a los que son codificados por el mtADN

Polipéptidos Número

Enzima

N.º total

I II III IV V

NADH CoQ reductasa Succino-CoQ reductasa CoQ-citocromo c reductasa Citocromo c oxidasa, COX ATP sintetasa

cos de transporte denominados translocasas o carriers. Las sustancias transportadas son moléculas energéticas, coenzimas, cofactores y nucleótidos. Los ácidos grasos de cadena larga utilizan el denominado ciclo de las carnitinas para, en forma de acil-CoA, atravesar las membranas mitocondriales hasta la matriz. Aproximadamente el 90% de la carnitina existente en el organismo se almacena en el músculo esquelético, donde alcanza una concentración 60 veces superior a la del plasma. 1.2. Cadena respiratoria mitocondrial

Como ya se ha mencionado, la cadena respiratoria está compuesta por cinco complejos enzimáticos incluidos en la membrana interna

NADH

COMPLEJO I

FADH

COMPLEJO II

mtADN

25 4-5 11 13 12

7 0 1 3 2

mitocondrial. Los 13 polipéptidos codificados por el mtADN forman parte de estos complejos. El resto de subunidades son sintetizadas en el citoplasma, a partir del ADN nuclear, para posteriormente atravesar las membranas mitocondriales y ser ensambladas en la matriz hasta formar los complejos definitivos: I-V. 2. ENERGÉTICA MUSCULAR

Los músculos esqueléticos son músculos estriados cuya estructura básica está compuesta por miofilamentos de dos proteínas distintas: actina y miosina. Los filamentos se organizan y agrupan siguiendo una estructuración determinada formando unidades funcionales llama-

CoA

COMPLEJO III

COMPLEJO V

Cit-c

ADP + Pi

ATP COMPLEJO IV

O2

CO2 + H2O

Figura 2. Esquema de las reacciones que ocurren en la cadena respiratoria mitocondrial. 63


Estructura y función del sistema respiratorio

das sarcómeras. La contracción muscular se produce por la interacción de las proteínas actina y miosina, de modo que los filamentos delgados se deslizan entre los gruesos y el sarcómero se acorta longitudinalmente. La energía necesaria para la contracción se obtiene de la hidrólisis del ATP hacia ADP. El depósito de ATP disponible en la fibra muscular (4 mM) es suficiente para mantener la contracción total durante sólo 1 ó 2 segundos. Pero una vez que el ATP se desdobla a ADP, éste puede ser fosforilado para formar de nuevo ATP. Hay varias fuentes de energía para esta refosforilación: 1) las reacciones de la creatinquinasa, que hidroliza la fosfocreatina, 2) la glucolisis, y 3) la fosforilación oxidativa. Durante la actividad muscular, parece haber una producción y utilización ordenada de ATP (Fig. 3). Como ya se ha señalado, una cierta cantidad del ATP almacenado se encuentra disponible para iniciar la contracción muscular. Entre los 3 a 30 segundos, la fosfocreatina constituye la siguiente fuente energética. A partir de este momento, el músculo requiere generar ATP a partir de los sustratos energéticos de los que dispone. En primer lugar, el consumo de la glucosa y del glucógeno por vía glucolítica, que tiene su pico máximo de producción alre-

Producción relativa de ATP

100%

dedor de los 40-50 segundos, aunque no se agotará hasta alrededor de una hora de actividad continuada al 70% del esfuerzo máximo. Cualquier actividad que persista más allá de un minuto requiere la contribución del metabolismo aeróbico para la producción de energía y va aumentando gradualmente entre el primer y segundo minuto, hasta llegar a ser la mayor fuente de ATP. Después de tres horas de actividad muscular las grasas proveen el 70% de la energía, a través del metabolismo aeróbico4. La fosforilación oxidativa es pues la mayor fuente cuantitativa de energía para la nueva síntesis de ATP, mientras que la glucolisis anaerobia y la creatinquinasa desempeñan unos papeles cuantitativamente más limitados5. La ventaja de la fosforilación sobre el metabolismo anaerobio es su alta producción de ATP por mol de sustrato y el hecho de que los productos finales, agua y dióxido de carbono (CO2) son eliminados enseguida de los músculos en ejercicio, y de esta manera no promueven la fatiga muscular. Las desventajas del metabolismo anaerobio consisten en su rápida depleción y en la acumulación de productos finales del metabolismo (protones y fosfato inorgánico) asociados con el desarrollo de fatiga muscular6. Si existe un bloqueo en el sistema de

ATP almacenado Fosfocreatina

75%

50%

Glucolisis Oxidación

25%

0% 0

30

60

90

Tiempo (segundos)

Figura 3. Fuentes de energía en relación con la duración de la contracción. 64

120


Fisiología respiratoria

transporte de electrones, es decir, ausencia de disponibilidad del O2 para servir como el oxidante terminal o deficiencia en una o más de las enzimas del transporte de electrones o si los transportadores de la membrana mitocondrial no pueden seguir el ritmo de la carga de hidrógeno, el NADH2 debe ser reoxidado a NAD a través del mecanismo piruvato a lactato7. El subsiguiente metabolismo del lactato tiene como consecuencia la hidrólisis de ATP y la producción de dos iones hidrógeno. Estos iones son la causa de la acidosis metabólica que se da cuando los niveles de ácido láctico están elevados. El proceso glucolítico produce un ATP por molécula de lactato generada a partir de glucosa. Así en las miopatías mitocondriales la existencia de un defecto en alguna enzima de la cadena mitocondrial teóricamente conllevará una limitación metabólica para la realización de ejercicio, lo cual podría explicar la intolerancia al ejercicio de estos pacientes, con aparición de fatiga precoz. 3. CONTRACCIÓN MUSCULAR

El ejercicio físico requiere la interacción de mecanismos fisiológicos que capacitan a los sistemas cardiovascular y respiratorio para soportar el incremento de la tasa metabólica y el intercambio gaseoso de los músculos que se están contrayendo. Desde el punto de vista anatomofuncional, la unidad motora es la base de la actividad motora esquelética y está compuesta por la motoneurona del asta anterior, su axón periférico y ramas terminales axonales, las uniones neuromusculares y, finalmente, la fibra muscular a la que inervan. Una única unidad motora inervará a un único tipo de fibra muscular. El músculo está compuesto por distintos tipos de fibras musculares cuya clasificación se identifica con las características histoquímicas y fisiológicas de dichas fibras, y se basa en su identificación por sus reacciones de tinción frente a enzimas oxidativas, glucolíticas y por la actividad de la enzima miosina adenosín-trifosfatasa (ATPasa). Las fibras que manifiestan tinciones positivas para enzimas oxidativas, reflejan un metabolismo predominantemente aeróbico, y las glucolíticas, un metabolismo anaeróbico. La

actividad de la enzima miosín ATP-asa refleja la velocidad de contracción y así, altos niveles de actividad de dicha enzima se hallan en las fibras de contracción rápida, y bajos niveles en las fibras de contracción lenta8. 3.1. Tipos de fibras musculares

Las fibras musculares se clasifican en diferentes tipos basándose en estos parámetros: – Fibras tipo I: con alta actividad de enzimas oxidativas y baja actividad de la miosínATPasa (tinción oscura), indicando que son fibras de contracción lenta y resistente a la fatiga. De alto contenido en mioglobina, son llamadas, por ello, fibras rojas. Son fibras reclutadas para esfuerzos no excesivos y mantenidos en el tiempo (caminar, correr largas distancias, nadar, bailar, etc.). – Fibras tipo II B: tienen una alta actividad de enzimas glicolíticas y de actividad ATPasa, lo cual indica un metabolismo predominantemente anaeróbico, de contracción rápida y fácilmente fatigables. Son adecuadas para actividades que requieren fuerza, velocidad, potencia y de duración corta (saltar, levantar pesos, correr velocidad, etc.). – Fibras tipo II A: se trata de un grupo de fibras de tipo intermedio, con altos niveles de actividad de enzimas glicolíticas, oxidativas y de ATPasa, con una velocidad de contracción rápida y relativamente resistentes a la fatiga. La Tabla II recoge una descripción comparativa y esquemática de los distintos tipos de fibras musculares. La distribución de los tipos de fibras musculares varía mucho entre los distintos músculos y entre los individuos, esto último determinado fundamentalmente por la herencia genética. Aunque ningún músculo está compuesto por un único tipo de fibra, algunos músculos tienen altas concentraciones de un tipo sobre otro, dependiendo de la función de dicho músculo. Por ejemplo, los músculos posturales (aquellos que se activan para mantener una postura erecta) han de poseer cualidades de resistencia a la fatiga o endurance. El músculo sóleo, que está activo en postura erecta, posee un porcentaje despropor65


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TABLA II Comparación de los tipos de fibras musculares

Tipo I (roja) Velocidad contracción Actividad ATPasa Metabolismo Fatigabilidad Número de mitocondrias Contenido mioglobina Capilaridad Tamaño fibra Contenido glucógeno Tamaño unidad motora

Lenta Baja Oxidativo Lenta Numerosas Alto Alta Pequeña Bajo Pequeño

cionadamente alto de fibras de contracción lenta. La proporción en los tipos de fibras musculares es igual entre hombres y mujeres y no cambia a lo largo de la vida, pero variaciones individuales son posibles y han sido estudiadas en atletas de élite. Así, los corredores de larga distancia y los nadadores tienen un alto porcentaje de fibras de contracción lenta en los músculos activados en sus actividades deportivas. Por el contrario, los sprinters y levantadores de peso cuyos deportes requieren esfuerzos explosivos rápidos, tienen un predominio de fibras de contracción rápida9. Se han realizado múltiples estudios para determinar si un entrenamiento específico permite la interconversión de un tipo de fibra a otro, pero hasta ahora esto no se ha podido demostrar. Es posible, sin embargo, que durante el crecimiento y el desarrollo del individuo, el entrenamiento puede influir significativamente en el pool de unidades motoras de un adulto. Únicamente es posible alterar las propiedades bioquímicas y fisiológicas de las fibras musculares, como sabemos determinadas por el tipo de inervación que reciben, al provocar cambios en dicha inervación, como en situaciones de denervación-reinervación o en la inervación cruzada. En cambio las características metabólicas de las fibras musculares son más fácilmente modificables, como ha sido evidenciado por numerosos estudios que han mostrado 66

Tipo II A (intermedia) Rápida Alta Oxidativo/glicolítico Intermedia Numerosas Alto Alta Intermedia Intermedio Intermedio

Tipo II B (blanca) Rápida Alta Glicolítico Rápida Escasas Bajo Baja Grande Alto Grande

que la capacidad oxidativa de las fibras, sobre todo las de tipo I, aumenta con el entrenamiento aeróbico10. 4. TIPOS DE CONTRACCIONES

La contracción muscular se describe de diferentes maneras, según el movimiento implicado: 4.1. Estática o isométrica

La contracción estática o isométrica (misma medida) es la contracción del músculo que no cambia la longitud del mismo y, por tanto, no ocasiona ningún movimiento visible en torno al eje de la articulación. El ejercicio isométrico es el esfuerzo físico que se realiza contra un objeto inmóvil o bien al mantener un objeto en una posición estática. Un ejemplo típico es el ejercicio que se realiza con la pierna en completa extensión, contrayendo al máximo el músculo cuádriceps contra la superficie que está debajo, manteniéndolo durante 5 a 10 segundos para luego cesar. La ventaja es que no necesita equipamiento y es, por tanto, muy barato. Puede aumentar la fuerza muscular de forma significativa sin movilizar la articulación, siendo de utilidad tras cirugía articular o en caso de necesidad de limitar o proteger el movimiento articular.


Fisiología respiratoria

4.2. Dinámica

Es la contracción muscular que produce un movimiento en el eje articular, y que a su vez adopta diversas formas: 4.2.1. Isotónica

Con este tipo de contracción isotónica (mismo tono) hay movimiento de un peso determinado, constante, a lo largo del arco articular, mientras el músculo modifica su longitud. Si al contraerse el músculo se acorta, se trata de una contracción concéntrica y si se alarga, sería una contracción excéntrica11. Como ilustración, en un típico ejercicio de bíceps (biceps curl): el peso se levanta desde la posición de extensión del codo hasta la flexión, gracias a la contracción concéntrica y al consecuente acortamiento del músculo bíceps. En la fase de caída del peso hasta la posición inicial, el codo se extiende a la vez que soporta el peso y el músculo bíceps se alarga. Ésta es una contracción excéntrica. Durante una contracción excéntrica se reclutan más unidades motoras, y por eso se puede bajar más peso del que se levanta12. El término isotónico surgiere de manera incorrecta que el músculo ejerce una tensión constante en todo el movimiento. Debido a la mecánica de cada articulación, la fuerza desarrollada en los distintos ángulos es variable con este tipo de ejercicio muscular, siendo máxima sólo en el punto más débil del arco13. 4.2.2. Isocinética

En la forma isocinética (misma velocidad) la contracción o ejercicio muscular tiene una velocidad angular constante (controlada por dispositivos electromecánicos), de modo que si se realiza de forma correcta, el individuo puede aplicar la fuerza máxima a lo largo de todo el arco de movimiento. Por este motivo, la tensión sobre el músculo es constante, no como ocurre en el ejercicio dinámico isotónico. El ejercicio isocinético consigue mayores ganancias de fuerza en entrenamientos realizados a velocidades angulares altas. El problema suele ser que los equipamientos necesarios son mucho más caros. En general, el ejercicio dinámico es superior al isométrico porque produce un incre-

mento de fuerza más uniforme a lo largo de todo el rango de movimiento y además puede mejorar la endurance muscular mediante programas de bajas cargas y muchas repeticiones14. Sin embargo, el ejercicio dinámico puede estar contraindicado si la movilidad articular está limitada o si se ha de proteger. Durante la mayoría de las actividades de la vida diaria se producen todos los tipos de contracciones descritas, combinadas de diferentes maneras. 5. RESPUESTA FISIOLÓGICA AL EJERCICIO

Durante el ejercicio, los músculos esqueléticos son capaces de convertir la energía almacenada en trabajo. La viabilidad de todo el sistema requiere una interacción especializada entre los pulmones, corazón, vasos sanguíneos y los componentes de la musculatura periférica, incluidas las mitocondrias. El fallo en alguno de estos componentes afectaría a la utilización del oxígeno para la respiración celular15. 5.1. Umbral anaerobio

El concepto de umbral anaerobio (AT) fue introducido por vez primera por Wasserman y Mcllroy16 y representa el momento en el cual el metabolismo anaeróbico suplementa la energía generada por el metabolismo aeróbico durante el ejercicio, existiendo además un aumento significativo en la producción de ácido láctico. El uso del aumento del ácido láctico como marcador del AT sigue siendo uno de los aspectos más controvertidos del metabolismo del ejercicio. Sin embargo, tiene una amplia e importante aplicación clínica como herramienta diagnóstica y como indicador del nivel de ejercicio que puede ser tolerado durante el ejercicio prolongado, y también como referencia del nivel de ejercicio que debe usarse en la rehabilitación y en los programas de condicionamiento17. La detección del umbral anaerobio puede realizarse por métodos invasivos (muestreo sanguíneo) o no invasivos (umbral del equivalente respiratorio, método de la V-slope). 67


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Las causas potenciales del umbral láctico pueden ser: 5.1.1. Limitación de la disponibilidad de oxígeno

Si el oxígeno no es usado como oxidante terminal en la cadena de transporte de electrones se produce lactato para mantener la producción de ATP. Sin embargo, no es lógico suponer que el aumento del lactato se debe simplemente a la ausencia de disponibilidad del oxígeno. Es más correcto suponer que el aumento del lactato se debe a que la tasa de producción corporal excede la tasa de utilización del mismo. El argumento de que la limitación de oxígeno es responsable del comienzo de la acidosis láctica durante el ejercicio progresivo es apoyado por la evidencia de que si se añade oxígeno en la inspiración de sujetos que están en ejercicio se retrasa el comienzo de la acidosis láctica. Por otro lado, la concentración de lactato en una tasa alta de trabajo está reducida cuando los sujetos hacen ejercicio en situación de hiperoxia. Al contrario, la reducción aguda de la PaO2 inspirada reduce el umbral láctico, y la concentración de láctico sanguíneo es más alta a una determinada cantidad de trabajo por encima del umbral. El hecho de que cualquier medio de inducción de hipoxia tisular (hipóxico, anémico, inactividad o histotóxico) produce este efecto parece proporcionar una evidencia incontrovertible de que el umbral láctico es un mecanismo oxígeno-dependiente18. 5.1.2. Limitación de la tasa enzimática

El entrenamiento de resistencia aumenta numerosos factores implicados en la transferencia de energía oxidativa, por ejemplo, el número de mitocondrias, algunas enzimas del ciclo de Krebs (como la succinato dehidrogenasa), las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial (como la citocromo oxidasa) y la mioglobina (la cual facilita la difusión del oxígeno). Aunque el aumento en la capacidad oxidativa del músculo de los sujetos entrenados es sugestivo de un papel en la anaerobiosis de la capacidad enzimática oxidativa, no ha sido demostrado que las enzimas mitocondriales por ellas mismas se hagan limitadoras de la tasa en el umbral láctico en el sujeto sano. La demostración de que el aumento de la PaO2 inspirada aumenta el umbral láctico parece in68

validar la hipótesis de que las limitaciones de la actividad enzimática oxidativa en presencia de PO2 local adecuada sea responsable del aumento de lactato. 5.1.3. Tipos de fibras

El número de mitocondrias y el potencial oxidativo de las fibras tipo I tiende a ser significativamente mayor que los de las fibras tipo II. En consecuencia, la producción de lactato es más probable si el aumento de la potencia es producido por fibras de tipo II que por el uso de fibras de tipo I6,19. 5.2. Respuesta cardiovascular al ejercicio

· El símbolo VO2 indica la captación de oxígeno por el pulmón, y equivale al consumo de oxígeno por las células en la situación de estado-estable. Por tanto, constituye un parámetro obtenido durante la prueba de esfuerzo, que nos informa del metabolismo oxidativo · celular. El VO2 depende tanto del grado de desaturación de la hemoglobina· (CvO2) como del flujo de sangre pulmonar· (Q , equivalente · al gasto cardiaco), es decir: VO2= Q (CaO2 – CvO2), donde CaO2 es la concentración arterial de oxígeno, y CaO2 – CvO2 es la diferencia arteriovenosa· (dif. A-V) de oxígeno20. El gasto cardiaco (Q ) aumenta en relación lineal con el · VO2 a lo largo del ejercicio (con una relación 5:1), independientemente de la edad, peso, nivel de entrenamiento o· masa muscular en ejercicio. El aumento del Q es resultado tanto del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) como del volumen sistólico (VS) en la posición incorporada, no así en supino. La diferencia A-V aumenta hasta un 15% durante el ejercicio. A partir de modificaciones ·de la ecuación anterior podemos inferir que · VO2/FC= VS (CaO2 – CvO2). La variante VO2/FC se conoce como pulso de oxígeno y aumenta progresivamente a lo largo del esfuerzo, siendo mayor en el ejercicio máximo en sujetos sanos, debido tanto a un mayor VS como a una mayor diferencia A-V de oxígeno21. Si asumimos que el VS aumenta rápidamente en el esfuerzo progresivo, alcanzando pronto su valor máximo, el pulso de oxígeno reflejará los cambios en la diferencia A-V de oxígeno. El aumento en la FC


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durante el ejercicio es el resultado del descenso en el tono vagal y del aumento de la estimulación simpática: el primero predomina en un rango de trabajo más bajo y el segundo se hace progresivamente más importante con el aumento de la cantidad de trabajo. Este aumento en el gasto cardiaco es dirigido a las unidades musculares que se están contrayendo, gracias a la vasodilatación local existente en las mismas22. Esta vasodilatación parece favorecida por el aumento local de K+, H+, osmolaridad, temperatura, catecolaminas y por el descenso local de la PO2. 5.3. Respuesta ventilatoria al ejercicio

· El aumento del Q a lo largo del esfuerzo provoca un aumento del retorno venoso secundario a la compresión venosa de los músculos en contracción, un aumento en la presión del ventrículo derecho, en la presión arterial pulmonar y una dilatación del lecho vascular pulmonar. Esta dilatación da lugar a la perfusión de unidades pulmonares previamente no perfundidas y aumenta la perfusión en las restantes. El CO2 liberado a la sangre por los tejidos llega al pulmón en forma de un aumento en el flujo pulmonar y en el contenido de CO2 y debe ser eliminado por el pulmón para alcanzar la homeostasis · gaseosa sanguínea. La ventilación minuto (VE) generalmente aumenta al nivel requerido para eliminar el CO2 en exceso23. El aumento de la ventilación es debido fundamentalmente a un aumento del volumen circulante (VT) a intensidades bajas y moderadas de trabajo, y a un aumento de la frecuencia respiratoria (FR) a una mayor in· tensidad del mismo. El incremento de la VE es tan preciso que la presión arterial de CO2 (PaCO2) se mantiene cercana a los niveles basales, cuando el ejercicio se realiza por debajo del umbral láctico. Aunque algunos investigadores describen pequeños incrementos o descensos en la PaCO2 durante el ejercicio moderado, otros encuentran que la PaCO2 no cambia de forma apreciable. Cuando la tasa de trabajo es aumentada de forma rápida, sin embargo, se demuestra un pequeño pero significativo aumento en la PaCO2. A cargas de trabajo por encima del umbral láctico existe generalmente una hipocapnia arterial, resultado de la acidemia metabólica compensada24.

5.4. Factores limitantes del ejercicio

Para cualquier individuo, las necesidades metabólicas específicas para un ejercicio determinado dependen de un gran número de variables. Una de ellas es el modo de contracción, es decir, si el ejercicio es dinámico o estático. Una consideración importante en el ejercicio estático es el grado de isquemia que pueda provocar al músculo. El aumento excesivo de la presión intramuscular durante el ejercicio estático de alta intensidad disminuye la presión de perfusión efectiva, limita el flujo de sangre al músculo y el suministro de O2, aumentando de esta manera la dependencia del metabolismo anaerobio. Durante las contracciones isométricas en condiciones de isquemia total, la producción de lactato es responsable del 60% de la producción de ATP. Sin embargo, en el ejercicio dinámico a · un 70% del VO2max la producción de lactato es responsable de un 2% de la resíntesis total de ATP25. La masa muscular activa también es importante, encontrándose en relación con una mayor respuesta cardiovascular, pulmonar y neuroendocrina para aumentar las demandas del metabolismo oxidativo. Existen amplias evidencias de que el gasto cardiaco es un factor limitante, sobre todo en los ejercicios en que intervienen grandes masas musculares durante 3 a 10 minutos. Se ha calculado que, según un modelo multifactorial derivado de la ecuación de la conductancia de O2, el papel relativo del transporte de O2 en la circulación como factor limitante es de 0,5, mientras que el papel de la ventilación, la transferencia de O2 desde los capilares a la mitocondria y el consumo por esta última como factores limitantes son insignificantes26. Otras variables importantes son la intensidad y la duración del ejercicio, que influirán en la activación de los diferentes sistemas metabólicos musculares. En ejercicios de inten· sidad inferior al 50% del VO2max los sustratos oxidativos utilizados son los ácidos grasos plasmáticos (FFA) y la glucosa sanguínea, utilizándose el sistema aerobio. La fracción de FFA que interviene en este tipo de ejercicio aumenta con la duración del mismo, de manera que los sujetos normales pueden realizar 69


Estructura y función del sistema respiratorio

potencialmente ejercicio de intensidad ligera a moderada durante muchas horas27. A medida que aumenta la intensidad del ejercicio existe un aumento progresivo en la oxidación de los carbohidratos respecto de los FFA, siendo el glucógeno el combustible dominante en · trabajos por encima del 50% del VO2max. La duración del ejercicio a· intensidades por encima del 70-80% del VO2max está relacionada directamente con el contenido inicial de glucógeno muscular. El punto de fatiga se corresponde con la depleción total de glucógeno. La intensidad del ejercicio se expresa normalmente en términos absolutos, es decir, en términos de potencia desarrollada (vatios de trabajo externo conseguido o litros de oxígeno consumidos). Por supuesto, el grado de entrenamiento será otro factor limitante y los sujetos entrena· dos alcanzan picos mayores de VO2max que los sedentarios7, debido fundamentalmente a un aumento del gasto cardiaco y de la diferencia A-V de oxígeno.

9. 10. 11.

12. 13.

14.

15. BIBLIOGRAFÍA 1. De Robertis EDP, De Robertis EMF. Mitocondrias y fosforilación oxidativa. En: Biología celular y molecular. 11ed. Buenos Aires: El Ateneo, 1990. págs. 236-265. 2. Lehninger AL. Fosforilización oxidativa, estructura mitocondrial y compartimentación del metabolismo respiratorio. En: Lehninger AL, ed. Bioquímica. Barcelona: Ediciones Omega, 1982. págs. 519-553. 3. Servidei S. Mitochondrial encephalomyopathies: gene mutation. Neuromusc Disord 2002; 12: 101-110. 4. Lewis SF, Haller JE, Sue DY, et al. Skeletal muscle disorders and associated factors that limit exercise performance. En: Pandolf KB (ed): Exercise and Sports Sciences Reviews. Baltimore: Williams & Wilkins; 1989. págs. 67-113. 5. Whipp BJ. The bioenergetic and gas exchange basis of exercise testing. Clin Chest Med 1994; 15:173-192. 6. Henriksson J. Effect of training on the metabolism of skeletal muscle. Diabetes Care 1992; 15: 1701-1711. 7. Casaburi R. Physiologic responses to training. Clin Chest Med 1994; 15:215-227. 8. Saltin B, Gollnick PD. Skeletal muscle adaptability: significance for metabolism and perfor70

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Fisiología respiratoria

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71


Sección I 3

Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas José Luis Izquierdo Alonso

1. INTRODUCCIÓN

A capacidad pulmonar total, el volumen pulmonar está compuesto en un 80% de aire, un 10% de sangre y sólo un 10% de tejido. Esta pequeña proporción de tejido pulmonar es sumamente frágil, por lo que requiere una estructura que asegure no sólo su estabilidad mecánica, sino también su integridad frente a las agresiones del exterior. Las vías aéreas conectan las unidades respiratorias terminales con el mundo exterior. Para que el aire inspirado se distribuya de forma homogénea en los alveolos, el sistema de conducción debe generar la mínima resistencia posible al flujo aéreo. Por este motivo, el árbol traqueobronquial se caracteriza por presentar un sistema de ramificación extremadamente complejo, que se extiende desde la tráquea hasta los bronquios membranosos. Desde el punto de vista mecánico, el área total a cualquier nivel de las pequeñas vías aéreas va a ser mayor que el área total a nivel de las grandes vías aéreas, lo cual condiciona importantes cambios en la velocidad del gas y, por tanto, en el depósito de partículas que lleguen desde el exterior. Histológicamente el sistema respiratorio está recubierto de un epitelio superficial cuyas

características varían según nos encontremos en los bronquios más proximales, en los bronquiolos o en la región alveolar Los bronquiolos más pequeños están cubiertos por un epitelio simple; a medida que pasamos a vías aéreas más proximales el epitelio se hace más prominente, con la presencia de células basales adoptando un aspecto pseudo-estratificado. A partir del bronquiolo terminal, el árbol respiratorio ya no sólo participa en la conducción del aire, sino que también interviene en el intercambio gaseoso. A este nivel, el epitelio se hace extremadamente fino. La capa epitelial juega un papel extremadamente importante en el sistema defensivo de la vía aérea y lo hace de diversas formas. Por un lado, las células epiteliales segregan sustancias acuosas y moco que constituyen la primera barrera defensiva de la vía aérea. Si un agente externo llega a actuar sobre el epitelio, éste es capaz de autorrepararse. Para que funcione adecuadamente el epitelio necesita estar íntegro. Si las células epiteliales se pierden o se dañan, las terminaciones nerviosas aferentes y los receptores irritantes, que normalmente están protegidos, se vuelven susceptibles a las sustancias del exterior, provocando broncoconstricción e inflamación1. 73


Estructura y función del sistema respiratorio

2. SISTEMA MUCOCILIAR

El moco constituye una de las barreras defensivas más importantes del sistema respiratorio para defenderse de las agresiones del exterior. La principal misión del moco es la de crear un filtro en la interfase célula-aire, dando lugar a una barrera que protege a las células epiteliales de la invasión o daño que pueden originar microorganismos o tóxicos presentes en el ambiente. Además, el moco produce una delgada capa acuosa en la superficie de la vía aérea, lo cual es crucial para su normal funcionamiento, ya que permite el movimiento de los cilios y atrapa y absorbe material inhalado. Aunque la función más conocida del moco respiratorio es el aclaramiento mucociliar, existen otras funciones como la hidratación de la vía aérea, la regulación del agua periciliar, la adhesión y aclaramiento bacteriano, la barrera de difusión y la protección de las células epiteliales2. El moco respiratorio está formado por dos componentes: la fase sol se produce localmente y está formada por líquido periciliar de 1-10 micras de grosor. La fase gel, que es la responsable de la viscosidad y de las propiedades reológicas, se localiza en la superficie de los cilios. El grosor de esta fase es sumamente variable, pudiendo oscilar entre 2 y 20 micras. La composición de la fase sol no se ha determinado con precisión pero se ha descrito que tiene una concentración mucho mayor de potasio y un pH menor que el líquido intersticial. Las características de la fase gel están mejor definidas. Constan de un 95% de agua, un 1-3% de proteínas y mucoglicoproteínas y un 1-3% de proteinoglicanos y lípidos. Las propiedades físicas del moco se deben principalmente a las mucinas, que son mucoglicoproteínas de elevado peso molecular. Respecto al suero, el moco suele tener una mayor concentración de cloro, IgA, IgG, transferrina, alfa-1 antitripsina y ceruroplasmina. Estas características bioquímicas confieren al tapiz mucoso un papel defensivo contra las infecciones que se extiende hasta los bronquiolos, que tienen un diámetro entre 0,5 y 0,8 mm. A partir de este lugar los bronquiolos terminales, los conductos y los sacos alveolares están recubiertos de surfactante pulmonar, producido por los cuerpos lamelares 74

de los neumocitos. El surfactante además de su papel en la estabilización de los alveolos, por su composición (alfa-1-antitripsina, lisozima bactericida, interferón, lactoferrina, indicios de C3, C4 y C6 del sistema complemento, fibronectina e inmunoglobulina A) tiene un papel muy relevante como sistema defensivo a nivel local. La secreción de moco está determinada por un mecanismo reflejo, de manera que variaciones en la actividad vagal modifican su secreción. La estimulación beta y alfadrenérgica también provocan la producción de moco, mientras que los beta-bloqueantes la disminuyen. Diversos neurotransmisores como las taquicininas y el péptido vasoactivo intestinal (PVI) también tienen una acción reguladora sobre la producción de moco3. 2.1. Propiedades reológicas del moco

El moco se comporta como un compuesto viscoelástico. Durante un período de estrés (batido ciliar o tos) el moco se deforma y se relaja cuando desaparecen estos factores. Sobre esta base se han desarrollado múltiples tests (dinámicos y no dinámicos) para medir las características viscoelásticas del moco. Adicionalmente, el moco presenta una propiedad (capacidad para formar filamentos) que se caracteriza porque puede ser estirado en largas fibras por efecto de la tracción. Esta característica depende en gran medida del grado de purulencia del moco, de manera que esputos purulentos tienen reducida esta característica en relación con muestras mucoides. 2.2. Propiedades físicas del moco

Adhesividad. Es un fenómeno que se caracteriza por la presencia de fuerzas de tracción entre una superficie adherente y un sistema adhesivo. En modelos experimentales se ha demostrado que para cualquier grado de viscosidad y elasticidad, cuando un modelo traqueal se recubre con un agente tensioactivo se reduce la adhesividad de la fase gel del moco y se favorece su aclaramiento con la tos. Por este motivo, las propiedades adhesivas de la fase sol son determinantes para la eficacia de la expectoración durante la tos.

2.2.1.


Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas 2.2.2. Otra característica importante es su capacidad de extenderse cuando se deposita en una superficie plana. Junto con la adhesividad contribuye a las propiedades de la interfase entre la superficie del epitelio respiratorio y el moco. Por este motivo interviene en el aclaramiento ciliar y en el aclaramiento inducido por la tos.

2.3. Funciones del moco 2.3.1. Función de barrera. Por su configuración, el árbol traqueobronquial debe protegerse de contaminantes aéreos y de microorganismos del exterior. El moco, por sus características físicas y funcionales, es un elemento decisivo en esta función. Estudios experimentales han demostrado que en un moco con baja viscosidad se produce una rápida progresión y multiplicación de las bacterias, mientras que elevados coeficientes de viscosidad generan un eficiente sistema de barrera. Por este motivo, una excesiva fluidificación del moco no sólo va a interferir con el transporte mucociliar, sino que también puede favorecer la difusión de bacterias y la colonización del sistema traqueobronquial. 2.3.2. Aclaramiento de partículas. Una de las principales funciones del sistema mucociliar

es el aclaramiento de elementos extraños y microorganismos del epitelio respiratorio. En condiciones normales, el moco está compuesto por una mezcla de glucoproteínas, proteinoglicanos y lípidos. Durante la infección se produce una reducción de la concentración de agua y un aumento en la secreción de macromoléculas, lo cual genera un aumento en la viscosidad, en la adhesividad y en su capacidad de extenderse. Estos cambios van a producir un efecto negativo, ya que se desequilibra la concentración óptima que facilita un adecuado transporte mucociliar. De hecho, un moco excesivamente acuoso o excesivamente espeso disminuye la eficiencia del transporte mucociliar. La concentración de proteínas y glucoproteínas no es el único factor que determina las propiedades físicas y reológicas del esputo, ya que también puede afectarse por el contenido de agua, el pH, la concentración de iones, o por la presencia de ciertos elementos como el ADN. La presencia de lípidos, que es posible observar en vías aéreas patológicas, podría actuar como lubricante del moco, favoreciendo el transporte mucociliar y su expulsión con la tos. Las vías de conducción están recubiertas por una capa formada por el epitelio respiratorio con una superficie ciliada (Fig. 1). En las

Figura 1. Superficie del epitelio bronquial tapizada de cilios y gotas de moco (cortesía del Dr. Emilio Álvarez). 75


Estructura y función del sistema respiratorio

vías aéreas normales, cualquier elemento extraño queda atrapado por la fase gel y es transportado por el batido ciliar hacia el exterior. La eficiencia de este transporte mucociliar depende de varios factores, como el número de cilios y su actividad, el grosor de la capa gel del moco y las propiedades reológicas del mismo4,5. 2.3.3. Humidificación de la vía aérea. Como cualquier gel, el moco respiratorio contiene un alto porcentaje de agua, que es capaz de aportar una mayor humedad relativa al aire inspirado. Para recuperar esta pérdida de agua, el epitelio superficial de la vía aérea la segrega de forma constante. Parte de este agua se reabsorbe y el resto se transporta hacia fuera, regulando la profundidad de la capa mucosa. La reabsorción del agua permite equilibrar el exceso de secreciones que pueden originarse en los bronquiolos distales. Por este motivo, la regulación de la hidratación del moco es necesaria, no sólo para humedecer el gas inhalado, sino también para optimizar la eficiencia del transporte mucociliar.

Protección antibacteriana. Diversos componentes del moco pueden tener actividad bacteriostática o bactericida. En este sentido, tenemos la inmunoglobulina A, la lactoferrina y la lisozima. Por otro lado, las mucinas bronquiales, sintetizadas por las células secretoras de la superficie del epitelio y por las glándulas submucosas, son glucoproteínas de elevado peso molecular, compuestas por una cadena polipeptídica y cientos de cadenas de glúcidos. En conjunto, estas cadenas generan un mosaico de receptores que permiten el atrapamiento de contaminantes y bacterias, que son transportadas a la faringe por el transporte mucociliar. El atrapamiento de estos elementos por el moco respiratorio y su eliminación por el batido ciliar constituye el primer estadio en la defensa del epitelio respiratorio humano6. La mayor parte de las bacterias se unen mucho más al moco que al epitelio, especialmente si éste está sano. De hecho, la mayor parte de los patógenos respiratorios no se adhieren al epitelio hasta que éste ha sido dañado por toxinas o proteasas. 2.3.4.

76

A

B Figura 2. Sección transversal de un cilio bronquial mostrando una estructura característica con dos túbulos centrales y nueve parejas periféricas unidas por puentes de dineína (A). Los cilios se encuentran unidos a la célula epitelial mediante un cuerpo basal (B). Su latido transporta el moco y partículas inhaladas hacia el exterior a una frecuencia de 20 Hz (cortesía del Dr. Emilio Álvarez).

Actividad ciliar. En la mayor parte de los mamíferos, las células ciliadas predominan en el epitelio traqueobronquial y hay un menor número a nivel bronquiolar. Los cilios tienen una longitud de 4-6 micras y aproximadamente 0,1-0,2 micras de diámetro. Habitualmente existen 200 cilios por célula. Las puntas de los cilios terminan en pequeños ganchos que se adhieren al gel mucoso que lo recubre, permitiendo su transporte. En un corte transversal cada cilio contiene un par de microtúbulos centrales y 9 pares de microtúbulos periféricos formados fundamentalmente por una proteína denominada tubulina (Fig. 2A, 2B). La flexión de los cilios depende del deslizamiento activo de los microtúbulos periféricos entre sí a partir de los puentes de dineína.

2.3.5.


Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas

En la mayor parte de los mamíferos, el movimiento ciliar tiene una frecuencia relativamente baja en pequeñas vías aéreas (6 Hz) comparada con la de los bronquios principales (19 Hz). Sin embargo, en el hombre no se ha observado esta diferencia y la frecuencia del movimiento es uniforme en un rango de 1520 Hz. El ciclo del movimiento ciliar tiene dos componentes: un movimiento hacia la laringe, que es el movimiento efectivo con los cilios rectos y adheridos al moco, seguido de un movimiento de recuperación en dirección opuesta, cuando los cilios se sueltan del moco y se flexionan mientras viajan en retroceso. La acción de los cilios tanto de una sola célula como entre células adyacentes, es coordinada y forma parte de una onda metacrónica que mueve los cilios adyacentes en sucesión. La actividad ciliar basal no parece estar bajo control nervioso, pero la acetilcolina y los agonistas de los beta-2 adrenorreceptores aumentan la frecuencia del movimiento ciliar. Por tanto, existe potencialmente un control nervioso del movimiento ciliar. De los otros neurotransmisores, el VIP estimula el movimiento ciliar y puede coactuar con la acetilcolina, ya que ambos son liberados en nervios parasimpáticos. Los neuropéptidos sensoriales y la sustancia P estimulan la actividad ciliar, por lo que esta acción puede ser un componente de la inflamación neurogénica cuando los nervios sensoriales están excitados. Se ha demostrado que la mayoría de los mediadores inflamatorios afectan a la actividad ciliar; aumenta con las prostaglandinas E1 y E2 y por los leucotrienos C4 y D4. Se cree que el PAAF inhibe el movimiento ciliar, posible-

mente por liberación de la proteína básica mayor que causa inhibición ciliar. La bradicinina también estimula los cilios, posiblemente actuando sobre los nervios sensoriales con liberación de taquicininas. Algunas de las proteasas activas en las enfermedades de las vías respiratorias inhiben la actividad ciliar. Esto es cierto para la elastasa de los neutrófilos humanos y para las elastasas de la pseudomona aeruginosa. Otros productos bacterianos y los radicales libres de oxígeno también inhiben la acción de los cilios. 3. DEPÓSITO DE PARTÍCULAS

El sistema respiratorio está constituido por un sistema de conducción que transporta el aire hasta los alveolos. Este sistema de conducción puede dividirse en vías aéreas superiores que se extienden desde los orificios nasales hasta la laringe, y vías aéreas inferiores que van desde la laringe hasta los bronquiolos. Estas vías aéreas inferiores tienen un patrón de ramificación que favorece la eficiencia del sistema respiratorio para transportar el aire a todas las partes del pulmón y proporcionar el máximo área de intercambio gaseoso (Fig. 3). 3.1. Vía aérea superior

La función de la nariz, además de ser el órgano del olfato, es calentar, humedecer y filtrar el aire. Esta parte del sistema respiratorio es responsable del 50% de la resistencia total al flujo aéreo. A este nivel, el flujo se hace turbulento, favoreciendo la retención de las par-

B A

C

Figura 3. Transporte de partículas en la vía aérea. A, inercial; B, difusional; C, gravitacional. 77


Estructura y función del sistema respiratorio

tículas inhaladas más grandes. Cuando la mucosa se inflama o se irrita (resfriado, rinitis alérgica, etc.), la cavidad nasal puede bloquearse, dificultando el paso de partículas inhaladas cuando el paciente respira por la nariz6. La presencia de moco y el recubrimiento por un epitelio escamoso pseudoestratificado, proporciona una protección adicional mecánica e inmunológica. Una vez superadas las fosas nasales, el principal lugar de impacto de las partículas inhaladas es la faringe, especialmente para partículas de gran tamaño y cuando el flujo es turbulento. Finalmente, la laringe, además de su papel como barrera mecánica, va a intervenir de forma decisiva en modular el patrón ventilatorio, que por sí mismo puede modificar el depósito de partículas en el pulmón. 3.2. Vía aérea inferior

La tráquea está recubierta de un epitelio ciliado cuyo fin es filtrar y calentar el aire inspirado. La mucosa, especialmente a nivel de la carina principal, es extremadamente sensible. Por este motivo, cualquier depósito de partículas inhaladas extrañas a este nivel va a inducir tos, favoreciendo su eliminación. Para que el aire alcance la superficie alveolar, debe pasar por toda una serie de ramificaciones que reducen progresivamente su diámetro interno. Este patrón de división es sumamente variable y posiblemente tenga un cierto componente genético. El número de ramificaciones entre el hilio y la periferia varía entre 8 en algunos segmentos del lóbulo superior derecho hasta 24 en las porciones más distales de los lóbulos inferiores. Todo este sistema de ramificación desde la tráquea hasta los alveolos tendrá una influencia muy marcada a la hora de modificar la resistencia al paso del aire, la ventilación local de cada zona del pulmón, la velocidad y distribución del flujo aéreo y la distribución y depósito de las partículas inhaladas. Para que cualquier partícula extraña inhalada alcance la porción distal de pulmón ha de superar múltiples barreras a lo largo de este sistema de conducción. La efectividad de estas barreras dependerá de cuatro elementos básicos: 1. Las propiedades físico-químicas de las 78

partículas inhaladas. 2. El patrón ventilatorio y la morfología de las vías aéreas del sujeto que inspira las partículas. 3. El tipo de respiración, oral o nasal. 4. La distribución de las partículas en el aire inspirado. 3.3. Transporte de partículas en la vía aérea

Como consecuencia de las fuerzas eléctricas y mecánicas que actúan sobre las partículas inspiradas en su trayectoria hacia el alveolo, estas partículas van a seguir diferentes trayectorias. Transporte difusional de partículas. Cuando las partículas son de tamaño muy pequeño, en el rango de un aerosol reconocen las moléculas gaseosas que existen a su alrededor y colisionan con ellas, dando lugar a un movimiento de partículas de forma irregular. Este tipo de movimiento disminuye a medida que aumenta el tamaño de la partícula y es independiente de la densidad de la misma. En el tracto respiratorio, sólo las partículas extremadamente finas (partículas menores de 0,1 micras de diámetro) se depositan exclusivamente debido a la difusión. Dada la dependencia que este transporte tiene del tiempo, el depósito de las partículas ultrafinas por este mecanismo suele ocurrir en las zonas del pulmón donde permanece más tiempo el volumen inspirado, es decir, a nivel de las pequeñas vías aéreas, en la porción más distal de pulmón.

3.3.1.

Transporte gravitacional de partículas. Las partículas mayores de 0,1 micras se transportan en menor medida por difusión y más por acción de la gravedad. Este desplazamiento de las partículas de tipo gravitacional aumenta con el tiempo, con el diámetro de la partícula y con su densidad. Por este motivo el transporte gravitacional de partículas suele ocurrir, como el caso anterior, a nivel de pequeñas vías aéreas.

3.3.2.

Transporte de partículas por inercia. En la vía aérea, el aire inspirado cambia progresivamente de velocidad y la dirección del movimiento favorece la penetración del aire

3.3.3.


Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas

en los pulmones. Las partículas que acompañan al aire, por tanto, están expuestas a unas fuerzas de inercia durante todo este tiempo. Para aquellas partículas con suficiente masa, esta fuerza da lugar a un desplazamiento inercial que aumenta a medida que aumenta la velocidad, el diámetro y la densidad de la partícula. En el tracto respiratorio, el transporte inercial suele ocurrir con partículas mayores de una micra. Dada la dependencia de este transporte de la velocidad, suele ocurrir en las regiones donde la velocidad del flujo aéreo es máximo, es decir en las vías aéreas más proximales7. Por tanto, el transporte de partículas en las vías aéreas depende de cuatro parámetros: diámetro de la partícula, densidad de la partícula, velocidad de ésta y tiempo disponible para el transporte (Tabla I). 3.4. Depósito de partículas en sujetos sanos

El depósito de cualquier partícula inhalada varía de forma considerable entre sujetos sanos. Esta gran variabilidad está determinada por las diferencias intersujeto que existen en la vía aérea y en el espacio aéreo. De hecho, el tracto respiratorio de sujetos con grandes vías aéreas colecta partículas de forma menos eficiente que el de los individuos con vías aéreas más estrechas. Esta enorme variabilidad en el depósito de partículas tie-

ne importantes consecuencias, no sólo en el aspecto defensivo, sino también desde el punto de vista terapéutico a la hora de administrar aerosoles. La filtración nasal reduce el depósito pulmonar de cualquier partícula inhalada en más de un 50% respecto a lo que se observaría respirando por la boca. Esto refleja el problema que existe cuando cualquier niño o adulto respira fundamentalmente por la boca. Durante la infancia, el depósito nasal aumenta con la edad. La progresiva ramificación de los bronquios hace que, aunque individualmente su diámetro sea progresivamente menor, el área total aumente haciendo que la resistencia a dicho nivel sea menor. Por este motivo, a nivel distal el aire se mueve de forma más lenta, haciéndose progresivamente laminar. Por el contrario, las vías aéreas centrales son mayores unitariamente pero su área total es menor, de manera que la velocidad es mucho mayor a este nivel, lo cual da lugar a la formación de turbulencia. En la tráquea el flujo es parcialmente turbulento durante una respiración tranquila, pero se hace progresivamente más turbulento a medida que aumenta el volumen minuto. Por el contrario, en los bronquios, el gas se hace turbulento sólo a flujos de aproximadamente 5 litros/minuto. En los bronquiolos permanece casi siempre laminar a cualquier nivel de ventilación, exceptuando las bifurcaciones.

TABLA I Tipo de desplazamiento de partículas en la vía aérea en función de sus características físicas

Tamaño de la partícula

Densidad de la partícula

Patrón ventilatorio

Flujo

Difusional

Disminuye con el tamaño

Independiente de la densidad

Aumenta con el tiempo

Independiente del flujo

Gravitacional

Aumenta con el tamaño

Aumenta con la densidad

Aumenta con el tiempo

Independiente del flujo

Inercial

Aumenta con el tamaño

Aumenta con la densidad

Independiente del tiempo

Aumenta con el flujo

79


Estructura y función del sistema respiratorio

La cantidad de gas inhalado y, por tanto, de partículas, depende también del ciclo respiratorio, es decir de la relación tiempo inspiratorio/tiempo total del ciclo respiratorio. Dado que la inhalación de partículas se produce exclusivamente durante la inspiración, cualquier reducción de este ciclo respiratorio, como puede ocurrir en pacientes con patología obstructiva de la vía aérea, puede afectar al depósito de partículas en la vía aérea. Durante la inspiración las moléculas viajan juntas, principalmente por convección, hasta los ductos alveolares. A partir de este momento, el movimiento del gas ocurre por difusión. El patrón ventilatorio va a ser decisivo a la hora de modificar estas características. De hecho, una respiración superficial y rápida hace que una mayor proporción del volumen corriente se pierda en el espacio muerto. Este espacio muerto aumenta con la edad y la superficie corporal. La existencia de frecuencias respiratorias rápidas, por encima de 20 por minuto y bajos volúmenes tidales, 7 ml/kg, se traduce en una menor penetración de las partículas en la porción distal del pulmón dando lugar a un mayor depósito en las vías aéreas proximales8. 3.5. Depósito de partículas en sujetos con patología de la vía aérea

Cualquier cambio en el calibre en la vía aérea altera el patrón y velocidad del gas a lo largo de las vías aéreas y, por tanto, influye en la distribución y depósito de partículas inhaladas. Dado que la resistencia de la vía aérea es inversamente relacional a la cuarta potencia del radio, cualquier estrechamiento debido a broncoespasmo, inflamación, secreciones, o simplemente por tener un menor tamaño corporal, da lugar a un considerable aumento de la resistencia, lo cual favorece el depósito de cualquier partícula inhalada a nivel de la vía aérea central. Por este motivo, se ha sugerido que el depósito distal de partículas en niños puede ser menor que en adultos y de forma especial si existe alguno de los procesos patológicos comentados anteriormente. Las características del depósito de cualquier partícula inhalada dependen, no sólo 80

de elementos de conducción sino también de la distribución y depósito a lo largo del sistema respiratorio. Utilizando gases inertes marcados, se ha demostrado que durante una inspiración lenta, la primera parte del gas va a partes altas del pulmón, mientras que en la porción media de la inspiración, el aire se distribuye por todas las regiones. En su mayoría, la parte final de la inspiración va hacia las regiones inferiores. En presencia de desigualdades regionales de la ventilación, la distribución de cualquier partícula inhalada depende de numerosos factores, incluyendo el patrón ventilatorio, el volumen pulmonar al cual se realiza la inspiración, y el grado de desigualdades. En la patología obstructiva, la diferente constante tiempo de las distintas unidades bronquiales hace que el desplazamiento del aire y, por tanto de las partículas, se haga de forma no homogénea. Las unidades pulmonares con menor constante tiempo tienden a rellenarse más rápidamente de aire en detrimento de otras zonas del pulmón. De este modo, la presencia de trastornos de la ventilación y la distribución del gas inspirado puede constituir un factor importante a la hora de condicionar el depósito de partículas en diferentes zonas del pulmón. De hecho, en sujetos con broncoconstricción, el depósito de partículas será mayor a nivel de la vía aérea central.

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Mecanismos de defensa ante agresiones aerรณgenas

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81


Sección II

Procedimientos y terapéuticas 4. Valoración clínica 5. 6. 7. 8. 9.

Técnicas de imagen Exploración funcional Valoración de incapacidad o invalidez Análisis del esputo Técnicas de biología molecular

10. Genética en las enfermedades respiratorias 11. Antibióticos 12. Broncodilatadores 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

Antiinflamatorios Cumplimiento terapéutico Rehabilitación respiratoria Oxigenoterapia aguda y crónica Ventilación mecánica no invasiva Ventilación mecánica invasiva Reanimación cardiopulmonar Drenaje y biopsia pleurales Broncoscopia Biopsia pulmonar transparietal Cuerpos extraños traqueobronquiales Toracoscopia. Mediastinoscopia. Mediastinotomía Técnicas en cirugía torácica Valoración preoperatoria Cuidados postoperatorios generales Trasplante pulmonar


Sección II 4.1

Valoración clínica Anamnesis y examen físico Julio Ancochea Bermúdez

El presente capítulo pretende ser una guía práctica para la evaluación de los síntomas y signos relacionados con las enfermedades respiratorias, pues conocer y saber valorar correctamente estos datos es fundamental en el manejo clínico del paciente neumológico. Generalmente, cuando un paciente es remitido al neumólogo es porque presenta síntomas respiratorios y/o una radiografía de tórax patológica1. Ante esta situación, la realización de una meticulosa y detallada anamnesis (síntomas subjetivos) y de una correcta exploración física (signos objetivos) son las claves para iniciar un plan de actuación que conduzca al diagnóstico específico con un uso racional de las distintas pruebas complementarias disponibles. 1. ANAMNESIS EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

En la historia clínica es preciso recoger información general sobre los antecedentes personales del paciente2 (Tabla I) y realizar una anamnesis detallada de cada uno de los síntomas por los que consulta. Estos síntomas respiratorios no suelen presentarse de forma aislada sino asociados entre ellos, en

combinación con síntomas generales (fiebre, astenia, anorexia, pérdida de peso, etc.) o asociados a otros no propiamente respiratorios (disfonía, hinchazón de tobillos, somnolencia, ronquido) de especial interés en ciertos procesos neumológicos2. Los síntomas por los que con más frecuencia consultan los pacientes con enfermedades respiratorias son: disnea, tos con o sin expectoración, hemoptisis y dolor torácico1,2. 1.1. Disnea 1.1.1. Características clínicas de la disnea

La disnea puede definirse como «dificultad para respirar», «sensación subjetiva de falta de aire» o «percepción desagradable de la respiración»2-4. La disnea es un síntoma frecuente en la práctica médica y constituye un problema clínico de difícil evaluación debido a su carácter subjetivo, a los numerosos procesos que la desencadenan y a la frecuente falta de correlación entre la intensidad de percepción del síntoma y la gravedad del proceso que la desencadena1,5. En la Tabla II se enumeran una serie de aspectos que son fundamentales en la anamnesis del paciente con disnea y que serán de gran ayuda para su diagnóstico etiológico. 85


Procedimientos y terapéuticas

TABLA I

TABLA II

Anamnesis en las enfermedades respiratorias

Evaluación del paciente con disnea

Familiares: Hereditarias (déficit de alfa-1-antitripsina, fibrosis quística, déficit de inmunoglobulinas...) Enfermedades infecciosas Asma Otras Personales: Generales Hábitos tóxicos: Tabaco: paquetes/año Alcohol Otras drogas Historia laboral Características de la vivienda y lugar de trabajo Contacto con animales Viajes recientes Fármacos Vacunación BCG Alergias a medicamentos (AAS, AINE, etc.) Sensibilidad conocida a alergenos Contactos recientes de interés epidemiológico Relacionados con la enfermedad Síntomas guía y síntomas asociados Situación funcional y clínica de la enfermedad Ingresos previos Medicación que precisa

1.1.2. Disnea aguda y crónica

La disnea puede aparecer de forma aguda, subaguda o crónica. La evaluación y el manejo de la disnea aguda o subaguda suponen una urgencia médica frecuente que a menudo requiere hospitalización6. En este contexto, deben tenerse en cuenta una serie de cuestiones que ayudan al clínico a definir la gravedad del cuadro, a identificar una relación causal, al menos desde un punto de vista sindrómico, a decidir sobre las pruebas complementarias 86

Presentación de la disnea: Aguda Subaguda Crónica Forma de instauración: Progresiva Brusca Situación que la desencadena: Nocturna (asma, insuficiencia cardiaca, reflujo gastroesofágico) Estacional (asma estacional) Relación con actividad profesional o lúdica (asma ocupacional, alveolitis alérgica extrínseca) Ejercicio Posición corporal: Trepopnea (al adoptar una determinada posición lateral) Ortopnea (disnea en decúbito supino con alivio al incorporarse) Platipnea (disnea en posición vertical con alivio al tumbarse) Síntomas asociados Valoración de la gravedad de la disnea (escalas)

que debe solicitar y a instaurar precozmente las oportunas medidas terapéuticas7: a) ¿Tiene usted dificultad para respirar en reposo? b) ¿Presenta dolor torácico? c) ¿Qué estaba haciendo antes de comenzar la disnea? d) ¿Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar o cardiaca? e) ¿Tiene antecedentes de inmovilización, fracturas o cirugía reciente? f) ¿Puede detallarme los síntomas acompañantes? Las causas más frecuentes de disnea aguda se enumeran en la Tabla III.


Valoración clínica

TABLA III Causas de disnea aguda y crónica

Causas de disnea aguda

Causas de disnea crónica

Pulmonares: Asma Atelectasia Edema no cardiogénico Embolismo pulmonar Neumonía Aspiración de cuerpo extraño Neumotórax espontáneo Hemorragia pulmonar Traumatismo torácico Neumotórax Fractura costal Contusión pulmonar Hemorragia aguda

Pulmonares: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Enfermedad tromboembólica venosa Hipertensión pulmonar primaria Enfermedad intersticial pulmonar Fibrosis o derrame pleural Bronquiectasias Neoplasias Procesos restrictivos

No pulmonares: Ansiedad/hiperventilación Edema agudo de pulmón Acidosis metabólica Hemorragia aguda extrapulmonar

Se define como disnea crónica la que presenta más de tres meses de evolución. Si bien son muchas las causas que pueden producir disnea crónica (Tabla III), una anamnesis detallada que recoja datos sobre la forma de inicio, las situaciones que la desencadenan, la posición corporal en la que aparece, los síntomas que la acompañan y la intensidad de la misma, será esencial para clarificar su origen en la evaluación inicial2.

No pulmonares: Insuficiencia cardíaca Obesidad Deformidades de la caja torácica Hipertiroidismo e hipotiroidismo Anemia Neuropatías Patología psíquica

ta dirigida o un autocuestionario con una escala de 5 puntos: grado 0 (ausencia de disnea), grado 1 (disnea al correr en llano o subir andando una cuesta ligera), grado 2 (tiene que andar por llano más despacio que las personas de su edad o tiene que parar para respirar al caminar en llano a su paso), grado 3 (tiene que parar tras caminar unos 100 m o tras andar pocos minutos en llano) y grado 4 (no puede salir de casa o presenta disnea al lavarse o vestirse).

1.1.3. Cuantificación de la disnea

Cuantificar la disnea es fundamental en la valoración de los enfermos respiratorios, no sólo como aproximación a la gravedad del proceso, sino también porque puede ayudar a evaluar la eficacia del tratamiento. Existen diferentes tipos de escalas o índices para cuantificar la disnea. De todas ellas, la escala de disnea modificada de la British Medical Research Council (MRC) es la que presenta una mayor fiabilidad y validación cuando se utiliza con fines clínicos4. La cuantificación de la disnea según el MRC se basa en una entrevis-

1.2. Tos y expectoración

La tos se describe como la expulsión rápida y brusca del aire durante la espiración que se acompaña de un sonido característico. La tos forma parte de un complejo mecanismo de defensa cuya finalidad es proteger al pulmón de sustancias irritantes y partículas extrañas inhaladas y aclarar las vías aéreas de las secreciones retenidas en caso de alteraciones en la función mucociliar o excesiva producción de moco8. Para que la tos sea efectiva requiere una glotis 87


Procedimientos y terapéuticas

funcionante, una inspiración y espiración normales y una correcta permeabilidad de las vías respiratorias9. Se considera que la tos es patológica si es excesiva, inapropiada o se acompaña de esputo1 y, en estos casos, es reflejo de enfermedad respiratoria o irritación de las vías aéreas. La alteración en su mecanismo de producción (tos ineficaz) puede ser, en sí misma, causa de enfermedad, al ser imposible cumplir su función defensiva en el aparato respiratorio9. Nunca debe infravalorarse la tos como síntoma único o acompañante. Otros factores que determinan la relevancia de su correcta valoración son que la tos constituye un vehículo importante en la difusión de enfermedades a través de la vía aérea y, que por sí misma puede llegar a ocasionar daños estructurales o funcionales en el sujeto que la padece10. 1.2.1. Características clínicas de la tos

En la anamnesis del paciente con tos han de considerarse una serie de factores que pueden ser de gran ayuda en el enfoque diagnóstico inicial (Tabla IV).

TABLA IV Anamnesis del paciente con tos

Duración Tos crónica Tos reciente (infecciones, cuerpo extraño, neoplasias, etc.) Tos recurrente Horario Matutina (bronquiectasias, bronquitis crónica, etc.) Nocturna (asma, fallo ventricular izquierdo, goteo postnasal, aspiración nocturna, etc.) Cambios en las características habituales Factores desencadenantes Deglución Alergenos Factores ambientales Esfuerzo Posición corporal Síntomas acompañantes

1.2.2. Tos aguda o crónica

Desde un punto de vista clínico es útil clasificar la tos en aguda o crónica, entendiendo por tos crónica la que se mantiene por un tiempo superior a tres semanas, no está ligada a un proceso agudo y es, hasta el momento de la evaluación, de etiología desconocida. La causa más frecuente de tos aguda son las infecciones del tracto respiratorio (generalmente de etiología vírica) en todos los grupos de edades y particularmente en los meses de invierno10. La tos crónica, por el contrario, puede deberse a múltiples y variadas causas. Entre las etiologías de la tos crónica, las más frecuentes son: la rinorrea posterior o goteo postnasal crónico, el asma y la hiperreactividad bronquial, la bronquitis crónica del fumador, el reflujo gastroesofágico superior (incluyendo el reflujo silente), los fármacos como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), las enfermedades pleuropulmonares, los cuerpos extraños ubicados a cualquier nivel del sistema respiratorio y la tos psicógena (diagnóstico de exclusión)1,11,12. 88

1.2.3. Tos con o sin expectoración

La tos puede presentarse de forma aislada o acompañada de expectoración. La presencia o ausencia de expectoración constituye una de las características de la tos que más nos puede ayudar en una primera aproximación etiológica. La expectoración es el material expulsado al exterior por la boca procedente del tracto respiratorio inferior. Este producto, contenido en las vías respiratorias subglóticas, es sinónimo de esputo, y debe diferenciarse de la saliva y del contenido gástrico2. Respecto a la cantidad de esputo emitida con la tos, salvo en algunos procesos como las bronquiectasias, el absceso de pulmón o la fibrosis quística, no es frecuente que el volumen diario de expectoración sea mayor de 50 ml1. En ocasiones, es preciso tener en cuenta la falta de reconocimiento por parte del paciente de la producción de esputo, dado que es incapaz de expulsarlo y lo deglute.


Valoración clínica

TABLA V Evaluación del esputo

Momento de inicio y duración Aspecto macroscópico y consistencia Mucoso: incoloro o blanco, gelatinoso (estímulos irritativos, bronquitis crónica hipersecretora, goteo postnasal, inflamación viriásica, carcinoma broncoalveolar, etc.) Purulento: amarillo o verde, a veces marronáceo. Indica proceso inflamatorio: 1. Infección, bronquitis purulenta, neumonía, absceso pulmonar, bronquiectasias, tuberculosis, fibrosis quística 2. Inflamación: asma por exceso de eosinófilos 3. Bronquitis por inhalación de sustancias químicas, inhalación de tabaco o polvos irritantes Forma de tapones o moldes (asma y aspergilosis broncopulmonar alérgica) Acuoso: edema de pulmón (rosado) Hemoptoica: sangrado en la vía aérea por diferentes causas Herrumbroso: sangre modificada: neumonía neumocócica, edema pulmonar Esputo con contenido sólido: material tumoral, o calcificado (adenopatías calcificadas que erosionan la pared bronquial y vuelcan su contenido a la luz) Esputo negro: indica la presencia de carbón. También se puede producir esputo gris en fumadores Olor Un olor especialmente fuerte y desagradable (fétido) debe hacer sospechar la presencia de anaerobios y por tanto de absceso pulmonar y también de bronquiectasias Cantidad Distribución horaria Síntomas acompañantes

Evaluar las características del esputo ayuda a filiar la enfermedad (Tabla V). 1.2.4. Efectos secundarios de la tos

Entre los efectos secundarios de la tos destaca el síncope tusígeno, que se produce por disminución de la perfusión cerebral por bajo gasto cardiaco secundario a la disminución del retorno venoso al corazón derecho que ocasiona el incremento de presión intratorácico-abdominal que produce la tos2. 1.3. Hemoptisis

La hemoptisis se define como la presencia de sangre en el esputo. Por tanto, debe ser sangre procedente de la vía aérea subglótica o del parénquima pulmonar, independientemente del volumen. El término hemoptisis

abarca desde la emisión de estrías de sangre hasta la expectoración de sangre franca. Su importancia clínica radica no sólo en que puede presentarse en enfermedades graves, sino también en que, en sí misma, puede poner en riesgo la vida del paciente13-15. 1.3.1. Confirmación de la hemoptisis

El primer paso para la evaluación del paciente con hemoptisis es confirmar que la sangre procede de las vías respiratorias subglóticas y no de las vías aéreas superiores (faringe, laringe, cavidad oral) o del tracto digestivo. En general, los datos clínicos son suficientes para distinguir el origen del sangrado, aunque en ocasiones puede ser preciso un examen otorrinolaringológico13,14. Son datos que diferencian hemoptisis de hematemesis 89


Procedimientos y terapéuticas

la emisión de sangre con esputo espumoso, de color rojo brillante y pH alcalino, la presencia de macrófagos alveolares cargados de hemosiderina, la ausencia de náuseas y vómitos y el antecedente de enfermedad pulmonar previa. 1.3.2. Gravedad de la hemoptisis

La hemoptisis se califica de masiva cuando el volumen de sangre expulsado es mayor de 600 ml en 24-48 horas o cuando la velocidad del sangrado es superior a los 150-200 ml por hora2. Actualmente, el término «masiva» tiende a sustituirse por «amenazante», entendiendo como tal la hemoptisis que pone en riesgo la vida del enfermo independientemente del volumen de sangrado, es decir, que también se tiene en cuenta la repercusión respiratoria y hemodinámica, el grado de anemización y la situación respiratoria previa del paciente14,15. La hemoptisis masiva (menos del 5% de los casos) constituye una urgencia neumológica, de curso impredecible y con tendencia a la recurrencia, con una mortalidad asociada cercana al 10%14. El objetivo prioritario en su manejo debe ser terapéutico y de localización del sangrado para facilitar las maniobras de control, por lo que en la mayoría de los casos debe realizarse precozmente una broncoscopia diagnóstico-terapéutica15. Cuando la hemoptisis no es masiva, salvo que la causa del sangrado sea evidente, debe iniciarse un estudio sistemático protocolizado que permita establecerla. La urgencia con la que se realice este estudio y su carácter ambulatorio u hospitalario van a depender de la cuantía de la hemoptisis y de la situación clínica del paciente14,16. 1.3.3. Causas de la hemoptisis

Numerosas enfermedades pueden cursar con hemoptisis. Las causas más comunes en nuestro medio son: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), carcinoma broncogénico, bronquiectasias, tuberculosis, bronquitis aguda y neumonías. Hasta en un 5-15% de los casos es imposible determinar la causa (hemoptisis criptogenética)16. En la evaluación de la hemoptisis es importante conocer el patrón de aparición. Así, 90

por ejemplo, la hemoptisis de escasa cuantía pero repetida puede sugerir carcinoma broncogénico, bronquiectasias o embolismo pulmonar, mientras que si es recurrente y de mayor cuantía orienta hacia bronquiectasias u otros procesos crónicos. La expectoración hemoptoica esporádica puede aparecer en la agudización de la EPOC, en bronquitis agudas y en el contexto clínico de una neumonía. En sujetos fumadores siempre hay que valorar la posibilidad de carcinoma broncogénico16. 1.4. Dolor torácico

El dolor torácico es uno de los síntomas que con mayor frecuencia provoca demanda de atención médica urgente y uno de los principales motivos, junto a la disnea y la tos, por los que un paciente acude a la consulta del neumólogo1. 1.4.1. Características clínicas del dolor torácico

En la evaluación de un paciente con dolor torácico es clave la integración de los diferentes datos recogidos en una historia clínica meticulosa que detalle las características del dolor. Es preciso, no obstante, hacer una serie de consideraciones17-19: a) se trata de un síntoma subjetivo y, por tanto, difícil de valorar en calidad e intensidad; b) muchas estructuras torácicas generan dolor en la misma localización y no siempre hay una buena correlación entre el origen del dolor y la localización del mismo; c) no siempre existe relación entre la intensidad del dolor y la gravedad de la patología causante y puede ser expresión de un problema banal o de una enfermedad grave de mortalidad elevada, lo que implica que el dolor torácico debe ser siempre estudiado por leve que sea; d) en algunos casos pueden coexistir en el mismo enfermo varias causas productoras de dolor torácico; e) la forma de presentación de un mismo proceso puede ser muy variable; f) en pacientes con la función pulmonar comprometida, el dolor torácico en sí puede llegar a desencadenar insuficiencia respiratoria, y g) la valoración inicial del paciente con dolor torácico de instauración aguda suele hacerse en el servicio de urgencias y tendrá como principal objetivo evaluar la estabilidad


Valoración clínica

hemodinámica y el despistaje precoz de los procesos de riesgo vital. 1.4.2. Clasificación clínica del dolor torácico

Independientemente del tiempo de evolución, cuando el paciente se encuentra en situación estable se debe iniciar una detallada anamnesis y exploración física, que recojan las características del dolor: gravedad e intensidad, duración, recurrencia, síntomas acompañantes y situaciones que lo desencadenan o alivian17,18. La integración de estos datos puede ayudar a clasificar el dolor en algún tipo de patrón característico. 1.4.3. Dolor torácico de origen pleuropulmonar

El pulmón en sí mismo no produce dolor, por lo que las enfermedades del pulmón cursarán con dolor sólo cuando se afecten directa o indirectamente las estructuras adyacentes provistas de receptores. En la Tabla VI se describen los patrones típicos de dolor torácico de causa pleuropulmonar. El dolor traqueal y/o bronquial aparece en el curso de traqueítis y/o bronquitis agudas de cualquier causa. El patrón de dolor pleurítico se describe en pleuritis, neumotórax, tumores pleurales o procesos mediastínicos y pulmonares que afectan a la pleura (neumonía, TEP, neoplasias broncopulmonares). El dolor de origen vascular puede ser debido a TEP, con o sin infarto, o hipertensión pulmonar grave. 1.4.4. Dolor torácico de origen no pleuropulmonar

Son muchos los procesos que pueden incluirse en este apartado. En la Tabla VII se describen los patrones de dolor torácico más frecuentes de causa no pleuropulmonar20. El dolor mecánico o músculo-esquelético tiene su origen en procesos traumáticos, inflamatorios, degenerativos, infecciosos o neoplásicos que afectan a las estructuras osteoarticulares y/o músculos del cuello, hombros, columna y pared torácica. El dolor isquémico o anginoso es el que se presenta en la cardiopatía isquémica. Debe distinguirse el dolor anginoso del que se presenta en la necrosis miocárdica (infarto agudo de miocardio), en el que la intensidad y duración son mayores y no suele haber relación clara con el

esfuerzo, ni ceder con los nitritos y el reposo. El dolor esofágico es el dolor torácico de causa extracardiaca que con más frecuencia se presta a confusión con el dolor isquémico. El más característico es el desencadenado por el espasmo esofágico. Otras causas frecuentes son la esofagitis por reflujo y el desgarro de la mucosa esofágica o síndrome de Mallory-Weiss. El dolor psicógeno suele presentarse en pacientes neuróticos, hipocondríacos o simuladores. Para calificar un dolor torácico de psicógeno deben descartarse previamente las posibles causas orgánicas. 2. EXAMEN FÍSICO EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

La exploración del paciente con enfermedades respiratorias debe ser general, no limitada al tórax, ya que el enfermo constituye un todo y debe ser valorado en su conjunto2. Si bien por una cuestión de orden práctico, en este capítulo se describirá sólo el examen físico del tórax, deben investigarse sistemáticamente determinados signos extratorácicos frecuentes en las enfermedades neumológicas (cianosis, ingurgitación yugular, adenopatías, edemas, varices, hepatomegalia, acropaquias, asterixis, miosis, ptosis palpebral, etc.). 2.1. Inspección torácica

La inspección del tórax permite obtener datos muy valiosos. Con el tórax y cuello bien expuestos durante la respiración espontánea se deben observar2, 21: 2.1.1. Aspectos más generales

Inicialmente debe valorarse el estado general del paciente: actitud, nutrición, nivel de conciencia, postura, tolerancia al decúbito, alteraciones en la fonación, cianosis central o periférica, y hacer constar si el paciente está recibiendo oxigenoterapia o ventilación asistida en el momento de la exploración21, o si se perciben sibilancias audibles o ruidos de retención de secreciones. 2.1.2. Anatomía de la caja torácica

Las alteraciones más significativas son las deformidades de la columna vertebral (cifosis 91


Procedimientos y terapéuticas

TABLA VI Patrones de dolor torácico de causa pleuropulmonar

Pleurítico

Tráqueo-bronquial

Vascular

Localización e irradiación

Retroesternal irradiado a ambos lados del esternón

Costado homolateral. Irradiado a cuello, hombros y brazos si se afecta la pleura mediastínica y a cuello y hombro homolateral y región abdominal, cuando se afecta la pleura diafragmática

Retroesternal o tipo pleurítico, en raras ocasiones se irradia a espalda

Intensidad

No intenso

Muy intenso, sobre todo cuando se trata de un neumotórax, y disminuye cuando aparece derrame pleural

Variable

Carácter del dolor

Urente, quemazón o escozor

Agudo, tipo punzante

Opresivo

Generalmente agudo

Inicio súbito. Evoluciona de forma estable en horas a días. Disminuye de forma progresiva

Forma de inicio, duración, recurrencia y evolución Factores que lo desencadenan, lo intensifican o alivian

Aumenta con la tos, inhalación de aire frío o inspiración profunda

Lo desencadena e intensifican los movimientos respiratorios, la respiración profunda, la tos, los estornudos y cambios posturales. Lo alivia el reposo y la inmovilización y el decúbito sobre el hemitórax afecto

Dependen del tipo de dolor

Síntomas acompañantes

Tos poco productiva, malestar general y fiebre

Tos, disnea y fiebre

Disnea, taquipnea, febrícula, hipotensión, expectoración hemoptoica, ansiedad, shock y muerte súbita

o escoliosis), las del esternón (pectus excavatum o carinatum), las de las costillas (aumento o disminución de los espacios intercostales) y las de la piel (circulación colateral, edema o cicatrices, dilataciones o arañas vasculares, de bultos o tumoraciones21,22). También debe exami92

narse la expansión de la caja torácica durante la respiración espontánea y profunda, en lo que respecta a su amplitud y posibles asimetrías, coordinación entre los movimientos del tórax y los del abdomen, retracción supraclavicular, intercostal o subcostal durante la ins-


Valoración clínica

TABLA VII Patrones de dolor torácico de causa no pleuropulmonar

Isquémico

Esofágico

Músculoesquelético

Neuropático

Psicógeno Localización imprecisa: precordial, intercostal, mamaria. Irradiación caprichosa

Localización e irradiación

Retroesternal o precordial irradiado a cuello, hombros, mandíbula, epigastrio, región interescapular

Retroesternal. Irradiación a espalda, brazos, antebrazos y abdomen

Dependerá de Localización variable. Puede la zona afecta irradiarse a región intercostal en profundidad

Carácter del dolor

Opresivo, transfixiante o urente

Opresivo o urente

Carácter sordo, o como pinchazos

Quemante con hormigueo o parecido a descargas eléctricas

Forma de inicio, duración, recurrencia y evolución

Generalmente Es de corta agudo duración (1-10 minutos)

Duración variable

Variable, dependiendo de la causa

Forma de inicio aguda e imprecisa, duración variable

Factores que lo desencadenan, lo intensifican o alivian

Puede aparecer en reposo o con el esfuerzo, ingesta, frío o estrés. No se modifica con la respiración

Puede desencadenarse tras la ingesta de bebidas frías, alimentos o estrés. Suele desaparecer con nitritos y antiácidos.

Aumenta con la respiración, flexión del tórax, cambios posturales, y presión sobre la zona afecta. No dificulta la respiración normal y no suele ser tan intenso como el pleurítico

Puede desencadenarse con roces mínimos. Refractario al tratamiento analgésico estándar

Variable

Disfagia, odinofagia y clínica de reflujo gastroesofágico

Variables dependiendo de la causa del dolor

Déficit sensitivo, o área hiperestésica en la zona afecta

Síntomas de hiperventilación a veces

Sensación Síntomas acompañantes de angustia o cortejo vegetativo

piración o signos de obstrucción al flujo inspiratorio. 2.1.3. Patrón respiratorio

Es preciso observar la frecuencia respiratoria (existe taquipnea cuando la frecuencia respira-

toria es superior a 20 respiraciones por minuto y bradipnea cuando la frecuencia es inferior a 12 respiraciones por minuto), y el tipo de respiración o forma de respirar (utilización de músculos accesorios, aleteo nasal inspiratorio y labios fruncidos durante la espiración). 93


Procedimientos y terapéuticas

2.2. Palpación

La palpación confirma algunos hallazgos de la inspección y aporta información adicional sobre la existencia de edema o enfisema subcutáneo y la expansión de la caja torácica. Permite detectar nódulos o adenopatías axilares, supraclaviculares y cervicales, y puede orientar sobre la causa de dolor torácico si éste se reproduce cuando se palpa la zona afecta2,22. 2.3. Percusión

Cuando se percute con destreza el tórax se pueden identificar diferentes tipos de sonidos dependiendo de las estructuras situadas hasta 5-7 cm del punto de percusión. La resonancia que se produce al percutir el pulmón es de tonalidad baja, asemeja al sonido de un tambor (sonido claro pulmonar). Cuando existe un aumento de densidad acústica (líquido pleural, neumonía, atelectasia, fibrosis extensa, edema o en condiciones normales en las áreas hepática o cardiaca) la resonancia disminuye y el sonido se hace más suave, agudo y breve (sonido mate). Por el contrario, en presencia de enfisema, neumotórax y si hay bullas y cavidades grandes, la resonancia aumenta y el sonido es más fuerte, grave y largo, al presentar el tórax una proporción excesiva de aire (sonido timpánico)23. 2.4. Auscultación

La auscultación pulmonar es una parte esencial de la exploración física. Por ventura, en la actualidad, el fonendoscopio sigue siendo el instrumento de diagnóstico más utilizado por los médicos21. Además, en las dos últimas décadas, se han introducido estetoscopios electrónicos que reproducen y analizan la señal emitida por los sonidos respiratorios, y aunque su uso no está extendido, su disponibilidad ha permitido mejorar nuestros conocimientos sobre el significado de los ruidos respiratorios y sus mecanismos de producción24,25. 2.4.1. Ruidos respiratorios

Los ruidos respiratorios se generan por el flujo turbulento de aire a través del árbol respiratorio. Para interpretarlos, es preciso conocer su tono, intensidad, características (aspere94

za y fuerza) y duración (de las fases inspiratoria y espiratoria). Los ruidos respiratorios deben ser auscultados con la membrana del fonendoscopio24. Típicamente, dependen del área del tórax que se ausculte. El sonido normal que se ausculta en el tórax se denomina murmullo vesicular y se produce durante la inspiración en las vías lobares y segmentarias y durante la espiración en las vías de mayor tamaño; presenta un pico de potencia entre los 40 y 100 Hz y disminuye exponencialmente del orden de 300 dB hasta los 300 Hz. En la tráquea, la intensidad del sonido es relativamente constante y su rango de frecuencias varía entre 100 y 900 Hz. Los ruidos pulmonares varían también entre las personas, dependiendo de su edad, tamaño, etc., pero fundamentalmente dependen del flujo aéreo que se genere, ya que los ruidos son flujodependientes26,27. La nomenclatura de los sonidos pulmonares ha sido imprecisa desde los tiempos de Laennec hasta que, hace unos 20 años, un grupo de expertos estableció por consenso la nomenclatura actual, en la que se clasifican los sonidos según sus características acústicas, más que por su mecanismo o lugar de producción26. Ruidos respiratorios normales. Los ruidos respiratorios normales se pueden clasificar como traqueal, bronquial, broncovesicular o vesicular (Tabla VIII). Se considerará patológico el ruido respiratorio que se oye en una zona que no le corresponde2,21, así como la presencia de un murmullo vesicular disminuido o ausente2,26,27.

2.4.1.1.

Ruidos respiratorios adventicios. Los ruidos respiratorios adventicios se superponen a los ruidos normales y se clasifican en continuos y discontinuos. Los continuos son ruidos musicales de duración variable (entre 250 ms y varios segundos), entre los que se incluyen los roncus, las sibilancias, el ronquido y el estridor. A diferencia de los anteriores, los ruidos respiratorios discontinuos son agudos y de corta duración (menos de 250 ms). Los crepitantes son ruidos discontínuos y, según sus características temporales y secuenciales, pueden clasificarse en finos y gruesos21,26,27.

2.4.1.2.


Valoración clínica

TABLA VIII Características de los ruidos respiratorios normales

Traqueal

Bronquial

Broncovesicular

Vesicular

Localización

Tráquea

Manubrio esternal

Bronquio principal

Periferia pulmonar

Cualidad

Alto, áspero, profundo

Alto, menos áspero, profundo

Suave

Muy suave

Tono

++ Alto

+ Alto

Alto

Bajo

Duración

Inspiración Espiración

Inspiración Espiración

Inspiración Espiración

Inspiración Menos en espiración

a) Ruidos respiratorios adventicios continuos: Las sibilancias son ruidos adventicios continuos de carácter musical. Se trata de un sonido agudo, de tono más o menos definido compuesto por una o más ondas continuas de frecuencia entre 100 y 2.000 Hz (predominantemente alrededor de 400 Hz). La duración debe ser lo bastante larga (menos 250 ms) para dotarles de un tono audible parecido al musical21. Se producen por el paso de aire a través de un bronquio estrechado. Las paredes del bronquio oscilan entre la posición cerrada y escasamente abierta, y estas oscilaciones generan un sonido de alta frecuencia que después se transmite a la periferia2,21,28. Las sibilancias se describen según su momento de aparición en el ciclo respiratorio: pueden auscultarse durante la inspiración, la espiración o durante todo el ciclo28. Los roncus son también ruidos adventicios musicales continuos, pero de más baja frecuencia que las sibilancias, predominantemente de 200 Hz o menos21. El estridor es un ruido respiratorio adventicio continuo, generalmente aplicado a un sonido inspiratorio, que se recoge con más intensidad en la región traqueal. Es común en los niños e indica una obstrucción en la vía aérea superior extratorácica (tráquea o laringe)29. b) Ruidos respiratorios adventicios discontinuos: Los crepitantes se identifican mediante ventanas temporales de corta duración

(menos de 20 ms), por lo que no tienen carácter musical21, 30. Se generan cuando las pequeñas vías aéreas, que están previamente cerradas, se abren y producen un fenómeno explosivo debido al elevado gradiente de presión generado. Los crepitantes también pueden generarse en la vía aérea por el burbujeo del aire al pasar a través de secreciones. Suelen auscultarse en la inspiración, pero también pueden oírse en el resto del ciclo respiratorio. Por lo general, los crepitantes se producen en gran número y en sucesión rápida creando la sensación de una cascada producida por ruidos breves sobrepuestos30. Cuando la misma secuencia de crepitantes identificada se repite en una serie de ciclos respiratorios parece existir un daño estructural causante de los crepitantes más que secreciones en los bronquios. Pueden diferenciarse de los crepitantes teleinspiratorios que aparecen en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial y en pacientes con EPOC21, en base a que en estos últimos no mantienen el mismo patrón en cada ciclo respiratorio, se aclaran y modifican con la tos y se oyen al abrir la boca. Los crepitantes también se pueden clasificar en finos y gruesos: los estertores gruesos son sonoros y de baja tonalidad y los finos presentan un tono alto. También pueden describirse en función de la duración del ruido durante la inspiración y la espiración21. 95


Procedimientos y terapéuticas

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Sección II 4.2

Valoración clínica Valoración clínica y de calidad de vida por cuestionarios Carles Sanjuás Benito

1. CUESTIONARIOS. CARACTERÍSTICAS GENERALES

2. CUESTIONARIOS DE SÍNTOMAS RESPIRATORIOS

La evaluación mediante cuestionarios estandarizados en las enfermedades respiratorias crónicas es parte fundamental de los estudios epidemiológicos y también es importante en la valoración clínica y del impacto sobre el estado de salud que producen estas enfermedades en los pacientes. Los cuestionarios son un tipo de medida que se caracteriza por tener una favorable relación coste/efectividad y una buena aceptación por parte de los pacientes, ya que tratan aspectos que les son muy relevantes. En la clínica, de manera informal, se recoge mucha información relevante sobre la sintomatología y el estado de salud del paciente. El cuestionario es un instrumento fundamental para la formalización y estandarización de esa medida, de manera que pueda ser comunicada y usada en la toma de decisiones. La administración sistematizada, la brevedad y la fácil comprensión de las preguntas previenen los sesgos en los resultados obtenidos con estos instrumentos.

Los cuestionarios de síntomas fueron introducidos en la clínica y la investigación como instrumentos válidos para el diagnóstico de las enfermedades respiratorias crónicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, aunque con el tiempo se han usado casi exclusivamente en los estudios epidemiológicos del asma en la población general. Por su propio diseño, no permiten valorar adecuadamente la intensidad, frecuencia y duración de los síntomas, por lo que son poco útiles para el seguimiento de los pacientes en la práctica clínica y en los ensayos clínicos, situaciones en que se prefiere otro tipo de instrumentos, como los diarios de síntomas. La validez de los cuestionarios de síntomas se evalúa mediante la determinación de su sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de asma, realizado con criterios independientes. La sensibilidad corresponde a la proporción de pacientes identificados como asmáticos mediante el cuestionario, del total de pacientes 97


Procedimientos y terapéuticas

que verdaderamente tienen asma y la especificidad es la proporción de pacientes que el cuestionario clasifica como no asmáticos, del total de los que no tienen asma. El índice de Youden (sensibilidad + especificidad – 1) constituye una medida útil que resume la validez de un cuestionario. El problema que se presenta con la validación de los cuestionarios de síntomas es que, si bien la enfermedad asmática es bien conocida en cuanto a sus síntomas y alteraciones funcionales, no existe una definición operativa de asma y, por tanto, un «patrón-oro» con el que comparar los resultados obtenidos. Se ha utilizado como criterio diagnóstico objetivo la hiperreactividad bronquial inespecífica o bien el diagnóstico de asma por criterios clínicos o haber sido diagnosticado previamente de asma por un médico. Sin embargo, la hiperreactividad bronquial, aunque se asocia al asma, no es sinónimo de asma y es frecuente que personas con resultado positivo en una prueba de hiperreactividad bronquial no tengan síntomas. Por ello, los cuestionarios de síntomas son sólo moderadamente sensibles, aunque muy específicos, si el criterio diagnóstico es la hiperreactividad bronquial, mientras que la sensibilidad aumenta manteniendo una elevada especificidad si la validación se hace respecto al diagnóstico clínico de asma1,2. La clasificación de un paciente como asmático en un estudio epidemiológico puede hacerse en función de las respuestas a determinados ítems de los cuestionarios de síntomas, como haber tenido sibilantes o haber sido diagnosticado de asma, la presencia de hiperreactividad bronquial inespecífica o una combinación de ambas pruebas. La hiperreactividad bronquial inespecífica, por su parte, ha mostrado una baja sensibilidad, menor que la de los cuestionarios de síntomas, y una especificidad similar o sólo algo superior a la de éstos, para detectar asma en la población general1. Por ello, si el objetivo del estudio es determinar la prevalencia de asma, los cuestionarios de síntomas son más válidos (índice de Youden más alto) que la hiperreactividad bronquial. Sin embargo, en otro tipo de estudios, como los etiológicos, puede ser preferible aumentar la especificidad (con la intención de evitar falsos positivos) mediante la combinación de síntomas e hiperreactividad bronquial1. 98

A continuación se describen algunas características de los cuestionarios de síntomas respiratorios que han tenido mayor difusión (Tabla I). Todos ellos han demostrado que son fiables y se relacionan significativamente con el diagnóstico de asma y la hiperreactividad bronquial inespecífica. 2.1. Cuestionario del Medical Research Council (MRC)

Diseñado en 1960 con el objetivo de contribuir al estudio epidemiológico de la bronquitis crónica y otras enfermedades respiratorias, en su versión inicial contenía pocos ítems característicos de asma, limitados prácticamente a los sibilantes3. La última versión, de 1986, incluye preguntas sobre ataques de falta de respiración con sibilantes en los últimos 12 meses, despertarse de noche por ataques de falta de respiración en los últimos 12 meses y haber tenido o haber sido diagnosticado de asma bronquial. En diferentes estudios se ha comprobado la validez de estos ítems de asma con relación a la hiperreactividad bronquial inespecífica como criterio de referencia (sensibilidad 16-50% y especificidad 71-96%, para la pregunta sobre sibilantes)2. 2.2. Cuestionario de la European Community for Coal and Steel (ECSC)

Aparecido en 1962 como una adaptación del cuestionario MRC, contenía nuevas preguntas relacionadas con el asma y antecedentes laborales. Las últimas versiones incluyen una variedad de síntomas de asma, sin referencia temporal, como los sibilantes, opresión torácica como primer síntoma de la mañana, ataques de falta de respiración después del ejercicio o de noche y también el diagnóstico previo de asma por un médico4. 2.3. Cuestionario de la American Thoracic Society-Division of Lung Disease (ATS-DLD-78)

Derivado también del cuestionario MRC y publicado en 19785, contiene preguntas sobre haber tenido asma o síntomas de asma, habitualmente o en alguna ocasión, así como ante-


Valoración clínica

TABLA I Cuestionarios de síntomas respiratorios

Características

Cuestionario

Año

Medical Research Council (MRC)

1960

Síntomas de bronquitis crónica Escala de disnea

La versión de 1986 incluye síntomas de asma en el último año y diagnóstico de asma Entrevista o autoadministrado

European Community for Coal and Steel (ECSC)

1962

Síntomas de asma Diagnóstico previo de asma Historia laboral

Adaptación del MRC con preguntas dirigidas al asma Autoadministrado

American Thoracic Society-Division of Lung Disease (ATSDLD-78)

1978

Síntomas de asma Antecedentes de tabaquismo y laborales

Derivado del MRC Autoadministrado

International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)

1984

Síntomas de asma en el último año Haber tenido asma Medicación para el asma Tabaquismo

Muy reproducible y válido Discrimina entre EPOC y asma Autoadministrado

European Community Respiratory Health Study (ECRHS)

1994

Síntomas de asma en el último año Diagnóstico previo de asma Medicación para el asma

Derivado del IUATLD Breve Autoadministrado

International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

1994

Síntomas de asma y alergias en el último año Haber tenido asma

Niños y adolescentes Entrevista a los padres (niños) o autoadministrado Versión audiovisual

Contenido

cedentes de tabaquismo y laborales. Se ha observado que las respuestas al cuestionario se relacionan con el consumo de tabaco y las alteraciones de la función pulmonar, como criterios de validez, y también que los ítems de asma se asocian a la hiperreactividad bronquial inespecífica. En la identificación de los pacientes con hiperreactividad bronquial, la pregunta sobre sibilantes de este cuestionario ha mostrado en diferentes estudios una sensibilidad moderada-baja (26-55%) y una especificidad más alta (66-85%) y el ítem «asma

diagnosticada por un médico» una sensibilidad menor (10-38%) pero elevada especificidad (99%)2. 2.4. Cuestionario de síntomas bronquiales de la International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)

Fue desarrollado en 1984 con la finalidad de obtener una combinación de síntomas válida para identificar a los pacientes con asma y 99


Procedimientos y terapéuticas

poder establecer la prevalencia de esta enfermedad en los estudios epidemiológicos6, y está disponible en una versión más reducida desde 1986. Incluye preguntas sobre síntomas de asma en los últimos 12 meses, haber tenido asma en alguna ocasión, ataques de asma en los últimos 12 meses, estar tomando medicación para el asma y también sobre el tabaquismo. En un estudio de validación realizado en cuatro países europeos, el cuestionario de la IUATLD mostró una buena repetibilidad, especialmente las preguntas sobre asma previa y sibilantes (índice kappa para la pregunta de sibilantes en los últimos 12 meses: 0,73-0,95)6. En este mismo estudio se evaluó la validez de los ítems del cuestionario respecto a la hiperreactividad bronquial a la histamina y al diagnóstico clínico de asma. Con relación a la hiperreactividad bronquial, el síntoma más sensible fue la pregunta sobre sibilantes (sensibilidad del 5995%) y las preguntas más específicas la de despertarse por la noche con falta de respiración y la opresión torácica por la mañana. En comparación con el diagnóstico clínico de asma, la sensibilidad de «haber tenido asma en alguna ocasión» fue del 62% y la especificidad del 91%6. En un estudio español, el cuestionario IUATLD mostró una buena capacidad para discriminar entre asma bronquial y bronquitis crónica, al ser capaz de clasificar correctamente al 91% de los pacientes7. 2.5. Cuestionario del European Community Respiratory Health Study (ECRHS)

El Estudio Europeo del Asma evaluó, en su primera fase, la prevalencia de síntomas relacionados con el asma en adultos entre 20 y 44 años, en 48 áreas de 22 países, mediante un cuestionario breve que es un resumen del cuestionario de síntomas bronquiales de la IUATLD. Consta de 10 preguntas, 5 de ellas sobre síntomas y ataques de asma en los últimos 12 meses y una sobre toma de medicación para el asma (Tabla II)8. En una segunda fase, en que se estudiaron los factores de riesgo, se administró un cuestionario más amplio, también obtenido a partir del cuestionario de la IUATLD, con preguntas sobre síntomas respiratorios, asma y enfermedades alérgicas, tabaquismo, exposición ambien100

TABLA II Cuestionario breve del Estudio Europeo del Asma

1. ¿Ha tenido silbidos o pitos en el pecho alguna vez en los últimos 12 meses? Si «No» pasar a la pregunta 2. Si «Sí»: 1.1. ¿Ha tenido falta de aire cuando estaban presentes los silbidos o pitos? 1.2. ¿Ha tenido estos silbidos o pitos cuando no estaba resfriado? 2. ¿Se ha despertado por la noche con una sensación de opresión o tirantez en el pecho alguna vez en los últimos 12 meses? 3. ¿Se ha despertado por la noche a causa de un ataque de falta de aire alguna vez en los últimos 12 meses? 4. ¿Se ha despertado por la noche por un ataque de tos alguna vez en los últimos 12 meses? 5. ¿Ha tenido algún ataque de asma en los últimos 12 meses? 6. ¿Toma actualmente alguna medicina (incluyendo inhaladores, aerosoles o pastillas) para el asma? 7. ¿Tiene alguna alergia nasal incluyendo rinitis? 8. ¿Cuál es su fecha de nacimiento? 9. ¿Qué día es hoy? 10. ¿Es usted hombre o mujer?

tal y en el domicilio y tratamiento antiasmático. Este cuestionario mostró una elevada consistencia interna en cada uno de los diferentes países participantes, no afectada por diferencias culturales o idiomáticas en la expresión de los síntomas, cualidad necesaria para poder realizar comparaciones entre los resultados obtenidos en los diferentes centros.


Valoración clínica

2.6. Cuestionario del International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

El cuestionario ISAAC fue diseñado con el objetivo de evaluar y comparar la prevalencia de asma y enfermedades alérgicas en niños de 6-7 años y adolescentes de 13-14 años, en un estudio que contó con la participación de numerosos centros de 40 países. Además de un cuestionario impreso, para ser contestado por los padres en el caso de los niños de 6-7 años y autoadministrado en los mayores, se administró un cuestionario audiovisual, con la representación de los síntomas, a los niños de 1314 años. El cuestionario impreso mostró una sensibilidad del 0,85 y una especificidad del 0,81 respecto al diagnóstico clínico de asma. Por otra parte, se ha observado una menor prevalencia de los sibilantes con el cuestionario audiovisual respecto al impreso, lo que sugiere una mejor interpretación de los síntomas con el formato audiovisual9. 3. CUESTIONARIOS QUE EVALÚAN LA GRAVEDAD Y/O EL GRADO DE CONTROL EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

Disponemos de pocos cuestionarios válidos y fiables que permitan valorar adecuadamente la gravedad, el impacto sobre el estado funcional o el grado de control de la enfermedad en los pacientes respiratorios crónicos, ya sea en la evaluación inicial o en las visitas de seguimiento. Los cuestionarios de síntomas anteriormente descritos no han sido diseñados con estos objetivos, aunque pueden tener alguna utilidad en este sentido. Por ejemplo, se considera que la escala de disnea del cuestionario MRC es un buen indicador del impacto de la EPOC sobre el estado de salud. La guía GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report, 2001) propone, para las visitas de seguimiento de los pacientes con EPOC, una serie de preguntas, de validez no demostrada, con la finalidad de detectar cambios relevantes en los síntomas y en el estado de salud general. Por lo que respecta al asma, existen varios cuestio-

narios que valoran diferentes aspectos relacionados con el control de la enfermedad, como la percepción de los síntomas durante los ataques de asma10 o las actitudes y capacidad de control de la enfermedad por el paciente11. Dos cuestionarios, uno para la EPOC12 y otro para el asma13, han sido diseñados y validados específicamente con el objetivo de medir el grado de control en estas enfermedades, con aplicación a la práctica y a los ensayos clínicos. Se incluye también en este apartado un cuestionario muy utilizado en la práctica clínica para la valoración de la gravedad de la somnolencia en los pacientes con apneas obstructivas del sueño, la escala de Epworth14. 3.1. Clinical COPD Questionnaire (CCQ)

Cuestionario autoadministrado, breve, constituido por 10 ítems referidos a los síntomas, el impacto emocional y la limitación en las actividades habituales durante la última semana, con una escala de respuestas de 7 puntos para cada uno de ellos y una puntuación total que es la media del conjunto de los ítems12. Un estudio realizado en pacientes con EPOC establecida y en riesgo para EPOC (grupo 0 de la guía GOLD), evidenció que este cuestionario es fiable, capaz de discriminar entre los diferentes niveles de gravedad de la enfermedad, se correlaciona con la calidad de vida y el FEV1 y responde significativamente a la mejoría en el curso de la enfermedad12. 3.2. Asthma Control Questionnaire (ACQ)

El cuestionario ACQ fue diseñado con el objetivo de medir el grado de control del asma en los estudios que valoran el resultado de las intervenciones y en la práctica clínica13. Se compone de 7 ítems; 5 de ellos se refieren a frecuencia e intensidad de los síntomas y limitación en las actividades en la última semana, otro a la utilización de ` 2-agonistas de corta duración y el séptimo lo constituye una medida funcional, el FEV1. Con esta combinación de síntomas, necesidad de broncodilatador y FEV1 se define lo que las guías de tratamiento del asma consideran un buen control: síntomas mínimos, función pulmonar óptima y 101


Procedimientos y terapéuticas

mínima necesidad de broncodilatador de rescate. Cada ítem puntúa entre 0 y 6 y la puntuación del cuestionario es la media de los ítems. Los autores han probado que este instrumento es fiable, se correlaciona bien con los síntomas y la calidad de vida y es muy sensible al cambio en el control de la enfermedad13. 3.3. Escala de somnolencia de Epworth

Se trata de un cuestionario breve, autoadministrado, diseñado para medir la somnolencia diurna o el grado de propensión al sueño, que ha demostrado ser capaz de discriminar entre grupos de individuos con o sin trastornos del sueño14. El paciente puntúa el grado de somnolencia en 8 situaciones diferentes de la vida cotidiana, y del conjunto se obtiene una puntuación total. Existe una versión española que ha demostrado fiabilidad y validez similares al cuestionario original. 4. LA MEDICIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

En los últimos años, el concepto global de estado de salud entendido en la forma que es percibido por el paciente y la manera como se ve alterado por los síntomas, las limitaciones físicas y en el rol social y los trastornos emocionales que acompañan a las enfermedades crónicas, ha adquirido una importancia creciente como una medida del resultado de las intervenciones médicas. La medición del estado de salud o calidad de vida relacionada con la salud se ha definido como la cuantificación, de una forma estandarizada y objetiva, del impacto de la enfermedad en la vida diaria, la salud y el bienestar de los pacientes15. Conviene subrayar que, en general, la calidad de vida relacionada con la salud se relaciona sólo débil o moderadamente con los parámetros con que se evalúan habitualmente a los pacientes en la práctica clínica, lo que viene a indicar que el estado de salud no puede deducirse a partir de las medidas clínicas o fisiológicas usuales, sino que precisa ser medido direc102

tamente en el paciente mediante instrumentos apropiados. Esta situación es consecuencia de la variedad de factores que determinan el estado de salud. Por ejemplo, la gravedad de la EPOC se valora en función del FEV1, que es además un buen indicador pronóstico. No obstante, está bien demostrado que la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con EPOC se relaciona débilmente con el FEV1 y mejor con la capacidad de ejercicio, la disnea y la frecuencia de las exacerbaciones15. También se ha observado que la rehabilitación respiratoria mejora el estado de salud y la capacidad de ejercicio de los pacientes con EPOC en ausencia de cambios en las pruebas de función pulmonar. Trastornos de orden psicológico, frecuentes en pacientes con EPOC, especialmente ansiedad, depresión y sensación de falta de control sobre la enfermedad, se asocian a peor estado de salud15. En el caso del asma, la situación es en buena medida similar. Se recomienda que la valoración de la gravedad y el grado de control y, por tanto, la decisión terapéutica, se basen en la frecuencia de los síntomas y en la alteración de la función pulmonar. Pero es bien conocido que el asma bronquial, especialmente en los casos más graves, tiene un impacto en la vida emocional considerable, conlleva limitaciones en la actividad física y en las relaciones sociales, y estas alteraciones del estado de salud, que se relacionan sólo moderadamente con los síntomas y los parámetros funcionales (FEV1 o FEM), pueden medirse directamente con cuestionarios especialmente diseñados para ello. 4.1. Cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud

Los instrumentos de medida de la calidad de vida relacionada con la salud son cuestionarios bien estructurados y sistematizados, formados por una serie de preguntas o ítems a las que el paciente responde escogiendo una entre varias opciones de respuesta posibles. Las preguntas de los cuestionarios suelen agruparse, a su vez, en varias dimensiones o dominios de la salud que corresponden a síntomas importantes, impacto de la enfermedad en la función física, emocional y social y otros, según el instrumento de que se trate. En función de las


Valoración clínica

respuestas, se calcula una puntuación numérica, por dimensiones y en ocasiones también una puntuación total del cuestionario, que permite cuantificar la calidad de vida y analizar estadísticamente los resultados. Los cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud se clasifican en genéricos, que son aquellos que pueden ser aplicados al estudio de pacientes con todo tipo de enfermedades o a la evaluación de la salud en la población general, y específicos, los que han sido elaborados para valorar el estado de salud de los pacientes afectados por una enfermedad concreta, como la EPOC o el asma. La elección entre uno y otro tipo depende del objetivo y circunstancias del estudio. Si lo que se pretende es evaluar la respuesta a una intervención, es preferible utilizar un instrumento específico, puesto que los cuestionarios específicos son más sensibles que los genéricos a los cambios evolutivos a lo largo del tiempo, al contener ítems especialmente dirigidos a aquella enfermedad concreta. 4.2. Propiedades de los cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud

Son tres las propiedades fundamentales que definen la idoneidad de los cuestionarios como instrumentos de medida de la calidad de vida: fiabilidad, validez y sensibilidad al cambio. El conocimiento de estas propiedades, frecuentemente denominadas psicométricas, determina el grado de confianza para interpretar los resultados obtenidos con un cuestionario en una determinada investigación. Se considera que un cuestionario tiene capacidad discriminativa si es capaz de diferenciar entre pacientes con diferentes niveles de afectación del estado de salud, y evaluativa si capta adecuadamente las diferencias en el curso evolutivo de los pacientes. 4.2.1. Fiabilidad

La fiabilidad de los cuestionarios se refiere a su precisión como instrumentos de medida, es decir a la variabilidad de los resultados si se repite la medición, en ausencia de cambios en el estado de los pacientes. Se distinguen dos tipos: la fiabilidad test-retest o reproducibili-

dad, y la consistencia interna. La reproducibilidad consiste en la obtención de resultados similares en administraciones repetidas del cuestionario en pacientes que se mantienen estables y se evalúa mediante el coeficiente de correlación intraclase (CCI). La consistencia interna valora la ausencia de variabilidad entre los ítems, es decir, la homogeneidad del cuestionario, y se evalúa generalmente mediante el coeficiente alfa de Cronbach16. Se considera deseable un coeficiente alfa de Cronbach superior a 0,7 en los estudios de grupos de pacientes, mientras que en la aplicación al paciente individual, en el que la fiabilidad ha de ser mayor, debe ser superior a 0,917. 4.2.2. Validez

Al no existir un «patrón de oro» de medida de la salud, la exactitud con la que un cuestionario mide la calidad de vida relacionada con la salud debe evaluarse de forma indirecta, mediante la comparación con otras variables con las que se espera que tenga correlación (validez de criterio, denominada también validez concurrente en el caso de que las correlaciones sean simultáneas en el tiempo)16. En el caso de las enfermedades crónicas de las vías aéreas, la validez concurrente de los cuestionarios de calidad de vida se valora generalmente mediante el análisis de la correlación entre los resultados obtenidos y aquellas variables clínicas que indican gravedad como son los síntomas, la función pulmonar, la medicación necesaria para controlar la enfermedad o el uso de servicios sanitarios, en el supuesto de que cuanto mayor sea la gravedad, peor será la calidad de vida. Otra forma de evaluar la validez consiste en analizar si las correlaciones observadas entre las puntuaciones de las diferentes dimensiones del cuestionario y las de otros cuestionarios de calidad de vida se corresponden con las predecibles, según valoren aspectos de la salud más o menos análogos (validez convergentediscriminante)16. El uso individual de los cuestionarios de calidad de vida en la práctica clínica requiere, como sucede con la fiabilidad, una validez mayor que la que se necesita para el análisis de grupos de pacientes17. 4.2.3. Sensibilidad al cambio

Los cuestionarios con finalidad evaluativa han de ser capaces de captar, longitudinal103


Procedimientos y terapéuticas

mente en el tiempo, diferencias significativas en el estado de salud de los pacientes. Esta propiedad es fundamental en la evaluación del resultado de las intervenciones, como los ensayos clínicos. 4.2.4. Mínima diferencia importante

Con frecuencia los pacientes experimentan cambios temporales en su estado de salud, ya sea de forma espontánea o como respuesta a los tratamientos, y estos cambios se reflejan en las puntuaciones de los cuestionarios. La dificultad para interpretar en la práctica la relevancia de estos cambios en las medidas de la calidad de vida ha llevado al desarrollo del concepto de «mínima diferencia importante», entendida como la diferencia más pequeña en puntuación del cuestionario que es percibida por los pacientes como un cambio clínicamente significativo en su estado de salud18 y que es independiente de la significación estadística. Se han descrito varios métodos para el cálculo de la mínima diferencia importante. Uno de los más utilizados consiste en asignar este valor al cambio de los pacientes que responden «un poco mejor» o «un poco peor» en una pregunta global de cambio en su estado de salud. Otro enfoque se basa en comparar las puntuaciones de calidad de vida con un criterio objetivo de cambio en el estado de salud, como puede ser la necesidad de hospitalización o de cambios en el tratamiento o un cambio evidente en el estado clínico del paciente18. Ambos métodos han proporcionado resultados consistentes para algunos cuestionarios, como el St George's Respiratory Questionnaire18. 4.3. Adaptación transcultural de cuestionarios

Los cuestionarios diseñados en otra lengua, frecuentemente en inglés, necesitan ser traducidos y adaptados de manera que se asegure la equivalencia de los ítems. El método generalmente utilizado es el de traducción seguida de traducción inversa o retrotraducción, que permite identificar, mediante la comparación entre la retrotraducción y la versión inicial, aquellos ítems en que se plantean dudas de equivalencia o problemas de comprensión. Los 104

ítems definitivos se deciden con la participación de un panel de pacientes19. El proceso finalizará con la validación de la nueva versión y la comprobación de que se mantienen las propiedades métricas del instrumento original. 4.4. Cuestionarios genéricos

Varios cuestionarios genéricos, de los que se dispone de una versión española adaptada y validada, han sido aplicados en numerosos estudios de la calidad de vida de pacientes con EPOC20 y con asma21,22. 4.4.1. Sickness Impact Profile (SIP)

Es un cuestionario largo, formado por 136 ítems que constituyen siete dimensiones de la salud: física, psicosocial, sueño y descanso, comer, entretenimientos, trabajo y tareas domésticas. Puede ser administrado por un entrevistador o autoadministrado. El paciente señala únicamente aquellos ítems que describen su estado de salud actual. Cada uno de los ítems está ponderado en la puntuación total, que oscila entre 0-100; la puntuación más alta indica peor estado de salud. La versión española del SIP ha demostrado su validez y fiabilidad16. 4.4.2. Nottingham Health Profile (NHP)

Cuestionario autoadministrado, compuesto por un total de 38 preguntas, que corresponden a las dimensiones de energía, dolor, movilidad física, reacciones emocionales, sueño, aislamiento social y siete preguntas adicionales sobre limitaciones en actividades de la vida diaria. Las respuestas son dicotómicas (Sí/No). Para cada una de las dimensiones se establece, mediante ponderación de las preguntas, una puntuación entre 0 y 100 (100 indica la máxima alteración). Existe una versión española de este cuestionario válida, fiable y sensible al cambio en el estado de salud16, que ha demostrado ser adecuada para el estudio de los pacientes con EPOC. 4.4.3. Cuestionario de salud SF-36

El SF-36, de aparición más reciente que los anteriores, es un cuestionario autoadministrado muy utilizado en estudios del estado de salud de la población general y en pacientes con


Valoración clínica

diferentes enfermedades, entre ellas la EPOC20 y el asma21. Está constituido por 36 ítems, que se agrupan en ocho dimensiones: función física, función social, limitaciones del rol por problemas físicos, limitaciones del rol por problemas emocionales, salud mental, vitalidad, dolor y salud en general. La puntuación para cada dimensión se encuentra entre 0 y 100; puntuaciones más bajas indican peor estado de salud. El período recordatorio al que se refieren los ítems es de cuatro semanas. La fiabilidad, validez y sensibilidad al cambio de la versión española del SF-36 están bien probadas16. 4.4.4. Otros cuestionarios genéricos

Aunque menos utilizados que los anteriores en las enfermedades respiratorias, otros instrumentos, como el Quality of Well-Being Index, las láminas COOP-WONCA y el cuestionario EuroQol han evidenciado buenas propiedades métricas como cuestionarios genéricos del estado de salud16. 4.5. Cuestionarios específicos para las enfermedades respiratorias

Los cuestionarios específicos de calidad de vida relacionada con la salud son instrumentos de medida muy sensibles a la mejoría del estado de salud a consecuencia de las intervenciones terapéuticas. Por ello, en los últimos años se han incorporado de forma habitual a los ensayos clínicos como una variable más del resultado. Como se muestra en la Tabla III, se han desarrollado numerosos cuestionarios de calidad de vida específicos para enfermedades respiratorias en la última década. Sin embargo, sólo unos pocos que tienen bien demostradas sus propiedades métricas han sido ampliamente utilizados: el SGRQ, el CRQ, el AQLQ-Marks y el AQLQ-Juniper. Disponemos de versión española validada de todos estos cuestionarios, que comentamos brevemente a continuación. 4.5.1. St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)

Tiene la particularidad de ser un cuestionario de calidad de vida adecuado tanto para la EPOC como para el asma bronquial23. Está

formado por 50 ítems que se distribuyen en tres dimensiones: síntomas (8 ítems), actividad (16 ítems) e impactos (26 ítems), esta última (impactos) referida a trastornos emocionales y función social. Las opciones de respuesta son dicotómicas (sí/no) para algunos ítems y varían entre 3 y 5 como máximo para otros. Cada uno de los ítems tiene establecida una ponderación para el cálculo de la puntuación de las dimensiones y total del cuestionario, que oscila entre 0 (ausencia de alteración) y 100 (máxima alteración). La mínima diferencia importante es de 4 puntos. Es un cuestionario autoadministrado aunque puede ser administrado por un entrevistador. El período recordatorio para las preguntas de síntomas es de un año, por lo que debería modificarse si el objetivo es medir cambios en los síntomas respiratorios a más corto plazo. El SGRQ ha demostrado ser reproducible en pacientes estables, capaz de discriminar entre pacientes con diferente gravedad en los síntomas, correlacionarse de forma significativa con las variables clínicas23, y ser un predictor independiente de la mortalidad total y respiratoria en pacientes con EPOC24. Además, ha mostrado su utilidad en estudios descriptivos y en la evaluación de intervenciones terapéuticas tan diversas como los broncodilatadores inhalados, o la rehabilitación. La versión española del SGRQ25 ha sido validada en estudios de pacientes con EPOC y con asma. En pacientes con EPOC, la versión española del SGRQ evidenció una elevada fiabilidad (coeficiente alfa de Cronbach de 0,94 para la puntuación total), y se correlacionó significativamente con la disnea y el FEV125. En otro estudio, en pacientes asmáticos, la versión española del SGRQ mostró igualmente una elevada fiabilidad y validez transversal, y también sensibilidad al cambio en los pacientes que mejoraron significativamente del asma26. 4.5.2. Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ)

Cuestionario específico para pacientes con EPOC27. Contiene 20 ítems que se distribuyen en cuatro dimensiones de la salud: disnea (5 ítems), fatiga (4 ítems), función emocional (7 ítems) y control de la enfermedad (4 ítems). Las preguntas de la dimensión de disnea son 105


Procedimientos y terapéuticas

TABLA III Cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud específicos para enfermedades respiratorias

Cuestionario

Autor

Enfermedad

N.º N.º dimenítems siones

Tiempo de administración (minutos)

Tipo de administración

CRQ

Guyatt et al.

EPOC

20

4

15-25

Entrevista

SGRQ

Jones et al.

EPOC/asma

50

3

10-15

Autoadministrado

QOL-RIQ

Maille et al.

EPOC/asma (leve/moderada)

55

7

Autoadministrado

AQ20

Barley et al.

EPOC/asma

20

1

2

Autoadministrado

RQLQ

Stavem et al.

EPOC

20

4

Autoadministrado

LWAQ

Hyland et al.

Asma

68

11

15-20

Entrevista/ Autoadministrado

AQLQ-Marks

Marks et al.

Asma

20

4

5

Autoadministrado

AQLQ-Juniper

Juniper et al.

Asma

32

4

10-15

Entrevista/ Autoadministrado

(1ª administración) 5 (Sucesivas)

PAQLQ

Juniper et al.

Asma infantil

23

3

10

Entrevista/ Autoadministrado

ITG-ASF

Bayliss et al.

Asma

15

5

Autoadministrado

FOSQ

Weaver et al.

Trastornos del sueño

35

5

15

Autoadministrado

SAQLI

Flemons et al.

Apneas del sueño

40

5

Entrevista

EORTC

EORTC

Cáncer de pulmón

13

2

<10

Autoadministrado

QLQ-LC13

Quality of Life Study Group

FACT-L

Cella et al.

Cáncer de pulmón

36

5

8

Autoadministrado

AQ20: Airways Questionnaire 20; AQLQ-Juniper: Asthma Quality of Life Questionnaire de Juniper; AQLQ-Marks: Asthma Quality of Life Questionnaire de Marks; CRQ: Chronic Respiratory Questionnaire; EORTC QLQ-LC13: European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer Module; FACT-L: Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; FOSQ: Functional Outcomes Sleep Questionnaire; ITG-ASF: Integrated Therapeutics Group-Asthma Short Form; LWAQ: Living with Asthma Questionnaire; PAQLQ: Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire; QOL-RIQ: Quality of Life for Respiratory Illness Questionnaire; RQLQ: Respiratory Quality of Life Questionnaire; SAQLI: Calgary Sleep Apnea Quality of Life Index; SGRQ: St George’s Respiratory Questionnaire.

individualizadas, lo que significa que el paciente indica en la visita inicial aquellas actividades más importantes de su vida diaria que se han visto limitadas por la disnea y estas actividades se mantienen a lo largo del estudio. El período recordatorio para todas las pregun106

tas es de dos semanas. Para cada pregunta, el paciente escoge una respuesta de una escala tipo Likert de siete respuestas equidistantes que representan todo el espectro de situaciones posibles. Cada pregunta puntúa entre 1 y 7, según la respuesta, y la puntuación de


Valoración clínica

cada dimensión es la media de las puntuaciones de las preguntas correspondientes, mientras que la puntuación total es la media de todas las preguntas del cuestionario; 1 representa la mayor afectación de la calidad de vida y 7 la ausencia de afectación. La mínima diferencia importante es de 0,5 puntos. El cuestionario fue diseñado inicialmente para ser administrado por un entrevistador aunque existe también en versión autoadministrada. El CRQ ha evidenciado buenas características de medida, especialmente en la sensibilidad al cambio27 y ha sido utilizado en la evaluación de intervenciones terapéuticas, como la rehabilitación. Un estudio de validación en pacientes con EPOC grave ha mostrado que la versión española del CRQ es fiable, con índice alfa de Cronbach de 0,92 para la puntuación global del cuestionario, y válida, al evidenciar correlaciones significativas, aunque débiles, con los parámetros funcionales28. En otro estudio de los mismos autores, las puntuaciones de la versión española del CRQ mejoraron de forma significativa en pacientes con EPOC en un programa de rehabilitación, mientras que permanecieron estables en los pacientes que recibieron tratamiento estándar29. 4.5.3. Asthma Quality of Life Questionnaire de Marks (AQLQ-Marks)

Es un instrumento de medida de la calidad de vida específico para pacientes adultos con asma bronquial. Contiene 20 ítems, en 4 dimensiones: disnea (5 ítems), estado de ánimo (5 ítems), restricción social (7 ítems) y preocupación por el estado de salud (7 ítems). Es un cuestionario autoadministrado, en el que las preguntas se refieren a las cuatro semanas precedentes. Las opciones de respuesta a cada pregunta están constituidas por una escala ordinal tipo Likert de 5 puntos. Las puntuaciones de las dimensiones y la puntuación total oscilan entre 0 y 10 (puntuaciones más bajas indican mejor estado de salud)16. Los autores demostraron que el cuestionario es reproducible en pacientes estables y tiene una elevada consistencia interna (alfa de Cronbach 0,92 para la puntuación total de la escala), al tiempo que se correlaciona moderadamente con el tratamiento farmacológico de los pacientes y

débil y no significativamente con el FEV130. En otro estudio, el cuestionario AQLQ-Marks fue capaz de diferenciar entre pacientes estables y mejorados y se observó que los cambios de puntuación del cuestionario se correlacionaban moderadamente con los cambios en síntomas y en la hiperreactividad bronquial31. La versión española del AQLQ-Marks ha evidenciado similares propiedades métricas que el instrumento original. El cuestionario fue capaz de discriminar adecuadamente entre grupos de pacientes en función de la gravedad del asma, las puntuaciones obtenidas se correlacionaron fuertemente con la disnea y los cambios de puntuación de la escala se asociaron significativamente con la mejoría o empeoramiento clínico, como indicadores de validez y sensibilidad al cambio, respectivamente32. 4.5.4. Asthma Quality of Life Questionnaire de Juniper (AQLQ-Juniper)

Cuestionario específico para pacientes adultos con asma, constituido por 32 ítems que se agrupan en cuatro dimensiones: limitación de las actividades habituales (11 ítems), síntomas (12 ítems), función emocional (5 ítems) y estímulos ambientales (4 ítems). Disponible en formato autoadministrado y también para ser administrado por un entrevistador. El período recordatorio al que se refieren las preguntas es de 2 semanas. Cinco de las preguntas de limitación de las actividades son individualizadas, escogidas por el paciente como sus actividades habituales más importantes que se encuentran limitadas por la enfermedad. La respuesta a cada uno de los ítems se escoge en una escala tipo Likert de 7 opciones ordinales. La puntuación para cada dimensión y total del cuestionario es la media de los ítems correspondientes y oscila entre 1 y 7; 1 representa el máximo empeoramiento de la calidad de vida y 7 la ausencia de alteración16. La mínima diferencia importante para este cuestionario es de 0,5 puntos. El estudio de validación del AQLQ-Juniper mostró que es un cuestionario reproducible (CCI de 0,92 para la puntuación total) en los pacientes estables, válido y muy sensible al cambio, capaz de discriminar entre los pacientes estables y los que mejoran o empeoran33. La elevada sensibilidad al cambio del 107


Procedimientos y terapéuticas

AQLQ-Juniper es la base de su utilización en numerosos ensayos clínicos en pacientes con asma. En un estudio con pacientes asmáticos, la versión española del AQLQ-Juniper mostró una elevada consistencia interna (coeficiente alfa de Cronbach 0,96 para la puntuación total) y una buena reproducibilidad en pacientes estables. Además, el cuestionario demostró capacidad para discriminar entre los pacientes según criterios clínicos de gravedad del asma y se correlacionó moderadamente con la disnea y débilmente con el FEV1. En lo que respecta a sensibilidad al cambio y validez longitudinal, los cambios en puntuación del cuestionario fueron significativamente diferentes en los pacientes que mejoraron o empeoraron del asma respecto a los que permanecieron estables y se correlacionaron significativamente con los cambios en disnea y en el FEV134. 4.6. Comparación entre cuestionarios específicos de calidad de vida relacionada con la salud en la EPOC y el asma

Existen pocos estudios que hayan evaluado de forma comparativa las características de los diferentes instrumentos específicos de medida de la calidad de vida relacionada con la salud. Varios estudios que han comparado los cuestionarios SGRQ y CRQ en pacientes con EPOC han evidenciado que ambos presentan características métricas parecidas, con una discreta superioridad del SGRQ en cuanto a propiedades discriminativas transversales en uno de los estudios20. En el caso del asma, el AQLQ-Juniper ha mostrado mayor validez y sensibilidad al cambio que el Living With Asthma Questionnaire (LWAQ)22, mientras que en otro estudio en que se compararon las versiones españolas del AQLQ-Juniper y el SGRQ no se constató una clara superioridad de uno sobre el otro en sus propiedades métricas26. AGRADECIMIENTOS

A los Dres. Jordi Alonso y Montse Ferrer por sus valiosos comentarios y sugerencias a una primera versión del manuscrito. 108

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Sección II 5.1

Técnicas de imagen Radiología y resonancia magnética Tomás Franquet Casas

El estudio radiológico del tórax es imprescindible en los pacientes con conocimiento o sospecha de enfermedades respiratorias1-7. La radiología simple y la tomografía computarizada (TC) son las técnicas de imagen que con mayor frecuencia se utilizan en el estudio de las enfermedades respiratorias. Los nuevos equipos de TC con multidetectores han mejorado significativamente las posibilidades diagnósticas en la patología torácica. Sin embargo, a pesar de las importantes innovaciones tecnológicas, la radiografía simple sigue siendo el estudio de elección que nos permite una aproximación diagnóstica inicial en la mayoría de las enfermedades respiratorias. Un gran número de enfermedades respiratorias pueden valorarse mediante estudios radiológicos simples y TC. Los estudios simples, ya sean evolutivos (seguimiento) o retrospectivos (comparativos), son muy útiles para determinar el significado y la etiología de la lesión. Un factor importante en el diagnóstico de cualquier proceso torácico es determinar su cronicidad. La comparación de los estudios actuales con estudios anteriores es el único método que permite establecer la cronicidad de la lesión. Por otro lado, la rapidez con la que las lesiones pulmonares evolucionan en el tiempo es un dato de gran ayuda (p. ej., el edema pulmonar

puede desaparecer en horas, mientras que una neumonía lo hará en días). El papel diagnóstico de otras técnicas de imagen (resonancia magnética, estudios isotópicos, tomografía por emisión de positrones y ultrasonografía) se limitará a resolver problemas diagnósticos puntuales y en muchos casos se utilizan como técnicas complementarias. 1. TÉCNICAS DE IMAGEN 1.1. Radiografía simple de tórax

Los principios básicos de la radiografía convencional son muy simples; el paciente se coloca siempre entre una fuente emisora de radiación X y un detector. La fuente de radiación emite fotones hacia el paciente con la amplitud de onda de los rayos X. Estos fotones penetran en el paciente y son atenuados por los diferentes tejidos atravesados; finalmente la radiación remanente es capturada por el detector obteniéndose una imagen. El detector más simple es el formado por un chasis de plástico que contiene en su interior una película fotográfica recubierta por una emulsión de plata muy sensible a la luz. Varios factores, entre los que se incluyen el kilovoltaje, las diversas 111


Procedimientos y terapéuticas

combinaciones entre película radiográfica y chasis (cassette), y las técnicas de reducción de radiación dispersa, contribuyen en la calidad final del estudio radiológico. Actualmente, los estudios simples de tórax se realizan con técnicas de alto kilovoltaje (120-140 kVp). Las razones para el uso de técnicas de alto kilovoltaje se basan en lograr una reducción del contraste óseo y en una mejor penetración del mediastino; la mayor penetración mediastínica nos permitirá una mejor visualización de la tráquea, estructuras broncovasculares, líneas de reflexión pleural y de las zonas pulmonares de localización retrocardiaca. Por el contrario, esta técnica dificulta la detección de calcio en nódulos pulmonares o placas pleurales. Actualmente, los estudios radiológicos simples del tórax pueden realizarse mediante tecnología digital. La radiología digital tiene diversas ventajas sobre la radiología analógica o convencional. La ventaja más importante radica en la amplia latitud de exposición (10100 veces mayor que el margen dinámico más amplio de los sistemas convencionales que utilizan película fotográfica). De los diversos métodos existentes para obtener estudios digitales, el más utilizado emplea un equipo de radiología convencional y chasis fotoestimulables y reutilizables que incorporan placas de selenio o fósforo en vez de las películas radiológicas convencionales. Una vez estimuladas por la radiación emitida, parte de la energía queda acumulada en la base de fósforo o selenio como una imagen latente. La energía acumulada, tras ser barrida con rayos láser, emitirá cierta cantidad de luz que será detectada mediante un foto-multiplicador y convertida en señal digital. La calidad de las imágenes obtenidas es óptima, sobre todo en aquellas exploraciones en las que habitualmente existen problemas técnicos inherentes al uso de aparatos portátiles. Las imágenes digitales podrán imprimirse mediante una impresora láser en soporte fotográfico, mostrarse en un monitor o almacenarse en discos ópticos o cintas magnéticas para su posterior visualización. Utilizando una red interconectada con diferentes monitores (PACS, picture archive and communication system), todas las imágenes, tanto las actuales como las archivadas, podrán ser 112

visualizadas en diferentes lugares (área de urgencias, plantas de hospitalización, etc.). 1.1.1. Proyecciones radiológicas básicas

En los pacientes sintomáticos el estudio radiológico básico del tórax debe incluir siempre que sea posible las proyecciones posteroanterior (PA) y lateral (L). La proyección lateral proporciona información de algunas zonas anatómicas no claramente visibles en la proyección PA, como son los espacios retrotraqueal y retroesternal, zona retrocardiaca y paravertebral, y las porciones posterobasales de los pulmones. En ocasiones, un mínimo derrame pleural que oblitere los senos costofrénicos, sólo podrá identificarse en esta proyección. Las proyecciones oblicuas son útiles para demostrar placas pleurales y otras patologías a nivel pleural y de la pared torácica. La proyección anteroposterior (AP), en decúbito supino, se realiza en pacientes que no pueden mantenerse en ortostatismo (p. ej., encamados, pacientes en los servicios de urgencias y en las unidades de cuidados intensivos, UCI). La calidad radiográfica de estos estudios es menor debido a diferentes factores: a) menor distancia entre el foco emisor de la radiación y la película radiográfica, b) fenómeno de magnificación, y c) peor colaboración del paciente en mantener la apnea requerida para la obtención de la imagen. En la UCI, los estudios en decúbito supino se realizan de modo rutinario con equipo portátil para monitorizar los diferentes tubos y catéteres que portan los pacientes. 1.1.2. Proyecciones complementarias

Se indican con fines diagnósticos concretos o para complementar estudios previos. Las proyecciones complementarias más utilizadas son: a) Decúbito lateral. Se usa para confirmar la presencia de líquido pleural libre y para demostrar la existencia de neumotórax en pacientes encamados. También es útil para diferenciar un derrame subpulmonar de una elevación diafragmática. b) Proyección lordótica. Útil para demostrar patología localizada en los vértices pulmonares y en el lóbulo medio, pues las clavículas quedan proyectadas por encima de los vértices pulmonares y permiten una mejor visualización de las zonas apicales pulmonares. c) Espiración. Los estu-


Técnicas de imagen

dios espiratorios sirven para valorar atrapamiento aéreo, particularmente en niños tras la aspiración de cuerpos extraños, y para poner de manifiesto pequeños neumotórax no visibles en el estudio convencional. d) La fluoroscopia directa permite ver en tiempo real las estructuras torácicas. Se utiliza para valorar la movilidad diafragmática, confirmar opacidades pulmonares y como guía de procedimientos intervencionistas. 1.2. Tomografía computarizada

Inventada por Hounsfield en 1972, la tomografía computarizada (TC) es, después de la placa simple, el estudio de elección para estudiar la patología torácica. La tomografía computarizada es una técnica sensible, con una excelente resolución espacial, y que aporta un detalle anatómico en muchos casos superponible a la valoración patológica. La imagen obtenida por TC es una representación bidimensional de una sección axial tridimensional. Las imágenes se obtienen mediante un tubo emisor de rayos que gira de modo circular sobre el paciente, produciendo haces de radiación en diferentes ángulos sobre un mismo plano de corte. La radiación emitida, una vez ha atravesado las estructuras a estudiar, y dependiendo de la composición de las mismas (hueso, aire, partes blandas, etc.), se recoge por un grupo de detectores situados en el punto opuesto al foco emisor. Los diferentes valores de absorción recibidos por los detectores se transformarán a través de una computadora en diferentes tonalidades (escala de grises), configurando la imagen de un corte anatómico axial. La TC añade una nueva dimensión al estudio de las enfermedades torácicas. No solamente permite valorar las lesiones en profundidad sino que además facilita una mayor gama de densidades para diferenciar las estructuras anatómicas obtenidas en cada corte axial. Los procesos pleurales y parenquimatosos difíciles de valorar mediante radiología convencional se estudian fácilmente con TC. Los valores densitométricos de cada estructura se determinan en unidades Hounsfield (UH), nombre utilizado en honor del inventor de la tomografía computarizada. Dichas unidades oscilan entre los valores negativos representa-

dos por el aire (-1.000 UH) y los valores positivos representados por el hueso (+ 1.000 UH). Entre estos dos extremos se sitúan los valores densitométricos correspondientes a las diferentes estructuras del organismo (p. ej., la grasa tiene un valor de atenuación negativo situado entre -10 y -40 UH). Cuando los cortes se realizan tras la administración de contraste yodado intravenoso, podrán estudiarse con precisión las estructuras vasculares intratorácicas. Además, la administración rápida de contraste endovenoso permite valorar el comportamiento densitométrico de las diferentes estructuras dependiendo de su vascularización. Las estructuras o lesiones muy vascularizadas aumentarán significativamente su densidad y consiguientemente sus valores densitométricos. Este comportamiento nos permitirá diferenciar entre lesiones muy vascularizadas (hiperdensas) y lesiones hipovascularizadas (hipodensas). La TC es de gran utilidad para la valoración de las enfermedades pulmonares y mediastínicas (Tabla I). La tecnología de la TC se ha desarrollado rápidamente a través de varias generaciones de equipos capaces de realizar las exploraciones con un menor grosor de corte y un tiempo de adquisición de las imágenes mucho más rápido. Existen diversas modalidades de TC según el grosor de corte y el tipo de adquisición de las imágenes: a) TC convencional, b) TC de alta resolución (TCAR), c) TC helicoidal (TCH) y TC helicoidal con multidetectores (TCMD). La utilidad de cada una de ellas dependerá del tipo de lesión a estudiar. La diferencia entre un estudio TC convencional y un estudio de alta resolución radica en el grosor de corte y en el algoritmo de reconstrucción de las imágenes. En los estudios convencionales se utiliza un grosor de corte de 8-10 mm, mientras que en los estudios de alta resolución el grosor de corte es de 1-2 mm. La TC de alta resolución es la técnica de elección para el estudio de las enfermedades parenquimatosas difusas (intersticiales, alveolares y de la pequeña vía aérea). A diferencia de la radiología simple de tórax, la TC ofrece imágenes axiales, facilitando la valoración del patrón de distribución de los procesos pulmonares. La introducción de la tomografía computerizada de alta resolución ha supuesto la visualización de estructuras a nivel del lóbulo 113


Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Indicaciones de la tomografía computarizada

Paciente sintomático con estudio radiológico simple normal Hemoptisis Enfermedades difusas e intersticiales Valoración de imágenes radiológicas complejas Infección pulmonar en paciente inmunodeprimido Patología mediastínica Estadificación del carcinoma pulmonar y linfomas Detección de metástasis pulmonares Realización de biopsias dirigidas y procedimientos intervencionistas (drenaje de colección pleural o mediastínica) Tromboembolismo pulmonar

pulmonar secundario, obteniéndose, pues, una sensibilidad aún mayor a la aportada por la TC convencional. La TCAR permite la valoración de signos radiológicos precisos tanto de enfermedad del espacio aéreo (alveolar) (nódulos acinares, opacidades en vidrio deslustrado, consolidación, broncograma aéreo, y distribución centrilobular y perilobular) como de la enfermedad intersticial (engrosamientos septales, engrosamientos de pared bronquial, perfusión en mosaico, engrosamiento de manguitos peribroncovasculares, nódulos intersticiales y panalización). Un complemento del estudio de alta resolución son los cortes obtenidos en espiración (dinámicos) y utilizados para demostrar posibles cambios en la atenuación pulmonar que sugieran la existencia de atrapamiento aéreo. Las enfermedades de la vía aérea pequeña deberán estudiarse con TCAR y cortes complementarios espiratorios. La TC helicoidal permite realizar estudios continuos, sin intervalos de corte, y en la misma fase de apnea. Mediante esta técnica, y basándonos en los datos obtenidos, se pueden realizar reconstrucciones tridimensionales (3D), volumétricas axiales y estudios de endoscopia virtual. El avance técnico más importante en el momento actual es la TC helicoidal dotada con 114

múltiples coronas de detectores (TCMD). Esta técnica facilita la adquisición de hasta 40 imágenes por segundo, lo que mejora de un modo muy significativo la calidad de la reconstrucción espacial de las mismas. Una vez obtenidos los datos y mediante la aplicación de programas de post-proceso, podemos realizar reconstrucciones coronales y sagitales del tórax y estudios de broncoscopia virtual. La utilización de contraste endovenoso permite estudiar con precisión las estructuras vasculares mediante estudios de TC angio. 1.3. Resonancia magnética

La aplicación de la resonancia magnética (RM) a nivel torácico se ha centrado fundamentalmente en el estudio de la patología cardiovascular, mediastino, pared torácica y diafragma. Su aplicación en la patología pulmonar es todavía limitada. Sus grandes ventajas son: a) capacidad de reconstrucción multiplanar, b) visualización de estructuras vasculares sin necesidad de inyectar contraste intravenoso, y c) gran capacidad de resolución en el estudio de las partes blandas. En los pacientes alérgicos al yodo, la RM es la exploración indicada para el estudio del mediastino. 1.3.1. Angio-resonancia pulmonar

La inyección intravenosa de contrastes paramagnéticos como el gadolinio, permite realizar estudios vasculares (angio-RM) con una gran capacidad de resolución. Su indicación fundamental es el estudio de la patología aórtica, tromboembolismo pulmonar, obstrucciones vasculares venosas (síndrome de vena cava superior) y malformaciones congénitas pulmonares con compromiso de circulación sistémica (secuestro pulmonar). 1.3.2. Resonancia magnética funcional del pulmón. Ventilación pulmonar utilizando He-3

Las imágenes de RM del parénquima pulmonar son de mala calidad y no tienen actualmente ninguna aplicación clínica. Sin embargo, se está estudiando la utilidad de la RM a nivel pulmonar tras la inhalación de diferentes gases como el He-3 y Xenón-129. El He-3 es un gas noble que puede polarizarse mediante


Técnicas de imagen

una fuente láser de alta intensidad. Tras este proceso se obtiene un gas hiperpolarizado con una intensidad de señal varias veces mayor que la producida por el hidrógeno. Cuando un sistema convencional de RM se sintoniza con la frecuencia de señal característica del gas hiperpolarizado, en este caso He-3, la inhalación de dicho gas originará una imagen RM de alta intensidad localizada en el interior de las zonas ventiladas traqueobronquiales y pulmonares. El He-3 no difunde hacia las zonas del parénquima pulmonar que no se encuentran ventiladas adecuadamente. Mediante estos estudios se pueden identificar morfológicamente las áreas pulmonares no ventiladas. Existen, no obstante, algunos problemas inherentes al He-3 que condicionan su uso. En primer lugar los equipos de RM deberían estar dotados de un sistema de radiofrecuencia más amplia y con una bobina sintonizada con las frecuencias apropiadas para obtener imágenes. La mayoría de los equipos preparados para estudios de espectroscopia podrán utilizarse para estudios con gases como hidrógeno-1, He-3 y xenón-129. En segundo lugar, el helio es un gas caro y su preparación (hiperpolarización) no está todavía comercialmente disponible. Además de los estudios convencionales con TC de alta resolución, la RM con He-3 es un método diagnóstico útil para demostrar el grado de afectación pulmonar por enfisema. La demostración del grado de enfisema y su distribución es muy importante en aquellos pacientes que son candidatos a cirugía reductora de volumen pulmonar. 1.4. Angiografía pulmonar

La administración endovenosa de contraste yodado no-iónico permite una visualización directa y en tiempo real de las arterias pulmonares principales, así como de sus ramas segmentarias y subsegmentarias. Hasta hace poco tiempo la arteriografía pulmonar era el estudio de referencia para la valoración del tromboembolismo pulmonar. Sin embargo, actualmente el estudio de referencia del tromboembolismo pulmonar es la angio-TC realizada mediante técnica helicoidal y multidetectores. Debido a los cambios tecnológicos comentados, las principales indicaciones de los estudios angiográficos pulmonares suelen ser al mismo tiempo

diagnósticos y terapéuticos. Las indicaciones más frecuentes de angiografía pulmonar son: a) estudio y tratamiento de la hemoptisis, y b) estudio y tratamiento (embolización) de las malformaciones arteriovenosas. Una de las causas de hemoptisis es el desarrollo de una hipervascularización parenquimatosa inducida por diversos procesos, entre los que se incluyen fibrosis quística, tuberculosis, bronquiectasias y carcinoma pulmonar. La arteriografía pulmonar es útil para demostrar la presencia de arterias bronquiales e intercostales dilatadas y tortuosas. También puede identificarse circulación colateral a partir de las arterias mamarias internas y diafragmáticas. En estos casos, la embolización puede realizarse mediante partículas reabsorbibles (Gelfoam) o mediante el uso de materiales permanentes no reabsorbibles (Ivalon). Otra indicación de la embolización arterial son las fístulas arteriovenosas pulmonares. La embolización y oclusión del vaso arterial eferente se puede realizar mediante pequeños balones desechables de silicona o a través de pequeños «coils» metálicos. 1.5. Ultrasonografía

Su utilidad es muy limitada en el estudio de la patología torácica debido a la imposibilidad de propagación de las ondas de ultrasonidos a través del aire y hueso. Sin embargo, la ultrasonografía es muy útil para valorar y localizar colecciones líquidas pleurales y para llevar a cabo el drenaje de las mismas. El derrame pleural libre se identifica ecográficamente como una zona anecoica (sin ecos en su interior) en la porción posterior del tórax y situada por encima del diafragma. Las colecciones líquidas complicadas (empiema) aparecen como colecciones loculadas con muchos ecos en su interior y la presencia de estructuras ecogénicas de tipo lineal que corresponden a septos. La ultrasonografía también es útil para distinguir entre enfermedad pleural y parenquimatosa. 1.6. Estudios isotópicos

Los más frecuentemente utilizados en patología torácica son los de ventilación/perfusión con galio-67 y, recientemente, la tomografía por emisión de positrones. 115


Procedimientos y terapéuticas 1.6.1. Estudios de ventilación/perfusión (V/Q)

. . Los estudios de V/Q. han demostrado ser útiles en la valoración de los pacientes con sospecha clínica de tromboembolismo pulmonar a través de la valoración comparativa de los defectos de ventilación y perfusión. La ausencia de defectos de perfusión excluye esencialmente la presencia de tromboembolismo pulmonar. 1.6.2. Estudios mediante citrato de Ga-67

Los estudios mediante la administración intravenosa de citrato de Ga-67 pueden utilizarse para determinar actividad pulmonar en enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática y la sarcoidosis. Sin embargo, el acúmulo de Ga-67 a nivel pulmonar es inespecífico y puede observarse tanto en enfermedades neoplásicas como inflamatorias.

1.7. Estudios combinados de tomografía computarizada y tomografía de emisión de positrones

La tomografía de emisión de positrones no tiene la capacidad de resolución espacial de la TC. Sin embargo, dada su sensibilidad en detectar alteraciones en el metabolismo de la glucosa, es capaz de discriminar lesiones según sus diferencias metabólicas. La combinación de ambos estudios proporciona detalles anatómicos y metabólicos de gran precisión. A nivel torácico la PET permite distinguir entre tumores malignos y benignos y entre cambios postoperatorios y recurrencia tumoral. Las imágenes anatómicas de la TC se fusionan con las de la actividad metabólica obtenidas mediante la PET dando lugar a una imagen combinada de gran utilidad diagnóstica.

1.6.3. Tomografía por emisión de positrones

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen funcional basada en demostrar la captación por parte de células metabólicamente activas de un componente glucosado 18FDG (fluorodeoxiglucosa)-6-fosfato (fluorodeoxiglucosa) ligado a un trazador radiactivo que podrá ser cuantificado mediante el sistema PET. El 18FDG-6-fosfato, administrado de modo intravenoso se distribuye por el organismo, localizándose en los diferentes órganos que presentan un elevado metabolismo de glucosa como el corazón y el cerebro. La PET es útil en el estudio de los nódulos pulmonares de características indeterminadas que presentan un elevado metabolismo de glucosa. Una limitación importante de la PET es la incapacidad para valorar, de modo eficaz, lesiones pulmonares menores de 2 cm. Por otro lado, la captación aumentada del radiofármaco por parte de una lesión, aunque característica, no es patognomónica de malignidad. Se han descrito falsos positivos en lesiones inflamatorias benignas de tipo granulomatoso y falsos negativos en algunas formas de carcinoma bronquiolo-alveolar con un bajo metabolismo de glucosa. La PET es de gran utilidad en la estadificación ganglionar y en la detección de metástasis a distancia. 116

2. TÉCNICAS INTERVENCIONISTAS EN PATOLOGÍA TORÁCICA

Los procedimientos intervencionistas que con mayor frecuencia se realizan a nivel torácico son la punción percutánea de lesiones pulmonares y mediastínicas y el drenaje de colecciones pleurales. Las punciones percutáneas se realizan para el diagnóstico de las lesiones pulmonares periféricas, no accesibles a otras técnicas diagnósticas como la broncoscopia. Su indicación es diagnóstica y se realiza sobre: a) nódulo pulmonar indeterminado, b) masa mediastínica, c) masa hiliar con broncoscopia negativa, d) nódulos pulmonares múltiples sospechosos de metástasis, y e) infecciones pulmonares que pueden presentarse como nódulos y/o masas. Esta técnica está contraindicada en pacientes que presentan: a) riesgo de sangrado (es imprescindible que las pruebas de coagulación sean normales), b) hipertensión pulmonar, c) EPOC grave (FEV1 igual o inferior a 1 l), d) bullas, y e) tos persistente e intratable. Las complicaciones más frecuentes postpunción son el neumotórax y la hemoptisis. Ambas complicaciones no son por lo general graves y su incidencia es respectivamente del 20-30% y 1-10%. El neumotórax postpun-


Técnicas de imagen

ción se trata de modo conservador y suele resolverse espontáneamente. Sin embargo, en un 10-15% de los casos es necesaria la colocación de un tubo de drenaje torácico. La rentabilidad diagnóstica de la punción transtorácica es alta y superior al 90% en la mayoría de las series; su negatividad no debe considerarse diagnóstica. 3. ANATOMÍA RADIOLÓGICA BÁSICA 3.1. Tráquea

La tráquea es una estructura aérea central que mide entre 6-9 cm de longitud. La pared traqueal derecha se identifica en el estudio convencional como una estructura lineal de un grosor de 2-3 mm. La tráquea se divide en los dos bronquios principales a nivel de la carina. La presencia de aire en el interior de la tráquea y bronquios principales nos permitirá medir el ángulo carinal que se sitúa alrededor de 60 grados. 3.2. Hilios pulmonares

Los hilios pulmonares están constituidos básicamente por los bronquios principales y los vasos hiliares. Los ganglios linfáticos, nervios y tejido conectivo no forman parte de la imagen radiológica normal de los hilios pulmonares. El bronquio principal derecho tiene una orientación anatómica más vertical que el bronquio principal izquierdo y nace más próximo a la carina que el bronquio izquierdo. Las partes posteriores de los bronquios del lóbulo superior derecho e intermediario tienen un contacto directo con el pulmón, hecho que permite su identificación en la proyección lateral del tórax. La arteria pulmonar derecha pasa por delante del bronquio principal derecho y se sitúa lateralmente a los bronquios intermediario e inferior. En la proyección PA, el hilio izquierdo siempre se situará en una posición más elevada que el derecho. La arteria pulmonar izquierda se sitúa por encima de los bronquios principal y superior izquierdos y desciende en situación posterolateral al bronquio del lóbulo inferior. Las venas pulmonares son similares en ambos pul-

mones, situándose las superiores en la parte anterior y media de ambos hilios pulmonares y las inferiores por detrás de las arterias correspondientes a los lóbulos inferiores hasta alcanzar la aurícula izquierda. En la proyección lateral del tórax la columna aérea de la tráquea se identifica con claridad, configurando en su porción posterosuperior un espacio aéreo denominado «triángulo de Raider». La tráquea acaba en una opacidad aérea redondeada que corresponde a la porción más distal del bronquio principal izquierdo vista «de frente». Por delante de este bronquio se observa una opacidad redondeada que corresponde a la arteria pulmonar derecha. La arteria principal izquierda se ve de forma tubular y se sitúa por detrás y por encima del bronquio principal izquierdo. El bronquio del lóbulo superior derecho aparece como una imagen aérea redondeada situada por encima del bronquio principal izquierdo. Entre ambos bronquios vistos de frente aparece una estructura linear que corresponde a la pared posterior del bronquio intermediario. Entre la arteria pulmonar izquierda y la aorta torácica se identifica una zona radiolucente que se corresponde con la ventana aortopulmonar. La porción central del tórax la ocupa el corazón. En la proyección lateral existen dos grandes espacios aéreos situados a nivel retroesternal y retrocardiaco. La ocupación de estos dos espacios por densidades diferentes a la del aire es siempre patológica. 3.3. Pleura y cisuras

En condiciones normales la pleura no se ve en los estudios radiológicos simples. Únicamente la podremos ver cuando la pleura visceral se invagina sobre el tejido pulmonar para formar las cisuras o cuando los pulmones contactan entre sí originando las líneas de reflexión pleural anterior y posterior. Las cisuras interlobares separan los diferentes lóbulos pulmonares y se forman por la invaginación de dos hojas de pleura visceral sobre el pulmón. Existen dos tipos de cisuras, las cisuras habituales y las cisuras accesorias. Las cisuras habituales (mayores u oblicuas y menor u horizontal) únicamente se ven radiológicamente cuando el haz de rayos incide sobre ellas de 117


Procedimientos y terapéuticas

modo tangencial. En esta situación veremos sobre los campos pulmonares una imagen linear muy fina. La cisura mayor izquierda separa el lóbulo superior izquierdo del lóbulo inferior. La cisura mayor derecha separa los lóbulos superior y medio del lóbulo inferior. La cisura menor separa el lóbulo superior derecho del lóbulo medio. En condiciones normales las cisuras mayores se ven con mayor facilidad en las proyecciones laterales, mientras que la cisura menor puede verse tanto en la proyección PA como lateral. Las cisuras suelen ser incompletas y permitir la comunicación entre diferentes lóbulos pulmonares. La presencia de cisuras accesorias es un hecho relativamente frecuente (22%), siendo la cisura de la ácigos, la accesoria inferior, la accesoria superior y la cisura menor izquierda las cisuras accesorias más frecuentes. La cisura ácigos se forma por la invaginación de las hojas pleurales tanto parietal como visceral que produce la vena ácigos sobre la porción apical del lóbulo superior derecho. Esta cisura puede verse en el 4% de individuos normales y contiene cuatro hojas pleurales. La cisura accesoria inferior separa el segmento basal medial del resto de segmentos del lóbulo inferior. La cisura accesoria superior separa los segmentos apicales de los lóbulos inferiores de los lóbulos de la pirámide basal. La cisura menor izquierda sería la equivalente a la cisura menor derecha, y separa la língula del resto del lóbulo superior izquierdo. La posición y el grosor de las cisuras son hallazgos que nos indicarán la presencia de patología a nivel pulmonar o pleural.

3.5. Diafragma

El diafragma es una estructura muscular con un grosor de 2-4 mm, que separa la cavidad torácica de la cavidad abdominal. La superficie superior del diafragma se encuentra recubierta por la pleura parietal y la superficie inferior por el peritoneo parietal. La porción central del diafragma se denomina tendón central y no contiene tejido muscular. La morfología del diafragma es arqueada y su superficie es nítida. En ocasiones su superficie puede ser polilobulada. A pesar de ser una estructura única, su valoración, desde el punto de vista radiológico, se refiere a dos hemidiafragmas. La posición del diafragma dependerá del hábito corporal y de la situación respiratoria del paciente. El hemidiafragma derecho se encuentra más elevado que el izquierdo debido a la presencia del hígado. En la proyección lateral de tórax, el hemidiafragma derecho puede verse en toda su extensión, desde la porción anterior hasta la más posterior. Sin embargo, del hemidiafragma izquierdo únicamente se ve su porción más posterior debido a que el corazón, situado sobre su porción anterior, impide ver su contorno (signo de la silueta). Existen en el diafragma múltiples orificios naturales por donde pasan estructuras digestivas y vasculares entre tórax y abdomen. En los estudios radiológicos convencionales únicamente podemos ver su superficie superior limitada por la interfase que se produce con el aire intrapulmonar. Cuando existe un neumoperitoneo podremos ver el diafragma en su totalidad debido a la presencia de aire por ambos lados.

3.4. Ligamento pulmonar

El ligamento pulmonar está formado por una doble hoja de pleura parietal que envuelve ambos hilios pulmonares y a partir de la porción inferior de los mismos se dirige caudalmente hasta alcanzar la superficie diafragmática. El ligamento pulmonar conecta la superficie mediastínica de los lóbulos inferiores con el mediastino. El ligamento pulmonar no se ve en los estudios convencionales y solamente se aprecia en el 50-75% de los estudios de la TC. En la TC el ligamento pulmonar derecho suele identificarse adyacente al esófago y por detrás de la vena cava inferior. 118

4. INTERPRETACIÓN DEL ESTUDIO SIMPLE DE TÓRAX

La radiografía simple de tórax no debe servir únicamente para demostrar o descartar patología exclusivamente pulmonar. La valoración del mediastino, de la silueta cardiopulmonar y de las estructuras extrapulmonares (pared torácica, abdomen superior, partes blandas, etc.) puede ser de gran ayuda diagnóstica. Antes de empezar a valorar un estudio radiológico es importante conocer algunas de sus características técnicas. En primer lugar


Técnicas de imagen

debemos saber si se trata de un estudio realizado en ortostatismo, es decir, posteroanterior (PA) o en decúbito supino, anteroposterior (AP). Si la condición del paciente lo permite, siempre es preferible realizar un estudio PA. En los estudios PA la radiación incide posteriormente sobre el paciente, y el chasis conteniendo la película radiográfica se sitúa delante del paciente. En la proyección PA se evita la magnificación del corazón por situarse éste cerca de la película. Todo examen radiológico debe estar bien centrado para evitar interpretaciones erróneas inducidas por la rotación y la superposición de estructuras. El conocimiento y aplicación de los signos radiológicos básicos en la lectura de los estudios torácicos es muy importante en el proceso diagnóstico. A continuación describimos algunos de ellos.

roanterior de un estudio radiológico simple, cuando una lesión es claramente visible por encima de las clavículas, es intratorácica y posterior.

4.1. Signo de la silueta

4.4. Signo de la cisura abombada

Es de gran utilidad para localizar anatómicamente las lesiones en el estudio radiológico convencional. El signo de la silueta representa la pérdida de visualización de cualquier contorno anatómico intratorácico (cardiaco, mediastínico o diafragmático) producido por el contacto de cualquier lesión de la misma densidad radiológica adyacente a la estructura que ha perdido su contorno. Del mismo modo, una lesión intratorácica no borrará el contorno anatómico de las estructuras mencionadas si no se encuentra adyacente a las mismas. El borramiento de los bordes es independiente del tamaño de la opacidad. En el caso de una pérdida parcial o total del contorno cardiaco, la patología se sitúa en el lóbulo medio o língula, en el segmento anterior de los lóbulos superiores, en el mediastino anterior o en la porción anterior de la cavidad pleural.

Clásicamente, este signo radiológico se asociaba con la neumonía por Klebsiella pneumoniae cuando afectaba al lóbulo superior derecho (neumonía pesada). Actualmente, dado el amplio uso de los antibióticos, es raro identificar este signo radiológico asociado a la neumonía por Klebsiella.

4.2. Signo cérvico-torácico

Es muy útil para localizar anatómicamente las lesiones del mediastino posterior a nivel de la porción superior del tórax. El borde superior del mediastino anterior finaliza anatómicamente a nivel de las clavículas, mientras que el mediastino posterior se extiende hasta un nivel mucho más alto. En la proyección poste-

4.3. Signo de la S de Golden

Cuando un lóbulo pulmonar se colapsa alrededor de una masa central de gran tamaño, la parte periférica del pulmón se colapsa sin dificultad, mientras que la porción central del pulmón no puede colapsarse por la presencia de la masa. En esta situación, la cisura adopta una forma cóncava en su porción periférica y convexa en la central, adoptando una morfología de S. Este signo es de gran utilidad en el diagnóstico de una obstrucción bronquial central generalmente asociada a la existencia de un carcinoma broncogénico.

4.5. Signo del dedo de guante

Los bronquios rellenos y dilatados por secreciones acumuladas en su interior aparecen radiográficamente como opacidades tubulares con forma de Y, V o V invertida. A esta manifestación radiológica se le denomina signo del «dedo de guante». Este signo es característico de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. 4.6. Signo del seno profundo

Este signo es muy útil para el diagnóstico de neumotórax en los estudios realizados en decúbito supino. En esta posición, las colecciones aéreas intrapleurales se localizan a nivel basal y anteromedial. En esta localización anatómica, el aire intrapleural produce una visualización muy nítida del contorno cardiaco y del diafragma, y una ocupación «profunda» del seno costofrénico. 119


Procedimientos y terapéuticas

4.7. Signo del diafragma continuo

La presencia de aire en el mediastino puede crear una colección aérea extrapleural continua entre el borde cardiaco inferior y el diafragma. 5. ESTUDIO RADIOLÓGICO EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS 5.1. Enfermedades pulmonares parenquimatosas

Desde un punto de vista radiológico, las enfermedades pulmonares se han dividido clásicamente en enfermedades alveolares o del espacio aéreo y enfermedades intersticiales. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que en la mayoría de las ocasiones las enfermedades pulmonares son mixtas. 5.1.1. Enfermedad alveolar

El término enfermedad alveolar, localizada o difusa, refleja el relleno de los espacios alveolares por un contenido líquido (agua, sangre) o por otro tipo de material (pus, células, proteínas). El relleno del espacio alveolar puede ser parcial, quedando algunos espacios aéreos preservados, o completo, resultando una consolidación pulmonar densa y homogénea. Radiológicamente, las enfermedades alveolares que se acompañan de una consolidación densa y homogénea (p. ej., neumonía lobar o segmentaria) son más fáciles de ver que las enfermedades alveolares que se manifiestan con un relleno parcial de los espacios aéreos. Las proyecciones PA y L deberán realizarse siempre que se sospeche patología pulmonar. La proyección lateral es muy útil para localizar anatómicamente la lesión y en ocasiones para distinguirla de falsos aumentos de densidad pulmonar ocasionados por las partes blandas (mamas, musculatura pectoral) o condicionados por una deficiente técnica radiológica. Radiológicamente es imposible diferenciar la naturaleza del contenido intralveolar; sólo cuando dicho contenido sea radiopaco (p. ej., aspiración de contraste baritado) podrá identificarse su naturaleza en los estudios radiológicos convencionales. La TC podrá identificar, 120

debido a la capacidad de la técnica de demostrar diferentes valores densitométricos, sustancias intralveolares con contenido graso (p. ej., neumonía lipoidea). Las características radiológicas que definen a una enfermedad alveolar son: a) condensación homogénea, b) márgenes mal definidos, c) tendencia a la coalescencia, y d) presencia de broncograma aéreo. Anatómicamente, una lesión alveolar focal afecta a un lóbulo o segmento y no se acompaña de pérdida de volumen. La condensación que afecta a la totalidad de un lóbulo o segmento pulmonar sin acompañarse de pérdida de volumen es generalmente de causa infecciosa. Las estructuras aéreas de morfología tubular visibles en el interior de una zona de consolidación se denominan «broncograma aéreo». Este signo radiológico generalmente se asocia a enfermedad alveolar y es mucho más fácil de ver en TC. Por otro lado, su presencia nos permite asegurar que la lesión es intrapulmonar. La TC torácica, a pesar de no ser el estudio inicial en los pacientes con infección pulmonar, tiene un gran valor complementario en los estudios radiográficos no diagnósticos. El carcinoma bronquiolo-alveolar y el linfoma pulmonar pueden manifestarse como lesiones alveolares focales de etiología no infecciosa. Cuando las lesiones alveolares son múltiples, su localización anatómica es de gran ayuda diagnóstica. Cuando la localización es perihiliar y bilateral, es muy sugestiva de un edema pulmonar (patrón en «alas de mariposa»). Sin embargo, los mismos hallazgos radiológicos, en un individuo asintomático y sin historia de enfermedad cardiaca, pueden deberse a una proteinosis alveolar. Por otro lado, cuando las opacidades pulmonares son periféricas y afectan de modo parcheado a las bases pulmonares, sugieren una neumonía organizada. Aunque en algunas circunstancias los hallazgos radiológicos son característicos de una determinada entidad, la mayoría de los procesos alveolares no pueden diferenciarse entre sí en base a los hallazgos radiológicos. El contexto clínico y la evolución temporal de los hallazgos radiológicos es un dato clave para reducir el diagnóstico diferencial. Las lesiones alveolares más frecuentes que se manifiestan de forma aguda son el edema pulmonar y la hemorragia.


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A pesar de que la insuficiencia cardiaca izquierda, en general, es la causa más frecuente de edema pulmonar, en los hospitales terciarios, la sobrecarga de líquidos es la causa más frecuente de edema pulmonar en los pacientes hospitalizados. Las manifestaciones radiológicas del edema pulmonar son muy variadas. En condiciones normales, y con el paciente en ortostatismo, el calibre de los vasos pulmonares de los lóbulos inferiores es siempre mayor que el de los lóbulos superiores. Sin embargo, esta valoración no debe realizarse nunca en los estudios radiológicos realizados con el paciente en supino. El aumento del calibre de los vasos de los lóbulos superiores es un signo de hipertensión venosa pulmonar asociada a un fallo ventricular izquierdo. Esta situación es frecuente en los pacientes con valvulopatía mitral y puede ser un signo precursor de edema pulmonar. El aumento del calibre de los vasos de los lóbulos superiores puede identificarse en otras situaciones clínicas como la bronquitis crónica, tromboembolismo pulmonar y shunts izquierda-derecha. La identificación de líneas septales prominentes (líneas A y B de Kerley) en el estudio simple de tórax refleja la presencia de un exceso de líquido en el espacio intersticial (Fig. 1). Las líneas de Kerley tipo B son líneas finas de 1-2 mm de grosor y 30-60 mm de longitud, se disponen perpendicularmente a la superficie pleural y se identifican fácilmente en las bases pulmonares. Las líneas A de Kerley tienen una mayor longitud (80-100 mm), se localizan en las porciones centrales de los pulmones y se dirigen hacia los hilios. En la proyección frontal del estudio simple de tórax, los bronquios segmentarios pueden verse «de frente»; típicamente las paredes bronquiales se ven como líneas finas rodeando a una zonas radiolucentes (luz bronquial). En los pacientes con edema pulmonar existe un engrosamiento aparente de las paredes bronquiales debido al acúmulo de líquido en el intersticio axial (peribronco-vascular). Este acúmulo de líquido se acompaña de una mala visualización de los contornos bronco-vasculares. Estos hallazgos se ven fácilmente a nivel perihiliar originando una mala definición de los contornos de las estructuras bronco-vasculares de mayor calibre. Los mismos hallazgos

radiológicos, aunque en contextos clínicos diferentes, pueden observarse en pacientes con infección pulmonar por Pneumocystis carinii o virus, enfermedades intersticiales crónicas y linfangitis carcinomatosa. El borramiento de los contornos broncovasculares y la presencia de líneas septales son hallazgos radiológicos asociados a la fase intersticial del edema pulmonar. A medida que el edema pulmonar progresa, los espacios alveolares se irán rellenado progresivamente de líquido. El edema intralveolar origina opacidades alveolares en el estudio simple de tórax. Aunque el edema pulmonar puede manifestarse radiológicamente con una morfología típica en «alas de mariposa», dicha presentación no es la más habitual. La distribución anatómica del edema pulmonar es variable y dependerá de la integridad del parénquima pulmonar subyacente. En los pacientes con enfermedad pulmonar crónica, la disposición del edema pulmonar es aleatoria. El reconocimiento radiológico del edema pulmonar no suele ser problemático en aquellos pacientes en los que se presenta con los hallazgos característicos. En los pacientes sin enfermedad pulmonar asociada, la distribución es homogénea y de predominio basal. Sin embargo, cuando existe enfermedad pulmonar crónica subyacente, su distribución es heterogénea y puede confundirse con procesos infecciosos o incluso con áreas de fibrosis (seudopanalización). El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), se caracteriza por una insuficiencia respiratoria aguda grave en la que en muchas ocasiones los síntomas anteceden a las manifestaciones radiológicas. A pesar de que existen múltiples causas desencadenantes, las más frecuentes son los procesos infecciosos. Las manifestaciones radiológicas consisten en el desarrollo progresivo de un edema pulmonar distribuido de forma parcheada que se va haciendo progresivamente más confluente. Existen procesos que pueden presentarse con un patrón radiológico semejante al del edema pulmonar. Entre estos procesos se encuentra la infección pulmonar por Pneumocystis carinii o virus (citomegalovirus, varicela y adenovirus), proteinosis alveolar y reacciones de hipersensibilidad secundarias tanto a antígenos inhalados como a la administración de fármacos. 121


Procedimientos y terapéuticas

Figura 1. Múltiples líneas septales de tipo A y B de Kerley en un paciente con insuficiencia cardiaca y edema intersticial. Las líneas de Kerley se ven tanto en la proyección posteroanterior (izquierda) como en la lateral (derecha). En la proyección lateral las líneas se ven mejor a nivel retrosternal.

El sangrado intralveolar es una manifestación frecuente de diversas enfermedades pulmonares. La existencia de sangrado intralveolar localizado puede asociarse al carcinoma pulmonar, bronquiectasias y neumonía. Sin embargo, el sangrado intralveolar masivo se asocia con frecuencia a valvulopatías, alteraciones de la coagulación, enfermedades del tejido conectivo y vasculitis sistémicas. La hemorragia pulmonar difusa (HPD) es también un componente dominante en un grupo de enfermedades infrecuentes caracterizadas por la presencia de episodios agudos, y a menudo recurrentes, de sangrado pulmonar. En los pacientes inmunocompetentes, la HPD puede estar mediada inmunológicamente (p. ej., síndrome de Goodpasture o enfermedad anti-membrana basal glomerular y pulmonar), tener presumiblemente una base inmunológica (p. ej., lupus eritematoso sistémico y granulomatosis de Wegener) o producirse por mecanismos no inmunológicos (p. ej., hemosiderosis pulmonar idiopática, reacción a fármacos). La hemorragia pulmo122

nar puede presentarse radiológicamente de modo similar al edema pulmonar. Dependiendo de la extensión y cantidad de sangrado los hallazgos radiológicos abarcarán desde la presencia de un aumento homogéneo o parcheado de la densidad pulmonar («vidrio deslustrado») hasta verdaderas áreas de consolidación. Los cambios radiológicos se localizan preferentemente a nivel perihiliar y en las partes medias e inferiores de los pulmones. La proteinosis alveolar es una enfermedad rara caracterizada por el acúmulo intralveolar de un material lipoproteináceo PAS positivo. Sus manifestaciones radiológicas son inespecíficas. La afectación pulmonar suele ser bilateral y se caracteriza por la presencia de lesiones alveolares localizadas preferentemente a nivel perihiliar. La apariencia radiológica y la distribución anatómica de la proteinosis alveolar puede confundirse fácilmente con un edema pulmonar. Los hallazgos en la tomografía computarizada de alta resolución consisten en un «patrón en empedrado» que se origina por la superposición de un patrón en «vidrio des-


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lustrado» y un «patrón reticular». Este patrón aunque muy sugestivo, tampoco es completamente patognomónico ya que se ha descrito asociado al carcinoma bronquiolo-alveolar y a la neumonía lipoidea exógena (Fig. 2). El patrón alveolar también puede asociarse a enfermedades malignas como el carcinoma bronquiolo-alveolar, la enfermedad de Hodgkin y el linfoma pulmonar primario, un linfoma B de bajo grado, originado en el tejido linfoide asociado a la mucosa bronquial. 5.1.2. Enfermedad intersticial

Las enfermedades pulmonares infiltrativas difusas, tanto agudas como crónicas, forman un grupo heterogéneo de procesos caracterizados en su mayoría por la aparición de una reacción inflamatoria a nivel de la pared alveolar, desencadenada por diferentes antígenos que alcanzan el epitelio alveolar tras su inhalación o a través de la circulación sanguínea. A pesar de que los agentes etiológicos pueden ser muy variados, y en ocasiones desconocidos, la respuesta pulmonar ante la agresión suele ser estereotipada. A partir de la reacción inflamatoria inicial en la pared alveolar, el proceso se extenderá hacia el interior de los alveolos e

intersticio. Desde un punto de vista conceptual, el término enfermedad pulmonar infiltrativa difusa, por ser menos restrictivo, se ajusta mejor a la realidad histopatológica que el término enfermedad pulmonar intersticial difusa. Aunque las lesiones se localicen preferentemente a nivel intersticial, la mayoría de las enfermedades pulmonares infiltrativas difusas son mixtas y se acompañan de un componente inflamatorio tanto a nivel alveolar como intersticial y en ocasiones incluso bronquiolar. El estudio radiológico de las enfermedades infiltrativas difusas/intersticiales debe realizarse mediante TCAR. Morfológicamente, existen cinco patrones radiológicos básicos en TCAR: 1) patrón linear, 2) patrón reticular, 3) patrón nodular, 4) patrón en «vidrio deslustrado», y 5) patrón quístico. Anatómicamente, las lesiones son puras y se localizan en uno de los tres compartimientos intersticiales (central, periférico o alveolar) o son mixtas afectando a más de un compartimiento. No es habitual que las enfermedades intersticiales se presenten con un patrón único. Normalmente los patrones son mixtos y uno de ellos puede ser el patrón predominante. El tipo de patrón

Figura 2. Patrón en «empedrado» en un paciente con rinitis crónica y neumonía lipoidea exógena secundaria a la aspiración de material oleoso utilizado como descongestionante nasal. En un corte aumentado de la base pulmonar derecha, la TCAR muestra un patrón en «empedrado» caracterizado por la presencia de múltiples áreas de «vidrio deslustrado» sobre las que se superpone un patrón reticular. 123


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radiológico y su distribución anatómica son hallazgos determinantes en el diagnóstico definitivo de las diferentes enfermedades intersticiales. Mientras el patrón linear se corresponde anatomopatológicamente con un engrosamiento de los septos interlobulares, el patrón reticular refleja la existencia de un engrosamiento de los septos a nivel intralobulares. El engrosamiento de los septos interlobulillares periféricos y perpendiculares a la superficie pleural, dan origen a las denominadas líneas B de Kerley. Por el contrario, en la porción central del pulmón, y debido a una menor organización anatómica de los lobulillos pulmonares secundarios, el engrosamiento de los septos interlobulares da lugar a líneas septales de mayor longitud, denominadas líneas A de Kerley (Fig. 3). Cuando existe fibrosis, la TCAR demuestra la presencia de distorsión parenquimatosa y la aparición de quistes subcentimétricos de diversos tamaños que dan origen a una imagen descrita como «panalización» (Fig. 4). La fibrosis pulmonar irreversible se acompaña de un estiramiento y dilatación de los bronquios y bronquiolos distales, en forma de «sacacor-

chos», que da lugar a una morfología característica en la TCAR denominada «bronquiectasias de tracción». Los nódulos de pequeño tamaño (mayores de 2 mm) o miliares (1-2 mm) se identifican sin excesiva dificultad en la TCAR. El patrón micronodulillar es un hallazgo radiológico frecuente en los pacientes con enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis (Fig. 5), tuberculosis (Fig. 6), silicosis e histiocitosis de células de Langerhans; este patrón también puede verse en pacientes con metástasis. La combinación de un patrón linear y nodulillar sin distorsión del parénquima pulmonar adyacente es un hallazgo altamente sugestivo, en un contexto clínico apropiado, de linfangitis carcinomatosa. El patrón en «vidrio deslustrado» se define como un aumento tenue de la densidad pulmonar que no borra los márgenes de las estructuras vasculares que contiene. En la mayoría de los casos, el patrón en «vidrio deslustrado» indica una patología parenquimatosa potencialmente tratable. La neumonía intersticial no específica, presenta un patrón parcheado bilateral, en «vidrio deslustrado» (Fig. 7). En los pacientes inmunodeprimidos, el patrón en «vidrio deslus-

Figura 3. Patrón «linear» en un paciente con linfangitis carcinomatosa secundaria a una neoplasia gástrica. En un corte a nivel de las bases pulmonares, la TCAR muestra un patrón «lineal» caracterizado por la presencia de múltiples septos interlobulares engrosados de un modo uniforme y sin desestructuración parenquimatosa acompañante. En el contexto de un paciente con una neoplasia de mama, estómago o páncreas, los hallazgos de la TCAR son muy sugestivos de linfangitis carcinomatosa. 124


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Figura 4. En un corte a nivel de las bases pulmonares, la TCAR muestra un patrón típico de neumonía intersticial usual (fibrosis pulmonar idiopática) caracterizado por la presencia de un patrón reticular distribuido de forma parcheada y con una localización subpleural. La presencia de zonas de panalización (flecha) es un hallazgo TCAR característico.

trado» es muy sugestivo de infección oportunista; en los enfermos de SIDA, es característico de infección por Pneumocystis carinii. El patrón quístico se caracteriza por la presencia de lesiones de paredes finas (menores de

3 mm), generalmente redondeadas, que contienen aire en su interior. Una amplia variedad de enfermedades pulmonares difusas presentan un patrón radiológico de tipo quístico, entre las que se incluyen: enfisema centraci-

Figura 5. Patrón micronodulillar en un paciente con sarcoidosis. En un corte aumentado a nivel de la vena pulmonar inferior derecha, la TCAR muestra un patrón con una distribución típicamente perilinfática y subpleural. Nótese la presencia de múltiples micronódulos a nivel subpleural (flechas). 125


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Figura 6. Patrón «miliar» en un paciente con tuberculosis pulmonar. En un corte a nivel del bronquio intermediario, la TCAR muestra un patrón «miliar« típico caracterizado por múltiples imágenes micronodulillares con tamaños entre 1 y 2 mm de diámetro y adoptando una distribución aleatoria.

nar, bronquiectasias, histiocitosis de células de Langerhans y linfangioleiomiomatosis. 5.1.3. Enfermedad de la pequeña vía aérea

Las enfermedades de la pequeña vía aérea o enfermedades bronquiolares, afectan a los bronquiolos terminales y respiratorios. Existen dife-

rentes clasificaciones de estas enfermedades basadas en criterios histológicos, clínicos e incluso radiológicos. El término genérico de «enfermedad de la pequeña vía aérea» puede utilizarse para describir los diferentes procesos inflamatorios que afectan principalmente a los bronquiolos y que, a pesar de ser diferentes,

Figura 7. La TCAR, en un corte a nivel de las bases pulmonares, muestra un patrón bilateral en «vidrio deslustrado» que afecta de modo geográfico a ambos pulmones. Aunque dichos hallazgos son inespecíficos, en un paciente con una conectivopatía conocida, la neumonía intersticial no específica deberá ser el diagnóstico TC de elección. 126


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desde un punto de vista clínico-patológico, presentan manifestaciones radiológicas similares. En algunas enfermedades en que se afectan estructuras bronquiales de mayor tamaño, como son el asma, la bronquitis crónica y las bronquiectasias, no es infrecuente la afectación asociada de la pequeña vía aérea. Según los hallazgos de la TCAR, las enfermedades de la pequeña vía aérea se dividen en dos grandes grupos: a) las que presentan signos morfológicos directos de afectación bronquiolar, y b) las que presentan hallazgos indirectos de afectación bronquiolar (atrapamiento aéreo/patrón en mosaico). La infección es la causa más frecuente de bronquiolitis aguda, sobre todo en la población infantil. Diversos agentes infecciosos pueden producir bronquiolitis, siendo los más habituales los virus, bacterias, micobacterias y hongos. En la TCAR, los signos directos e indicativos de patología bronquiolar son: a) engrosamiento de la pared bronquiolar, b) dilatación de la luz bronquiolar, y c) relleno e impactación de la luz bronquiolar por moco o material infectado. En la TCAR, la bronquiolitis de etiología viral puede presentar diferentes patrones radiológicos: a) hiperinsuflación y atrapamiento aéreo, b) afectación intersticial con engrosamiento a nivel peribroncovascular, c) patrón nodulillar difuso, y d) patrón alveolar o en «vidrio deslustrado». En algunos casos podrán identificarse radiológicamente pequeñas atelectasias subsegmentarias secundarias a obstrucciones bronquiolares. En relación con la epidemia del SIDA ha aumentado la incidencia de tuberculosis (TB), sobre todo en los pacientes más inmunodeprimidos. La afectación de la vía aérea ocurre en el 10%-20% de los casos y la diseminación endobronquial es la forma más característica de la TB post-primaria. Los hallazgos radiológicos característicos consisten en la visualización de nódulos con márgenes mal definidos (nódulos acinonodosos), cuyo tamaño se sitúa entre 5 y 8 mm. Mediante la TCAR, los hallazgos más precoces consisten en nódulos centrolobulillares de 2-4 mm o pequeñas lesiones tubulares con morfología arborescente («árbol en gemación»). Anatomopatológicamente, las lesiones de morfología arborescente

corresponden a bronquiolos rellenos de material caseoso. Debido a la naturaleza compacta del contenido, los márgenes bronquiolares son nítidos. Las lesiones bronquiolares con morfología de «árbol en gemación» (Fig. 8) se acompañan habitualmente de nódulos acinares de mayor tamaño y contornos mal definidos. A medida que las lesiones van creciendo, su coalescencia originará condensaciones parenquimatosas. A nivel del parénquima pulmonar, la alternancia de áreas con diferentes valores de atenuación (áreas negras y blancas) produce visualmente un patrón radiológico descrito como «patrón de perfusión en mosaico». Este patrón es inespecífico y puede verse tanto en las enfermedades infiltrativas difusas como en las enfermedades de la pequeña vía aérea o en enfermedades pulmonares de causa vascular. En los individuos normales, cuando se realizan cortes espiratorios, la densidad del parénquima pulmonar aumenta de modo uniforme debido a la disminución fisiológica del aire intrapulmonar. El aumento uniforme de la densidad pulmonar no existe en las enfermedades pulmonares en las que existe atrapamiento aéreo. En la TCAR dinámica, los cambios tanto de la densidad pulmonar como del área seccional durante las fases inspiratoria y espiratoria, se utilizan como índices de la ventilación pulmonar. La presencia de atrapamiento aéreo es un hallazgo radiológico indirecto de enfermedad pulmonar obstructiva y se asocia frecuentemente a las enfermedades de la pequeña vía aérea (bronquiolitis). Los pacientes con sospecha clínica de enfermedad de la pequeña vía aérea en los que el estudio TC inspiratorio sea normal, deben estudiarse siempre con cortes TC complementarios en espiración para descartar definitivamente la existencia de atrapamiento aéreo. En las áreas de atrapamiento aéreo (zonas hiperlucentes/negras en la TC), los vasos pulmonares son de menor calibre que en las zonas normalmente ventiladas. Este hallazgo se debe al desarrollo de una vasoconstricción secundaria a la hipoxia existente en las áreas de atrapamiento (Fig. 9). En los pacientes con patología bronquiolar crónica irreversible, la disminución del calibre de los vasos se debe a cambios estructurales en la pared de los mismos (hipertrofia). 127


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Figura 8. En un corte aumentado de TCAR se demuestran múltiples impactaciones bronquiolares localizadas a nivel centrolobulillar con una morfología característica de «árbol en gemación». Este patrón es característico de una bronquiolitis de tipo celular generalmente de etiología infecciosa.

Aunque se ha demostrado enfermedad bronquiolar y atrapamiento aéreo acompañante en algunas enfermedades infiltrativas difusas como la alveolitis alérgica extrínseca, sarcoidosis y enfermedades del tejido conectivo, la mayoría de las enfermedades infiltrativas difusas no se acompañan de atrapamiento aéreo. Por este motivo, en las enfermedades infiltrativas difusas, los vasos pulmonares tienen el mismo calibre tanto en las áreas patológicas que se presentan con una mayor atenuación («vidrio deslustrado») como en las zonas de parénquima pulmonar normal (hiperlucentes). En los cortes espiratorios, las zonas hiperlucentes aumentarán su densidad, descartándose la presencia de atrapamiento aéreo. Finalmente, el patrón de «perfusión en mosaico» asociado a enfermedad vascular pulmonar primaria (enfermedad tromboembólica y/o hipertensión pulmonar arterial) se origina por la alternancia de áreas parenquimatosas hiperperfundidas (mayor densidad radiológica/blanca) con áreas hipoperfundidas (menor 128

densidad radiológica/negra). En este grupo de enfermedades, el calibre de los vasos pulmonares es mayor en las zonas hiperperfundidas (blancas). Sin embargo, en los cortes espiratorios, no existe atrapamiento aéreo en las zonas hipoperfundidas (negras). Ante un patrón de «perfusión en mosaico» debe hacerse un estudio dinámico con cortes espiratorios complementarios para demostrar o excluir atrapamiento aéreo. La bronquiolitis asociada al consumo de tabaco se presenta en la TCAR con múltiples nódulos centracinares mal definidos sin atrapamiento aéreo asociado (Fig. 10). 5.2. Enfermedades vasculares pulmonares. Embolismo pulmonar

El flujo sanguíneo pulmonar no es uniforme en el individuo sano en ortostatismo. Además el flujo sanguíneo varía en relación con las diferentes posturas, durante el ejercicio y en diversas enfermedades cardiopulmonares. En un indivi-


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Figura 9. Bronquiolitis obliterante en un paciente con disnea de medianos esfuerzos tras la inhalación de humo tóxico tras un incendio. La TCAR en inspiración demuestra un patrón de «perfusión en mosaico» donde alternan áreas parenquimatosas blancas y negras. Nótese el menor grosor del calibre de los vasos en las zonas «negras». En los cortes espiratorios, las zonas «negras» no modifican su densidad, observándose sin embargo un aumento de la densidad pulmonar en las zonas «blancas». La persistencia de disminución de la densidad radiológica («negra»), visible tanto en los cortes inspiratorios como espiratorios representa atrapamiento aéreo. La disminución del calibre de los vasos en el interior de las áreas de atrapamiento se debe a un mecanismo reflejo de vasoconstricción por hipoxia.

duo en ortostatismo, el flujo sanguíneo es mínimo en los vértices pulmonares y máximo en las bases. La existencia de enfermedad pulmonar subyacente también modifica la distribución del flujo sanguíneo pulmonar. En los estudios radiológicos convencionales la vascularización pulmonar siempre es mayor en las bases. En la estenosis mitral existe una cefalización del flujo pulmonar desde las bases hacia los vértices pulmonares, mientras que en la hipertensión primaria pulmonar se aprecia un aumento considerable del tronco principal de la arteria pulmonar y de sus ramas principales y una disminución muy significativa de la vascularización pulmonar periférica. Sin embargo, es difícil radiológicamente estudiar la patología vascular pulmonar sin utilizar contraste. La arteriografía pulmonar ha sido hasta ahora el estudio radiológico de elección para estudiar la patología vascular del tórax. La cateterización de la arteria pulmonar y la inyección de cantidades importantes de contraste intravenoso, hacían de la arteriografía pulmonar un procedimiento diag-

nóstico no exento de riesgos. En la actualidad tanto la TC como la RM han sustituido a la arteriografía pulmonar en el diagnóstico de la patología vascular del tórax. El tromboembolismo pulmonar (TEP) es una complicación de la trombosis venosa profunda, generalmente localizada en las extremidades inferiores. Ante una sospecha clínica de TEP, la placa simple de tórax es inespecífica e insensible para su diagnóstico. Incluso en pacientes con un TEP masivo y en una situación clínica extrema, el estudio radiológico convencional puede ser normal. El único papel importante de la radiología simple de tórax en los pacientes con sospecha clínica de TEP es poder descartar otras situaciones patológicas que pueden simular un cuadro de TEP (neumotórax o aneurisma disecante de aorta). Hasta principios de la década de 1990, los estudios diagnósticos básicos para estudiar el TEP eran la gammagrafía de ventilación-perfusión y la arteriografía pulmonar, esta última realizada como prueba diagnóstica definitiva. 129


Procedimientos y terapéuticas

Figura 10. Bronquiolitis respiratoria en un paciente fumador. En un corte aumentado de TCAR se demuestran múltiples opacidades centrolobulillares mal definidas de morfología redondeada (flechas). Estas opacidades representan acúmulos intraalveolares e intrabronquiolares de macrófagos cargados de un pigmento «marronáceo» asociado al consumo de tabaco.

En los últimos años, la arteriografía pulmonar ha ido sustituyéndose paulatinamente por la TC angio (TCA) obtenida mediante tecnología helicoidal. A pesar de diversas recomendaciones y diferentes protocolos en el estudio del TEP, no existe un acuerdo general en ninguno de ellos. Sin embargo, desde la incorporación de los estudios con TC helicoidal y más recientemente con la utilización de multidetectores, la TCA combinada con la TC de extremidades inferiores en una única exploración constituyen una aproximación diagnóstica excelente en el diagnóstico del TEP agudo. Actualmente la RM angiografía es capaz de producir imágenes diagnósticas de TEP, sin embargo la mayor rapidez y la mayor disposición de la TC hace que esta última sea la técnica de elección en el estudio del TEP (Fig. 11). El diagnóstico y manejo del paciente con sospecha de TEP es complejo. El algoritmo 130

(Fig. 12) esquematiza el procedimiento diagnóstico a seguir ante una sospecha de TEP. 5.3. Patología pulmonar en los enfermos de UCI

La atelectasia, neumonía, aspiraciones y embolismo pulmonar son procesos pulmonares frecuentes en las unidades de cuidados intensivos. Los estudios radiológicos del tórax tienen un papel relevante en el manejo de estos pacientes; dado que la mayoría de ellos se realizan con equipos portátiles, su calidad no suele ser óptima; sin embargo, la tecnología digital aplicada a los equipos portátiles ha mejorado significativamente la calidad de las exploraciones radiológicas en la UCI. Los estudios portátiles se hacen diariamente de modo rutinario o de forma urgente o inmediata cuando


Técnicas de imagen

Figura 11. Paciente que acude a urgencias con dolor torácico y disnea. En un corte de TC helicoidal tras la administración de contraste endovenoso se observa claramente un defecto de repleción (flecha) en el interior de la rama descendente de la arteria pulmonar izquierda.

existe un cambio brusco en la situación clínica del paciente o para comprobar la situación correcta de tubos o catéteres. Hasta un 40% de los estudios portátiles realizados en la UCI de forma rutinaria muestran hallazgos imprevistos que modifican la actitud diagnóstica y terapéutica. Los elementos más importantes en la radiología torácica en la UCI no son la inmediatez de la práctica de los estudios radiológicos sino la comunicación de los hallazgos radiológicos al médico que ha solicitado el estudio. La reunión periódica entre los radiólogos y los médicos de la UCI sirve para lograr una mejor calidad asistencial. Actualmente cada vez son más las exploraciones mediante otras técnicas de imagen que se llevan a cabo sobre pacientes de UCI. El traslado a los servicios de radiología de los enfermos de la UCI solamente se realiza en aquellas situaciones imprescindibles. La TC es de gran ayuda en el estudio radiológico de los pacientes de la UCI; no sólo nos permite distinguir entre condensaciones parenquimatosas y derrames pleurales, sino que puede demostrar la existencia de aspiraciones, abscesos pulmonares, neumotórax y colecciones pleurales que habían pasado inadvertidas en los estudios portátiles. En la actualidad existen equipos portátiles de TC que permiten una valoración básica del

mediastino, parénquima pulmonar y pleura. La TC portátil no permite la práctica de exploraciones más complejas para descartar TEP o para el estudio de cualquier otro tipo de urgencias vasculares. 5.4. Nódulo pulmonar solitario

La definición de nódulo y masa pulmonar es arbitraria. Tradicionalmente se ha establecido que un nódulo pulmonar es aquella opacidad redondeada u oval, de contornos lisos o espiculados, cuyo tamaño es inferior a 3 cm. Las lesiones mayores de 3 cm se consideran masas. Tanto los nódulos cómo las masas pulmonares pueden ser solitarios o múltiples. La causa más frecuente de nódulos pulmonares múltiples son las metástasis. Cualquier tumor puede metastatizar al pulmón y como norma general las metástasis son multifocales. Sin embargo, cuando la metástasis es única puede simular una tumoración pulmonar primaria. Las metástasis pulmonares de los sarcomas de partes blandas, carcinoma renal y de colon se manifiestan con nódulos múltiples de diferentes tamaños descritos como «en suelta de globos». La afectación pulmonar del linfoma y las leucemias pueden ser multifocales y simular tanto metástasis como procesos infecciosos. 131


Procedimientos y terapéuticas

Síntomas de tromboembolismo pulmonar ± Síntomas de trombosis venosa profunda Ultrasonidos en miembros inferiores

(–) Angio TC (+) Tratamiento

(+) Tratamiento

(–)

Estudio angio TC de mala calidad Repetir el estudio Angio TC

Estudio angio TC de buena calidad

STOP

Figura 12. Algoritmo diagnóstico en la sospecha de tromboembolismo pulmonar (no válido para pacientes con dímero D negativo). Si el estudio ultrasónico de miembros inferiores demuestra trombosis, se inicia el tratamiento sin otros estudios adicionales para ver la circulación pulmonar. Si la angio TC es diagnóstica de embolismo, se instaura el tratamiento adecuado, y si es negativa puede excluirse razonablemente la existencia de embolismo (la tomografía computarizada con multidetectores, TCMD, tiene un gran valor predictivo negativo para el diagnóstico de embolismo pulmonar). Tomado de 8.

El primer paso en la valoración radiológica de una imagen nodular es la confirmación de si realmente es intrapulmonar. Los pezones y algunas lesiones dérmicas o subcutáneas pueden simular radiológicamente nódulos pulmonares. La inspección física del paciente, la práctica de proyecciones complementarias y la localización de los pezones con marcadores metálicos ayudan a confirmar el origen extrapulmonar del nódulo. En los casos en los que el nódulo sea visible únicamente en una proyección y no pueda confirmarse su origen extrapulmonar, la TC es la técnica recomendada para confirmar su existencia y localización. Existen diversas estructuras que pueden confundirse con nódulos pulmonares en los estudios radiológicos convencionales. Una de ellas es la calcificación exuberante de los cartílagos costales de la unión costocondral de las primeras costillas. Otras seudolesiones nodulares pueden originarse en la presencia de islotes óseos a nivel costal, osteofitos y estructuras vasculares vistas «de frente». La detección de un nódulo pulmonar solitario (NPS) plantea un problema diagnóstico 132

importante y su manejo dependerá de la combinación de diversos factores clínico-radiológicos (Fig. 13). Radiológicamente, los nódulos de contornos bien definidos son más fácilmente visibles que los nódulos con márgenes imprecisos. Los nódulos menores de 8-10 mm no suelen identificarse en los estudios radiológicos convencionales. Aunque las causas de NPS son muy amplias, en la práctica diaria el diagnóstico diferencial de un NPS debe plantearse fundamentalmente entre: a) neoplasia primaria o metastásica, b) granuloma y c) hamartoma. Causas «infrecuentes» de lesiones nodulares incluirían: amiloidoma, malformaciones arteriovenosas y nódulos reumatoides. La morfología de los nódulos pulmonares sirve en ocasiones para diferenciar lesiones malignas de lesiones benignas. Como regla general, la mayoría de los nódulos de contornos nítidos y morfología redondeada son benignos, mientras que los nódulos con contornos polilobulados o espiculados suelen ser de naturaleza maligna.


Técnicas de imagen

Nódulo pulmonar solitario en tomografía computarizada Calcificación benigna o estabilidad del tamaño (> 2 años)

NO

Diferentes pruebas diagnósticas dependiendo del tamaño (diámetro)

Lesión benigna

Inferior a 5 mm

5 a 10 mm

Superior a 10 mm

Control anual

Control con TCAR a 3, 6, 12 y 24 meses

Si aumenta de tamaño

Tomografía de emisión de positrones Angio TC Punción aspiración Broncoscopia Videotoracoscopia

Biopsia/resección

Considerar biopsia/resección

Figura 13. Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de nódulo pulmonar solitario en tomografía computarizada. Tomado de 9.

Los nódulos pulmonares calcificados corresponden a granulomas postinfecciosos (tuberculosis) o hamartomas. Sin embargo, las metástasis de osteosarcoma y condrosarcoma pueden también manifestarse como nódulos pulmonares calcificados. El broncograma aéreo en el interior de un nódulo pulmonar es más frecuente en lesiones malignas (carcinoma bronquioloalveolar y linfoma) (Fig. 14). La TC es más sensible que los estudios radiológicos convencionales tanto para demostrar la presencia de calcificación en el interior del nódulo como para confirmar que el nódulo es realmente solitario. La velocidad de crecimiento (tiempo) es un factor muy importante en la valoración del NPS y se utiliza de modo efectivo para distinguir entre lesiones benignas o malignas. Si demostramos comparando con estudios radiológicos previos, que una imagen nodular actual no se veía en estudios anteriores (días/semanas), podemos asegurar que la lesión no es

maligna y su etiología es inflamatoria. Las lesiones malignas no se hacen visibles radiológicamente de novo en periodos cortos de tiempo. Si una lesión nodular permanece estable por un periodo de tiempo superior a 2 años, se considera benigna y no requiere controles radiológicos posteriores. Cuando se identifica un NPS en un paciente con una neoplasia conocida, es lógico pensar que se trate de una metástasis. Sin embargo, en los pacientes con neoplasias de cabeza-cuello, especialmente si la estirpe histológica es un carcinoma escamoso, la existencia de un NPS debe sugerir un segundo primario. La utilización de la tomografía por emisión de positrones mediante la inyección de 18FDG (fluorodeoxiglucosa)-6-fosfato es una técnica de gran utilidad en el estudio del NPS. A pesar de que se han descrito falsos positivos y falsos negativos asociados a diferentes patologías torácicas, los resultados negativos deberán valorarse como de baja probabilidad diagnóstica de ma133


Procedimientos y terapéuticas

Figura 14. Carcinoma bronquiolo-alveolar en una mujer asintomática. La TCAR muestra una imagen nodular de contornos irregulares que presenta en su interior una clara imagen de broncograma (flecha). Nótese que la lesión retrae discretamente la cisura mayor derecha.

lignidad mientras que la positividad del estudio deberá considerarse altamente sospechosa de malignidad. Si un nódulo pulmonar se considera indeterminado, a pesar de todas las consideraciones clínico-radiológicas descritas anteriormente, el diagnóstico definitivo deberá realizarse a través de procedimientos invasivos (punción percutánea) o quirúrgicos. 5.5. Enfermedad pleural

El estudio radiológico convencional nos permite estudiar algunas de las manifestaciones más frecuentes de las enfermedades pleurales. Actualmente existen otros métodos diagnósticos mucho más eficaces para estudiar la patología pleural. Sin embargo, el estudio radiológico simple sigue siendo útil para demostrar: a) derrame pleural, b) engrosamiento pleural, c) masas pleurales y extrapleurales, d) neumotórax y fístulas broncopleurales, y e) calcificaciones 5.5.1. Derrame pleural

El derrame es la patología pleural más frecuente. El estudio radiológico convencional no permite diferenciar la composición de los dife134

rentes tipos de derrame pleural. Sin embargo, mediante la TC, es posible diferenciar entre un exudado y un trasudado. En los exudados, tras la administración de contraste yodado intravenoso, la pleura parietal capta contraste; dicha captación está condicionada por la presencia de inflamación pleural. Por el contrario, en los trasudados, al no haber inflamación pleural no se demuestra captación de contraste ni engrosamiento de la pleura parietal. El derrame se localiza en las porciones más declives de la cavidad pleural y dependiendo de su cantidad, obliterará los senos costofrénicos posteriores y/o laterales. El líquido pleural libre se moviliza con los diferentes decúbitos de ahí que las proyecciones en decúbito lateral con rayo horizontal sean de gran utilidad para demostrar la presencia de líquido libre intrapleural. Los signos radiológicos clásicos de derrame pleural consisten en una sombra homogénea que muestra una interfase curva y nítida con el aire pulmonar (línea de Damoisseau). La existencia de derrame pleural libre también puede demostrarse mediante otros métodos de imagen como la ultrasonografía y la TC. Entre las causas más frecuentes de derrame pleural se encuentran: a) fallo cardiaco, b) infección pulmonar, c) infarto pulmonar, y d) tumores pri-


Técnicas de imagen

marios o metastásicos. El derrame pleural asociado a neumonía suele ser de escasa cantidad. Semejantes hallazgos radiológicos aparecen en el infarto pulmonar. En las infecciones pulmonares, cuando el derrame pleural es de gran cantidad, suele corresponder a un empiema. El derrame pleural asociado a neoplasias es hemorrágico (hemotórax) y puede acompañarse de hallazgos radiológicos sugestivos de malignidad. En el fallo cardiaco izquierdo existe líquido cisural y pequeños derrames bilaterales que obliteran los senos costofrénicos. En los traumatismos torácicos, la TC es útil para demostrar la presencia de hemotórax; en los cortes sin contraste puede identificarse un material hiperdenso en el espacio pleural que corresponde a sangre fresca. En ocasiones el líquido pleural adopta una localización subpulmonar, entre la base pulmonar y el diafragma, mostrando una morfología en su porción superior semejante al diafragma. En estas situaciones, la distancia existente entre la cámara aérea gástrica y la interfase creada entre el aire pulmonar y el «diafragma» está aumentada. La realización de una placa en decúbito lateral izquierdo sirve para confirmar la presencia de líquido pleural libre. El derrame encapsulado surge de la falta de movilidad del líquido pleural debido a la presencia de adherencias pleurales, en muchos casos originadas por la naturaleza del propio líquido. A pesar de que cualquier tipo de derrame puede encapsularse, la loculación es más frecuente en los derrames de tipo exudativo y en el empiema. En la proyección PA de los estudios radiológicos simples, el líquido encapsulado en el interior de las cisuras da lugar a imágenes redondeadas de características pseudotumorales denominadas «tumores fantasmas o evanescentes». En estos casos, y ante la sospecha de colecciones líquidas intracisurales, debe realizarse siempre una proyección lateral. En la proyección lateral las imágenes pseudotumorales adoptan una morfología fusiforme de contornos nítidos sobre la zona anatómica de las cisuras. En ocasiones, las colecciones loculadas son difíciles de distinguir de engrosamientos pleurales localizados. Los derrames pleurales masivos se manifiestan radiológicamente como un hemitórax opaco. Sin embargo, no todos los hemitórax

opacos se deben a derrames pleurales masivos. Otras causas de hemitórax opaco unilateral incluyen el colapso pulmonar completo y el colapso pulmonar con derrame pleural acompañante. Las manifestaciones radiológicas son diferentes y nos permiten diferenciar entre sí las diferentes causas de hemitórax opaco. El derrame pleural masivo se acompaña de un desplazamiento contralateral del mediastino, fácilmente identificable por el desplazamiento de la tráquea. En los casos de colapso pulmonar completo, el desplazamiento del mediastino es ipsilateral. Sin embargo, cuando coexisten un derrame pleural masivo y un colapso pulmonar completo, no existe desplazamiento mediastínico. Esta última situación suele ser una forma habitual de presentación del carcinoma pulmonar. Otras causas frecuentes de derrame pleural son la tuberculosis, infecciones, infarto pulmonar, tumores pleurales primarios o metastásicos, linfoma, enfermedades del colágeno y procesos intraabdominales como la pancreatitis aguda y el absceso subfrénico. 5.5.2. Engrosamiento pleural (paquipleuritis)

La resolución de cualquier enfermedad pleural inflamatoria puede evolucionar hacia la curación total o hacia el desarrollo de un engrosamiento pleural crónico (paquipleuritis). La ocupación («pinzamiento») de los senos costofrénicos tanto laterales cómo posteriores es un hallazgo radiológico frecuente. Sin una proyección en decúbito lateral del lado problema o sin estudios comparativos previos, es imposible distinguir entre un pequeño derrame pleural y un engrosamiento pleural residual a una infección, traumatismo o cirugía previa. El engrosamiento pleural residual es frecuente, no sólo en las bases sino también en los vértices pulmonares. La paquipleuritis muy evolucionada de etiología tuberculosa o hemorrágica suele calcificarse (paquipleuritis cálcica). Sin embargo, en algunas infecciones pulmonares como la aspergilosis, puede haber un engrosamiento pleural adyacente a la zona de infección parenquimatosa que desaparece cuando la infección se resuelve. El mesotelioma pleural es un tumor raro, generalmente relacionado con la exposición al asbesto. Las manifestaciones radiológicas del 135


Procedimientos y terapéuticas

mesotelioma maligno incluyen: a) derrame pleural hemorrágico, b) engrosamiento pleural concéntrico de características irregulares (nodulares) (Fig. 15), c) extensión tumoral hacia las cisuras, y d) invasión de estructuras vecinas como el diafragma, pericardio y pared torácica. Los hallazgos radiológicos en ocasiones son difíciles de diferenciar de la enfermedad pleural maligna de origen metastático e incluso de la paquipleuritis crónica. El tumor de Pancoast puede inducir a errores diagnósticos debido a su localización periférica en los vértices pulmonares. La presencia de un engrosamiento pleural adyacente a la lesión tumoral puede simular una lesión tuberculosa residual. La presencia de sintomatología clínica y la valoración comparativa con estudios radiológicos previos son datos esenciales para establecer un diagnóstico de sospecha. La presencia de destrucción ósea adyacente es un hallazgo generalmente asociado con patología maligna; algunas infecciones de evolución tórpida y localización periférica, como la actinomicosis y la blastomicosis, pueden producir lesiones destructivas similares a las ocasionadas por tumores malignos. La RM es útil como técnica complementaria a la TC en el estudio de los carcinomas pulmonares localizados en los vértices (Fig. 16). La

capacidad de la RM de obtener imágenes multiplanares facilita el estudio de zonas anatómicas difíciles de estudiar como el surco superior o la ventana aorto-pulmonar. La RM también es de gran utilidad para descartar invasión en aquellos tumores que presentan una amplia base de contacto a nivel mediastínico, pleural y/o de pared torácica. 5.5.3. Neumotórax

El aire puede entrar en la cavidad pleural desde fuera del tórax (traumatismo penetrante) o a partir de roturas pulmonares. La rotura de pequeñas bullas subpleurales es la causa más frecuente de neumotórax espontáneo en individuos sanos. En los pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas agudas o crónicas, la obstrucción al flujo aéreo pulmonar puede inducir a pequeñas rupturas alveolares que facilitan la salida de aire hacia el espacio peribroncovascular dando lugar a un enfisema intersticial. El aire localizado en el interior del intersticio axial puede romper la pleura visceral y producir un neumotórax o alcanzar el mediastino y dar lugar a un neumomediastino. Otra causa frecuente de neumotórax (barotrauma) es la utilización de ventilación mecánica, sobre todo en los pacientes con distrés respiratorio. Existen causas raras de neumotórax, entre las que se incluyen las metástasis subpleu-

Figura 15. Mesotelioma en un paciente con antecedentes de exposición al asbesto. En un corte a nivel de la carina, la TC muestra una afectación difusa de tipo nodular (flechas) que afecta a la pleura derecha. 136


Técnicas de imagen

Figura 16. Carcinoma broncogénico con invasión del vértice del hemitórax derecho (tumor de Pancoast) en un paciente con dolor referido a extremidad superior derecha. La imagen coronal de RM potenciada en T1 muestra una masa pulmonar mal delimitada que se extiende cranealmente hacia la base del cuello, con compromiso de las estructuras de esta área, entre ellas el plexo braquial. La masa contacta medialmente con los cuerpos vertebrales de D1 y D2, no pudiéndose descartar invasión de los mismos.

rales del sarcoma osteogénico (Fig. 17), la linfangioleiomiomatosis y el neumotórax recurrente asociado con el periodo menstrual (neumotórax catamenial). En la gran mayoría de los casos, la radiología convencional nos permite demostrar la presencia de neumotórax y descartar signos de tensión. Sin embargo, en los casos en que existe sospecha clínica y el neumotórax es pequeño, la realización de una radiografía en espiración es útil para solucionar todas las dudas. El signo radiológico característico de neumotórax es la visualización de una fina línea que corresponde a la pleura visceral, en la periferia de las zonas apical y subapical del pulmón. La línea pleural se ve con nitidez dado que está delimitada por el aire pulmonar y el propio neumotórax. No deben verse estructuras vasculares más allá de la línea pleural. Este hallazgo radiológico es definitivo y evita errores diagnósticos al valorar como línea pleural a otras sombras lineales producidas por pliegues cutáneos, ropa o márgenes

costales. La presencia de grandes cantidades de aire en el espacio pleural condiciona la existencia de un neumotórax a tensión. Las causas más frecuentes de neumotórax son: a) rotura de pequeñas bullas subpleurales, b) traumatismo, c) metástasis, d) fibrosis pulmonar, y e) origen idiopático. La coexistencia de neumotórax y cualquier tipo de líquido en la cavidad pleural se denomina hidroneumotórax. Únicamente en los estudios radiológicos realizados en ortostatismo, identificaremos un nivel hidroaéreo en el espacio pleural. Si conocemos la composición del líquido pleural podremos hablar de hidroneumotórax (trasudado + neumotórax), pioneumotórax (exudado + neumotórax), hemoneumotórax (sangre + neumotórax) o quiloneumotórax (quilo + neumotórax). 5.6. Mediastino

El mediastino es un espacio anatómico continuo situado en la porción media del tórax entre 137


Procedimientos y terapéuticas

Figura 17. Neumotórax en un paciente joven con un osteosarcoma en el extremo distal del fémur derecho. El estudio simple de tórax (superior) muestra un neumotórax derecho limitado por una fina línea pleural (flechas blancas) y múltiples nódulos pulmonares (flecha negra). La TC (inferior) muestra claramente el neumotórax y un nódulo metastásico de contornos nítidos.

ambas pleuras, el esternón por delante y la columna vertebral por detrás. La base del mediastino está formada por el diafragma. El ensanchamiento mediastínico es un hallazgo radiológico frecuente y sus causas son muy variadas. Según criterios descriptivos y diagnósticos y no crite138

rios anatómicos, el mediastino se ha dividido radiológicamente en varios compartimientos. Las divisiones radiológicas del mediastino se aprecian fácilmente en la proyección lateral del tórax. El mediastino anterior se sitúa entre el esternón y una línea imaginaria que descendería


Técnicas de imagen

por delante de la columna aérea de la tráquea y se continuaría por detrás del contorno cardiaco; en este espacio se encuentran el timo, las arterias y venas correspondientes a la cadena mamaria interna, los ganglios linfáticos y la grasa. El mediastino posterior incluiría las estructuras situadas entre una línea imaginaria trazada 1 cm por detrás del margen anterior de los cuerpos vertebrales del raquis dorsal. En el mediastino posterior se localizarían la aorta descendente, el sistema ácigos-hemiácigos, los nervios autónomos y la grasa. El mediastino medio se situaría entre el mediastino anterior y posterior. El mediastino medio o «espacio vascular» contiene la mayor parte de estructuras cardiovasculares del tórax, entre las que se incluyen el corazón y pericardio, la porción ascendente y el cayado de la aorta, la vena cava superior e inferior, las arterias y venas braquiocefálicas y las arterias y venas pulmonares. Además el mediastino medio contiene la tráquea y los bronquios principales, el esófago, los ganglios linfáticos y los nervios vago y frénico. Uno de los principales indicadores de patología a nivel mediastínico es su ensanchamiento y la irregularidad de sus contornos. Un ensanchamiento mediastínico puede estar condicionado por la técnica radiológica empleada y la proyección utilizada. El mediastino se ensancha normalmente en los estudios anteroposteriores y en los realizados con una distancia foco-placa corta; también en los pacientes que no han inspirado correctamente o se encuentran mal posicionados (rotados) en el momento del estudio y en los pacientes de edad avanzada con aterosclerosis y elongación de los vasos intratorácicos. En la proyección PA de tórax se observan diversas líneas y recesos originados por el contacto entre el aire pulmonar y diferentes estructuras anatómicas del mediastino. El conocimiento de estas líneas y recesos es muy útil para sospechar la presencia de patología mediastínica. Las líneas que con una mayor frecuencia se identifican radiológicamente son las siguientes: 5.6.1. Línea de reflexión pleural anterior

La línea de reflexión pleural anterior representa la aposición anterior de las hojas pleurales parietal y visceral de los lóbulos superiores. Se extiende caudalmente desde la

unión entre el manubrio y cuerpo esternal hasta unos centímetros más abajo. En los estudios simples de tórax aparece como una imagen lineal proyectada sobre la columna aérea de la tráquea. 5.6.2. Línea de reflexión pleural posterior

La línea de reflexión pleural posterior representa la aposición posterior de las hojas pleurales correspondientes a los lóbulos superiores por detrás de la tráquea y del esófago. Es más gruesa que la línea de reflexión anterior y se dirige, desde una posición más elevada que la línea anterior, caudalmente y de forma oblicua hacia la izquierda. 5.6.3. Receso pleuro-ácigo-esofágico

El receso pleuro-ácigo-esofágico es un receso anatómico de forma cóncava que se dirige caudalmente y de forma oblicua hacia la izquierda a partir de la porción inferior del cayado de la vena ácigos. Su margen interno está delimitado por la pared lateral del esófago. La tráquea es otro de los indicadores muy útiles en el estudio del mediastino. En la proyección PA, la tráquea aparece como una columna aérea mínimamente desviada hacia la derecha por el cayado aórtico. 5.6.4. Línea paratraqueal

La línea paratraqueal derecha consiste en la interfase producida por la pared traqueal derecha y las hojas pleurales del lóbulo superior derecho, situadas entre la columna aérea de la tráquea y el aire intrapulmonar. Su grosor es de 2-4 mm. En la proyección lateral, se muestra como una estructura radiolucente que se introduce en el tórax con una mínima angulación posterior. La pared traqueal posterior se distingue con claridad debido a que queda delimitada por el aire intratraqueal y la presencia de pulmón en su parte posterior. 5.6.5. Línea paraespinal

La línea paraespinal se debe a la adherencia de la pleura parietal a los cuerpos vertebrales del raquis dorsal. Esta situación crea una interfase lineal entre el aire pulmonar y las estructuras óseas descritas. En la proyección lateral de tórax se identifican diversas áreas radiolucentes localizadas a 139


Procedimientos y terapéuticas

nivel retroesternal, retrotraqueal, retrocardiaco y en la ventana aortopulmonar. El aumento de la densidad en cualquiera de estas zonas debe ser considerado anormal. El espacio retroesternal se localiza entre la tabla posterior del esternón y las estructuras vasculares del mediastino anterior (arteria pulmonar y aorta ascendente). Las causas más frecuentes de ocupación del espacio retroesternal son las adenopatías y las tumoraciones del mediastino anterior. Por detrás de la tráquea existe un espacio aéreo de forma triangular (espacio retrotraqueal) limitado en su base por el cayado aórtico y posteriormente por la columna dorsal. Cualquier opacidad visible en el espacio retrotraqueal debe ser considerada patológica. Los anillos vasculares congénitos (arteria subclavia aberrante) y el carcinoma esofágico pueden manifestarse radiológicamente ocupando el espacio retrotraqueal. La causa más frecuente de ensanchamiento mediastínico anterior, sobre todo en la población de edad avanzada, es la elongación y dilatación de las estructuras vasculares en los pacientes con ateromatosis. La patología tumoral más frecuente en el mediastino anterior son los tumores derivados del timo (timoma) y del tiroides (bocio endotorácico), tumoraciones de origen embrionario (teratomas) y linfomas. La diferenciación entre ellos puede establecerse en base a su localización anatómica y su morfología. El bocio endotorácico suele situarse en la porción más alta del mediastino y desplaza la tráquea o el esófago. La TC es útil para demostrar el origen tiroideo de la masa. Las adenopatías afectan difusamente al mediastino y producen unos contornos mediastínicos polilobulados. Las adenopatías son frecuentes en el linfoma, sarcoidosis, tuberculosis y metástasis. En algunos casos, los tumores malignos de origen embrionario y los timomas invasivos pueden presentarse como masas mediastínicas difusas siendo, en estos casos, difíciles de distinguir de adenopatías. No todo ensanchamiento del mediastino se debe a la presencia de tumoraciones o adenopatías. El aumento de la grasa mediastínica (lipomatosis) y la elongación de los vasos supraaórticos producen un ensanchamiento mediastínico que no se acompaña de 140

desplazamiento traqueal ni contornos polilobulados. La TC es la técnica ideal para el estudio de la patología mediastínica, siendo muy útil para localizar anatómicamente la lesión, valorar su composición y estudiar su extensión. Además, sirve para demostrar hallazgos no visibles en los estudios radiológicos simples tales como la presencia de calcificaciones y grasa. La RM es una prueba complementaria a la TC en el estudio de las masas mediastínicas. Su utilidad diagnóstica es superior a la TC en la valoración de los tumores neurogénicos de localización paravertebral; en estos casos es posible demostrar su localización intrarraquídea. Las masas del mediastino medio se originan a partir de las estructuras posteriores del corazón, esófago, árbol tráqueo-bronquial y ganglios linfáticos regionales. Los quistes broncogénicos localizados a nivel subcarinal presentan unos hallazgos en la TC y RM característicos (Fig. 18). 5.7. Diafragma

El diafragma es una estructura músculoaponeurótica difícil de estudiar radiológicamente debido a su fino grosor (entre 2 y 4 mm), su forma curvilínea y su continuidad con las partes blandas abdominales. Su función es doble, participar activamente en la fase inspiratoria de la respiración, y separar la cavidad torácica de la cavidad abdominal. Sin embargo, existe comunicación entre ambas cavidades a través de los forámenes aórtico, esofágico y de la vena cava inferior. El foramen aórtico, situado a nivel de la vértebra D12 y por detrás del ligamento arcuato izquierdo está atravesado por la aorta, conducto torácico, vasos linfáticos y las venas ácigos y hemiácigos. El foramen esofágico, localizado a nivel de la vértebra D10, y formado por las fibras más mediales de la crura derecha, está atravesado por el esófago, los nervios vagos anteriores y posteriores, las ramas esofágicas de la arteria y vena gástrica izquierda y algunos linfáticos. Finalmente, la vena cava inferior accede a la cavidad torácica a través de un foramen situado a nivel de las vértebras D8 y D9.


Técnicas de imagen

Figura 18. Quiste broncogénico localizado en mediastino medio. Superior) La imagen axial de RM potenciada en T1 a nivel de la arteria pulmonar izquierda demuestra una masa isointensa con la musculatura de la pared torácica y de contornos bien delimitados. Inferior) En la imagen RM potenciada en T2 a la misma altura que en A se confirma la naturaleza quística de la lesión que muestra una marcada hiperintensidad con respecto al resto de los tejidos.

La valoración radiológica del diafragma mediante estudios convencionales es muy difícil. En la mayoría de los casos debemos utilizar métodos diagnósticos complementarios como fluoroscopia directa, ultrasonografía, estudios baritados, TC y RM. Los hallazgos radiológicos anómalos más frecuentes del diafragma son la alteración de su posición y los cambios de su forma. Ambos hemidiafragmas tienen forma de «semiluna» situándose el derecho 3 cm más elevado que el

izquierdo. El aplanamiento diafragmático indica hiperinsuflación pulmonar y se asocia con la presencia de enfisema. La muscularización incompleta del diafragma (eventración) es frecuente y se caracteriza por la existencia de una fina hoja membranosa que sustituye a la parte que debería ser muscular. Generalmente las eventraciones son parciales y afectan a la mitad o a un tercio de un hemidiafragma. El déficit muscular se acompaña de la elevación de la porción del diafragma afectado. Las eventraciones 141


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congénitas suelen ser totales y afectan preferentemente al lado izquierdo. Radiológicamente es imposible distinguir entre una parálisis diafragmática y una eventración total. La existencia de defectos diafragmáticos, ya sean congénitos o adquiridos, permite el paso de contenido intraabdominal hacia el tórax. La herniación del contenido abdominal se produce a través de los forámenes posterolaterales de Bochdalek (canales pleuroperitoneales) o a través de los forámenes paraesternales anteriores de Morgagni. Cuando el defecto diafragmático es pequeño, las hernias congénitas pueden pasar clínicamente desapercibidas y aparecer de forma casual en estudios radiológicos posteriores. Sin embargo, cuando el defecto diafragmático es de gran tamaño y existe gran contenido intratorácico, requiere una actuación quirúrgica urgente. Al inicio de la gestación, la existencia de una hernia de Bochdalek puede ser causa de una hipoplasia pulmonar ipsilateral debida a la compresión crónica del contenido herniado sobre el parénquima pulmonar. Sin embargo, no existe hipoplasia pulmonar acompañante cuando la hernia se desarrolla al final del embarazo. Posteriormente a la neumatización del tracto gastrointestinal, la hernia diafragmática congénita se manifiesta radiológicamente con la presencia de un hemitórax izquierdo lleno de burbujas aéreas (asas intestinales intratorácicas) y un desplazamiento mediastínico hacia el lado contralateral. El diagnóstico radiológico diferencial debe plantearse fundamentalmente con la malformación adenomatoidea quística y la neumonía estafilocócica con neumatoceles (hay que tener en cuenta, no obstante, que ambas entidades tienen una aparición más tardía). Las hernias a través del foramen de Morgagni suelen contener grasa del epiplón, aunque en algunos casos pueden incluir colon, estómago e intestino delgado. En los adultos, suele asociarse a obesidad y a cualquier situación que se acompañe de un aumento significativo de la presión intraabdominal. Radiológicamente aparecen como una masa de forma redondeada que ocupa el ángulo cardiofrénico derecho y que en la proyección lateral de tórax adopta una situación anterior; en los casos en los que existe herniación de asas intestinales, podrán identificarse imágenes aéreas. 142

Los defectos diafragmáticos adquiridos suelen ser secundarios a traumatismos penetrantes o traumatismos abdominales secundarios a accidentes de tráfico. El contenido intraabdominal puede herniarse hacia la cavidad torácica en una fase aguda (precoz) o de manera retardada. En un significativo número de casos, la rotura diafragmática puede pasar inadvertida en el momento del traumatismo y descubrirse varios años después. El diagnóstico de rotura diafragmática es difícil cuando no hay herniación de estructuras intraabdominales o síntomas clínicos asociados. La parálisis frénica y los neumatoceles postraumáticos pueden simular una hernia diafragmática. La patología tumoral del diafragma es rara. El tumor benigno más frecuente es el lipoma y los tumores primarios malignos son todos de estirpe sarcomatosa, siendo el fibrosarcoma el tumor más frecuente. Las metástasis diafragmáticas no son raras y la mayoría de ellas se deben a la extensión directa de tumores de localización próxima como estómago, colon, riñón y glándulas suprarrenales. El diafragma puede también afectarse directamente en los casos de mesotelioma. Las tumoraciones diafragmáticas presentan hallazgos radiológicos inespecíficos. El papel de la RM en el estudio de la patología diafragmática es limitado, reservándose para aquellos pacientes en los que los hallazgos por TC son equívocos. Se ha demostrado la eficacia de la RM en el estudio de la movilidad diafragmática, en las hernias de Morgagni, rotura diafragmática y en colecciones líquidas peridiafragmáticas. La RM permite una visualización directa de la totalidad del diafragma tanto en planos coronales como sagitales; mediante la sincronización cardiaca y respiratoria podremos obtener imágenes diafragmáticas de gran calidad. La utilización de secuencias rápidas de gradiente de eco y también el uso de dispositivos de monitorización y de soporte cardiorrespiratorio adecuados, permiten su uso en pacientes traumáticos y hemodinámicamente inestables. El diafragma normal aparece como una banda hipointensa debido a su naturaleza músculo-tendinosa. Los signos de rotura incluyen la interrupción abrupta del contorno del diafragma y la herniación hacia cavidad torácica de la grasa abdominal y de las vísceras.


Técnicas de imagen

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Sección II 5.2

Técnicas de imagen Ecografía Juan Jiménez Gutiérrez

1. CONCEPTO

El diagnóstico ecográfico en el tórax es casi siempre complementario de los hallazgos obtenidos previamente en radiografías simples o en otros medios de diagnóstico por imagen: tomografía computarizada (TC), resonancia nuclear magnética (RM), medicina nuclear, etc. En algunas ocasiones, durante la realización de una ecografía abdominal por cualquier motivo, no relacionado con patología respiratoria, es el ecografista el primero en descubrir, por ejemplo, un derrame pleural no sospechado. La ecografía tiene diversas aplicaciones en patología respiratoria, como en el diagnóstico de la trombosis venosa periférica, que nos ayuda al del embolismo pulmonar, o en la valoración de la hipertensión arterial pulmonar, o de una posible insuficiencia ventricular izquierda; este capítulo se centra en el análisis de la ecografía torácica respiratoria, pulmonar y pleural, parietal, mediastínica y endoscópica. Como es conocido, debido a la diferencia de impedancia acústica entre el aire, el hueso y el resto de los tejidos corporales, existe una reflexión casi completa del ultrasonido en el tórax normal, lo que dificulta mucho la ecografía en esta región1. Sin embargo, el líquido tiene una

impedancia baja y se diferencia con gran exactitud del resto de los tejidos sólidos corporales, lo que supone una gran ventaja de la ecografía para detectarlo1. Esto es especialmente útil en el tórax, cuando, por ejemplo, en la radiografía simple aparece un hemitórax completamente opacificado2 (Fig. 1). También son conocidas las ventajas generales de la ecografía, que facilita el estudio de pacientes con mal estado general, incluso en la propia cama, de forma rápida, económica e inocua, lo que permite controles frecuentes, especialmente en niños para evitar la radiación. Asimismo, es un método ideal para localizar el punto adecuado para la toracocentesis o guiar drenajes o biopsias, de cualquier patología visible ecográficamente2. 2. TÉCNICA3

Cuando se explora por patología superficial, se deben emplear transductores lineales de alta frecuencia (7-10 MHz) y por tanto de gran resolución. El estudio se realiza en la pared torácica por vía intercostal. Con esas altas frecuencias, el ultrasonido se atenúa mucho y sólo penetra 4-5 cm. 145


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Figura 1. Radiografía simple (izquierda) de un varón de 35 años, diagnosticado de carcinoma broncogénico, con aumento de la disnea: hemitórax izquierdo opaco con desviación mediastínica contralateral. Se decide realizar ecografía (arriba): Imagen sagital con transductor abdominal de 3 MHz, a través del bazo (b). Se observa abundante derrame pleural izquierdo, con inversión del hemidiafragma y múltiples nódulos sólidos pleurales (p). Se confirma mediante biopsia, implantes pleurales metastásicos y derrame pleural a tensión, también metastásico, de su carcinoma pulmonar conocido.

Sin embargo, cuando se sospecha por la radiología o la clínica, patología más profunda, se explora con el transductor general del abdomen (3-4 MHz), que permite visualizar hasta 20 cm (Fig. 2). 146

Cuando se utilice la ecografía para determinar el punto de toracocentesis, se deberá explorar al paciente sentado o en la misma posición en la que se vaya a realizar el procedimiento; también se deberá anotar la determinación eco-


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Figura 2. Ecografías de un varón de 46 años con etilismo crónico, tos y fiebre, en el que la radiografía simple mostraba opacidad derecha extensa, indeterminada. En la ecografía con transductor abdominal, realizada a través del hígado, se observa en corte longitudinal (arriba) y transversal (abajo) una colección suprafrénica, preferentemente líquida, pero con tabiques y abundante contenido ecogénico: se comprobó empiema pleural secundario a neumonía abscesificada (nótese en los calibres de medida, la gran extensión del campo de visión ecográfica con el transductor abdominal).

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gráfica de la profundidad a la que se encuentre el líquido o la patología sobre la que se quiere intervenir con guía ecográfica. En los demás casos, se suele explorar al paciente en decúbito supino o en el decúbito la-

teral contrario al hemitórax que se está valorando (Fig. 3). Evidentemente, en la exploración ecográfica del tórax, se deberá intentar evitar el paso del haz ultrasónico por el aire pulmonar y el

Figura 3. Mujer de 57 años, en el octavo día del postoperatorio de apendicectomía complicada, con fiebre y dolor en costado izquierdo. La ecografía abdominal (superior) en sección ecográfica sagital del hipocondrio izquierdo, en decúbito lateral derecho, muestra ecogenidad suprafrénica izquierda, que se parece a la del hígado, pero con algunos puntos hiperecogénicos, rodeada de mínimo derrame pleural. Se realiza a continuación radiología simple de tórax (inferiores) que demuestran una opacidad mal definida en base pulmonar izquierda. Se confirmó neumonía en pirámide basal izquierda («hepatización» pulmonar ecográfica). 148


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hueso del esqueleto torácico y se utilizará, cuando sea posible, la «ventana acústica» del hígado o el bazo (Figs. 1 y 2).

de su motilidad (movimiento anormal, paradójico, paresia o parálisis frénica) o la relación de su movilidad con el volumen inspiratorio5.

3. INDICACIONES4

La ecografía se podrá emplear en medicina respiratoria, en cualquier lesión ocupante de espacio, que no esté oculta por el aire y/o el hueso, incluyendo cualquier área torácica, preferentemente en patología superficial. Así, puede ser útil en: sospecha de alteraciones del diafragma, patología pleural, lesión palpable en pared torácica, opacidad pulmonar superficial o basal, ensanchamiento mediastínico (especialmente en niños), como guía de cualquier procedimiento intervencionista sobre patología visible ecográficamente y, en el futuro, ecografía endoscópica por vía esofágica o bronquial, en el estadiaje de neoplasias torácicas (Tabla I). 3.1. Ecografía en patología diafragmática

Una de las indicaciones frecuentes de la ecografía en el tórax, es la determinación de la elevación de algún hemidiafragma en la radiografía simple (Fig. 4). Esta técnica ayuda a descartar patología en el propio diafragma o adyacente a él, en los espacios supra o subfrénicos (Figs. 5 y 6). También se debe utilizar ecografía (con estudio dinámico en tiempo real, durante la inspiración y espiración) cuando se sospeche patología

TABLA I Indicaciones de la ecografía torácica

Sospecha de alteraciones del diafragma Posible patología pleural Lesión palpable en pared torácica Opacidad pulmonar superficial o basal Ensanchamiento mediastínico (más en niños) Guía de procedimientos intervencionistas sobre patología visible ecográficamente Ecografía endoscópica en el estadiaje de neoplasias torácicas (en el futuro)

Figura 4. Radiografías posteroanterior (arriba) y lateral izquierda (centro) de tórax de un paciente de 60 años, fumador, con tos crónica. Se demuestra una elevación parcial del hemidiafragma derecho, en localización anteromedial. La ecografía (abajo) demuestra una simple lobulación frénica, con movilidad normal en el estudio dinámico en «tiempo real» y sin patología adyacente supra, ni infradiafragmática. 149


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Figura 5. Mujer de 58 años, que desde hace un mes tiene tos, expectoración y fiebre, con empeoramiento progresivo. Las radiografías de tórax, posteroanterior (arriba izquierda) y lateral izquierda (arriba derecha), muestran patología compleja en base pulmonar derecha. La ecografía (abajo) solicitada para valorar afectación pleuro-pulmonar y posible afectación subfrénica muestra en sección sagital ecográfica del hipocondrio derecho, signos sugestivos de hidatidosis hepática (flechas pequeñas), con interrupción del diafragma y posible migración transfrénica (flecha grande). En cirugía se confirmó quiste hidatídico hepático, con comunicación frénica con otro quiste en lóbulo pulmonar inferior. H, lóbulo derecho del hígado; d, diafragma derecho interrumpido (flecha grande); flechas pequeñas, lesión focal hepática mixta, que se corresponde con el quiste hidatídico encontrado en la cirugía.

Asimismo se visualiza con facilidad ecográficamente la inversión diafragmática, frecuente en los derrames pleurales abundantes (Fig. 1, derecha). Figura 6. Síndrome febril en una mujer de 38 años, que en el postoperatorio de una colecistectomía tiene dolor en el costado derecho. En la sección sagital ecográfica del hipocondrio derecho se observa, encima del diafragma (D) un derrame pleural, preferentemente anecoico, con pequeñas partículas ecogénicas en suspensión («líquido ecogénico»). Se visualiza también un triángulo hiperecogénico (A), que corresponde a atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho (LID) pulmonar. Existe asimismo una colección subfrénica derecha con múltiples finos tabiques que demostró ser en cirugía un absceso subfrénico con tabiques de fibrina y con exudado inflamatorio pleural derecho «de vecindad». A, atelectasia parcial del LID rodeada de derrame pleural con «líquido ecogénico»; H, lóbulo derecho del hígado; D, hemidiafragma derecho. 150

La ecografía también puede ayudar a valorar posible ruptura o perforación por trauma o proceso inflamatorio agresivo, especialmente parasitario (p. ej., hidatidosis o amebiasis) (Fig. 5).


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3.2. Ecografía en patología pleural6

Como es bien sabido, la ecografía es un método ideal para ver colecciones líquidas, por lo que es especialmente útil en el diagnóstico y localización de posible derrame pleural de cualquier naturaleza. También permite su cuantificación, con cálculos volumétricos aproximados y observar su evolución con ecografías seriadas. Además, el aspecto y la semiología ecográfica pueden ayudar a investigar el tipo de derrame pleural7 (Tabla II). 3.2.1. Signos ecográficos sugestivos de benignidad

El trasudado pleural suele ser completamente anecoico, aunque también existen casos de exudado que tienen el mismo aspecto ecográfico. Por ello, este signo es inespecífico y habrá que valorar los datos clínicos, y en su caso la analítica, de dicho derrame anecoico. La mayoría de los exudados tienen pequeñas partículas ecogénicas en suspensión, flotantes y móviles (Fig. 6); es lo que se denomina en semiología ecográfica «líquido ecogénico»1. También es frecuente en los derrames inflamatorios benignos la presencia de tabiques de fibrina, que a veces son numerosos y gruesos, especialmente en empiema o tuberculosis pleural (Fig. 7). El empiema pleural organizado, puede tener un aspecto francamente ecogénico, que se puede confundir con procesos sólidos (Fig. 2)7.

implantes metastásicos (Fig. 1). En estos casos, el derrame pleural actúa como «ventana acústica», para visualizar con facilidad los nódulos murales8. La ecografía puede ser también muy útil para realizar punción guiada de dichos implantes, lo que permitirá su confirmación citológica. A veces se aprecia ecográficamente un marcado engrosamiento pleural que puede ser focal, en forma de placas, o con más frecuencia difuso. Cuando el grosor pleural, medido ecográficamente, es mayor de 10 mm, es un signo muy sugestivo de malignidad6. Puede verse tanto en metástasis como en tumor primario maligno (p. ej., mesotelioma). 3.3. Ecografía en lesiones de la pared torácica

Cualquier lesión palpable o signo radiológico que haga sospechar patología en la pared del tórax es especialmente subsidiario de estudio ecográfico, debido a su situación superficial9. Ello permitirá valorar el posible engrosamiento del tejido celular subcutáneo, debido a cualquier causa: contusión o hemorragia traumática, edema o absceso por celulitis, tumoración de partes blandas (p. ej., lipoma) o incluso patología del cartílago o del periostio costal10. Esto puede ser útil en los procesos inflamatorios o traumáticos que afectan a la porción car-

3.2.2. Signos ecográficos sugestivos de malignidad

La presencia de nódulos sólidos fijos en el espacio pleural es un dato muy a favor de TABLA II Ecografía en derrame pleural

Signos sugestivos de benignidad Líquido completamente anecoico Detritus o pequeñas partículas flotantes móviles («líquido ecogénico») Tabiques finos y/o grosor pleural menor de 4 mm Signos sugestivos de malignidad Nódulos sólidos en la pared pleural Engrosamiento pleural mayor de 10 mm

Figura 7. Varón de 45 años con disnea notable, que en una radiografía simple de tórax muestra una opacificación inespecífica del hemitórax izquierdo. En la ecografía de la base pulmonar izquierda se demuestra abundante derrame pleural, con una compleja red de septaciones, tabicando el espacio pleural. Se confirmó bacteriológicamente tuberculosis pleural. 151


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tilaginosa de las costillas, que como es sabido, son radiotransparentes y no se pueden valorar radiológicamente10. También se ha postulado la ecografía como método alternativo en el diagnóstico de las fracturas de las costillas11 y del esternón12. En nuestra experiencia la ecografía es claramente inferior a la radiología en estas indicaciones. 3.4. Ecografía en patología parenquimatosa pulmonar

Cualquier patología pulmonar, vista radiológicamente, que sustituya el aire bronquioalveolar por tejido sólido o líquido y que esté en contacto con la superficie torácica, es subsidiaria de estudio ecográfico13. Esta situación se puede dar en consolidaciones neumónicas

Figura 8. Varón de 16 años, con leves molestias en el costado derecho. En las radiografías simples (arriba), se descubre una gran opacidad en base pulmonar derecha de características indeterminadas. Se realiza a continuación una ecografía (abajo derecha) para evitar la radiación, demostrándose en la sección sagital una gran masa quística unilocular torácica, que desplaza e invierte el hemidiafragma. En la cirugía se confirmó un quiste hidatídico pulmonar. H, lóbulo derecho hepático; Q, quiste; R, riñón derecho; flechas, hemidiafragma derecho invertido. 152

(Fig. 3) o en cualquier masa pulmonar periférica (Fig. 8). También se puede visualizar la atelectasia pulmonar, cuando se acompaña de derrame pleural (Fig. 6). La ecografía es útil para guiar punciones de lesiones pulmonares periféricas14, especialmente en niños, para evitar el riesgo de la radiación ionizante15. 3.5. Ecografía en patología mediastínica

Aunque en su mayor parte el mediastino está rodeado por aire o hueso y por tanto oculto al ultrasonido, existen algunas zonas accesibles al estudio ecográfico. Esto es especialmente posible por la vía supraesternal o paraesternal16.


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Con los ecógrafos modernos, que incorporan Doppler color para la valoración del flujo vascular, se distinguen con facilidad las masas mediastínicas y/o adenomegalias, de las lesiones vasculares16. La utilidad máxima de la ecografía en el mediastino es en la edad pediátrica, para evitar la radiación15. Además en el niño se plantea, a veces, el diagnóstico diferencial entre timo normal y masa mediastínica de otra naturaleza, y la ecografía puede resolver esa duda de forma rápida e inocua17. En el adulto también se puede recurrir a la ecografía para el estudio de posible bocio con componente intratorácico, explorando por vía supraesternal. El demostrar ecográficamente que la masa en estudio no depende del tiroides, permitirá intentar el diagnóstico diferencial con otras masas del mediastino anterior (timoma, teratoma, adenomegalias, etc.)16. Asimismo, la vía paraesternal puede ser útil para valorar ecográficamente la ocupación del seno cardiofrénico, descubierta en radiología simple de tórax (Fig. 9).

4. PRESENTE Y FUTURO DE LA ECOGRAFÍA ENDOSCÓPICA EN PATOLOGÍA PULMONAR Y MEDIASTÍNICA

El desarrollo reciente de transductores ecográficos en miniatura, con muy altas frecuencias (15-30 MHz), conectados a endoscopios, ha permitido introducir la ecoendoscopia como técnica auxiliar del diagnóstico y la guía de biopsias, especialmente en los servicios de medicina digestiva, con alta tecnología, en la última década18. En el caso del tórax, se han realizado trabajos de investigación clínica de ecoendoscopia transesofágica, principalmente para localizar adenopatías mediastínicas, en pacientes con neoplasia pulmonar probada, en un intento de estadiaje preoperatorio19. Esta técnica permite la biopsia guiada por ecografía de las adenopatías sospechosas, vistas a través del esófago. También se está comenzando a realizar la ecoendoscopia a través del broncofibroscopio, lo que asimismo permite la biopsia transbron-

Figura 9. En la radiografía posteroanterior de tórax (izquierda), realizada a una mujer de 50 años, por un preoperatorio ginecológico, se descubre una dudosa masa en el ángulo cardiofrénico derecho. En la ecografía en sección axial, se demuestra una seudomasa a dicho nivel (m), sólida, relativamente homogénea, bien marginada, sugestiva de benignidad, a la derecha (d) del corazón (c). En la tomografía computarizada se comprobó como paquete graso pericárdico, a dicho nivel, sin significación clínica. 153


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quial, guiada por ecografía, de pequeños ganglios, principalmente para la estadificación del carcinoma broncogénico20. El mismo grupo de investigadores postula, en un reciente estudio, la posible utilidad de la ecografía endobronquial para diferenciar la infiltración tumoral de la pared de la vía aérea, respecto de la simple compresión extrínseca21. En nuestro hospital no tenemos experiencia propia con estos procedimientos ecográficos endoscópicos, pero estamos seguros de que se abrirán paso en un futuro cercano. Esto podrá evitar mediastinoscopias y/o biopsias transbronquiales «a ciegas», especialmente en la región subcarinal, que pueden ser falsamente negativas, por no contar con imagen ecográfica para guiar la biopsia de la lesión sospechosa20,21. 5. CONCLUSIONES

La ecografía permite, por sus ventajas (inocuidad, bajo coste comparativo y flexibilidad, incluso en la propia cama del paciente), completar los hallazgos de la radiología torácica simple, en numerosas situaciones prácticas; así, es especialmente útil en: sospecha de patología del diafragma, pleura, pared torácica o bases pulmonares; también se puede utilizar en patología mediastínica, sobre todo en niños, para evitar radiación; la ecografía es asimismo muy valiosa en la localización y guía de los procedimientos intervencionistas diagnósticos y terapéuticos en medicina respiratoria. En un futuro cercano, la ecografía conectada al fibroscopio por vía esofágica y/o bronquial, podrá ampliar el campo de esta técnica en el tórax. BIBLIOGRAFÍA 1. Jiménez Gutiérrez J. Artefactos en Ecografía Clínica en escala de grises: ¿fuentes de error o signos de utilidad en el Diagnóstico por imagen? Tesis Doctoral. U. Complutense de Madrid. 1996. págs. 3-10. 2. Brant WE. Chest. En: MacGahan JP, Golberg BB, Editores. Diagnostic Ultrasound a logical approach. Editorial Lippincott-Raven. Philadelphia-New York 1998. págs. 1063-1086. 154

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Sección II 5.3

Técnicas de imagen Gammagrafía Ignasi Carrió Gasset

La gammagrafía pulmonar de perfusión y ventilación es un procedimiento diagnóstico que proporciona información sobre la distribución relativa de la perfusión y de la ventilación de los pulmones mediante la detección y registro de la distribución pulmonar de radiofármacos administrados al paciente. 1. GAMMAGRAFÍA DE PERFUSIÓN

El radiofármaco básico para el estudio de perfusión pulmonar es 99mTc en partículas formadas por la agregación de albúminas humanas (macroagregados de albúmina marcados) y comúnmente designados como MAA-99mTc. Estas partículas poseen tamaños que oscilan entre 10 y 100 micras, midiendo en su mayoría alrededor de 50 micras de diámetro. Estas dimensiones corresponden aproximadamente al diámetro de las arteriolas pulmonares más finas y son mayores que el diámetro de los capilares venosos post-alveolares. Cuando los MAA son inyectados por vía venosa, pasan por el ventrículo derecho y la vena pulmonar y llegan a la red arterial pulmonar, donde se distribuyen por el árbol vascular siguiendo el flujo sanguíneo, como minúsculos émbolos distribuidos por las arteriolas y capilares. La obten-

ción de imágenes gammagráficas se inicia inmediatamente después de la administración del trazador. Las regiones hipoperfundidas, ya sea por tromboembolismo o por procesos parenquimatosos, se observan como áreas fotopénicas o de reducción regional de concentración radiactiva1. La circulación pulmonar adulta normal comprende un promedio de 300 millones de unidades arteriolares y 280 billones de unidades capilares. El número de partículas contenidas en una dosis de MAA varía entre 600.000 y 1.200.000. Por tanto, durante la realización de una gammagrafía pulmonar de perfusión, menos del 1% de los pequeños segmentos vasculares permanece temporalmente obstruido, sin ninguna consecuencia para la perfusión pulmonar. Posteriormente, las partículas de MAA se fragmentan espontáneamente y son fagocitadas, desapareciendo de los pulmones con un tiempo medio de 4 a 8 horas. 2. GAMMAGRAFÍA DE VENTILACIÓN

Para los estudios de ventilación pulmonar se han propuesto varios radiofármacos. Los indicadores en estado gaseoso se consideraron en primer lugar, particularmente el 133Xe, 127Xe y 157


Procedimientos y terapéuticas

el 85Kr. Por dificultades logísticas se sustituyeron por aerosoles de ácido dietilentriaminopentaacético o DTPA- 99mTc o por Pseudogas99m Tc. Estos trazadores están formados por micropartículas de un tamaño promedio de 2 micras, que tras ser inhaladas por el paciente se impactan en los bronquiolos terminales. La gammagrafía de ventilación suministra información sobre el grado de distribución relativa del aire en los pulmones, y evidencia los sectores que están hipoventilados o no ventilados. En un pulmón previamente sano que presente un tromboembolismo, la gammagrafía de ventilación será normal (en ausencia de infarto pulmonar), pues a corto plazo la isquemia no interfiere con la llegada de aire a los alveolos. Así pues, una gammagrafía de perfusión que evidencie uno o más defectos segmentarios en presencia de gammagrafía de ventilación normal constituye un patrón altamente específico de tromboembolismo pulmonar. 3. ASPECTOS TÉCNICOS DE LA GAMMAGRAFÍA DE PERFUSIÓN

No se requiere preparación especial ni suspensión de ninguna medicación previa. Las únicas contraindicaciones son el embarazo y los casos de grandes comunicaciones arterioveno-

sas, generalmente en presencia de malformaciones congénitas, más frecuentes en niños. En el caso de comunicaciones arteriovenosas de pequeño débito se debe reducir el número de partículas a inyectar. La dosis de MAA marcados con 99mTc es habitualmente de 1,8 a 3 MBq/kg (50 a 80 uCi/kg) en aproximadamente 1 a 3 ml. La dosis administrada contiene entre 600.000 y 1.200.000 partículas para un paciente adulto. En presencia de comunicación arteriovenosa o de hipertensión pulmonar el número de partículas inyectadas no debe exceder de 600.000. En el momento de la inyección, el paciente debe estar en decúbito dorsal con el tórax en posición horizontal, para reducir al máximo el gradiente de flujo sanguíneo que aumenta desde los ápices a las bases y que produciría una acumulación preferente de las partículas en las bases pulmonares. El flujo se debe distribuir homogéneamente en todos los niveles de los pulmones. La gammagrafía se inicia inmediatamente después de la administración de la dosis de MAA. Para una correcta visualización de todas las regiones pulmonares, se obtienen imágenes gammagráficas en proyección anterior, posterior, oblicuas posteriores (generalmente entre 45 y 55 grados) y laterales (Fig. 1). Las proyecciones oblicuas anteriores no favorecen la buena visualización de ambos pulmones por la interposición cardiaca y habitualmente no se

Figura 1. Gammagrafía de ventilación/perfusión normal. Distribución fisiológica homogénea de Pseudogas-99mTc (ventilación: visión anterior, oblicua posterior derecha y oblicua posterior izquierda) y de MAA99m Tc (perfusión: visión anterior, oblicua posterior derecha, oblicua posterior izquierda, posterior, perfil derecho y perfil izquierdo) en ambos pulmones. 158


Técnicas de imagen

utilizan. Para obtener una buena calidad de imagen, la duración de la obtención las imágenes es habitualmente de 60 a 100 s, utilizando una gammacámara convencional. 4. ASPECTOS TÉCNICOS DE LA GAMMAGRAFÍA DE VENTILACIÓN

El procedimiento de inhalación lógicamente requiere la colaboración del paciente. Las contraindicaciones son las mismas que para la gammagrafía de perfusión. Las comunicaciones arteriovenosas y la hipertensión pulmonar no representan restricciones. Los radiofármacos más habituales en la actualidad son los aerosoles de DTPA-99mTc o el Pseudogas-99mTc. La dosis efectivamente depositada en el árbol bronquial oscila entre 10 y 18,5 MBq (300 a 500 uCi). En el caso de utilizar un nebulizador, conviene recordar que gran parte del aerosol se pierde en los conductos y permanece en el líquido, por lo que la actividad se debe ajustar debidamente. Existen varios tipos comerciales de nebulizadores específicos para producir aerosoles radiactivos, que cuentan con un recipiente que contiene el líquido debidamente blindado y con tubos desechables. En el caso de utilizar Pseudogas existen circuitos cerrados comerciales que permiten una preparación y dispensación eficaces del radiofármaco. El paciente inhala durante 3 a 5 min, realizando inspiraciones tan profundas como sea posible. Como la gravedad no tiene tanta acción sobre la ventilación como sobre la perfusión, el paciente puede inhalar en posición de sedestación. Es recomendable que la inhalación sea realizada en ambientes con extracción forzada. La obtención de las imágenes gammagráficas puede iniciarse inmediatamente. De la misma forma que en la gammagrafía de perfusión se prefieren las imágenes planares en decúbito dorsal, y se obtienen las mismas proyecciones pulmonares para facilitar la comparación directa de las imágenes de ventilación con las de perfusión. En la mayor parte de situaciones clínicas, es conveniente que la gammagrafía de perfusión y la de ventilación se realicen simultáneamen-

te en la misma sesión exploratoria. Un procedimiento habitual consiste en realizar primero la gammagrafía de ventilación utilizando una dosis pequeña de 99mTC, seguida de la gammagrafía de perfusión utilizando una dosis 10 veces mayor, lo que permite la interpretación de las imágenes de perfusión sin interferencia de las imágenes de ventilación. Con las dosis habitualmente utilizadas, los pulmones de un adulto absorben 2,6 mGy/37 MBq (260 mrad/mCi). La dosis absorbida en cuerpo entero es de 0,6 mGy (60 mrad). Es decir, que estas exploraciones no producen una dosis de irradiación significativa y pueden repetirse siempre que estén correctamente indicadas. 5. INTERPRETACIÓN 5.1. Tromboembolismo pulmonar

Por los mecanismos fisiopatológicos que caracterizan el tromboembolismo pulmonar (TEP), la presencia de defecto de perfusión en uno o más segmentos pulmonares en la gammagrafía de perfusión, en concomitancia con una gammagrafía de ventilación normal, es un hallazgo altamente específico de TEP (Fig. 2). Una radiografía de tórax reciente normal o la observación en el ecocardiograma de un aumento de dimensiones del ventrículo derecho y signos de hipertensión pulmonar, apoyan el diagnóstico. De la misma manera, una gammagrafía de perfusión normal acompañada de un estudio de ventilación normal, prácticamente permite descartar el diagnóstico de TEP. Por otra parte, la observación de defectos nítidos de perfusión y ventilación concordantes excluyen una embolia reciente e indican proceso parenquimatoso, que en presencia de historia clínica que sugiera embolia previa pueden corresponder a un infarto pulmonar (Fig. 3). No obstante, un gran número de pacientes de edad avanzada, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca o con valvulopatías presentan a menudo alteraciones de ventilación y, secundariamente, de perfusión importantes. En estos casos, las gammagrafías son heterogéneas, con defectos de difícil interpretación que pueden enmascarar un tromboembolismo. 159


Procedimientos y terapéuticas

Figura 2. Múltiples defectos de perfusión en ambos pulmones de morfología segmentaria con ventilación normal. Patrón gammagráfico característico de TEP.

Exceptuando los casos de gammagrafía de perfusión y ventilación enteramente normales y los casos con perfusión típicamente alterada con ventilación normal, la interpretación de la gammagrafía de perfusión/ventilación no es simple en la práctica, especialmente en presencia de alteraciones pulmonares previas. La evaluación de los defectos debe excluir artefactos, malformaciones, o visceromegalias, por lo que es importante interpretar las imágenes gammagráficas conjuntamente con una radiografía de torax reciente (24 horas) o la tomografía axial computarizada (TAC) si está disponible.

Es importante verificar si el defecto puede ser identificado en por lo menos dos segmentos pulmonares y si están presentes en al menos dos proyecciones diferentes. Al examinar defectos subsegmentarios es importante observar cuidadosamente las proyecciones correspondientes de ventilación: si hubiera defectos o disminución focal concordante se considera improbable la presencia de embolismo. Si hubiera un defecto subsegmentario único evidente asociado a la ausencia de alteración de ventilación, el diagnóstico de embolismo se puede considerar altamente probable (Fig. 4).

Figura 3. Defecto de perfusión y de ventilación concordantes, en visión anterior y posterior, sugiriendo lesión parenquimatosa. 160


Técnicas de imagen

Figura 4. Defecto de perfusión segmentario único con ventilación normal en un paciente con TEP, en visiones posterior y oblicua posterior derecha.

Por el contrario, la observación de numerosas irregularidades difusas de predominio apical, concordantes o no con el estudio de ventilación, hacen improbable el diagnóstico de tromboembolismo (Fig. 5). El tamaño de un defecto se define como pequeño si es menor de un segmento anatómico, como moderado si está entre el 25 y el 75%, y grande si supera el 75%. La observación de imágenes de perfusión acentuadamente heterogéneas, con múltiples focos en cuña, principalmente periféricos, e imágenes de ventilación normales o apenas discretamente heterogéneas sugiere la posibi-

lidad de microembolismos. Se ha señalado que la historia clínica y el estudio de perfusión pueden a menudo ser suficientes para el diagnóstico no invasivo de la embolia pulmonar, con una sensibilidad del 92% y especificidad del 87%2. No obstante, la gammagrafía de ventilación es importante en los casos de perfusión heterogénea con múltiples alteraciones. En la actualidad la interpretación de la gammagrafía de perfusión/ventilación debe hacerse en el contexto del uso creciente de la TAC helicoidal3,4 y de las determinaciones de Dímero D5,6. Los pacientes con TEP tienen con-

Figura 5. Perfusión y ventilación heterogéneas y marcadamente disminuidas en las regiones apicales. Patrón altamente sugestivo de enfermedad obstructiva crónica. 161


Procedimientos y terapéuticas

centraciones significativamente más altas que los que no padecen TEP. Sin embargo, un valor normal no se asocia siempre a gammagrafía de ventilación/perfusión de baja probabilidad. Por todas estas dificultades se ha propuesto interpretar la gammagrafía de perfusión/ventilación según niveles de probabilidad de demostrar efectivamente un tromboembolismo. La clasificación más conocida es la proporcionada por el estudio multicéntrico PIOPED, que contiene el mayor banco de datos de gammagrafía pulmonar y que ha sido revisado en publicaciones posteriores7-11. Los criterios conocidos como criterios PIOPED modificados son los que se enumeran a continuación. 5.1.1. Alta probabilidad de embolismo pulmonar

Dos o más defectos grandes de perfusión segmentarios con ventilación conservada y radiografía normal o el equivalente aritmético en defectos moderados o grandes y moderados. (Dos defectos grandes de perfusión con ventilación y radiografía normales son límites para «alta probabilidad». En particular, un observador puede clasificar correctamente como «alta probabilidad» un determinado estudio con este patrón de alteración. En general, para la categoría de «alta probabilidad» se recomienda que estén presentes más alteraciones de perfusión con ventilación y radiografía normales). Un defecto grande segmentario de perfusión y 2 o más defectos segmentarios moderados, con ventilación y radiografía normal. Cuatro o más defectos segmentarios de perfusión con ventilación y radiografía normales. 5.1.2. Probabilidad intermedia de embolismo pulmonar

Un defecto moderado a 2 defectos grandes segmentarios en perfusión con ventilación conservada y radiografía normal o el equivalente aritmético en defectos moderados o grandes más moderados. Defectos concordantes de V/Q con opacidad radiológica en el tercio inferior pulmonar. Defectos concordantes V/Q y derrame pleural pequeño. Un defecto único moderado concordante de ventilación perfusión con radiografía de tórax transparente. (Defectos V/Q únicos concordantes 162

son límites para «baja probabilidad» y, por tanto, debieran ser clasificados de «probabilidad intermedia» en la mayoría de los casos por la mayoría de los observadores, aunque un observador particular puede correctamente interpretar un estudio determinado con el patrón de «baja probabilidad»). Dificultad en clasificar como baja o alta o no descrito en baja o alta probabilidad. 5.1.3. Baja probabilidad de embolismo pulmonar

Defectos de perfusión no segmentarios (p. ej., cardiomegalia, aorta agrandada, hilios agrandados, diafragma elevado). Cualquier defecto de perfusión con anormalidad en radiografía de tórax significativamente más grande. Cualquier número de defectos segmentarios pequeños de perfusión, con una radiografía de tórax normal. Defectos rodeados por pulmón normalmente perfundido (signo de la banda activa). Defectos concordantes V/Q y derrame pleural grande. Defectos concordantes V/Q con opacidad radiológica en 2/3 superiores del pulmón. Defectos de perfusión múltiples con alteración concordante de ventilación, sin importar su tamaño, con radiografía de tórax normal. 5.1.4. Normal

Ausencia de defectos de perfusión o contornos de perfusión con forma exacta a la de la radiografía de tórax. Nótese que la impresión aórtica o hiliar pueden ser vistas en la radiografía de tórax y/o el estudio de ventilación puede ser anormal. Los estudios de perfusión y de ventilación pueden utilizarse para documentar el efecto de los tratamientos trombolíticos. No obstante, las alteraciones de la perfusión secundarias al TEP pueden persistir por largo tiempo y observarse en la gammagrafía de perfusión, incluso después de suspendido el tratamiento de heparinización y desaparecidos los síntomas12. 5.2. Patología pulmonar inflamatoria e infiltrativa

El radiofármaco más comúnmente utilizado para la evaluación de procesos inflamatorios pulmonares es el citrato de galio-67. En una


Técnicas de imagen

Figura 6. Captación patológica de galio-67 en el tórax de un paciente según el patrón característico de sarcoidosis.

importante proporción de las enfermedades pulmonares difusas, el daño está asociado a infiltración inflamatoria de los espacios alveolares e intersticiales. En el espacio vascular, el galio se une a la transferrina. La inflamación, el aumento de la permeabilidad capilar y la presencia de células que tienen afinidad por el complejo galio-transferrina pueden explicar la captación del galio en los procesos inflamatorios pulmonares. Asimismo, los receptores de transferrina en la superficie celular parecen desempeñar un papel importante en la localización de galio en algunas enfermedades pulmonares difusas13. En la mayoría de las enfermedades pulmonares difusas, la gammagrafía con galio-67 refleja el grado de actividad inflamatoria pulmonar. El estudio puede también identificar enfermedad subclínica y así ser utilizado para la evaluación de respuesta al tratamiento7-9. La concentración de galio en los pulmones normales 48 horas después de la administración de la dosis es muy baja, lo que implica que cualquier captación anormal resulta de fácil detección. Existe captación fisiológica normal de galio en otras áreas del tórax tales como el esqueleto, con observación eventual de captación ligera en la parrilla costal, columna vertebral y escápula. La captación en el esternón muchas veces es bastante prominente. El timo es frecuentemente observado en niños. En mujeres puede darse captación normal en las mamas, aumentadas durante la gravidez y menstruación, así como después del parto.

La gammagrafía con galio-67 es un indicador muy sensible de la presencia de enfermedad activa. Aunque las características de las imágenes en general no permitan diferenciar las innumerables patologías que presentan captación anormal de galio en los pulmones, el método es muy sensible y específico para detectar o excluir la presencia de enfermedad inflamatoria activa, siendo superior a los métodos radiológicos, por lo que hace tanto a la detección precoz del proceso inflamatorio como a su desaparición. Diversas enfermedades, reacciones a drogas y exposición ambiental pueden presentar captación anormal de galio-67 en los pulmones14-16. 5.2.1. Infecciosas

Tuberculosis, blastomicosis, filariosis, aspergilosis, por Pneumocystis carinii, por citomegalovirus. 5.2.2. Reacciones a drogas

Amiodarona, bleomicina, busulfán, ciclofosfamida, metotrexate. 5.2.3. Enfermedades provocadas por compuestos orgánicos e inorgánicos

Carbón, silicosis, asbestosis, beriliosis. 5.2.4. Enfermedades de causa desconocida

Sarcoidosis (Fig. 6), fibrosis pulmonar idiopática, histiocitosis X, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatopolimiotesis, 163


Procedimientos y terapéuticas

lupus, artritis reumatoide, pneumonitis intersticial linfocítica. 8. 5.2.5. Misceláneas: síndrome del distrés respiratorio del adulto, irradiación

En combinación con el lavado broncoalveolar o la biopsia, la gammagrafía con galio es una herramienta útil para el evaluación inicial de la alveolitis en muchas de las enfermedades pulmonares inflamatorias difusas17-19. Durante el curso del tratamiento, el galio-67 puede determinar la efectividad del tratamiento en la reducción de la inflamación alveolar.

9. 10. 11.

12. BIBLIOGRAFÍA 1. Carrió I, González P eds. Medicina Nuclear, Aplicaciones Clínicas. Masson, Barcelona 2003. 2. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, et al. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: Results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism Diagnosis (PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1387-1393. 3. Paul JF, Fiessinger JN, Hernigou A, et al. Pulmonary embolism: is scintigraphy useful after initial angio-CT? J Radiol 2000; 81:882-884. 4. Burkill GJ, Bell JR, Padley SP. Survey on the use of pulmonary scintigraphy, spiral CT and conventional pulmonary angiography for suspected pulmonary embolism in the British Isles. Clin Radiol 1999; 54:807-810. 5. Bounameaux H, Cirafici P, De Moerloose P, et al. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991; 337:196-200. 6. Eitha T, Speiser W, Dudczak R. Pulmonary embolism. Efficacy of D-dimer and thrombin-antithrombin III complex determinations as screening tests before lung scanning. Chest 1991; 100:1536-1541. 7. PIOPED Investigators. Value of the ventilationperfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Prospective Investigation of Pul-

164

13. 14. 15.

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Sección II 5.4

Técnicas de imagen Tomografía por emisión de positrones Antonio Maldonado Suárez

1. CONCEPTO

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de medicina nuclear (MN) que permite obtener imágenes de la distribución de moléculas administradas al paciente1. Es la imagen molecular, complemento de la información anatómica que proporcionan la tomografía axial computarizada (TAC) o la resonancia magnética (RM). Es una técnica de imagen que surge en la década de 1970 en Estados Unidos2, implantándose en la práctica clínica diaria durante la década de 1990. Fue introducida en nuestro país en 1995. 2. BASES Y FUNDAMENTOS

La PET, a diferencia de otras técnicas de MN, utiliza isótopos de vida media corta o muy corta que van unidos a las moléculas que se quieren visualizar. Esta unión (isótopo-molécula) es lo que llamamos radiofármaco. Los isótopos PET son 11carbono, 15oxígeno, 13nitrógeno y 18flúor, que son producidos en un ciclotrón. Los tres primeros tienen una vida media (duración) muy corta, inferior a los 20 minutos. El último, el 18F, posee una vida media de

110 minutos, lo que permite su uso en centros que no posean ciclotrón. El isótopo es introducido en una molécula en un laboratorio de radiofarmacia3. El radiofármaco obtenido es posteriormente inyectado al paciente, produciéndose imágenes de su distribución en una Cámara PET (Fig. 1) El radiofármaco más utilizado en la clínica diaria es un análogo de la glucosa, la 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG); este radiofármaco ha permitido la introducción de la técnica PET a nivel hospitalario, a pesar de que existen en la actualidad cerca de 3.000 radiofármacos sintetizados4. La 18F-FDG se introduce en el interior de la célula al igual que la glucosa pero, a diferencia de ésta, no continúa el ciclo bioquímico de la misma sino que queda atrapada en el interior celular5. En el caso de las células cancerígenas (y algunos tejidos sanos como el cerebro, el miocardio o en menor medida el hígado) (Fig. 2), existe un incremento en el paso de la glucosa al interior celular en comparación con las células sanas. Esto conlleva un aumento del atrapamiento de la FDG y por tanto una mayor visualización de este tipo de células en la imagen PET, que podríamos denominar como PET-FDG. Esta propiedad fisiopatológica es el motivo de que la Oncología sea la 165


Procedimientos y terapéuticas

Figura 1. Cámara PET.

principal aplicación clínica de la PET-FDG (más del 80% del total de estudios). En el momento actual, el Ministerio de Sanidad y Consumo tiene bajo uso tutelado 10 indicaciones PET (Tabla I).

Cerebro

Mucosas Músculo

Miocardio

Riñones Colon

Vejiga

Figura 2. Imagen PET-FDG normal. 166

3. INDICACIONES CLÍNICAS GENERALES 3.1. Oncología

La oncología es la principal indicación clínica de la PET-FDG6. Debido a su capacidad de visualizar lesiones malignas de moderado-alto grado al poder obtener imágenes del metabolismo celular, la PET-FDG es de gran utilidad en las neoplasias de mayor incidencia en la población española. Tumores tales como los de pulmón, mama, colon, linfomas, cabeza-cuello o melanoma son susceptibles de ser analizados mediante PETFDG. Dado que estamos analizando el metabolismo de las células cancerígenas, su detección será más precoz que las alteraciones morfológicas, parámetro utilizado por la TAC o la RM. Además se podrán detectar también de forma más precoz los efectos de los tratamientos tanto quimio como radioterápicos en comparación con esas técnicas convencionales. Por el contrario, la falta de definición anatómica de la PET-FDG conlleva el que imágenes híbridas PET-TAC o PET-RM proporcionen al especialista una visión completa de la enfermedad, fundamental especialmente cuando se prevean procedimientos quirúrgi-


Técnicas de imagen

TABLA I Indicaciones PET-FDG actuales bajo uso tutelado por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo

Situación clínica

Indicación

Melanoma maligno recurrente susceptible de cirugía radical

Re-estadificación

Carcinoma colorrectal recurrente potencialmente operable

Re-estadificación

Nódulo pulmonar solitario radiológicamente indeterminado

Diagnóstico benignidad/ malignidad

Carcinoma de pulmón no microcítico

Estadificación preterapéutica

Tumores cerebrales ya tratados

Diagnóstico diferencial recidiva/radionecrosis

Linfomas Hodgkin y No-Hodgkin

Estadificación, re-estadificación y valoración de masa residual

Tumores malignos de cabeza y cuello recidivantes susceptibles de cirugía radical

Re-estadificación

Cáncer de tiroides recurrente

Re-estadificación

Tumor de origen desconocido

Localización del foco tumoral primario

Epilepsia fármaco-resistente

Localización del foco epileptógeno

cos. La imagen PET-FDG posee, al igual que el resto de técnicas de imagen, limitaciones tanto desde el punto de vista de la información fisiopatológica que proporciona como por aspectos intrínsecos a la propia técnica. 3.1.1. Falsos negativos

Las posibilidades de falsos negativos serán secundarias a: – Detección de enfermedad microscópica: el límite de resolución de las cámaras PET es de 4-5 mm. – Tumores de muy bajo grado de malignidad (y por tanto de bajo consumo de glucosa). – Existencia de lesiones malignas en órganos con captación normal de FDG: miocardio, sistema excretor, cerebro.

3.1.2. Falsos positivos

Las posibilidades de falsos positivos serán debidas principalmente a la existencia de procesos inflamatorios-infecciosos. Más infrecuente es la posibilidad de errores diagnósticos por confusión con estructuras normales. La aparición de la imagen PET-TAC o PET-RM hace que dicha posibilidad, junto a la experiencia del médico nuclear, sea cada vez menos común. 3.1.3. Indicaciones

Las situaciones clínicas más frecuentes por las que acuden los pacientes oncológicos son: – Estadificación y re-estadificación tumorales. – Diagnóstico diferencial de benignidad o malignidad de una lesión. 167


Procedimientos y terapéuticas

– Detección de recurrencia en base a elevación de marcadores séricos, siendo el resto de pruebas de imagen negativas o no concluyentes. – Valoración de la eficacia de los tratamientos. – Diagnóstico diferencial recurrencia/restos tumorales vs cambios postratamiento. 3.2. Neurología

Las aplicaciones clínicas de la PET-FDG en neurología se centran en situaciones concretas7: – Estudio preoperatorio de la epilepsia temporal farmacorresistente. – Detección precoz de la demencia tipo Alzheimer y diagnóstico diferencial entre demencias. – Diagnóstico diferencial recidiva/resto tumoral vs encefalopatía postratamiento en tumores cerebrales ya tratados. – El resto de indicaciones entran dentro del campo de la investigación y en ellas se utilizan preferentemente otros radiofármacos distintos de la FDG (DOPA, metionina, timidina, etc.). 3.3. Otras indicaciones

En el campo de la cardiología se utiliza preferentemente en la valoración de la viabilidad miocárdica. En traumatología o reumatología es válida la FDG para la detección de patología inflamatorio-infecciosa (prótesis, espondilodiscitis, etc.).

TAC

4. APLICACIONES EN NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX 4.1. Nódulo pulmonar solitario

El nódulo pulmonar solitario (NPS) se define como una lesión intrapulmonar, redonda u oval, no aguda (más de 15 días), bien definida, de menos de 40 mm de diámetro y de naturaleza indeterminada en una placa de tórax o en una TAC8. Sería un nódulo no calcificado o con calcificaciones consideradas inequívocamente benignas, sin signos fuertemente sugerentes de malignidad tales como metástasis a distancia o signos inequívocos de infiltración o invasión local. A estos efectos también debe concurrir que no existan neoplasias sincrónicas ni se hayan diagnosticado en los 5 años previos. En 1 de cada 500 placas de tórax se detectan NPS. La distribución de las lesiones benignas sería: 80% granulomas infecciosos, 10% hamartomas y 10% granulomas no infecciosos y otros tumores benignos. La prevalencia de malignidad varía del 10% al 68% según la literatura que se consulte9. Es un problema frecuente en la práctica diaria el poder realizar el diagnóstico de benignidad o malignidad de una lesión pulmonar identificada mediante métodos convencionales no invasivos. La realización de pruebas invasivas (biopsia) puede conllevar riesgos para el paciente, no asegurando con frecuencia si la lesión es maligna o no y siendo el siguiente paso en muchas ocasiones un procedimiento quirúrgico. La PET-FDG es una herramienta diagnóstica útil como método para determinar la maligni-

PET-FDG

Figura 3. Nódulo pulmonar derecho maligno. TAC no concluyente. Confirmación histopatológica del hallazgo metabólico. 168


Técnicas de imagen

dad o no de un NPS, evitando la realización de biopsias10 (Fig. 3). Fue la primera indicación aprobada por MEDICARE (1998) al cumplir los criterios de la medicina basada en la evidencia. En el algoritmo diagnóstico del Sistema Público Americano, la primera prueba a realizar ante un NPS no definido por TAC es la PET, no costeando la realización de punciones u otros métodos invasivos. En España, está incluida como indicación bajo uso tutelado por el Ministerio de Sanidad desde junio de 200211. Sin embargo, en la práctica clínica diaria en nuestro país, los médicos solicitan la PET la mayoría de las veces cuando existe una imposibilidad técnica o clínica de realizar la punción, siendo poco frecuente que la soliciten como primera prueba antes de plantearse un procedimiento invasivo. La PET-FDG presenta una elevada sensibilidad (>95%) en la detección de lesiones malignas12. La patología inflamatoria puede producir falsos positivos13, lo que hace disminuir la especificidad entre el 70-80%. En caso de PET positiva es mandatario confirmar el hallazgo, mientras que si la PET es negativa se debe tener una actitud expectante, no siendo necesarios otros procedimientos. La posibilidad de obtener datos semicuantitativos de la captación de FDG mediante el llamado índice de captación standard (SUV) es una de las opciones a considerar dentro del proceso diagnóstico del NPS por parte de la imagen metabólica14. Sin embargo, es necesaria una metodología muy precisa, debiéndose considerar en su obtención diversos parámetros del paciente. No existe un cut-off para la población española para el diagnóstico diferencial entre benigno y maligno, debiéndose considerar la patología benigna existente en diversas regiones como un factor que puede alterar el valor que tomemos como rango de normalidad. Debemos considerar la patología inflamatoria-infecciosa como una fuente de falsos positivos15, mientras que tanto el tamaño como el grado de diferenciación histológica pueden producir falsos negativos en la imagen PET16. Dado que la imagen PET es siempre de cuerpo entero, aunque el motivo principal de realización de la prueba sea caracterizar un NPS, existe una posibilidad no desdeñable de detectar segundos primarios, llegando a ser casi del 3% según algunos autores17.

4.2. Cáncer de pulmón

No es necesario abundar en el papel que el cáncer de pulmón desempeña en la incidencia de cánceres en la población adulta. Pero sí es preciso reiterar la fundamental importancia de la terapéutica quirúrgica como posibilidad de obtener las mayores tasas de supervivencia para estos pacientes. Si hablamos del carcinoma no microcítico de pulmón (carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes), sabemos que la invasión metastásica ganglionar del mediastino es un factor limitante de la cirugía. Por ello, es de importancia fundamental precisar con la mayor fiabilidad posible el estado de los ganglios linfáticos del mediastino previos a la indicación de un tratamiento con intencionalidad radical. Aquellos pacientes con metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales (N3), o estadios N2 avanzados (ganglios homolaterales voluminosos técnicamente irresecables), no podrían beneficiarse de un tratamiento quirúrgico radical. A través de la TAC, podemos obtener evidencias presuntivas de la presencia de enfermedad metastásica en el mediastino. Evidencias que no son suficientes en el momento de tomar la decisión terapéutica. Muchos pacientes son infra o sobre-estadiados cuando la estadificación se realiza solamente mediante la TAC. Si tenemos en cuenta que aproximadamente el 26% de los pacientes tendrán invasión de los ganglios del mediastino en el momento de su diagnóstico, justifica que sean sometidos a mediastinoscopia de estadificación previa a la toma de la decisión terapéutica. Las publicaciones sobre la utilización de PET con FDG en la estadificación del cáncer de pulmón se hacen cada vez más frecuentes18. Esto se debe al demostrado valor del método para diagnosticar con fidelidad la extensión de la enfermedad dentro y fuera del tórax, permitiendo de este modo implementar el tratamiento adecuado en cada situación clínica (Fig. 4). No debemos olvidar que con la PETFDG podemos, en un solo estudio, ver la extensión de la enfermedad fuera del tórax. Esto permite excluir de la cirugía a los pacientes portadores de enfermedad metastásica a distancia oculta. Si bien es cierto que la captación de FDG en la lesión primaria del carcinoma 169


Procedimientos y terapéuticas

Figura 4. Estadificación del cáncer de pulmón. Diseminación tumoral maligna de elevado grado en cavidad torácica. Metástasis ganglionares, óseas, hepáticas y en partes blandas. Lesión neoplásica en región prostática.

no microcítico no predice el pronóstico, la estadificación mediante PET, en estos pacientes estratifica la supervivencia libre de enfermedad con mayor seguridad que la TAC19. En un estudio publicado por Pieterman et al.20, los resultados de la PET en la evaluación del estado de los ganglios del mediastino en los carcinomas no microcítico, otorgan a la PET una sensibilidad del 91% y una especificidad del 86%. En este mismo estudio, los autores encuentran que los resultados de la TAC fueron del 0,75 de sensibilidad y 0,66 de especificidad (Fig. 5). En un trabajo anterior, también de un meta-análisis sobre 514 pacientes estudiados con PET y 2.226 estudiados con TAC21 los autores encuentran que la sensibilidad en la detección de metástasis mediastínicas en pacientes diagnosticados de carcinoma de pulmón no microcítico, fue del 0,79 y la especificidad del 0,91. Sin embargo, los valores hallados para la TAC no superaron el 0,77 en especificidad y 0,60 en cuanto a la sensibilidad. No es inusual encontrar captación de FDG significativa en ganglios mediastínicos y no corresponder a lesión metastásica. Sin embargo, en el mediasti170

no, el valor predictivo positivo de la PET es del 70%. Mejora las tasas de detección de metástasis locales y a distancia en los pacientes portadores de carcinoma de pulmón no microcítico22. Es un elemento diagnóstico no invasivo de gran poder, capaz de detectar alteraciones metabólicas celulares. Ofrece mayor confianza, en la estadificación del cáncer de pulmón no microcítico, que los otros métodos. Su valor económico es compensado al evitar procedimientos quirúrgicos innecesarios en pacientes con compromiso neoplásico mediastínico o diseminación sistémica metastásica en una probada relación costo eficiente23. Prueba de ello es su inclusión como indicación bajo uso tutelado por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo. 5. NUEVOS DESARROLLOS. EQUIPOS PET-TAC

Desde su introducción en la práctica clínica diaria en 1998 (Universidad de Zurich), los nuevos equipos híbridos PET-TAC han supuesto una auténtica revolución en el mundo


Técnicas de imagen

BIBLIOGRAFÍA

Figura 5. Masa tumoral maligna en pulmón derecho con extensión a pared. Adenopatías metastásicas subcarinal y paratraqueal.

de la oncología24. Permiten, en una sola imagen adquirida en escasos minutos, obtener una información anátomo-metabólica de la enfermedad tumoral. Las grandes ventajas de esta nueva tecnología radican, fundamentalmente, en la posibilidad de mejorar la localización anatómica de las lesiones detectadas mediante PET, con el consiguiente cambio en la estrategia terapéutica a seguir. Recientes publicaciones describen la superioridad de la imagen PET-TAC tanto sobre la PET como sobre la TAC en la estadificación y re-estadificación del cáncer de pulmón, siendo importante el porcentaje de pacientes a los cuales se les cambia el protocolo terapéutico25-27.

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Procedimientos y terapĂŠuticas

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Sección II 6.1

Exploración funcional Valoración clínica de la regulación respiratoria Germán Peces-Barba Romero

Los músculos respiratorios que mueven la caja torácica para el funcionamiento del ciclo respiratorio están controlados por un centro respiratorio que sigue un complejo mecanismo de activación con sistema de retroalimentación de señales que provienen de diferentes partes del organismo. Es un sistema dinámico y adaptable a las diversas circunstancias que suceden en situaciones fisiológicas como la respiración en reposo, durante el ejercicio, el sueño, o las diferentes situaciones fisiopatológicas que se producen durante la insuficiencia respiratoria. El conocimiento de estos mecanismos procede principalmente de la experimentación con animales anestesiados o descerebrados. La ausencia de información directa procedente de la fisiología humana es comprensible por la dificultad de su abordaje directo, de ahí que los datos disponibles se deducen en su mayoría de mediciones indirectas, como la respuesta de los músculos respiratorios, valoradas en términos de ventilación o de presión. 1. VALORACIÓN DE LA RESPUESTA

El estado de activación de los centros respiratorios se determina mediante una serie de pruebas de laboratorio encaminadas a valorar

el perfil del patrón ventilatorio y su respuesta a variaciones en los niveles de oxígeno o de carbónico en la sangre. El electromiograma (EMG) diafragmático puede usarse para valorar el estado de los músculos y siempre que existan alteraciones de la mecánica respiratoria que puedan limitar la respuesta ventilatoria, aunque el método más útil en estos casos de limitación mecánica es el de la medición de la presión de oclusión en la boca o P . La figura 1 muestra el esquema de montaje para la realización de estas pruebas y la Tabla I refleja los métodos habituales más utilizados en clínica para la valoración de los centros respiratorios. 0,1

1.1. Patrón ventilatorio

Existe una variabilidad sustancial entre los patrones respiratorios preferidos por los sujetos sanos en reposo. Unos prefieren respirar de manera más rápida y superficial y otros, en cambio, lo hacen de manera más lenta y profunda, con una dispersión de volúmenes corrientes que puede oscilar entre 250 y 1.300 ml en reposo1. La edad, la talla y el peso pueden explicar sólo el 30% de esta variabilidad, por lo que existe un gran componente de subjetividad en la elección particular del patrón ventilatorio de 173


Procedimientos y terapéuticas

Salida a espirómetro Bolsa de reinhalación

Sistema para la absorción de CO2

Válvulas unidireccionales

Balón de oclusión

Resistencia mecánica

Figura 1. Esquema general del montaje de realización de las pruebas de valoración de los centros respiratorios. Desde una bolsa de reinhalación encerrada en una caja con salida a un espirómetro, el sujeto reinhala la mezcla hipercápnica o hipóxica. Según la prueba que se realice, en la vía inspiratoria pueden añadirse sistemas de sobrecargas mecánicas o el balón de oclusión para la P0,1 y en la espiratoria puede añadirse un sistema para la absorción de CO2.

cada individuo. El mismo estudio mostraba la existencia de un rango de frecuencias respiratorias que oscilaba desde 8 hasta 25 respiraciones por minuto, con una media de 15 por minuto, también en sujetos normales y en reposo. Mediciones del volumen corriente (VT), frecuencia respiratoria (f ) y flujos inspiratorios son habituales en la valoración de los centros respiratorios y su respuesta por los músculos. Su recogida requiere la colocación de dispositivos en la boca, nariz o caja torácica. Pero las boquillas y mascarillas provocan por sí mismas

un cambio en el volumen corriente y la ventilación2 que deben tenerse en cuenta. La pletismografía de inductancia proporciona mediciones de los desplazamientos de las áreas torácica y abdominal, puede calibrarse con precisión y ofrece un resultado más exacto del patrón ventilatorio, sin interferencia de los dispositivos orales3. La calibración del pletismógrafo de inductancia se hace en dos fases, una primera isovolumétrica donde el sujeto realiza movimientos tóraco-abdominales con la glotis cerrada, alternando expansiones de la caja torácica y del

TABLA I Métodos habituales más utilizados en clínica para la valoración de los centros respiratorios

Prueba

Variables

Patrón ventilatorio en reposo Reinhalación hiperóxica de CO2

VT, TI, TTOT Pendiente ventilación/CO2 espirado

Reinhalación hipóxica-isocápnica

Pendiente O2 espirado/ventilación o SaO2/ventilación

Presión de oclusión (P0.1)

Presión, tiempos

174


Exploración funcional

abdomen, sin desplazamiento neto de volumen. La relación de las dos señales, torácica y abdominal, permite calibrar el cambio relativo de volumen de los dos compartimientos. La calibración absoluta se consigue después, comparando la suma de las dos señales con la del volumen inspirado o espirado recogido mediante un espirómetro. Los coeficientes de calibración son sensibles a los cambios posturales. Con cualquiera de los métodos mencionados pueden determinarse los volúmenes y los tiempos que componen el ciclo respiratorio. Esto es el patrón ventilatorio y viene determinado por el volumen corriente (VT) y la frecuencia respiratoria por minuto (f ) (Fig. 2). El tiempo total de cada ciclo respiratorio (TTOT) se subdivide en los tiempos inspiratorio (TI) y espiratorio (TE). De estas variables iniciales pueden derivarse el cociente VT/TI que refleja el flujo inspiratorio medio y el cociente TI/TTOT que refleja la proporción del ciclo respiratorio que se consume en la inspiración. La relación VT/TI es una medida directa del impulso respiratorio. La ventilación por minuto (VE) se obtiene mediante el producto de VT por f: VE = VT · f De igual manera, puede expresarse como: VE = VT/TI · TI/TTOT Al iniciarse la inspiración, la activación neuronal es independiente de la mecánica respiratoria y el arranque del flujo inspiratorio

refleja por tanto el estado del impulso inspiratorio. El flujo medio inspiratorio (VT/TI) también se denomina «impulso respiratorio» porque está directamente relacionado con el nivel de estimulación química4. Según esto, el volumen corriente (VT) estaría determinado por dos factores: impulso respiratorio y tiempo inspiratorio. La fase espiratoria es, en condiciones normales, más larga que lo que cabría esperar por una simple deflacción pasiva de los pulmones, como por ejemplo, la que sucedería en un sujeto intubado y paralizado. El retardo se justifica por la existencia de una resistencia de la vía aérea superior y por la persistencia de un cierto grado de contracción de los músculos inspiratorios después de iniciada la fase espiratoria5. El impulso respiratorio contribuye a determinar tanto la duración de la fase inspiratoria como el flujo existente durante la misma. Cuando el impulso aumenta, se acorta el TI y se incrementa el VT, y a la inversa. Por el contrario, la duración de la espiración depende de la acumulación de múltiples informaciones neuronales que proceden de la retroalimentación mecánica de la caja torácica y de los niveles de activaciones laríngea y diafragmática6. El control respiratorio que marca el patrón ventilatorio para mantener la homeostasis cambia en respuesta a variaciones de la tasa metabólica, estímulos químicos, temperatura, carga mecánica, sueño u otros estímulos generales del comportamiento (Fig. 2). Estas situaciones se acompañan del correspondiente incremento de activación de los centros respiratorios y del nivel de ventilación. La respuesta se aprecia más

VT TI

TE Sueño

Hipercapnia

Hipoxia

TTOT

Figura 2. Patrones ventilatorios normales y adaptados El patrón ventilatorio comprende el volumen inspirado o volumen corriente (VT) y los tiempos inspiratorio, espiratorio y total, TI, TE y TTOT respectivamente. Durante el sueño se alargan los tiempos inspiratorios y espiratorios, se enlentece la frecuencia respiratoria pero la relación VT/TI se mantiene. Los sujetos normales con hipercapnia inducida responden incrementando el volumen y los flujos inspiratorios y espiratorios, con un acortamiento del tiempo espiratorio que hace que el ciclo se acorte. En situación de hipoxia, se acorta además el tiempo inspiratorio. 175


Procedimientos y terapéuticas

intensamente en el nivel de ventilación que en el de volumen corriente y más tardíamente y en menor intensidad en la frecuencia respiratoria. Un incremento, por ejemplo, de 5 veces el nivel de ventilación, puede acompañarse de un aumento de tres veces el del volumen corriente y de sólo una elevación del 50% en la frecuencia respiratoria7. 1.2. Respuesta mecánica 1.2.1. Presión de oclusión (P0,1)

La determinación de los parámetros del patrón ventilatorio puede verse alterada si hay algún nivel de sobrecarga mecánica a la respiración, por incrementos de las resistencias de las vías aéreas o de las resistencias elásticas pulmonares. En estos casos, la limitación mecánica del sistema provoca que la respuesta que debiera existir ante la activación de los centros respiratorios se vea disminuida. Puede existir demanda de ventilación activada desde los centros, pero la respuesta queda limitada y el nivel de ventilación no incrementa adecuadamente porque la sobrecarga mecánica lo impide. Para evitar estas interferencias se introdujo la prueba de la presión de oclusión en la boca en los primeros 100 milisegundos (P0,1) que depende directamente de la activación neuronal y está mínimamente alterada por la sobrecarga mecánica del sistema. Sin embargo, también en estos casos el valor de la prueba puede verse influenciado por el retardo de transmisión de la presión pleural a la boca, la presencia de distorsión de la caja torácica o la activación previa de los músculos abdominales en la espiración8. La prueba se realiza generalmente ocluyendo mediante un balón la vía inspiratoria mientras el sujeto está en la fase espiratoria. El balón se desinfla pasados 150 ms de iniciada la inspiración, ya recogidos los valores de presión a los 100 ms y antes de que la oclusión apenas pueda llegar a ser perceptible por el sujeto. La determinación de la P0,1 puede hacerse por separado o en combinación con la administración de cargas mecánicas inspiratorias o espiratorias o variaciones de la pCO2 que pueden simular alguno de los aspectos presentes en las enfermedades respiratorias9. 176

1.2.2. Presiones transpulmonares y EMG diafragmático

La determinación directa de la activación de los músculos respiratorios mediante la recogida de presiones pleurales o transdiafragmáticas también puede utilizarse para valorar la activación de los centros respiratorios, pero la condición de prueba invasiva por la necesidad de introducir un balón esofágico y/o gástrico, hacen que la medición de estas presiones apenas se realice en la práctica clínica. La realización del EMG diafragmático tiene también importantes dificultades técnicas, por lo que es escasamente utilizado en la valoración del estado de activación de los centros respiratorios. 1.3. Respuesta a la hipoxia

La medición de la sensibilidad a la hipoxia tiene el inconveniente de que se ha de someter al paciente a reducciones de la PO2. Existen tres técnicas que pueden usarse en la práctica: 1.3.1. Método del estado estable

Permite la elaboración de varias curvas de respuesta PCO2/ventilación a diferentes niveles de PO2. Se requiere un mínimo de 5 minutos para alcanzar un nivel estable de PCO2 para trazar cada uno de los puntos de la curva de respuesta, aunque también es posible acelerar el proceso variando la PO2 mientras se mantiene estable la PCO2. Se trata de una prueba muy laboriosa e incómoda para los sujetos, principalmente cuando tienen que alcanzar niveles altos de PCO2 o bajos de PO2. 1.3.2. Método de reinhalación (hipóxica-isocápnica)

Mediante este método el sujeto consigue alcanzar la hipoxia al consumir el oxígeno de la bolsa que reinhala, pero debe cuidarse de mantener un nivel estable de PCO2, hecho que se consigue mediante la colocación de un absorbente de CO2 en el sistema. Este método se puede simplificar ofreciendo el resultado mediante la relación entre la saturación de oxígeno y la ventilación. Esta relación es lineal y su inclinación depende de la sensibilidad de los quimiorreceptores (Fig. 3). La dificultad


Exploración funcional

80

V (l/min)

60

40

20

0 30 60 90 120

60 70 80 90 100

PO2 (mmHg)

SaO2 (%)

20

40

60

80

PCO2 (%)

Figura 3. Respuesta de la ventilación a variaciones de los niveles de oxígeno o de CO2. Relación existente entre el nivel de ventilación y el de PO2, SaO2, o PCO2.

de esta técnica radica en mantener estables los niveles de PCO2. 1.3.3. Método de hiperoxia intermitente

Este método tiene la ventaja de evitar la exposición de los sujetos a la hipoxia. Mediante la inhalación de oxígeno se mide la reducción que se va generando en el impulso ventilatorio, indicativo de la existencia de actividad de los cuerpos carotídeos. Este método es mucho menos sensible que el de estado estable. 1.4. Respuesta a la hipercapnia

y es el utilizado habitualmente en la clínica. El paciente reinhala el contenido de una bolsa con 7% de CO2, 50-90% de O2 y el resto de N2. A medida que progresa la reinhalación, incrementa el nivel de PCO2, pero la concentración de oxígeno se mantiene elevada, para que el resultado no se interfiera por una posible hipoxemia asociada. Se registra la concentración de CO2 en la bolsa y el nivel de ventilación alcanzado, construyendo una curva X-Y de respuesta. Las pendientes obtenidas mediante los dos métodos, el de estado estable y el de reinhalación, son superponibles, aunque con este último la curva se desplaza levemente a la derecha10.

1.4.1. Método de estado estable

Tras elevar el valor de la PCO2 incrementando su concentración en el gas inspirado, se mide el volumen minuto y la PCO2 alcanzados. Se necesitan unos 5 minutos de inhalación de la mezcla de gases para considerar que se ha alcanzado el estado estable para realizar la medición. Deben realizarse varias determinaciones a diferentes niveles de PCO2 para conseguir la curva de respuesta PCO2/ventilación, por lo que es una prueba prolongada e incómoda para los pacientes. 1.4.2. Método de reinhalación (hipercápnica-hiperóxica)

Al igual que en el análisis de la respuesta a la hipoxia, este método simplifica la medición

1.4.3. Relación PCO2/P0,1

Cambios en el valor de la PCO2 producen una alteración en el valor de P0,1 alcanzado. Se ha sugerido que este cambio es el mejor indicador del estado de activación de los centros respiratorios8. 1.5. Apnea voluntaria

Cuando se realiza una apnea voluntaria tras una inhalación de aire, la PCO2 alveolar o arterial suele mantenerse constante al alcanzar el punto de ruptura, en un valor próximo a 50 mmHg, pero suele ser la hipoxia el factor desencadenante de esta ruptura. Si la apnea se precede de una inspiración de oxígeno, la apnea se prolonga y 177


Procedimientos y terapéuticas

entonces los valores de CO2 llegan a ser mayores. Puede deducirse que los individuos con una baja respuesta al O2 o al CO2 tendrán una apnea más prolongada. Los buceadores de elite tienen una baja respuesta a la hipercapnia pero no a la hipoxia11. El tiempo de apnea alcanzado aumenta con el volumen inspirado previo, en parte debido al depósito de oxígeno, en parte a aferentes mecánicos de la caja torácica y el diafragma12. La prueba se realiza tras una maniobra de capacidad vital y se recogen el tiempo de apnea y los valores de O2 y CO2 espirados. La prueba se repite hasta que se alcanza la reproductibilidad o se llega a la fatiga del sujeto. En sujetos jóvenes y sanos es superior a 1 min, pero es una prueba difícil de interpretar en presencia de enfermedad, donde suele ser inferior a 20 segundos si existe disnea8. 2. REGULACIÓN RESPIRATORIA EN SITUACIONES ESPECIALES 2.1. Fisiológicas 2.1.1. Ejercicio

Durante el ejercicio, el nivel de ventilación va incrementando para mantener estable el valor de PCO2. Por ello, el transporte de este gas se considera como una medida del esfuerzo físico y el nivel de ventilación alcanzado como una medición indirecta de la actividad de los centros respiratorios. Al comienzo de un ejercicio, ya se detecta un incremento del nivel de ventilación sin que todavía se hayan iniciado los cambios en el intercambio de gases. A esta primera activación se la conoce como respuesta neurogénica ventilatoria, aunque su mecanismo realmente se desconozca. Posteriormente, ya durante el ejercicio, los centros respiratorios regulan el nivel de ventilación a través de las aferencias que proceden de los quimiorreceptores, que responden al incremento de los niveles de CO2 y de H+ o a los descensos de O2 en la sangre que pueden producirse durante el esfuerzo. En situaciones en las que se realiza un ejercicio de intensidad leve o moderada o permaneciendo en un estado de ejercicio estable mantenido, el nivel de ventilación y el de consumo de oxígeno se mantienen paralelos. Finalmente, si la demanda aumenta, se 178

produce el punto de ruptura anaeróbico, que coincide con la producción metabólica de ácido láctico. Si la demanda de ventilación aumenta, los músculos respiratorios pueden llegar a utilizar hasta el 15% del total del consumo de oxígeno. 2.1.2. Sueño

El sueño induce unos claros cambios en el patrón ventilatorio. Durante el sueño profundo, aumenta el volumen corriente y se alargan los tiempos inspiratorios y espiratorios, se enlentece la frecuencia respiratoria pero la relación VT/TI se mantiene como en vigilia (Fig. 2)13, en cambio el sueño REM produce marcadas irregularidades del patrón ventilatorio, sin un patrón definido, pero con un resultado neto de hiperventilación más que de hipoventilación. Las fases de sueño I y II pueden acompañarse también de irregularidades del patrón ventilatorio, que se estabiliza cuando se alcanzan las fases de sueño profundo. Comparando con el estado de vigilia, durante el sueño existe una disminución de las respuestas a la hipoxia, la hipercapnia y la sobrecarga mecánica. Además, se incrementa la resistencia de la vía aérea superior incluso en sujetos normales. Del grado de aumento de esta resistencia dependerá la aparición del ronquido o de la apnea. El sistema respiratorio responde a este incremento de resistencias incrementando la activación de los músculos inspiratorios y, posiblemente, de los dilatadores de la vía aérea superior. Si aparecen apneas o hipopneas se producirá hipoxemia e hipercapnia y se añadirá la activación procedente de los quimiorreceptores periféricos hasta que se genere el despertar (arousal) que sea capaz de vencer la resistencia y restablezca el paso del aire. 2.2. Patológicas 2.2.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

La sobrecarga mecánica existente en las vías aéreas en la EPOC ha supuesto un inconveniente a la hora de separar las alteraciones en la regulación de la respiración de las propias alteraciones mecánicas de esta enfermedad. El simple incremento de la resistencia de la vía aérea produce por sí mismo una reducción de


Exploración funcional

la respuesta al CO214. Si se mide la pendiente de respuesta de ventilación frente al nivel de CO2 durante la reinhalación, la activación en términos absolutos será menor en sujetos normocápnicos con EPOC, pero si el nivel de ventilación alcanzado durante la prueba se normaliza como porcentaje de la máxima capacidad ventilatoria, o en términos de trabajo respiratorio generado, se observa que la pendiente es similar o incluso mayor en los pacientes con EPOC que en los sujetos normales sometidos a inhalación de CO2 o a sobrecarga mecánica15,16. Cuando la EPOC es más grave y se presenta con hipercapnia crónica, la respuesta es menor14,17. Es conocido que en presencia de hipercapnia crónica, la resistencia de la vía aérea suele ser mayor, por lo que esta respuesta no puede ser atribuida sólo a una disminución de la activación de los centros respiratorios y debe también tenerse en cuenta este incremento de sobrecarga mecánica. En un intento de separar la influencia de estos dos componentes, se introdujo la técnica del electromiograma diafragmático en estos estudios de regulación de la respiración. De esta manera, se observó que los pacientes con EPOC e hipercapnia crónica tenían una actividad electromiográfica reducida, comparada con la de sujetos normales o en pacientes con EPOC y normocapnia18. Pero la dificultad de realización técnica de esta prueba ha llevado a la utilización de la determinación de la presión de oclusión (P0,1). Esta prueba confirmó que la activación es mayor en pacientes normocápnicos con EPOC que en sujetos normales16, pero que disminuía claramente en presencia de hipercapnia crónica8. El aumento de sobrecarga mecánica que se asocia a los casos de hipercapnia crónica estable no se acompaña, sin embargo, de fatiga de los músculos respiratorios. Ello se ha atribuido al patrón conformista de ventilación adoptado, con una respiración rápida y superficial mantenida por estos pacientes19 y que favorece la hipercapnia por el incremento de la relación espacio muerto/volumen corriente. En cambio, la hipercapnia inducida en sujetos normales tiene una respuesta claramente diferente, el estímulo respiratorio hace que se incremente el volumen corriente y descienda el

tiempo espiratorio. El tiempo inspiratorio no aumenta, pero sube la rampa (flujo) para incrementar el volumen inspirado. El descenso del tiempo espiratorio hace que el ciclo respiratorio se acorte5. La hipoxia inducida en sujetos normales provoca unos cambios similares a los de la hipercapnia, excepto en que con la hipoxia también se acorta el tiempo inspiratorio y el ciclo respiratorio es aun más rápido13,20 (Fig. 3). 2.2.2. Hipoventilación alveolar primaria

La hipoventilación alveolar primaria o síndrome de Ondina se debe a la ausencia de respuesta de los quimiorreceptores a cambios en la PCO2 o la PO2. Es una enfermedad rara que se presenta principalmente en niños, aunque puede asociarse a neoplasias o enfermedades vasculares cerebrales. Fue descrito por primera vez en 196221, con la presentación de tres pacientes sometidos a una intervención neuroquirúrgica en la región medular alta, que presentaban períodos prolongados de apnea por alteración del control automático de la respiración, pero manteniendo intacto el control voluntario. Mientras dormían, los tres pacientes precisaron de ventilación artificial. Desde entonces se han publicado 103 casos de síndrome de Ondina, un 19% de ellos desarrollado durante la edad adulta22. 2.2.3. Respiración periódica

Existen dos tipos de respiración periódica, la de Cheyne-Stokes y la del síndrome de apnea del sueño. La respiración de Cheyne-Stokes puede ocurrir de manera espontánea en pacientes de varias patologías neurológicas, metabólicas y cardiacas, pero se hace más patente durante el sueño. Supone una oscilación en el ritmo de ventilación, con fases de hiperpnea y fases de hipopnea o de apneas, intercaladas con períodos de respiración normal. Las apneas son generalmente centrales, pero también pueden ser obstructivas, siendo frecuente que aparezcan en el mismo sujeto secuencialmente períodos de ambos tipos de apneas23. Esta secuencia de patrones repetitivos de alteraciones del ritmo ventilatorio se debe a un anormal control de la ventilación. La fase de hiperpnea aparece cuando los quimiorre179


Procedimientos y terapéuticas

ceptores periféricos detectan la elevación de la PCO2 y el descenso de la PO2 procedentes de la fase de apnea, el aumento de ventilación de aquélla hace que se inviertan los valores y descienda la PCO2 a la vez que aumenta la PO2, lo que hace que vuelva a empezar el ciclo con una nueva apnea para compensar el exceso de ventilación precedente. ¿Quién empieza este ciclo y por qué se prolonga? Se sabe que esta respiración periódica aparece también en sujetos normales en la transición desde la vigilia al sueño. El cambio de patrón ventilatorio asociado al sueño (Fig. 2) es más propio de las fases de sueño profundo, pero en la transición desde la vigilia al sueño (fases I y II del sueño no REM) existen irregularidades del patrón ventilatorio, con bostezos, toses o cortos períodos de asfixia que pueden conducir a la respiración cíclica durante los primeros minutos del sueño (Bulow, 1963), con posible aparición de microdespertares o arousals durante las fases hiperpneicas de este período. En situaciones de insuficiencia cardiaca existe un enlentecimiento del tiempo circulatorio con retardos en los tiempos de transferencia de la información química procedente de los quimiorreceptores que puede originar la respiración cíclica de Cheyne-Stokes24. En casos de enfermedad neurológica o metabólica, también asociados a esta respiración cíclica, la causa podría ser un retardo en la respuesta de los centros respiratorios al estímulo procedente de los quimiorreceptores. En el caso del síndrome de apnea del sueño, la respiración periódica induce la obstrucción total o parcial de la vía aérea superior que llega a presentarse durante las fases de apnea o de hipopnea. Cuando la apnea o la hipopnea se prolongan, provocan un descenso de la pO2 y un aumento de la PCO2. Entonces, el estímulo quimiorreceptor, junto con el estímulo propioceptivo local procedente de la presión subatmosférica intrafaríngea, provocan una activación de los centros respiratorios25,26, pero el flujo no se restablece hasta que esta activación es lo suficientemente intensa como para estimular sincrónicamente y de manera suficiente a los músculos dilatadores faríngeos y a los músculos respiratorios. En este momento, generalmente asociado a 180

un microdespertares o arousal, se abre la vía aérea colapsada y se reanuda la respiración cerrando el ciclo que se había iniciado con la apnea o la hipopnea. 3. INDICACIONES DE REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS DE VALORACIÓN DE LOS CENTROS RESPIRATORIOS

En general, las pruebas de valoración de los centros respiratorios tienen escasa aplicación en la clínica (Tabla II). La principal indicación de estas pruebas se hace ante la sospecha de un síndrome de hipoventilación alveolar primario, tras confirmar la ausencia de anomalías funcionales mecánicas respiratorias, del intercambio de gases y de enfermedades neuromusculares. Existirá una alteración de los gases arteriales como consecuencia de la hipoventilación debida a la reducción del impulso respiratorio, con descensos de las respuestas a la hipoxia y a la hipercapnia.

TABLA II Principales indicaciones de realización de las pruebas de valoración de los centros respiratorios

Enfermedad

Indicación

Síndrome de hipoventilación alveolar

Cuando las pruebas de mecánica y de intercambio de gases son normales

Enfermedades neuromusculares

Cuando existe hipercapnia con escasa afectación mecánica

Síndrome de hipoventilaciónobesidad

Cuando existe escasa afectación mecánica

Insuficiencia respiratoria Para valorar el éxito en ventilación de la extubación mecánica


Exploración funcional

Cuando existe una enfermedad neuromuscular, la aparición de una elevación de la PCO2 arterial puede ser debida a la propia debilidad muscular que no es capaz de mantener una ventilación adecuada, o a una alteración asociada del control ventilatorio que puede provocar la hipercapnia, a pesar de conservar una adecuada capacidad ventilatoria27. De todas formas, la interpretación de las pruebas en presencia de neuromiopatía debe considerarse siempre con cautela. Un valor reducido de P0,1 no implica necesariamente alteración del impulso ventilatorio. Una curva plana de respuesta al CO2 puede ser atribuida a alteración de la respuesta a nivel de quimiorreceptor o a nivel central, pero respuestas disminuidas, no completamente planas son más difíciles de interpretar. La obesidad puede presentarse con hipoventilación alveolar, consecuencia generalmente de la sobrecarga mecánica asociada, pero también tiene asociada la presencia de unas respuestas reducidas a la hipoxemia y a la hipercapnia, aunque esta reducción puede ser secundaria a la hipoventilación en sí, más que ser una situación iniciada por la propia obesidad28. En algunos casos de pacientes con insuficiencia respiratoria sometidos a ventilación mecánica y con dificultad para la extubación, estas pruebas pueden valorar el impulso ventilatorio y predecir el éxito de la desconexión del ventilador.

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Procedimientos y terapĂŠuticas

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182

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Sección II 6.2

Exploración funcional Valoración clínica de la mecánica respiratoria Nicolás González Mangado

1. ESPIROMETRÍA 1.1. Historia y concepto

Lavoisier fue el primero que en el siglo XVIII acuñó el término de espirometría, que etimológicamente significa «medida del aliento o de la respiración». Posteriormente, en 1846 Jonh Hutchinson1 diseñó el primer espirómetro de agua muy similar a los que hemos estado usando hasta hace pocos años, también describió la técnica de la capacidad vital, efectuando mediciones en más de 2.000 sujetos, relacionó sus valores con la altura y observó su impacto en las enfermedades, demostrando que podía detectar alteraciones secundarias a la tuberculosis antes de ser detectada clínicamente. En 1933 Hermannsen introdujo lo que hoy conocemos como máxima ventilación voluntaria. En 1947 Tiffeneau y Pinelli describieron en París el volumen espiratorio en el primer segundo y su relación con la capacidad vital, dos parámetros que observaron deteriorados en los procesos obstructivos. Finalmente, Hyatt y cols. en 1958 describieron las curvas flujovolumen. También por esa fecha la Brithish Thoracic Society introdujo la terminología anglosajona que hoy utilizamos.

La espirometría consiste en el análisis, bajo circunstancias controladas, de la magnitud absoluta de los volúmenes pulmonares y la rapidez con que éstos pueden ser movilizados (flujos aéreos). La espirometría es, junto a la gasometría arterial, un pilar básico para la exploración de la función pulmonar y debería aplicarse tanto en la consulta especializada como en atención primaria. Entender sus principios, limitaciones e indicaciones y ser capaz de interpretar sus resultados correctamente es imprescindible para evaluar el grado y tipo de disfunción del aparato respiratorio de los enfermos. 1.2. Equipos

El espirómetro es un instrumento diseñado para medir volúmenes. Hay dos grandes clases de espirómetros: los húmedos, que consisten en una campana sellada en su parte inferior por agua y que actualmente están en desuso por lo abultado y engorroso del sistema, y los secos, que constan de un sistema de recogida de aire que puede ser de pistón (caja que contiene en su interior un émbolo móvil) o de fuelle (más manejable) y de un sistema de inscripción montado sobre un soporte que se desplaza a la velocidad deseada. La adición de un 183


Procedimientos y terapéuticas

potenciómetro permite transformar la señal mecánica en eléctrica y registrarla en papel. Actualmente, con el uso de los procesadores, esta señal debidamente ampliada puede ser procesada por un ordenador. Además, la mayoría de los espirómetros modernos también son capaces de derivar el valor del flujo a partir del volumen medido. Otra clase de espirómetros son los denominados sistemas abiertos, por carecer de campana o recipiente similar para recoger el aire. Estos equipos se basan en otro principio, la medición directa del flujo aéreo. Existen distintos sistemas, pero los más conocidos son los que se basan en la medición de la diferencia de presión a través de una resistencia, es el llamado sistema neumotacográfico. Uno de los neumotacógrafos más populares es el que fue diseñado por Fleisch, en el cual se hace pasar el aire por un dispositivo lleno de pequeños tubos adosados en paralelo, cuyo fin es no sólo originar una resistencia, sino laminarizar el flujo. En la actualidad la mayoría de los equipos usan una resistencia de tamiz, ya sea metálica y calentada para evitar la condensación o de tejidos sintéticos con distinta densidad de tejido. Puesto que el cabezal transforma el flujo turbulento que pasa a su través en laminar, la diferencia de presión existente entre los extremos del neumotacógrafo es directamente proporcional al flujo. Un transductor de presión (inicialmente se usaban mecánicos pero ahora se usan piezoeléctricos) transforma la señal de presión diferencial en señal eléctrica, que luego es ampliada y procesada. La integración electrónica del valor del flujo proporciona el del volumen movilizado. Además de estos equipos clásicos, existen otros sistemas abiertos, que utilizan otros principios. El más usado actualmente es el medidor de turbina, que se basa en el giro de unas aletas o turbina al paso del aire, cuyo giro se mide actualmente, no mecánicamente sino por medidores ópticos que cuentan cada giro, dando un equipo muy ligero de rápida respuesta y bastante preciso. Se usan tanto en módulos de función pulmonar habituales (espirometría, difusión pulmonar, etc.) como en equipos para pruebas de esfuerzo respiratorio. 184

El desarrollo de los componentes electrónicos ha originado que la mayoría de los equipos actuales estén basados en sistemas neumotacográficos para los equipos de laboratorios y de turbina con lector óptico para los equipos portátiles de consulta. 1.3. Ventajas e inconvenientes de los distintos equipos

En general, los sistemas cerrados pueden considerarse los más fiables ya que son precisos y exactos en toda la gama de volúmenes. Además son estables, es decir no se desajustan o descalibran fácilmente. Por estas características hasta hace unos años se les consideraba los equipos ideales para ambulatorios, que normalmente no cuentan con personal muy preparado en técnicas de función. Tienen el inconveniente de ser más voluminosos, tener mas inercia y paradójicamente ser actualmente más caros. En este momento, estos equipos de buena calidad han pasado a ser equipos de referencia para laboratorios de alto nivel, ya que son los instrumentos idóneos para controlar otros equipos y su estabilidad los hace únicos para trabajos de investigación que necesitan un buen control del volumen de referencia (p. ej., de la capacidad funcional del sujeto) puesto que no derivan. También son fundamentales para el uso de técnicas con gases de distinta densidad. Uno de sus mayores problemas son las dificultades de limpieza y esterilización. Los sistemas abiertos, sin embargo, son de fácil limpieza y tienen muy bajo riesgo de contaminación. Los equipos neumotacográficos actuales utilizan sensores de muy bajo precio y dado el desarrollo de los ordenadores personales, efectúan la integración por software. Son precisos y exactos, una vez efectuados los ajustes necesarios, pero necesitan una continua comprobación de la adecuada calibración y de las condiciones de la medición. En general se les puede considerar inestables y es muy difícil garantizar la estabilidad de un volumen de referencia en una prueba de larga duración. Otro asunto a tener en cuenta es la diferente calidad de los sensores de presión. Existen equipos baratos que utilizan transductores de presión piezoeléctricos de bajo


Exploración funcional

precio, con altos rangos de presión (±10-30 cm. H2O). Esto puede afectar no sólo a la estabilidad del equipo en pruebas de varios minutos, sino al umbral de detección de bajos flujos, fundamental para la correcta detección de patrones obstructivos. En cuanto al otro gran grupo, los equipos de turbina, tenemos actualmente equipos diversos, unos de muy alta fiabilidad que se utilizan para grandes equipos hospitalarios, y otros sencillos y ligeros, que se usan para espirómetros portátiles o de consulta. En este momento son, posiblemente, los instrumentos de elección para estas tareas, ya que unen estas características con su estabilidad, poca o nula necesidad de calibración, fácil limpieza y bajo precio. 1.4. Cálculos y parámetros

Hasta hace pocos años los parámetros eran derivados del trazado del volumen y del volumen tiempo, intentando derivar valores de flujo de este trazado. Clásicamente se han considerado dos tipos de parámetros: estáticos y dinámicos. Los parámetros estáticos más habituales están reproducidos en la Figura 1, en la que están representadas la capacidad vital (VC) tanto espiratoria (EVC) como inspiratoria (IVC). En sujetos normales los valores de-

Volumen: % de la CV

100

ben ser idénticos, pero en sujetos con obstrucción muy severa pueden existir importantes diferencias en el caso de que la IVC se haga después de una lenta espiración desde volumen corriente, lo que permite un mejor vaciado que desde TLC. La Figura 2 representa una maniobra forzada y el gráfico corresponde a un trazado volumen tiempo. En esta prueba se pide al sujeto que después de llenar al máximo sus pulmones, expulse el aire tan rápido y completo como pueda. En este trazado se mide el volumen de aire expulsado durante la maniobra de espiración forzada (FVC) y el volumen de aire que se expulsa durante el primer segundo de la maniobra (FEV1). Este último depende de la edad y talla del individuo y es normalmente > 80% de la FVC. Otro parámetro que se mide es el flujo medio, medido a la mitad de la capacidad vital forzada, es la relación entre el volumen expulsado entre el 25% y el 75% de la FVC y el tiempo que se ha tardado en expulsarlo. También se llama flujo medio mesoespiratorio, tiene gran variabilidad entre sujetos y se considera normal un valor de volumen > 65% de la FVC. Otro análisis de la curva espiratoria/tiempo es la curva de flujo-volumen. Esta técnica es de aplicación reciente en el uso clínico de rutina. Los espirómetros de agua no permi-

TLC IC

75 (1)

50

(2)

(3)

FRC 25 0

ERV RV

Figura 1. Volúmenes espirométricos estáticos. El trazado del volumen (1) es la capacidad vital (VC) y corresponde a la cantidad de aire expulsada desde la máxima capacidad pulmonar (TLC) hasta el punto donde ya no es posible expulsar más aire, siendo el aire que queda en los pulmones el volumen residual (RV). Si volvemos a coger aire hasta TLC tendremos de nuevo una capacidad vital (2) pero en este caso inspiratoria (IVC). El volumen espirado desde el punto espiratorio final del volumen que manejamos durante la respiración corriente (FRC), (3) hasta el punto de volumen residual es la capacidad de reserva espiratoria (3) y desde el mismo punto espiratorio hasta el punto máximo de TLC es la capacidad inspiratoria, la suma de ambos parámetros nos da también la VC. 185


Volumen: % de la CV

Procedimientos y terapéuticas

100

TLC

75 FVC

FEV1

50 FRC

FIV1

vm

25 tm 0

RV 0

1

2

3

4

5

Tiempo en segundos

Figura 2. Maniobra espirométrica forzada. FVC: Volumen de aire expulsado durante la maniobra de espiración forzada (capacidad vital forzada). FEV1: Corresponde a la porción de la FVC que se expulsa durante el primer segundo de la maniobra. Depende de la edad y talla del individuo y suele ser normal en adulto un valor > 80%. Flujos espiratorio máximo entre el 25-75% de la FVC (velocidad media de flujo): es la relación entre el volumen expulsado entre el 25 y el 75% de la FVC (Vm) y el tiempo que se ha tardado en expulsarlo (tm). FIV1: Corresponde a la porción de la FVC que se inspira durante el primer segundo de la maniobra partiendo de RV.

tían este análisis, y antes de la introducción de los ordenadores personales, sólo los espirómetros secos muy costosos podían permitirse este análisis, obteniendo la derivada electrónicamente y efectuando el trazado en un registrador XY. Actualmente, con el desarrollo tecnológico, estas curvas se obtienen directamente de los equipos neumotacográficos y es el volumen el que se integra por software. En este tipo de análisis se efectúa un trazado en un eje XY del flujo instantáneo en relación con el volumen pulmonar, normalmente como porcentaje de la VC exhalada o bien como el porcentaje de la VC restante. En estas curvas se observa inicialmente un flujo máximo o pico. Este flujo máximo se denomina flujo pico espiratorio o peek expiratory flow (PEF) que corresponde al flujo máximo conseguido durante la maniobra de espiración forzada. Se genera antes de haber expulsado el 15% de la FVC y debe mantenerse al menos 10 mseg. Además, después de este pico se observa un trazado de los flujos que disminuye al disminuir el volumen pulmonar. Se acepta que cuanto más disminuye este volumen mas influye la periferia pulmonar en estos flujos, de tal modo que en sujetos normales la zona después del 80% es generada en flujo laminar y limitada en gran parte por los bronquiolos terminales. Sin entrar en las propiedades me186

cánicas del pulmón tratadas en otro capítulo, hay que resaltar la propiedad de limitación al flujo espiratorio que hace que a partir de un nivel de presión intrapleural, los flujos para un volumen pulmonar concreto sean poco o no dependientes del esfuerzo (Fig. 3). Las pruebas espiratorias forzadas reflejan las propiedades mecánicas del pulmón. La curva de flujo espiratorio máximo (Fig. 4) tiene una breve fase que depende del esfuerzo que incluye el PEF, y una fase independiente del esfuerzo determinada por la compresión dinámica de la vía aérea que actúa como limitador del flujo. En esta parte del trazado se puede analizar cualquier punto, pero en la práctica clínica se usan los flujos al 75% (V75), al 50% (V50) y al 25% (V25) de la capacidad vital. Se admite que el V25 es expresión de la obstrucción de la vía aérea periférica. Otra parte de la curva que puede ser analizada es el lazo inspiratorio, en este caso no existe la misma propiedad limitante del flujo que durante la espiración y así el flujo inspiratorio máximo es dependiente del esfuerzo cuando se mide a través de la boca. 1.5. Artefactos y errores

Una adecuada utilización de la prueba requiere tener en cuenta tres puntos: a) realiza-


Exploración funcional Curvas presión - flujo 25% CV

50% CV

75% CV 9

10

8

Flujo (l/s)

7 5

6 5

–60

–40

–20

0 0

20

40

60

4

80

3 –5

2 1

–10

0 100%

Presión (cmH2O)

75%

50%

25%

0%

Porcentaje de CV

Figura 3. Curvas de presión flujos. En el gráfico de la izquierda se representa la relación entre la presión pleural y el flujo generado a un determinado volumen pulmonar. Se alcanza una meseta en el flujo espiratorio porque, para un volumen pulmonar dado por encima de un nivel crítico, el incremento de la presión alveolar debido al incremento de la presión pleural se contrabalancea por la compresión de la vía aérea intratorácica, que actúa como limitador de flujo. Esta meseta hace que el flujo sea relativamente independiente del esfuerzo, excepto el pico de flujo. En el gráfico de la derecha se representan las diferentes curvas superpuestas, siendo las líneas verticales los volúmenes representados en el esquema de la izquierda. Mientras al 25% de la CV no existen cambios en los flujos al aumentar la presión, al 75% existe un moderado incremento del flujo al aumentar esta presión pleural.

ción correcta, lo que exige un personal entrenado, que dé las explicaciones oportunas al paciente, supervise la prueba y se encargue del mantenimiento y calibrado del aparato; b) selección del aparato adecuado, y c) correcta in-

terpretación de los resultados por el médico que hace la valoración. El procedimiento para realizar la espirometría y la normativa SEPAR están publicadas y disponibles en la página web de nuestra socieResultados de la espirometría

Flujo PEF

Flujo (1/s)

· V75

· V50

10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10

F/V es

D Volumen (1) 1

2

3

4

5

6

F/V in

Curva flujo-volumen

· V25 Volumen FVC

Figura 4. Curvas de flujo volumen. Abajo, trazado espiratorio de una curva flujo-volumen donde se representan el pico de flujo máximo (PEF) y los flujos al 75%, 50% y 25% de la capacidad vital. Arriba a la derecha el lazo flujo-volumen completo inspiratorio y espiratorio de un sujeto normal. 187


Procedimientos y terapéuticas

dad, por lo que invito al lector a consultarla. Los errores más frecuentes en nuestra experiencia son: – Mal comienzo de la espiración con un incremento lento del flujo (afecta sobre todo al PEF). – Tos en el primer segundo de la maniobra. – Finalización brusca de la FVC. Este problema puede deberse a insuficiente tiempo espiratorio cuando existe una obstrucción importante o a un equipo con un umbral de detección del flujo alto. Es una de las causas más frecuentes de falsas restricciones (Fig. 5). – Cierre de glotis que produce un cese en el flujo. – Obstrucción en la boquilla. En los equipos neumotacográficos es muy importante con-

10

Flujo (l/s)

F/Ves

8 6 4 2

Volumen (l)

0 1

2

3

4

5

6

2 4 6 8

1

F/Vin

10

Vol% VCmax 0 0 Volumen (l) 20 40 1 60 80 100

2

VCmax 3

1

4

trolar continuamente el estado de la membrana, para asegurarse de que no hay depósitos de saliva o secreciones, que suelen originar un aumento de la resistencia y flujos falsamente altos. Lo más adecuado para evitar este problema es colocar previamente un filtro bacteriano para atrapar estas partículas. 1.6. Indicaciones

En general, esta prueba debería realizarse en todo paciente con síntomas respiratorios. Nos sirve para determinar la naturaleza de su problema, su severidad y la respuesta a la terapia. Las indicaciones de la prueba son: – Ayuda para establecer el diagnóstico de la enfermedad. – Evaluación del pronóstico o de la evaluación de la enfermedad. – Monitorización del tratamiento, por ejemplo en el asma o en las neumopatías intersticiales. – Evaluación preoperatoria en pacientes que van a ser sometidos a cirugía de alto riesgo de tórax o abdominal alta. – Establecer la incapacidad laboral: FEV1 < 40%, FVC < 50%, o FEV1/FVC < 40% se considera una disfunción grave, determinando la existencia de incapacidad laboral. – Identificación del riesgo laboral o de hábitos tóxicos. Entraría dentro del uso de la espirometría como herramienta para valorar el estado de salud de la población general. Entre ellos la detección de los fumadores susceptibles (sujetos con una disminución del FEV1 de 45-50 ml/año). 1.7. Interpretación

5

Tiempo (s)

6 0

2

4

6

8

10

12

Figura 5. Trazado de un sujeto con marcada obstrucción al flujo aéreo (enfisema). Puede observarse la severa disminución de los flujos, principalmente a partir de la mitad de la FVC. En estos sujetos es fácil obtener falsas restricciones, por tiempo insuficiente para ejecutar la maniobra espiratoria o porque el equipo tenga un umbral alto de detección de flujo y no detecte flujos muy bajos. Algunos equipos dan por finalizada indebidamente la maniobra cuando el flujo baja momentáneamente por debajo de un umbral. 188

El análisis de la curva flujo-volumen nos permite distinguir dos grandes patrones: el patrón obstructivo y el restrictivo. Dentro del primero podríamos diferenciar la alteración predominante de la vía aérea periférica y la obstrucción de la vía aérea superior. Las alteraciones más comúnmente asociadas a patrón obstructivo (Fig. 5) son: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema y fibrosis quística. Las patologías restrictivas pueden a su vez dividirse en intra-


Exploración funcional

10

Flujo (l/s)

F/V es

8 6 4 2

Volumen (l) 0 1

2

3

4

5

6

2 4 6 8 10

F/V in

Figura 6. Trazado típico de una fibrosis pulmonar. Existe una marcada disminución de la capacidad vital (20%) pero el índice de Tiffeneau es alto (117%) y la morfología es normal, incluso algo convexa, con flujos relativamente altos para el volumen efectuado.

parenquimatosas, como son las enfermedades pulmonares intersticiales difusas, la fibrosis pulmonar idiopática, la insuficiencia cardiaca congestiva, las lesiones residuales tuberculosas, etc. y como extraparenquimatosas las alteraciones de la caja torácica, las pleuropatías, etc. El trazado típico de las patologías intersticiales es el de una curva pequeña con morfología normal pero con tendencia a una forma convexa (Fig. 6). La evaluación de la vía aérea periférica suele ser más compleja, normalmente se detecta en las curvas una primera parte aceptablemente conservada pero una disminución significativa de los flujos espiratorios a bajo volumen pulmonar, a partir del 50%. Un vez establecida la sospecha suelen ser necesarias pruebas complementarias para apoyar este diagnóstico. La obstrucción de la vía aérea superior fue analizada por Miller y Hyatt2 , pero su utilidad clínica actual es limitada ya que sólo detecta claramente algún tipo de obstrucción3,4, en general bastante evolucionada (Fig. 7), y las técnicas de imagen son claramente superiores.

1.8. Normativas y valores de referencia

Se han publicado numerosas normativas, pero las más utilizadas son la normativa americana de la American Thoracic Society (ATS)5 y la europea de la European Respiratory Society (ERS)6. Existe cierta polémica acerca de la necesidad de incluir la capacidad vital lenta como técnica de rutina. A lo largo de los últimos 30 años, se han publicado numerosos valores de referencia, incluso en España. Pero sobre este tema deseo hacer algunas consideraciones. Los valores varían bastante de un autor a otro, por lo que es imprescindible efectuar espirometrías en un pequeño grupo de sujetos normales con distintas edades y de diferente sexo y comparar nuestras mediciones con las tablas que vayamos a usar, para asegurarnos de que son las que mejor se ajustan a nuestra población. Si efectuamos estudios en sujetos de otra raza, hay que usar las tablas publicadas para esa población, ya que en algunos casos existen diferencias importantes. Otro aspecto a tener en cuenta es que la mayoría de los estudios se hacen en rangos de 189


Procedimientos y terapéuticas

Flujo (l/s)

Vol % VCmax

F/V es 0

10

0

Volumen (l)

20 40 5

1

60 80

Volumen (l) 0

2

VCmax

100 3

1

2

3

4

5

6 4

5 5

Tiempo (s)

10

F/V in

6 0

5

10

15

Figura 7. Trazado típico de una grave obstrucción traqueal fija. Puede observarse la marcada limitación al flujo aéreo, tanto inspiratoria como espiratoria, en la curva de flujo-volumen, con formación de una evidente meseta. En el gráfico de la derecha, que corresponde al volumen-tiempo, también puede observarse en lugar de un trazado exponencial, un trazado compuesto de dos rectas con distinta inclinación; la primera, con una pendiente muy homogénea, corresponde a la limitación al flujo aéreo.

edad y altura limitados. Esto puede dar errores por extrapolación inadecuada en la población anciana. Es típico el ejemplo de una mujer sin patología respiratoria, de 80 años y 148 cm, en la que nos podemos encontrar valores espirométricos que superan el 130% del valor de referencia. En tanto no se publiquen valores de referencia con rangos de edad más altos, algunos neumólogos prefieren no extrapolar la edad para disminuir el error, usando la edad límite del estudio de referencia. Por ejemplo, en este caso usando 65 años en lugar de 80, si éste fuese el valor alto del intervalo de la muestra de población usada para hallar los valores normales. 1.9. La espirometría en las guías clínicas

La espirometría está en las clínicas más importantes para el manejo de los pacientes respiratorios tanto para la evaluación de su severidad como para su seguimiento, Así, figura en la guía internacional para el manejo de la EPOC (GOLD) y la correspondiente al manejo del asma (GINA). Ambas son accesibles vía Internet (http://www.separ.es; http://www.gold. com; http://www.gina.com). 190

1.10. Test de broncodilatación

Una de las más importantes utilidades de la espirometría es evaluar el grado de broncodilatación. Normalmente se utilizan beta-2 adrenérgicos, pero algunos autores han usado también parasimpaticolíticos. Nosotros preferimos usar los dos tipos de medicamentos en sujetos con EPOC para evaluar mejor la posible respuesta y realizar la espirometría con cámara de inhalación para facilitar la colaboración y el depósito bronquial del fármaco. Existen muchas maneras de evaluar la respuesta, pero se considera como significativa un incremento superior al 12% sobre el basal, que represente al menos 200 ml. Hay que evaluar tanto el FEV1 como la FVC. La principal controversia se basa en la asunción de que la EPOC es una enfermedad irreversible, lo que no es cierto. En esta entidad se suele observar muy frecuentemente un ligero, pero significativo, grado de broncodilatación. Mientras que esta discusión puede ser supérflua para el tratamiento de los pacientes, ya que lo que importa es el grado de respuesta en un paciente concreto, sí es relevante para efectuar el diagnóstico diferencial de esta entidad con el asma y para separar grupos de cara a estudios.


Exploración funcional

En este caso algunos autores prefieren usar un incremento porcentual sobre el teórico en lugar de sobre el medido. Esto «penaliza» a todo sujeto que presenta gran obstrucción y pueden verse sujetos asmáticos que no cumplen este criterio, posiblemente por el componente de inflamación y edema. Por ello, antes de considerar a un sujeto como irreversible es necesario efectuar una evaluación tras un tratamiento intensivo de 12-15 días incluyendo un ciclo de corticoesteroides orales. Tampoco es raro encontrar una falta de respuesta en un sujeto en un momento determinado, pero en otra revisión dar respuesta significativa. Nuestra experiencia en este sentido es que la mejor discriminación entre las patologías mencionadas se obtiene usando el incremento porcentual sobre el teórico; asimismo, encontramos que casi la mitad de nuestros sujetos con EPOC incrementan en un 12% sobre el valor basal y 200 ml, al menos en uno de los dos parámetros evaluados, lo que creemos tiene relevancia clínica. 2. EVALUACIÓN DE LA HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL

En el caso de sujetos con sospecha de asma pero con espirometría normal y test de broncodilatación negativo, este test nos permite evaluar si el sistema bronquial del sujeto responde de manera inapropiada a diferentes estímulos. La hiperreactividad bronquial (HRB) es el incremento anormal de la limitación al flujo aéreo tras la exposición a un estímulo no alérgico. Es un hallazgo característico en el asma y la EPOC, así que es útil para caracterizar sujetos con enfermedad de la vía aérea. Aunque no es específico del asma, prácticamente todos los asmáticos tienen hiperreactividad bronquial en el momento sintomático, que aumenta durante los episodios de exacerbación de los síntomas, aunque hay que hacer notar que no todos los sujetos con HRB tienen asma. Los estímulos que causan la broncoconstricción los podemos dividir en directos e indirectos7-8. Los directos actúan sobre las células que producen la limitación al flujo aéreo, que son las células musculares lisas de la vía aérea, las

células del endotelio vascular bronquial y las células productoras de moco. Los estímulos indirectos producen la obstrucción bronquial actuando sobre células inflamatorias y nerviosas que liberan mediadores o citoquinas que causan una broncoconstricción actuando posteriormente sobre las células efectoras. Dentro de los estímulos directos tenemos acetilcolina, metacolina, histamina, carbacol, prostaglandina D2, y leucotrienos C4, D4 y E4. Los estímulos indirectos son físicos (ejercicio, aerosoles no isotónicos, ventilación isocápnica con aire seco), farmacológicos (adenosina, taquibradicininas, propanolol) y otros como algunas endotoxinas (LPS), el factor activador de plaquetas, el ozono o agentes selectivos (aspirina, antiinflamatorios no esteroideos). Hay distintas pruebas estandarizadas que a través de estos estímulos intentan demostrar la existencia de HRB. Hay mala correlación entre estímulos directos e indirectos y la respuesta a estímulos indirectos se asocia a procesos inflamatorios, ya que la respuesta se modifica o se inhibe completamente con los esteroides inhalados. Las pruebas de broncoprovocación inespecífica más utilizadas en la clínica son: la provocación bronquial con metacolina o histamina y la prueba de esfuerzo. La histamina y la metacolina producen broncoconstricción con concentraciones equivalentes. Se usa menos la histamina, ya que tiene más efectos secundarios sistémicos (dolor de cabeza, enrojecimiento, ronquera) y además las medidas de HRB son menos reproducibles. 2.1. Provocación bronquial con metacolina

El test de provocación bronquial con metacolina está ampliamente difundido y se realiza con varios métodos7: Respiración continua a volumen corriente durante 2 minutos nebulizando metacolina inicialmente muy diluida (0,0625 mg/ml) y realizando una espirometría para evaluar la broncoconstricción. Se repite la nebulización duplicando la concentración hasta 16 mg/ml o hasta que el FEV1 caiga más del 20% sobre su valor basal.

2.1.1.

191


Procedimientos y terapéuticas

Técnica de cinco respiraciones a capacidad vital utilizando un dosímetro. Se nebuliza la metacolina también a dosis progresivamente mayores, realizando las espirometrías para evaluar la respuesta. El dosímetro es un sistema de válvulas eléctricas que permite administrar aerosol con dosis controlada, normalmente en 0,1-0,6 s durante cada inhalación del nebulizador. Es un método más preciso y reproducible pero también más caro. La respuesta de la vía aérea se expresa como la concentración o la dosis de metacolina que provoca una caída del 20% del FEV1 (PC20 o PD20) (Fig. 8). Uno de los puntos más conflictivos de la prueba es su correcta interpretación. Al menos hay que tener en cuenta tres factores: que esté correctamente realizada, que se hayan suprimido los factores que alteren la respuesta bronquial (fármacos, comidas, etc.) y conocer la probabilidad clínica que estimamos antes de realizar la prueba de que el sujeto que la realiza padezca asma bronquial. Se utiliza el gráfico de la Figura 9, que estima la posibilidad de padecer asma una vez realizado el test de metacolina en función de la PC20. Si la prueba se la realiza un sujeto

2.1.2.

sano asintomático y fuera positiva con una PC20 < 1 mg/ml, la probabilidad de padecer asma es aproximadamente del 45%. Con síntomas sugestivos de asma (sibilancias, disnea o tos producida por la exposición al aire frío, después del ejercicio, durante las infecciones respiratorias, exposición a alergenos o laboral) la probabilidad antes de realizar la provocación es difícil de precisar pero oscila entre 30-70%; aquí el grado de respuesta ayuda a aumentar o disminuir la probabilidad de padecer asma. Así, con PC20 > 16 mg/ml el paciente no padece asma bronquial. Si ese mismo paciente tiene PC20 < 1 mg/ml se confirma de manera contundente el diagnóstico de asma. Entre 1 y 16 mg/ml el valor predictivo del test es pobre. Se calcula que el 30% de los pacientes sin asma pero con rinitis alérgica tienen un test de metacolina en este rango. La respuesta se puede evaluar también con la medida de la resistencia total en la vía aérea (Raw) y la conductancia específica (sGaw) por pletismografía. La respuesta se considera positiva con una caída del 45% en estos parámetros. En nuestra experiencia son medidas con mayor variabilidad y hay falsos positivos, por

100

80

60

40 FEV 1 %Ref. 20

0 0,02 0,06 Referencia

0,3 Acumulado: Meta. (mg)

Terb. + br. ipr.

Figura 8. Gráfico de medida de la hiperreactividad bronquial. Este gráfico representa la respuesta a la metacolina inhalada, medida con el FEV1. Esta respuesta puede expresarse bien con la concentración necesaria para provocar una caída del 20% en el FEV1 (PC20) o bien con la dosis necesaria para conseguir esta caída (PD20). 192


Exploración funcional

1

Probabilidad post-test

0,9 0,8

1 mg/ml

0,7

4 mg/ml

0,6 0,5 8 mg/ml

0,4 0,3 0,2

16 mg/ml

0,1 0 0

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

1

Probabilidad pre-test

Figura 9. Diagrama de posibilidades de tener asma. En este diagrama se representa la probabilidad de tener asma bronquial (post-test) en función de la probabilidad pre-test, que depende de la historia y exploración clínica del paciente y del grado de respuesta a la metacolina inhalada. Se representan las curvas correspondientes a un PC20 de 16, 8, 4 y 1 mg/ml. Puede observarse que la mayoría de los sujetos con PC20 de 1 mg/ml, tendrán una alta probabilidad de tener asma, aunque sus síntomas sean escasos (probabilidad pretest). Del mismo modo, sujetos con baja probabilidad pre-test y respuesta igual o superior a 16 mg/ml, tendrán muy pocas probabilidades de tenerlo (adaptado de7).

lo que se reservan para pacientes que no colaboren con la espirometría. Antes de descartar el asma ante un test negativo, hay que considerar si el paciente está en tratamiento intenso con corticoides, aunque si el paciente tiene síntomas esto no es relevante o si se ha pasado la estación del año de exposición al antígeno. También hay que considerar que en algunos casos de asma ocupacional (antígeno único, sensibilización química) sólo reaccionan con provocación específica, así como los falsos negativos que esta prueba tiene para el diagnóstico de asma inducida por el esfuerzo. 2.2. Provocación bronquial con el test de esfuerzo

La prueba de esfuerzo se utiliza también para desencadenar la broncoconstricción en pacientes con asma. Se realiza con cinta continua o bicicleta ergométrica, manteniendo 4-6 min de ejercicio sostenido que produzca una ventilación o una frecuencia cardiaca deseadas (8090% de su frecuencia cardiaca máxima o el 80% de la máxima ventilación voluntaria que se calcula como 35 uFEV1).

Se evalúa la respuesta realizando espirometrías a los 5, 10, 15, 20 y 30 minutos de finalizar el esfuerzo (Fig. 10). La respuesta es positiva si cae el FEV1 por debajo del 10% del basal. Es una prueba menos sensible, pero más específica que la metacolina para distinguir sujetos asmáticos de individuos sanos. Más específica porque identifica pacientes con alteraciones inflamatorias en la vía aérea, pero menos sensible porque quizá en el asma leve el estímulo sea insuficiente. Tiene baja sensibilidad para el diagnóstico en el laboratorio de asma inducida por el esfuerzo en atletas de élite. En estos pacientes hay otras pruebas con estímulos indirectos con mejores resultados, como la hiperventilación isocápnica voluntaria o la provocación con manitol. 3. CURVAS FLUJO-VOLUMEN CON MEZCLA DE GASES DE DISTINTA DENSIDAD

Esta interesante técnica espirométrica se basa en que el helio es menos denso que el aire y una mezcla de este gas con un 20% de oxígeno dis193


Procedimientos y terapéuticas

Evaluación de la respuesta tras el ejercicio 3 FEV1

2 1 ejercicio

0

6

11

16

21

26

36

Tiempo (min)

Figura 10. Respuesta en el asma de esfuerzo. Gráfico que representa la respuesta del FEV1 durante y después de finalizado el ejercicio en un sujeto con asma de esfuerzo. Puede observarse que la caída se produce unos minutos después de finalizado el mismo.

minuirá las turbulencias e incrementará de manera marcada los flujos en las zonas donde predominan estas turbulencias, es decir en las vías aéreas grandes. A medida que se vacía el pulmón el aporte a las resistencias de estas vías grandes es más pequeño, disminuye este efecto hasta un punto en el cual el flujo esté principalmente limitado por las vías aéreas periféricas, con flujo laminar. En estas condiciones de flujo laminar el helio no aporta ventajas y los flujos se igualan. Este punto se conoce como punto y volumen de isoflujo y se acepta que el incremento de este volumen indica patología de las pequeñas vías aéreas (Fig. 11). Es una técnica que se usa en pocos laboratorios y sólo en casos muy puntuales. No se puede hacer directamente con un neumotacógrafo, ya que la distinta densidad del gas afecta también a su respuesta. Se puede solucionar este problema bien usando un sistema cerrado clásico, o bien usando un neumotacógrafo pero con el sistema bag-in-box, que consiste en colocar una bolsa con la mezcla de gas dentro de una caja rígida con un orificio donde se coloca el neumotacógrafo. El sujeto respira la mezcla y desplaza el aire de la caja, que es registrado con el sistema neumotacográfico sin problemas9-13. 4. VOLÚMENES PULMONARES

Aunque la espirometría es la prueba para evaluar la mecánica de mayor utilidad, en caso de sujetos con restricción nos puede quedar la duda 194

de si ésta es auténtica o es por atrapamiento aéreo. Para aclarar este punto necesitamos medir el volumen residual (RV), que es el gas que queda en los pulmones después de una espiración completa. Este volumen más el correspondiente a la capacidad vital, nos da la capacidad pulmonar total (TLC). El volumen que queda después de una espiración a volumen corriente es la capacidad funcional residual (FRC). En sujetos jóvenes y sanos, el volumen residual depende del balance entre los músculos espiratorios, principalmente abdominales, y las fuerzas elásticas del sistema respiratorio (pulmón y caja torácica) que se oponen a este movimiento14. En ancianos y en sujetos con patología periférica el cierre dinámico de las vías aéreas puede ser el factor limitante. Por otro lado, pacientes con afectación de los músculos espiratorios pueden tener un gran aumento de este volumen. La FRC en sujetos sanos en situación basal representa el punto de equilibrio entre el componente elástico del pulmón, que tiende a colapsarse, y el de la caja torácica, que tiende a expandirse y suele estar aproximadamente al 50% de la TLC. Durante el ejercicio sin embargo la FRC disminuye. En las patologías que producen alteración de la vía aérea periférica, como sucede en el enfisema, en el asma y en la bronquiolitis, este volumen puede incrementar marcadamente, pudiéndose producir el fenómeno de la hiperinflación dinámica.


Exploración funcional

Flujo (l/s)

F/V es

10

Punto de isoflujo Volumen de isoflujo

5

Volumen (l)

0 1

2

3

4

5

6

5

10

F/V in

1 2

Figura 11. Curvas de flujo-volumen con helio-oxígeno. En este gráfico están representadas dos curvas, la de flujos más bajos es la basal, la otra es la realizada con helio y oxígeno. Pueden observarse las marcadas diferencias en ambos flujos a grandes volúmenes y cómo se igualan según se acercan al volumen residual. El punto donde ambos flujos son iguales es el punto de isoflujo, y el volumen de la capacidad vital al cual se produce es el volumen de isoflujo.

La TLC es determinada por una parte por la integridad del componente muscular inspiratorio y por otro lado por las fuerzas elásticas que tienden a disminuir el volumen pulmonar hacia la posición de equilibrio. Por ello, tanto las patologías que aumenten la elasticidad como las que produzcan una disminución de la fuerza muscular pueden disminuir este volumen. Por el contrario, el aumento de la distensibilidad del enfisema ocasiona un aumento de la TLC. Existen diferentes métodos para medir estos volúmenes ocultos para la espirometría convencional, pero en función de las propiedades físicas en las que se basan podemos dividirlos en aquellas técnicas que se fundamentan en la dilución de un gas marcador y las que se basan en las propiedades mecánicas de los gases sometidos a compresión (pletismografía). 4.1. Métodos de dilución

Los métodos de dilución han sido los más populares15, porque han sido más fáciles de usar y más baratos, existiendo muchas técni-

cas. La mayoría usan un sistema cerrado, llamado así porque el sujeto respira en un sistema sin comunicación con el aire ambiente (estado estable, reinhalación) pero también existen técnicas abiertas donde el sujeto respira una mezcla, pero elimina la espiración al exterior (multibreath-washout). Se utilizan gases insolubles e inertes, de modo que podamos considerar que sólo se altera su concentración por dilución con otros gases. El gas que se suele usar con más frecuencia es el helio por las facilidades de análisis15, pero no es el único. Con equipos de espectrometría puede usarse el argón, que tiene la ventaja de tener un peso molecular y por tanto un coeficiente de difusión más apropiado, al estar en el rango de los gases respiratorios. En algunos equipos recientes de difusión se utiliza el metano y en circuitos abiertos se suele medir el nitrógeno. En los sistemas cerrados, el sujeto se conecta a un circuito cerrado que tiene una mezcla de gas con un volumen total y un porcentaje del gas marcador conocidos. El sujeto respira para equilibrar el gas de sus pulmones con esta mezcla. El principio físico en el que se 195


Procedimientos y terapéuticas

basa es que la cantidad de gas inicial será igual a la final, ya que el gas no se transfiere ni destruye: Volumen inicial uconcentración inicial = = Volumen final uconcentración final Hay que hacer la observación de que el volumen final es igual al volumen inicial más el volumen desconocido pulmonar al conectarse al sistema. Existen diferentes medios para homogeneizar el gas, en el más habitual de uso clínico, el sujeto respira en un circuito que contiene helio al 8-10%, absorbiendo el CO2 y suministrando el oxígeno que sea necesario para mantener su concentración estable (técnica de estado estable). Se les mantiene hasta que la señal de helio oscila muy poco (Fig. 12). En sujetos con mal mezclado de gases la prueba puede durar más de 15 min. Un método más rápido en sujetos normales o en sujetos que no tengan alteraciones pulmonares importantes es el de reinhalación, utilizando un alto volumen corriente. En este caso se pueden obtener los valores en sólo 1 minuto

Cinicial

(Fig. 13). Además en esta técnica se pueden usar gases con distintas propiedades, como el monóxido de carbono para determinar la difusión pulmonar y el acetileno para poder medir el gasto cardiaco (más correctamente el flujo pulmonar). También una manera práctica de obtener una aproximación en este tipo de sujetos es utilizar el volumen de dilución (volumen alveolar) de la prueba del test de difusión por respiración única o single-breath (SB) que es, hoy en día, el de uso más común. En sujetos que no tengan una alteración relevante del mezclado de gases en la periferia, este valor está bastante cerca de la medición estándar. Por último, en los sistemas abiertos el sujeto no respira en un sistema cerrado sino que normalmente está conectado por una válvula de dos pasos a una mezcla de gases que tras respirarla es expulsada al exterior. A su vez se pueden distinguir dos tipos de análisis, los que utilizan el aclaramiento de un gas al exterior (washout) y el que utiliza la reposición del gas pulmonar por una mezcla dada (washin). Salvo en investigación, la más conocida es la técnica de aclaración de nitró-

Cfinal

FRC

Vinicial Vfinal

Figura 12. Esquema del método de dilución por estado estable. En el gráfico de la izquierda está representado esquemáticamente el sistema antes de comenzar la prueba. El recipiente contiene un volumen conocido (Vinicial) de una mezcla de gas con una concentración conocida (Cinicial) del gas marcador (insoluble e inerte). El sujeto, a un volumen pulmonar de referencia (usualmente FRC), se conecta al sistema y respira el tiempo suficiente para que la mezcla se estabilice, obteniendo una concentración final (Cfinal). La ecuación es: (Vinicial) u(Cinicial) = (Vfinal) u(Cfinal) , siendo Vfinal = Vinicial + FRC 196


Exploración funcional

Volumen

Argón

Acetileno

Monóxido de carbono 1

4

8

12

16

20

24

26

Tiempo (s)

Figura 13. Test de reinhalación. En este trazado se puede apreciar la técnica de reinhalación. El sujeto inhala un volumen conocido del 60 al 70% de la capacidad vital y procura efectuar la reinhalación a un volumen alto, similar al inspirado y a una frecuencia de 20-30 respiraciones por minuto. De este modo se consigue un mezclado rápido y se obvian los problemas del consumo de oxígeno y de producción de CO2, durante la prueba. Puede observarse que, en este caso, a la quinta respiración ya se ha homogeneizado el gas marcador insoluble e inerte (argón). Así mismo, se aprecian las caídas de los otros dos gases que sirven para calcular la difusión pulmonar (monóxido de carbono) y el flujo pulmonar (acetileno).

geno. En la misma el sujeto respira oxígeno al 100% y se mide durante un largo tiempo el volumen de gas espirado y la concentración de nitrógeno, de tal modo que en cada respiración podemos medir el volumen de nitrógeno espirado. Acumulamos este valor hasta que el nitrógeno sea prácticamente cero. Sabemos que el volumen de nitrógeno inicial tiene que ser igual al volumen total de nitrógeno espirado. Nitrógeno inicial: FRC uconcentración inicial (en este caso es la del aire ambiente, 0,78). Como hemos medido el nitrógeno total que es igual al inicial: FRC =

nitrógeno total espirado (volumen) 0,78

Esta técnica es de utilidad en pacientes que no puedan efectuar las maniobras en circuito cerrado, por ejemplo en sujetos en unidades de vigilancia intensiva (UVI) con ventilación mecánica invasiva o durante la anestesia.

4.2. Método pletismográfico

El método pletismográfico descrito inicialmente por Dubois en 195616 es más complejo, exige equipos sofisticados y costosos y sólo recientemente con la mejoría tecnológica y el abaratamiento de los equipos está teniendo amplia difusión. Este método tiene principalmente dos técnicas, las de volumen constante, que son las que solemos usar, y las de presión constante o por desplazamiento de volumen descrita por Mead17. Para efectuar la medición por la técnica de volumen constante, se utiliza una cabina herméticamente cerrada. El sujeto respira a través de un sistema que incluye un neumotacógrafo y una válvula de oclusión. Al cerrar la vía aérea se produce un cambio de presión alveolar, que se mide en la boca y también se produce un cambio de volumen en la cámara pletismográfica, que se expresa como un cambio de presión. El principio físico en que se basa es la ley de Boyle, que afirma que en un gas sometido a cambios de presión el volumen 197


Procedimientos y terapéuticas

inicial por su presión es igual al volumen final por su presión final. Se conoce previamente el volumen de la cabina y se miden los cambios de presión en la misma y en la boca a flujo cero. Mide todo el gas corporal, principalmente intratorácico, incluyendo bullas y neumotórax, pero también puede medir gas abdominal. Es una técnica muy delicada, que exige buenos técnicos y calibraciones y controles diarios. Es un sistema muy sensible a errores. Además se basa en la asunción de que los cambios de presión en la boca reflejan los cambios en la presión alveolar en el momento de la oclusión y flujo cero. Esto, que es así en sujetos normales, puede no suceder en sujetos con obstrucción severa periférica que dificulta la correcta transmisión de la presión. En estos casos se sobrestima el volumen. Una utilidad adicional de esta técnica es la medición de las resistencias pulmonares. Mide principalmente la resistencia de las vías aéreas centrales. Se usa para confirmación del diagnóstico de la EPOC y evaluación de pacientes con obstrucción localizada en una zona de la vía aérea superior. Además la morfología del lazo puede ser de bastante ayuda (Fig. 14). Aunque también se ha usado para evaluar la respuesta broncoconstrictora en las pruebas de provocación, en nuestra experiencia con el test de metacolina, guarda una mala correlación con la caída del FEV1 y más que una respuesta más precoz, parece expresar la respuesta de la vía aérea superior, posiblemente la glotis, a este estímulo.

2

Flujo (l/s)

4.3. Ventajas y diferencias entre ambos métodos

Es importante conocer las bases de cada técnica y sus limitaciones, para no cometer errores de interpretación. En sujetos normales y en sujetos restrictivos con poca afectación de las vías aéreas los dos métodos dan valores similares, pero hay que tener en cuenta que el método de dilución mide el volumen de gas accesible al exterior y el pletismográfico todo el gas, esté o no en contacto con el exterior. Esto da lugar a que en sujetos enfisematosos los valores sean más altos por esta técnica. De esta diferencia metodológica puede sacarse utilidad práctica. En sujetos con grandes bullas podemos estimar su volumen por la diferencia en la TLC medida por ambos métodos. Las preferencias por uno u otro método en la práctica habitual dependen del número de exploraciones, del nivel del laboratorio y de la experiencia. En un laboratorio de nivel medio, un solo equipo puede efectuar espirometrías, test de difusión y volúmenes por dilución a un coste aceptable. Si el laboratorio es de nivel alto y tiene una demanda alta, es recomendable disponer de ambos métodos. Se han utilizado también medidas radiográficas para estimar el volumen pulmonar. Aunque cuando se publicaron tenían un interés fisiológico y potencialmente práctico ante las limitaciones técnicas de la época, en este momento no tienen ninguna utilidad práctica.

Presión en boca (kPa)

2 6

1,5

Flujo (l/s)

Presión en boca (kPa)

2

1,5 4

1

2,5

1,5

1

1 0,5

2

0,5

0

0

0

-0,5

–2

–1

–4

–1,5

0,5 0 –0,5

-0,5

–1 –1

–1,5 –2

–1,5 –6

–2

–2,5

–2

Volumen desplazado (ml)

Volumen desplazado (ml)

Figura 14. Pletismografía de tórax.Trazado del lazo pletismográfico en dos sujetos. El de la izquierda corresponde a un sujeto normal, donde puede observarse cómo el lazo está muy cerrado. El de la derecha es de un paciente con enfisema. Tenía un aumento de las resistencias pulmonares (280%) de la TLC (125%) y del RV (170%). Destaca la morfología del lazo en «maza». 198


Exploración funcional

% de la TLC teórica

100

50

0

Adulto normal

Anciano normal

Volumen residual (RV)

Fibrosis pulmonar

Alteración muscular

Obesidad extrema

Espond. anquilopoyética

Volumen de reserva espiratoria (ERV)

Enfisema leve

Enfisema avanzado

Afectación pleural

Capacidad inspiratoria (IC)

Figura 15. Volúmenes pulmonares. Patrones de los volúmenes pulmonares en sujetos normales y en pacientes con distintas patologías.

4.4. Indicaciones e interpretación

La medición de los volúmenes pulmonares está indicada en todos los sujetos que tengan una disminución de la capacidad vital y en todos los sujetos en los que se sospeche una enfermedad con cambios en el volumen residual. También puede ser útil para evaluar la evolución de pacientes con EPOC, fibrosis pulmonar o para monitorizar la respuesta al tratamiento. Del mismo modo que sucede en la espirometría, los valores de referencia cambian mucho entre autores, hasta más de 1 l para la FRC de un varón adulto de 175 cm y 75 kg. Aquí es aún si cabe más necesario, el comparar nuestros sujetos normales con los valores de referencia que pensemos tomar. Sería mas apropiado usar desviaciones para el 95% de intervalo de confianza, pero normalmente preferimos usar porcentajes. En este caso hay que ser prudentes en interpretar los valores, mientras que en la TLC se suele aceptar 80-120% como el intervalo de normalidad, en el RV los valores estarían entre el 60 y el 160%. El RV es uno de los parámetros más precozmente incrementado en sujetos con enfisema.

La TLC suele disminuir en enfermedades con llenado alveolar, neumopatías intersticiales, alteraciones neuromusculares con afectación de la musculatura inspiratoria y alteraciones de la caja torácica (cifoescoliosis) así como en alteraciones pleurales (derrame, paquipleuritis). También se puede encontrar disminuida en casos de obesidad mórbida. El volumen residual puede aumentar, aparte de en el enfisema ya descrito, en casos de afectación de la vía aérea periférica, incluyendo neumonitis con bronquiolitis, en afectaciones neuromusculares y en casos de congestión pulmonar (p. ej., estenosis mitral con fallo izquierdo). Por otro lado, algunos autores creen que la medición del RV podría ser de gran utilidad en la valoración de la respuesta broncodilatadora, especialmente en los sujetos con EPOC, pudiendo expresar mejor la mejora clínica que la simple espirometría. El uso conjunto de estos volúmenes junto con los valores espirométricos nos puede orientar hacia el patrón de alteración. En la Figura 15 están esquematizados estos patrones. 199


Procedimientos y terapéuticas

5. ELASTICIDAD PULMONAR

La medición de la elasticidad pulmonar o su inverso, la distensibilidad, exige la colocación de un balón esofágico para estimar la presión pleural18. Es una técnica engorrosa, molesta para el paciente y es difícil obtener trazados reproducibles en todos los sujetos (Fig. 16). Se pueden analizar diferentes parámetros incluyendo la curvilinealidad del trazado expresado por el factor exponencial «k», pero lo más fácil de obtener y más reproducible es la distensibilidad entre el volumen correspondiente a la FRC y el de la FRC+ 0,5 l, o bien el valor de la máxima pendiente del trazado. La elasticidad está aumentada en las patologías intersticiales difusas, típicamente en la fibrosis pulmonar, y está disminuida en el enfisema panacinar. En el enfisema centroacinar, tanto experimental como humano, los resultados son más dispares. También se ha observado incremento transitorio de la distensibilidad en el asma con obstrucción severa, aunque algunos autores piensan que esto puede ser un artefacto de la medición. Actualmente sus indicaciones son muy limitadas. Sólo es recomendable para algunos trabajos de investigación clínica y en casos muy seleccionados en los que el resto de las pruebas no son concluyentes. Aunque resulte chocante,

nosotros hemos tenido algún caso en que las pruebas usuales funcionales (espirometría, volúmenes y test de difusión) junto a la TACAR no han sido suficientes para asegurar el diagnóstico. Esto ocurre sobre todo cuando hay coincidencia de dos patologías: EPOC y neumopatía intersticial (p. ej., histiocitosis X). 6. OTRAS TÉCNICAS PARA MEDIR LAS RESISTENCIAS

Aunque hoy en día la mayoría de los laboratorios utilizan la pletismografía para determinar las resistencias pulmonares, existen otras técnicas. Una de ellas es la de oclusión, que se realiza con equipos sencillos espirométricos, a los cuales se les acopla un medidor de presión. Durante una respiración se mide el flujo justo en el momento antes de la oclusión y se mide la presión en la boca justo tras la misma, aceptando que ésta es la expresión de la presión alveolar, transmitida al haber flujo cero. Mide las resistencias totales y está sujeta a errores, pero es un método sencillo para evaluar por ejemplo la resistencia de una obstrucción de vía aérea superior, a la vez que se registra la morfología de la curva flujo-volumen. Otra técnica que puede ser útil en sujetos poco colaboradores, especialmente en niños, es

Volumen (litros) 5

Neumotacógrafo

4

3

Manómetro 2

1

0 –10

–20

Presión transpulmonar cmH2O

Figura 16. Técnica para medir la elasticidad pulmonar. Al sujeto se le coloca una sonda esofágica, para medir la presión transpulmonar, mientras se mide el volumen pulmonar con un neumotacógrafo o similar. Se construye un gráfico (a la derecha) presión-volumen. 200


Exploración funcional

140 Enfisema 120 Asma en crisis Normal

% TLC teórica

100

Valvulopatía mitral

80

Fibrosis pulmonar idiopática

60 40 20 0 0

10

20

30

Pst (l)

40

50

cmH2O

Figura 17. Curvas de presión-volumen. Trazados esquemáticos de la curva de elasticidad pulmonar en un sujeto normal y en cuatro diferentes patologías, dos obstructivas (enfisema y asma) y dos restrictivas (fibrosis pulmonar y valvulopatía mitral).

la de oscilación forzada, aunque la información que tenemos sobre la misma es aún insuficiente. Esta técnica nos permitiría evaluar principalmente el componente de resistencia periférico. AGRADECIMIENTOS

El autor quiere agradecer a la Dra. M. J. Rodríguez Nieto del Laboratorio de Neumología de la Fundación Jiménez Díaz su ayuda en la elaboración de este capítulo. BIBLIOGRAFÍA 1. Hutchinson J. On the capacity of the lungs, and on the respiratory functions, with a view of establishing a precise and easy method of detecting disease by the spirometer. Medico-Chirurgical Transactions (London) 1846; 29:137-161. 2. Miller RD, Hyatt RE. Obstructing lesions of the larynx and trachea: clinical and physiological characteristics. Mayo Clin Proc 1969; 44:145-161. 3. González Mangado N, Lahoz F. Estenosis experimentales de vía aérea superior: factores que determinan la caída de presión. Influencia de la morfología. Teoría. Rev Clin Esp 1981; 161: 243-246.

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Procedimientos y terapĂŠuticas

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Sección II 6.3

Exploración funcional Valoración clínica del intercambio gaseoso Francisco García Río

Para que se produzca el intercambio gaseoso es necesaria la concurrencia de varios factores esenciales. Debe existir una adecuada ventilación para garantizar que el oxígeno alcance los alveolos y el anhídrido carbónico salga. Ambos gases se intercambian (equilibrio ventilación-perfusión), difundiendo a través de la pared alveolar. Cada uno de estos mecanismos puede, independientemente o en combinación con los otros, alterar el proceso del intercambio gaseoso, siendo el resultado final un trastorno de los gases en sangre arterial o del equilibrio ácido-base. Este resultado determina la eficacia del proceso siguiente de transporte hacia o desde la periferia de los gases y del metabolismo celular1-3. El análisis de la eficiencia del sistema de intercambio gaseoso puede ayudar al clínico en el diagnóstico diferencial de enfermedades respiratorias y proporcionar información útil acerca de la gravedad y progresión de las mismas. Además, algunos índices de intercambio gaseoso pueden ser útiles para monitorizar la oxigenoterapia u otras alternativas terapéuticas.

1. TRANSFERENCIA GASEOSA ALVEOLO-CAPILAR 1.1. Medida

La medida de la transferencia de gases a través de la membrana alveolo-capilar puede hacerse con diferentes gases, aunque la forma más estandarizada es su medida con monóxido de carbono, en la maniobra más habitual de respiración única3-7. El resultado se expresa como «capacidad de difusión alveolo-capilar para el monóxido de carbono (DLCO)», o «factor de transferencia pulmonar para monóxido de carbono (TLCO)». El método de respiración única, single-breath, requiere unas maniobras respiratorias sencillas (Fig. 1). Cuando el paciente ha realizado varias respiraciones a volumen corriente, se le solicita que efectúe una espiración hasta volumen residual, seguida por una inspiración rápida y profunda de una mezcla de gas que contiene aproximadamente 0,3% de CO y 10% de helio, diluido en nitrógeno o en oxígeno. El paciente mantendrá una apnea en ca203


Procedimientos y terapéuticas

Tiempo de apnea

V. desechado 1/2 1/2

V. de muestra

1/3

Figura 1. Determinación del factor de transferencia de CO (TLCO) por el método de single breath.

pacidad pulmonar total durante 10 segundos y, después, realizará una espiración forzada. Se desecha la porción inicial del volumen espiratorio (750-1.000 ml), puesto que corresponde al espacio muerto. El restante volumen espiratorio se recoge y se analizan sus concentraciones de CO y helio8. El factor de transferencia pulmonar de CO se calcula de acuerdo con la siguiente ecuación: VA . 60 FACO inicial TLCO = ————— · tiempo apnea · ln —–––––—— (Patm - 47) FACO final

Donde VA es el volumen alveolar y FACO es la fracción alveolar de CO. La FACO inicial se obtiene a partir de la concentración de CO inspirada (FICO) y de las concentraciones inspirada y espirada de helio (FIHe y FEHe, respectivamente), mediante la ecuación: FEHe FACO inical = ——–– · FICO FIHe

La FACO final es igual a la concentración de CO en el gas espirado. El volumen alveolar es calculado por el método dilucional de respiración única, durante la determinación del 204

TLCO. Por último, el tiempo de apnea se mide desde el registro espirométrico de la maniobra y se considera que abarca desde el primer tercio del tiempo inspiratorio hasta la mitad del tiempo espiratorio de recogida de muestra9. Aunque el método de respiración única es sencillo y no resulta cruento, presenta algunos problemas en relación con el mantenimiento de la apnea, que resulta complicado en pacientes muy disneicos. Además, en enfermos con un volumen espiratorio muy reducido puede resultar imposible recoger la muestra alveolar del volumen espiratorio. Cuando los factores técnicos son bien controlados, la variabilidad intraindividual media puede ser menor de un 5%, aunque en casos individuales se han descrito variaciones de 1-10,5%10. Diversas causas fisiológicas contribuyen a la variabilidad del factor de transferencia de CO. Las más importantes son la concentración de hemoglobina y la carboxihemoglobina8. Se han propuesto diversas ecuaciones para corregir el factor de transferencia de CO en función de la concentración de hemoglobina, aunque probablemente las más usadas son las siguientes, descritas por Cotes9.


Exploración funcional

Para hombres de más de 15 años: 10,22 + [Hb] DLCO ajustada = DLCO observada u —–––––––— 1,7 [Hb]

Para mujeres y niños de menos de 15 años: 9,38 + [Hb] DLCO ajustada = DLCO observada u —–––––––— 1,7 [Hb]

En cualquier caso, se debe tener cierta precaución con las cifras de TLCO corregida, puesto que la fiabilidad de las ecuaciones disminuye a medida que aumenta el factor de corrección, como sucede en pacientes con policitemia o anemia graves. Un incremento en la concentración de carboxihemoglobina (COHb) disminuye el factor de transferencia de CO, ya que incrementa la presión parcial de CO en los capilares pulmonares. El ritmo circadiano, ciclo menstrual, embarazo, género, raza o etnia, volumen alveolar, ejercicio, posición corporal, y tratamiento con broncodilatadores también pueden inducir modificaciones sobre el TLCO6,8. 1.2. Semiología

Una alteración del factor de transferencia de CO puede ser debida a un trastorno en uno de sus dos componentes: el factor de membrana (Dm) o el volumen capilar (Qc). Sin embargo, y desde un punto de vista clínico, con la técnica de la respiración única se valora sobre todo la extensión de la superficie de intercambio gaseoso, más que el grosor de la membrana alveolo-capilar. Ante una reducción del TLCO, es necesario considerar otros parámetros. El cociente TLCO/volumen alveolar (VA), o KCO, es un buen indicador de la funcionalidad del pulmón bien ventilado. Un KCO 85% debe considerarse normal e indica ausencia de una alteración estructural en el parénquima funcionante8. El índice de distribución alveolar, VA/TLC, suele estar reducido en aquellas entidades que originan trastornos de la distribución de la ventilación. 1.3. Indicaciones

La cuantificación de la extensión de la membrana alveolo-capilar permite valorar el

grado de destrucción alveolar en enfisema, enfermedades intersticiales o en otros trastornos. En las enfermedades obstructivas, la determinación del TLCO es útil para el diagnóstico y valoración del enfisema, puesto que mantiene una buena relación con su gravedad. También está indicada su determinación en todos los casos de restricción parenquimatosa, por su valor pronóstico, aunque no permite discriminar entre enfermedades. En las enfermedades vasculares está indicada en la determinación del grado de disfunción en la hipertensión pulmonar, tanto primaria como secundaria a enfermedad tromboembólica venosa, así como en la estenosis mitral. Otro tipo de indicación lo constituyen las hemorragias alveolares, en su fase más precoz. Por último, también se utiliza en la valoración preoperatoria de pacientes que van a ser sometidos a resección pulmonar por carcinoma broncogénico. Este parámetro también es un buen marcador evolutivo en varias enfermedades y en sujetos tratados con quimioterapia, especialmente con bleomicina. 2. RELACIÓN VENTILACIÓN-PERFUSIÓN 2.1. Eliminación de gases inertes múltiples

La medida de la relación ventilación-perfusión más exacta, y más compleja, es la técnica de eliminación de gases inertes múltiples. Se basa en el análisis de la eliminación de seis gases de diferentes solubilidades (SF6, enfluorano, halotano, ciclopropano, éter y acetona), que se administran por vía intravenosa. Una vez que se ha alcanzado una situación estable, se mide por cromatografía su concentración en aire espirado, sangre arterial y sangre venosa mixta. A partir de estos datos, se obtiene una distribución de cocientes V’/Q’ basada en un modelo matemático de 50 unidades alveolares11. Sin embargo, éste no es un procedimiento clínico rutinario por su carácter cruento y su considerable complejidad técnica. Por tanto, su aplicación queda prácticamente restringida al campo de la investigación, habiendo aclarado muchos aspectos fisiopatológicos. 205


Procedimientos y terapéuticas

2.2. Gasometría arterial 2.2.1. Medida

La gasometría arterial constituye la técnica básica para estudiar el intercambio gaseoso y el equilibrio ácido-base. En la muestra de sangre arterial se determinan la PaO2, la PaCO2 y el pH, mientras que los restantes parámetros se derivan de los anteriores12-14. En la recomendación SEPAR sobre gasometría arterial, además de los aspectos técnicos relativos a la punción y procesamiento de la muestra, se incluye una descripción de las características de los electrodos de pH, CO2 y oxígeno, los límites de normalidad para los tres parámetros, y una propuesta de niveles de gravedad en la hipoxemia15 (Fig. 2). Se considera que un sujeto se encuentra en situación de normoxemia cuando su PaO2 está comprendida entre 80 y 100 mmHg. Valores superiores a 100 mmHg corresponden a hiperoxemia e inferiores a 80 mmHg a hipoxemia. La SEPAR clasifica a la hipoxemia como ligera (PaO2 71-80 mmHg), moderada (61-70 mmHg), grave (45-60 mmHg) y muy grave (PaO2 < 45 mmHg)15. La gasometría arterial también permite detectar hipercapnia (PaCO2 > 45 mmHg) o hipocapnia (PaCO2 < 35 mmHg), así como acidosis (pH < 7,35) o alcalosis (pH > 7,45)15.

La definición convencional de insuficiencia respiratoria se refiere a la situación en la que la PaO2 es inferior a 60 mmHg, respirando en reposo aire ambiente, a nivel del mar y en ausencia de alcalosis metabólica. Esta definición se limita, pues, a hipoxemia grave o muy grave, quedando una zona sin definición que corresponde a hipoxemias leves o moderadas. 2.2.2. Semiología

Una simple gasometría arterial proporciona información muy importante, permitiendo tomar decisiones que muy frecuentemente resultan de naturaleza vital. Aunque sea una información sintética, que expresa el resultado de varias funciones en serie, ayuda al diagnóstico diferencial y evalúa la gravedad del proceso. A los datos medidos se añaden habitualmente otros derivados de ellos: gradiente alveoloarterial de oxígeno (A-aPO2), saturación arterial de oxígeno (SaO2) y una serie de bicarbonatos. La lectura de todos estos datos debe tener una secuencia preestablecida a gusto de cada clínico. Una de las posibles puede ser la siguiente: 1. PaCO2. Muestra el nivel de ventilación alveolar. 2. PaO2. Indica el grado de oxigenación arterial y, en las situaciones de hipoxemia gra-

Hiperoxemia 100 Normoxemia 80

Leve Moderada

60 Hipoxemia 40

Grave Muy grave

Insuficiencia respiratoria

20 0

Figura 2. Límites de la normalidad de la PaO2, y niveles de gravedad de la hipoxemia. Modificado de Recomendaciones SEPAR15. 206


Exploración funcional

ve, permite establecer la indicación terapéutica de oxigenoterapia. 3. A-aPO2. Este parámetro se nos ofrece calculado teniendo en cuenta la presión barométrica y el nivel de ventilación, denotando exclusivamente un componente mínimo, despreciable, de difusión alveolo-capilar, y otro componente, el fundamental, que es el resultado de la relación ventilación-perfusión16-18. Si se asume que la tasa de intercambio respiratorio (cociente entre la producción de CO2 y el consumo de oxígeno) es 0,8, su cálculo podría simplificarse mediante la siguiente ecuación: PaCO2 A-aPO2 = (PB – 47 ) · FIO2 – ——— – PaO2 0,8

Donde PB es la presión atmosférica y FIO2 la fracción inspirada de oxígeno. El A-aPO2 aumenta con la edad, por lo que su límite superior de la normalidad pasa de 20 mmHg en adultos a 35 mmHg en mayores de 60 años. Corregidos estos aspectos, su elevación expresa únicamente lo que está sucediendo a nivel de la membrana alveolo-capilar. Se encontrará elevado en cualquier enfermedad intrapulmonar que modifique el intercambio gaseoso, mientras que en la insuficiencia respiratoria extrapulmonar (enfermedad de la caja torácica, enfermedad neuromuscular, intoxicación por hipnóticos, hipoventilación primaria, etc.) debe resultar normal12. Además, resulta imprescindible para valorar la evolución clínica de la insuficiencia respiratoria12. 4. pH. Informa de la situación del equilibrio acidobásico, y también puede exigir su corrección inmediata. 5. Bicarbonatos. Todos los parámetros ofrecidos por el analizador aportan la misma información, que permite hacer un diagnóstico de acidosis o alcalosis, ya sean respiratoria o metabólica, y de sus posibles combinaciones. Los dos parámetros más usados son el bicarbonato actual o real y el exceso de base, teniendo éste la ventaja de tener su normalidad en 0. 6. SaO2. La medida de la saturación tiene, en esta lectura de la gasometría, menor im-

portancia, ya que la información está expresada en los parámetros anteriores. La SaO2, o porcentaje de hemoglobina que está transportando oxígeno en la sangre arterial, puede ser determinada por diversos procedimientos. La mayoría de los gasómetros proporcionan valores de SaO2 calculados a partir de la PaO2 y del pH mediante normogramas. Esta forma de estimación de la SaO2 no considera otros factores diferentes al pH que puedan modificar la afinidad por la hemoglobina y asume que no existen formas anormales de la misma, como la carboxihemoglobina (COHb) o la metahemoglobina (MetHb)14. 7. Algunos analizadores de gases en sangre (cooxímetros) aportan el dato de la carboxihemoglobina y miden todas las formas de hemoglobinas, incluyéndolas en el cálculo de la concentración total. En este caso, la SaO2 es el porcentaje de oxihemoglobina en relación con todas las formas de Hb, incluyendo la COHb y la MetHb. A la SaO2 medida por esta vía se le denomina SaO2 fraccional14. 2.2.3. Indicaciones

La indicación fundamental de la gasometría arterial es el diagnóstico y la evaluación de la insuficiencia respiratoria, o de alteraciones menores que aún no alcanzan su nivel de gravedad. Teniendo en cuenta que la insuficiencia respiratoria se desarrolla en la fase final de muchas enfermedades respiratorias crónicas, las indicaciones de la gasometría arterial son muy frecuentes. Una vez confirmada su existencia, el valor de la gasometría en el control evolutivo de la insuficiencia respiratoria y en la valoración de la respuesta al tratamiento es muy importante, resultando a menudo vital. 2.3. Oximetría y pulsioximetría 2.3.1. Oximetría

La oximetría utiliza la técnica de espectrofotometría con dos longitudes de onda diferentes. Requiere muestras de sangre arterial y no permite detectar formas anormales de Hb, como la COHb o la MetHb. Por tanto, la SaO2 proporcionada por este método representa el 207


Procedimientos y terapéuticas

porcentaje de la oxihemoglobina en relación con la hemoglobina saturada y desaturada. Dado que esta medida no incluye a las formas anómalas de hemoglobina, se le denomina SaO2 funcional, puesto que representa a la hemoglobina que transporta oxígeno en relación con la cantidad total de hemoglobina con capacidad de transporte14. 2.3.2. Pulsioximetría

Sin lugar a dudas, la innovación más importante realizada en el análisis no invasivo de la oxigenación arterial es la pulsioximetría. Este procedimiento combina tres tecnologías: la pletismografía fotoeléctrica (que permite determinar el pulso arterial del paciente), la espectrofotometría (para determinar la relación de hemoglobina oxigenada y reducida) y pequeños diodos emisores. Estos diodos emiten dos tipos de luz: luz roja con una longitud de onda de 660 nm (que es absorbida fundamentalmente por la hemoglobina desoxigenada) y luz infrarroja con una longitud de onda de 940 nm (absorbida principalmente por la hemoglobina oxigenada). Un microprocesador analiza los cambios que ocurren en cada sístole en la absorción de luz (roja/infrarroja) recogidos por un fotodetector colocado frente a los diodos emisores3,14. La saturación medida por pulsioximetría (SpO2) corresponde a la SaO2 funcional, puesto que no discrimina oxihemoglobina de COHb. Diversos factores pueden afectar a la lectura de los pulsioxímetros, tales como hipotermia, vasoconstricción, ictericia, grosor excesivo de la piel o pigmentación cutánea. Además, la SpO2 puede resultar relativamente insensible a cambios en la PaO2 en la porción plana de la curva de disociación de la hemoglobina. Su exactitud disminuye cuando la SpO2 se reduce, lo que puede llevar a la sobreestimación de la saturación real en situaciones de hipoxemia grave. A pesar de estas limitaciones, la SpO2 es útil como medida de desaturación. Es decir, cuando se produce una caída en la saturación de oxígeno desde niveles previos, la SpO2 la detectará. Por esta razón, constituye un método excelente para monitorizar de forma no cruenta y continua el estado de oxigenación en tiempo real, especialmente en registros durante el sueño. 208

2.4. Capnografía

Los capnógrafos analizan la concentración de CO2 en el gas exhalado y permiten su representación gráfica a lo largo del ciclo respiratorio (capnograma). Existen dos tipos de capnógrafos. Los espectrómetros de masas son muy precisos, pero su elevado coste limita su uso. Los más empleados son los capnógrafos por absorción de infrarrojos, que utilizan el principio de la espectrofotometría. El registro del capnograma se caracteriza por un incremento progresivo de la concentración de CO2 durante la espiración, hasta alcanzar un valor de meseta al final de la misma, que se denomina end-tidal. En sujetos sanos, la PetCO2 corresponde prácticamente con la PaCO2. En este sentido tiene su valor en el control de procedimientos anestésicos. 2.5. Valoración del cortocircuito 2.5.1. Medida

La forma más exacta de medir el cortocircuito necesita la obtención de una muestra de sangre venosa mixta, mediante la implantación de un catéter de Swan-Ganz, y la aplicación de la siguiente ecuación:

2.5.1.1.

Qsp [Cc’O2 – CaO2] –––– = –––––––––––– Qt [Cc’O2 – CvO2]

donde Qsp/Qt es el cortocircuito o shunt fisiológico, Cc’O2 el contenido de oxígeno en sangre capilar ideal, CaO2 el contenido de oxígeno en sangre arterial y CvO2 el contenido de oxígeno en sangre venosa mixta. En sujetos sanos, el shunt fisiológico supone en torno a un 3% del gasto cardiaco. Pero no se le concede gran relevancia a valores de hasta un 15%14. Ante la dificultad de la determinación de este parámetro, se han desarrollado otros índices que pueden ser utilizados en la clínica para estimar la contribución del shunt a las alteraciones del intercambio gaseoso13. Para ello, es necesario aplicar la ecuación del gas alveolar de Bohr. De todos ellos, el mejor método es el cálculo del A-aPO2, puesto que es el parámetro probablemente más utilizado para valorar la 2.5.1.2.


Exploración funcional

eficiencia del intercambio de oxígeno. Si la sangre y el gas alveolar estuvieran perfectamente acoplados, la diferencia debería ser mínima o inexistente16,18. Pese a su indiscutible utilidad clínica, el gradiente alveolo-arterial de oxígeno tiene algunas limitaciones. No es útil para monitorizar la evolución de una disfunción pulmonar a diferentes FIO2 y no permite determinar directamente la FIO2 más apropiada para administrarle al paciente. Las limitaciones del A-aPO2 han llevado a introducir otros índices para valorar el intercambio gaseoso. 2.5.1.3. Una forma alternativa para evaluar la eficiencia de la oxigenación pulmonar es determinar qué proporción de la PAO2 alcanza la sangre arterial. El índice P(a/A)O2 evalúa el oxígeno útil. A diferencia del A-aPO2, resulta relativamente estable a todos los niveles de oxígeno inspirado, desde una FIO2 de 0,3 hasta 119. Su límite inferior de la normalidad es 0,75. Es decir, al menos un 75% de la presión parcial de oxígeno que llega al alveolo alcanza la sangre periférica. Obviamente, cuanto más reducido se encuentre, peor es el intercambio gaseoso.

El cociente PaO2/FIO2, denominado tasa de oxigenación, es una versión simplificada del anterior. En adultos, su valor normal oscila entre 400-500 mmHg. Un valor inferior a 200 indica la existencia de un shunt de hasta un 20%19. Además, un cociente PaO2/FIO2 reducido, obtenido con una FIO2 relativamente alta, manifiesta una pobre respuesta a la oxigenoterapia. Su principal limitación es que no considera a la PaCO2, lo que no permite excluir la existencia de valores reducidos por hipoventilación, sin alteraciones del intercambio gaseoso14,19.

2.5.1.4.

el manejo de pacientes en unidades de cuidados intensivos, sobre todo en casos de distrés respiratorio, es necesaria la determinación del cociente PaO2/FIO2, que define daño pulmonar ante valores inferiores a 300 y distrés por debajo de 20011,12. 3. EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE

El rango fisiológico de pH compatible con la vida oscila de 6,8 a 7,8, con un valor normal de 7,35 a 7,45. La acidemia se caracteriza por un pH menor de 7,35 y se clasifica como leve (pH 7,30-7,34), moderada (7,20-7,29) y grave (pH < 7,20). La alcalemia (pH > 7,45) también se clasifica en leve (7,46-7,50), moderada (7,51-7,55) y grave (pH > 7,55)14. Para la correcta evaluación y diagnóstico del estado ácido-base se necesitan más pruebas complementarias clínicas o de laboratorio (electrolitos, glucemia, urea nitrogenada, creatinina, entre otras). La valoración conjunta de la PaCO2 con el pH permite clasificar como respiratoria a una acidosis (PaCO2 > 45 mmHg) o a una alcalosis (PaCO2 < 35 mmHg). Por el contrario, un bicarbonato en plasma menor de 22 mEq/l o un exceso de bases menor de –2 mEq/l caracterizan a una acidosis como metabólica. Por el contrario, aquellas alcalosis que cursen con un bicarbonato en plasma mayor de 26 mEq/l o un exceso de bases mayor de +2 mEq/l, se considerarían metabólicas14. Cuando un trastorno ácido-base se cronifica se desarrollan una serie de adaptaciones que tienden a compensarlo. Si estos mecanismos logran mantener el pH entre 7,35 y 7,45, se considera que la compensación ha sido completa. Mientras que si el pH es menor de 7,35 o mayor de 7,45, se acepta que se ha producido una compensación incompleta.

2.5.2. Semiología

Todas las medidas expuestas valoran la presencia y gravedad de algún trastorno en el intercambio alveolo-capilar del oxígeno. Las más complejas pueden ser precisas en la detección de un shunt real en comunicaciones arteriovenosas, presentes en patología pulmonar o hepática (síndrome hepatopulmonar). La expresión más simple e immediata es el A-aPO2, que resulta muy útil en la clínica habitual. En

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Sección II 6.4

Exploración funcional Valoración clínica de la respuesta al ejercicio Luis Puente Maestu

1. INTRODUCCIÓN

La fatiga y la disnea de esfuerzo son síntomas muy frecuentes cuya presencia es percibida por muchos sujetos como una merma significativa de su calidad de vida. En la práctica clínica es frecuente que lleven a investigaciones exhaustivas sin conclusiones definitivas. Las pruebas de esfuerzo clínicas al hacer posible la reproducción de dichos síntomas en el laboratorio mientras se mide la respuesta fisiológica, permiten objetivar y cuantificar la intolerancia al ejercicio y detectar o descartar anomalías en los sistemas implicados. El principal interés clínico, y en ocasiones médico-legal de las pruebas de ejercicio cardiopulmonar es que su uso apropiado simplificaría en la mayoría de las ocasiones el diagnóstico y evaluación de la intolerancia al esfuerzo. Otro aspecto interesante de las pruebas de esfuerzo es que determinadas variables se relacionan con el riesgo quirúrgico en la cirugía con resección pulmonar y la mortalidad tanto por cualquier causa como específicamente en enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la hipertensión pulmonar primaria y la fibrosis quística. Las pruebas de esfuerzo son también la mejor forma para evaluar la seguridad y de prescribir

correctamente el ejercicio en programas de entrenamiento en sujetos mayores de 45 años y en pacientes en programas de rehabilitación. En fin, las pruebas de esfuerzo permiten el seguimiento de intervenciones o la progresión de enfermedades. Este capítulo pretende describir los aspectos metodológicos para su ejecución y las bases para su interpretación y aplicabilidad clínica. Los principios fisiopatológicos se discuten en otro capítulo. 2. TIPOS DE PRUEBAS HABITUALES EN LA CLÍNICA 2.1. Pruebas de campo 2.1.1. Prueba de marcha de seis minutos (PM6)1

Las pruebas de marcha iniciaron su andadura como carrera de 12 minutos, posteriormente pasaron a ser de marcha forzada y, tras comparar 12 minutos con 6 y 2 minutos, finalmente se llegó a la conclusión de que una duración de 6 minutos era el mejor compromiso entre fiabilidad y factibilidad. La PM6 consiste en medir la máxima distancia que el sujeto es capaz de recorrer en 6 minutos, midiendo también la disnea, frecuencia cardiaca y saturación arterial 211


Procedimientos y terapéuticas

de oxígeno. Esta prueba se ha vuelto muy popular en la evaluación clínica de pacientes con enfermedades respiratorias crónicas por su bajo costo y aparente sencillez, aunque esta apreciación es engañosa ya que sin la adecuada estandarización es una prueba poco válida y poco reproducible (p. ej., su resultado varía con el número y tipo de vueltas, la repetición y el ánimo que se le dé al sujeto). Para su correcta realización se requiere un espacio libre de interrupciones de unos 30 m, señales (conos) para que el sujeto dé la vuelta sin parar y reiniciar la marcha, unas instrucciones estandarizadas para el sujeto al igual que un guión estructurado de frases de ánimo y 1 ó 2 repeticiones de prueba al menos la primera vez1. Una variante de la PM6 se utiliza para titular oxígeno a pacientes a los que se les prescriba oxígeno con dispositivos portátiles. En este caso el paciente debe andar portando el sistema de suministro de oxígeno y un pulsioxímetro (si es pesado debe transportarlo el técnico que realice la prueba). La titulación de oxígeno se realiza, o bien interrumpiendo la marcha cada vez que la saturación baje de 89% y, una vez recuperado el paciente, reiniciándola con flujos de oxígeno crecientes hasta 6 l · min–1, o bien subiendo el flujo en cuanto se detecta la desaturación sin interrumpir la marcha. Esta segunda opción es más corta, pero en general se suele titular en exceso el oxígeno1.

rizadas y medidas de la saturación arterial y frecuencia cardiaca en la mayoría de las circunstancias clínicas. 2.2. Pruebas de laboratorio 2.2.1. Pruebas progresivas máximas3–6

Pueden realizarse tanto en una bicicleta ergométrica (Fig. 1) como en un tapiz rodante y se consideran las pruebas estándar para el análisis de la respuesta al ejercicio. Normalmente tras realizar mediciones en reposo durante aproximadamente 3 minutos, viene una fase de calentamiento que consiste en pedalear sin carga o andar a baja velocidad (1 ó 2 km · h–1) y 0% de pendiente para permitir al sujeto acomodarse al equipo. En el caso del cicloergómetro, al paciente se le debe instar a mantener una frecuencia de pedaleo constante entre 50 y 70 revoluciones · min–1. Inmediatamente después comienza la fase de ejercicio, en la que la carga se aumenta de 10-30 W o la pendiente un 2-3% a 3-5 km · h–1 cada minuto (o si el sistema lo permite de forma continua) hasta que el paciente pare por síntomas, no pueda mantener la marcha o un pedaleo superior a 40 r · min–1 o hasta que aparezcan algunas de las circunstancias enumeradas en la Tabla I. Finalmente hay una fase de recuperación de un mínimo de 3 minutos de duración en la que se debe seguir registrando datos, especialmente la monitorización cardiaca y la tensión arterial.

2.1.2. Shuttle* walk test (SWT)2

Consiste en caminar entre dos marcas separadas por 10 metros a una velocidad que viene marcada por una señal sonora, que al principio es 30 m · min–1 y se aumenta 10 m · min–1 cada minuto. La prueba finaliza por síntomas o por no haber completado el recorrido en el tiempo fijado (quedarse más de 0,5 m atrás). El parámetro de medida es el número de trayectos que realiza el sujeto hasta finalizar la prueba. A diferencia de la PM6, es una prueba progresiva máxima. Se requieren, como con la PM6, unas instrucciones estanda-

* Suttle significa hacer trayectos de recorrido fijo, repetitivamente. Comúnmente se traduce por lanzadera.

212

2.2.2. Pruebas de potencia constante3–6

El sujeto realiza el esfuerzo a una potencia constante durante un período determinado de tiempo. La potencia puede ser inferior al umbral láctico (intensidad ligera o moderada), o estar por encima del mismo (intensidad elevada). Las aplicaciones fundamentales de estos protocolos son la valoración de la tolerancia del sujeto al esfuerzo submáximo o para inducir broncoespasmo. Otros usos son las mediciones de la cinética de la respuesta al ejercicio, el gasto cardiaco, la respuesta de los senos carotídeos al oxígeno, la titulación de oxígeno u otras medidas que requieran una situación fisiológica estable por un cierto tiempo.


Exploración funcional

Intensidad de trabajo (watios)

220 200 180 160 140

20 w umin-1

120 100 80 60 10 w umin-1

40 20 0 –3 –2 –1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Recuperación

Tiempo (min)

Figura 1. Pruebas progresivas.

2.3. Otros aspectos de las pruebas de esfuerzo 2.3.1. Calibración4,6,7

Los equipos deben ser calibrados diariamente y antes de cada prueba. Si los analizadores son suficientemente lineares basta con una calibración en dos puntos: aire (O2 20,93% y CO2 0,04%) y un gas con 15-16% de O2 y 5% de CO2. Para la calibración del medidor de flujo se usan jeringas de 3 ó 4 litros calibradas, que previamente habremos validado. Es importante disponer de un libro de registro de las calibraciones (disponen de él la mayoría de los softwares) así como registrar las incidencias del equipo de medición. 2.3.2. Muestras arteriales3-6

En las pruebas para la evaluación de la disnea es muchas veces necesario tomar muestras de sangre arterial para gasometría, para ello o bien colocamos un catéter intrarterial o bien realizamos dos punciones, una basal (con la mascarilla o pieza bucal puestas) y otra unos segundos antes del máximo. 2.3.3. Personal3-6

En la mayoría de las circunstancias las pruebas pueden ser realizadas por un técnico

con la presencia del médico. Ambos deben estar familiarizados con la fisiología del ejercicio y conocer las respuestas normales y anormales. 2.3.4. Seguridad3-6

Las pruebas de esfuerzo son bastante seguras. El análisis de la información publicada permite concluir que el riesgo es de 1-2 muertes por 100.000 pruebas6 en pacientes con enfermedades crónicas. Este riesgo puede elevarse a 2 cada 10.000 pruebas en sujetos a los que se les ha indicado pruebas de estrés coronario8. Por ello para reducir el riesgo se debe conocer si hay antecedentes de enfermedad coronaria o valvular cardiaca y no hacer pruebas en pacientes que se quejen de dolor torácico con el esfuerzo sin que se haya descartado enfermedad coronaria; además, todos deben tener un ECG de 12 derivaciones en reposo. No se deben hacer pruebas contraindicadas (Tabla II). En sujetos con riesgo cardiovascular alto (prácticamente todos los pacientes mayores de 45 años) es recomendable la presencia del médico, el entrenamiento del técnico y del médico en reanimación cardiopulmonar básica y la disponibilidad de medios para la reanimación avanzada o de un procedimiento definido de acceso rápido a la misma9. Estas medidas también son deseables para la PM6 para evaluar la tolerancia al ejercicio9. 213


Procedimientos y terapéuticas

TABLA I

TABLA II

Circunstancias en las que se debe detener una prueba de esfuerzo

Contraindicaciones de las pruebas de esfuerzo

Síntomas y signos generales Dolor torácico sugestivo de angina Disnea severa Vértigo Confusión mental o falta de coordinación Aparición brusca de: Palidez extrema Sudoración fría Cianosis Signos electrocardiográficos Extrasistolia ventricular (más de 6 en 1 minuto o racha de 3) Fibrilación auricular que no existía en reposo Bloqueo arterio-venoso de 2.º o 3.er grado Cambios sugestivos de isquemia miocárdica Aparición de bloqueo de rama interventricular Alteraciones de la presión arterial Toda disminución del valor basal de la presión arterial Disminución superior a 20 mmHg en la presión arterial sistólica tras el aumento esperado con el ejercicio Presión arterial: sistólica superior a 250 mmHg, o diastólica superior a 120 mmHg

Absolutas Infarto agudo de miocardio reciente (3-5 días) Angina inestable Arritmias no controladas que produzcan compromiso hemodinámico Endocarditis activa Miocarditis o pericarditis aguda Estenosis aórtica severa sintomática Fallo cardiaco incontrolado Tromboembolismo pulmonar agudo Enfermedad febril aguda Trombosis de extremidades inferiores Relativas Estenosis valvular cardiaca moderada Alteraciones electrolíticas Hipertensión arterial no tratada (presión sistólica superior a 200 mmHg, o diastólica superior a 120 mmHg) Hipertensión arterial pulmonar Taquiarritmias o bradiarritmias Cardiopatía hipertrófica Falta de cooperación Bloqueo aurículo-ventricular grave

3. VARIABLES DE RESPUESTA3-6

Con intención más didáctica que fisiológica, se relacionan las variables en dos grupos: 3.1. Generales 3.1.1. Puntuación de síntomas

2.3.5. Información10

El paciente debe ser informado, de forma clara, sobre las características de la prueba, los beneficios y riesgos, las alternativas, sus responsabilidades, sobre la confidencialidad de los resultados y quién va a tener acceso en el momento de hacerlas o en el futuro o si a los datos se les va a dar usos distintos a los clínicos y sobre la libertad de preguntar o de negarse sin que se deriven perjuicios. Además, le comunicaremos los síntomas que debe transmitirnos para interrumpir la prueba. Es necesario un consentimiento por escrito. 214

Aunque la escala de Borg se diseñó para medir la intensidad de esfuerzo percibido y no para medir la disnea, se ha usado con este propósito. También se usan escalas visuales analógicas (VAS). Con la escala de Borg la disnea suele llegar a 6-8 (50-90 mm en la VAS) en el esfuerzo máximo, valores de 9-10 son raros y sugieren una percepción exagerada de los síntomas. La fatiga de piernas se mide igual. Aunque el enfermo indique que es la causa limitante del esfuerzo, suele puntuarla con valores algo más bajos (4-7) en la escala de Borg.


Exploración funcional 3.1.2. Presión arterial sistémica

Se mide manualmente o con un esfingomanómetro automático. Lo normal es una subida de la presión sistólica máxima entre 50 y 70 mmHg y una ligera bajada de la presión diastólica (si el ejercicio es de piernas). La respuesta hipertensiva (presión sistólica superior a 200 mmHg) es un factor de riesgo de desarrollo de hipertensión arterial. Una presión arterial superior a 240/115 mmHg se considera indicación para parar. Finalmente, una caída de presión sistólica superior a 20 mmHg durante la prueba indica disfunción cardiaca. 3.1.3. Volumen corriente (VT)

Es el volumen de una sola respiración. En las pruebas de esfuerzo se mide como volumen espirado y es ligeramente superior al volumen inspirado. Se mide en litros o mililitros. Es preciso hacer notar que el VT se ve afectado por el espacio muerto del aparato. En las pruebas máximas suele aumentar hasta un valor igual al 50-60% de la CV. Aunque en reposo, sobre todo al principio, pueda fluctuar, en ejercicio tiende a ser más regular. Un patrón errático persistente suele ser manifestación de ansiedad y con frecuencia se asocia a hiperventilación. En pacientes con enfermedades respiratorias el VT suele estar disminuido. 3.1.4. Frecuencia respiratoria (FR)

Es el número de respiraciones por minuto. Normalmente sube a 30-40 r · min–1 y raramente excede las 50 r · min–1 en personas sin enfermedad. Frecuencias respiratorias mayores sólo se observan en las enfermedades restrictivas o en la ansiedad. 3.1.5. Relación entre tiempo inspiratorio y tiempo espiratorio (TI/TE)

Normalmente es superior a 0,8 tanto en reposo como en ejercicio. En sujetos con obstrucción es menor. . 3.1.6. Ventilación máxima (VEmax)

Es el mayor valor de ventilación que puede medirse en una prueba máxima. Se debe utilizar la. misma técnica de promediado que con el VO2max. Se mide en l · min–1. Se suele comparar con la ventilación voluntaria máxima (MVV) en

12-15 s, o estimada del FEV1, habitualmente multiplicándolo por 35 ó 40, aunque la estimación [20 · FEV1+20 l · min–1] tiene mayor precisión. Rara vez un individuo normal supera el 85% de su MVV o para con una reserva de ventilación inferior a 11 l · min–1. 3.1.7. Tensiones de gases arteriales (PaO2 y PaCO2)

La PaO2 tiende a mantenerse constante o a aumentar durante el ejercicio por el aumento de la presión alveolar de O2, al aumentar R, o por hiperventilación. La PaCO2 medida con una extracción arterial estándar es similar a la basal mientras no se produzca acidemia láctica, que suele compensarse con hiperventilación. La elevación de la PaCO2 (o la ausencia de hiperventilación cuando hay acidemia láctica) pueden verse en pacientes con EPOC moderada severa y alguna vez en los trastornos de la respuesta de los centros respiratorios. También puede ocurrir cuando se parte de una hiperventilación basal por ansiedad o dolor. 3.1.8. Diferencia alveolo-arterial de oxígeno (A-aPO2)

Es un índice de la eficiencia del intercambio de oxígeno. Su valor en reposo varía con la edad [A-aPO2=(0,33 · años de edad) – 2 ± 5]11 y aumenta aproximadamente un 20% en el ejercicio máximo. No suele pasar en ejercicio de 30 mmHg salvo en atletas. Su aumento es característico de cardiopatías con shunt derecho-izquierdo o enfermedades pulmonares. Suelen verse aumentos llamativos de gradiente alveolo-arterial en ejercicio en procesos con marcada afectación vascular pulmonar (procesos que afectan al intersticio o propiamente vascualres) o shunt. En algunos sujetos se produce una disminución con el ejercicio de la A-aPO2; esto se suele observar en obesos, EPOC leve o pacientes con afectación de la pequeña vía aérea. 3.1.9. Relación espacio muerto-volumen corriente (VD / VT)

Aunque algunos sistemas lo estiman, el valor estimado tiene poca utilidad. La única manera de medirlo correctamente es con gasometría arterial simultánea. El límite superior del 215


Procedimientos y terapéuticas

rango de referencia es 0,45 en reposo, 0,33 en el umbral de ácido láctico (e L) y 0,3 en ejercicio máximo. Hay un valor de referencia para ejercicio máximo [0,4 · años de edad ± 0,07]. Es un parámetro sensible pero inespecífico que se afecta en muchos procesos y con la taquipnea excesiva (superior a 50 respiraciones/min–1). 3.1.10. Lactato (La) y Amonio (NH3)12

El lactato en reposo está entre 0,5 y 2,2 mmol · l-1 y aumenta con el ejercicio hasta 4,5-10 mmol · l-1. El momento de la extracción debe estandarizarse porque la concentración sigue elevándose durante los 2 minutos siguientes a finalizar el ejercicio. Si no aumenta con el ejercicio es indicativo de poco esfuerzo o enfermedad de McArdle. Su aumento excesivo superior a 7 mmol · l-1 asociado a . VO2max bajo sugiere enfermedad cardiovascular. Su monitorización seriada permite detectar el e L en casos en que sea necesario y no se pueda hacer indirectamente. El amonio en ejercicio superior a 200 mg · dl-1 (120 mmol · l-1), particularmente a potencias bajas, es sugestivo de miopatías metabólicas. 3.1.11. Electrocardiograma (ECG)

La monitorización del ECG de tres derivaciones es necesaria. Es recomendable el registro de 12 derivaciones en sujetos de riesgo cardiovascular elevado. 3.2. Específicas . . 3.2.1. Equivalentes ventilatorios (VE/VO2 . . y VE/VCO2)

En ausencia de hiper o hipoventilación, son una medida indirecta de la eficiencia ventilatoria (relación ventilación del espacio muerto respecto a ventilación total, VD/VT). En condiciones normales los mínimos deben ser inferiores a 30 y 33, respectivamente, y su aumento se produce en los problemas cardiacos o respiratorios. . . 3.2.2. Pendiente de la gráfica VE/VCO2

Esta variable depende también tanto del espacio muerto como de la presión arterial de anhídrido carbónico y tiene un significado similar al valor mínimo del equivalente de CO2. Se ha demostrado que valores superiores a 35 indican 216

mal pronóstico en la insuficiencia cardiaca crónica y en la hipertensión pulmonar primaria. 3.2.3. Cociente de intercambio respiratorio

. . Es la relación entre la VCO2 y la VO2. En reposo suele estar entre 0,75 y 0,95. En ejercicio poco o moderadamente intenso, tras un período en el que se acumula CO2 en los depósitos del organismo se aproxima a 1, para superar 1 cuando se alcanza y rebasa el e L. Valores sostenidos menores de 0,7 o mayores de 1 en reposo indican mal funcionamiento del sistema de medición.

. 3.2.4. Captación máxima de oxígeno (VO2max)

También se define como máxima capacidad aeróbica. En el contexto clínico es el mayor valor . de VO2 que se alcanza en una prueba progresiva limitada por síntomas. En sistemas con cámara de mezcla es el valor máximo recogido en los últimos 30 segundos. Cuando la medición se hace respiración a respiración es recomendable utilizar un método de promediado, bien por tiempo, o por (3-5) respiraciones; el segundo es conceptualmente más idóneo. Aunque la unidad internacional son los mmol · s–1, se mide habitualmente en l · min–1 (aproximadamente 2,68 mol · s–1). En ocasiones se expresa por kg de peso o referido a un valor arbitrario llamado MET (1 MET = 3,5 ml · kg–1 · min–1), pero estas formas son difíciles de interpretar en sujetos obesos, por . lo que la mejor manera de valorar la VO2max es compararla con los valores de referencia, cuya variabilidad es del 10%. Por tanto se considera que . el VO2max está significativamente disminuido por debajo de 80% del valor teórico, y disminuciones por debajo de 71% se consideran leves y por debajo de 50% importantes. . 3.2.5. Relación VO2max/potencia

Es una relación notablemente constante. Su valor oscila ente 8 y 12 ml · min–1 · W–1. Aunque tiene algún valor en la interpretación, su principal utilidad es detectar errores técnicos. . . 3.2.6. VO2 en el umbral de ácido láctico (VO2e L)

Corresponde al nivel de esfuerzo por encima del cual se produce un incremento sostenido en la concentración de ácido láctico en sangre arterial. El e L marca dos situaciones bien diferentes de ejercicio, por debajo se puede tolerar durante períodos prolongados, por enci-


Exploración funcional

ma, en más o menos tiempo, inexorablemente, aparece fatiga muscular. También sirve como referencia del nivel de ejercicio que debe prescribirse en programas de entrenamiento para obtener efectos fisiológicos. Hay varios métodos para determinar el umbral láctico: a) Métodos invasores, mediante la medición directa de lactato o el bicarbonato en sangre arterial o venosa arterializada. b) Método de la «V-Slope». Tras aproximadamente 2 min de ejercicio, en los que se acumula CO2 en el organismo, en sujetos que no . estén. en ayuno prolongado, la relación VCO2/VO2 se acerca de forma bastante consistente a una pendiente de 1 (S1) en sujetos que no estén en ayuno prolongado. Cuando se comienza a acumular el ácido láctico la pendiente se hace más acusada (S2) debido al CO2 añadido al tamponarse el ácido láctico por bicarbonato. En una prueba en la que la potencia aumente de forma apropiada para el sujeto suele ser fácil identificar el punto ajustando dos líneas rectas (Fig. 2). c) Método de los equivalentes ventilatorios. Coincidiendo con el aumento de la tasa de tamponamiento de ácido láctico se produce una hiperpnea secundaria al exceso de CO2 producido que podemos . la . . identificar porque VE se despega de la VO2 pero no de la VCO2. Esto determina el aumento del equivalente ventilatorio de O2 mientras que el de CO2 sigue bajando o permanece estable.

. Si el VO2e L es inferior al 40% suele deberse a una enfermedad significativa, valores entre el 40% y 50% pueden observarse con problemas cardiacos o musculares incipientes o por desentrenamiento. 3.2.7. Tiempo de respuesta medio de la captación de oxigeno (MRT)

. Al iniciar un ejercicio constante, la VO2 aumenta con un patrón monoexponencial según el cual en 1 MRT se alcanza el 63% de la respuesta y en 4 MRT el 98%. Para poder medir el MRT se realiza una prueba constante de baja intensidad de 6-10 minutos de duración y se necesita un software de ajuste exponencial como el que presentan algunos sistemas o exportar el archivo a un programa de gráficos. Un adulto joven tiene un MRT entre 30 y 40 s, sujetos mayores y pacientes pueden tener valores de 50 s o superiores. Cambios de más de 10 s son significativos. 3.2.8. Frecuencia cardiaca máxima (FCmax)

Es el mayor número de latidos por minuto que se llega a alcanzar en una prueba progresiva limitada por síntomas. Se puede obtener del monitor ECG o por métodos telemétricos. Se evalúa comparándola con los valores teóricos. (220 – años de edad ± 10 l · m–1). Cuando la limitación al ejercicio no sea de origen cardiovascular la FCmax estará a más de 15 pulsaciones por minuto del valor teórico.

4

S2

· VCO2

3

2

LT 1

S1

0 0

1

2

3

4

· VO2

Figura 2. Método de la «V-Slope» para calcular el umbral láctico. 217


Procedimientos y terapéuticas . 3.2.9. Pendiente FC/VO2

Sigue una relación lineal que puede definirse según la siguiente fórmula: . . (FCmax – FCreposo)/(VO2max–VO2reposo) Sus valores son 42-43 l–1 en varones y. 6371 l–1 en mujeres. Un gráfico de la FC y VO2, particularmente si tiene dibujadas las líneas de los máximos de ambos, da una excelente idea visual si la FC aumenta o no con normali. dad con respecto a la que debiera tender VO2, ya que normalmente se dirige al vértice de ambas líneas. . 3.2.10. Pulso de oxígeno (VO2/FC) y volumen sistólico

Es una medida de la eficiencia cardiovascu. lar. A diferencia de la pendiente FC/VO2 es un valor instantáneo. El valor de referencia . se obtiene de los máximos predichos de VO2 y FC con un límite inferior del intervalo de confianza de 4 ml por pulsación. Se observan valores bajos en pacientes con problemas cardiacos o en la anemia, carboxihemoglobinema o hipoxemia. En raras ocasiones se debe a problemas de extracción periférica (miopatías). El pulso de oxígeno está elevado en sujetos entrenados y con los betabloqueantes. Del pulso de oxígeno máximo se puede estimar el volumen sistólico máximo con determinadas asunciones (el contenido arterial de oxígeno permanece constante y en ejercicio máximo se alcanza la máxima extracción de oxígeno). . En personas sedentarias corresponde a 8,3 uVO2/F11. El volumen sistólico basal suele estar en 70-90 ml y subir a 100-120 ml con ejercicio. 4. INTERPRETACIÓN DE UNA PRUEBA DE ESFUERZO

se requiera una cierta experiencia, lo que hasta la fecha limita su popularidad. Para el análisis de la prueba es conveniente disponer de información diversa, de la que parte no se recoge en la prueba misma, por lo que es conveniente seguir un método. Nosotros recomendamos los siguientes pasos: 4.1.1. Razón de la prueba

Quien interprete la prueba debería saber los motivos para hacerla y disponer de una pequeña historia de sus síntomas, de datos de función respiratoria y de un ECG. Si se hubiesen hecho ciertos parámetros sanguíneos (p. ej., gasometría basal, hemoglobina y carboxihemoglobina), o cardiacos, también debieran considerarse. 4.1.2. Calidad técnica

Se debe comprobar en cada prueba que la calibración y las variables antropométricas son correctas y que no hay variables con valores extraños o imposibles, también si hay irregularidades en la respiración o frecuencia cardiaca que hayan influido en que los valores máximos que proporciona el informe del sistema sean artefactos. 4.1.3. Percepción de síntomas

Permite identificar la causa de finalización y si los síntomas son apropiados. 4.1.4. Respuesta ventilatoria

Se debe identificar si hubo evidencia de limitación ventilatoria y si hubo trastornos del patrón ventilatorio. 4.1.5. Respuesta cardiovascular

Debe establecerse si hubo evidencia de limitación cardiovascular o si hay alteraciones del patrón de respuesta cardiovascular. La limitación cardiovascular sin alteración de la capacidad aeróbica puede ser normal.

4.1. Metodología3-6 4.1.6. Parámetros de capacidad aeróbica

La interpretación de la prueba de esfuerzo, a diferencia de otras pruebas de laboratorio donde normalmente decidimos con un único índice y su intervalo de confianza como criterio, requiere el análisis simultáneo de varios índices y patrones gráficos. Se parece más a la interpretación de una radiografía y esto hace que 218

. . Unos VO2max y VO2e L por encima del límite inferior del rango indican una capacidad aeróbica normal.

4.1.7. Intercambio de gases

Cuando se considera apropiado hacer gasometría de esfuerzo, las anomalías de A-aPO2


Exploración funcional

indican problemas parenquimatosos o vasculares pulmonares y la VD/VT permite discernir entre procesos que afectan a los pulmones o el corazón de otros procesos. 4.1.8. Metabolismo muscular

En casos en que se sospechen alteraciones musculares puede tener sentido medir la CPK basal y el La y amonio en ejercicio. 4.1.9. Análisis de los gráficos

Tanto la agrupación de 9 como de 8 gráficos son útiles para detectar errores, hacerse idea de los patrones de cambio. y de. los niveles . alcanzados de las variables (VE, VO2, VCO2, R, FC, VT, PETO2. y PTCO 2, equivalentes, . pulso de oxígeno y VE/VCO2). 4.1.10. Conclusiones tratando de responder a la cuestión que motivó la prueba

4.2. Patrones3-6 4.2.1. Limitación cardiocirculatoria

Como en la mayoría de los sujetos, el volumen sistólico aumenta discretamente, y al principio del ejercicio el aumento de gasto cardiaco necesario para satisfacer el incremento de las demandas metabólicas se consigue fundamentalmente incrementado la FC. Por eso la FC es un índice aceptable de la respuesta cardiaca. Se considera que hay limitación cardiocirculatoria cuando el sujeto se aproxima a su límite fisiológico de frecuencia cardiaca, definido como el hecho de alcanzar un valor de frecuencia cardiaca que supera el límite inferior del intervalo de confianza de la frecuencia esperada, es decir llega a menos de 15 latidos · min–1 por debajo del valor predicho. Es la causa fisiológica de limitación en sujetos sanos, por lo que agotar la reserva de frecuencia . cardiaca es una respuesta normal cuando la VO2max alcanzada es normal . o alta. Sin embargo, si se acompaña de una VO2max baja indica que el ejercicio está limitado por causas cardiocirculatorias. El conocimiento de si el paciente tiene anemia o trastornos cualitativos de la hemoglobina ayudará a definir mejor si el origen está en un volumen sistólico bajo o en una capacidad de transporte de oxígeno de la sangre disminuida.

4.2.2. Patrón de respuesta cardiovascular anormal

Aunque por los patrones de respuesta de las variables medidas rutinariamente en las pruebas de esfuerzo es difícil distinguir los trastornos musculares o de la hemoglobina de los cardiovasculares, los primeros son muy poco frecuentes y los trastornos de la hemoglobina son fácilmente detectables con un análisis de sangre, por lo que los parones que mencionamos a continuación generalmente indican disfunción cardiovascular. El pulso de oxígeno bajo en ejercicios que generen acidosis láctica significativa sugieren un volumen sistólico bajo (aunque también puede estar bajo si hay desaturación importante de la sangre arterial y en las miopatías en las que la extracción de oxígeno está disminuida, pero éstas son poco frecuentes, particularmente en adultos). Algunos patrones de evolución del pulso de oxígeno, como el que se alcanza en una meseta o que disminuya tras aumentar, son indicativos de disfunción sistólica. Lo mismo indica el descenso confirmado de la tensión arterial tras una elevación inicial. . La relación FC/VO2 elevada tiene el mismo significado que el pulso de oxígeno máximo, aunque a diferencia de éste, cuando está disminuida permite identificar las formas de limitación circulatoria con FC baja por betabloqueantes, enfermedad del seno o . en trasplantados de corazón. VO2max/potencia baja revela que una porción sustancial de la energía se está obteniendo por medios anaerobios, lo que indica insuficiente transporte de . . oxígeno. El VO2e L bajo (inferior a 40% del VO2 máximo teórico) es excepcional incluso en personas sedentarias y también indica disfunción del sistema de transporte. de oxígeno o muscular; por . el contrario el VO2e L superior a 50% del VO2 máximo teórico indica un transporte de oxígeno adecuado. 4.2.3. Limitación ventilatoria

Se considera que ocurre cuando el sujeto llega a más del 85% o a menos de 11 respiraciones · min–1 de su MVV. Este patrón suele verse en enfermedades respiratorias, particularmente en las enfermedades obstructivas, 219


Procedimientos y terapéuticas

debido por un lado a que la demanda ventilatoria para la misma carga metabólica aumenta por el mayor espacio muerto y además la MVV esta disminuida por la enfermedad. La obtención de curvas flujo volumen durante el ejercicio permite una medición más precisa de la limitación ventilatoria, pero obliga a realizar maniobras inspiratorias máximas para ubicar el bucle de flujos respiratorios a volumen corriente en ejercicio dentro del contorno de la curva flujo volumen máxima. Las maniobras de capacidad inspiratoria distorsionan las mediciones de intercambio de gases produciendo artefactos . que pueden impedir la detección de la V . O2e L y en menor medida causar errores de la VO2max. 4.2.4. Patrones de respuesta ventilatoria anormal

Con independencia de lo próximo que el sujeto esté de su límite de ventilación, la eficiencia y el patrón ventilatorio aportan información relevantes. Las variables directa o indirectamente relacionadas con la. relación VD/VT (equivalente de . CO2, relación VE/VCO2 espacio muerto) se ven elevadas tanto en enfermedades cardiacas como respiratorias, pero no se observan en sujetos normales o en pacientes en baja forma física. El patrón ventilatorio (VT, FR y TI/TE) también puede ser informativo. Si el esfuerzo no es subóptimo, un VT inferior al 50% de la VC teórica es anormal, pero no discrimina entre restricción y obstrucción. Aparentemente un VT superior al 70% de la IC o una FR superior a 50 respiraciones · min–1 diferencia los pacientes restrictivos de los obstructivos3, aunque las pruebas funcionales en reposo son mejores para distinguir entre ambos tipos de procesos. 4.2.5. Anomalías del control respiratorio

La hiperventilación idiopática presenta dos formas clínicas. Los hiperventiladores crónicos, con alcalosis respiratoria compensada, y los hiperventiladores agudos, con una respuesta hiperventilatoria al ejercicio. Los pacientes con hiperventilación crónica suelen tener una taquipnea basal importante (más de 30 respiraciones por minuto) y una PaCO2 inferior a 30 mmHg. Muchos de ellos tienen una respues220

ta ventilatoria exagerada que limita el ejercicio, sin que se observen alteraciones funcionales ni del intercambio de gases13. En otros pacientes en los que la hiperventilación es más lábil se observan irregularidades del patrón ventilatorio y la taquipnea desaparece o se mitiga cuando el ejercicio se hace moderado14. Los pacientes con hiperventilación aguda suelen empezar el ejercicio con taquipnea habitualmente por encima de 20 respiraciones por minuto y durante los primeros minutos de ejercicio R sube por encima de 1 y la PET CO2 baja, a cargas moderadas o intensas la hiperventilación se hace menos acusada o desaparece. En ambos casos también suele encontrarse una percepción exagerada de la disnea (superior a 8 en la escala de Borg)13. La hipoventilación se observa en trastornos importantes de la mecánica pulmonar o anomalías del control de la respiración. Además de la elevación de la PaCO2 >50 mmHg la hipoventilación central con el ejercicio suele presentar . .unos equivalentes respiratorios muy bajos (VE/VCO2 inferior a 25). En pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa se pueden ver oscilaciones relativamente regulares de la ventilación (respiración de Cheynes-Stokes), particularmente en reposo y pedaleo descargado que desaparece con el ejercicio15. 4.2.6. Alteraciones del intercambio de gases

Aunque las causas del aumento de A-aPO2 en ejercicio son variadas, el aumento patológico de la A-aPO2 indica enfermedad pulmonar en sujetos sin cardiopatías congénitas con shunt derecho-izquierdo. Los deterioros acusados sugieren afectación de la vascularización pulmonar, como ocurre en enfermedades vasculares pulmonares o aquellas que afectan de forma importante al intersticio pulmonar y por ende a los capilares pulmonares como el enfisema o las enfermedades inflamatorias intersticiales. El aumento marcado del espacio muerto a pesar de aumentar el VT es frecuente en la afectación vascular pulmonar. 4.2.7. Esfuerzo subóptimo

Es razonable pensar que el paciente no ha llegado a sus límites fisiológicos cuando la capacidad aeróbica máxima medida es baja, no se han alcanzado los límites ventilatorios o


Exploración funcional

circulatorios y no son evidentes otras anomalías, particularmente si se acompaña de un . VO2e L superior al 50%. La impresión de colaboración del sujeto y la disnea y cansancio de piernas alcanzados también pueden ayudar a distinguir la falta de colaboración. 5. APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS PRUEBAS DE ESFUERZO

Como hemos mencionado al inicio del capítulo, las aplicaciones de las pruebas de ejercicio cardiopulmonar en neumología son múltiples (Tabla III). 5.1. Evaluación de síntomas desproporcionados3-6

En algunos casos es necesario objetivar y analizar las causas de la intolerancia al ejercicio, particularmente cuando los pacientes tienen unos síntomas desproporcionados a las pruebas en reposo; se piensa en un origen multifactorial (p. ej., un 20% de los pacientes con sarcoidosis y disnea tienen limitación circulatoria) y es importante clínicamente identificar la contribución de cada sistema, o cuando se esperaba una mejoría de la disnea con el tratamiento que no se ha producido (p. ej., de los síntomas con ejercicio en asmáticos). 5.2. Valoración del deterioro en las enfermedades pulmonares crónicas

TABLA III Indicaciones de la prueba de esfuerzo en neumología

Valoración de la tolerancia al ejercicio y de los factores limitantes del mismo Objetivación de la limitación de la capacidad de esfuerzo Análisis de los factores limitantes de la capacidad de esfuerzo Distinción entre disnea de origen respiratorio o cardiaco Estudio de la disnea no explicable por las pruebas en reposo Valoración funcional y pronóstica y detección de alteraciones que se producen o empeoran acusadamente con el ejercicio en enfermedades pulmonares crónicas EPOC Enfermedades intersticiales Fibrosis quística Hipertensión pulmonar primaria Valoración de la discapacidad en enfermedades respiratorias Prescripción de ejercicio en rehabilitación Diagnóstico de broncoespasmo inducido por esfuerzo Valoración pre- y postoperatoria en el trasplante pulmonar Valoración preoperatoria en la cirugía resectiva pulmonar Valoración de los efectos de intervenciones terapéuticas

5.2.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica16

Las principales características de la respuesta al ejercicio en la EPOC se describen en la Tabla IV. En estos pacientes las pruebas de esfuerzo permiten medir objetivamente la tolerancia al esfuerzo y detectar otras patologías como la asociación de problemas cardiacos y la percepción exagerada de los síntomas o de trastornos fisiológicos no detectables en reposo, como la desaturación durante el ejercicio, lo que puede ser útil si el paciente presenta una intolerancia al ejercicio no jus-

tificada por las pruebas de función en reposo. La PM6 es imprescindible para la titulación del oxígeno cuando se prescribe oxigenoterapia durante el ejercicio. Las pruebas máximas son indispensables para prescribir el nivel de ejercicio en programas de entrenamiento muscular intenso y casi todas las pruebas permiten la evaluación de terapias destinadas a aumentar la tolerancia al ejercicio (como la rehabilitación pulmonar); seleccionaremos la más adecuada dependiendo de los objetivos del programa y los medios 221


Procedimientos y terapéuticas

TABLA IV

TABLA V

Respuesta típica al ejercicio máximo en pacientes con EPOC

Respuesta típica al ejercicio máximo en pacientes con enfermedades intersticiales

. V. O2máximo y potencia máxima bajas. VO2e L superior al 40% . Ventilación. minuto máxima (Vemáx) baja. Relación VEmax/MVV elevada y baja reserva ventilatoria VT máximo disminuido Frecuencia cardiaca máxima baja Pulso de oxígeno máximo normal (si alcanzan acidosis metabólica) La A-aPO2 puede aumentar, disminuir o permanecer igual Desaturación por aumento de A-aPO2 o por hipoventilación Espacio muerto aumentado que baja ligeramente en ejercicio Posible elevación de la PaCO2

de los que . dispongamos. Tanto la PM6 como la VO2max tienen un valor pronóstico de mortalidad independiente de las variables de función pulmonar, pero su papel en la clínica está por definir. 5.2.2. Enfermedades intersticiales17

En la Tabla V se describen las características de la respuesta al ejercicio en las enfermedades intersticiales. En estos pacientes las pruebas de esfuerzo permiten: 1) Medir objetivamente la tolerancia al esfuerzo y detectar la asociación de problemas cardiacos, la percepción exagerada de los síntomas o la aparición de trastornos fisiológicos que se presentan sólo con el ejercicio, como la desaturación. Identificar estos trastornos puede ser útil si el paciente presenta una intolerancia al ejercicio no justificada por las pruebas de función en reposo. En pacientes con fibrosis pulmonar evolucionada es frecuente detectar hipoxemias significativas y potencialmente peligrosas para el paciente que en casos seleccionados es aceptable tratarla de forma paliativa con oxígeno ambulatorio. 2) El deterioro del intercambio de gases durante el ejercicio puede ser la única alteración en fases precoces de estas enfermedades. 3) La información disponible no 222

. VO2máximo y potencia máxima . bajas Ventilación .minuto máxima (Vemáx) baja Relación Vemáx/MVV elevada y baja reserva ventilatoria, pero generalmente no tan baja cono en la EPOC VT máximo disminuido Frecuencia respiratoria máxima alta Frecuencia cardiaca máxima baja Pulso de oxígeno normal (si alcanzan acidosis metabólica) La A-aPO2 aumenta. Desaturación por aumento de A-aPO2 Espacio muerto aumentado La PaCO2 no suele aumentar

sugiere que sea clínicamente útil en el seguimiento de estos pacientes. 5.2.3. Enfermedades pulmonares vasculares18

La respuesta al ejercicio en las enfermedades vasculares pulmonares se describe en la Tabla VI. En estos pacientes las pruebas de esfuerzo son útiles para: 1) Medir objetivamente la tolerancia al esfuerzo y detectar la desaturación durante el ejercicio, lo que puede ser útil si el paciente presenta una intolerancia al ejercicio no justificada por las pruebas de función en reposo. En pacientes con afectación vascular avanzada es frecuente detectar hipoxemias significativas y potencialmente peligrosas para el paciente que en casos seleccionados es aceptable tratarla de forma paliativa con oxígeno ambulatorio. 2) El deterioro del intercambio de gases durante el ejercicio puede ser la única alteración en fases precoces de estas enfermedades. 3) Son útiles para establecer el pronóstico (clase funcional) y evaluar la respuesta al tratamiento. La realización de una prueba de esfuerzo en estos pacientes tiene mayor riesgo y no debe hacerse cuando exista historia de arritmias, síncope o datos clínicos de insuficiencia cardiaca derecha.


Exploración funcional

TABLA VI Respuesta típica al ejercicio máximo en pacientes con enfermedades vasculares pulmonares

. V. O2máximo y potencia máxima bajas VO2e L inferior a 40% (en casos leves puede estar entre 40 y 50%) Frecuencia respiratoria alta Frecuencia cardiaca alta Pulso de oxígeno bajo* La A-aPO2 aumenta. Desaturación por aumento de A-aPO2 Espacio muerto aumentado La PaCO2 no suele aumentar * Si hay desaturación importante el pulso de oxígeno no es representativo del volumen sistólico.

5.2.4. Fibrosis quística

Existen estudios que demuestran que la prueba de esfuerzo puede ser útil para la valoración del pronóstico de estos pacientes19. 5.3. Valoración de discapacidad20,21

En la legislación de la mayoría de los países que reconocen y subsidian la invalidez, el componente fundamental para su evaluación es la pérdida funcional o discapacidad. En las enfermedades crónicas del aparato respiratorio la disfunción que más invalidez produce es la intolerancia al ejercicio, particularmente al que implica grandes grupos musculares como andar. A pesar de que las pruebas de función basal guardan una correlación sólo discreta con la tolerancia al ejercicio, la legislación vigente (RD 1971/1999), siguiendo criterios de simplicidad y disponibilidad, permite definir la discapacidad laboral por criterios funcionales en reposo, . aunque también reconoce a la VO2max y la desaturación en el ejercicio como criterios de discapacidad (Tabla VII).

así el objetivo óptimo debe ser un porcentaje relativamente. alto de la capacidad aeróbica (* 60% del VO2max). Si el objetivo de nuestro programa es ejercicio intenso, es necesaria una prueba progresiva máxima previa. Aunque la mayoría de los pacientes con intolerancia al ejercicio se benefician de la rehabilita-

TABLA VII Criterios para la asignación del porcentaje de discapacidad en enfermedades respiratorias crónicas

Clase 1 (0%) FVC * 65%, y FEV1 * y FEV1/FVC * 63%, y TLCO * 65%, y . VO2max * 23 ml · min–1 · kg–1 Clase 2 (1-24%)* FVC * 60% )64%, o FEV1 * 60% )64%, o FEV1/FVC * 60% )62%, o TL . CO * 60% )64%, o VO2max * 21 )23 ml · min–1 · kg–1 Clase 3 (25-49%)* FVC * 51% )59%, o FEV1 * 41% )59%, o FEV1/FVC * 41% )59%, o TL . CO * 41% )59%, o VO2max * 15% )20 ml · min-1· kg-1 Clase 4 (50-70%)* FVC )50%, o FEV1 )40%, o FEV1/FVC * 40%, o TL . CO * 40%, o VO2max )15 ml · min–1 · kg–1, o PO2 basal < 60 mmHg en presencia de hipertensión pulmonar, cor pulmonale, empeoramiento de la hipoxemia con ejercicio, o poliglobulia PO2 basal < 50 mmHg

5.4. Programas de rehabilitación22,23

Clase 5 (> 75%)*

Tomando como base la información disponible, el efecto fisiológico que produce el entrenamiento físico depende de la intensidad,

* Criterios adicionales específicos para varias enfermedades respiratorias21. Al menos dos de los criterios y manifestaciones clínicas compatibles.

223


Procedimientos y terapéuticas

ción, determinadas variables de la prueba máxima permiten distinguir aquellos pacientes que se beneficiarán más de la rehabilitación. Así, los pacientes limitados por la ventilación (es decir, . una reserva ventilatoria o una relación VE/MVV alta) o que paran antes de generar acidosis láctica tienen un potencial menor de mejora. Por otro lado, la evaluación de resultados es un componente muy importante de la rehabilitación pulmonar para determinar tanto la respuesta de cada paciente al tratamiento como la efectividad global del programa. Finalmente, las pruebas de esfuerzo máximas están recomendadas como medida de seguridad

si se van a entrenar pacientes con riesgo coronario elevado para el ejercicio intenso (la mayoría de los pacientes con más de 45 años). 5.5. Broncoconstricción inducida por el ejercicio24

Aparece hasta en un 80% de los pacientes diagnosticados de asma bronquial, sin embargo, su indicación se restringe a niños, a sujetos que sólo presenten síntomas con el ejercicio, particularmente si persisten tras un tratamiento adecuado de su asma, o a personas asmáticas cuyos trabajos exijan una gran demanda física, como militares, bomberos, etc.

Estudio cardiológico Anamnesis, Electrocardiograma

Estudio de función respiratoria FEV1, TLCO

)80%

>80%

Ergometría

<10 ml ·kg–1 ·min–1 ó 40%

>20 ml ·kg–1 ·min–1 ó 75%

Estimación PPO de FEV1, TLCO

<40 %

* 40 % . Estimación PPO de VO2

<10 ml · kg –1 ·min–1

INOPERABLE

>10 ml ·kg–1 ·min–1

OPERABLE

Figura 3. Valoración preoperatoria secuencial en la cirugía de resección pulmonar. PPO, valor postoperatorio predicho. 224


Exploración funcional

5.6. Valoración preoperatoria en la cirugía de resección pulmonar25

En candidatos a resección pulmonar con mayor riesgo previsible en función de los resultados de la espirometría y prueba de difusión de CO . (es decir, con FEV1 o TLCO < 80%) la VO2max > 15ml · min-1 · kg-1 identifican pacientes con un riesgo aceptable de complicaciones cardiorrespiratorias. Hay experiencia limitada que sugiere que pacientes de alto riesgo por criterios funcionales (es decir, FEV1 postoperatorio estimado .o TLCO-postoperatoria esti-1 mada < 40%) . con VO2max > 15 ml · min · -1 kg o una VO2max estimada postoperatoria > 10 ml · min-1 · kg–1 sobrevivirán a la cirugía en caso de que ésta sea lobectomía o resecciones atípicas. En un estudio se ha evaluado prospectivamente un algoritmo similar al de la Figura 3. La mortalidad fue del 1,5%26. Será difícil determinar, si como propone este algoritmo, desde el punto de vista de la valoración del riesgo operatorio inmediato la realización de la prueba de esfuerzo en el segundo escalón de evaluación, es decir antes de realizar gammagrafías cuantitativas para estimar la función postoperatoria, es mejor o peor estrategia que al contrario. Por tanto, su empleo dependerá del costoeficiencia y de las disponibilidades de cada centro. 5.7. Valoración pre- y postoperatoria en el trasplante cardiopulmonar y cirugía de reducción de volumen27

Las pruebas de esfuerzo ayudan a decidir la indicación para realizar el trasplante y la cirugía de reducción de volumen y son útiles para indicar y seguir la rehabilitación previa. En el postoperatorio, son útiles para seguir los resultados. 5.8. Valoración de intervenciones terapéuticas3-6

Sobre la disnea28, la hipertensión pulmonar29,30, o la hiperinsuflación dinámica en el ejercicio31.

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Procedimientos y terapéuticas

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Sección II 7

Valoración de incapacidad o invalidez María José Ferreiro Álvarez

1. INTRODUCCIÓN

Hay diversos tipos de incapacidad, no sólo laboral, sino personal, relacionadas en general pero no exclusivamente con la tolerancia al esfuerzo. Puede haber incapacidad para ir en avión, para superar una infección, o para ser intervenido quirúrgicamente, o como consecuencia de un traumatismo, o temor a agudizaciones; en general se corresponde con una estimación de la calidad de vida. Esta incapacidad se debe a situaciones o enfermedades concretas, pero no es igual la incapacidad de jugar al fútbol de un niño con asma, que la previsible de un sujeto con carcinoma broncogénico que va a ser sometido a resección quirúrgica, o que la de un neumoconiótico que busca una compensación económica. La valoración de incapacidad debida a enfermedades respiratorias le compete al neumólogo, tanto su diagnóstico como el grado de incapacidad. La clasificación de la situación funcional debe hacerse con pruebas objetivas, espirometría y gasometría, con el paciente estable y el tratamiento correcto, suelen ser suficientes, pero en ocasiones puede ser necesario medir volúmenes pulmonares, la difusión, e incluso test de esfuerzo1. Lo determinante para que exista una incapacidad es la limitación para realizar ejercicio

y en concreto el necesario para llevar a cabo las actividades cotidianas o laborales. La declaración de incapacidad es una decisión administrativa en la que intervienen múltiples variables que el médico ha de examinar para emitir un informe. 2. HISTORIA CLÍNICA. EXPLORACIÓN FÍSICA

La historia laboral debe ser exhaustiva con las distintas ocupaciones que haya tenido el paciente y las sustancias a las que haya estado expuesto junto con las condiciones y las medidas preventivas existentes, preguntando acerca de síntomas similares en compañeros de trabajo, posibles exposiciones del entorno, como vivir en la proximidad de determinadas industrias, hobbies, o la presencia de animales, pájaros y antígenos orgánicos2,3. Es necesaria una historia detallada del consumo de tabaco. Los síntomas deben ser valorados en su frecuencia, intensidad, desencadenantes y respuesta al tratamiento, así como los ingresos por causas respiratorias. Deben recogerse enfermedades asociadas que puedan contribuir a la incapacidad, como problemas cardiológicos, hipertensión arterial, deformidades de caja torácica y enfermedades neurológicas. Debe 227


Procedimientos y terapéuticas

realizarse una exploración física completa con talla, peso, signos vitales y patrón respiratorio. 3. EXPLORACIÓN FUNCIONAL PULMONAR

Son imprescindibles, y generalmente suficientes, una espirometría, complementada con un test de broncodilatación o de hiperreactividad bronquial, y una gasometría arterial. La capacidad de difusión es necesaria en la evaluación de los defectos ventilatorios restrictivos y sería conveniente su realización en la valoración de la incapacidad en pacientes con enfisema pulmonar. Algunos grupos requieren una valoración más exhaustiva con un test de esfuerzo. El más utilizado es el test de los 6 minutos4,5, muy sencillo aunque tiene el inconveniente de su gran variabilidad, que puede minimizarse con protocolos reglados y la realización de al menos tres pruebas. El shuttle walking test o test de la lanzadera6,7 es sencillo, reproducible y parecido a una prueba de esfuerzo clásica8. Las pruebas de esfuerzo máximo realizadas con tapiz rodante o bicicleta ergométrica miden el máximo esfuerzo posible y permiten calcular parámetros metabólicos, cardiovasculares y respiratorios, medidas de disnea y fatiga de extremidades. Estas pruebas no son necesarias de forma rutinaria en la valoración de incapacidad por enfermedades respiratorias, excepto en pacientes que requieran grandes esfuerzos en su trabajo habitual o cuando la disnea no se explica con los hallazgos objetivos. En ocasiones se precisan para diferenciar limitaciones causadas por otras enfermedades distintas de las respiratorias. Un electrocardiograma ayuda en la valoración de la disnea de origen cardiológico y también en el diagnóstico de hipertensión pulmonar secundaria cuando el paciente tiene insuficiencia respiratoria o desaturación al esfuerzo. 4. TÉCNICAS DE IMAGEN 4.1. Radiografía simple de tórax

Es obligada en la valoración de cualquier enfermedad respiratoria aunque no existe buena correlación con la limitación funcional. La radio228

grafía de tórax es la técnica de elección en el diagnóstico de neumoconiosis y diferencia entre simple y complicada9. En las enfermedades obstructivas tiene una mala correlación con el grado de deterioro funcional, aunque cuando en la radiografía de tórax existen signos de hiperinsuflación, aplanamiento de diafragmas o aumento del calibre de las arterias pulmonares es muy posible que existan importantes trastornos ventilatorios. 4.2. Tomografía computarizada de tórax (TAC)

No ha sido bien establecido su papel en la incapacidad, aunque aporta gran información sobre los cambios anatómicos que acompañan las distintas enfermedades respiratorias, en especial en las enfermedades intersticiales, en el enfisema y en las neumoconiosis10,11. 4.3. Ecocardiograma

Debe hacerse siempre que haya sospecha de hipertensión pulmonar, disnea de origen cardiológico o cuando exista enfermedad cardiaca asociada. 5. ENFERMEDADES QUE PUEDEN CURSAR CON INCAPACIDAD 5.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Es la enfermedad respiratoria de mayor prevalencia y de mayor coste económico y social en España. La EPOC y la incapacidad física que provoca se tratan en otro capítulo de la obra. 5.2. Asma

En general el asma no es causa de incapacidad puesto que es una enfermedad reversible. La excepción es el asma profesional o los pacientes asmáticos con obstrucción al flujo aéreo grave e irreversible. La American Thoracic Society (ATS) ha elaborado una guía específica para la valoración de incapacidad en el asma12. El momento para realizar la valoración es con el paciente estable y el tratamiento correcto. Debe


Valoración de incapacidad o invalidez

tenerse en cuenta no sólo la obstrucción al flujo aéreo sino también el grado de hiperreactividad bronquial y la cantidad de medicación que el paciente requiere habitualmente para el control de sus síntomas, así como la gravedad del asma. El asma ocupacional es una enfermedad profesional caracterizada por limitación variable al flujo con hiperrespuesta a agentes del entorno laboral y puede ser motivo de incapacidad para ese trabajo y otros con exposiciones similares. Conviene distinguir entre el asma ocupacional propiamente dicha y la preexistente que se agrava por la exposición laboral. Es la enfermedad respiratoria de causa profesional más frecuente en los países industrializados. Alrededor de un 15% de pacientes con asma tienen un origen laboral13,14. En ocasiones, medidas preventivas de carácter general o medidas preventivas concretas sobre las condiciones del entorno laboral o cambios en la ubicación del trabajador pueden evitar que el enfermo tenga que dejar su actividad laboral. Para establecer el diagnóstico es imprescindible demostrar la relación entre los síntomas y el entorno laboral15. Una historia clínica centrada en las fechas de incorporación al trabajo, ocupaciones anteriores, fecha de comienzo de síntomas, horario, relación con fines de semana y vacaciones son importantes. Existen cuestionarios específicos dirigidos al diagnóstico de asma profesional y éstos se usan sobre todo cuando se quiere investigar un número grande de trabajadores. La medición de la obstrucción al flujo aéreo y su relación con la exposición midiendo el flujo espiratorio máximo a lo largo de la jornada laboral y los fines de semana confirma la relación entre el asma y la exposición laboral. Su mayor inconveniente es la necesidad de colaboración por parte del trabajador. Es posible usar aparatos con mecanismos computarizados que guardan la información de todas las medidas hechas con horario y fechas. El diagnóstico de confirmación se hará por test de provocación específica, que no es imprescindible para la determinación de la incapacidad. 5.3. Enfermedades pulmonares intersticiales

Son menos habituales que las enfermedades que cursan con obstrucción al flujo aéreo. Las

más frecuentes como causa de incapacidad son la fibrosis intersticial difusa, las alveolitis alérgicas extrínsecas y algunas neumoconiosis. 5.3.1. Silicosis

Es una enfermedad causada por inhalación y depósito de sílice, y se caracteriza por la presencia de fibrosis con colágeno en el tejido pulmonar, lo cual depende de la dosis, del tamaño de la partícula, del tiempo de exposición y de las características del receptor16. Para su diagnóstico es suficiente la historia laboral de exposición y la presencia de las alteraciones radiológicas típicas, conforme a las normas de la Organización Internacional del Trabajo9, con exclusión de otras enfermedades que puedan cursar con patrón radiológico similar. No se requiere la demostración de la lesión histológica. La utilidad de la TAC en la valoración de incapacidad no se ha establecido17,18. Existen dos formas clínicas diferenciadas, la neumoconiosis simple, que se caracteriza por la presencia de patrón nodular en la radiografía de tórax, y la complicada cuando existen masas de fibrosis masiva progresiva. Las formas simples cursan con mínimas alteraciones funcionales, mientras que las complicadas tienen disminuidos los flujos, los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión además de insuficiencia respiratoria en los casos graves. Desde el punto de vista legal existen intercurrencias que afectan a la valoración como la tuberculosis residual, la existencia de cardiopatía y las alteraciones funcionales19. Por este motivo es necesario realizar espirometría, gasometría, difusión y ECG a estos pacientes. La valoración de la incapacidad se determina por grados: – Primer grado cuando existe patrón nodular (profusión 1/1 o superior). No supone incapacidad aunque conlleva el cambiar al trabajador a un puesto sin exposición. – Primer grado con enfermedad intercurrente cuando además de patrón radiológico se asocia limitación crónica al flujo aéreo, cardiopatía o tuberculosis residual. Corresponde a una incapacidad permanente total. – Segundo grado cuando el patrón nodular se asocia a disminución de la capacidad vital en 229


Procedimientos y terapéuticas

la espirometría o a la existencia de masas de fibrosis masiva progresiva de categoría A. Corresponde a una incapacidad permanente total. – Tercer grado cuando existen masas de fibrosis masiva progresiva de categoría A asociadas a cardiopatía o alteración funcional y cuando las masas son de categoría B y C. Corresponde a una incapacidad absoluta. Cuando se asocia patrón nodular con tuberculosis pulmonar activa se valora como una incapacidad absoluta mientras se mantenga la actividad tuberculosa. 5.3.2. Asbestosis

Es la fibrosis pulmonar difusa producida por la inhalación de fibras de asbesto20. Existe riesgo de exposición en múltiples ocupaciones e incluso para la población general por la contaminación del agua y del aire3. Funcionalmente cursa con restricción, pérdida de la compliancia pulmonar y disminución de la difusión pulmonar y en ocasiones obstrucción al flujo aéreo. El diagnóstico exige una historia clínica de exposición con crepitantes a la auscultación, radiografía de tórax compatible y defecto ventilatorio restrictivo con disminución de la difusión. La confirmación histológica consiste en la presencia de fibrosis con fibras de asbesto en el parénquima pulmonar aunque no es necesaria para la concesión de la incapacidad. 5.3.3. Otras neumoconiosis profesionales

Talco: las características de la enfermedad dependen del talco inhalado y de su asociación a cuarzo y asbesto. Cemento: causa enfermedad, sobre todo cuando tiene en su composición niveles altos de cuarzo. Mica: produce una silicosis típica. Berilio: es una neumonitis química, sobre todo la forma aguda. La forma crónica es una neumonía intersticial granulomatosa similar a la sarcoidosis. 6. ASPECTOS LEGALES DE LA INCAPACIDAD

Los precedentes históricos arrancan del Retiro Obrero, en el que el aseguramiento era voluntario. El seguro de vejez e invalidez se 230

estableció en 1947 y la protección de la incapacidad temporal y la maternidad se encomendó hasta 1966 a un seguro autónomo gestionado por el Instituto Nacional de Previsión con la única aportación mutualista de la larga enfermedad. La Ley de Seguridad Social de 196621 reguló tres posibilidades de invalidez común: la ya desaparecida provisional, la permanente aparentemente irreversible (absoluta y gran invalidez), y la permanente parcial y total para la profesión habitual. En el año 1982 se reguló el procedimiento actualmente en vigor22 y la Ley de Integración Social de los Minusválidos23 modificó el concepto de gran invalidez. En 1990 la Ley de 20 de diciembre implantó la modalidad no contributiva de incapacidad permanente cuya gestión es competencia de las Comunidades Autónomas. La Ley de 15 de julio de 1997 prevé un nuevo procedimiento del que se está a la espera y mientras tanto sigue en vigor la actual Ley General de la Seguridad Social. 6.1. Concepto de incapacidad permanente

La vigente Ley de la Seguridad Social la define como la situación del trabajador que después de haber estado sometido al tratamiento prescrito y haber sido dado de alta médica, presenta reducciones anatómicas o funcionales graves, susceptibles de determinación objetiva y previsiblemente definitivas, que disminuyen o anulan su capacidad laboral. La Ley usa indistintamente el término de incapacidad y el de invalidez. En el artículo 135 recoge los distintos grados, la incapacidad parcial y total para la profesión habitual, la absoluta para cualquier trabajo y la gran invalidez. La clasificación de los grados de incapacidad permanente es, hasta el momento, un sistema de determinación de la contingencia a partir de un nivel mínimo de la reducción de la capacidad para el trabajo, distinguiéndose una serie de grados progresivos en función de la importancia de la limitación, con su máxima expresión en la pérdida de autonomía con la gran invalidez. Las clasificaciones se basan en la combinación entre la merma que tiene


Valoración de incapacidad o invalidez

el trabajador y el tipo de actividad laboral que ejerce. Los grados de incapacidad son los siguientes: – Incapacidad permanente parcial es la que ocasiona una reducción no inferior al 33% en su rendimiento normal para dicha profesión. – Incapacidad permanente total es la que inhabilita por completo al trabajador para su tarea, aunque puede desarrollar otras distintas. – Incapacidad permanente absoluta es la que inhabilita al trabajador para cualquier profesión u oficio. – Gran invalidez añade a la repercusión laboral un efecto extra-laboral como la pérdida de la autonomía vital que precise la asistencia de otra persona para realizar los actos esenciales de la vida.

6.2. Concepto de enfermedad profesional

La misma norma establece el concepto de enfermedad profesional como la contraída con ocasión del trabajo realizado por cuenta ajena en las actividades establecidas en el cuadro de desarrollo reglamentario siempre que aquella derive de la acción de sustancias o elementos que en el citado cuadro se indique para cada enfermedad profesional. El cuadro se estructura en diferentes grupos de enfermedades con las actividades y trabajos para que se considere como profesional. El listado se recoge en el anexo 9951 y en su apartado C (Tabla I) recoge las enfermedades provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados, que coincide con las enfermedades respiratorias. Existe una lista europea de en-

TABLA I Enfermedades profesionales provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados

1. Neumoconiosis a) Silicosis, asociada o no a tuberculosis pulmonar Trabajos expuestos a la inhalación de polvo de sílice libre y especialmente: Trabajos en minas, túneles, canteras, galerías. Tallado y pulido de rocas silíceas, trabajos de canterías. Trabajos en seco de trituración, tamizado y manipulación de minerales o rocas. Fabricación de carborundo, vidrio, porcelana, loza y otros productos cerámicos; fabricación y conservación de los ladrillos refractarios a base de sílice. Fabricación y manutención de abrasivos de polvos detergentes. Trabajos con muelas (pulido, afinado) que contengan sílice libre. Trabajos en chorro de arena y esmeril. b) Asbestosis asociada o no a la tuberculosis pulmonar o al cáncer de pulmón Trabajos expuestos a la inhalación de polvos de amianto (asbesto) y especialmente: Trabajos de extracción, manipulación y tratamiento de minerales o rocas amiantíferas. Fabricación de tejidos, cartones y papeles de amianto. Tratamiento preparatorio de fibras de amianto (cardado, hilado, tramado, etc.). Aplicación de amianto a pistola (chimeneas, fondos de automóviles, vagones) Trabajos de aislamiento térmico en construcción naval y de edificios y de su destrucción. Fabricación de guarniciones para frenos y embragues, de productos de fibrocemento, de equipos contra incendios, de filtros y cartón de amianto, de juntas de amianto y caucho. Desmontaje y demolición de instalaciones que contengan amianto. (Continúa)

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Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Enfermedades profesionales provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados (Continuación)

c) Neumoconiosis debida a polvo de silicatos Trabajos expuestos a la inhalación de polvo de silicato y especialmente: Trabajos de extracción, manipulación y tratamiento de minerales que liberen polvo de silicatos. Industrias de caucho, papel, linóleo, cartón y de ciertas clases de fibrocemento. Industrias de pieles. Industrias de porcelana y cerámica (caolín). Industrias de perfumes y productos de belleza, fábricas de jabones y joyería. Industria química y farmacéutica (utilización de la permutita y bentonita). Industria metalúrgica (utilización de la bentonita, polvos de olivino y de circonio), para el moldeado y limpieza de fundiciones. d) Cannabosis y bagazosis Trabajos en los que se manipula el cáñamo y el bagazo de la caña de azúcar. 2. Afecciones broncopulmonares debidas a los polvos o humos de aluminio o de sus compuestos Extracción de aluminio a partir de sus minerales y en particular: Separación por fusión electrolítica del óxido de aluminio de la bauxita (fabricación de corindón artificial). Preparación de polvos de aluminio, especialmente el polvo fino (operaciones de molido, cribado y mezclas). Preparación de aleaciones de aluminio. Preparación de tintas de imprimir a partir del pigmento extraído de los residuos de los baños de fusión de la bauxita. Fabricación y manipulación de abrasivos de aluminio. Fabricación de artefactos pirotécnicos con granos de aluminio. Utilización del hidrato de aluminio en la industria papelera (preparación del sulfato de aluminio), en el tratamiento de agua, en la industria textil (capa impermeabilizante), en las refinerías de petróleo (preparación y utilización de ciertos catalizadores) y en numerosas industrias donde el aluminio y sus compuestos entran en la composición de numerosas aleaciones. 3. Afecciones broncopulmonares debidas a los polvos de los metales duros y talco Trabajos de mezclado, amizado, moldeado y rectificado de carburos de tungsteno, titanio, ántalo, vanadio y molibdeno aglutinados con cobalto, hierro y níquel. Soldadura al arco eléctrico en espacios confinados. Pulidores de metales que utilizan óxido de hierro. Trabajos de explotación de minas de hierro cuyo contenido en sílice sea prácticamente nulo. Trabajos expuestos a la inhalación de talco cuando está combinado con tremolita, serpentina o antofilita. Operaciones de molido y ensacado de la barita. 4. Afecciones broncopulmonares causadas por los polvos de escoria Thomas Obtención y empleo de escorias Thomas y especialmente: Molido, triturado, ensacado, transporte, almacenado y mezcla con otros abonos y el esparcimiento de estos abonos.

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Valoración de incapacidad o invalidez

TABLA I Enfermedades profesionales provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados (Continuación)

5. Asma provocada en el medio profesional por sustancias no incluidas en otros apartados Exposición a productos de origen vegetal o animal y a ciertas sustancias químicas en diversas actividades y especialmente: Fabricación de fieltros. Manipulación de harina. Manipulación de algodón, lino y cáñamo. Manipulación de maderas exóticas. Actividades agrícolas (plumas, pelos, polvo de cereales). Actividades en la industria farmacéutica, droguería, perfumería e instituciones de belleza Médicos y veterinarios, así como el personal paramédico, biólogos y personal de laboratorio. Industrias de metales y de máquinas-herramientas. Trabajos domésticos. Inhalación repetida de ciertos agentes químicos como: acroleína, isocianatos, formol, parafenifindina, anhídrido ftálico, vanadio, sales de platino, oxicloruro de fósforo y ciertos productos orgánicos complejos como ricino, goma arábica, ipecacuana, etc. Fabricación y empleo de antibióticos. Fabricación y empleo de materias plásticas. Fabricación y empleo de aminas aromáticas y alifálicas. Fabricación y empleo de enzimas proteolíticas. 6. Enfermedades causadas por irritación de las vías aéreas superiores por la inhalación o ingestión de polvos, líquidos, gases o vapores Trabajos en los que exista exposición a polvos, líquidos, gases o vapores irritantes de las vías aéreas superiores.

fermedades profesionales24 y la Unión Europea recomienda a los Estados miembros introducir en sus disposiciones legales la lista europea de enfermedades profesionales completando su lista propia. BIBLIOGRAFÍA 1. Evaluation of impairment/disability secondary to respiratory disease. A statement of the American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis 1986; 133:1205-1209. 2. Malo JL, Gezzo H, L·Archeveque, JW, et al. The clinical history, a satisfactory means of diagnosing occupational asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 143:528-532. 3. Hansen J, De Klerk NH, Musk AW, et al. Environmental exposure to crocidolite and mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:69-75.

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Procedimientos y terapéuticas

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Sección II 8

Análisis del esputo José Belda Ramírez

La utilización de muestras de esputo para el estudio de la patología respiratoria fue iniciada por Hipócrates en el siglo I a.C. y todavía hoy sigue siendo útil en un importante número de aplicaciones. En este capítulo se repasarán las diferentes utilidades de las muestras de esputo en patología respiratoria y se destacará la importancia de la recogida adecuada de la muestra según la aplicación a la que vaya destinada. 1. DEFINICIÓN, COMPOSICIÓN Y FISIOLOGÍA DEL ESPUTO

Según el diccionario, «esputo» es el material expulsado por la tos, procedente de los pulmones y expectorado a través de la boca. Hay que distinguirlo del «expectorado», que es el material expulsado con la expectoración que incluye, además del esputo, secreciones nasales y orofaríngeas, principalmente saliva. Las secreciones que son producidas en el pulmón no son expectoradas al exterior sino deglutidas, en el sujeto sano; pero algunas enfermedades alteran la producción y eliminación del moco bronquial, sobre todo en las fases de agudización, y entonces el paciente presenta tos productiva. El esputo obtenido sin más

ayuda que la propia tos se denomina «esputo espontáneo». Mientras que el «esputo inducido» es una muestra de secreción de origen bronquial obtenida de pacientes que no expectoran espontáneamente, y a los que, por tanto, se les induce a producirlo, habitualmente mediante la inhalación de alguna sustancia. El esputo está compuesto básicamente de agua (95%) y células inmersas en una trama de glicoproteínas (mucinas) y muchas sustancias, incluyendo productos celulares y extracelulares. Todo ello forma un microambiente muy particular que, se supone, refleja lo que sucede a nivel bronquial. Las células caliciformes producen un tipo de esputo espeso, rico en mucina, el cual queda diluido por una mezcla más serosa de glicoproteínas, sialoproteínas y sulfoproteínas secretadas por las glándulas submucosas. Con el adecuado estímulo inmunológico o inflamatorio, los mastocitos, eosinófilos y células plasmáticas pueden modular las secreciones. Un volumen indeterminado del esputo se origina en forma de trasudado a partir del suero en los capilares de la mucosa respiratoria, y en condiciones normales parece ser bastante escaso. Sin embargo, en casos de inflamación grave, el líquido de la tráquea puede estar constituido virtualmente en su totalidad por trasudado del suero. 235


Procedimientos y terapéuticas

Las propiedades físicas del esputo revelan que las secreciones son viscosas y elásticas, es decir, que poseen parte de las propiedades de los líquidos y de los sólidos. Su consistencia depende principalmente de la estructura molecular de las glicoproteínas (mucinas) y del grado de hidratación. En las vías respiratorias normales existe una doble capa mucosa (sol y gel) con un espesor bastante constante de 7 µm. La capa sol, interna, de 5 µm está situada debajo de un gel de 2 µm de mayor viscoelasticidad y resistencia al desgarramiento. Esta capa de gel es impermeable al agua y contiene inmunoglobulinas que protegen los cilios y el epitelio de lesiones tóxicas. A pesar de que se inhalan elevadas cantidades de microorganismos viables, las vías respiratorias bajas se mantienen virtualmente estériles, gracias a dos mecanismos: el mucociliar y el macrófago alveolar. El esputo presenta además una actividad antimicrobiana por acción del pH, las lisozimas y las inmunoglobulinas secretoras. Los anticuerpos específicos de las vías respiratorias son predominantemente dímeros de la IgA, pequeñas cantidades de IgG y casi indetectable la IgM. Finalmente, los antibióticos administrados por vía sistémica se difunden en las secreciones traqueobronquiales de una forma bastante eficaz, y son importantes al interpretar los resultados de un cultivo de esputo. 2. MÉTODO DE RECOGIDA DE LAS MUESTRAS

El principal problema de los análisis realizados en el esputo es que las muestras designadas como «esputo» en realidad son «expectorados» y pocas veces contienen sólo las secreciones de las vías respiratorias bajas. Una solución sencilla consiste en el enjuague de la boca antes de la recogida de la muestra que eliminará la mayoría de estos contaminantes sin afectar al resultado del examen. Para la mayoría de los exámenes, las muestras de primeras horas de la mañana son las mejores, puesto que pueden representar las secreciones pulmonares acumuladas durante la noche. En otras ocasiones, sin embargo, no son recomendables (inflamación de la nasofaringe 236

o en la hernia de hiato). Para obtener una muestra adecuada, es importante la supervisión por personal profesional familiarizado con los métodos, que se encargará de conseguir la cooperación y comprensión del paciente, tan fundamental en ancianos y niños. Para los pacientes no cooperadores o incapaces de producir esputo espontáneamente, debe realizarse la inducción de esputo como medio de obtener muestras. La inducción promueve un aumento en el flujo de secreción bronquial y estimula la tos. Inicialmente y durante muchos años, cada grupo describía su propio método nebulizando soluciones de cloruro sódico al 10%, manitol o agua destilada (adicionadas o no con propilenglicol al 10%). En la actualidad hay dos métodos, más o menos generalizados, para inducir el esputo con un aerosol de solución salina hipertónica, y se están haciendo esfuerzos hacia la estandarización de la técnica1, al menos, para estudios cuantitativos. Aunque aún no se ha llegado a un método único, parece que hay consenso, al menos, en algunos pasos. En ambos métodos, el sujeto es pretratado con 200 mcg de salbutamol inhalado para prevenir la broncoconstricción y, después se inhala la solución salina desde un nebulizador ultrasónico. La concentración de solución salina y la duración de la inhalación son variables; unos usan el 3% o 4,5%, durante 12 o 20 minutos2; otros el 3% seguida del 4%, seguida del 5% durante 7 minutos cada una3. La diferencia esencial reside en la parte del esputo que va a ser procesada: en un método se procesa todo el expectorado2, y en el otro se seleccionan los tapones de moco3. Aunque en el recuento celular las diferencias entre ambos métodos son mínimas4, éstas pueden ser clínicamente relevantes5. De mayor importancia son las diferencias en el líquido sobrenadante por el efecto de dilución de la saliva. La muestra debe recogerse en un recipiente impermeable, esterilizado, desechable y con tapón de rosca bien ajustado. Debe remitirse inmediatamente al laboratorio, ya que no es aconsejable guardarla porque el tiempo altera la carga bacteriana y la viabilidad celular, sobre todo de los linfocitos. El almacenamiento a 4 ºC durante toda la noche no afecta la obtención de Mycobacterium tuberculosis, pero no se recomienda ni es adecuado el cultivo de organismos bacte-


Análisis del esputo

rianos a partir de las 24 horas de la recogida, ni de muestras recogidas durante 24 horas. 3. EXAMEN DEL ESPUTO

La muestra de esputo debe transferirse a una placa de Petri esterilizada colocada contra un fondo oscuro o sobre un negatoscopio. Después de extenderla, debe examinarse cuidadosamente a simple vista o con una lupa para asegurarse de que contiene tapones de moco bronquial. Si se sospecha M. tuberculosis, la muestra debe examinarse bajo una campana de bioseguridad de clase II. El examen del esputo comprende dos fases: macroscópica y microscópica. 3.1. Examen macroscópico 3.1.1. Aspecto y consistencia

El esputo puede describirse como líquido (seroso), mucoide, purulento, sanguinolento o como cualquier combinación de dichas posibilidades. En la mayoría de las muestras de esputo de personas sanas, el aspecto es claro y acuoso, y cualquier opacidad procede del material celular en suspensión. La mayoría de las partículas opacas son masas de pus y de epitelio. También pueden encontrarse: masas caseosas (fragmentos de tejido pulmonar necrótico observables en la tuberculosis o abscesos pulmonares), moldes bronquiales (compuestos de fibrina, de color blanco o gris, observables en neumonías, asma), bronquiolitos (cálculos de pulmón visibles en histoplasmosis, tuberculosis, carcinoma papilar, sarcoidosis y microlitiasis idiopática), tapones de Dittrich (cuerpos amarillentos o caseosos de color gris compuestos de restos celulares, cristales de ácido graso, glóbulos de grasa y bacterias, visibles en bronquitis pútrida y en bronquiectasias), restos de alimentos, cuerpos extraños y parásitos (extremadamente raros en nuestra área). 3.1.2. Color

El color del esputo está determinado por las sustancias que contiene pero constituye un indicador poco fiable de la composición celular. Un color amarillo indica que contiene pus y células epiteliales, y con frecuencia se observa en procesos neumónicos, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Cuan-

do, además, tiene un tinte verde intenso puede hallarse Pseudomonas. El aspecto herrumbroso se debe a la hemoglobina descompuesta y se observa en la neumonía neumocócica o la gangrena pulmonar, mientras que el rojo brillante se detecta en hemorragia reciente. Generalmente, en el esputo no se detecta ningún olor, pero si existe descomposición bacteriana pueden presentarse diversos olores. 3.2. Examen microscópico

Una vez realizado el examen macroscópico, todos los tapones bronquiales deben ser utilizados para el examen y separados del expectorado. Después, se prepara el frotis dejando secar al aire el portaobjetos (en microbiología se aconseja pasarlo por una llama para matar todos los organismos infecciosos). Entonces, se preparan tinciones especializadas para organismos (Gram o Ziehl-Nielsen) o células específicas (Wright, Giemsa o Papanicolau). Antes de proceder a la técnica de cultivo o tinción necesaria debe analizarse la calidad de la muestra obtenida. La presencia de macrófagos alveolares proporciona la seguridad de que el material que se está examinando procede de las vías respiratorias bajas, ya que no se han descrito macrófagos en las secreciones respiratorias altas. La importancia de esta comprobación ha sido destacada en los estudios microbiológicos y analizada en numerosas publicaciones que han demostrado que aproximadamente el 50% de las muestras remitidas al laboratorio están contaminadas o son secreciones orofaríngeas6. Dado que con frecuencia se observan en la orofaringe microorganismos potencialmente patógenos (S. pneumoniae S. aureus, H. influenzae, Pseudomonas y Enterobacteriaceae), la obtención de un patógeno en una muestra contaminada con saliva no puede interpretarse de forma fiable. Barlett, en 19747 popularizó una técnica de selección para la valoración de las muestras de esputo consideradas aptas para cultivo. Se examinaron tinciones de Gram y se asignó a la presencia de neutrófilos un valor positivo y a la presencia de células epiteliales escamosas un valor negativo. Las muestras con calidad (puntuaciones de 1 o más) se cultivaron, y las muestras con puntuaciones de 0 o negativas se rechazaron, consiguiendo así mejorar la rentabilidad 237


Procedimientos y terapéuticas

de los cultivos. Otros investigadores han modificado posteriormente esta técnica, con el acuerdo general de que la ausencia de células epiteliales escamosas indica que la muestra no está contaminada y puede cultivarse, y la presencia de macrófagos alveolares o neutrófilos indica la procedencia de las vías aéreas bajas. En nuestro laboratorio dedicado al estudio de la inflamación rechazamos las muestras con un porcentaje de células epiteliales escamosas mayor de 10% o una viabilidad inferior al 40%. 4. APLICACIONES DEL ANÁLISIS DEL ESPUTO 4.1. Marcadores de la inflamación

Hasta hace poco, el único método para investigar la inflamación de las vías aéreas era la fibrobroncoscopia con sus distintas técnicas. Actualmente, el esputo procesado de forma adecuada puede dar resultados cuantitativos válidos y con sensibilidad para detectar cambios en un número cada vez mayor de marcadores. El marcador de inflamación más utilizado y sencillo es el recuento celular simple, del que se disponen los valores de referencia en sujetos sanos8. 4.1.1. Asma

Los clásicos cristales de Charcot-Leyden (cristales hexagonales puntiagudos de tonalidad azul, de 20 a 30 µm), las células del epitelio bronquial (habitualmente aisladas pero, a veces, agrupadas en grandes racimos, los cuerpos de Creola) y las espirales de Curschmann (filamentos ondulantes, blanco-amarillentos) han demostrado poca utilidad clínica. El marcador más utilizado y contrastado es el recuento diferencial de eosinófilos. El asma se asocia con eosinofilia en alrededor del 80% de los pacientes no tratados con esteroides y hasta en el 50% de los tratados que tienen síntomas. Por tanto, la eosinofilia en el esputo podría estar indicada en el diagnóstico del asma, donde parece ser superior a la determinación de la variabilidad del flujo expiratorio máximo o de la respuesta broncodilatadora9. Sin embargo, su utilidad más clara es la evaluación de la respuesta al tratamiento esteroideo, la demostración de que un paciente determinado precisa tratamien238

to esteroideo para controlar la enfermedad o la prueba de que no toma la medicación. Igualmente, la ausencia de eosinofilia sugeriría que no precisa dicho tratamiento10 y, si el paciente está clínicamente estable y tratado, podría ayudar a decidir la retirada o reducción del tratamiento corticoideo11. Actualmente, se ha comprobado que el manejo de los pacientes con asma guiado por el porcentaje de eosinófilos en el esputo parece ofrecer mejores resultados que el recomendado en las guías habituales12. Además del estudio citológico, en el sobrenadante se pueden determinar muchos marcadores de la inflamación, aunque su utilidad no ha sido suficientemente contrastada. Finalmente, el recuento de eosinófilos aplicado al asma ocupacional aporta objetividad al diagnóstico de dicha patología analizándose un esputo durante la exposición y otro tras un período prudencial libre de exposición13. 4.1.2. Tos crónica

La tos crónica suele asociarse con neutrofilia, pero hasta un 40% de los pacientes con tos crónica presentan eosinofilia en el esputo. La mayoría son asmáticos cuyo único síntoma es la tos, pero en otros casos tienen una bronquitis eosinofílica idiopática que únicamente podemos diagnosticar con el examen celular. Los pacientes con tos eosinofílica se beneficiarían del tratamiento corticoideo, que no parece útil en los casos de tos crónica sin eosinofilia. El estudio de las inclusiones lipídicas en los macrófagos es una prueba sencilla que sugiere microaspiraciones de contenido gástrico, e indirectamente indicaría reflujo gastroesofágico. La presencia de abundantes monocitos (más del 10% del total de macrófagos) es impropia de las vías respiratorias bajas y sugiere un origen nasal de la secreción y, por tanto, la presencia del drenaje postnasal, si se obtuvo correctamente el esputo. 4.1.3. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

En esta enfermedad, el recuento de neutrófilos está habitualmente aumentado y parece relacionarse con un peor curso de la enfermedad (descenso del FEV1). Adicionalmente, hasta un 40% de pacientes con EPOC pueden tener eosinofilia en el esputo en algún momento de la evolución de su enfermedad (particularmente


Análisis del esputo

agudizaciones)14. Esto podría ayudar a indicar el tratamiento corticoideo en la EPOC15. El esputo de estos pacientes suele ser espeso, blanco y de aspecto mucoide, pero aumenta de volumen y se vuelve purulento (amarillo-verdoso) en las infecciones intercurrentes, así como en las agudizaciones no infecciosas. El examen de la tinción de Gram y el cultivo suelen revelar múltiples microorganismos sin que predomine ninguno patógeno y con escasas diferencias entre la fase de remisión y la exacerbación16. Esto ha motivado que actualmente se prefiera utilizar la cuantificación de la carga bacteriana que parece relacionarse mejor con la evolución de la enfermedad que el aislamiento simple de gérmenes17. El análisis del sobrenadante carece todavía de aplicación clínica. Así, los niveles de IgA e IgG son bajos y no se detecta IgM, pero se desconocen sus implicaciones. La mieloperoxidasa y la IL-8 parecen relacionarse con la intensidad del proceso mejor que el recuento simple de neutrófilos, pero otros estudios destacan el papel de los marcadores del remodelado (metaloproteasas o elastasas). 4.1.4. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa

Aunque hay pocos estudios con el esputo inducido en las enfermedades intersticiales, al menos en teoría, podría ser de alguna utilidad en enfermedades como la alveolitis alérgica extrínseca, la sarcoidosis y las enfermedades no granulomatosas en las que se afecte claramente la vía aérea18,19. 4.2. Estudio microbiológico

La hipótesis subyacente al aislamiento de un germen en el cultivo de esputo se basa en que el microorganismo patógeno se encontrará en cifras más elevadas que cualquier otro microorganismo contaminante superficial. La tradicional tinción de Gram y el cultivo de esputo están indicados en la mayoría de estudios de infección respiratoria donde se sospeche una causa bacteriana. Algunas técnicas modernas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para virus podrían tener aplicación en el esputo inducido. Sin embargo, este esputo no es una muestra aceptable para cultivo si se sospechan anaerobios.

Una alternativa al análisis convencional de gran importancia actual en patología respiratoria es el análisis cuantitativo de los microorganismos presentes. Esta técnica permite calcular la carga bacteriana (es decir, la concentración de gérmenes por gramo de esputo procesado), e igualmente implica que los microorganismos causantes se hallarán presentes en mayor número. Esta técnica tiene escasa aceptación entre los microbiólogos porque el esputo es homogeneizado y se hacen varias diluciones de la muestra, lo que incrementa la duración del procesado y el número de placas de agar necesarias. 4.2.1. Infección por bacterias

Neumonía. La tinción de Gram del esputo es el análisis básico que adecuadamente interpretado conduce a una terapéutica apropiada en menos de 24 horas, aún antes de disponer del resultado del cultivo. En general, la aglutinación con látex, la coaglutinación y la contrainmunoelectroforesis no ofrecen ventajas significativas respecto a la tinción de Gram en la evaluación de una neumonía. No obstante, las sondas de ADN y los anticuerpos monoclonales ofrecen importantes avances en la identificación de los agentes causales de la neumonía, por su mayor rapidez y especificidad. Entre los cocos grampositivos, el patógeno principal de la neumonía es el Streptococcus pneumoniae. Los estafilococos y los otros estreptococos raramente se hallan implicados. El diagnóstico de infección neumocócica se basa en la presencia de diplococos grampositivos en la extensión, el cultivo del esputo o en ambos. Algunos estudios clásicos, Thorsteinsson (1975) y Geckler (1985), avalan la utilidad del esputo en el diagnóstico y manejo clínico de la neumonía neumocócica, y comprueban que el aspirado transtraqueal o broncoaspirado no son superiores. Por desgracia, el resultado del cultivo de esputo solamente permite la presunción en el diagnóstico de la enfermedad clínica, ya que el neumococo a menudo es transportado en la nasofaringe y contamina el cultivo. Incluso con estas limitaciones, la tinción de Gram y el cultivo se utilizan ampliamente para el diagnóstico. En la neumonía por gérmenes gramnegativos hay que considerar la casi constante coloniza-

4.2.1.1.

239


Procedimientos y terapéuticas

ción de la orofaringe. Aproximadamente un 2% de las personas normales presentan microorganismos gramnegativos en la garganta de forma transitoria, y aún peor, una enfermedad grave y el tratamiento antimicrobiano facilitan la colonización de la orofaringe. La aspiración del contenido de ésta durante el sueño introduce los gérmenes en las vías respiratorias bajas y permite que los microorganismos desarrollen su capacidad patógena. Por tanto, la neumonía por gramnegativos es difícil de diagnosticar por el examen del esputo, ya que la tinción de Gram puede dar resultados confusos al encontrarse con frecuencia los organismos potencialmente patógenos como Klebsiella, Haemophilus, Branhamella, Enterobacter, Pseudomonas y Escherichia coli. Además, y con excepción del esputo verde y fétido de la infección por Pseudomonas, en estos esputos no existen hallazgos macroscópicos «clásicos». Por tanto, un cultivo o una tinción de Gram con bacilos gramnegativos requiere una sospecha clínica asociada para su uso. La enfermedad del legionario producida por Legionella pneumophila, bacilo gramnegativo que tiñe mal con esta tinción y tiene unas necesidades de crecimiento peculiares, precisa de tinciones especiales para detectarlo. Los anticuerpos fluorescentes directos logran detectarlo en menos de 1 hora con una elevada especificidad, aunque la sensibilidad es aproximadamente del 25 al 50%. También se utilizan técnicas de hibridación con sondas ADN. Abceso pulmonar. Por desgracia, no hay signos patognomónicos del abceso pulmonar en el esputo y, a menos que el absceso se desgarre en un bronquio, se produce poco esputo o ninguno. Cuando se presenta el desgarro, se produce una súbita y violenta expectoración (vómica) de gran cantidad de pus maloliente, cremoso y sanguinolento. Su examen detallado revela fibras elásticas, restos celulares y leucocitos, y la tinción de Gram pondrá de manifiesto más de un microorganismo con presencia tanto de bacterias aerobias como anaerobias.

4.2.1.2.

4.2.2. Infección por micobacterias.

Los pacientes con tuberculosis pulmonar extensa presentan elevadas cantidades de esputo 240

mucopurulento, así como una evidencia de hemorragia pulmonar y partículas de material caseoso y necrótico. En el material caseoso se encuentran, en general, gran cantidad de bacilos que deben teñirse para su valoración. El problema que se plantea a los laboratorios se centra en el reconocimiento de la enfermedad en sus primeras etapas. En los últimos años se ha difundido el empleo de la primera muestra de la mañana y del esputo inducido, pues proporcionan resultados positivos más precoces y se hallan menos contaminados. El clásico trabajo de Bates indicó que la inducción de esputo mediante un nebulizador produce resultados positivos hasta en el 57% de pacientes poco cooperadores, eliminando la necesidad de otras técnicas. La aspiración transtraqueal y los lavados bronquiales deben reservarse para situaciones especiales. 4.2.3. Infección por hongos

La presencia de hongos en el esputo tiene gran valor en el diagnóstico de lesiones pulmonares. Sin embargo, su hallazgo puede ser una simple contaminación del esputo. Por tanto, es necesaria la correlación clínico-radiológica con el esputo para considerar un posible organismo patógeno como causante de la patología. Algunos hongos relevantes en patología respiratoria y detectables en el examen de esputo son: Actinomyces israelii (no es un verdadero hongo sino un organismo grampositivo que tiende a crecer lentamente), Nocardia asteroides, Cryptococcus neoformas, Histoplasma capsulatum (difícil de observar, ya que aparece como pequeñas inclusiones citoplasmáticas en los macrófagos), Candida albicans y Aspergillus fumigatus (puede considerarse patógeno si aparece repetidas veces en esputo). 4.2.4. Infección por Pneumocystis carinii

Al comienzo de la epidemia de sida, el rendimiento diagnóstico del esputo para Pneumocystis carinii era de aproximadamente el 6%, mientras que la literatura médica actual indica una tasa de detección superior al 55%. Blumenfeld20 recomendó la tinción específica de quistes junto con la tinción de Giemsa, aunque actualmente se prefiere el análisis por inmunofluorescencia indirecta en el esputo propuesto por Kovacs.


Análisis del esputo 4.2.5. Infección por virus

La preparación de las muestras para examen del virus es parecida a la de la citología del esputo para células malignas. Pero en lugar de examinar los cambios neoplásicos de las células, se busca la presencia de cuerpos de inclusión. De todas formas, la sensibilidad de estos hallazgos es baja y se requieren cultivos o técnicas de PCR para la detección fiable de la mayoría de los virus. El herpes simple es el más fácil de identificar, y las alteraciones observadas afectan solamente a las células exfoliadas escamosas o columnares jóvenes. Estas células mononucleares, junto con las gigantes, desarrollan cuerpos de inclusión intranucleares eosinofílicos rodeados por un halo. También resulta evidente en estas células la disminución de la basofilia nuclear, con excepción de las áreas en donde la cromatina se ha adherido a la superficie interna de la membrana nuclear. En las infecciones provocadas por parainfluenza y el virus del sarampión se observan inclusiones eosinofílicas intracitoplásmicas, mientras que en las infecciones víricas citomegálicas y sincitiales respiratorias se ven inclusiones basofílicas intracitoplásmicas. 4.3. Estudio citológico de malignidad

El examen citológico del esputo constituye el método más fiable para el diagnóstico del carcinoma pulmonar en fase precoz21,22, y presenta un rendimiento del 50% en comparación con el 25% obtenido al realizar una broncoscopia y biopsia bronquial. En combinación con la broncoscopia y la radiografía, el número de casos detectados precozmente ha aumentado de manera significativa, a pesar de que la proporción de supervivencia no ha mejorado. Puesto que los métodos de toma y preparación de muestras varían considerablemente, es aconsejable consultar al patólogo antes de recoger la muestra y seguir sus instrucciones. A pesar de que el esputo inducido proporciona un número más elevado de muestras adecuadas, la muestra más frecuente sigue siendo el esputo espontáneo, que debe recogerse en un mínimo de tres a cinco mañanas consecutivas, y deben enviarse al laboratorio frescas y sin fijación previa. Se examina la mezcla fresca y se seleccionan áreas sanguinolentas con partículas de tejido para estudiarlas.

4.4. Otras aplicaciones 4.4.1. Broncoaspiración

No existe un método reconocido para diagnosticar la broncoaspiración, aunque se acepta que la presencia de material «extraño» en la vía aérea equivale a broncoaspiración. El método de laboratorio más frecuente para detectar dicha situación, cuando el material extraño no es macroscópicamente visible, es la presencia de inclusiones lipídicas en los macrófagos alveolares (tinción del aceite O rojo). Este hallazgo, prácticamente ausente en sujetos sanos, se ha relacionado clásicamente con la neumonía lipoidea y la linfangitis carcinomatosa, y recientemente se ha sugerido su asociación con reflujo gastroesofágico23. 4.4.2. Insuficiencia cardiaca

En la insuficiencia cardiaca congestiva, el esputo es espumoso y de color de óxido. El examen microscópico revela eritrocitos y «células de insuficiencia cardiaca» o hemosiderófagos. El porcentaje de hemosiderófagos se relaciona con el grado de insuficiencia cardiaca reflejado en la fracción de eyección24 o en el péptido natriurético (Bayes A et al., comunicación personal. 4.4.3. Neumoconiosis

Se trata de otro de los usos clásicos de estudio del esputo. Por lo general, se pueden encontrar las partículas inhaladas causantes de la enfermedad que deben tener un diámetro menor de 5 µm para poder alcanzar los alveolos, donde la reacción frente a la partícula de polvo dependerá de su composición. Macroscópicamente, el esputo es pegajoso y puede, a veces, presentar el color del polvo inhalado. Microscópicamente, diversas características diagnósticas pueden diferenciar la neumoconiosis, aunque no siempre resultan obvias. En la antracosilicosis se presentan gránulos negros angulares intra y extracelulares. Por desgracia, la presencia de estas células no es patognomónica, ya que células similares con partículas de carbón más pequeñas son abundantes en los grandes fumadores y en las personas que habitan en zonas muy contaminadas. La presencia de agujas de asbesto en forma de pesa, en agrupaciones, es diagnóstica de la asbestosis 241


Procedimientos y terapéuticas

junto a numerosos macrófagos y células gigantes multinucleadas. En la silicosis, las partículas se detectan con luz polarizada con la que los cristales tienen un aspecto afilado, alargado y fragmentario. También se encuentran numerosos neutrófilos, macrófagos y células gigantes multinucleadas. En la bisinosis, la luz polarizada demuestra los cristales que tienen un aspecto rectangular, en forma de prisma y brillantes.

10. 11. 12.

4.4.4. Proteinosis alveolar

Se caracteriza por el depósito de material eosinofílico positivo al ácido peryódico-Schiff (PAS) en el interior de los alveolos y en los macrófagos sin alteración de la estructura pulmonar. Su diagnóstico se confirma por biopsia de pulmón, pero también puede realizarse en el esputo o la broncoscopia. BIBLIOGRAFÍA 1. Djukanovic R, Sterk PJ, Fahy JV, et al. Standardised methodology of sputum induction and processing. Eur Respir J Suppl 2002; 37:1s-2s. 2. Fahy JV, Wong H, Liu J, et al. Comparison of samples colected by sputum induction and bronchoscopy from asthmatic and healthy subjects. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:53-58. 3. Pizzichini E, Pizzichini MM, Efthimiadis A, et al. Indices of airway inflammation in induced sputum: reproducibility and validity of cell and fluid-phase measurements. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:308-317. 4. Spanevello A, Beghe B, Bianchi A, et al. Comparison of two methods of processing induced sputum: selected versus entire sputum. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:665-668. 5. Belda J, Parameswaran K, Hargreave FE. Comparison of two methods of processing induced sputum: selected versus entire sputum. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:680-682. 6. Geckler RW, Gremillion DH, McAllister CK, et al. Microscopic and bacteriological comparison of paired sputa and transtracheal aspirates. J Clin Microbiol 1977; 6:396-399. 7. Bartlett RC. A plea for clinical relevance in medical microbiology. Am J Clin Pathol 1974; 61:867-872. 8. Belda J, Leigh R, Parameswaran K, et al. Induced sputum cell counts in healthy adults. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:475-478. 9. Hunter CJ, Brightling CE, Woltmanw G, et al. A comparison of the validity of different diag-

242

13. 14. 15.

16.

17. 18.

19. 20.

21. 22. 23.

24.

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Sección II 9

Técnicas de biología molecular Xavier Busquets Xaubet

1. INTRODUCCIÓN

El descubrimiento de la estructura del ADN por James Watson y Francis Crick es uno de los más importantes del siglo XX. Este descubrimiento ha aportado las bases moleculares de la genética así como las bases biológicas de la diversidad y la evolución de las especies. Una definición académica de la biología molecular es la parte de la biología que estudia los seres vivos y los fenómenos vitales según su estructura molecular. La biología molecular tiene otras acepciones según la disciplina científica que la considere. Así, para un clínico la biología molecular podría entenderse como el conjunto de conceptos y técnicas biológicas aplicados al descubrimiento de las causas (moleculares) de las enfermedades y en el desarrollo de métodos para la detección y diagnóstico precoz, así como en el desarrollo de nuevas terapias (terapia génica). Las técnicas de biología molecular (denominadas también de ADN recombinante) están disponibles de manera estándar para cualquier laboratorio de investigación o rutina desde hace más de 25 años. Sin embargo, la naturaleza teórica y práctica de estas técnicas, en muchos casos, son aun un misterio para la clase médica. Las razones de ello son complejas.

En parte es debido a la tecnificación de la medicina y de la propia biología. La aparición de sistemas de kits y de análisis robotizados permite obtener fácilmente un dato en forma numérica (expresión de un oncogén, polimorfismo genético, mutación, etc.) que permitirá evaluar una condición patológica. El problema está en que la «ciencia» subyacente que ha obtenido este dato (biología molecular) es desconocida para el clínico (usuario). La biología molecular no se debe comprender como una disciplina meramente biológica, sino como una parte integral de una nueva manera de entender la medicina: la medicina molecular. Es una medicina basada en la evidencia científica y en la comprensión de la maquinaria básica que dirige a los seres vivos: la expresión genética y su regulación. La biología molecular ha contribuido a crear bases diagnósticas mecanicistas (objetivas), a la identificación rápida de agentes patógenos, al desarrollo de la farmacogenética, la identificación de nuevas dianas farmacológicas, nuevas metodologías para la medicina, a la expresión recombinante de nuevas proteínas terapéuticas y a la terapia genética. Este capítulo revisa los conceptos esenciales de esta maquinaria básica y su aplicación al estudio y tratamiento de algunas enferme243


Procedimientos y terapéuticas

dades respiratorias. Se ha dividido el capítulo en cuatro apartados. El primero repasa la terminología y describe brevemente los conceptos fundamentales en biología molecular. El segundo describe las técnicas de laboratorio más frecuentemente utilizadas en el estudio de la estructura del genoma. Seguidamente se repasan las técnicas fundamentales para el estudio de la expresión del genoma (ARNm y proteínas). Para finalizar, se comentan brevemente algunas aplicaciones prácticas de todos estos conceptos. 2. CONCEPTOS FUNDAMENTALES 2.1. Estructura del ADN

El ácido desoxirribonucleico (ADN) está constituido por una larga secuencia de cuatro deoxirribonucleótidos distintos: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Los nucleótidos se unen entre sí mediante enlaces fosfato entre el carbono 5’ de la desoxirribosa con el carbono 3’ de la siguiente. La secuencia de nucleótidos de una cadena determina la de la otra, ya que cada nucleótido se une de forma específica con otro nucleótido (pares de bases). Así, las adeninas de una cadena se unen (mediante enlaces puentes de hidrógeno) sólo con las timinas de la otra cadena (y las guaninas de una cadena sólo con las citosinas de la otra). Este apareamiento específico de los nucleótidos se denomina complementariedad de las bases, y forma una doble cadena (doble hélice). El ADN se encuentra en el núcleo celular extremadamente empaquetado en forma de cromosomas. Cada cromosoma es una molécula de ADN lineal enrollada junto a una serie de proteínas denominadas histonas. En las mitocondrias existe otro tipo de molécula de ADN (ADNmit). Es una molécula de forma circular, mucho más pequeña que la existente en el núcleo. En general, si no se menciona lo contrario, al hablar del ADN (genoma) a lo largo del texto, se está haciendo referencia al ADN nuclear1,2. 2.2. Concepto de gen

Un gen es una secuencia (fragmento) de ADN que codifica (contiene la información 244

necesaria para producir) una proteína determinada. Todas nuestras células somáticas poseen los mismos cromosomas y, por tanto, los mismos genes. Sin embargo, no todos los genes están activados (expresados) simultáneamente en todas las células. La expresión de diferentes genes en diferentes células, e incluso en la misma célula y a lo largo del tiempo, concede a nuestro organismo una plasticidad extraordinaria y una gran capacidad de adaptación. Sin embargo, esta extraordinaria complejidad genética nos hace muy vulnerables al error. De hecho, se producen errores constantemente pero, gracias a un complejo sistema de reparación genética, generalmente estos errores no tienen mayores consecuencias, exceptuando los casos en que el número de errores es muy elevado o los sistemas de reparación fallan. En este caso se produce la enfermedad (p. ej., cáncer). La secuenciación preliminar del genoma humano ha demostrado que el número de genes en humanos es sorprendentemente pequeño (30.000-38.000) comparado con otras especies teóricamente más simples como Drosophila melanogaster (mosca del vinagre) (13.600 genes) o Caenoarbitis elegans (gusano microscópico) (19.800). Lo importante para la complejidad de un organismo no es el número de genes, sino la expresión de estos genes. El tamaño de los genes (longitud de la secuencia de nucleótidos) es muy variable. Puede oscilar desde algunos cientos de nucleótidos a varios miles, dependiendo del tamaño de la proteína que codifique y de las secuencias reguladoras de la expresión contenidas en su interior. Un gen contiene dos tipos de áreas o bloques de información diferentes: los exones, cuya secuencia de nucleótidos codifica la secuencia de aminoácidos de la proteína final, y los intrones, que son secuencias de nucleótidos intercaladas entre los exones y no codifican proteínas. En promedio, un gen humano posee 4 exones, aunque algunos genes, como en el caso del gen de la distrofina (79 exones), pueden tener decenas. La densidad de genes por cromosoma es muy variable, va desde 23 genes/millón de nucleótidos en el cromosoma 19 a tan sólo 5 genes por millón de nucleótidos en el cromosoma 131,2.


Técnicas de biología molecular

2.3. Transcripción y traducción

El llamado «dogma central en biología» establece que el flujo de información para la síntesis de proteínas es unidireccional y va del ADN al ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y de éste a las proteínas. Este flujo de información se basa en los mecanismos celulares de transcripción y traducción. La transcripción es el proceso de síntesis del ARNm tomando como modelo el ADN. Supone la transferencia de la información genética del ADN al ARNm (Fig. 1) y se realiza mediante la acción de la ARN polimerasa II en el núcleo celular. La ARN polimerasa II sintetiza una cadena de ARN complementario del ADN (ARN primario), en la que las timinas (T) se sustituyen por uracilos (U). Este proceso finaliza cuando la ARN polimerasa se encuentra con una secuencia de nucleótidos

denominada secuencia de terminación (ATT, ACT o ATC). Poco antes de las secuencias de terminación, el ADN contiene una larga repetición de timinas (hasta centenares de ellas). Esta secuencia de timinas se transcribirá en el ARN primario en forma de una larga cola de adeninas («poly (A)»). La función de la zona «poly (A)» es estabilizar el ARN primario. Por otra parte, la cadena de ARN primario sufrirá un proceso denominado capping, que consiste en incorporar en su extremo 5’ una molécula de 7-metil-guanosina. El proceso de «capping» es esencial para la síntesis de proteínas (traducción). El inicio de la transcripción requiere que unas proteínas denominadas factores de transcripción, se unan al ADN en las denominadas secuencias promotoras, concretamente en unos elementos reguladores denominados bloque TATA y bloque CAAT. Ambos bloques (TATA

INTRONES 3’

1

2

ZONA PROMOTORA

EXONES 3’

1

ARN Polimerasa

5’

3

2

GEN (ADN)

ZONA UNIÓ N POLY (A) 5’ 3

Transcripción

DIRECCIÓ N DE TRANSCRIPCIÓ N (5’-3’) 5’

1

2

3

1

2

3

3’

5’

ARN PRIMARIO

3’ AAAAAAAA

CAPPING POLY (A)

CAP

NÚ CLEO

CITOPLASMA

1

2

3

5’ 1

2

3

3’ AAAAAAAA

ARN MENSAJERO Traducción PROTEÍNAS

Figura 1. Transcripción y traducción. Un gen (ADN) está compuesto por intrones (secuencias que codifican para aminoácidos) y exones (secuencias que no codifican). Estas secuencias están flanqueadas por zonas promotoras y reguladoras de la transcripción, y por secuencias de unión de poly (A) y de terminación de la transcripción. La transcripción (síntesis de ARN) tiene lugar en el núcleo y se inicia con la unión de la ARN polimerasa a la zona promotora, produciéndose un ARN primario. La unión de un residuo de 7-metil-guanosina en su extremo 5’ (capping) y de la cola de adeninas (poly A), junto al reordenamiento de los exones y pérdida de los intrones genera el ARN mensajero (ARNm). El ARNm se une en el citoplasma a los ribosomas, sintetizando las proteínas. 245


Procedimientos y terapéuticas

y CAAT) están situados a decenas de nucleótidos de distancia de la zona de inicio de la transcripción. Mucho más alejados (a centenares o miles de nucleótidos) se encuentran otros elementos reguladores denominados aumentadores (enhancers). Estos elementos aumentadores pueden modular la transcripción positiva o negativamente (Fig. 1). La función principal del ARN es servir de modelo para al síntesis de proteínas en los ribosomas citoplasmáticos (traducción). Sin embargo, antes de que el ARN primario pueda pasar a ser traducido, debe sufrir una serie de modificaciones que lo transformarán en la molécula final de ARNm. Estas modificaciones (que aún tienen lugar en el núcleo) consisten en la pérdida de los intrones y la reunión de los exones (splicing). Una vez en su forma final, la molécula de ARNm migra desde el núcleo hasta el citoplasma celular, y se inicia el proceso de traducción y síntesis proteica. Este proceso tiene lugar en los ribosomas del citoplasma donde la secuencia de bases de la molécula de ARNm se utiliza para generar una secuencia lineal y específica de aminoácidos (proteína). Los ribosomas generalmente se encuentran unidos (polirribosomas) y asociados al retículo endoplasmático, formando el retículo endoplasmático rugoso. En el ribosoma, la secuencia de nucleótidos del ARNm es «leída» por una molécula especial de ARN denominada ARN de transferencia (ARNt). El ARNt reconoce al ARNm en conjuntos de tres bases (nucleótidos) denominados tripletes o codones. Cada codón codifica (contiene información para la síntesis de) un aminoácido de la proteína. Este código (triplete = aminoácido) se denomina código genético. Hay 64 posibles combinaciones de A, G, C, U y, por tanto, 64 posibles tripletes. Sin embargo, sólo existen 20 aminoácidos, por lo que distintos tripletes deben codificar para un mismo aminoácido. Existen además tres tripletes que no codifican para ninguno (UAA, UAG y UGA): su función es detener el proceso de traducción. El triplete AUG que codifica el aminoácido metionina es a su vez la señal de inicio para la síntesis de proteínas por el ribosoma. Por ello, al triplete AUG también se le denomina como la zona de unión del ribosoma al ARNm. 246

Recientemente se ha comprobado que ciertas zonas no codificantes del ARNm denominadas IRES (internal ribosomal entry sites) son lugares alternativos de unión del ribosoma (y por tanto de inicio de la traducción). El conocimiento de estos IRES ha determinado que mutaciones en estas zonas no codificantes para proteínas pueden activar o desactivar estas uniones del ribosoma al ARNm y alterar la síntesis de proteínas. El papel de las mutaciones en los IRES en las bases de diversas patologías es hoy en día objeto de estudio1,2. 3. TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR

Esta sección se divide en dos partes. En la primera se describen las técnicas fundamentales para el estudio de la estructura del genoma (análisis de restricción, Southern blot, determinación de polimorfismos y PCR [reacción en cadena de la polimerasa]). En la segunda se describen las técnicas más comunes para el estudio de la expresión del genoma (Northern blot, Western blot, hibridación «in situ», RT-PCR y chip genético o «ADN array»)3-9. 3.1. Estudio de la estructura del genoma 3.1.1. Análisis de restricción

Las enzimas de restricción (endonucleasas) son enzimas de origen bacteriano que permiten cortar cualquier doble hélice de ADN extraída de una célula en lugares predeterminados, generando una serie de fragmentos de ADN (conocidos como fragmentos de restricción). Cada enzima reconoce una secuencia específica del ADN de entre cuatro y ocho nucleótidos. Se han purificado muchas enzimas de restricción de diferentes bacterias y actualmente existen más de 100 de estas enzimas comercializadas. Una vez cortados, los fragmentos de ADN pueden separarse por tamaño mediante electroforesis en un gel de agarosa (desplazamiento producido por un campo eléctrico) utilizando como patrón un marcador de peso molecular (moléculas de ADN de tamaño conocido). Usando distintas enzimas de restricción, es


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posible construir un mapa de restricción en el que se localizan las posiciones de corte para cada una de las enzimas. El análisis permite localizar un gen de interés en el ADN y facilitar así su aislamiento. El análisis de restricción se utiliza para multitud de aplicaciones, entre ellas, la detección de polimorfismos, la fragmentación del ADN para el Southern blot, el clonaje del ADN, etc.

mara digital sensible a quimioluminiscencia. El ADN (o ARNm) detectado por la sonda aparecerá como una banda. La intensidad de la banda será proporcional a su concentración inicial, y su posición en la membrana tendrá relación con su peso molecular (cuanto más pequeño sea éste, mayor será el espacio recorrido en el gel). 3.1.3. Polimorfismos

3.1.2. Southern blot

La complementariedad de bases de ácidos nucleicos bicatenarios a partir de dos monocatenarios se denomina hibridación. Una de las aplicaciones más conocidas de la hibridación es la técnica de Southern basada en la capacidad de un fragmento de ADN (sonda) para «buscar», «encontrar» y «fijarse» (hibridar) en un fragmento complementario de ADN. En esta técnica, las moléculas de ADN de doble cadena se digieren con enzimas de restricción y se someten a electroforesis en un gel de agarosa para separar los distintos fragmentos en función de su tamaño. Después, se somete el gel a condiciones alcalinas (solución rica en NaOH) con objeto de separar las dos hebras de ADN. Una vez separadas las moléculas, se transfieren a una membrana de nylon o de nitrocelulosa (filtro), por capilaridad (haciendo pasar agua a través del gel, para que el agua arrastre las moléculas de ADN del gel y las adhiera al filtro). A continuación se baña la membrana en una solución de hibridación que contiene la sonda de interés. Esta sonda está marcada con nucleótidos modificados (biotina, fluoresceína, digoxigenina, etc.) que producirán quimioluminiscencia. La especificidad de la unión se puede modular alterando la estictez o ajuste de la hibridación. Para ello, se modifica principalmente la concentración salina de la solución de hibridación y/o la temperatura a la que ésta se realiza. Condiciones de hibridación de gran estictez pueden identificar secuencias que sólo se diferencien en un nucleótido, mientras que condiciones de baja estringencia permiten identificar nuevas secuencias de ADN (genes) parecidos («emparentados») con la sonda empleada. Al finalizar la hibridación, la membrana se expone a una película radiográfica o a una cá-

Se denomina polimorfismo a la existencia simultánea en una población de genomas con distintos alelos para un locus determinado. El ADN genómico nuclear es extremadamente variable incluso entre individuos de la misma especie. Esta diversidad en el genoma es sinónimo de polimorfismo. Los polimorfismos afectan a regiones codificantes del genoma (polimorfismo génico) y a regiones no codificantes (polimorfismo genético en general). Pueden consistir desde la variación de un par de bases, hasta millones de pares de bases. El primero se conoce como polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Si el polimorfismo se produce en células germinales, se transmite hereditariamente, si es en células somáticas, puede no tener efecto u originar enfermedades como el cáncer. Los polimorfismos se pueden categorizar de distintas maneras, como por ejemplo según sus implicaciones en la salud. Los polimorfismos fisiológicos, o normales, no implican enfermedades (variaciones normales entre razas y estirpes, con un valor en estudios poblacionales y evolutivos). Los polimorfismos patológicos están asociados a diversas enfermedades y condiciones como Alzheimer, diabetes, reacciones a fármacos. etc. Los polimorfismos también se pueden categorizar según el lugar que ocupan: polimorfismos en regiones génicas codificantes (grupo sanguíneo ABO, galactosemia, alfa-1-antitripsina), en regiones génicas no codificantes (regiones reguladoras, afectando a la expresión genética), en regiones no génicas (asociación con enfermedades e identificación genética de individuos; ADN-mini y microsatélites) y en el genoma mitocondrial (espermatozoides con movilidad reducida). Los polimorfismos pueden ser analizados mediante digestión con endonucleasas (restriction fragment length polymorphism, RFLP). Los 247


Procedimientos y terapéuticas

RFLP son útiles para realizar mapas genéticos gracias a que las diferencias de tamaño de fragmentos que un individuo hereda se detectan con gran facilidad mediante transferencia Southern utilizando una sonda de ADN complementaria a dicha región. Este tipo de técnicas se utiliza actualmente para la realización de estudios de asociación genética entre diversos polimorfismos (tanto de zonas promotoras como de zonas codificantes). La técnica de PCR también se utiliza para detectar regiones polimórficas, ya que permite la amplificación específica mediante cebadores de las regiones polimórficas. En el ADN se encuentran repeticiones genómicas de ADNmini y microsatélites en tandem en muchos loci del genoma que también son considerados polimórficos (VNTR, variable number of tandem repeats). Estas regiones polimórficas se pueden determinar mediante endonucleasas y Southern, también denominado en este caso prueba de la huella dactilar, al producirse un patrón de bandas único para cada individuo o mediante PCR con el mismo tipo de resultados. 3.1.4. ADN polimerasas y PCR

Las polimerasas son enzimas que dirigen la replicación (duplicación) de una molécula de ADN. Existen tres tipos fundamentales de polimerasas: ADN polimerasas, ARN polimerasas y transcriptasa inversa. La ADN polimerasa II replica una molécula de ADN a partir de otra molécula de ADN. La ARN polimerasa replica una molécula de ARN a partir de otra de ADN. La transcriptasa inversa (obtenida a partir de retrovirus) permite obtener una copia de ADN (ADNc) a partir de una molécula de ARNm. El empleo de ADN polimerasas resistentes a la temperatura constituye la base de la conocida reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Para amplificar el ADN, la técnica PCR hizo uso, en un principio, de la ADN polimerasa de la bacteria Escherichia coli. Pero esta enzima resulta desactivada debido a la alta temperatura requerida para desnaturalizar la doble cadena del ADN, por lo cual debía agregarse enzima fresca al comenzar el tercer paso de cada ciclo. Este inconveniente fue solucionado de manera ingeniosa cuando se la reemplazó por su equivalente de la bacteria «termófila» Thermus 248

aquaticus. En efecto, la ADN polimerasa de este microrganismo, denominada Taq polimerasa, actúa eficientemente entre los 75 °C y los 80 °C y resiste más de dos horas a 93 °C. De esta manera es posible mezclar todos los componentes de la PCR al comenzar el primer ciclo y la reacción en cadena puede llevarse a cabo mediante equipos automatizados que realizarán los ciclos térmicos programados. La técnica de la PCR también permite cuantificar ARNm si previamente se emplea transcriptasa inversa para generar ADNc a partir de ARNm (RT-PCR) (su aplicabilidad se discutirá posteriormente). Esta técnica permite multiplicar, «amplificar», pequeñas cantidades de ADN entre cientos de miles y millones de veces. El tramo destinado a reproducirse puede tener desde cincuenta hasta más de dos mil nucleótidos de longitud. El segmento de ADN que sirve de molde no requiere estar necesariamente en estado puro, sino que puede ser parte de mezclas complejas. Puede ser, por ejemplo, ADN nuclear total. El método se basa, en su forma más simple, en la realización de tres reacciones sucesivas llevadas a cabo a distintas temperaturas. Estas reacciones se repiten cíclicamente entre veinte y cuarenta veces. La muestra se calienta, en el primer paso, hasta lograr la separación de las dos cadenas que constituyen el ADN, hecho que se conoce como «desnaturalización». En el segundo paso, la temperatura se reduce para permitir el «apareamiento» (hibridación) de cada una de dos cadenas cortas de nucleótidos (oligonucleótidos) con cada una de las hebras separadas del ADN molde. Se trata de segmentos de ADN de cadena simple, sintetizados en el laboratorio y diseñados de manera tal que permiten definir los límites del tramo de ADN que se desea replicar. Obviamente, para que se pueda producir el apareamiento, cada uno de estos oligonucleótidos, a los que se denomina iniciadores, cebadores o primers, debe ser complementario del tramo al que tienen que unirse en las cadenas separadas del ADN molde. En tercer lugar, una enzima ADN polimerasa extiende los iniciadores, en el espacio comprendido entre ambos, sintetizando las secuencias complementarias de las hebras del ADN molde. Para ello, la ADN polimerasa usa desoxidonucleósidos trifosfato


Técnicas de biología molecular

(dNTP) agregados a la mezcla de reacción. La temperatura a la que se realiza el tercer paso está condicionada por aquella a la cual «trabaja» la enzima ADN polimerasa. Al cabo del primer ciclo de tres reacciones (desnaturalización, apareamiento, extensión) el tramo de ADN elegido se ha duplicado y el doble de su cantidad original se encuentra disponible para ser nuevamente replicado en un segundo ciclo. El resultado de la aplicación de numerosos ciclos «en cadena» da lugar a la amplificación geométrica del segmento de ADN delimitado por los iniciadores. La técnica general de PCR puede tener diversas variaciones. Las más comunes son las denominada PCR larga (LPCR) utilizada para amplificar regiones genómicas entre 5-40 kb, y la PCR anidada, en la que se aumenta la especificidad añadiendo dos cebadores nuevos dentro del fragmento diana, con lo que se obtienen fragmentos más cortos pero más específicos. 3.2. Estudio de la expresión genética

Las técnicas que se describen a continuación evalúan la expresión «funcional» del genoma. 3.2.1. Northern blot

Esta técnica, como el Southern blot, se basa en el principio de hibridación, pero en este caso el ácido nucleico utilizado es el ARN total o ARNm previamente aislado en lugar del ADN. Para ello, se separan en bandas (de distinto tamaño) las diferentes moléculas de ARN mediante electroforesis en gel de agarosa. A continuación, se transfieren las moléculas de ARN del gel a una membrana de nitrocelulosa o de nylon (soporte) y se incuba la membrana con una solución que contenga la sonda de ADN (específica para cada ARNm) marcada (hibridación). Finalmente, se detecta la sonda hibridada por autorradiografía o mediante una cámara digital sensible a la quimioluminiscencia. El Northern blot mide la expresión del genoma, es decir, la cantidad de un determinado ARNm. La posición de la banda indica el tamaño de la especie de ARNm que se ha detectado, y la intensidad de la banda la concentración de este ARNm (expresión). La

intensidad de las bandas se evalúa mediante análisis informáticos de densitometría. 3.2.2. Western blot

La técnica del Western blot permite evaluar la cantidad existente de una proteína concreta en una muestra determinada. Consiste en realizar un extracto de todas las proteínas del tejido o cultivo celular objeto de estudio y separarlas por su peso molecular mediante electroforesis en gel de acrilamida y dodecil sulfato sódico (SDS-PAGE). Las proteínas se transferirán posteriormente a una membrana de nitrocelulosa. La proteína cuya expresión se quiere determinar se detecta mediante un anticuerpo específico (anticuerpo primario). Este anticuerpo primario será reconocido a su vez mediante otro anticuerpo (anticuerpo secundario) marcado (quimioluminiscencia). Al igual que se ha descrito anteriormente para el Southern o Northern blot, las membranas se expondrán a una película de autorradiografía o a una cámara digital sensible a la quimioluminiscencia. La proteína se detecta en forma de banda, cuya intensidad es proporcional a su cantidad en el tejido. 3.2.3. Hibridación in situ

Las secuencias de ADN (o ARNm) también pueden localizarse directamente en muestras de tejido mediante hibridación in situ. En este caso, el tejido objeto de estudio se fija y baña en una solución de hibridación semejante a la descrita anteriormente. La ventaja que ofrece esta técnica es que permite la localización precisa en el tejido de una secuencia determinada de ADN (o ARNm) y, por tanto, la identificación del tipo celular que expresa esa secuencia. 3.2.4. RT-PCR

Es una técnica que permite de una manera cuantitativa (incluso a tiempo real) examinar la expresión de un ARNm determinado sin necesidad de transferencias o sondas marcadas. Permite cuantificar ARNm que se encuentren a muy baja concentración. Para ello, el ARNm a cuantificar se copia en ADN (ADNc) mediante la acción de una enzima de origen viral denominada transcriptasa reversa (RT). Posteriormente este ADNc se amplifica mediante una PCR convencional. El fragmento amplifi249


Procedimientos y terapéuticas

cado se separa en un gel de agarosa y el ADNc amplificado se cuantifica mediante fluorescencia una vez teñido con agentes fluorescentes bajo estimulación con radiación ultravioleta (bromuro de etidio, SYBR green). La fluorescencia se detecta y cuantifica mediante una cámara digital sensible a la fluorescencia. También, si no se posee esta tecnología, el producto amplificado se puede transferir a una membrana de nylon-nitrocelulosa y ser procesado al igual que un Southern blot. Muchos laboratorios han adquirido la nueva técnica de RT-PCR a tiempo real y cuantitativa. Mediante una nueva generación de termocicladores se puede medir directamente (y cuantificar) mediante diversos protocolos (fluorescencia del ADN amplificado mediante SYBR green I; hibridación de los amplímeros al ADN [molecular beacons]) la cantidad de ADN amplificado. 3.2.5. Chip genético (ADN array)

Un ADN conjunto (también denominado ADN microconjunto, ADN chip, oligonucleotide array o gene chip) consiste en múltiples fragmentos de ADNc u oligómeros (cada uno de los cuales representa un gen diferente) adheridos a un soporte físico concreto (vidrio, plástico, silicona, etc.) (Fig. 2). Los ADN arrays hoy en uso incluyen entre 9.000 y 40.000 fragmentos de ADNc (genes) por cm2. Por tanto, disponen virtualmente de la expresión de todo el genoma humano. Un ADN array sirve para determinar la expresión genética completa de un tejido en un momento determinado con la obtención de un perfil genético que nos permita identificar las enfermedades a las que estamos predispuestos (tumor maligno, patología cardiovascular, hepatitis, enfermedad neurodegenerativa, etc.). Esta «foto genética transversal» de un tejido concreto se denomina transcriptoma. El transcriptoma, al contrario que el genoma (conjunto de todos los genes existentes en una célula), cambia continuamente en respuesta a cambios en las condiciones microambientales celulares o tisulares (temperatura, pH, PO2, citocinas, hormonas, etc.). Por tanto, la interpretación del transcriptoma objeto de estudio requiere necesariamente de su comparación con el de un tejido «control». El ADN conjunto permite esta comparación. 250

Dos tipos de biochips: con oligonucleótidos (p. ej., secuencias correspondientes a los distintos alelos de un sitio polimórfico), sirve para el estudio de polimorfismos, mutaciones y diagnóstico de enfermedades; con moléculas de cADN (p. ej., preparadas a partir de todos los mARN de un tipo celular o tejido), sirve para el estudio de la expresión genética. Se marca el ADN o el ARN de la muestra que hibrida al chip. Existen varios procedimientos para comparar el transcriptoma del tejido objeto de estudio con el transcriptoma del tejido control. A continuación se describen los dos métodos más comunes. En el primero de ellos, se debe aislar el ARNm de ambos tejidos y, a partir de cada uno de ellos, obtener sus correspondientes ADNc. Estas moléculas de ADNc son convertidas en ARNc (transcripción in vitro) y se marcan con biotina. A continuación, ambos ARNc marcados se incuban en diferentes conjuntos de idéntica composición. El otro método consiste en marcar directamente los ADNc de ambos tejidos con dos compuestos fluorescentes a diferentes longitudes de onda (Cy3: Cy5), para que cada especie de ARNc hibride (se una) específicamente a su ADNc u oligómero complementario inmovilizado en el mismo. Cuanto mayor sea la hibridación de una especie determinada de ARNc marcado con el ADNc u oligómero del conjunto, mayor será la expresión tisular original del ARNm correspondiente (expresoma) (Fig. 2). La diferencia de expresión entre las dos muestras (patológica y control) se evalúa en cada uno de los pocillos en forma de diferencia de emisión. De esta manera se compara la expresión de todos los genes representados en el ADN conjunto (hasta 40.000) en el tejido estudio frente al tejido control (differential display). El ADN conjunto proporciona información sobre los genes que han variado su expresión (sobreexpresión o represión) en respuesta a unas condiciones experimentales o fisiopatológicas determinadas. Esta es una tecnología tan reciente que todavía se encuentra circunscrita al ámbito de la investigación. Sus aplicaciones clínicas están en fase de desarrollo. Sin embargo, cabe especular con algunas posibles aplicaciones futuras. Por ejemplo, esta tecnología puede cambiar


Técnicas de biología molecular

Figura 2. Método básico de la técnica de ADN array. Se obtiene el ADNc del ARNm aislado de los tejidos en los que se quiere comparar su expresión genética. Seguidamente se convierte el ADNc en ARNc y se marca con biotina. Finalmente, ambos ARNc se incuban en arrays idénticos. El expresoma o «differential display» se obtiene informáticamente a través de un análisis comparado de las señales de hibridación. Véase el texto para más explicaciones.

los parámetros pronósticos de muchas enfermedades (p. ej. el cáncer) al estudiar el transcriptoma completo de un tejido (tumor) determinado. Por otra parte, este tipo de técnica puede influir de manera muy notable en el tratamiento de los pacientes del futuro, pasando de una medicina terapéutica a una profiláctica que permita identificar al paciente susceptible de desarrollar una enfermedad antes de que lo haga. Finalmente, el ADN array es una herramienta ideal para el desarrollo de nuevos fármacos y, sobre todo, la adaptación de estos fármacos a condiciones patológicas individuales (farmacogenética). De hecho, esta técnica ha creado una nueva rama de la biología o medicina: la «genómica funcional». Esta rama estudia la función de los genes en su conjunto (no uno aislado). Estudia por tanto la regulación coordinada de la expresión genética. De esta disciplina nace un nuevo concepto: el «regulón». Un regulón es un conjunto de genes regulados de forma coordinada. El estudio concreto de los genes que componen el regulón puede contribuir a determinar las causas moleculares de

una enfermedad o dianas moleculares potenciales de un fármaco8,9. 4. TRANSFERENCIA GENÉTICA Y TERAPIA GÉNICA

Se calcula que existen aproximadamente 5.000 enfermedades cuyas causas son mutaciones. Estas enfermedades se denominan genéticas o hereditarias. Por otra parte, otras enfermedades (p. ej., diabetes, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], etc.) tienen a su vez un componente genético que determina la susceptibilidad a padecerlas. Durante los últimos 20 años se han localizado, aislado y secuenciado prácticamente todos los genes responsables de las enfermedades genéticas más comunes, como son la fibrosis quística, distrofia muscular de Duchenne, hemofilia, neurofibromatosis, enfermedad de Huntington, etc. Por ello, por primera vez se puede plantear una nueva estrategia terapéutica para estas enfermedades, basada 251


Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Características generales de los vectores más utilizados en terapia genética

Tipo de vector No viral

Viral

Vector

Características

Liposomas Pistolas de genes complejos proteína-ADN ADN desnudo

Baja eficiencia de transferencia Baja respuesta inmunitaria Fácil producción

Adenovirus

Infecta células en mitosis y postmitóticas Baja citotoxicidad Genera alta respuesta inmunitaria

Retrovirus

Baja toxicidad y respuesta inmunitaria Infecta sólo células en mitosis Baja capacidad de inserción

Adeno-virus asociados

Baja toxicidad y respuesta inmunitaria Alta persistencia del gen transferido Baja capacidad de inserción

Herpes simplex

Infecta células en mitosis y postmitóticas Gran capacidad de inserción Genera respuesta inmunitaria

en la corrección del gen mutado (terapia genética). Se entiende por terapia génica la introducción de material genético dentro de las células y/o tejidos para propósitos terapéuticos. Los conocimientos recientes en el campo de la genómica y el conocimiento del papel que juegan los genes en el desarrollo de las enfermedades hacen que la terapia genética sea una de las disciplinas que está avanzando más dentro del campo de la biotecnología11. La introducción de genes en el interior de las células no es fácil. Durante la última década se ha realizado un esfuerzo importante para desarrollar distintos sistemas de empaquetar, introducir y expresar genes en células y tejidos. Estos sistemas de transporte y expresión se denominan vectores. Existen dos tipos de vectores, los virales y los no virales. Aunque la transfección de genes al pulmón tanto con vectores virales como no virales es funcional y con resultados prometedores (estudios en fase I y II), el éxito de estas intervenciones queda comprometido por la respuesta 252

inmunitaria del paciente, tanto la innata como la adquirida (Tabla I). 4.1. Transferencia y terapia por vectores virales

Este método posee una serie de ventajas e inconvenientes. Las ventajas se pueden resumir en que protegen bien el gen terapéutico a introducir y muestran cierta especificidad para el tejido diana. Los inconvenientes radican en que puede existir un cierto riesgo de infección y desencadenar respuesta inmunitaria debido a la memoria de infecciones previas. Entre los vectores virales más comunes destacan los lentivirus, virus herpes simplex, adenovirus, virus adenoasociados y retrovirus. Estos dos últimos son los más utilizados. 4.1.1. Adenovirus (adenoviridae)

Constituye una familia de virus icosaédricos (sin envoltura) y de genoma compuesto de ADN de doble cadena que infectan mamíferos y aves. Infectan células (que no se estén divi-


Técnicas de biología molecular

diendo) mediante su interacción con receptores o mediante procesos de endocitosis. La expresión genética producida por estos virus es temporal (el genoma viral no se puede integrar con el celular). Por ello, cualquier terapia basada en este vector, como es el caso del tratamiento de la fibrosis quística, requiere la introducción repetida del virus. En los últimos años se han realizado algunas decenas de estudios clínicos con adenovirus demostrando cierta eficacia tan sólo en algunos casos. 4.1.2. Retrovirus (retroviridae)

Estos virus tienen envoltura y contienen un genoma de ARN de cadena sencilla. Infectan a multitud de especies de vertebrados y son los causantes de enfermedades como neumonías, leucemias y SIDA. Los retrovirus son los vectores más utilizados en la terapia génica, concretamente el virus Moloney de la leucemia murina. El genoma de los retrovirus se integra en el genoma celular, por lo que su expresión genética es permanente. Sin embargo, los retrovirus sólo infectan células en división, por lo que no han desplazado a los adenovirus como vectores. Se han utilizado con relativo éxito en el tratamiento de enfermedades pulmonares como la fibrosis quística. Estos vectores no sólo empaquetan y transfieren el gen de interés, sino que también tienen la capacidad de silenciar un gen cuya expresión está causando una patología. Para ello, se empaqueta en el retrovirus un pequeño ARN denominado siARNi (ARN interferente) de una veintena de nucleótidos complementario a una parte del ARNm que codificaría para el gen defectuoso. La hibridación del ARNi con el ARNm, impediría su traducción en el ribosoma12-14. 4.2. Transferencia y terapia por vectores no virales

La ventaja de este tipo de vectores radica en que no existe peligro de infección ni efectos secundarios por los genes nativos del vector. Sin embargo, poseen el inconveniente de ser menos eficientes en la transferencia del gen terapéutico y son poco específicos para el tejido diana. Entre estos vectores podemos destacar, como el más simple, el propio ADN terapéutico (plásmido) desnudo, que puede ser transferi-

do al tejido mediante pistola a presión o a células mediante electroporación, microinyección y complejos catiónicos de plásmidos y liposomas. La electroporación consiste en introducir un plásmido que contenga el gen terapéutico (ADN desnudo) en un cultivo celular del paciente mediante una descarga eléctrica. A este proceso se le denomina transfección. Las células transfectadas pueden después reimplantarse en el paciente. En la microinyección, el plásmido es directamente inyectado en el núcleo celular. Sin embargo, los vectores más utilizados en la terapia génica son los complejos catiónicos de plásmidos y liposomas. Estos complejos (estructura lipídica que contiene un plásmido con el gen terapéutico) son precisamente los más utilizados para transferir genes a los pulmones. No presentan problemas inmunológicos y pueden acarrear fragmentos largos de ADN. La cabeza cargada positivamente del lípido fija el ADN, mientras que la cola hidrófoba del lípido se une a la membrana celular y permite al complejo atravesar la membrana. Una pequeña parte de este ADN será transportado al núcleo y se expresará. Esta técnica requiere una concentración superior de ADN (100-1.000 veces) que la necesaria para transfección mediante vectores virales. Pese a ello, debido a su facilidad y bajo coste, se ha utilizado en una variedad de ensayos clínicos que incluyen el tratamiento de la fibrosis quística. En esta patología los liposomas son de un interés particular, ya que pueden ser directamente aplicados al tejido pulmonar mediante aerosoles. En este contexto se han realizado estudios con resultados prometedores, ya que los defectos en niveles de sodio y cloro se corrigieron durante días. Sin embargo, la concentración de liposomas necesaria para una transferencia eficiente es tóxica para el tejido, ya que activa los procesos inflamatorios mediados por citocinas proinflamatorias (interleucina-6 y TNF-_ ). Actualmente la investigación en este campo se está dirigiendo al desarrollo de lípidos con baja toxicidad inflamatoria. 5. APLICACIONES PRÁCTICAS

La biología molecular es muy útil en el ámbito de diversas enfermedades respiratorias15,16. 253


Procedimientos y terapéuticas

Por ejemplo, en la patología infecciosa permite: 1) identificar las bacterias o virus causantes de una infección pulmonar; 2) acelerar el proceso del diagnóstico al identificar de una manera más rápida y fiable el agente causante de la infección, y 3) identificar las fuentes de infección donde se alojan los distintos organismos patógenos. Estas aplicaciones se realizan fundamentalmente mediante la técnica de PCR o de Southern blot. De esta manera se pueden identificar secuencias de ADN características de virus o de bacterias con cantidades de tejido pulmonar (biopsias) de tan sólo miligramos. Mediante estas técnicas se puede identificar de manera rutinaria bajísimas concentraciones de bacterias como Legionella pneumophila (p. ej., en agua de bebida, o en conductos de aire acondicionado), bacilo de Koch, hongos como Pneumocystis carinii o Mycoplasma pneumoniae y diversos virus respiratorios que incluyen adenovirus, virus del herpes simple y citomegalovirus. La combinación de análisis de restricción del ADN, Southern blot y PCR se aplican con éxito en estudios epidemiológicos para identificar y aislar fuentes de infección intrahospitalaria. Estas técnicas no sólo tienen una aplicación práctica y directa en la identificación de los agentes patógenos en las infecciones pulmonares (y como consecuencia una aplicación más rápida de la terapia eficaz) sino que, además, permiten determinar la expresión de los genes importantes en la patogénesis de la enfermedad como los genes que codifican para toxinas o identificar secuencias de plásmidos bacterianos que confieren resistencia a antibióticos. La biología molecular y el estudio del cáncer son dos disciplinas íntimamente ligadas que se potencian mutuamente. Por una parte la biología molecular amplía los conocimientos de los mecanismos celulares que concurren en la transformación de una célula maligna, y por otra parte, el estudio del cáncer impulsa el desarrollo de nuevas aplicaciones de las técnicas de biología molecular. Los genes responsables del cáncer de pulmón (y otros) se pueden agrupar en tres grandes grupos. Oncogenes dominantes (su sobreexpresión produce la transformación maligna), oncogenes recesivos o genes supresores de tumores (su inactivación produce la transforma254

ción maligna) y genes que codifican para factores de crecimiento o sus receptores. Una de las familias de oncogenes que más relación tiene con el cáncer de pulmón, es la familia denominada ras (p21). En condiciones normales, esta familia de genes (N-ras, Ha-ras y Ki-ras) regula parte de los mecanismos de control de la división celular (aunque la naturaleza exacta de su función es desconocida). Sus mutaciones (p. ej., a causa del humo del tabaco, asbestos, hidrocarburos aromáticos, etc.) producen proteínas defectuosas que permiten la proliferación celular desordenada. La detección anormal de niveles de p21 en suero es un método potencial de diagnóstico temprano de cáncer de pulmón. En cuanto a la acción de oncogenes supresivos en la patogenia del cáncer de pulmón, investigaciones recientes apuntan a que la inactivación de dos de ellos (el gen del retinoblastoma [Rb] y p53) está asociada a la mayoría (90%) de los tumores de pulmón. Actualmente se están realizando estudios preclínicos de sobreexpresión de p53 funcional (no mutado) mediante adenovirus (véase terapia genética) con relativo éxito en cáncer de pulmón y de esófago. La función exacta de estos genes todavía es desconocida. Estudios recientes con la técnica del ADN array, han identificado genes que están activados por la acción de p53, como son algunos relacionados con el control de la división celular (p21), factores de crecimiento (TGF-beta) y con el control de la apoptosis o muerte celular programada (Fas, Bak, IAP). Los genes que codifican para factores de crecimiento (IGF-1) o sus receptores, están asociados a multitud de procesos cancerosos como cáncer de mama, colon, próstata y pulmón. La acción del IGF-1 se relaciona tanto con la inducción de la proliferación celular como con la inhibición de los procesos apoptóticos protectores, lo que resulta en la activación de la división clonal de una célula transformada. El conocimiento generado con esta técnica de biología molecular sobre estos mecanismos básicos puede redundar en un diagnóstico más temprano, en la aplicación específica de mejores agentes quimioterapéuticos y en el desarrollo potencial de terapia génica. Otra de las patologías pulmonares que más se han beneficiado de los avances de la biología molecular ha sido el asma. El estudio de


Técnicas de biología molecular

los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en la inflamación bronquial en el asma es de gran relevancia para la mejor comprensión de la enfermedad y para el desarrollo de alternativas terapéuticas más eficaces. El estudio de la expresión de diversas citocinas (como TNF-_ e IL-1) y factores de transcripción nuclear (NF-kB, AP-1) ha sido fundamental en la comprensión de la acción molecular de los corticoides. Se sabe así que los corticoides deben sus efectos antiinflamatorios a su acción sobre NF-kB y otros factores de transcripción como AP-1. Los corticoides se unen a su receptor específico (localizado en el citoplasma celular) y lo activan. El receptor activado se une al complejo NF-kB o AP-1 e inhibe su translocación al núcleo celular (donde realiza su acción de activar la expresión de genes pro-inflamatorios). Por otra parte, los corticoides incrementan la transcripción de IkB, proteína que impide la translocación de NF-kB al núcleo. Todo ello tiene como consecuencia la disminución de la expresión de ge-

nes implicados en la respuesta inflamatoria (Fig. 3). Actualmente, NF-kB es un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios que intenten obviar los efectos secundarios indeseables asociados al tratamiento crónico con corticoides. Mucha de esta información puede ser también de utilidad para otras enfermedades pulmonares de naturaleza inflamatoria, como la EPOC. Finalmente, hay que mencionar que las técnicas de terapia génica, tal como ya se ha indicado, son sin duda la base de la medicina del futuro, ya que presentan un gran potencial para la corrección de muchas enfermedades. El progreso de este tipo de estrategia terapéutica depende actualmente de la solución de los problemas de seguridad que comporta y de la mejora de la especificidad de la inserción del material genético tan sólo en las células afectadas. Como ya se ha indicado en este capítulo, hoy en día existen importantes avances en el tratamiento de la fibrosis quística y cáncer de pulmón mediante este tipo de terapias.

Figura 3. Ejemplo de la acción del factor de transcripción NFkB y su relación con la acción de los corticoides en el asma. Diversas citocinas activan la expresión de genes inflamatorios a través de NFkB (panel A). Los glucocorticoides inhiben la activación de genes inflamatorios bloqueando la acción de NFkB (panel B) Modificada de15. 255


Procedimientos y terapéuticas

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Sección II 10

Genética en las enfermedades respiratorias Emilia Barreiro Miranda

1. INTRODUCCIÓN

La genética humana se ocupa preferentemente de las malformaciones congénitas que, por definición, son todas las variaciones de la normalidad que están presentes en el recién nacido, si bien la clínica puede aparecer más tardíamente, días, meses e incluso años después (enfermedades metabólicas, corea de Huntington, enfermedad de Steinert, etc.). La importancia de las malformaciones congénitas deriva de su frecuencia (4-6% de los recién nacidos) y de ello se deduce la importancia de su prevención con el conocimiento exacto de su etiología, modo de transmitirse y recurrencia entendida como probabilidad de un segundo caso en la misma familia. De modo general, las malformaciones congénitas pueden ser esporádicas y por tanto con un riesgo de recurrencia bajo, pero siempre más alto que el de la población general, o hereditarias y por tanto heredables con un riesgo teórico de recurrencia que viene dado por el modelo de herencia que sigue la malformación.

2. TIPOS DE HERENCIA 2.1. Monogénica

El responsable es un único gen, situado en un lugar o «locus» de un determinado cromosoma: en su brazo largo (q) o corto (p). Este tipo de herencia sigue las leyes de Mendel y según dónde esté localizado el gen puede ser: 2.1.1. Autosómica

El locus está situado en cualquiera de los veintidós pares de autosomas. Será dominante si sólo es necesario un gen situado en un único cromosoma del par. El afecto es un individuo heterocigótico para ese gen, y lo transmite al 50% teórico de sus hijos, independientemente del sexo. Será recesivo si el gen tiene que estar en el mismo locus del par de cromosomas para hacer su efecto. El paciente es homocigótico para ese gen, mientras que los portadores sanos son heterocigóticos. El riesgo teórico de recurrencia para una pareja de portadores (he257


Procedimientos y terapéuticas

terocigóticos) es de 25% de hijos afectos, 50% de hijos portadores sanos y 25% de hijos sanos sin riesgo para la generación filial. El riesgo teórico de recurrencia de dos homocigóticos es para el 100% de sus hijos, que baja al 75% si la pareja está constituida por un homocigótico y un heterocigótico para el mismo gen. La consanguinidad aumenta el riesgo de ser heterocigótico. 2.1.2. Ligada al sexo

Preferentemente el gen se localiza en el cromosoma X y suele seguir los patrones de herencia recesiva y, por tanto, las mujeres (XX) serán siempre portadoras sanas y los varones (XY), al estar en hemicigotia, serán afectos. Las mujeres portadoras transmiten la enfermedad al 50% de sus hijos varones y el 50% de sus hijas serán sanas pero portadoras. El varón afecto tiene todos sus hijos varones sanos, mientras que todas sus hijas serán sanas pero portadoras, y, por tanto, con un riesgo para el 50% de sus hijos varones.

4. FACTORES QUE MODIFICAN EL RIESGO DE RECURRENCIA

Para valorar el riesgo de recurrencia (consejo genético) hay que hacer un estudio familiar mediante la realización del árbol genealógico lo más exacto y amplio posible, y tener en cuenta una serie de conceptos que pueden modificar el riesgo teórico. 4.1. Penetrancia

Es el porcentaje de individuos que teniendo el gen manifiestan enfermedad. Si suponemos una penetrancia del 70% habrá 70 individuos que serán clínicamente afectos y 30 que serán sanos pero portadores del gen y en riesgo de transmitirlo a su descendencia. Este concepto mejora el pronóstico de los afectos, ya que su riesgo teórico para su generación filial del 50% baja al 35%, pero empeora el pronóstico de los sanos, que pueden ser portadores y por tanto, su pronóstico para su generación filial del 0% sube a un 7,5%.

2.2. Poligénica y multifactorial

Varios genes situados en diferentes locus de un mismo cromosoma o de diferentes cromosomas son los responsables de la enfermedad con un efecto de sumación. Estos genes pueden tener diferentes mecanismos (genes inductores, moderadores o supresores), lo que justifica la variabilidad clínica de este tipo de herencia. Además, hay factores extragenéticos, ambientales, extrínsecos que favorecen la aparición de la enfermedad. El riesgo de recurrencia varía de una familia a otra, y la consanguinidad, como en la herencia autosómica recesiva, aumenta el riesgo. 3. HERENCIA MITOCONDRIAL

No sigue patrones mendelianos y el ADN implicado es extranuclear. Está localizado en la mitocondria, material que es aportado únicamente por la madre. El riesgo de recurrencia es para los hijos, independientemente del sexo, de una mujer afecta, mientras que los varones afectos no lo transmiten a su generación filial. 258

4.2. Polimorfismo

Un mismo gen situado en un mismo locus puede dar manifestaciones clínicas de diferente grado o localizadas en diferentes órganos, lo que dificulta el análisis del árbol genealógico. 4.3. Heterogeneidad

Distintos genes situados en distintos locus pueden producir el mismo cuadro clínico. 4.4. Anticipación

El cuadro clínico puede aparecer con formas más graves y con presentaciones más precoces en generaciones sucesivas. 5. FIBROSIS QUÍSTICA 5.1. Epidemiología

Es una enfermedad grave que sigue los patrones de herencia autosómica recesiva. Los afectos son homocigóticos y los portadores sa-


Genética en las enfermedades respiratorias

nos son heterocigóticos pero con riesgo para su descendencia. Es una enfermedad multisistémica, siendo una de las más comunes de efecto letal. Sus síntomas aparecen en la infancia, pero gracias a la eficacia de los tratamientos se consiguen supervivencias medias de 29 años. La prevalencia varía según el origen étnico de los grupos estudiados. En Estados Unidos1 en la raza blanca, la prevalencia es de 1/2.500 con un riesgo de portadores heterocigóticos 1/25. Entre los hispanos la prevalencia es de 1/9.600 con un riesgo de portadores 1/40. En los afroamericanos la prevalencia es de 1/17.000 con un riesgo 1/65 de portadores heterocigóticos, y en la raza asiática la prevalencia es 1/90.000 con un riesgo 1/150 de portadores. En España la prevalencia se sitúa entre 1/5.000-1/6.000. El gen productor está situado en el brazo largo del cromosoma 7 (q 3 1) y cubre una región de 250 kilobases organizada en 27 exones2. Es un gen polimorfo; se han descrito más de mil mutaciones diferentes que se denominan atendiendo al cambio molecular del ADN de la mutación. Este polimorfismo explica la gran variabilidad clínica de la enfermedad. La mutación más frecuente es la F508, que representa el 7080% de la población afecta del norte de Europa y el 30-60% de los afectos en la región medite-

rránea. Además de la F508 hay otras cuatro mutaciones con frecuencias entre el 1-3% y que aparecen en todas las poblaciones estudiadas: G542X, G551D, N1303K y W1282X. Las restantes mutaciones son más infrecuentes y suelen presentarse en núcleos regionales y familiares3. En España se han descrito más de cien mutaciones, pero se supone que un 25% de los pacientes no presenta ninguna de las mutaciones conocidas4. En el Hospital Universitario 12 de Octubre se estudian 45 mutaciones. Las frecuencias están recogidas en la Tabla I. 5.2. Mecanismo de producción

a) Ausencia o disminución de la proteína producida por la mutación. Es el mecanismo del 50% de las mutaciones conocidas. b) La proteína mutada no madura normalmente y no puede llegar a la membrana celular, por lo que se almacena en el retículo endoplásmico y se degrada. Es el mecanismo de la F508. c) La proteína llega a la membrana celular pero lo que está alterado es el transporte del ión Cl. Las mutaciones incluidas en los grupos a) y b) son las más graves porque dan lugar a

TABLA I Resultados de las mutaciones en pacientes con fibrosis quística

Mutación 6F508 G542X R334W N1303K G85E 712-1 G > T 6I507 1609 del CA R1162X 1811 + 1,6 Kb A > G 711 + 1 G > T 2789 + 5 G > A T5INTRÓN8 1949 del 84

% 56,13 5,00 3,18 1,82 1,82 1,59 1,36 1,36 0,91 0,91 0,91 0,91 0,91 0,98

Mutación 2869 ins G R1066C 621 + 1 G > T G551D Y913C R347P R553X 3849 + 10 Kb C > T 2184 del A W1282X R117WH 2183 AA > G OTRAS

% 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

259


Procedimientos y terapéuticas

formas clínicas completas con alteración pulmonar, pancreática, elevación de electrolitos, etc. Las mutaciones del grupo c) están asociadas a una gran variabilidad clínica que, a veces, se limita sólo a azoospermia en varones normales que proceden de la consulta de esterilidad. Dentro de las variaciones en la estructura bioquímica del mismo gen, hay una variante 5T en el intrón 8 que en homocigosis es de buen pronóstico, ya que proporciona un 90% de proteína no funcionante; es la forma que suelen presentar los varones sanos azoospérmicos (Tabla II). La forma 5T en el intrón 8 también se ha encontrado en pacientes con bronquiectasias de origen desconocido5. 5.3. Pronóstico

Teniendo en cuenta la gravedad del cuadro clínico se comprende la importancia del conocimiento de la mutación para el clínico, ya que de ello va a depender el diagnóstico cierto de una enfermedad sospechada por la clínica y el pronóstico dependiendo del tipo de mutación. Se pueden detectar portadores sanos entre los miembros de la familia de un afecto y, además, se puede hacer diagnóstico prenatal utilizando muestras fetales: vellosidad corial a la décima semana de gestación o amniocitos de líquido amniótico a la decimotercera semana de gestación, pudiéndose extraer ADN con el que determinar si se trata de un feto sano, afecto o portador.

TABLA II Estudio molecular de fibrosis quística en varones azoospérmicos

Negativo para 45 mutaciones

44,0%

Positivo para 45 mutaciones Heterocigótico 6F508 6F508 / Polimorfismo intrón 8 Heterocigótico para polimorfismo intrón 8

56,0% 33,0% 11,5% 11,5%

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

260

El pronóstico varía según el tipo de mutación, que desde un punto de vista clínico se dividen en las que producen insuficiencia pancreática (PI) y las que no la producen (PS). Las formas clínicas con PS son leves, mientras que las PI son graves. Cuando coexisten en el mismo paciente PS-PI como la PS es dominante el fenotipo del paciente será PS y por tanto leve. 5.4. Cribaje neonatal

El estudio de la enfermedad en recién nacidos es una herramienta que proporciona datos sobre la prevalencia de la enfermedad en ese grupo de estudio, además de detectar portadores sanos y hacer un diagnóstico precoz de enfermos que se van a beneficiar con un tratamiento eficaz instaurado precozmente. Se han hecho estudios con protocolos muy semejantes en Reino Unido, Estados Unidos y Francia, pero en ningún país se ha impuesto como técnica obligatoria o muy recomendable, por la relación costo/beneficio. En España, Tellería6 recoge 36.036 muestras de recién nacidos de Castilla-León y encuentra una prevalencia 1/4.510 con un 3,9% de portadores heterocigóticos. 5.5. Tratamiento génico

El conocimiento de los genes implicados permite, al menos en teoría, sustituir el gen mutado por el normal, que se puede incorporar usando métodos físicos (electroporación o microinyección), químicos (fosfato cálcico, liposomas) o biológicos (retrovirus, adenovirus y adeno associated virus)7,8. Un método inocuo y fácil es la incorporación a liposomas que favorece la entrada de ADN unas cien veces9. Los biológicos más utilizados son los adenovirus y los adeno associated virus, que son inocuos a largo plazo y además, tienen la utilidad de usar como diana, las células epiteliales pulmonares. Tienen la limitación de que no se replican y, por tanto, su acción beneficiosa queda circunscrita solamente a las células infectadas. En Estados Unidos, Reino Unido y Francia se está experimentando hace años en terapia génica, pero los resultados no parecen responder, de momento, a las expectativas. Sin embargo, el camino está abierto y parece el indicado.


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6. DÉFICIT DE ALFA-1ANTITRIPSINA

6.3. Variaciones alélicas

6.1. Epidemiología

Es la mutación más frecuente (90-95% de las mutaciones) y está constituida por cuatro variantes:

La alfa-1-antitripsina (AAT) es una proteína de fase aguda que se sintetiza preferentemente en el hígado pero también en los macrófagos alveolares. Su acción es inhibir la actividad de ciertas enzimas proteolíticas y su diana principal es la elastasa leucocitaria, que juega un papel importante en el desarrollo de enfisema por alteración del tejido conectivo pulmonar. El gen de la AAT se denomina PI (inhibidor de proteasas); se extiende a lo largo de 10,2 kilobases y consta de cuatro intrones y cinco exones que no todos son codificantes. Está situado en el brazo largo del cromosoma 14 (q31.1) muy cerca del gen de la quimotripsina. Es un gen muy polimorfo y se han descrito más de 75 mutaciones, algunas muy frecuentes (70-75% de las poblaciones estudiadas) y otras muy raras. La prevalencia se estima en 1/2.0001/8.000 en la raza blanca, siendo muy rara en las razas negra y asiática. 6.2. Mecanismo de producción

Las alteraciones del gen se producen por mutaciones puntuales que cambian el sentido normal de un codón por una señal de stop, por inserciones o deleciones que modifican la lectura o por una mutación que afecta a la inactivación del ARN. Desde un punto de vista de la acción se describen cuatro tipos de mutación: – Las que condicionan una disminución de la actividad enzimática (mutaciones M y Z). Pueden cursar con alteración hepática y/o enfisema. – Las que cursan con niveles indetectables de proteína en suero (mutaciones Null). Pueden cursar con enfisema. – Las que producen degradación citoplásmica de la enzima antes de ser secretada (mutación S). Se suelen asociar a enfisema. – Las que cursan con alteración del producto (proteína). De este grupo es el gen Pittsbuourgh, que provoca clínica hemorrágica.

6.3.1. PIM

– PIMA es la más antigua y constituye el 23% del grupo. – PIM1V constituye el 44-49% de las mutaciones de este grupo. – PIM2 es el 10-11% de la mutación M. – PIM3 es el 14-19% del grupo. Estas mutaciones no suelen acompañarse de patología clínica en homocigosis. 6.3.2. PIZ

Es el 1-2% de las mutaciones en la raza blanca. Es más frecuente entre la población escandinava (5%) y es más rara entre los habitantes del sur de Europa (1-2%). Es la más grave de las mutaciones con riesgo de alteración hepática y pulmonar entre los homocigóticos, si bien los heterocigóticos también están en riesgo en condiciones extrínsecas desfavorables (infecciones, tabaco, humo, tóxicos aéreos, etc.). Según Klasen10 los pacientes homocigóticos (Z,Z) tienen 12,5 veces más riesgo de padecer alteraciones pulmonares que los homocigóticos (M,M) y los heterocigóticos (Z,?) 1.8 veces más riesgo que los (M,M). 6.3.3. PIS

Es la mutación más frecuente en el sur de Europa (20-25% de los pacientes) y constituye el 2-3% de las mutaciones del gen. Los pacientes homocigóticos (S,S) no suelen presentar alteraciones clínicas y sólo raramente enfisema, pero los heterocigóticos (S,Z), que es una mutación relativamente frecuente, sí que tienen riesgo moderado de padecer enfisema. 6.3.4. PINull

Este grupo es muy raro. Los homocigóticos (Null,Null) pueden tener enfisema pero nunca cirrosis ni cáncer de hígado al no tener proteína anómala que se acumule en la célula hepática. La experiencia en el Hospital Universitario Doce de Octubre (Servicio de Inmunología y Genética molecular) se recoge en la Tabla III. 261


Procedimientos y terapéuticas

7. SÍNDROME DEL CILIO INMÓVIL (SCI)

TABLA III Estudio de frecuencias fenotípicas y genotípicas en pacientes con déficit de _ 1-antitripsina

Fenotipo MM MS MZ SS SZ ZZ MF

Genotipo 40% 26% 22% 4% 5% 1% 1%

M S Z F

64,73% 19,71% 15,15% 0,41%

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

7.1. Epidemiología

Es una enfermedad reciente, se describió en 1976, con un cuadro clínico complejo caracterizado por tos crónica, con expectoración mucopurulenta, rinitis crónica, pólipos nasales, sinusitis maxilar recurrente, a veces, agenesia del seno frontal, atelectasias, bronquiectasias y otitis. En los varones también se acompaña de inmovilidad de los espermios. En el 50% de los pacientes se asocia a situs inversus, se considera un subgrupo del cilio inmóvil y se denomina síndrome de Kartagener. La prevalencia del SCI es de 1/30.000 y la del síndrome de Kartagener 1/60.00012.

6.4. Consejo genético

Es una enfermedad que sigue los patrones de herencia autosómica recesiva codominante con riesgo para los homocigóticos, que son el 25% de los hijos de una pareja heterocigótica, que por otra parte también pueden tener sintomatología pulmonar en condiciones ambientales desfavorables; se ha comprobado que la heterocigosidad confiere una mayor predisposición a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La mayoría de los pacientes con defecto enzimático no suelen presentar clínica en la infancia, a veces puede existir historia de ictericia neonatal prolongada. En la adolescencia tampoco suele aparecer sintomatología. Wiebeck11 publica un estudio de homocigóticos (Z,Z) con edades entre 7 y 18 años y sólo encuentra un paciente de 18 años con síntomas respiratorios y niveles enzimáticos hepáticos alterados. La alteración hepática suele aparecer en la edad adulta y antes que la pulmonar. La información genética con el resultado del estudio de las mutaciones nos permite dar un riesgo más o menos grave en relación con la mutación y va a señalar entre los parientes de un enfermo, quiénes están en riesgo y quiénes no. Una vez diagnosticada la enfermedad y conocido el pronóstico según la mutación, las normas higiénicas a seguir (evitar infecciones, humos tóxicos y tabaco) tanto en homocigóticos como en heterocigóticos retrasarán el inicio de la enfermedad, mejorando las condiciones de vida. 262

7.2. Estructura del cilio normal

Consta de dos tubos centrales rodeados por nueve pares de tubos de los que salen brazos externos e internos de dineína que son los encargados del movimiento. Los tubos externos están unidos por puentes de nexina que mantienen la estructura del cilio durante el movimiento. Por último, están los radios que van de los tubos externos a los centrales y que participan en la transformación del deslizamiento en ondulación. 7.3. Mecanismo de producción del cilio inmóvil

– Ausencia de dineína de los brazos externos y/o internos. – Brazos externos e internos reducidos en número. – Brazos externos cortos e internos desaparecidos. – Desaparición de brazos internos y/o externos. – Desaparición de los radios. – Desaparición de los puentes de nexina, radios y brazos internos. – Desaparición de los tubos centrales. – El cilio tiene estructura normal pero falla la movilidad. Se considera un subgrupo y se denomina disquinesia ciliar primaria. – Ausencia de cilios. Se considera un subgrupo y se denomina aplasia ciliar.


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7.4. Herencia

El estudio de poblaciones con SCI y síndrome de Kartagener muestra una mayor incidencia entre los parientes de primer grado de un enfermo que en la población general. Se suponía una herencia autosómica recesiva, pero la diversidad clínica apoya más la heterogeneidad genética como herencia poligénica. Se han descrito unos diez genes que codifican las cadenas pesadas de la dineína, así como genes que codifican la proteína de los radios. Sin embargo, por el momento, los estudios genéticos parecen propios y diferentes en cada familia estudiada. En un estudio de 70 pacientes y sus familias13 no hay datos claros de ninguna región cromosómica implicada aunque sí sugerencias de mayor frecuencia de ciertos genes. 7.5. Diagnóstico

Hay diferentes test como el aclaramiento mucociliar nasal con test de sacarina, que no se puede realizar en niños. La biopsia del epitelio nasal con cultivo es otra técnica que proporciona algunos datos. Y por último, el estudio a nivel de óxido nítrico en aire nasal y exhalado es un test inocuo y eficaz en cualquier edad, y que permite diferenciar estos enfermos de otros con clínica parecida, ya que en estos pacientes apenas hay oxido nítrico que, sin embargo, está alto en fibrosis quística, asma y otras enfermedades pulmonares14. 7.6. Consejo genético

Por tratarse de una enfermedad heterogénea el riesgo de recurrencia varía de una familia a otra. A la hora de valorar el árbol genealógico, hay que tener en cuenta la gran diversidad clínica: distrés respiratorio en el recién nacido, historias de otitis de repetición, expectoración mucopurulenta o simplemente esterilidad en un varón adulto sano. El diagnóstico de este tipo de esterilidad es muy importante, ya que en estos varones no se puede hacer una fertilización in vitro (FIV) sino una inyección intracitoplasmática del espermatozoo (ICSI). En la mujer también puede producirse esterilidad por alteración de la movilidad de los

cilios del oviducto y en este caso sí que está indicada la fertilización in vitro como tratamiento de la esterilidad. 8. ASMA 8.1. Epidemiología

Es una enfermedad inflamatoria crónica resultante de una respuesta inmunológica adversa que puede ser alérgica o atópica y que incluye a la IgE. Es una enfermedad que clínicamente supone patrones de herencia multifactorial, comprobándose mayor riesgo de recurrencia entre los parientes de primer grado de un enfermo (30-70%) y una mayor concordancia entre gemelos monocigóticos (19%) que entre los dicigóticos (4,8%)15. En los últimos años se han publicado numerosos trabajos de estudios genéticos en pacientes con asma y sus familiares, señalando genes presuntamente implicados situados en diferentes cromosomas con resultados no concordantes entre los distintos grupos de trabajo. Es claro que estos estudios cuentan con la dificultad de la gran variabilidad clínica de la enfermedad (respiratoria, cutánea, etc.) y con el hecho de que la penetrancia es baja, lo que hace que al elegir controles sanos, se puedan incluir pacientes con formas subclínicas o aclínicas pero que, sin embargo, portan los mismos genes que los pacientes estudiados como tales y sus familiares. De las series publicadas se deduce que hay genes que son comunes en los distintos grupos de estudio: – Cromosoma 5 (q 31) donde están los genes que codifican la síntesis de la IgE y de la IgG4 de las células B, los genes de las interleucinas 4(IL-4) y 9(IL-9) y los receptores ` 2 adrenérgicos que están relacionados con el asma nocturna, la hiperreactividad bronquial y el asma habitual15. – Cromosoma 11 (q 3) donde está situado el gen FeRI relacionado con el asma en la población blanca de África del sur16. En un estudio colaborativo realizado en Estados Unidos17 en el año 2001 se observó que 263


Procedimientos y terapéuticas

en los pacientes de raza blanca hay preferencia para los genes situados en el cromosoma 6 q, en los pacientes negros es habitual encontrar genes situados en el cromosoma 11 q y los hispanos en el cromosoma 1 q. El grupo alemán18 encuentra aumento significativo para los genes situados en los cromosomas 2 p ter, 6 p, 9 q y 12 q. En el Reino Unido19 encuentran aumento significativo para los genes situados en los cromosomas 11 y 16 y el grupo francés20 evidencia alelos situados en los cromosomas 17 (q 12.21), 3 q, 7 q, 8 q y 12 q. 8.2. Consejo genético

De los resultados clínicos y de laboratorio se deduce que el asma es una enfermedad poligénica y multifactorial con una base genética que está localizada en diferentes cromosomas según los grupos étnicos, y que estos genes intervienen no sólo en la iniciación, sino también en el curso y la forma clínica más o menos grave. Por ello, a la hora de predecir el riesgo de un individuo pariente de un enfermo asmático, hay que tener en cuenta la gran expresividad clínica y la baja penetrancia, que mejora el pronóstico a los hijos y hermanos de un paciente, pero que aumenta el riesgo de recurrencia de los individuos de esa misma familia aparentemente sanos pero con un porcentaje de probabilidades de ser portador sano por el hecho de ser pariente de un paciente. En las familias de asmáticos, como ocurre en la herencia monogénica recesiva, están contraindicados los matrimonios consanguíneos, que aumentan el riesgo de recurrencia. Además hay que recomendar ciertas normas higiénicas que contribuyan a que el cuadro clínico aparezca con formas menos graves y más tardíamente. 9. HIPERTENSIÓN PRIMARIA PULMONAR FAMILIAR

El estudio de casos familiares ha demostrado un patrón de herencia autosómica dominante, con baja penetrancia (10-20%) y anticipación genética (casos más graves y presentaciones más precoces en generaciones sucesivas). La etiología no es aún segura pero se sabe que el gen BMPR2 situado en el cromosoma 2 q 33 aparece en el 50% de los casos de hipertensión pulmonar familiar y sólo en el 26% de los esporádicos22. En ese locus se han descrito mutaciones distintas que también influyen en la presentación de la enfermedad. Existen, además, genes moduladores y factores extrínsecos (drogas supresoras del apetito, aceite de colza, estrógenos, infecciones por VIH, cirrosis portal y vasculitis) que favorecen la presentación de la clínica. Los estrógenos serán los causantes de ese predominio de mujeres afectas, si bien no hay evidencia de mayor riesgo de hipertensión pulmonar primaria en mujeres con tratamiento de anticonceptivos orales23. El pronóstico es grave, sin tratamiento por fallo del corazón derecho y fenómenos tromboembólicos que llevan a la muerte. Con los nuevos tratamientos se ha conseguido que la evolución sea más lenta, aunque el pronóstico sigue siendo grave. 9.2. Consejo genético

El riesgo de recurrencia para los hijos de un enfermo con hipertensión pulmonar primaria familiar es de 10-15%, que se puede confirmar si el paciente es portador del gen BMPR2 y el hijo también lo es. En los pacientes portadores de la mutación se indicará evitar los factores extrínsecos que favorecen su aparición: drogas supresoras del apetito, terapia estrogénica, aceite de colza, infecciones por VIH, etc. 10. CÁNCER DE PULMÓN 10.1. Epidemiología

9.1. Epidemiología

Es una enfermedad rara que cursa con aumento de la tensión arterial pulmonar sin causa conocida. Su prevalencia es 1-2/1.000.000 con preferencia de presentación en mujeres (proporción 2/1) no existiendo predisposición étnica21. 264

Cuando la mutación ocurre en las células somáticas, los cambios quedan circunscritos al tejido afectado. Se sabe que las mutaciones ocurren normalmente en una proporción muy baja (10-5-10-7 por gen y generación) y la mayoría de estas mutaciones no tienen ventajas reproducti-


Genética en las enfermedades respiratorias

TABLA IV Genes que intervienen en el cáncer de pulmón

Cromosoma

Nombre del gen

Frecuencia

Función

Cr 3(p14.2, p21, p25)

FHIT

SCLC 100% Adenocarcinoma 60% Células escamosas 100%

Supresor

Cr. 8

MYC

SCLC 30-40%

Oncogén

Cr. 9(p21)

p16

SCLC 80% NSCLC 50%

Supresor

Cr. 10(q23)

PTen

SCLC 17% NSCLC 12%

Supresor

Cr. 12p

K Ras

Adenocarcinoma 30-40%

Oncogén

Cr. 13q

Retinoblastoma

SCLC 90% NSCLC infrecuente

Supresor

T 14/18

Bcl-2

SCLC 25% Adenocarcinoma 10%

Oncogén

Cr. 17(p13)

P53

SCLC 75-100% CEA células escamosas 75% Adenocarcinoma 50% Adenocarcinoma broncoalveolar < 20%

Supresor

Cr. 17p

LKB I/STK II

Adenocarcinoma

Supresor

Cr. 17q

c-erb.2/neu

NSCLC 30-40%

Oncogén

vas y por tanto, no tienen consecuencias patológicas. Cuando la mutación produce proliferación celular existen mecanismos genéticos controladores que mantienen el número de células constante, como por ejemplo la apoptosis, pero si esos mecanismos fallan se necesitan 6-7 mutaciones sucesivas para que una célula normal se convierta en patológica. La citogenética y la genética molecular proporcionan al clínico datos que le ayudan en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los procesos tumorales. Se han descrito aberraciones de número y forma en el cariotipo de las células tumorales, así como determinadas mutaciones de genes que son capaces de anunciar el riesgo de padecer la enfermedad tumoral, de predecir una recaída, de modificar el pro-

nóstico, y por tanto, indicar un tratamiento más o menos agresivo (Tabla IV). Se describen tres grupos de genes que participan en la oncogénesis24: – Protooncogenes: genes normales que al mutar, dan lugar a oncogenes, que al ser activados estimulan la división descontrolada. Los oncogenes funcionan como dominantes. – Genes supresores: inhiben la división celular como respuesta al daño del ADN, dejando tiempo para que el daño se repare. Actúan de modo recesivo, necesitando que ambos alelos muten para que el cambio celular se produzca. – Genes mutadores: actúan en el proceso de reparación del ADN y también funcionan como recesivos. 265


Procedimientos y terapéuticas

Además del factor genético existe un factor extrínseco (agentes químicos, ambientales, radiaciones, infecciones por virus, etc.) que acelera las mutaciones y un tercer factor personal de susceptibilidad del individuo que unido al factor genético y al extrínseco favorece las mutaciones sucesivas y la aparición del tumor. El cáncer de pulmón es uno de los tumores malignos de mayor incidencia en el mundo civilizado y su relación con el tabaco y los tóxicos ambientales es clara. Su diagnóstico suele ser tardío, y por ello el tratamiento no es tan eficaz como si se hubiera instaurado en fases más precoces. De ahí la importancia de buscar marcadores de riesgo que avisen al clínico precozmente, ya que las radiografías y las citologías de esputo dan datos demasiado tardíos. El 25% de los tumores de pulmón son de células pequeñas (SCLC) y el 75% es un grupo heterogéneo constituido principalmente por tumor de células escamosas y adenocarcinoma (NSCLC). 10.2. Mecanismo de acción

La genética proporciona el conocimiento de los mecanismos de producción de la célula tumoral: inactivación de genes supresores, activación de oncogenes, pérdida de homocigosidad por deleción de una cierta zona cromosómica o amplificación de regiones cromosómicas. Estudios citogenéticos y de genética molecular en pacientes con cáncer de pulmón publicados por grupos de trabajo en Estados Unidos, y en España por el grupo que trabaja en cáncer de pulmón en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)25-27, han demostrado la repetición de anomalías cromosómicas y de mutaciones que se repiten en estos tumores y que tienen factor pronóstico. Las mutaciones más importantes descritas son: 10.2.1. FHIT

Mutación producida por deleción o pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 3 (p 14.2, p 21, p 25). Aparece en el 100% de los tumores de células pequeñas; en el 60% de los tumores de células grandes y en todos los tumores de células escamosas. Es un gen supresor y es una de las primeras mutaciones que ocurren para la producción de células cancerosas pul266

monares. Su mayor frecuencia en fumadores hace pensar que esta mutación sea diana para la acción carcinogenética del tabaco. 10.2.2. P53

Situado en el cromosoma 17 (p 1.3), es un marcador tumoral muy habitual en casi todos los tumores, no sólo de pulmón. Es el guardián del genoma, su acción es bloquear el ciclo celular hasta que el ADN dañado se repara. En su forma normal tiene la proteína p21 para inhibir la transición G1/S del ciclo celular. Aparece en el 75-100% del tumor de células pequeñas; en los de células grandes varía según el tipo, así en el de células escamosas aparece en el 75% de los casos, en los adenocarcinomas en el 50% y en el 20% de adenocarcinoma broncoalveolar26. Esta mutación ocurre después de FHIT. Es un oncogén que está estrechamente ligado al tabaco, ya que aparece sólo en el 25% de los pacientes de cáncer pulmonar no fumadores. 10.2.3. P16

Situado en el cromosoma 9 p 21, es un gen supresor común en cáncer de células grandes y raro en el de células pequeñas y su aparición es frecuente en fumadores. 10.2.4. Retinoblastoma

Situado en el cromosoma 13 q, es un gen supresor que aparece en el 90% de tumores de células pequeñas y raramente en el de células grandes. La pérdida del gen es indicio de transformación maligna. 10.2.5. Familia Ras (K ras, H ras y N ras)

Situados en el cromosoma 12 p es un oncogén que aparece en 30-40% de adenocarcinomas. Es rara en tumor de células pequeñas. El 90% de las mutaciones ocurre en K ras y el 80% de ellos en el codón 12. Esta mutación se ha encontrado en lesiones precancerosas del tipo de la hiperplasia adenomatosa atípica y la hiperplasia tipo II y es infrecuente en metaplasia y displasia bronquial, que son las lesiones precancerosas que preceden al carcinoma escamoso. 10.2.6. Bcl-2

Situado en la traslocación 14/18, es un oncogén que aparece en el 25% de los carcino-


Genética en las enfermedades respiratorias

mas de células escamosas y en el 10% de los adenocarcinomas. 10.2.7. C-erb.2/neu

Situado en el cromosoma 17 q, es un oncogén que está presente en el 30-40% de tumores de células grandes. 10.2.8. Myc (C myc, N myc y L myc)

Situado en el cromosoma 8, este oncogén aparece en el 30-40% de tumores de células pequeñas. Su mecanismo es por amplificación y se describen 20-100 copias por célula. La forma más habitual es la L myc. 10.2.9. LKB I/STK II

Es un gen supresor localizado en el cromosoma 17 p y está relacionado con la enfermedad de Peutz-Yeghers, una enfermedad autosómica dominante que, en ocasiones, se asocia a adenocarcinoma de pulmón, en el que aparece este gen que, sin embargo, no está presente en ninguno de los otros tipos de cáncer de pulmón. Este gen aparece inactivado en el 50% de las células testadas in vitro, demostrando su importancia en la carcinogénesis de este tipo de tumor28. 10.2.10. P.ten

Es un gen supresor localizado en el cromosoma 10 (q 23) que aparece raramente en los tumores de células pequeñas. 10.2.11. Activación de la telomerasa

El final de las cromátidas de los cromosomas lo constituye una estructura denominada telómero, que mantiene la integridad del cromosoma. La telomerasa es una enzima que alarga el ADN telomérico, manteniendo la integridad del telómero en células inmortalizadas pero no en células normales. La actividad de la telomerasa es detectable en el 98% de los tumores de células pequeñas y en el 80-84% de los de células grandes, así como en las lesiones precancerosas, lo que sugiere su relación con el inicio del cáncer de pulmón. 10.3. Consejo genético

El p53 se considera por la mayoría de los autores como un marcador de mal pronóstico,

sobre todo en adenocarcinoma, especialmente cuando la mutación ocurre en los exones 5, 7 y 8. Su asociación con bcl 2 empeora el pronóstico29. El p53 aparece en lesiones precancerosas mientras que el FHIT es habitual en lesiones invasivas. Dentro del p53 está la proteína p21, que se relaciona con el retinoblastoma y que mejora el pronóstico en el tumor de células escamosas. El retinoblastoma es de buen pronóstico para la mayoría de los autores, sobre todo en estadios I y II de los carcinomas de células grandes. K ras y Neu son de mal pronóstico, mientras que el bcl 2 es de buen pronóstico. El p 53 aparece, además, en lesiones precancerosas, mientras que el FHIT es habitual en lesiones invasivas. Como ocurre en otras tumoraciones cancerosas, la aparición de dos o más mutaciones es siempre de peor pronóstico que cada una de ellas aislada, pero referido al cáncer pulmonar es habitual que coexistan varias mutaciones en el mismo tumor. Así, en el cáncer de células pequeñas es habitual la coexistencia de Rb, p 53 y myc, mientras que en el tumor de células grandes suelen coexistir el K ras, p 53, LKB I, p 16 y Nk4A. El diagnóstico precoz del cáncer de pulmón se puede beneficiar con el estudio molecular aplicado a esputo y lavado bronquial en lesiones precancerosas, en suero de pacientes e incluso en ganglios histológicamente negativos, marcando factores de riesgo, pronóstico e incluso marcando tratamientos. El estudio genético en grupos de riesgo: familiares de pacientes, fumadores habituales, personal sometido a ambientes cancerígenos, puede proporcionar datos muy importantes al clínico para hacer medicina preventiva. La genética en este momento es todavía un camino a recorrer, pero es sin duda una herramienta de gran utilidad pronóstica y preventiva. BIBLIOGRAFÍA 1. Borzone Tassara G, González Bombardiere S. Investigación básica y enfermedades respiratorias Bol Esc Med P. Universidad Católica de Chile, 1995; 24:70-72. 2. Zielenski J, Rozmahel R, Bozon D, et al. Genomic DNA sequence of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. Genomics 1991; 10:214-222. 267


Procedimientos y terapéuticas

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Sección II 11

Antibióticos Felipe Rodríguez de Castro

1. INTRODUCCIÓN

Los antibióticos son productos naturales que inhiben el crecimiento o provocan la muerte celular a concentraciones muy bajas. En muchas ocasiones, estos productos naturales son modificados químicamente por la industria farmacéutica para mejorar su actividad. Aunque etimológicamente no es exacto, el término «antibiótico» se emplea habitualmente para referirse sólo a aquellos fármacos con actividad selectiva sobre los microbios, sin afectar, o haciéndolo muy levemente, a las células del huésped. Esta «toxicidad selectiva» se consigue cuando un agente antimicrobiano bloquea una vía metabólica que no existe en las células de los mamíferos o es radicalmente diferente a la de las bacterias. En este capítulo nos vamos a referir sólo a los antibióticos con actividad antibacteriana, sin considerar los antifúngicos, los antivíricos, los antiparasitarios u otros antimicrobianos. El manejo de los antibióticos ha adquirido una gran relevancia en las últimas décadas para todos los médicos y, muy especialmente, para los neumólogos. Por un lado, las infecciones respiratorias agudas de vías inferiores tienen una incidencia de casi 400 millones de episodios anuales y son responsables de 3,5 millones

de fallecimientos, primordialmente en el llamado Tercer Mundo y en las edades extremas de la vida. Incluso en los países desarrollados, la neumonía es la infección que con mayor frecuencia justifica el ingreso de un paciente en el hospital y la causa más frecuente de muerte de origen infeccioso. Por otro lado, el mal uso de estos medicamentos ha provocado que las bacterias se hagan cada día más resistentes, estimándose que en nuestro país son unos 2.000 los fallecimientos anuales que se pueden atribuir directamente a la pérdida de eficacia de los antimicrobianos1. En España se consumen actualmente unos 48 millones de envases de antibióticos al año, con un coste superior a los 900 millones de euros. A estos costes directos han de sumarse los asociados al aumento de las consultas por infecciones que no se consiguen aliviar y la necesidad de desarrollar nuevos antibióticos más potentes y más caros. Durante los últimos cinco años, los laboratorios farmacéuticos han invertido casi 19.000 millones de euros en la investigación y desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades infecciosas, observando con preocupación cómo productos que pueden suponer 300 millones de euros y más de una década de investigación, pueden quedar obsoletos en poco tiempo. 269


Procedimientos y terapéuticas

2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

Los antimicrobianos actúan a través de uno o más de los siguientes mecanismos2,3. 2.1. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared celular

Una de las estructuras características de las bacterias es el peptidoglicano de su pared celular. Esta estructura rodea a la membrana citoplasmática de la mayoría de las células procariotas e impide la lisis celular inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el citoplasma bacteriano y el medio. La cantidad de peptidoglicano es mucho más importante en las células grampositivas que en las gramnegativas y su presencia determina una pared celular rígida y muy fuerte que interfiere con la fagocitosis. Así pues, el peptidoglicano actúa como un componente estructural y exclusivo de las paredes celulares bacterianas, de tal forma que la interrupción de su integridad provoca la muerte de la bacteria sin efectos adversos sobre las células del huésped. Los precursores de las moléculas de peptidoglicano se sintetizan en el citoplasma celular, se transportan a través de la membrana citoplasmática y se enlazan y entrecruzan con la ayuda de enzimas específicas conocidas como proteínas fijadoras de penicilina o penicillin binding proteins (PBP). Esta denominación se debe a la facilidad con la que se unen a los antibióticos betalactámicos, aunque su sustrato natural es el residuo acil-D-Ala-D-Ala de las cadenas del peptidoglicano, que presenta una estructura espacial similar a la del anillo betalactámico. Existen cinco antibióticos o familias de antibióticos que bloquean diferentes pasos de la síntesis de la pared bacteriana. La fosfomicina y la cicloserina impiden la elaboración de los precursores del peptidoglicano; la bacitracina interfiere en su transporte a través de la membrana citoplasmática; los glucopéptidos imposibilitan la unión de las distintas subunidades del peptidoglicano en un paso previo al de los betalactámicos; y estos últimos se unen de forma irreversible a las PBP de la membrana celular y bloquean su actividad4. La familia de 270

los betalactámicos incluye básicamente a las penicilinas, las cefalosporinas, los carbapenems y los monobactámicos, la mayoría de ellos con espectros antibacterianos muy amplios que abarcan estreptococos, estafilococos y bacilos gramnegativos (Tabla I). Estos fármacos muestran una excelente «toxicidad selectiva», dado que el hombre no posee paredes celulares como las de las bacterias. Su actividad dependerá de diversos factores, como su rapidez de difusión a través del componente lipídico de la pared de las bacterias gramnegativas y de su afinidad por las betalactamasas y las diferentes PBP. Estos aspectos caracterizan a los distintos betalactámicos, explican las amplias variaciones observadas en su espectro antibacteriano y justifican, en algunos casos, su clasificación en generaciones. Las micobacterias, las nocardias y las corinebacterias presentan una estructura de la pared celular diferente al resto de las bacterias. En estos microorganismos, la pared celular tiene una abundante capa de lípidos en torno al peptidoglicano, en concreto ácidos micólicos, que constituyen el 60% del total de la pared celular. Estos ácidos son los responsables de la acidorresistencia de estas bacterias, así como de su carácter hidrófobo. La isoniacida, el etambutol, la protionamida y la etionamida actúan impidiendo la síntesis de los ácidos micólicos o su incorporación a la pared bacteriana. En la Tabla I se clasifican algunos de los antibióticos más empleados en las infecciones respiratorias según su mecanismo de acción y espectro principal. 2.2. Antibacterianos que aumentan la permeabilidad de la pared celular

Existe una serie de agentes antimicrobianos que actúan como desorganizadores de la membrana y que, en general, tienen una baja «toxicidad selectiva». Además, otros antibióticos que inhiben diferentes funciones celulares también pueden afectar a la membrana celular cuando están presentes en altas concentraciones. Las polimixinas y los polienos son los agentes de cierta importancia clínica en este grupo. Las polimixinas A, B, C, D y E son polipéptidos básicos cíclicos con actividad


Antibióticos

TABLA I Clasificación de los antimicrobianos de uso más frecuente en neumología. Mecanismo de acción y espectro principal

Antimicrobianos y mecanismo de acción

Espectro principal

I. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA BETALACTÁMICOS Penicilinas Naturales: penicilina G, penicilina V, feneticilina Cocos grampositivos, Neisseria, anaerobios, Treponema, Actinomyces Resistentes a betalactamasas: meticilina, cloxacilina S. aureus, productor de betalactamasas Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, Cocos grampositivos, Neisseria, algunos bacampicilina bacilos gramnegativos comunitarios Antipseudomónicas: carbenicilina, ticarcilina, P. aeruginosa, enterobacterias, piperacilinas, mezlocilina, azocilina enterococos Cefalosporinas 1.ª generación: cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefalexina, cefadroxilo, cefradina 2.ª generación: cefaclor, cefonicid, cefamandol, cefuroxima, cefoxitina (cefamicina) 3.ª generación: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefixima, ceftizoxima 4.ª generación: cefepima, cefpiroma Carbapenemas Imipenem/cilastatina, meropenem, ertapenem¶

Cocos grampositivos, S. aureus productor de betalactamasas, bacilos gramnegativos comunitarios Cocos grampositivos*, enterobacterias. N. gonorrhoeae, H. influenzae, anaerobios** Enterobacterias, Pseudomonas† H. influenzae. Cocos grampositivos y gramnegativos Cocos grampositivos, bacilos gramnegativos, P. aeruginosa Cocos grampositivos, bacilos gramnegativos, anaerobios

Monobactámicos Aztreonam

Bacilos gramnegativos

Clavamas Ácido clavulánico (más amoxicilina) Sulbactam (más ampicilina) Tazobactam (más piperacilina)

Cocos grampositivos, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae, anaerobios, P. aeruginosa‡, S. maltophilia‡

GLUCOPÉPTIDOS Vancomicina, teicoplanina

FOSFOMICINAS Fosfomicina II. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS MICÓLICOS Isoniacida, etambutol, protionamida, etionamida

Cocos grampositivos, S. aureus resistentes a meticilina, Clostridium, Corynebacterium Listeria, enterococo Cocos grampositivos, enterobacterias, anaerobios Micobacterias (Continúa)

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Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Clasificación de los antimicrobianos de uso más frecuente en neumología. Mecanismo de acción y espectro principal (Continuación)

Antimicrobianos y mecanismo de acción

Espectro principal

III. ACTIVOS SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA BACTERIANA Polimixina B, colistina, tirocidina, gramidicina A Bacilos gramnegativos, P. aeruginosa IV. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS AMINOGLUCÓSIDOS Gentamicina, tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina, neomicina, estreptomicina, espectinomicina

MACRÓLIDOS 14 átomos de carbono: eritromicina, roxitromicina, claritromicina

Bacilos gramnegativos aerobios (incluidos no fermentadores y enterobacterias), micobacterias, estafilococos (sensibles a meticilina)

Microorganismos grampositivos (a excepción de Enterococcus y Staphylococcus epidermidis) y gramnegativos. Microorganismos intracelulares, espiroquetas y algunas micobacterias

15 átomos de carbono: azitromicina

Ligeramente menos activa frente a grampositivos que el grupo anterior, pero más activa frente a espiroquetas, atípicos y gramnegativos

16 átomos de carbono: josamicina, miocamicina, espiramicina

Similar a la eritromicina

CETÓLIDOS Telitromicina

LINCOSAMINAS Clindamicina

Grampositivos. M. catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae

Grampositivos, anaerobios, Chlamydia, Nocardia y Actinomyces

ESTREPTOGRAMINAS Quinupristina-dalfopristina

Grampositivos aerobios y anaerobios

TETRACICLINAS Tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina

Actinomyces, Brucella, Neisseria, H. influenzae, B. pertussis, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia ll

CLORANFENICOLES Cloranfenicol

Cocos y bacilos grampositivos. Meningococo, gonococo, Brucella, B. pertussis, gramnegativos anaerobios, Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia (Continúa)

272


Antibióticos

TABLA I Clasificación de los antimicrobianos de uso más frecuente en neumología. Mecanismo de acción y espectro principal (Continuación)

Antimicrobianos y mecanismo de acción

Espectro principal

OXAZOLIDINONAS Linezolid

Bacilos y cocos grampositivos. Legionella, B. pertussis, M. catarrhalis, Nocardia y micobacterias

V. INHIBIDORES DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS QUINOLONAS 1.ª Generación Ácido nalidíxico, ácido piromídico, cinoxacino, ácido oxolínico, ácido pipemídico 2.ª Generación Pefloxacino, lomefloxacino, fleroxacino, ciprofloxacino, ofloxacino 3.ª Generación Temfloxacino, esparfloxacino, grepafloxacino, gatifloxacino, clinafloxacino, sitafloxacino, levofloxacino 4.ª Generación Trovafloxacino, moxifloxacino RIFAMICINAS Rifampicina, rifabutina 5-NITROIMIDAZOLES Metronidazol VI. INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA BACTERIA ANTIFÓLICOS Trimetoprim, sulfonamidas, ácido paraaminosalicílico (PAS)

Enterobacterias de localización urinaria

Bacilos gramnegativos, incluida P. aeruginosa§. Moderada actividad frente a grampositivos. Legionella Mayor potencia frente a grampositivos que la generación anterior

Semejantes a la generación anterior. Anaerobios Cocos y bacilos grampositivos aerobios y anaerobios. M. tuberculosis Anaerobios

Grampositivos y gramnegativos aerobios, M. tuberculosis††

*

Menos activas que las de primera generación. ** Sólo algunos compuestos como cefoxitina. † Sólo ceftazidima. ‡ Sólo piperacilina/tazobactam. ¶ No es activo frente a bacilos gramnegativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia). § Particularmente ciprofloxacino. llRecientemente se han desarrollado nuevas tetraciclinas, derivadas de la minociclina, denominadas glicilciclinas, que poseen actividad frente a bacterias tetraciclin-resistentes y son más activas frente a cocos grampositivos, como el neumococo y S. aureus. Además son más activas frente a enterobacterias. †† Sólo el ácido paraaminosalicílico.

frente a bacterias aerobias. Excepto la B y la E, el resto de polimixinas no se utilizan por ser extremadamente tóxicas. Las polimixinas B y E (colistina) actúan sobre los fosfolípidos de la pared bacteriana y de la membrana citoplas-

mática de las bacterias gramnegativas a modo de detergentes. Tienen una actividad bactericida rápida, incluso si la población bacteriana se encuentra en fase de reposo, pero difunden mal a los tejidos y se unen a los componentes 273


Procedimientos y terapéuticas

lipídicos de las células y exudados, lo que explica una eficacia in vivo menor a la teóricamente esperada. Los antibióticos poliénicos (nistatina, anfotericina B) constituyen un amplio grupo de agentes estructuralmente relacionados que forman complejos con los esteroles de las membranas de las células fúngicas, originando poros hidrofílicos que modifican la permeabilidad de la membrana. La mayoría de ellos son demasiado tóxicos para su empleo en la clínica. La gramicidina A es otro péptido que origina poros en la bicapa lipídica de las bacterias grampositivas. 2.3. Antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas

La inhibición de la síntesis de proteínas se produce por bloqueo de la actividad ribosomal. Los agentes que inhiben la síntesis proteica incluyen los aminoglucósidos, las tetraciclinas, el cloranfenicol, los macrólidos, las lincosaminas, las estreptograminas, los cetólidos, el ácido fusídico y las oxazolidinonas. Los aminoglucósidos se unen a la subunidad 30S y 50S del ribosoma y bloquean la lectura del ARN mensajero (ARNm) en la fase inicial de la síntesis proteica (efecto primariamente bacteriostático). Por tanto, para ejercer su actividad deben penetrar en el citoplasma bacteriano, lo que consiguen, no sin dificultad, desplazando competitivamente a los iones de Mg y Ca que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. Así pues, la presencia de cationes y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana (pH ácido, ambiente anaeróbico, osmolaridad elevada) reducen la difusión del aminoglucósido al interior de la bacteria y disminuyen notablemente su eficacia. Probablemente, los aminoglucósidos también actúan desestabilizando la pared bacteriana mediante la inserción de proteínas anómalas en la membrana citoplasmática y la producción de «canales anormales» por los que penetraría más fácilmente el antibiótico (efecto bactericida). La lisis bacteriana provocada por los aminoglucósidos libera poca endotoxina, por lo que se ha especulado sobre la posibilidad de que el carácter catiónico de estos antimicrobianos les permita fijar estas moléculas. Las tetraciclinas se acumulan de forma activa en la bacteria, en la que se unen a la subuni274

dad 30S del ribosoma e impiden la unión del ARN transferente (ARNt) al complejo ARNm-ribosoma. Además, las tetraciclinas bloquean el sitio aceptor del ribosoma y, por tanto, impiden la iniciación o elongación de la cadena polipeptídica. La consecuencia de todo ello es la detención del crecimiento bacteriano (efecto bacteriostático) y, si el efecto se prolonga, la muerte de la célula. Los macrólidos, los cetólidos, las lincosaminas, las estreptograminas, los anfenicoles y las oxazolidinonas, se unen a la porción 50S del ribosoma e impiden también la incorporación de nuevos aminoácidos a la proteína que se está sintetizando e incluso, en algunos casos, la formación del complejo de iniciación de la síntesis proteica. La proteína abortada por la acción de estos antibióticos queda interrumpida en el túnel de salida ribosómico, con desprendimiento posterior de la misma. En ausencia de síntesis proteica, la célula detiene sus procesos fisiológicos, inhibe la replicación y la división celular y, probablemente, se estimulan los sistemas de autolisis. 2.4. Antibacterianos que inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos

Los fármacos que interfieren el metabolismo de los ácidos nucleicos incluyen a algunos citotóxicos y, de hecho, muchos de estos antibióticos muestran una pobre «toxicidad selectiva». Las excepciones más importantes son las quinolonas, la rifampicina y los nitroimidazoles. La naturaleza extremadamente condensada del ADN bacteriano hace que su replicación dependa totalmente de la acción de unas enzimas, las topoisomerasas. La ADN girasa (topoisomerasa II) libera el superenrollamiento del ADN e impide que se enrede durante la replicación. Sin esta relajación de la molécula de ADN, su replicación no sería posible. Una vez finalizada la replicación, la topoisomerasa IV permite la separación de las moléculas hijas de ADN. Pues bien, las quinolonas se unen a la ADN girasa y estabilizan el complejo ADN-ADN girasa, lo que provoca un repentino y letal cese de la replicación. Las quinolonas también pueden bloquear la actividad de la topoisomerasa IV, impidiendo la separación de las moléculas hijas de ADN. Esta comple-


Antibióticos

jidad en las interacciones de las quinolonas con las topoisomerasas es la base de los diferentes espectros antibacterianos de estos antibióticos. En general, la actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas parece ser, fundamentalmente, el resultado de su interacción con la topoisomerasa IV, mientras que la actividad de las quinolonas frente a las bacterias gramnegativas es la consecuencia de su unión a la ADN girasa5. Las rifamicinas bloquean la ARN polimerasa, una enzima que también está presente en los mamíferos pero que es mucho menos sensible a la acción de estos fármacos que la de las bacterias. La rifampicina, la más importante de las rifamicinas, no inhibe la transcripción una vez iniciada pero evita su comienzo. La nitrofurantoína fragmenta las cadenas de ADN y el metronidazol, en ambiente anaerobio, genera productos que degradan el ADN bacteriano. 2.5. Antibacterianos que inhiben el metabolismo de la bacteria

Las sulfonamidas y el trimetoprim bloquean pasos sucesivos de la síntesis del ácido fólico. Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA) (sustancia que utilizan las bacterias para sintetizar ácido fólico), y compiten con él en su unión con la sintasa dihidropteroato, que es la enzima encargada de la síntesis de ácido fólico. En la actualidad se piensa que las sulfonamidas no son meros inhibidores competitivos de esta enzima, sino que ésta, en presencia del antibiótico, cataliza la síntesis de un producto que no puede convertirse en ácido fólico. El trimetoprim inhibe la reductasa dihidrofolato bacteriana, por lo que la síntesis de ácido fólico se bloquea en un paso previo a la actuación de las sufonamidas. 3. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia antimicrobiana puede ser intrínseca o adquirida. La resistencia intrínseca es un fenómeno natural que ocurre en ausencia de «presión selectiva» por antibióticos e implica

que no todas las especies son intrínsecamente susceptibles a todos los antimicrobianos. La resistencia adquirida puede ser temporal o permanente y tener una base bioquímica o genética. La resistencia temporal es conocida también como adaptativa y depende de las condiciones de crecimiento. Así, por ejemplo, la Pseudomonas aeruginosa es resistente a los aminoglucósidos en un medio con elevada concentración de calcio u otros cationes bivalentes. La resistencia permanente aparece por transferencia de material genético extracromosómico entre las bacterias o por cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma (mutación), y no está relacionada, en sí misma, con la presencia del antibiótico. Estos fenómenos ocurren espontáneamente y sólo se ponen de manifiesto si suponen una ventaja biológica para la bacteria. El antibiótico no genera la mutación; simplemente ejerce una «presión selectiva» sobre la población sensible, de manera que en presencia del antibiótico esta población es eliminada y al cabo de dos o tres días las mutantes resistentes, preexistentes en el foco de la infección, serán las únicas supervivientes. Dicho de otra forma, la presencia del antibiótico confiere a la bacteria mutante una ventaja «darwiniana» que le permite prevalecer sobre las bacterias normales. La frecuencia de aparición de cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma bacteriano y el grado de resistencia generado en cada mutación varían según el microorganismo, el mecanismo de resistencia y el antibiótico que se considere. También se puede adquirir ADN procedente de otras bacterias mediante transformación (captación de ADN libre presente en el medio), transducción (transferencia de material genético de una bacteria a otra mediante bacteriófagos) o conjugación. Este último proceso es el más importante y consiste en la transferencia de ADN por contacto directo entre dos bacterias. En estos casos el material genético transferido es un plásmido. Los genes de resistencia habitualmente están en transposones, que son secciones de ADN con capacidad de pasar de un plásmido a otro, lo que facilita la diseminación de los determinantes de la resistencia. A veces, los transposones pueden insertarse en un cromosoma, lo que reduce su transmisibilidad pero incrementa su es275


Procedimientos y terapéuticas

tabilidad. Actualmente se conocen las bases genéticas de los mecanismos de resistencia de muchos antibióticos, pero su explicación detallada excede los objetivos de este capítulo. Desde un punto de vista bioquímico, la resistencia antimicrobiana de las bacterias puede explicarse por uno o varios de los mecanismos descritos en la Figura 16. 3.1. Producción de enzimas inactivadoras del antimicrobiano

Las más frecuentes son las betalactamasas, que hidrolizan la unión amida del anillo betalactámico, inactivando su capacidad antimicrobiana. Muchas especies bacterianas producen betalactamasas cromosómicas y, ocasionalmente, también plasmídicas, que se diferencian en su estructura bioquímica. La producción de betalactamasas es el mecanismo fundamental de resistencia de los bacilos gramnegativos entéricos, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Neisseria gonorrhoeae. Estas enzimas tienen un peso molecular superior a los 20.000 daltons, lo que no supone una dificultad para su excreción al exterior en el caso de

1

2a

las bacterias grampositivas, pero que impide que atraviesen la pared bacteriana de las gramnegativas. En estos casos, las betalactamasas quedan atrapadas en el espacio periplásmico, lo que incrementa significativamente su rendimiento. La producción de betalactamasas por parte del patógeno puede ser estimulada por la presencia de un antimicrobiano (inducible) o ser constitutiva. La estabilidad de un antibiótico frente a las betalactamasas puede conseguirse mediante determinadas modificaciones estructurales de la molécula. Éste es el caso de las cefalosporinas de tercera generación (introducción de un radical voluminoso en el grupo amino) o de las cefamicinas (sustitución del hidrógeno del C6 de las penicilinas o del C7 de las cefalosporinas por un radical alfa-metoxi). Además del ácido clavulánico, otros inhibidores de betalactamasas, como sulbactam o tazobactam, son útiles en el tratamiento de infecciones causadas por patógenos productores de betalactamasas, tanto grampositivos como gramnegativos. La función de estos inhibidores es aumentar la cantidad de betalactámico que alcanza su objetivo. Por tanto, si el organismo no es intrínsecamente

2b

Pared celular de la bacteria

Antimicrobiano

Porinas

` Lactamasas

3

Figura 1. Mecanismos de resistencias a antimicrobianos. 1) Producción de enzimas inactivadoras (betalactamasas). 2a) Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana. 2b) Sistemas de expulsión activa del antimicrobiano. 3) Modificación de la diana del antimicrobiano (PBPs mutadas). 276


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susceptible al betalactámico, el hecho de añadir un inhibidor de las betalactamasas no mejorará su actividad7. Las enzimas modificadoras de los aminoglucósidos y la cloranfenicol acetiltransferasa son otras enzimas inactivantes. Los macrólidos, lincosamidas y tetraciclinas también pueden ser inactivadas por este mecanismo. 3.2. Modificación de la diana del antimicrobiano

Los antibacterianos ejercen su acción bloqueando la actividad de enzimas esenciales para la supervivencia del microorganismo. Sin embargo, las bacterias son capaces de modificar ligeramente la estructura espacial de estas enzimas sin comprometer su función en la fisiología bacteriana, pero modificando sustancialmente la afinidad por el antimicrobiano. En otras situaciones, la resistencia se debe a la sobreproducción de la enzima o a la producción de enzimas distintas que tienen la misma función. Este último es el caso de la adquisición plasmídica de dihidropteroato sintasa y tetrahidrofolato reductasa resistentes a la acción de las sulfonamidas y el trimetoprim, o la presencia de una PBP nueva que no se une a los betalactámicos en el caso de S. aureus resistente a la oxacilina. La reducción de la susceptibilidad del neumococo a los betalactámicos es el resultado de la modificación de PBP esenciales, de forma que la interacción con el antibiótico tiene lugar a concentraciones más altas que en las PBP de las cepas sensibles. En las cepas más resistentes, las PBP modificadas (mutadas) no pueden ser aciladas por penicilina incluso a concentraciones mil veces mayores que las que lo consiguen en las PBP de cepas sensibles8. Por tanto, en el caso del Streptococcus pneumoniae resistente a los betalactámicos, el antibiótico no es modificado ni destruido por hidrólisis, sino mal reconocido. En la mayor parte de los países europeos, el mecanismo más importante de resistencia a macrólidos se produce por la alteración (metilación) del receptor ribosomal, codificado por el gen erm, que condiciona resistencias de alto nivel. En las fluoroquinolonas las modificaciones en la diana se producen de forma secuencial. Con el neumo-

coco, por ejemplo, una mutación inicial en el gen parC, que codifica la topoisomerasa IV, condiciona una resistencia de bajo nivel. Una segunda mutación en el gen gyrA, que codifica la subunidad Gyr A de la girasa ADN, da como resultado una resistencia de alto nivel. Aunque existe resistencia cruzada, las nuevas quinolonas suelen permanecer activas frente a cepas que han desarrollado resistencias a quinolonas de generaciones anteriores. Esto es debido, probablemente, a que las diferentes fluoroquinolonas interactúan con diferentes regiones de las topoisomerasas9. 3.3. Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana

Para que un antibiótico ejerza los efectos biológicos deseados debe atravesar diversas barreras. Las porinas son canales de naturaleza proteica a través de los cuales las sustancias hidrosolubles atraviesan las membranas celulares. Las alteraciones en el número o en la configuración de las porinas pueden reducir la velocidad de difusión del antimicrobiano e impedir que alcance su diana. En el caso de los betalactámicos, el enlentecimiento para cruzar la pared de la bacteria aumenta el rendimiento de las betalactamasas situadas en el espacio periplásmico. 3.4. Sistemas de expulsión activa del antimicrobiano

Otro sistema que puede disminuir la concentración del fármaco en el interior celular es su bombeo al exterior por mecanismos específicos10. Las bacterias poseen proteínas de membrana que funcionan como bombas de excreción de diversos productos residuales o tóxicos, incluidos los antimicrobianos. La sobreexpresión de alguno de estos mecanismos fisiológicos de excreción puede disminuir la concentración de antibióticos (como fluoroquinolonas, tetraciclinas o betalactámicos) en el interior de la célula bacteriana. En estas circunstancias, la captación del antibiótico se produce con la misma rapidez que en las células sensibles pero, a diferencia de éstas, el fármaco es bombeado inmediatamente al exterior. La resistencia a macrólidos también se puede pro277


Procedimientos y terapéuticas

ducir por un mecanismo de bomba de achique citoplasmática (gen mef ), que condiciona resistencias de bajo nivel. 4. PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS

La resistencia antibiótica se puede definir desde un punto de vista genético, microbiológico (fenotípico) y farmacocinético/farmacodinámico (clínico). La resistencia genética indica que una determinada cepa de un microorganismo posee un gen que codifica un mecanismo de resistencia como los que se han mencionado en el apartado anterior, mientras que la resistencia microbiológica implica que la concentración mínima inhibitoria (CMI) del antibiótico frente a la cepa en cuestión es particularmente elevada. Ninguno de estos dos conceptos de resistencia es suficiente para predecir la existencia de una resistencia clínicamente significativa, que se define como el fracaso de un determinado régimen antimicrobiano para alcanzar los valores óptimos de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos requeridos para actuar con eficacia. Esta última noción de resistencia es más útil desde el punto de vista terapéutico y viene determinada, no sólo por la presencia de una resistencia genética o fenotípica, sino también por el fármaco considerado, su dosis y la posología elegida. Los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos constituyen, pues, la base científica del uso racional de los antimicrobianos. A continuación se repasarán algunos de los aspectos más significativos11-13. 4.1. Concentración mínima inhibitoria y concentración mínima bactericida

La medida tradicional de la interacción de un antibiótico con un microorganismo es la CMI, definida como la menor concentración de antimicrobiano que inhibe el crecimiento visible de un inóculo de 105 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. Una vez conocida la CMI, se pueden efectuar subcultivos en medio sólido (agar sangre u otros, según el microorganismo) de todos los tubos o pocillos sin crecimiento macroscópico (con concentraciones de antimi278

crobiano superiores a la CMI) para conocer a qué concentración se produce una reducción igual o mayor al 99,9% del inóculo inicial. Esta concentración se conoce como concentración mínima bactericida (CMB), que se define, por tanto, como la menor concentración de antimicrobiano que destruye el 99,9% de un inóculo de 105 UFC/ml. Ambas magnitudes se expresan en µg/ml o mg/l y son específicas para cada antibiótico y cada microorganismo. Según la concentración de antimicrobiano requerida para inhibir el crecimiento celular (puntos de corte), se considerará a los patógenos como sensibles o resistentes. Habitualmente la CMB es la misma o como mucho una o dos diluciones mayor que la CMI. Cuando la CMB es muy superior a la CMI se habla de que el microorganismo tiene «tolerancia» fenotípica. Aunque la CMI y CMB proporcionan una información muy útil acerca de la actividad intrínseca de los antimicrobianos, no están exentas de limitaciones. En primer lugar, en su cálculo se utilizan medios artificiales en condiciones que, a menudo, son significativamente diferentes (pH, oxígeno, cationes, etc.) de las que se encuentran en el foco de la infección; los puntos de corte, relacionados con los niveles séricos, pueden no representar la concentración libre de antimicrobiano en el lugar de la infección; la valoración de la prueba, basada en la visualización o no de crecimiento, puede estar sometida a errores; además, la lectura habitual a las 24 horas difícilmente representará el resultado de un tratamiento que puede durar semanas o meses; por último, la evaluación de la sensibilidad in vitro se realiza enfrentando una cantidad fija de microorganismos y de antibiótico, y constituye un proceso estático y no dinámico, como acontece en la realidad. Al emplear cantidades fijas de bacterias, no puede predecirse si la CMI o la CMB serán las mismas cuando exista una concentración más elevada de patógenos (como la que puede encontrarse en determinadas situaciones clínicas). En este contexto se define como «efecto inóculo» a aquella situación en la que al aumentar el inóculo se incrementa la CMI. Esto justificaría el empleo de dosis altas de antibióticos en las fases iniciales del tratamiento de infecciones graves. En general, se observa un efecto inóculo significativo con bacterias que poseen betalactamasas. Los inóculos


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grandes (>106 UFC/ml) estimularían la producción de estas enzimas inactivadoras y también podrían facilitar la aparición de mutantes resistentes bajo la «presión selectiva» de un antimicrobiano. Para ciertos antibióticos, como las quinolonas de primera generación o los tuberculostáticos, la probabilidad de encontrar una mutante con alto grado de resistencia en el seno de una población bacteriana es de 10–5-10–6. En la mayoría de las infecciones la densidad de la población bacteriana supera ampliamente estas cifras, de modo que el tratamiento con estos antibióticos supone un riesgo elevado de selección de mutantes resistentes. En estos casos, la asociación de dos antimicrobianos con mecanismos de acción diferentes reduce la probabilidad de aparición de mutantes resistentes simultáneamente a ambos fármacos al producto del índice de resistencias de cada uno por separado, es decir 10–10-10–12. Con otros antibióticos, como los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas o los glucopéptidos, la aparición de mutantes resistentes en una población bacteriana es del orden de 10–8-10–9. Por último, los organismos en grandes inóculos pueden crecer más lentamente que en los inóculos que se emplean en condiciones de laboratorio para determinar la CMI, lo que puede disminuir la eficacia de fármacos como los betalactámicos, que son más eficaces frente a bacterias que se están dividiendo14. 4.2. Formas de actuación de los antimicrobianos

Algunos antimicrobianos tienen una actividad «concentración dependiente». Es decir, su eficacia depende básicamente de la presencia de elevadas concentraciones del fármaco por encima de la CMI en contacto con las bacterias. Por tanto, interesará administrar dosis altas de antibiótico con intervalos prolongados entre ellas. Los antimicrobianos con esta forma de actuación incluyen básicamente a los aminoglucósidos, fluoroquinolonas y cetólidos. Por el contrario, los antibióticos que bloquean la síntesis de la pared bacteriana (betalactámicos, glucopéptidos), las tetraciclinas, los macrólidos, las lincosamidas y las oxazolidinonas ejercen un efecto de intensidad proporcional al período de tiempo que permanecen por encima de la CMI y si-

guen, por tanto, un modelo «dependiente del tiempo». En otras palabras, la eficacia del antimicrobiano en estos casos depende fundamentalmente de la mayor duración del contacto entre concentraciones del fármaco por encima de la CMI y la bacteria. La capacidad bactericida del antibiótico se satura a concentraciones de 45 veces la CMI y su eficacia sólo aumentará si prolongamos la duración de estas concentraciones14,15. Para conseguir un tiempo de actividad antimicrobiana prolongado es necesario adecuar el intervalo entre dosis consecutivas a períodos no superiores a 4-6 veces la vida media del fármaco y dar preferencia a antibacterianos con vida media larga o administrarlos en perfusión continua. Estrechamente relacionado con el anterior, y con gran interés práctico en la interacción de los antimicrobianos y las bacterias, está el denominado «efecto postantibiótico» (EPA). Este fenómeno consiste en la supresión del crecimiento bacteriano tras una exposición a un antibiótico o, dicho de otro modo, el tiempo que tarda un organismo en recuperarse de los efectos producidos por el antimicrobiano. Las concentraciones subinhibitorias del antibiótico inducen cambios morfológicos (filamentación) en la bacteria, enlentecen su replicación y determinan una mayor susceptibilidad a la fagocitosis y a la destrucción por parte de los leucocitos. Por este motivo, el EPA tiende a ser más largo in vivo que in vitro12,14. Cuando un antibiótico posee un EPA, se podrá diseñar una pauta de dosificación que permita descender la concentración del antibiótico por debajo de la CMI durante una parte del intervalo de dosificación sin compromiso de la eficacia. Con los grampositivos existe un EPA sustancial para la mayoría de los antibióticos. Por el contrario, el EPA para los gramnegativos es más variable. En general, los agentes que inhiben la síntesis de la pared celular no tienen EPA contra los gramnegativos, o éste es mínimo. Por el contrario, las fluoroquinolonas y los agentes que inhiben la síntesis proteica o de ARN, tales como los aminoglucósidos, cloranfenicol, tetraciclinas, o la rifampicina, sí tienen EPA contra los gramnegativos. La duración del EPA varía según la particular combinación antimicrobiano-microorganismo (Tabla II)16. 279


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TABLA II Factores que influyen en la duración del efecto postantibiótico

Tipo de antimicrobiano Tipo de microorganismo Concentración del antimicrobiano Duración de la exposición Tamaño del inóculo Combinación terapéutica Velocidad de crecimiento del organismo Defensas del huésped Técnica empleada

4.3. Índices de eficacia antibiótica

Concentración del antibiótico mg • l–1

Los índices de eficacia antibiótica más interesantes para el clínico son aquellos en los que se evalúan de forma conjunta los datos farmacocinéticos (interacción entre el antimicrobiano y el paciente) y farmacodinámicos (interacción entre el antibiótico y el microorganismo). En este sentido, las tres magnitudes fundamentales son el cociente entre la concentración sérica máxima (Cmax) y la CMI o «cociente inhibitorio», el tiempo que la concentración del antibiótico está por encima de la CMI (t > CMI), y

el área que encierra la curva concentracióntiempo (o «área bajo la curva» [ABC]) por encima de la CMI (Fig. 2). Para los antibióticos que siguen un modelo dependiente del tiempo en la forma de ejercer sus efectos antimicrobianos y tienen un EPA mínimo o moderado (betalactámicos, macrólidos y oxazolidinonas), el predictor de la eficacia terapéutica más útil es el tiempo que los niveles séricos están por encima de la CMI. El ABC en relación con la CMI (ABC/CMI) puede emplearse para predecir la eficacia en antibióticos tiempo-dependientes y EPA prolongados (azitromicina, tetraciclinas y estreptograminas). Diversos estudios realizados sobre modelos de infección en animales y en humanos han demostrado que no es necesario que la concentración del antibiótico permanezca por encima de la CMI durante todo el intervalo entre las dosis para ejercer una suficiente actividad antimicrobiana. Para la mayoría de los betalactámicos y macrólidos, la máxima actividad bactericida frente a patógenos del tracto respiratorio se ha observado cuando los niveles séricos permanecen por encima de la CMI durante al menos un 40-50% del intervalo entre las dosis. No obstante, estos porcentajes pueden variar según la molécula concreta que utilicemos (menores para

Cmax

ABC CMI t > CMI

t0

tmax

Tiempo (h)

Figura 2. Curva concentración-tiempo en la que se reflejan las principales magnitudes farmacocinéticas y farmacodinámicas de interés clínico. ABC, área bajo la curva; refleja la cantidad de antibiótico biodisponible entre el tiempo cero (t0) e infinito. También puede considerarse sólo el área que encierra la curva por encima de la CMI (línea punteada) o ABC/CMI. CMI, concentración mínima inhibitoria del fármaco. Cmax: concentración máxima del antibiótico. t > CMI, tiempo en que los niveles del antibiótico se encuentran por encima de la CMI. 280


Antibióticos

carbapenemas y algo superiores para las cefalosporinas), las especies bacterianas (e incluso la cepa) a tratar y el mecanismo de acción del antibiótico. En determinadas circunstancias clínicas pueden requerirse niveles por encima de la CMI durante todo el intervalo entre las dosis17. La magnitud de la concentración de estos fármacos y de la relación ABC/CMI también es importante en algunas situaciones, como cuando el inóculo bacteriano es grande, cuando existen poblaciones resistentes o cuando el lugar de la infección es de difícil penetración. Con los agentes clasificados como concentración-dependientes y que tienen EPA prolongado (aminoglucósidos, fluoroquinolonas y cetólidos), las variables que se han asociado con su eficacia antibacteriana son el cociente ABC/CMI y la relación Cmax/CMI o cociente inhibitorio. Los aminoglucósidos consiguen una eficacia superior al 90% cuando el cociente inhibitorio es superior a 8-10. Para las fluoroquinolonas el mejor predictor es la relación ABC/CMI, de la que se requieren valores de entre 25 y 30 para el tratamiento de las infecciones neumocócicas y significativamente más altos para tratar infecciones por gramnegativos. Un cociente inhibitorio elevado también es generalmente importante para evitar la aparición de mutantes resistentes16. En este sentido, un concepto interesante es el de «concentración preventiva de mutantes» (CPM), que es la mínima concentración de antibiótico que impide el crecimiento de mutantes resistentes en un solo paso cuando el microorganismo en cuestión se expone, en inóculo elevado (p. ej., 1010 UFC/ml), al antimicrobiano18. Cuando aparecen resistencias bacterianas por mutaciones en un solo paso, la CMI aumenta sólo unas tres o cuatro veces, lo que hace que, dependiendo de la susceptibilidad inicial al antibiótico, la bacteria caiga o no en la categoría de resistente. Por esta razón, las resistencias aparecen más a menudo en determinados géneros bacterianos, como la Pseudomonas aeruginosa, y con antibióticos sólo «marginalmente» activos frente a ellos. La CPM es superior a la CMI ya que, como se ha señalado antes, ésta se determina con inóculos más bajos (105 UFC/ml) y puede no detectar la presencia de mutantes resistentes en un solo paso. De esta manera, se establece lo que se conoce como «ventana de

selección de mutantes», que es la diferencia entre la CPM y la CMI y que, idealmente, debería ser lo más estrecha posible. Por tanto, para prevenir la aparición de mutantes, especialmente durante el tratamiento, sería deseable emplear antibióticos con elevada actividad intrínseca y a dosis altas, de forma que la concentración alcanzada en el foco de la infección supere al menos ocho veces la CMI frente al microorganismo responsable. En el caso de antibióticos de los que sea imposible conseguir concentraciones iguales o superiores a la CPM en el foco de la infección se debe plantear la posibilidad de realizar un tratamiento combinado. 5. ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

En la actualidad contamos con un extraordinario arsenal antimicrobiano integrado por más de 50 penicilinas, 70 cefalosporinas, un monobactam, 3 carbapenems, 3 inhibidores de las betalactamasas, una docena de tetraciclinas, 8 aminoglucósidos, 10 macrólidos, 2 lincosamidas, un cetólido, una veintena de quinolonas, nuevas estreptograminas, glucopéptidos, anfenicoles, rifamicinas y oxazolidinonas, además de otros compuestos de menor uso. A pesar de esta amplia oferta, la elección de un antibiótico seguro y eficaz no siempre es fácil. Algunas consideraciones previas antes de la instauración de un tratamiento antibiótico pueden ayudar a su correcta selección. 5.1. ¿Está indicado el tratamiento con antimicrobianos?

Muchas de las manifestaciones clínicas que sugieren una infección bacteriana (fiebre, leucocitosis, escalofríos, comienzo agudo de los síntomas, etc.) pueden deberse a enfermedades no infecciosas o estar causadas por agentes no bacterianos. Además de una minuciosa historia clínica y una detallada exploración física, la gravedad del cuadro, la edad del paciente y la existencia o no de enfermedades subyacentes, son consideraciones muy importantes a tener en cuenta en la decisión de iniciar o no un tratamiento antibiótico. 281


Procedimientos y terapéuticas

5.2. ¿Se han obtenido muestras para el diagnóstico etiológico?

En general, antes de iniciar un tratamiento antibiótico, se deben obtener muestras de sangre y otros especímenes biológicos para su cultivo en medio adecuado. Tras el aislamiento de los microorganismos mediante cultivo, su identificación y el estudio de su sensibilidad, se podrá ajustar el tratamiento instaurado inicialmente. Sin esta información, incluso en el paciente que presenta una buena evolución, será difícil determinar qué fármacos mantener o retirar. Además, es excepcional no poder demorar el inicio del tratamiento hasta disponer de la información proporcionada por la tinción rápida de los fluidos obtenidos, lo que a menudo permite instaurar un tratamiento más fundamentado. Entre estos métodos de diagnóstico muy rápido cabe destacar la tinción de Gram, la de Ziehl-Neelsen o la de Giemsa. También pueden utilizarse técnicas que permiten la detección rápida de antígenos bacterianos en distintas muestras biológicas u otros procedimientos basados en la biología molecular. Estas últimas son técnicas especialmente útiles en el diagnóstico causal de procesos infecciosos en pacientes que han recibido antibióticos previamente o en aquellos cuadros originados por microorganismos difícilmente cultivables o de crecimiento lento. 5.3. ¿Cuáles son los patógenos más probablemente implicados en la infección?

Con frecuencia no disponemos de una información microbiológica suficiente en el momento de iniciar un tratamiento antibiótico y éste debe instaurarse de forma totalmente empírica. La antibioterapia empírica se realiza basándose en la mayor o menor probabilidad de que determinados patógenos estén implicados en la infección que se quiere tratar. El

Vd =

lugar de la infección, las circunstancias epidemiológicas locales, la gravedad del episodio, la edad del paciente y sus enfermedades subyacentes y la administración previa de antibióticos o no son algunas de las claves que permiten establecer una sospecha etiológica racional e instaurar un tratamiento antibiótico empírico acorde. 5.4. ¿Qué tipo de antibiótico es el más adecuado?

Un aspecto importante en la elección de un antibiótico es su capacidad de penetración en el foco infeccioso. Para describir la distribución del fármaco en el organismo se utiliza un concepto farmacocinético denominado «volumen de distribución» (Vd) aparente. El Vd hace referencia al tamaño que necesitaría tener un compartimiento que contuviera la cantidad total de antimicrobiano administrada pero a la misma concentración que la que se encuentra en el plasma. Es importante señalar que el Vd no hace referencia necesariamente a ninguna cavidad o compartimiento anatómico real sino a una construcción matemática12,14,15. Debe verse, por tanto, como una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad de antibiótico presente en el organismo y su concentración plasmática (Fig. 3). El término «aparente» deriva de la consideración del organismo como un compartimiento único en el que el fármaco está uniformemente distribuido. Un antibiótico que queda confinado al espacio intravascular tendrá una concentración plasmática alta en relación con la cantidad de fármaco administrada y, por tanto, su Vd será bajo. Por el contrario, si un antimicrobiano se distribuye ampliamente en los tejidos, las células o los líquidos intersticiales, tendrá relativamente bajas concentraciones plasmáticas y, por tanto, un gran Vd. En general, se considera que si el Vd de un antimicrobiano es menor de 0,06 l/kg el fármaco queda confinado

Dosis Cp inmediatamente después – Cp inmediatamente antes de la administración Figura 3. Fórmula del volumen de distribución (Vd). Cp, concentración plasmática.

282


Antibióticos

en el espacio intravascular y si supera 0,6 l/kg se acumula en el espacio intracelular y podría ser eficaz en el tratamiento de microorganismos intracelulares. Los betalactámicos, los glucopéptidos y los aminoglucósidos, debido a su polaridad, no pasan a través de las membranas lipídicas y apenas penetran en el citoplasma de los macrófagos alveolares. Por el contrario, los macrólidos, los azálidos, la clindamicina y los cetólidos utilizan los canales de los nucleósidos para penetrar muy rápidamente en el interior celular, aunque su eficacia final no se podrá predecir necesariamente del valor del Vd, sino que dependerá de la localización intracelular preferente del microorganismo y del antibiótico, de la situación metabólica del patógeno y de la actividad del antibiótico en las condiciones del medio. Así, por ejemplo, el pH ácido del fagolisosoma inactiva en gran medida a los macrólidos y las fluoroquinolonas. Aunque el Vd puede dar una información útil acerca de la extensión de la distribución tisular, no indica necesariamente dónde se distribuye el antibiótico. Por ejemplo, el hecho de que un antimicrobiano tenga un alto Vd no implica necesariamente que penetre en el líquido cefalorraquídeo o en el tejido prostático. Por tanto, conocer el lugar de la infección y si penetra o no adecuadamente el antibiótico en ese lugar es de importancia capital. Desde el punto de vista respiratorio, la infección puede localizarse en tres «compartimientos»: la mucosa bronquial, la cavidad pleural y el parénquima pulmonar. La concentración de un antibiótico en las secreciones bronquiales

dependerá básicamente del gradiente de concentración creado a cada lado de la pared bronquial, lo que se puede conseguir administrando dosis altas del antimicrobiano. La liposolubilidad, un bajo grado de ionización y una escasa fijación proteica también favorecen la difusión del fármaco. En líneas generales, la concentración de los betalactámicos y aminoglucósidos en la secreción bronquial no supera el 30% de la conseguida en el suero, al contrario de lo que ocurre con los macrólidos o las fluoroquinolonas, que pueden alcanzar concentraciones superiores a las séricas. En el caso de la infección pleural, aunque la inflamación puede facilitar la difusión del antibiótico, la relación entre la superficie de aporte del antibiótico (superficie vascularizada) y el volumen de líquido pleural (empiema), es muy desfavorable y la difusión de todos los antibióticos se produce muy lentamente. Lo mismo sucede con abscesos, hematomas y tejidos isquémicos o necróticos (efecto cavidades). Además, el ambiente anaeróbico o hiperosmolar, el pH ácido y los detritus celulares incrementan la CMI de algunos antibióticos. En el caso del parénquima pulmonar, la concentración de la mayoría de los antibióticos tiende a ser igual a la sérica dado que existe una extensa superficie de difusión por unidad de volumen (Tabla III). En general, si la infección es leve y el paciente no está inmunodeprimido, los agentes bacteriostáticos y bactericidas son igual de eficaces. No obstante, en situaciones más graves es preciso elegir un antibiótico bactericida. Los efectos secundarios del fármaco o la hipersensibilidad del individuo al mismo también

TABLA III Concentraciones que alcanzan distintos tipos de antibióticos en diferentes compartimientos en relación con sus niveles séricos

Secreción bronquial

Intersticio pulmonar

Macrófagos alveolares

Líquido pleural

Betalactámicos Aminoglucósidos Macrólidos

20% 30% Mayor o igual

Menor o igual Menor o igual Mayor o igual

Inferior Inferior Inferior

Fluoroquinolonas

Mayor o igual

Mayor o igual

Inferior Inferior Más de 10 veces superior 1-10 veces superior

Inferior

283


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influirán decisivamente en la elección del antibiótico. Finalmente, en una época de necesaria contención del gasto farmacéutico, es conveniente elegir siempre el antibiótico de menor coste entre aquellos que hayan demostrado utilidad en casos semejantes y para los que el microorganismo sea sensible. Hay que tener en cuenta que en el coste del tratamiento antibiótico influye no sólo el precio del fármaco, sino también la frecuencia con que hay que administrarlo, el número de fármacos empleado, la vía de administración y la necesidad o no de medir niveles séricos por razones de toxicidad. 5.5. ¿Es necesaria la asociación de antimicrobianos?

Como ya se ha comentado anteriormente, la asociación de dos antibacterianos con mecanismos de acción diferentes reduce la posibilidad de selección de una mutante que sea resistente a ambos fármacos, a valores de densidad de población bacteriana que habitualmente no se encuentran en situaciones clínicas. Una asociación prescrita con esta intención sólo estará justificada en la fase inicial del tratamiento, cuando la carga bacteriana es muy alta. Posteriormente, se debe planear un régimen de monoterapia para disminuir la «presión selectiva» sobre la población bacteriana de las mucosas. La asociación de antibióticos puede fracasar porque pueden generarse resistencias cruzadas entre los fármacos empleados. Así, por ejemplo, determinados cambios en la membrana externa de los gramnegativos, desarrollados como mecanismo de resistencia a un antibiótico, pueden impedir que otros compuestos, no relacionados químicamente, alcancen el interior de la célula y ejerzan su acción antibacteriana. También cabe la posibilidad de que sólo uno de los fármacos empleados alcance una concentración adecuada en el foco de la infección y, por consiguiente, se esté administrando una monoterapia encubierta. La combinación de antibióticos que bloquean en pasos sucesivos la síntesis del peptidoglicano puede ser sinérgica. En cambio, la asociación de dos betalactámicos es indiferente o incluso antagónica, si uno de ellos induce la producción de betalactamasas que inactivan 284

al otro. La asociación de antibacterianos que actúan sobre la misma región del ribosoma también puede ser antagónica, excepto en el caso de las estreptograminas. Por último, la asociación de sulfametoxazol con trimetoprim también es sinérgica. Cuando la CMI de un antimicrobiano frente a un determinado patógeno está muy próxima a la concentración que alcanza en el foco de la infección, es aconsejable la combinación de antibióticos. Si la infección a tratar es muy grave (shock séptico), la etiología del cuadro es polimicrobiana o el paciente está inmunodeprimido, también se deben asociar dos o más antibióticos para aumentar el espectro de actividad. La eliminación de una población bacteriana de difícil erradicación o la reducción de la liberación de endotoxina podrían justificar algunas asociaciones. Los inconvenientes de asociar antibacterianos están relacionados con el coste, el incremento de la toxicidad, la aparición de flora resistente y, como ya se ha mencionado, la posibilidad de efectos antagónicos. 5.6. ¿Qué tipo de paciente se va a tratar?

Algunas características de los pacientes van a tener una gran influencia en la elección del tratamiento antimicrobiano. Determinadas anomalías genéticas o metabólicas han de considerarse antes de la selección del antibiótico ya que, por ejemplo, los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa pueden desarrollar un cuadro de hemólisis tras la administración de sulfonamidas y nitrofurantoína. La edad del paciente puede condicionar la absorción y la eliminación de algunos antibióticos porque en las edades extremas de la vida el pH gástrico es menos ácido y la función renal no está plenamente desarrollada o está disminuida. Las tetraciclinas y las quinolonas también deben emplearse con mucha precaución en niños pequeños por su posible efecto sobre los huesos en desarrollo y sobre los cartílagos en crecimiento, respectivamente. El embarazo es otro factor determinante en la prescripción de antimicrobianos, ya que muchos de ellos atraviesan la placenta y pueden ser teratogénicos. La mayoría de las penicilinas y cefalosporinas se consideran seguras. Durante el emba-


Antibióticos

razo se produce un aumento del volumen de distribución, lo que puede requerir un incremento de la dosis de algunos antibióticos. Finalmente, algunas enfermedades subyacentes, sobre todo las que afectan a la función hepática o renal, pueden obligar a modificar la pauta de administración y a realizar mediciones de los niveles sanguíneos del fármaco para evitar toxicidad. Además, en los pacientes diabéticos los antibióticos administrados por vía intramuscular pueden absorberse de forma irregular. 5.7. ¿Cuál es la dosis apropiada?

El modo en que ejerce su acción antibacteriana (dependiente de la concentración alcanzada o del tiempo de contacto entre la bacteria y concentraciones del antibiótico por encima de la CMI) y su EPA son los factores que intervienen en la planificación de la posología de un antimicrobiano, tanto en lo que se refiere a las dosis como al intervalo entre ellas. La aplicación de estos conceptos en la práctica clínica constituye, por ejemplo, la base racional de la administración única diaria de los aminoglucósidos. El conocimiento de la «semivida de eliminación» es el otro factor a la hora de delimitar la posología de los antibióticos. La velocidad con la que se elimina un fármaco es lo que se conoce como media vida, o mejor denominada, semivida o hemivida de eliminación. Este concepto es aplicable a fármacos que tienen una cinética de eliminación de primer orden (es decir, la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración del fármaco), y se define como el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentración de un determinado fármaco. La semivida de eliminación depende fundamentalmente de dos factores: el aclaramiento plasmático y el Vd, aumentando cuando el Vd es mayor o cuando disminuye el aclaramiento (Fig. 4). Dicho de otra forma, puede haber alteraciones en la eliminación de

T1/2 = 0,639 ·

Volumen de distribución Aclaramiento plasmático

Figura 4. Fórmula de la semivida de eliminación (T1/2).

un antimicrobiano debido a que cambia el Vd (insuficiencia cardiaca) o la media vida del fármaco (p. ej., porque aumente su fijación proteica, o haya hipoproteinemia). La vía de eliminación del fármaco también es importante para decidir la indicación y dosificación del mismo. Por ejemplo, si un antibiótico se elimina por vía renal, puede ser útil en una infección urinaria y puede que sea necesario modificar su dosis en caso de insuficiencia renal. Cuando se administran dosis sucesivas de un antimicrobiano, se van acumulando en el organismo hasta que se alcanza un estado de equilibrio, que es la situación en la que la cantidad de fármaco administrada en una dosis equivale a la cantidad eliminada en el intervalo entre las dosis. El tiempo requerido para alcanzar esta situación de meseta o «estado estable» depende también de la media vida del fármaco. Para la mayoría de las situaciones clínicas, se asume que el estado de meseta de las concentraciones máximas y mínimas se alcanza tras cuatro o cinco medias vidas. Del mismo modo, podemos asumir que cuando ha finalizado la administración de un antibiótico y han transcurrido cuatro o cinco medias vidas, su concentración plasmática es cero (Fig. 5). También es importante el conocimiento de la hemivida de eliminación de cara a administrar una «dosis de carga» cuando se va a tratar un proceso grave con un fármaco de media vida larga (más de 3 horas) y es preciso alcanzar rápidamente el estado de meseta. Se calcula multiplicando la concentración plasmática que se desea alcanzar por el Vd. Por tanto, las alteraciones en las características de la eliminación del fármaco (disfunción hepática y renal, fundamentalmente) no afectan a la dosis de carga, aunque sí son factores a tener en cuenta en la dosis de mantenimiento. Asimismo, la existencia de edema y la acumulación de agua en el tercer espacio originan aumentos del Vd de algunos antimicrobianos de distribución fundamentalmente extracelular (aminoglucósidos, glucopéptidos y betalactámicos), lo que supondrá una disminución significativa de la concentración máxima alcanzada y hará necesaria una dosis de carga para alcanzar la concentración sérica deseada14. El grado de «fijación a las proteínas» plasmáticas es un factor importante en la activi285


log concentración

Procedimientos y terapéuticas

No « estado estable»

B. « Estado estable» Tiempo

dosis

dosis

dosis

dosis

dosis

dosis

Figura 5. Estado estable de un antibiótico.

dad de un antimicrobiano. La CMI de antibióticos que tienen un porcentaje elevado de unión a proteínas aumenta cuando se añade albúmina o suero a una preparación. Esto indica que sólo la fracción libre es la biológicamente activa. Un grado de fijación proteica superior al 80-90% se considera significativo. Se ha de tener en cuenta, no obstante, que al aumentar la unión a proteínas aumenta la semivida de eliminación en aquellos antimicrobianos eliminados únicamente por filtración glomerular y, por tanto, aumenta el tiempo de contacto entre el fármaco y la bacteria17. 5.8. ¿Cuál es la mejor vía de administración del antibiótico?

Una vez elegido el antibiótico y la pauta de dosificación, la siguiente decisión será la vía a utilizar para administrarlo. En líneas generales, se debe emplear la vía parenteral cuando el cuadro clínico es grave, y la vía intravenosa es obligada en casos de hipotensión o en presencia de diátesis hemorrágicas. La decisión de qué vía de administración utilizar también está estrechamente ligada a conceptos farmacocinéticos de gran interés. La absorción, la distribución, la metabolización y la excreción de un antimicrobiano, considerados de forma global, condicionan la presencia de una determinada concentración de antimicrobiano, en un determinado momento y en un determina286

do lugar. La absorción es el proceso por el que pasa el antibiótico desde el momento en que se administra hasta que llega a la sangre. Este concepto se aplica a cualquier vía de administración salvo, por razones evidentes, a la intravenosa. Por cualquiera de las otras posibles vías de administración, el fármaco será absorbido en un determinado porcentaje, a una determinada velocidad, alcanzando en un determinado tiempo (tmax), un pico de concentración o Cmax. El área que encierra la curva concentracióntiempo o ABC, refleja la cantidad de antibiótico biodisponible entre el tiempo 0 e infinito, teniendo en cuenta que la concentración plasmática cae de forma exponencial. Si la Cmax la medimos en µg · ml–1, y el tiempo máximo en horas, el ABC vendrá dado en µg · h · ml–1. Obviamente, para los fármacos que se administran por vía intravenosa, la concentración máxima se alcanza en el momento 0 y el tmax es, lógicamente, 0 (Fig. 2). Íntimamente relacionado con los conceptos previos está el de biodisponibilidad, definido como el cociente entre el ABC obtenida con una dosis del antimicrobiano administrada por vía oral (Fig. 6, A) y el ABC tras la administración de la misma dosis por vía intravenosa (Fig. 6, B). El conocimiento de la biodisponibilidad puede ayudar a la toma de decisiones terapéuticas. Así, fármacos como la eritromicina tienen baja biodisponibilidad y, por tanto, no es equivalente desde el punto de


B

Cmax

Concentración del antibiótico

A

ABC

t0

CMI

tmax

Tiempo (h)

Concentración del antibiótico

Antibióticos

Cmax

ABC

t0 tmax

CMI

Tiempo (h)

Figura 6. Concepto de biodisponibilidad. A. Cualquiera que sea la vía de administración de un antibiótico, el fármaco será absorbido de manera que en un determinado tiempo (tmax) alcance una concentración sérica máxima (Cmax). B. Obviamente, para los fármacos que se administran por vía intravenosa, la Cmax se alcanza en el tiempo cero (t0). La biodisponibilidad de un antibiótico es el cociente entre el área que encierra la curva concentración-tiempo (área bajo la curva o ABC) obtenido con una dosis del antimicrobiano administrada por vía oral (A) y el ABC tras la administración de la misma dosis por vía intravenosa (B).

vista farmacocinético su administración por vía oral o intravenosa. Sin embargo, la biodisponibilidad de la doxiciclina o de las nuevas fluoroquinolonas es excelente, por lo que, si no existen otros factores asociados, será prácticamente equivalente su administración por vía oral o intravenosa (Tabla IV). Es evidente que sólo podremos calcular la biodisponibilidad en aquellos fármacos que se pueden administrar por ambas vías (oral e intravenosa), siendo por definición 0 en fármacos que, debido a su extrema hidrosolubilidad, sólo pueden administrarse por vía intravenosa (cefa-

TABLA IV Biodisponibilidad de los principales antimicrobianos orales

Porcentaje de la dosis > 80%

80-60%

60-30%

Ceftibuteno Clindamicina Doxiciclina Cotrimoxazol Levofloxacino Rifampicina Linezolid Isoniacida

Amoxicilina/ ác. clavulánico Cloxacilina Roxitromicina Claritromicina Ciprofloxacino Metronidazol Cloranfenicol Etambutol

Ampicilina Cefixima Cefuroxima Azitromicina Eritromicina Telitromicina Fosfomicina

losporinas parenterales, aminoglucósidos o glucopéptidos). Los alimentos pueden influir en la absorción oral de los antimicrobianos aumentándola, disminuyéndola o retrasándola. El tipo de comida, su contenido en grasas o en proteínas también puede tener importancia. Además de las alimentarias puede haber otras interacciones a nivel gastrointestinal que interfieran en la absorción del fármaco. Así, la presencia de cationes di o trivalentes (antiácidos, preparaciones de hierro o multivitaminas) pueden impedir la absorción oral de algunos antibióticos como las quinolonas o las tetraciclinas. Los cambios en el pH gástrico pueden interferir en la absorción dado que algunos antibióticos, como cefuroxima axetilo, cefpodoxima, itraconazol o ketoconazol, precisan de una determinada acidez gástrica para su correcta absorción. En este sentido es preciso recordar que los pacientes graves, inmunocomprometidos o ancianos pueden tener un pH gástrico más alto y dificultar la absorción oral de estos antibióticos14. Por último, es importante señalar la diferencia que hay entre un retraso en la absorción (que disminuye la Cmax pero no altera la cantidad de fármaco absorbida) de una disminución de la absorción. El retraso en la absorción tendrá importancia práctica fundamentalmente en los antimicrobianos cuyo mecanismo bactericida sea dependiente de la concentración. 287


Procedimientos y terapéuticas

5.9. ¿Se debe cambiar el tratamiento inicial en base al antibiograma?

En el tratamiento antibiótico empírico inicial, se suelen emplear agentes con un amplio espectro de actividad, particularmente si la situación clínica es grave. Sin embargo, una vez conocido el microorganismo responsable y su sensibilidad, es preferible utilizar un antibiótico de espectro más reducido. Cuando se hace un tratamiento con un antibiótico, su efecto se manifiesta no sólo frente al microorganismo responsable de la infección, sino también sobre la flora polimicrobiana presente en la superficie de las mucosas no estériles. En ellas, el enorme número de microorganismos diferentes y su amplio rango de CMI hace que el antibiótico condicione la selección, la persistencia y la expansión de cepas intrínsecamente resistentes. Por consiguiente, cuanto más restringido sea el espectro del antibiótico empleado menor será la «presión selectiva» ejercida sobre la flora de las mucosas. Dicho de otro modo, las recomendaciones que son válidas para evitar la selección de mutantes resistentes en el foco de la infección (asociación de antibióticos, dosis altas y elevada actividad intrínseca), son las que más probabilidad tienen de seleccionar flora resistente en la superficie de una mucosa. 5.10. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento antimicrobiano?

Los tratamientos prolongados no sólo son más caros sino que se asocian a un mayor número de complicaciones y efectos secundarios. Además, los ciclos cortos mejoran el cumplimiento de los regímenes antimicrobianos y disminuyen la probabilidad de seleccionar mutantes resistentes. La duración apropiada del tratamiento antimicrobiano varía ampliamente dependiendo de la causa de la infección, y puede oscilar entre una única dosis por vía oral, como en la cervicitis gonocócica, a 46 semanas de tratamiento intravenoso en el caso de la osteomielitis o la endocarditis, e incluso varios meses, como en la tuberculosis y otras micobacteriosis. 288

6. CONCLUSIONES

En la actualidad se dispone de una gran cantidad de antimicrobianos con diferentes mecanismos de actuación. A pesar de ello, la elección correcta de un antibiótico no siempre es fácil y su prescripción incorrecta está contribuyendo al notable incremento de las resistencias observado en las últimas décadas. Las magnitudes farmacocinéticas y farmacodinámicas son útiles en el manejo correcto de los antibióticos y en la predicción de su eficacia. Sin embargo, los datos disponibles en la actualidad son escasos y deben interpretarse con cautela. En líneas generales, el grupo al que pertenece el antimicrobiano nos proporcionará información acerca del modo en que ejerce su acción antibacteriana; la CMI nos indicará el espectro; de la vida media se podrá deducir el tiempo que se tardará en alcanzar un estado estable y si será necesaria o no una dosis de carga; la biodisponibilidad nos señalará qué vía de administración podemos usar; y el Vd nos orientará acerca del acceso a los diferentes compartimientos orgánicos del antimicrobiano. Continúan apareciendo nuevos conceptos, como la concentración preventiva de mutaciones o el ABC/CMI sopesado por el tiempo que los niveles séricos del antibiótico permanecen por encima de la CMI, que suponen nueva información y nuevos retos para el neumólogo preocupado por el manejo correcto de los antimicrobianos. BIBLIOGRAFÍA 1. Dirección General de Aseguramiento y Planificación Sanitaria. Informe sobre resistencia microbiana: ¿qué hacer? Med Clin (Barc) 1995; 106:267-279. 2. García de Lomas J, Navarro D, Gimeno C. Mecanismo de acción de los antimicrobianos. En: García Sánchez JE, López R, Prieto J, Editores. Antimicrobianos en Medicina. Prous Science, S.A. Barcelona. 1999. págs 19-28. 3. Mensa J, Gatell JM, Jiménez de Anta MT, et al. Guía de Terapéutica Antimicrobiana, 14.ª ed. Masson, S.A. Barcelona. 2004. 4. Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, y cols. Medical Microbiology, 3.a ed. Mosby. St. Louis, 1998. 5. Walker RC. The fluoroquinolones. Mayo Clin Proc 1999; 74:1030-1037.


Antibióticos

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289


Sección II 12

Broncodilatadores Miguel Perpiñá Tordera

1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS BRONCODILATADORES

Por definición, un broncodilatador es todo agente que aumenta el calibre de la luz bronquial gracias a su capacidad para relajar el músculo liso de la vía aérea (MLVA), una célula mesenquimal con notable plasticidad fenotípica, sometida a control neurohumoral y cuyo tono depende en buena medida de la concentración de Ca2+ intracitoplásmico ([Ca2+]i) (Fig. 1)1,2. Esta clase de medicamentos, de tanta importancia clínica, incluye a productos de muy diversa naturaleza agrupables en dos grandes apartados en función del mecanismo que determina su actividad relajadora: los antagonistas selectivos (broncodilatadores indirectos) y los antagonistas funcionales (broncodilatadores directos)3,4,5. Los primeros bloquean el efecto de determinados mediadores contráctiles actuando directamente sobre sus receptores correspondientes o impidiendo la síntesis y/o liberación del propio mediador4,5. Los segundos reducen la [Ca2+]i o modifican la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas que conforman la maquinaria contráctil del miocito, a través de diver-

sas vías: a) activación el sistema mensajero de los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc); b) inhibición de la degradación de dichos nucleótidos, y c) modulación de la actividad de los canales iónicos de la membrana celular3,4,5 (Fig. 2). De esa manera, los broncodilatadores de tipo directo, y a diferencia de los anteriores, interfieren el desarrollo de tensión generado por las interacciones actina-miosina y el deslizamiento subsiguiente de los filamentos gruesos y delgados, sea cual sea la naturaleza del contracturante1,6. Tal y como recoge la Tabla I, son muchas las sustancias que, al menos in vitro, disminuyen el tono del MLVA. Sin embargo, a efectos prácticos, el listado se reduce hoy por hoy a tres clases de fármacos: los agonistas adrenérgicos ` 2, las teofilinas y los antimuscarínicos. 2. AGONISTAS ADRENÉRGICOS ` 2 2.1. Relación estructura-actividad 2.1.1. Agonistas adrenérgicos ` 2 de acción corta

El término simpaticomimético o agonista adrenérgico se reserva en general para los compuestos que, administrados al organismo, pro291


Procedimientos y terapéuticas

Ca2+ COR

Gq

Ca2+ +

K

Ca2+

RS

Ca

2+

Ca

2+

IP3

Ca2+ Ca -calmodulina

DAG

MCCL

PCC¡

2+

CDV (activa)

Actina Calp-P Relajación

CL2

CL20uP

0

MFCL

MiosinATPasa Contracción

Figura 1. Representación esquemática del papel del Ca2+ en la respuesta contráctil del músculo liso de la vía aérea. El aumento en la concentración de Ca2+ intracitoplásmico ([Ca2+]i) determina su unión con la calmodulina y el complejo Ca2+/calmodulina resultante se une a la subunidad catalítica de la miosin-cinasa de cadenas ligeras (MCCL) que fosforiliza a las cadenas ligeras de miosina (CL). En presencia de actina, la miosina fosforilada cataliza la hidrólisis de ATP a ADP y la liberación de energía resultante posibilita el desplazamiento de los filamentos de actina a lo largo de la miosina, lo que se traduce finalmente en contracción. El aumento de la [Ca2+]i en el MLVA tiene un doble origen: a) la entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular a través del sarcolema, vía canales dependientes de voltaje (CDV) del tipo L, producida por ejemplo estímulos eléctricos (acoplamiento electromecánico), y b) la liberación de Ca2+ a partir de organelas citoplásmicas, sobre todo retículo sarcoplásmico (RS), ocasionada por contracturantes (como la histamina) cuyos receptores están acoplados a proteína G (acoplamiento farmacomecánico). En este caso, la unión del ligando con el receptor ocasiona la apertura de canales operados por receptor (COR) y a dos señales adicionales: el inositol trifosfato (IP3) y el 1,2 diacilglicerol (DAG). El DAG fosforilará a través de una isoforma de proteín-cinasa C (PCC¡) a la calponina (Calp), una proteína que cuando no está fosforilizada inhibe la actividad de la miosin-ATPasa. Cuando la [Ca2+]i vuelva a sus niveles basales, Ca2+ se disociará de la calmodulina y las CL serán desfosforiladas por una miosin-fosfatasa de cadenas ligeras (MFCL).

vocan respuestas fisiológicas similares a las que produce la estimulación de las fibras adrenérgicas postganglionares7. Desde un punto de vista farmacológico los simpaticomiméticos se clasifican en: a) aminas de acción directa; b) aminas de acción indirecta, y c) aminas de acción mixta7,8. Las aminas de acción directa actúan sobre los propios receptores adrenérgicos y según el subtipo de receptor implicado, cabe categorizarlos como: simpaticomiméticos con acción predominante `, simpaticomiméticos con actividad predominante ` y simpaticomiméticos con actividad _ y `. Por su parte, las aminas de acción indirecta facilitan la liberación del neu292

rotransmisor o bloquean la recaptación de éste, mientras que las aminas de acción mixta operan por igual vía receptor y vía terminación adrenérgica7,9. Aquí únicamente nos interesan aquellas que presentan propiedades ` y más concretamente ` 2. El resto, si bien ocasionan una broncodilatación, mayor o menor según los casos, se encuentran limitadas por los efectos indeseables (fundamentalmente los inotrópicos y cronotrópicos positivos) que ocasiona su falta de selectividad de acción. El desarrollo de estos medicamentos ha sido posible gracias a la introducción de una serie de cambios en su estructura química8,9.


Broncodilatadores

Ca2+

K+

4 4

AMP 5’ GMP 5’

PCA

PCG

FDE ATP

AMPc

1

r` 2

3

GMPc

GTP

2

rPAN

Figura 2. Principales vías de relajación en el músculo liso de la vía aérea. 1: Activación de los receptores ligados a AMPc. 2: Activación de receptores ligados a GMPc. 3: Inhibición de las fosfodiesterasas. 4: Modulación de canales iónicos (activación de los canales de K+ o inhibición de los canales de entrada de Ca2+). PCA, proteín-cinasa A; PCG, proteín-cinasa G; r` 2, receptor adrenérgico ` 2; rPAN, receptor para el péptido auricular natriurético.

El prototipo clásico de fármaco `-estimulante es la epinefrina, una catecolamina que está constituida por un anillo benzeno, con un grupo hidroxil en las posiciones 3 y 4, y una cadena lateral de dos átomos de carbono con un grupo amino terminal. El aumento del tamaño de la sustitución del grupo amino incrementa la actividad adrenoceptora `, disminuye la adrenoceptora _ y favorece la resistencia al metabolismo de la enzima monoaminooxidasa9,10. La búsqueda de agentes que ejercieran una acción más duradera y menos estimulación cardiaca, condujo a sustituir el núcleo catecol por un anillo 3,5-hidroxibenceno (resorcinoles), o a modificarlo en la posición 3-hidroxi (saligeninas)7,9. Metaproterenol, terbutalina y fenoterol son algunos de los resorcinoles sintetizados, mientras que salbutamol y carbuterol pertenecen al grupo de las saligeninas10. Tanto unos como otros

poseen una duración de acción que oscila entre 3 y 6 horas y, en conjunto, se conocen como agonistas adrenérgicos ` 2 de acción corta7. 2.1.2. Agonistas adrenérgicos ` 2 de acción prolongada

El número de agentes con propiedades simpaticomiméticas ` 2 se ha enriquecido de forma sustancial con el desarrollo de dos nuevas sustancias, formoterol y salmeterol, que poseen la peculiaridad de mantener la broncodilatación durante 12 horas y que, debido a ello, son etiquetadas como agonistas adrenérgicos ` 2 de acción prolongada9,11. El salmeterol es un derivado saligenínico muy lipofílico. Posee una larga cadena no polar de nitrógeno que le permite fijarse a una determinada región hidrofóbica de la membrana celular adyacente al receptor ` 2, mientras que su 293


Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Agentes con capacidad para relajar el músculo liso de la vía aérea

Antagonistas selectivos (Broncodilatadores indirectos) Antagonistas muscarínicos Ipratropio Oxitropio Tiotropio Antagonistas de receptores de leucotrienos LTI Montelukast Zafirlukast Inhibidores de la 5-lipooxigenasa Zileutón Agonistas presinápticos con capacidad para suprimir la neurotransmisión colinérgica* Agonistas de los adrenoceptores _ 2 Agonistas de los receptores colinérgicos M2 Agonistas opioides

Antagonistas funcionales (Broncodilatadores directos) Agonistas de los adrenoceptores ` 2 Acción corta (salbutamol, terbutalina, etc.) Acción prolongada (salmeterol, formoterol) Agonistas no selectivos de los adrenoceptores ` Isoproterenol Inhibidores no selectivos de las fosfodiesterasas Teofilina, aminofilina Inhibidores de las fosfodiesterasas III/IV* Ariflo Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV Agonistas de acción dual (adrenoceptores ` 2 y receptores dopaminérgicos D2/3* Sibenadet Péptido auricular natriurético* Prostaglandina (PG) E2 y agonistas del receptor PGE2* Activadores de los canales de K+* Antagonistas de los canales de Ca2+* Inhibidores de la proteín-cinasa C* Anticalmodulínicos* Óxido nítrico* Nitratos, nitroprusiato sódico*

* Sin eficacia clínica comprobada.

«cabeza» feniletanolamina activa (idéntica al salbutamol) permanece libre para estimular el centro activo de la proteína receptora12. El formoterol, con una menor lipofilidad, actúa de una manera diferente. Aunque una fracción penetra y es retenida en el plasmalema de la célula, que se comporta a modo de reservorio del fármaco, persiste en suficiente cantidad en la biofase acuosa para permitir una interacción rápida con el sitio activo del receptor. Posteriormente, pequeñas cantidades se van incorporando desde la membrana celular a la fase acuosa y de esa manera tiene lugar una activación continuada del adrenoceptor ` 212. Para mantener la duración de acción parece precisarse una alta concentración tópica del medicamento, lo que vendría a explicar por qué el formoterol oral actúa durante menos tiempo que el inhalado (unas 6 horas)13. El salmeterol y el formoterol tienen una afinidad por el receptor ` 2 10.000 veces mayor 294

que el salbutamol; el primero es un agonista parcial y el segundo un agonista completo7,14,15. Eso quiere decir que la actividad intrínseca o eficacia del salmeterol es inferior. Un agonista parcial puede provocar per se una respuesta agonista o antagonista, dependiendo de la concentración del agonista puro y, por definición, un agonista puro (p. ej., la adrenalina) es aquel fármaco que, debido a su gran afinidad y alta actividad intrínseca consigue la activación más eficiente de su receptor específico16. A bajas concentraciones de agonista puro, los agonistas parciales incrementan el efecto agonista, mientras que con altas concentraciones del agonista completo, el agonista parcial se comporta como un antagonista competitivo del agonista puro (Fig. 3A)16. Una circunstancia adicional que completa lo señalado es que la eficacia final de un agonista, ya sea completo o parcial, está influida también por las condiciones del tejido sobre el


Broncodilatadores

Efecto biológico (%)

100

50

0

–log (fármaco)

Agonista completo

B a

Agonista parcial

A

c

Densidad de receptores alta

Densidad de receptores baja

b

Respuesta

Respuesta

d

Respuesta

Respuesta

fármaco; I = receptor inactivo receptor inactivo unido a fármaco receptor activado unido a fármaco

Figura 3. Relaciones entre agonistas parciales y completos, y efecto de la densidad de receptores sobre su eficacia. A) Curva dosis-respuesta de un fármaco agonista puro (I) en presencia de un agonista parcial (II). A bajas concentraciones del agonista puro, el agonista parcial se comporta como agonista, pero con altas concentraciones del agonista puro, se comporta como un antagonista competitivo. B) Influencia de la densidad de receptores en la magnitud del efecto inducido por los agonistas parciales y completos. Cuando los tejidos presentan una densidad de receptores alta, la magnitud del efecto producido por un agonista parcial o completo es similar (a y c). Cuando la densidad de receptores en el tejido es baja o éste se encuentra expuesto a un antagonismo funcional (en la vía aérea, presencia de mediadores broncoconstrictores), la magnitud de la respuesta será menor si se utiliza un agonista parcial (b y d).

que va a actuar. En las células con muchos receptores, la activación de una porción de ellos permite la aparición de una respuesta completa. Por el contrario, cuando se trata de células con escasos receptores o sometidas a un antagonismo funcional (p. ej., presencia de mediadores inflamatorios contracturantes en el caso del MLVA), la respuesta obtenida (el efecto biológico observado) será mayor si se utiliza un agonista completo (Fig. 3B)16. No sabemos a ciencia cierta cuál es la relevancia clínica de todo ello, pero es posible que determinados pacientes obtengan más beneficios empleando un agonista adrenérgico ` 2 completo17. Asimismo, cabe especular si el uso regular de un agonista parcial interfiere efectivamente la broncodilatación inducida por la toma de un agonista completo. Los trabajos realizados con asmáticos en este sentido no lo demuestran18, expresando quizás la abundancia de receptores de reserva existentes en el MLVA. De todos modos, el interrogante sigue abierto y serán necesarios estudios futuros con un diseño y un tamaño muestral apropiados para aclarar la cuestión.

Otra diferencia entre el formoterol y el salmeterol es la rapidez con que cada uno de ellos inicia la broncodilatación: unos 3 minutos para el formoterol y unos 10-20 minutos para el salmeterol7,14. El detalle merece destacarse y algunos investigadores proponen que, a la hora de hablar de agonistas adrenérgicos ` 2 de acción prolongada, se distinga entre aquellos que muestran un inicio rápido (formoterol) y aquellos que tienen un inicio lento (salmeterol). Esta postura se ha visto avalada al haberse comprobado que, tras la broncoconstricción inducida por metacolina, el tiempo necesario para recuperar el FEV1 es parecido en los casos del formoterol y el salbutamol (7,2 minutos y 6,5 minutos, respectivamente) y mucho mayor si se emplea salmeterol (14,1 minutos)19. Finalmente, conviene apuntar que posiblemente la relajación del MLVA no es el único efecto clínico relevante de los simpaticomiméticos ` 2 en general y de los de acción prolongada en particular. Diversos trabajos de laboratorio han demostrado que estos agentes pueden además: a) inhibir la proliferación de las células musculares lisas del tracto respira295


Procedimientos y terapéuticas

torio; b) disminuir la adherencia, acúmulo y activación de los neutrófilos; c) inducir la apoptosis en el neutrófilo; d) proteger el epitelio de la vía aérea frente a determinados microorganismos (P. aeruginosa y H. influenzae); e) favorecer el aclaramiento mucociliar, y f) mejorar la actividad contráctil en el diafragma y los músculos intercostales20. Lo que falta todavía por aclarar es si todas y cada una de estas acciones tienen un significado real para el enfermo con patología obstructiva de la vía aérea. En cuanto a la posible aparición de efectos indeseables, la literatura médica nos indica que, si bien no se puede excluir con completa y absoluta certeza la aparición de complicaciones cardiacas en pacientes de edad avanzada, hipoxémicos y/o portadores de arritmias, el margen de seguridad es razonablemente grande21. 2.2. Receptor adrenérgico ` 2

Sea cual sea el tipo de simpaticomimético ` 2 que se utilice, éste llevará a cabo sus efectos tras su unión con receptores específicos ubicados en la membrana citoplásmica de determinadas células. Hasta la fecha se han identificado tres tipos de adrenoceptores `: a) los ` 1, que son activados preferentemente por la noradrenalina y nervios simpáticos; b) los ` 2, regulados por la adrenalina circulante, y c) los ` 3 o ` atípicos, que están implicados sobre todo en el fenómeno de la lipólisis22. Los adrenoceptores ` 2, cuyo gen se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 5, predominan en el pulmón y median así la mayoría de los efectos que los simpaticomiméticos ` ejercen sobre la vía aérea (Tabla II). También están presentes en otros territorios del organismo (útero, sistema nervioso central, etc.) donde su activación conlleva un largo catálogo de efectos (aumento de ácidos grasos no esterificados y glucogenolisis, hipopotasemia, cronotropismo positivo, etc.)22,23. En cuanto a la estructura molecular, las investigaciones pertinentes indican que, aun teniendo un diseño similar, las distintas clases de adrenoceptor ` presentan ciertas diferencias entre sí. De hecho, la homología entre los ` 1/` 3 y los ` 2 es de sólo el 65-70%24. El recep296

tor adrenérgico ` 2, que es el que centrará nuestra atención, está constituido por una cadena polipeptídica de 413 aminoácidos (aproximadamente 46.500 daltons), con 7 regiones hidrofóbicas inmersas en la membrana citoplásmica y 6 segmentos hidrofílicos en forma de bucle, tres extracelulares y tres intracelulares23. El sitio de unión para el agonista se localiza en un hueco delimitado por las regiones transmembrana III a VI, en donde dos residuos serina de la hélice V (Ser 204 y Ser 207) interactúan con los grupos hidroxilo 3 y 4 del anillo benzénico del agonista, y un residuo aspartato de la hélice III (Asp 113) se combina con el grupo amino-terminal del mismo23. 2.2.1. Activación del receptor ` 2 y relajación del MLVA

Desde una perspectiva funcional, el receptor adrenérgico ` 2 está estrechamente ligado a dos elementos de gran importancia: a) la unidad catalítica de la enzima adenilciclasa (AC), y b) una proteína reguladora (proteína Gs) fijadora de nucleótidos y con actividad GTPasa intrínseca (Fig. 4)22,24. La Gs pertenece a una familia de proteínas de composición heterotrimérica, en la que sus tres subunidades reciben el nombre de _ , ` y a. En condiciones basales, la subunidad _ de la proteína Gs se encuentra ligada a guanosín difosfato (GDP) y permanece asociada con las subunidades ` y a. Sin embargo, ante la presencia de estímulos específicos, y una vez se produce la formación del complejo agonista-receptor, tiene lugar un cambio conformacional, de forma que se estimula el recambio de GDP por guanosin trifosfato (GTP) y se liberan las subunidades a que se fijan a la proteína catalítica AC a la que activan22,24. El receptor, que hasta ese momento presentaba una alta afinidad por el fármaco, pasa, tras su unión con él, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la disociación del complejo agonista/receptor y facilita la terminación del efecto. La AC ya activada, cataliza la conversión de adnosín trifosfato (ATP) a adenosín mono fosfato cíclico (AMPc; «segundo mensajero») y el aumento de la concentración intracelular de este último activa asimismo a una proteín-cinasa citosólica (PCA) formada por dos subunidades reguladoras y dos catalíticas23. La unión de dos moléculas de AMPc a


Broncodilatadores

TABLA II Localización y función de los adrenoceptores ` pulmonares

Tipo celular Vías aéreas Músculo liso Epitelio

Glándulas submucosas Células Clara Nervios colinérgicos Nervios sensitivos Vasos

Subtipo `2 `2

` 1/` 2 `2 `2 ` 2/` 3 `2

Función Relajación Inhibición de la proliferación Aumento del transporte iónico Secreción de un factor inhibidor (?) Aumento del batido ciliar Aumento del aclaramiento mucociliar Aumento de la secreción (células mucosas) Aumento de la secreción Disminuye la liberación de acetilcolina Reduce la liberación de neuropéptido Vasodilatación Reduce la extravasación plasmática

Células inflamatorias Mastocitos Macrófagos Eosinófilos Linfocitos T

`2 `2 `2 `2

Reduce la liberación de mediadores Ningún efecto (?) Disminuye la liberación de mediadores Reduce la liberación de citocinas (?)

Pulmón periférico Neumocitos tipo I Neumocitos tipo II Vasos pulmonares

` 1/` 2 `2 `2

Incrementa la reabsorción de fluidos Aumenta la producción de surfactante Vasodilatación

cada una de las subunidades reguladoras, induce la disociación del complejo. De este modo, las subunidades catalíticas quedan activadas, fosforilando las proteínas específicas responsables de la respuesta celular final. La inactivación de la PCA tiene lugar cuando las porciones reguladoras se recombinan con la mitad catalítica; esto sucede en el momento en que descienden los niveles intracelulares de AMPc, que vienen regulados por una fosfodiesterasa específica dependiente de Ca2+-calmodulina, capaz de convertir al nucleótido cíclico en 5’-adenilato. Al mismo tiempo, y una vez se ha producido la activación de la AC, la subunidad _ de la proteína Gs se recombina con GDP y con las subunidades ` y a, de manera que el sistema vuelve a su estado inicial de reposo y queda en disposición para iniciar un nuevo ciclo (Fig. 4)23.

En este contexto, la relajación del MLVA se produce como consecuencia de la puesta en marcha de varios mecanismos, ya que la PCA activada: a) facilita el intercambio Ca2+/Na+, lo que determina una caída en los niveles de Ca2+; b) estimula la bomba Na+/K+ ATPasa y los canales de K+ activados por Ca2+, y c) inhibe la hidrólisis de los fosfoinosítidos de membraba y la actividad de la miosin-cinasa de cadenas ligeras (Fig. 4)22,24. Además, la unión del agonista al receptor ` 2 abre per se los canales de K+ activados por Ca2+, a través de una intervención directa sobre ellos de la subunidad _ de la proteína Gs. Este efecto particular e independiente de los cambios en los niveles intracelulares de AMPc, se detecta in vitro en el MLVA humano expuesto a bajas concentraciones de agonista y se ha sugerido que constituye uno de los mecanismos más importantes para explicar 297


Procedimientos y terapéuticas

_ (GTP) ATP

R` 2-Gs[_ (GDP)`a] `a

AC inactiva

AC activa

_ (GDP) AMPc

PCA inactiva Subunidad reguladora

activación canal K+ ?hidrólisis fosfoinosítidos B intercambio Na+/Ca2+ B Na+/K+ ATPasa ?MCCL

PCA activa Fosforilación Efectos celulares ARNm CREB

CBP Relajación

CREM

Núcleo

Figura 4. Activación del receptor ` 2 por su agonista selectivo y mecanismos subsiguientes que provocan la relajación del MLVA. El receptor ` 2 se encuentra acoplado a la proteína reguladora Gs (fijadora de nucleótidos y con actividad GTPasa) constituida por tres subunidades (_ , ` y a). En reposo, la subunidad _ está ligada a GDP y asociada con ` y a. Cuando tiene lugar la formación del complejo agonista-receptor, se estimula el recambio GDP por GTP y son liberadas las subunidades _ para fijarse a la adenil-ciclasa (AC) y estimularla. AC activada cataliza ATP a AMPc que, a su vez, activa una proteín-cinasa A (PCA). PCA fosforilará una serie de sustratos que determinarán la relajación a través de diversas vías (1). Además, la activación de PCA provoca la inducción de diversos genes (2) al fosforilar la proteína de unión de los elementos de respuesta AMPc (CREB) que actúa como factor de transcripción. CBP, proteína de unión CREB; CRE, elementos de respuesta AMPc; CREM, modulador CRE.

la respuesta relajadora mediada por los simpaticomiméticos ` 222. Por otro lado, la activación de la PCA conlleva la inducción de diversos genes al fosforilar la proteína de unión de los elementos de respuesta AMPc (CREB) que actúa entonces como factor de transcripción ligándose a sus correspondientes elementos de respuesta AMPc (CRE). La unión se ve facilitada por una proteína de unión CREB (CBP) y puede quedar bloqueada por otro factor de transcripción: el modulador CRE (CREM) (Fig. 4)24. 298

2.2.2. Taquifilaxia y tolerancia

Un tema importante a recordar es que el empleo de agonistas ` 2 puede ocasionar in vitro la desensibilización del receptor y una reducción en su capacidad de respuesta a los mismos22. Se distinguen dos formas de desensibilización: la taquifilaxia, que se origina tras la exposición a corto plazo, y la tolerancia, que se produce con el uso continuado del fármaco22. La taquifilaxia aparece por la fosforilación que sufre el adrenoceptor ` 2 mediante la PCA y la cinasa del receptor adrenérgico ` 2


Broncodilatadores

(`ARK); en esas condiciones, queda desacoplado de la proteína Gs y resulta menos eficiente para aumentar los niveles de AMPc28. El fenómeno revierte rápidamente cuando la célula deja de estar expuesta al agonista. La tolerancia (desensibilización a largo plazo) es, de entrada, un problema más preocupante ya que conlleva una regulación a la baja del número de receptores ` 2 en la superficie celular, debida a la internalización y degradación del propio receptor22,24. Desde una óptica clínica, el fenómeno de la tolerancia se pone de manifiesto cuando se evalúan las acciones no broncodilatoras de los simpaticomiméticos ` 2 (temblor, taquicardia, prolongación del intervalo QT, hiperglucemia, hipopotasemia, etc.)13, pero es mucho menos relevante sobre el efecto broncodilatador y algo si lo que se analiza es el antagonismo funcional22. La razón de todo ello posiblemente estribe en la existencia en el músculo liso de la vía aérea de receptores ` 2 de reserva y una baja actividad intrínseca de la `ARK22,24. 2.2.3. Polimorfismos del receptor adrenérgico ` 2

Actualmente hay identificadas 13 mutaciones o polimorfismos del adenoceptor ` 2 y los más prevalentes entre los sujetos de raza blanca son: a) el cambio en la secuencia del aminoácido en la posición 16 (arginina [Arg] por glicina [Gli]); b) el cambio de glutamina [Gln] por ácido glutámico [Glu] en el codón 27, y c) treonina o isoleucina en la posición 16425. Los individuos con Arg/Arg en la posición 16 suelen tener Glu/Glu en la posición 27 y la presencia de Gli/Gli en 16 va acompañada habitualmente de Gln/Gln en 2725,26. Inicialmente se pensó que la variante Gli-16 estaba asociada con una mayor gravedad del asma y un aumento del grado de hiperrespuesta bronquial27, pero trabajos posteriores no lo han confirmado25. Lo que sí resulta cierto es que in vitro, la mutación Gli-16 del receptor favorece su regulación a la baja tras el contacto continuado con el simpaticomimético y la Arg-16 parece más resistente27. Sin embargo, los estudios in vivo iniciales aportaron resultados contradictorios. En opinión de algunos, la desensibilización queda facilitada si Arg ocupa la posición 16, pero otros achacan el fenómeno a la existencia de Gli o a polimorfismos en 2725,27,28. La cuestión ha quedado bastante clarificada a partir de los trabajos

de Israel et al.29 y Taylor et al.30 Israel et al., demostraron que, en asmáticos leves y con Arg/Arg en la posición 16, el empleo regular de salbutamol durante 5 meses, se asocia con una caída del flujo espiratorio máximo matutino y vespertino de unos 30 l/min. Esta circunstancia no se detectó en los pacientes que utilizaron el agonista ` 2 a demanda, o en los homozigóticos para Gli en el codón 16. Los polimorfismos del adrenoceptor en la posición 27 (Gln/Gln, Gln/Glu y Glu/Glu) tampoco influyeron en la evolución del flujo espiratorio máximo a lo largo del período de seguimiento, ni en los tratados a demanda, ni en los que tomaron el salbutamol de forma regular29. Por su parte, Taylor et al., han comunicado igualmente que los enfermos con asma leve a moderada, homozigóticos para Arg en la posición 16 y tratados crónicamente con simpaticomiméticos ` 2 de acción corta, manifiestan una mayor susceptibilidad a presentar episodios de exacerbación que los heretozigóticos Arg/Gli o los homozigóticos (Gli/Gli). El genotipo de la posición 27 no modificó los resultados obtenidos30. Para explicar la disparidad entre los hallazgos in vitro e in vivo, se ha propuesto la hipótesis conocida como modelo dinámico de la cinética del receptor ` 2, que considera los efectos de las catecolaminas endógenas25. Según ésta, en condiciones basales, la variante Gli-16 (es decir, la forma del adrenoceptor más susceptible a la desensibilización, de acuerdo con los datos in vitro) estaría ya más regulada a la baja que la variante Arg-16 por el efecto previo de las catecolaminas naturales. Consecuentemente la taquifilaxia evocada por el uso regular de agonistas ` 2 será mayor en los sujetos con adrenoceptores Arg-16 y la respuesta inicial provocada por la administración aguda de simpaticomiméticos quedará disminuida en los individuos con el polimorfismo Gli-1625. La enseñanza práctica de todo ello es que el uso regular de agonistas ` 2 de acción corta conlleva a medio plazo y en un grupo de asmáticos genotípicamente caracterizados por la presencia de Arg/Arg en la posición 16 del receptor adrenérgico, efectos no deseados que dificultan el control de la enfermedad. Con la información actual, en puridad, la afirmación sólo es aplicable de momento al asma leve o moderada, pero cabe suponer que lo mismo sucede cuando la 299


Procedimientos y terapéuticas

gravedad del proceso es mayor. Queda por definir si el fenómeno puede extrapolarse a los simpaticomiméticos ` 2 de larga duración. 2.3. Administración

Los agonistas adrenérgicos ` 2 de acción corta (salbutamol y terbutalina son los más usados) pueden prescribirse a través de diversas vías. La inhalada es en principio la mejor, dada su eficacia y amplio margen terapéutico. Por ella, habitualmente mediante dispositivos de polvo seco o cartuchos presurizados, el inicio de acción ocurre a los 1-6 min, el efecto pico a los 15-60 min y la duración del efecto es de 4-6 h8,10,31. La utilización correcta del cartucho presurizado exige una coordinación entre pulsación e inhalación, pero esta limitación desaparece bastante recurriendo a cámaras espaciadoras que, además, mejoran la distribución y cantidad de fármaco que llega al árbol bronquial31. El empleo de aparatos nebulizadores queda circunscrito a las agudizaciones; son de fácil manejo y permiten una posología más alta. No obstante, los trabajos que han comparado los efectos de concentraciones equiefectivas de adrenérgicos ` 2 en cartucho presurizado o nebulizados, demuestran que el grado de broncodilatación conseguido es similar, siendo las dosis de los primeros significativamente inferiores31. La vía oral se usa cuando la inhalatoria plantea dificultades, ya sea por intolerancia local o ante náuseas provocadas por el inhalador, pero estos hechos ocurren en muy raras ocasiones. Con la toma oral, la broncodilatación comienza a los 30 min, el efecto pico aparece a las 1-2 h y dura unas 3-6 h. Las vías subcutánea e intravenosa quedan reservadas para las situaciones graves, si el paciente presenta deterioro del nivel de conciencia o es incapaz de realizar una maniobra inspiratoria eficaz8,31. Por lo que respecta a los adrenérgicos ` 2 de acción prolongada, la posología es cada 12 h y por vía inhalatoria (cartucho presurizado o dispositivo de polvo seco)31. 3. TEOFILINAS

La teofilina y sus derivados de mayor hidrosolubilidad aminofilina, difilina y oxtrifilina 300

son, al igual que los simpaticomiméticos ` 2, broncodilatadores de tipo directo. Actúan en el propio MLVA y reducen el tono del mismo con independencia del tipo de contracturante2,3. Su mecanismo de acción no está bien definido. Estas sustancias ejercen una actividad inhibidora sobre las fosfodiesterasas (PDE), un grupo heterogéneo de isoenzimas que catalizan el AMPc o el guanidín mono fosfato cíclico (GMPc) en metabolitos inactivos32. Actualmente se reconocen al menos 10 familias de dichas isoenzimas, algunas de las cuales tienen múltiples subtipos, que difieren en sus características cinéticas, selectividad por el sustrato, sensibilidad a activadores e inhibidores, distribución tisular y localización subcelular (Tabla III)6,32. La inhibición de las fosfodiesterasas ubicadas en el MLVA impide la degradación del AMPc, con lo que éste actúa sobre sus enzimas diana intracelulares (PCA) las cuales, una vez activadas, fosforilizan y cambian la actividad de los sustratos llave. El resultado final es la reducción, a través de diversas vías, del Ca2+ libre citosólico del miocito y, subsiguientemente, relajación6,32. Pero las teofilinas son inhibidores fosfodiesterásicos no selectivos (el sustrato de acción son las fosfodiesterasas 3, 4 y 5) y débiles32,33. De hecho, en extractos de pulmón humano, las concentraciones terapéuticas no consiguen más de un 5-10% de inhibición32. Por tanto, la relajación del MLVA inducida por las teofilinas debe explicarse necesariamente considerando además otras vías, y las alternativas propuestas incluyen: la apertura de los canales maxi-K+, el antagonismo de los receptores para la adenosina A1, A2A y A2B, la estimulación de la liberación de catecolaminas y la inhibición de la liberación del Ca2+ intracelular32. En cualquier caso, lo que sí está muy comprobado es que la teofilina y sus derivados son broncodilatadores de menor eficacia que los agonistas adrenérgicos ` 231. 3.1. Metabolismo de las teofilinas y efectos indeseables

Un inconveniente significativo de las teofilinas es que son medicamentos con una ventana terapéutica estrecha. Dicho de otro modo: su actividad broncorrelajadora y los efectos tóxicos aparecen a concentraciones muy próxi-


Broncodilatadores

TABLA III Distribución en varios tipos celulares de algunas de las fosfodiesterasas descritas

Isoenzima predominante Músculo liso Músculo liso de la vía aérea Músculo liso vascular Células inflamatorias Mastocito Macrófago Monocito Eosinófilo Neutrófilo Plaqueta Linfocito T Célula endotelial Nervios sensitivos Células epitelio vía aérea

3, 4, 5 3, 5 4 4, 3 4 4 4 3, 4 4 3, 4 4 4

mas entre sí. Niveles de teofilina inferiores a los 10 mg/l modifican muy poco el tono del MLVA y por encima de los 20-25 mg/l suelen asociarse a secundarismos31. Estos efectos no deseados son el resultado de dos circunstancias: su metabolismo y la inhibición de fosfodiesterasas presentes en tipos celulares distintos al MLVA34. La teofilina se absorbe a través del tracto intestinal y la tasa de absorción depende de la naturaleza del preparado. Una vez en el torrente sanguíneo se une a proteínas séricas y finalmente es metabolizada en el hígado a través del sistema microsomial del citocromo P450/P448 y excretada por la orina como 3-metilxantina y ácido dimetilúrico34. Como el sistema del citocromo P450 está implicado también en la degradación de muchos endo y xenobióticos, se comprende fácilmente que el metabolismo de las teofilinas queda modificado ante una gran variedad de factores que o bien lo aumentan (edad avanzada, insuficiencia cardiaca y hepática, hipoxemia, acidosis, obesidad, infecciones víricas y vacuna antigripal, fiebre, ciertas quinolonas y macrólidos, propranolol, nifedipino, etc.), o bien lo disminuyen (tabaquismo, alcohol, dietas pobres en hidratos de carbono o ricas en proteí-

nas, fenitoína, fenobarbital, rifampizina, isoniazida, etc.)31,34. Por otro lado, y debido a su falta de especificidad por las fosfodiesterasas del MLVA, la toma de teofilinas puede dar lugar también a un cortejo de síntomas digestivos (epigastralgia, náuseas, vómitos), de tipo cafeínico (nerviosismo, insomnio) e incluso más graves (arritmias, colapso, convulsiones o coma)31,34. De todos modos, no estamos hablando de unos fármacos ya acabados, sino de medicamentos de segunda línea útiles, combinables con el resto de broncorrelajadores y que, a concentraciones séricas menores de 10 mg/l, están además provistos de un perfil antiinflamatorio adicional nada despreciable: incrementan la apoptosis, la liberación de interleucina 10 y la actividad de la histona deacetilasa e inhiben el factor nuclear gB y el factor de necrosis tumoral _ 32. 3.2. Administración

Las teofilinas pueden administrarse por diferentes vías: oral, intravenosa, intramuscular y rectal, pero las únicas que interesan son las dos primeras31. La intramuscular resulta muy dolorosa y la rectal presenta una absorción errática y ocasiona proctitis. Por vía oral, sólo se recurre a preparados de acción prolongada, pautados cada 12 h. La Tabla IV recoge las posologías iniciales habituales y el modo de realizar los ajustes posteriores, considerando las cifras de teofilinemia. Esta tarea debe realizarse teniendo en mente además la presencia o no de alguna de las variables capaces de influir sobre su metabolismo31. La vía intravenosa únicamente tiene cabida en el tratamiento de las agudizaciones graves del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave y conviene evitarla en hepatópatas y cardiópatas. La terapéutica se inicia con una dosis de ataque de 5,6 mg/kg de peso, disuelta en 200 ml de suero glucosado y a pasar en 20 min. Nunca debe inyectarse en bolus. Cuando el paciente ha recibido preparados orales, hay que conocer el nivel plasmático de teofilina antes de comenzar la perfusión; si no es posible, reduciremos la dosis a la mitad o nos abstendremos de emplearla. El tratamiento se prosigue 301


Procedimientos y terapéuticas

con la perfusión continuada del fármaco, calculando la dosis según edad y peso del paciente (0,7 mg/kg/h en los individuos jóvenes y 0,5 mg/kg/h en los mayores de 50 años)31. 3.3. Inhibidores de la fosfodiesterasa 4

El hecho de que la fosfodiesterasa de tipo 4 sea la enzima predominante en no pocas células inflamatorias (Tabla III) y que, al mismo tiempo, participe en la relajación del tono muscular de la vía aérea, ha estimulado la búsqueda de sustancias inhibidoras de esta isoforma particular. De conseguirlo, dispondríamos de un fármaco antiinflamatorio no

esteroideo y broncodilatador, lo que presumiblemente aumentaría el grado de cumplimiento. De todos los inhibidores fosfodiesterásicos de la clase IV sometidos a evaluación, quizá los más desarrollados sean el cilomilast (SB 207499) y el roflumilast34,35. A fecha de hoy, la información publicada indica que ambos productos resultan activos en modelos animales de inflamación neutrófila, son razonablemente bien tolerados y pueden resultar interesantes para los pacientes con EPOC al mejorar la función pulmonar y reducir la probabilidad de exacerbaciones34,35. Estamos a la espera de que finalicen ensayos más amplios y completos a fin de poder asegurar las

TABLA IV Dosificación de la teofilina oral para niños de más de 6 meses de edad y adultos sin factores que disminuyan su aclaramiento

Dosis máxima ajustada al peso del paciente

Recomendaciones

Dosis inicial

10 mg/kg/día, sin sobrepasar los 300 mg/día

Si se tolera la dosis inicial, aumentarla a los 3 días

Primer aumento de la dosis

13 mg/kg/día, sin sobrepasar los 450 mg/día

Si este primer aumento se tolera bien, aumentar a los 3 días

Segundo aumento de la dosis

16 mg/kg/día, sin sobrepasar los 600 mg/día

Medir la concentración sérica pico a los 3 días de administrar la dosis más alta tolerada

Concentración sérica de la teofilina (mg/l) >10 10-15 15,1-19,9

>25

302

Ajuste de dosis

Aumentar un 25% Mantener la dosis si se tolera Suspender la dosis siguiente y reanudar el tratamiento con la dosis más baja incrementada Suspender las 2 dosis siguientes y reanudar con la dosis inicial o más baja


Broncodilatadores

SNC

Nervio vago

G. parasimpático ACh M1

B transmisión ganglionar

Epitelio N. parasimpático postganglionar

M1

B secreción

M3 Glándula submucosa + Músculo liso

?liberación ACh

M2

ACh M3

Contracción

Figura 5. Esquema de la inervación colinérgica en la vía respiratoria y localización de los receptores muscarínicos M1, M2 y M3. Las neuronas preganglionares parten del sistema nervioso central (SNC) hasta los ganglios periféricos y allí se produce la sinapsis con las neuronas postganglionares. La acetilcolina (ACh) liberada por estas neuronas activa los receptores nicotínicos (no representados en el gráfico) y los M1 que facilitan la neurotransmisión. La neurona postganglionar parte del ganglio hacia los tejidos diana donde libera también ACh. ACh activa los receptores M3, provocando broncoconstricción e hipersecreción mucosa, y los receptores presinápticos M2. Estos últimos limitan y autorregulan la liberación de más ACh.

auténticas posibilidades de esta familia de medicamentos. 4. ANTIMUSCARÍNICOS

Los antimuscarínicos, broncorrelajadores de acción indirecta, son un grupo de fármacos utilizados desde hace años para el tratamiento de la obstrucción bronquial, sobre todo en pacientes diagnosticados de EPOC. Además de reducir la hipersecreción de moco, inhiben la broncoconstricción refleja colinérgica y atenúan el tono vagal de la vía aérea que constituye el principal componente reversible de dicha enfermedad34,36. La atropina, cuya estructura básica es el anillo tropano, fue el primero de estos agentes utilizados en clínica pero sus efectos indeseables (fundamentalmente los cardiovasculares)

y la aparición de los primeros simpaticomiméticos hicieron que pronto cayera en desuso34. Sin embargo, años después, la introducción de modificaciones en su molécula dio origen al desarrollo de los anticolinérgicos derivados del amonio cuaternario: el bromuro de oxitropio y, comercializado en nuestro país, el bromuro de ipratropio. Ambos poseen propiedades farmacológicas similares a la atropina aunque como tienen una absorción sistémica muy pequeña cuando se administran por vía inhalada, consiguen efectos óptimos sobre el tracto respiratorio sin producir apenas secundarismos no deseados34. Se trata de antagonistas no selectivos de 3 de los 5 subtipos de receptores muscarínicos hoy conocidos (M1, M2 y M3) y que desempeñan diversas funciones en el arbol respiratorio34,36. Los M1, localizados en la corteza cerebral y ganglios autonómicos, facilitan la 303


Procedimientos y terapéuticas

neurotransmisión colinérgica. Los M3, ubicados sobre las glándulas y MLVA, median la broncoconstricción y la secreción de moco. Los M2 están presentes en las terminaciones nerviosas colinérgicas e inhiben la liberación local de acetilcolina, actuando a modo de reguladores de la acción vagal36. Por tanto, y dado que bloquean al mismo tiempo las tres clases de receptores, la broncodilatación provocada por el oxitropio y el tiotropio al antagonizar los M1 y M3 queda limitada por sus efectos simultáneos sobre los M234. El bromuro de ipratropio posee una capacidad de fijación a los receptores mayor que la atropina y una acción entre un 30% y un 50% más duradera. Se utiliza por vía inhalada y la broncodilatación aparece aproximadamente a los 5 min, con un valor máximo a la hora o dos horas, manteniéndose en rango de eficacia hasta 6 h después de la toma34. 4.1. Antimuscarínicos de acción prolongada

El campo de los broncodilatadores en general, y el de los antimuscarínicos en particular, se ha enriquecido recientemente con la presencia en el arsenal terapéutico de un nuevo derivado de amonio cuaternario estructuralmente relacionado con el ipratropio: el bromuro de tiotropio34. Este anticolinérgico, actuando al mismo nivel que los anteriores, posee una potencia 10 veces superior y una selectividad cinética única: su disociación de los receptores M1 y M3 resulta muy lenta, en comparación con el ipratropio, y su disociación de los receptores M2 es notoriamente más rápida37. Ello supone una indudable mejora, ya que de ese modo se supera el problema que, como hemos visto en el apartado anterior, conlleva el bloqueo de los receptores muscarínicos M2. Además, y dada esa lenta disociación de los M3 asentados sobre la musculatura lisa bronquial, el tiotropio mantiene la broncodilatación durante 24 horas37. Los ensayos clínicos a largo plazo han confirmado que la administración por vía inhalada de tiotropio, una vez al día, resulta segura y aporta a los pacientes con EPOC una broncodilatación más sostenida, un menor número de exacerbaciones y una mejoría de la disnea y 304

calidad de vida relacionada con la salud, superiores a las obtenidas con el bromuro de ipratropio tomado 4 veces al día. El número de exacerbaciones también es menor34,37. BIBLIOGRAFÍA 1. Horowitz A, Menice CB, Laporte R, et al. Mechanisms of smooth muscle contraction. Physiol Rev 1996; 76:967-1003. 2. Thirstrup S. Control of airway smooth muscle tone. II. Pharmacology of relaxation. Respir Med 2000; 94:519-528. 3. Anderson GP, Rabe KF. Bronchodilators: an overview. En: Hansel TT, Barnes PJ, Editores. New drugs for asthma, allergy and COPD. Prog Respir Res Karger Basel 2001. págs. 5459. 4. Karaki H, Ozaki H, Hori M, et al. Calcium movements, distribution, and functions in smooth muscle. Pharmacol Rev 1997; 49:157-230. 5. Hall IP. Second messengers, ion channels and pharmacology of airway smooth muscle. Eur Respir J 2000; 15:1120-1127. 6. Knox AJ, Tattersfield AE. Airway smooth muscle relaxation. Thorax 1995; 50:894-901. 7. Nelson HS. `-adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995; 24:499-506. 8. Nelson HS. `-adrenergic agonists. En: Barnes PJ, Grunstein MM, Leff AR, et al. Editores. Asthma. Lippincott-Raven. Philadelphia. 1997. págs. 1507-1521. 9. Svedmyr N. Adrenergic agents. En: Witek TJ, Schacter EN, Editores. Pharmacology and therapeutics in respiratory care. WB Saunders. Philadelphia. 1994. págs. 135-162. 10. Rau JL Jr. Sympathomimetic bronchodilators. En: Rau JL Jr. Editor. Respiratory care pharmacology (4th ed). Mosby. St. Louis. 1994. págs. 129160. 11. Anderson GP, Lindén A, Rabe KF. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long-acting? Eur Respir J 1994; 7:569-578. 12. Lindén A, Bergendal A, Ullman A, et al. Pharmacological basis for duration of effect: Formoterol and salmeterol versus short-acting beta-adrenoceptor agonists. Lung 1996; 174:1-22. 13. Löfdahl CG, Svedmyr N. Formoterol fumarate, a new beta-adrenoceptor agonist. Acute studies of selectivity and duration of effect after inhaled and oral administration. Allergy 1989; 44:264-271. 14. Jhonson M. Pharmacology of long-acting betaagonists. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75:177-179. 15. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lötvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol


Broncodilatadores

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305


Sección II 13

Antiinflamatorios Esteban Jesús Morcillo Sánchez

La inflamación de las vías aéreas constituye un elemento común, si bien con características diferenciales, de patologías respiratorias tan prevalentes como el asma1 y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)2. En la actualidad, el abordaje farmacológico de esta inflamación crónica con exacerbaciones intercurrentes, constituye un componente importante de la terapéutica de ambos procesos3. Como sucede con los sustratos inflamatorios de otros procesos, los elementos humorales y celulares implicados en la inflamación del asma y de la EPOC son extraordinariamente complejos y redundantes, por lo que la identificación de dianas farmacológicas clave se ha demostrado difícil. En consecuencia, aunque apuntaremos diversas novedades farmacoterapéuticas, las intervenciones farmacológicas en uso pueden considerarse relativamente clásicas, habiéndose realizado más progreso en generar evidencias clínicas con los fármacos existentes y sus combinaciones, que en la introducción de mecanismos de acción innovadores. De entre los grupos farmacológicos con actividad antiinflamatoria, los glucocorticoides siguen considerados en primera línea en asma, mientras en la EPOC su posición continúa controvertida. También la inflamación es un mecanismo patogénico relevante en otros procesos respira-

torios menos prevalentes, incluyendo neumopatías agudas así como enfermedades pulmonares intersticiales, y de nuevo los corticoides son utilizados en su tratamiento aunque los resultados clínicos sean variables4,5. En consecuencia, dedicaremos una atención preferente en este capítulo a la farmacología de los corticosteroides, por su amplia aplicación en el tratamiento de la inflamación pulmonar. Asimismo, se tratará la actividad antiinflamatoria de otras medicaciones habituales en medicina respiratoria (teofilinas, antileucotrienos y otros grupos farmacológicos), para terminar señalando las nuevas posibilidades terapéuticas en la modulación de la inflamación pulmonar. 1. CORTICOSTEROIDES 1.1. Mecanismos moleculares de acción 1.1.1. Receptores de glucocorticoides

Los glucocorticoides penetran en las células mediante difusión, por su carácter de moléculas relativamente pequeñas y lipofílicas, uniéndose con gran afinidad y de manera específica a macromoléculas proteicas que son sus sitios receptores (GR)6,7 (Fig. 1). Por tanto, los GR, 307


Procedimientos y terapéuticas

Citocinas v.g. TNF-_

GC

Receptor

Extracelular Membrana plasmática

Intracelular

NF-gB

hsp 90

Intranuclear

NF-gB

GR

Transrepresión

gen Š expresión genes inflamatorios citocinas, iNOS, COX2 gen

+GRE zona promotora del gen

Transactivación Š Expresión genes antiinflamatorios v.g. lipocortina-1, lkB-_ , `2-AR

Figura 1. Mecanismo molecular de la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides (GC). El receptor citoplásmico de glucocorticoides (GR) está envuelto por unas chaperonas (principalmente, la proteína de choque térmico hsp 90). La unión del corticoide con su receptor lo activa liberándolo de las chaperonas y permitiéndole la translocación al núcleo, que es su sitio principal de acción. En el núcleo, el complejo GR se une como homodímeros al promotor de genes que contienen elementos de respuesta a corticoides (GRE). La fijación al ADN del GR puede dar lugar a la activación (transactivación) o a la inhibición de la expresión génica, lo que depende del carácter activador (+GRE) o inhibidor (nGRE) del GRE (la inhibición directa de la expresión génica por unión a nGRE no se muestra en la Figura). Los corticoides pueden inhibir la expresión génica de forma indirecta, sin unirse al ADN, mediante una interacción proteína-proteína con factores de transcripción que tengan carácter proinflamatorio. Estos factores de transcripción como el factor nuclear-g B (NF-g B) y otros, se activan por diversas citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-_ ) tras la estimulación de sus correspondientes receptores específicos de superficie. Los factores de transcripción como el NF-g B activan la expresión de una variedad de genes inflamatorios uniéndose a sitios específicos del promotor de dichos genes. El complejo GR puede interferir la acción de estos factores de transcripción uniéndose con ellos en el mismo citosol, o bien interfiriendo su acción a nivel del promotor del gen (en este caso actuando como monómero). Este último mecanismo se conoce como transrepresión, y es muy importante para la actividad antiinflamatoria de los corticoides, estando vinculado a la modificación del balance de acetilación de histonas (véase Fig. 2).

a diferencia de los receptores de otros muchos tipos de fármacos, incluidos los agonistas de adrenoceptores ` 2, no se encuentran en la membrana plasmática sino que son receptores intracelulares ampliamente distribuidos en una gran diversidad de tipos celulares en el pulmón, con altos niveles de expresión en el epitelio de vías aéreas y en el endotelio de vasos bronquiales. No se han encontrado diferencias entre los niveles de expresión de ARNm y proteína del GR de controles sanos versus pacientes de asma y EPOC. 308

Los GR forman parte de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides que presentan una marcada homología estructural. El GR presenta cuatro dominios8: un segmento aminoterminal implicado en la transactivación de genes y en la unión a otros factores de transcripción; un dominio o zona central en la molécula que posee un doble motivo «en dedo de zinc» para su fijación al ADN; otro dominio de transactivación importante en la translocación al núcleo; y el segmento carboxiterminal al que se fija el ligando endógeno


Antiinflamatorios

(hormona natural) o exógeno (corticoides sintéticos). El gen codificador del GR da lugar a dos isoformas, una de localización citoplásmica, GR_ (717 residuos) y otra intranuclear, GR` (742 residuos). La isoforma GR` muestra diferencias con la isoforma GR_ en los 15 residuos C-terminales, no se une al esteroide, aunque puede unirse al ácido desoxirribonucléico (ADN) e interferir la acción de esteroides. Es por tanto la isoforma GR_ la que, tras la unión con el corticoide, se desprende de unas chaperonas «acompañantes» (proteína de choque térmico hsp90 y otras proteínas) dando lugar a un complejo activo que transloca al núcleo donde se une con secuencias específicas de ADN de la zona promotora de diversos genes.

Estas zonas o secuencias de ADN a las que se une el complejo GR-hormona se denominan «elementos de respuesta a glucocorticoide» (GRE). Los GRE consisten en una secuencia palindrómica imperfecta de 15 pares de bases (GGTACAnnnTGTTCT; es decir, repeticiones invertidas de 6 pares de bases separadas por otras tres que puede ser cualquier nucleótido). Esto explica que los GR se fijan al ADN como homodímeros simétricos. Las actividades antiinflamatorias producidas por los glucocorticoides pueden deberse a los siguientes mecanismos9 (Fig. 1):

gen inducida por glucocorticoides comporta la disminución de la producción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y es la base de la retroalimentación negativa ejercida por los corticoides en la hipófisis. Sin embargo, la mayoría de los genes inflamatorios carecen de nGRE en su promotor, por lo que este mecanismo es poco importante en relación con la actividad antiinflamatoria de los corticoides. – Regulación negativa indirecta (es decir, sin unión a ADN), conocida como «transrepresión», que sucede cuando el GR actúa por medio de una interacción proteína-proteína, es decir, unión directa del GR a otros factores de transcripción que están sobreexpresados en la inflamación, como la proteína activadora (AP-1) o el factor nuclear-gB (NF-gB), impidiendo que activen la transcripción de genes inflamatorios. Esta interacción proteína-proteína sucede probablemente en el núcleo, pero también puede tener lugar en el citoplasma. – También puede ejercer una represión indirecta de la actividad de genes proinflamatorios al reducir la vida media de sus respectivos mensajes (ARNm) por aumento de los niveles de ribonucleasas específicas y proteínas desestabilizadoras de ARNm. Este es el caso en parte para ciclooxigenasa-2 (COX2) y algunas citocinas como GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos).

– Unión del GR a la región promotora o facilitadora de genes seguida de inducción o activación de la transcripción génica, un proceso denominado «transactivación». Es lo que sucede con genes que codifican enzimas gluconeogénicas o proteínas que intervienen en las respuestas inflamatorias. – Regulación negativa directa derivada de la unión del GR a «GRE negativos» (nGRE) que provocan la represión de la transducción génica (quizá por interferencia de la unión de factores esenciales de la transcripción). Se han descrito relativamente pocos casos de este tipo de regulación, estando bien caracterizada la unión de GR con el nGRE del promotor del gen de la proopiomelanocortina. La disminución de la expresión de este

El conjunto de esta diversidad de acciones explica el amplio espectro de la actividad antiinflamatoria de los corticoides, si bien la mayor parte de esta actividad así como la inmunosupresora son atribuibles a transrepresión. Se sabe que la desacetilación de histonas es importante como mecanismo por el que los corticoides disminuyen la actividad proinflamatoria de una diversidad de factores de transcripción como por ejemplo el factor nuclear-gB (NF-gB) (Fig. 2). Por el contrario, la transactivación es responsable de la mayoría de efectos adversos derivados de la administración crónica de corticoides (p. ej., acción diabetógena), aunque la transrepresión es también responsable de la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, y ambas

1.1.2. Efectos directos e indirectos sobre la transcripción génica

309


Procedimientos y terapéuticas

(transactivación y transrepresión) están implicadas en la osteoporosis inducida por esteroides10. 1.2. Efectos sobre mediadores y células inflamatorias

Existe consenso sobre la capacidad de los corticoides inhalados como «controladores» de la inflamación crónica de vías aéreas presente en la mayoría de los asmáticos. Así, los niveles de óxido nítrico en aire exhalado, un

marcador aceptado de inflamación de vías aéreas, están disminuidos en asmáticos tratados con corticoides inhalados. Los corticoides exhiben un amplio espectro de actividades antiinflamatorias resumidas en la Tabla I. Respecto a los mediadores inflamatorios, los corticosteroides inducen la síntesis de lipocortina-1, una proteína que inhibe la actividad de fosfolipasa A2 (PLA2) y por tanto inhibe la producción de mediadores lipídicos. También aumentan la síntesis de una antipro-

ADN Histonas Estado de reposo: hipoacetilación

Factores de transcripción v.g. NF-gB

CORTICOSTEROIDES

HAT

HDAC

ŠAcetilación

‡Acetilación

ŠTranscripción

‡Transcripción

Figura 2. El ADN se encuentra plegado alrededor de unas proteínas básicas denominadas histonas que a su vez constituyen los nucleosomas. El mayor o menor empaquetamiento de estas superestructuras está relacionado a su vez con un grado mayor o menor de «enrollamiento» del ADN, y por tanto en relación inversa con la accesibilidad de los factores de transcripción inflamatorios a sus sitios de unión en el ADN. En el estado de reposo, el grado de acetilación es bajo. Cuando se producen estímulos inflamatorios, los factores de transcripción como el NF-g B reclutan mecanismos de promoción de la acetilación de histonas a través de la inducción de histona-acetilasa (HAT), lo cual resulta en un cierto «desenrollamiento» local del ADN, y por tanto en una mejor accesibilidad del NF-g B a sus sitios de unión en el promotor de genes inflamatorios. Por el contrario, los corticoides (complejo GR; véase Fig. 1), actuando localmente como monómeros, impiden la activación de HAT y promueven la actividad de la histona-deacetilasa (HDAC) resultando en un aumento local del plegamiento del ADN y por tanto en una mayor dificultad del acceso de NF-g B a sus sitios de unión en el promotor de genes inflamatorios. El resultado será una disminución de la transcripción de genes inflamatorios, y por tanto un efecto antiinflamatorio. Se considera que este mecanismo de «transrepresión» es el más importante en la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides. 310


Antiinflamatorios

TABLA I Efectos antiinflamatorios de probable interés clínico producidos por los corticosteroides sobre diversos tipos de células pulmonares

Células inflamatorias Eosinófilo

? mediadores (ROS, proteína catiónica, proteína básica mayor, peroxidasa) ? supervivencia (B apoptosis) por interferencia de la acción de IL-5 y GM-CSF ? n.º vías aéreas y circulación periférica

Neutrófilo

B supervivencia (?apoptosis)

Mastocito

? n.º de mastocitos mucosales ? IL-3 y SCF necesarios para la expresión tisular de mastocitos

Linfocitos T

? n.º de linfocitos ? producción de citocinas inflamatorias B IgB-_

Monocitos/ Macrófagos alveolares

? producción de metabolitos del ácido araquidónico (por inhibición de cPLA2) ? producción de citocinas inflamatorias B IL10 (antiinflamatoria) y B IgB-_

Célula dendrítica

? n.º de células en epitelio de vías aéreas (críticas en la presentación del antígeno a otras células implicadas en la inflamación de las vías aéreas) Células estructurales

Célula epitelial

? citocinas inflamatorias (IL-6, GM-CSF) ? quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-1_ ) ? otros mediadores (cPLA2, iNOS, NO, COX2, PG, ET-1) ? moléculas de adhesión (ICAM-1)

Célula endotelial ? extravasación microvascular en vénulas postcapilares (efecto antiexudativo) por ?expresión CAM Músculo liso de vías aéreas

? proliferación B expresión `2-AR

Células productoras de moco

? secreción de moco ? expresión génica de las mucinas MUC5AC (células caliciformes) y MUC2

Fibroblastos

? producción de metabolitos del ácido araquidónico (por inhibición de cPLA2) ? proliferación

Las células inflamatorias aparecen en cantidades significativas en los sitios de inflamación de vías aéreas atraídas por expresión secuencial de moléculas de adhesión y de factores quimiotácticos (quimiocinas). Las células estructurales son células residentes en el pulmón para las que se ha ido descubriendo una participación muy activa en la inflamación pulmonar. `2-AR, adrenoceptor `2; CAM, moléculas de adhesión celular; COX2, ciclooxigenasa 2; cPLA2, fosfolipasa A2 constitutiva; ET-1, endotelina-1; GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos; ICAM-1, molécula de adhesión intercelular-1; IL, interleucina; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; MIP-1_ , proteína inflamatoria de macrófago-1_ : NO, óxido nítrico; PG, prostaglandinas; RANTES, regulated on activation normal T-cell express and secreted; ROS, especies reactivas de oxígeno como el anión superóxido; SCF, factor células madre.

311


Procedimientos y terapéuticas

teasa leucocitaria (SLPI) que contrarresta la acción de la triptasa y es importante en las vías aéreas. Inhiben la transcripción de una diversidad de citocinas proinflamatorias (IL-1`, TNF-_ , GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-11), quimiocinas (IL-8, RANTES, MCP-1, MCP-3, MIP-1_ y eotaxina), moléculas de adhesión (ICAM-1, E-selectina) y la expresión de la actividad inducible de óxido nítrico sintasa (iNOS) y COX2. Inducen la expresión de una forma soluble del receptor IL-1RII que es inactivo y disminuye la actividad de IL-1 al competir por la unión con el receptor activo (IL-1RI). También inhiben la expresión de receptores proinflamatorios como el de la endotelina-1 (ET-1) y el receptor NK-1 que media los efectos inflamatorios de neuropéptidos como la sustancia P. Todo este amplio espectro de efectos antiinflamatorios deriva en su mayoría de una inhibición indirecta de la transcripción por inhibición de factores de transcripción (AP-1, NF-gB y NFAT o factor nuclear de linfocitos T activados). A nivel celular, este efecto antiinflamatorio se caracteriza por una marcada disminución en el número de mastocitos, macrófagos, linfocitos T y eosinófilos en el esputo inducido, en el lavado broncoalveolar y en la pared bronquial, así como por la reducción de la descamación epitelial, la hiperplasia de células caliciformes y el engrosamiento de la membrana basal característicos del asma bronquial. Los corticoides son agentes muco-reguladores que disminuyen la secreción de mucinas. Asimismo, disminuyen la exudación plasmática en vías aéreas. Un aspecto importante es el aumento de la apoptosis de eosinófilos a pesar de la presencia de factores de supervivencia como citocinas pro-inflamatorias (principalmente IL-5 y GMCSF), lo cual puede explicar la reducción del número de eosinófilos en las vías aéreas y también en la circulación periférica en los pacientes con asma durante el tratamiento con esteroides. También los corticoides inhalados reducen la expresión de marcadores de activación (CD25 y HLA-DR) en células CD4+ y CD8+ (subpoblaciones de linfocitos T) de sangre periférica y lavado broncoalveolar de asmáticos. Sin embargo, los corticoides no modifican el recuento neutrofílico en esputo de asmáticos e incluso podrían aumentar la producción de leu312

cotrieno B4 (LTB4) y anión superóxido. También inhiben la apoptosis neutrofílica prolongando así la supervivencia y daño tisular de los neutrófilos. Además, los corticoides no parecen disminuir la excreción urinaria de LTE4. Es posible que la escasa acción de los corticoides sobre la producción de leucotrienos se deba a la confluencia de una diversidad de acciones contrapuestas: inhibición de PLA2, aumento de la transcripción y producción de la proteína activadora de la síntesis de leucotrienos (FLAP), e inducción de la actividad enzimática degradatoria de LTC4. Los glucocorticoides inhalados no han dejado de utilizarse en el tratamiento de la EPOC aunque los ensayos clínicos a largo plazo, incluso con dosis altas, han arrojado resultados controvertidos. Un reciente metanálisis sugiere que, independientemente de un posible efecto beneficioso a corto plazo, el uso durante al menos dos años de corticosteroides inhalados, sobre todo con dosis altas, disminuye de forma significativa aunque modesta (alrededor de 10 ml/año) la caída del VEMS, y puede producir alivio sintomático, mejora de la calidad de vida y reducción de las exacerbaciones11. Los corticoides sistémicos también podrían ejercer un efecto favorable aunque limitado en los pacientes con EPOC. Sin embargo, en estas condiciones, y sobre todo con dosis altas, la producción de los típicos efectos adversos de la corticoterapia no es irrelevante (Tabla II). Las razones de que la establecida actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides dé lugar a una respuesta insuficiente en la EPOC, sobre todo comparativamente con el asma, no están dilucidadas. 1.3. Resistencia a esteroides

Además de la mencionada falta de respuesta en la EPOC, se ha constatado que existe una subpoblación de asmáticos en los que los corticoides carecen de eficacia (asma corticorresistente). Los mecanismos de la resistencia a corticosteroides son poco conocidos. La existencia de polimorfismos genéticos en el GR es poco frecuente, aunque se han descrito mutaciones puntuales en las posiciones 641 (Val-Asp) y 729 (Val-Ile) causantes de menor afinidad del receptor y menor respuesta a esteroides12. Sin embargo, esta variación genética parece improbable


Antiinflamatorios

TABLA II Efectos adversos potenciales de los glucocorticoides3

Resorción ósea (osteoporosis), limitación temporal del crecimiento (pediatría), riesgo de fracturas óseas Disfonía, candidiasis oral Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal Cataratas (riesgo no demostrado), glaucoma Alteración metabolismo glucídico y lipídico: hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, dislipemia Adelgazamiento de la piel, púrpura cutánea Hipertensión arterial, microalbuminuria Miopatía esteroidea Aumento susceptibilidad a infecciones: candidiasis, tuberculosis, sepsis bacteriana Psicosis aguda Síndrome cushingoide, estrías cutáneas Úlcera péptica En su mayoría derivan del uso de corticoides sistémicos, y dependen de la dosis y duración del tratamiento, pero también los corticoides inhalados podrían producirlos si son absorbidos en cantidad suficiente desde su punto de administración local.

como causa de la resistencia a glucocorticoides. Un elemento importante podría ser un exceso de factores de transcripción proinflamatorios, como la proteína activadora AP-1, que inutiliza un número elevado de complejos GR por interacción directa proteína-proteína. Asimismo, este mecanismo conlleva la posibilidad, aún no explorada, de la posible influencia de los polimorfismos combinados de GR con el factor AP-1 y las proteínas que lo conforman (c-fos y c-jun). De otra parte, se ha aducido el efecto negativo del estrés oxidativo sobre el balance de la expresión de GR_ (activo) versus GR` (inactivo), la menor translocación nuclear del GR, o la alteración de las interacciones del GR a nivel nuclear como posibles causas de la falta de respuesta a corticoides en la EPOC13. También el estrés oxidativo reduce la expresión de histonadeacetilasa (HDAC) y podría por tanto ser un factor limitante de la actividad de glucocorticoides en patologías en las que el estrés oxidativo es un mecanismo patogénico relevante, lo que es el caso de la EPOC, y quizá el asma. 1.4. Interacción de corticosteroides con agonistas ` 2

El adrenoceptor ` 2 (` 2-AR) es un receptor de membrana acoplado a proteína G (Gs). Este receptor es estimulado por agonistas ` 2 de

corta (salbutamol, terbutalina) y larga (formoterol, salmeterol) duración de acción. Tras su estimulación se activa la enzima adenililciclasa para producir AMP cíclico (AMPc), que a su vez activa a la proteincinasa A (PKA), la cual se encarga de fosforilar una serie de dianas moleculares, de lo que resulta la modulación de diversos mecanismos intracelulares (Ca2+-ATPasa, Na+/K+-ATPasa, canales de Ca2+ y de K+, cinasa de cadena ligera de miosina, y enzimas de la síntesis de inositol-trifosfato) resultantes en su acción broncodilatadora y en ocasiones antiinflamatoria14, sobre todo con los agonistas de larga duración de accción3. Está bien establecido el efecto clínico favorable que puede tener la adición de un agonista ` 2 de larga duración de acción sobre el efecto antiasmático de dosis bajas de corticoides inhalados. Este efecto clínico está basado, probablemente, en una interacción favorable entre ambos sistemas receptoriales que ha sido objeto de varias revisiones recientes15. Una visión esquemática de esta compleja interacción se ofrece en la figura 3. Datos preliminares sugieren que, además de en el asma, también puede existir un efecto aditivo o sinérgico en la EPOC. De hecho, un reciente ensayo clínico a gran escala demuestra que la terapia combinada mejora el control sintomático y la función pulmonar sin mayor 313


Procedimientos y terapéuticas

agonist

GC

Extracelular

` 2-AR

Membrana plasmática

AC

Gs

Intracelular

MAPK AMPc

PKA

ATP

GRK-2 intranuclear

CREB GR

Gen

GRE

Cambios en expresión génica Gen

CREB GRE GRE

Cambios sinérgicos en expresión génica gen

+GRE Š Expresión gen `2-AR

Figura 3. Diagrama de la interacción entre glucocorticoides (GC) y agonistas de adrenoceptores ` 2 (` 2AR). El mecanismo molecular de la acción de los corticoides se resume en la Figura 1. Los agonistas ` 2 estimulan los ` 2-AR acoplados a proteína G (Gs), activando la adenilil-ciclasa (AC) y dando lugar a la síntesis de AMP cíclico (AMPc), el cual puede activar diversas cinasas como la proteincinasa A (PKA) y la proteincinasa activada por mitógeno (MAPK). La PKA activa un factor de transcripción, denominado CREB, que se une en sitios específicos del promotor de determinados genes (CRE). Los corticoides pueden favorecer la acción de los agonistas ` 2 a través de los siguientes mecanismos: a) El complejo GR aumenta por transactivación la expresión de ` 2-AR, lo que atenúa o compensa los posibles fenómenos de regulación a la baja y desensibilización derivados de la activación de los ` 2-AR por sus agonistas, sobre todo los de larga duración de acción; b) algunos genes disponen en su promotor de sitios de unión para el complejo GR (GRE) y para CREB, dando lugar a respuestas sinérgicas sobre la expresión génica; c) los corticoides pueden inhibir una proteín-cinasa conocida como GRK-2 (o ` ARK) que fosforila el ` 2-AR y lo desensibiliza. Dado que el GRK-2 es activado por algunas citocinas proinflamatorias como IL-1` , su inhibición por corticosteroides contribuye a mantener funcionantes los ` 2-AR. Asimismo, los agonistas ` 2, al activar la MAPK pueden fosforilar el GR y «primar» su translocación y actividad nuclear. En contraposición a estos mecanismos favorecedores, pueden ocurrir interacciones proteína-proteína entre GR y CREB (señalado con la doble fecha), lo que resultaría en una interferencia negativa de los corticoides sobre la acción de los agonistas ` 2. Como puede observarse, el diálogo cruzado (cross-talk) entre ambos mecanismos receptoriales es muy complejo, aunque el resultado clínico suela ser aditivo o sinérgico.

riesgo de efectos adversos que la administración de cada elemento por separado16. 1.5. Mecanismo antiinflamatorio adicional para corticoides: inhibición de la sobreexpresión de arginasa

Estudios recientes de análisis génico utilizando la técnica de microarrays señalan la implicación de un aumento de la expresión y ac314

tividad de arginasa I y II inducidas por citocinas de células Th2 (IL-4 e IL-13) en la patogénesis de la inflamación en el asma17,18. Este nuevo mecanismo patogénico propone a la arginasa como una nueva diana terapéutica en el tratamiento de la inflamación de vías aéreas, aunque los glucocorticoides han sido ya reconocidos como inhibidores de esta sobrerregulación de la actividad de arginasa a través de la transrepresión de factores de transcripción (Stat6) y citocinas19,20 (Fig. 4).


Antiinflamatorios

POSIBILIDADES FARMACOLÓGICAS Citocinas Th2 (IL-4 e IL-13)

CORTICOSTEROIDES

– Šexpresión y actividad de

factor de transcripción

arginasal I y II

STAT 6

Šproducción de poliaminas y L-prolina

‡biodisponibilidad L-arginina

‡NO

‡mecanismos broncodilatadores y antiinflamatorios

Inhibidores de arginasa

ŠONOO–

• Daños celular y molecular • Inflamación • Hiperreactividad de vías aéreas

• Remodelado de vías aéreas (fibrosis) • ŠActividad de histona acetiltransferasa • Hipersecreción de moco

Figura 4. Posible papel de la sobreexpresión de arginasa como mecanismo patogénico de la inflamación de vías aéreas en asma. El aumento de la actividad enzimática de ambas isoenzimas de arginasa (I y II) en el pulmón (epitelio, fibroblastos, macrófagos alveolares) está relacionado con la sobreexpresión de las interleucinas 4 (IL-4) y 13 (IL-13) de linfocitos Th2. La hiperactividad de arginasa consume L-arginina para sintetizar L-ornitina, disminuyendo por tanto su disponibilidad como sustrato de la sintasa de óxido nítrico inducible y constitutiva. En consecuencia disminuye la formación de óxido nítrico (NO) con lo que se pierden mecanismos fisiológicos de protección (broncodilatadores y antiinflamatorios) vinculados a NO constitutivo. Además, la menor disponibilidad de L-arginina favorece la formación de especies reactivas como el peroxinitrito (ONOO¯) responsables de citotoxicidad, inflamación e hiperreactividad de vías aéreas. Por otro lado, la L-ornitina conduce a la síntesis de poliaminas y L-prolina responsables del remodelado de las vías aéreas (incluyendo proliferación celular, síntesis de colágeno e hipersecreción de moco). Asimismo, las poliaminas provocan acetilación de histonas con aumento de transcripción (véase Fig. 2). Los glucocorticoides pueden interferir esta cascada al inhibir la activación del factor de transcripción STAT6 mediante un mecanismo de interacción directa o de transrepresión. También se ha demostrado la capacidad de los corticoides de inhibir la sobreregulación de receptores de IL-4. Por supuesto, el descubrimiento de este nuevo mecanismo patogénico proinflamatorio en el asma abre nuevas posibilidades terapéuticas, como la de los inhibidores de la actividad enzimática de la arginasa.

2. ANTILEUCOTRIENOS 2.1. Mecanismos moleculares de acción

El ácido araquidónico es el sustrato de la 5lipoxigenasa (ALOX5) que lo cataliza a LTA4. Existe una proteína activadora (ALOX5AP o

FLAP) cuya actividad es crítica en la síntesis de leucotrienos. El precursor LTA4 puede entrar en la vía de la «epóxido hidrolasa LTA4» dando lugar a la formación de LTB4, o bien ser sustrato de la «sintasa LTC4» (LTC4S) que origina la cascada de los cisteinil-leucotrienos o péptido-leucotrienos (LTC4 A LTD4 A LTE4). 315


Procedimientos y terapéuticas

Existe una distribución celular específica de estas enzimas y así, por ejemplo, los neutrófilos periféricos y los macrófagos alveolares sintetizan preferentemente LTB4 frente a los eosinófilos, que forman predominantemente LTC4, mientras los mastocitos pueden generar ambos tipos de leucotrienos. LTB4 actúa a través de receptores de membrana denominados receptores BLT, para el que se han descrito los subtipos BLT1 (granulocitos y monocitos) y BLT2 (linfocitos T), siendo también ligando del receptor nuclear PPAR-_ . LTC4 y LTD4 actúan a través de receptores de membrana denominados cysLT1 y cysLT2. El receptor cysLT1 se localiza en células musculares lisas bronquiales (broncoconstricción) y vasculares, y en macrófagos tisulares. Los receptores cysLT2 se localizan en macrófagos pulmonares, músculo liso vascular y leucocitos periféricos. Los antileucotrienos disponibles en nuestro medio son el montelukast y el zafirlukast, ambos bloqueantes específicos de cysLT1 (en otros países, se encuentra comercializado el pranlukast, también antagonista selectivo cysLT1). El posible interés clínico de los bloqueantes selectivos cysLT2 o mixtos cysLT1+cysLT2 no ha sido aún caracterizado. También se ha comercializado (no disponible en nuestro medio) el zileuton como inhibidor selectivo de ALOX5. Aunque se han descrito alelos en el promotor del gen de ALOX5, su importancia en el asma y para el efecto de los fármacos inhibidores no parece decisiva. Se han encontrado asimismo dos alelos para LTC4S debidos a un polimorfismo de un único nucleótido pero no parece estar relacionado, como se esperaba, con un determinado fenotipo de asma, el asma inducida por aspirina. 2.2. Efectos sobre mediadores y células inflamatorias

Dada la acreditada importancia de los cisteinileucotrienos como mediadores inflamatorios por su acción broncoconstrictora, proinflamatoria (aumento de la permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos), y de remodelado incluyendo la hipersecreción de moco, es lógico que los antileucotrienos hayan demostrado su actividad clínica en el asma, si 316

bien con algunas reservas21. En cambio, en la EPOC es posible que dado el importante papel jugado por los neutrófilos productores de LTB4, sean más deseables otras alternativas terapéuticas como los inhibidores de ALOX5, u opciones aún escasamente desarrolladas como los inhibidores de ALOX5AP o los antagonistas de receptores BLT. 3. TEOFILINAS 3.1. Mecanismos moleculares de acción

Las teofilinas son fármacos clásicos que se siguen utilizando en el asma y la EPOC. El mecanismo de su acción terapéutica sigue controvertido. Es un inhibidor no-selectivo de fosfodiesterasas (PDE) (a concentraciones > 50 µM; recuérdese que el rango terapéutico estándar es de 10 a 20 mg/l, es decir, 55-110 µM) que aumenta los niveles intracelulares de los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc), «segundos mensajeros» de una diversidad de señales provenientes de receptores de membrana, entre ellas por ejemplo la de los agonistas ` 2. También se ha implicado en el mecanismo de acción de la teofilina al antagonismo de receptores de adenosina, un mediador broncoconstrictor e inflamatorio22. Estas acciones de la teofilina resultan en broncodilatación e inhibición funcional de células inflamatorias. Sin embargo, también los efectos adversos de las teofilinas están relacionados con la inhibición de PDE (náusea y emesis) y el antagonismo de adenosina (arritmias cardiacas, convulsiones). Recientemente se ha descubierto un nuevo mecanismo de acción que podría explicar mejor la acción antiinflamatoria de dosis bajas de teofilina en el asma (< 5 mg/l). Así, concentraciones de teofilina subinhibitorias de PDE estimulan la actividad de histona-deacetilasas23, lo que podría además explicar su efecto aditivo con glucocorticoides en el asma, ya que parte de la acción supresora de los corticoides sobre genes inflamatorios requiere el reclutamiento de HDAC (Fig. 2). Dado que el estrés oxidativo reduce la expresión de HDAC, es posible que también en la EPOC la adición de teofilina a corticoides resulte al menos aditiva, y se han


Antiinflamatorios

puesto en marcha estudios clínicos a largo plazo y gran escala para estudiar esta combinación farmacológica (dosis baja de teofilina + corticoide inhalado) en la EPOC3. 3.2. Efectos sobre mediadores y células inflamatorias

Se han descrito efectos inhibitorios de la teofilina sobre la degranulación de eosinófilos y la liberación de proteína básica de eosinófilo. Concentraciones terapéuticas de teofilina aumentan la apoptosis de eosinófilos. También inhibe la expresión y liberación de TNF-_ e IL-1` en monocitos, reduce la producción de IL-2 por linfocitos T y su proliferación IL-2dependiente, e induce una supresión inespecífica de linfocitos de sangre periférica. Disminuye el porcentaje de neutrófilos en lavado broncoalveolar, el número de neutrófilos y los niveles de IL-8 en esputo inducido, así como la liberación de LTB4 por macrófagos alveolares. También reduce marcadores inflamatorios en esputo inducido de pacientes con EPOC3.

4.2. Inmunosupresores

Se ha demostrado un efecto ahorrador de esteroides para metotrexato y ciclosporina A en asmáticos dependientes de corticoides orales. Su mecanismo de acción parece relacionado con la inhibición de la proliferación de linfocitos T derivada de la exposición alergénica, así como con la disminución de la producción de IL-2, IL-4 e IL-5 por linfocitos T subtipo CD4+3. 4.3. Macrólidos

Se ha discutido la relevancia de la infección por Chlamydia pneumoniae y otros microorganismos como amplificadores de la inflamación en el asma y la EPOC, pero los resultados no son concluyentes. El uso de macrólidos como eritromicina y claritromicina podría tener efectos beneficiosos por su actividad antimicrobiana pero también por su actividad antiinflamatoria directa3. De hecho, existen estudios pre-clínicos alentadores con derivados de macrólidos carentes de actividad antiinfecciosa. 4.4. Furosemida

4. OTROS FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS PULMONARES 4.1. Cromoglicato y nedocromilo

El mecanismo de acción de estas cromonas sigue estando insuficientemente aclarado. Es clásico mencionar su capacidad de inhibir la liberación de mediadores de mastocitos activados con IgE, efecto que se extiende a otros tipos celulares (macrófagos, monocitos, eosinófilos). En tratamientos prolongados con cromoglicato se ha demostrado una disminución del porcentaje de eosinófilos en sangre, lavado broncoalveolar y esputo de asmáticos. Aunque su tolerancia es buena, su eficacia se considera inferior a la de otros tratamientos antiasmáticos. En nuestro país se encuentra comercializado también el ketotifeno, una sustancia con actividad antihistamínica. Ni los antihistamínicos clásicos ni los de segunda generación han probado su eficiencia clínica como antiasmáticos3.

La furosemida por vía inhalatoria ha demostrado alguna actividad frente a provocaciones indirectas como ejercicio, alergenos, y estímulos hiperosmóticos, y se ha propuesto para el tratamiento del asma sugiriéndose que podría tener un efecto ahorrador de esteroides. La furosemida inhibe la liberación de TNF-_ , IL-6 e IL-8 de células sanguíneas mononucleares periféricas, pero el mecanismo preciso de su acción antiinflamatoria no se ha dilucidado3. 5. NUEVAS POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS ANTIINFLAMATORIAS EN MEDICINA RESPIRATORIA 5.1. Esteroides «disociados» y «blandos»

Ya se ha mencionado antes el interés por mejorar la ventana terapéutica de los glucocorticoides disminuyendo la incidencia de efectos 317


Procedimientos y terapéuticas

adversos locales y sistémicos3,9,24. Una posibilidad es la separación de las actividades transactivadora (vinculada a los efectos metabólicos y endocrinos de los glucocorticoides) y transrepresora (relacionada con la actividad antiinflamatoria). Esta aproximación ha dado lugar a ligandos activos con una cierta selectividad transrepresora sin transactivación significativa, denominados corticoides «disociados». Hasta cierto punto, los corticoides inhalados en uso clínico, budesonida