Rev Mex Neuroci 2016;17(1):1-113

Enero-Febrero Volumen 17, Año 2016 Número 1

Revista Mexicana de

Neurociencia

Revista Mexicana de Neurociencia 2016; 17(1): 1-113

Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oficial de Difusión de la AMN

www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Academia Mexicana de Neurología, A.C.

Contenidos

Contents

CONTRIBUCIONES ORIGINALES

ORIGINAL CONTRIBUTIONS

Síndrome de Angelman: Correlación y seguimiento electroencefalográfico

Angelman syndrome: Correlation and electroencephalographic monitoring

Validación del inventario exploratorio de síntomas de TDAH (IES-TDAH) ajustado al DSM-V

Validity of a Self-report scale of ADHD symptoms based on the DSM -V diagnostic criteria (IESTDAH)

TDAH con y sin ansiedad en niños: Caracterización clínica, sociodemográfica y neuropsicológica Efectos neuropsicológicos a largo plazo en pacientes con enfermedad de Parkinson que han sido sometidos a palidotomía unilateral Prevalencia de enfermedades neurológicas en un centro de atención primaria en el cantón Suscal, Ecuador

REVISIONES

Hemorragia subaracnoidea aneurismática con mal grado clínico: Revisión clínica Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos Autofagia en enfermedades poliglutamínicas: Roles e implicaciones terapéuticas

REPORTES DE CASO

ADHD with and without anxiety in children: Clinical, socio-demographic and neuropsychological characterization Long-term neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease who have undergone unilateral pallidotomy Prevalence of neurological diseases in a primary care center in the Suscal Canton of Ecuador

REVIEWS

Aneurysmal subarachnoid hemorrhage with poor clinical grade: A clinical review Neurocognitive and neuropsychiatric features of Parkinson disease Autophagy in polyglutamine disorders: Roles and therapeutic implications

¿Es segura la administración de gadolinio intratecal? Nuevo caso de encefalopatía tras la realización de una cisternografía por resonancia magnética

CASE REPORTS

Síndrome de déficit de GLUT1: Reporte de un fenotipo atípico

GLUT1-deficiency syndrome: Report of an atypical phenotype

Neurocisticercosis en enfermedad renal crónica: a propósito de un caso

Neurocysticercosis in chronic kidney disease: a case report

Is it safe intrathecal gadolinium administration? A new case of encephalopathy after performing an MR-cisternography

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

3

Contribución Original María Fernanda CorderoMolina,1 Gloria EscribanoRöber,1 Maritza CarvajalGame,1 Raquel Gaete1

Unidad de Neurología y Genética del Hospital de Niños Dr. Exequiel González Cortés, Santiago, Región Metropolitana, Chile.

Síndrome de Angelman: Correlación y seguimiento electroencefalográfico Angelman syndrome: Correlation and electroencephalographic monitoring

1

Resumen Introducción:

El Síndrome de Angelman (SA) se caracteriza por discapacidad intelectual, déficit del lenguaje, dismorfias faciales y un fenotipo conductual característico. Los criterios clínicos y diagnósticos están definidos por consenso desde 1995. La prevalencia de SA entre niños y adultos jóvenes es de 1/10,000 a 40,000, dependiendo de las series. La edad más común del diagnóstico está entre los 2 y 5 años, cuando los comportamientos característicos y los rasgos son más evidentes. Las causas del SA son mutaciones del gen UBE3A, ubicado en el cromosoma 15, una deleción del cromosoma materno en la región 15q11, disomía uniparental y defectos en el mecanismo de impronta genética.

Objetivo:

Determinar las características EEG de los pacientes con SA, correlacionar el motivo de consulta más frecuente de esta patología, determinar la edad de sospecha diagnóstica de SA y relacionar los tipos de epilepsia y las características EEG.

Métodos: Estudio descriptivo, retrospectivo, en el que se analizan

las historias clínicas de los casos de SA diagnosticados y atendidos en la Unidad de Neurología y Genética del Hospital de Niños Dr. Exequiel González Cortés, de enero de 2001 a mayo de 2013.

Resultados:

La evolución de los patrones EEG fue variable en el tiempo en los pacientes con SA. La mayor proporción de EEG correspondieron a un patrón de trenes prolongados de 2-3 Hz, de morfología trifásica de amplitud entre 200 y 500 µV, mayor en regiones frontales, con espiga onda aguda multifocal en salvas.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

4

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

Conclusiones:

En este trabajo se observa lo descrito en otras revisiones en las que un gran porcentaje de los pacientes presentan inicialmente EEG con actividad tipo hipsarritmia que con el tiempo evolucionan hacia patrones definidos propios del SA.

Palabras clave Angelman, electroencefalograma, epilepsia.

Abstract Introduction:

Angelman Syndrome (AS) is characterized by mental retardation, language impairment, facial dysmorphia and a characteristic behavioral phenotype. These clinical diagnostic criteria were defined by consensus since 1995.

The prevalence of AS among children and young adults is 1/10,000 to 40,000 depending on the series. The most common age of diagnosis is between 2 and 5 years old, when the behavioral characteristics and traits are more evident.

The causes of AS are mutations of UBE3A gene in chromosome 15, a deletion of the maternal chromosome in the region 15q12, uniparental disomy and imprinting defects center.

Results:

The evolution of EEG patterns varies over time in patients with AS; the EEG pattern of long trains 2-3 Hz is the most common, with amplitude-phase morphology of 200 to 500 µV, greater in frontal regions, with acute multifocal spike waves in groups.

Conclusions:

As described in other series, in this work it was observed a large percentage of patients initially presenting EEG with hypsarrhythmia activity that eventually evolve into defined patterns of AS.

Objective:

To determine the EEG characteristics of patients with AS; we want to correlate the most frequent reason for consultation on his topic and also determine the age of suspected diagnosis of SA and relate the types of epilepsy and EEG features.

Methods: This is a descriptive, retrospective study

analyzing medical records of AS cases diagnosed and treated at the Neurology and Genetics Department at the Children’s Hospital Dr. Exequiel González Cortés from January 2001 to May 2013.

Keywords Angelman, electroencephalogram, epilepsy.

Correspondencia: María Fernanda Cordero Molina, Unidad de Neurología y Genética del Hospital de Niños Dr. Exequiel González Cortés.

Calle Martin de Zamora 4237, Departamento 903, Comuna Las Condes, Región Metropolitana, Chile. C.P. 7550382.

Teléfono: +56 9 61687598.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

5

Introducción

Figura 2. Patrón EEG 2 de Síndrome de Angelman.

Figura 1. Patrón EEG 1 de Síndrome de Angelman.

El síndrome de Angelman (SA) es una condición genética secundaria al silenciamiento de la región 15q11-13 y en menor proporción a mutaciones puntales en el gen UBE3A (por sus siglas en inglés “ubiquitin-protein ligase E3A”).1 Fue descrito por primera vez en 1965 por el pediatra Harry Angelman.2 Los defectos moleculares del síndrome de Angelman son heterogéneos y comprenden desde una deleción materna derivada de 4 Mb+ del cromosoma 15q11-q13 (correspondiente al 70% de los casos), mutaciones del gen UBE3A (en 10% de los casos); disomía paterna uniparental (3-5%) hasta defectos del centro de impronta genética (5% de los casos).1 No hay diferencias en la incidencia relacionada al sexo. Los reportes de incidencia de la enfermedad varían de 1 en 10,000 a 1 en 40,000 individuos, con una tendencia actual a la sospecha de un amplio subdiagnóstico.2 Usualmente son diagnosticados alrededor de los 2 años de edad, sin embargo, también se han diagnosticado hasta la adolescencia.4 El SA está clínicamente caracterizado por retraso del desarrollo psicomotor, discapacidad intelectual severa, ausencia de lenguaje, disposición facial de felicidad excesiva con episodios de risa inmotivada, epilepsia, trastornos del movimiento y características del espectro autista en algunos pacientes.1-7 Cerca del 90% de los pacientes con SA presentan crisis epilépticas, siendo la causa más frecuente de admisión hospitalaria.3-8 Se ha mencionado que la epilepsia es más severa en pacientes que presentan deleción de la región 15q11-q13 (que incluye genes que codifican para el receptor de GABA-A), esto es consistente generalmente con las características del Revista Mexicana de Neurociencia

neurodesarrollo más leves en pacientes sin esta deleción.3 Sin embargo, independiente del defecto molecular que cause el síndrome, las crisis epilépticas tienden a presentarse en grupos; alternándose con períodos libres de crisis.6 Hasta la fecha, los datos electroencefalográficos no han tenido correlación con la severidad de la discapacidad intelectual, las características dismórficas, un tipo específico de crisis epilépticas, o defectos moleculares específicos en el síndrome de Angelman.1-9

Figura 2. Patrón EEG 2 de Síndrome de Angelman.

Las características EEG, tienen 3 patrones que incluyen: 1. Patrón 1: actividad rítmica persistente de 4-6 Hz, >200 µV, presentes de preferencia en mayores de 12 años (figura 1).

2. Patrón 2: Trenes prolongados de 2-3 Hz, de morfología trifásica, de amplitud entre 200 y 500 µV; mayor en regiones frontales y espiga onda aguda multifocal en salvas y/o complejos, que se encuentra presente en el 50% de los pacientes con SA (figura 2).

3. Patrón 3: Trenes de actividad de 2-3 Hz, amplitud >200 µV, asociado a espigas y ondas agudas posteriores, frecuente en pacientes menores de 12 años (figura 3).

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

6

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

Estos patrones son considerados para algunos autores biomarcardores de utilidad en el SA, pero no para su naturaleza genética específica.1-7 Aunque se han realizado estudios de correlación de genotipos con los parámetros electroencefalográficos, estos no han sido concluyentes.1-7

Materiales y métodos Estudio descriptivo, retrospectivo, en el que se analizaron las historias clínicas de los casos diagnosticados por genetista clínico de Síndrome de Angelman, atendidos en el policlínico de Neurología y Policlínico de Genética, con estudio electroencefalográfico seriado realizado en el laboratorio de EEG del Hospital de Niños Dr. Exequiel González Cortés de enero de 2001 a mayo de 2013.

Para el diagnóstico clínico se utilizaron los criterios del consenso de síndrome de Angelman del 2006 (tabla 1) y para la confirmación genética se efectuó test de metilación. Estudio realizado previa aprobación del comité de ética del Hospital.

En cuanto a variables, se analizó género de los pacientes, edad de sospecha clínica de Síndrome de Angelman, motivo de consulta a Neurología, tipo de epilepsia y características electroencefalográficas evolutivas en el tiempo.

Se incluyeron en este estudio: 1. Pacientes con diagnóstico genético molecular de síndrome de Angelman.

2. Pacientes con diagnóstico clínico realizado por Genetista Clínica, y que por motivos económicos no se logró realizar el análisis molecular.

Patrón Patrón 1 Patrón 2 Patrón 3

Se excluyeron en este estudio: 1. Pacientes con sospecha de síndrome de Angelman, pero sin confirmación con genetista clínico.

2. Pacientes con sospecha de SA, pero con comorbilidades que no se encuentran asociados con el síndrome.

3. Pacientes que aun con diagnóstico genético y clínico tuvieran realizados menos de 2 EEG durante el período de estudio.

Resultados Se analizaron 7 pacientes, 3 de los cuales tienen diagnóstico genético confirmado, 4 con criterios clínicos consistentes revisados por genetista pero con estudio molecular pendiente. De los pacientes analizados 5 son mujeres (71%) y 2 varones (29%). La edad de la primera consulta comprende desde el período de recién nacido hasta los 26 meses. El motivo de consulta inicial en el servicio de Neurología fueron: Retraso del desarrollo psicomotor (2/7), síndrome hipotónico (2/7), epilepsia (2/7) y retraso del lenguaje (1/7). La edad de sospecha diagnóstica comprendía desde los 15 meses hasta los 8 años, con una media de 4 años de edad.

Se encontraron 3 tipos de crisis epilépticas: focales, focales con evolución a crisis bilateral y tónico - clónicas generalizadas. Más de la mitad de los pacientes presentaron crisis tónico clónicas generalizadas, las cuales se relacionaron mayoritariamente con el patrón de trenes prolongados de 2-3 Hz, de morfología trifásica de amplitud entre 200 y 500 µV, mayor en regiones

Descripción Actividad rítmica persistente de 4- 6 H, >200 µV, presentes de preferencia en mayores de 12 años.

Trenes prolongados de 2-3 Hz, de morfología trifásica, de amplitud entre 200 y 500 µV; mayor en regiones frontales y espiga onda aguda multifocal en salvas y/o complejos, que se encuentra presente en el 50% de los pacientes con SA. Trenes de actividad de 2-3 Hz, amplitud >200 µV, asociado a espigas y ondas agudas posteriores, frecuente en pacientes menores de 12 años.

Tabla 1. EEG evolutivos en pacientes con diagnóstico clínico y molecular de síndrome de Angelman.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Pacientes Confirmados

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

1

Edad PR 10 meses

2

15 meses

3

5

Recién nacido 2 años 2 meses 12 meses

6

12 meses

7

2 años

Pacientes con Sospecha Clínica

4

Edad D 2 años 4 meses 1 año 5 meses 4 años

EEG P/D Hipsarritmia

EEG E/1/P Hipsarritmia

Hipsarritmia Normal

Patrón 2 (patrón 1) Patrón 2

3 años 9 meses 6 años

Patrón 2

—

Normal

3 años 4 meses 8 años

Sólo Espiga Multifocal Patrón 1

7

EEG E/2/P Patrón 3 (patrón 2) Patrón 2

EEG E/3/P Patrón 2 (patrón 1) —

Último EEG Patrón 1

Patrón 2 (patrón 1) —

Estatus P/F

Patrón 2

—

Patrón 2

Sólo Espiga Multifocal Patrón1

—

—

—

—

Patrón 1

Patrón 2 (patrón 3)

Patrón 1 (patrón 2)

Sólo Espiga Multifocal Sólo Espiga Multifocal Patrón 2

Patrón 2

Tabla 2. EEG evolutivos en pacientes con diagnóstico clínico y molecular de síndrome de Angelman. Nota: “Edad PR”, Edad primera consulta, “Edad D”, Edad diagnóstico, “EEG P/D”, EEG Previo al diagnóstico, “EEG E/1/P”, EEG Evolutivo año 1 predominante, “EEG E/2/P”, EEG Evolutivo año 2 predominante, “EEG E/3/P”, EEG Evolutivo año 3 predominante. frontales, con espiga onda multifocal en salvas y complejos (patrón 2). El análisis evolutivo de EEG se detalla de la siguiente manera (tabla 2); en electroencefalogramas previos al diagnóstico de Síndrome de Angelman encontramos 2 pacientes con patrón tipo hipsarritmia, 1 paciente con patrón 1, 1 paciente con patrón 2, 1 paciente con actividad multifocal y 2 pacientes con EEG normal (figura 4). En los EEG dentro del primer año posterior al diagnóstico de SA se observó: 1 paciente con patrón tipo hipsarritmia, 2 pacientes con patrón 1, 2 pacientes con patrón 2, 1 paciente con espiga multifocal sin alteración del ritmo de base y 1 paciente sin EEG de control (tabla 2).

Dentro del segundo año de evolución posterior al diagnóstico se observaron los siguientes EEG con patrón predominante: 3 pacientes con patrón 2 y 1 paciente con patrón 3, 3 pacientes no se realizaron EEG de control durante ese período (tabla 2). En el tercer año de evolución electroencefalográfica posterior al diagnóstico del síndrome de Angelman se presentaron los siguientes EEG predominantes: 1 paciente con patrón 1, 2 pacientes con patrón 2 y 1 paciente con estatus parcial frontal, 3 pacientes no se realizaron EEG en ese período (tabla 2). El último EEG registrado durante este período de estudio encontró los siguientes patrones predominantes: 1 paciente con patrón 1, 4 pacientes con patrón 2 y 2

Revista Mexicana de Neurociencia

pacientes con espiga multifocal sin alteración de la actividad de base (figura 5).

De los 3 casos confirmados por estudio molecular en el EEG inicial 2 presentaron un patrón de tipo hipsarritmia y 1 paciente con EEG normal, evolucionando hacia 1 paciente con patrón 1 y 2 pacientes con patrón 2 (figura 6). De los 4 casos con diagnóstico clínico sin confirmación molecular el electroencefalograma inicial: 1 presentó EEG normal, 1 caso con patrón 1, 1 paciente patrón 2 y 1 paciente espiga multifocal sin alteración de la actividad de base; evolucionando hacia 2 pacientes con patrón 2 y 2 pacientes con espiga multifocal sin alteración de la actividad de base (figura 7).

Discusión Varias anormalidades genéticas en el Síndrome de Angelman, involucran el segmento cromosómico 15q11-13. La mayoría de los casos (cerca del 70%) están relacionados con deleciones del brazo largo del cromosoma materno heredado; mientras que un pequeño porcentaje de SA es causado por disomía unipartenal (UDP) paterna, cuando ambos cromosomas 15 son heredados del padre.1-9 También se encuentran en SA las anormalidades de impronta genética durante la gametogénesis

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

8

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

Patrón 1 (1/7)

Otro (espiga multifocal) Normal (2/7)

Patrón 2 (1/7)

Patrón 1 (1/7)

Otro (espiga multifocal)

Patrón 2 (4/7)

Hipsarritmia (2/7)

Figura 4. Resumen de patrones EEG en Síndrome de Angelman (EEG iniciales).

Figura 5. Resumen de patrones EEG en Síndrome de Angelman (EEG evolutivos).

Casos con confirmación molecular

Casos con diagnóstico clínico

Inicial

Evolución

Inicial

Evolución

2/3 2/3

2/3

2/3 1/3

1/3

1/3

1/3 1/3

0/3 Hipsarritmia Normal

Patrón 1 Patrón 2

Patrón 3

Figura 6. Patrones EEG en Síndrome de Angelman. o las mutaciones del gen materno UBE3A, que codifica para la proteína ligasa ubiquitina E6AP-3A que se encuentra en las células de Purkinje y en el hipocampo.2-10 De nuestros pacientes 3 contaban con diagnóstico molecular, con test de metilación y una deleción 15q11-13, agregándose a lo descrito en las frecuencias causales de series internacionales.1 Los cuatro mecanismos genéticos que provocan el SA presentan manifestaciones clínicas consistentes pero con fenotipos variables a través del espectro del síndrome de Angelman.2-12 Los niños con SA típicamente tienen historias

Revista Mexicana de Neurociencia

2/3 0/3

Normal

Patrón 1

Patrón 2 Patrón 3

E/M

Figura 7. Patrones EEG en Síndrome de Angelman.

Nota: “E/M”, Espiga multifocal. normales prenatales y perinatales sin mayores defectos del nacimiento y con una circunferencia craneana normal. Los recién nacidos y los lactantes pueden tener dificultades en la alimentación ya sea por lactancia materna o por alimentación con fórmula debido a incoordinación entre la succión y deglución (por mal uso de la lengua), siendo considerados hallazgos poco específicos para el SA.2-11 La hipotonía central axial con episodios de incremento de la tensión de las extremidades superiores más que en las inferiores pueden ser vistos entre los 6 y 12 meses de edad. Usualmente no hay alteraciones metabólicas, hematológicas o de laboratorio bioquímico en estos pacientes y no tienen cambios estructurales llamativos en la TC

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

9

o RNM de cerebro.2-7 El retraso del desarrollo es típico en el SA alrededor de los 6 a 12 meses de edad, sin embargo, esta enfermedad no se caracteriza por pérdida de las habilidades aprendidas o adquiridas.2-7 El síndrome de Angelman puede ser diagnosticado dentro del primer año de vida si estas anormalidades son investigadas, pero el diagnostico se realiza frecuentemente entre el 1 y 4 años de vida en la que las anormalidades son aparentes.1,2-7 En relación a nuestros pacientes el motivo de consulta neurológica se relaciona con la de las series publicadas y los signos clínicos propios de la enfermedad siendo el retraso del desarrollo psicomotor, síndrome hipotónico y epilepsia el motivo de consulta inicial. La edad de la primera consulta a neurología comprende el período de recién nacido hasta los 26 meses, correspondiendo con los meses en los que sobresalen tales manifestaciones. De la misma manera, la edad de sospecha diagnostica en promedio fue de 4 años, siendo similar a los reportes internacionales.

Las crisis epilépticas pueden iniciar en un rango de 1 mes hasta los 20 años. En el 85% de los niños las crisis epilépticas ocurren dentro de los primeros tres años, en el 25% durante el primer año de vida.1-11 Boyd y colaboradores describen 3 patrones EEG comúnmente observados en los pacientes con Angelman, hay poca información cerca de las características EEG y los genotipos subyacentes.

Un estudio reportó que el 45% de los niños con deleción de la región 15q11-q13 y 30% de los niños con mutación del gen UBE3A, predominaron los ritmos theta y delta en las áreas centrales, alternándose con secuencias breves espiga que se presentan en áreas parieto-occipitales.1-7,12 Los pacientes con deleciones de la región 15q11.2-q13 parecen tener el fenotipo más severo, son más propensos a tener anormalidades EEG y epilepsia, alteración del lenguaje, microcefalia, hipopigmentación relativa y dificultades motoras (hipotonía y trastorno de la deglución).2 Los pacientes con UDP tienen menor presencia de epilepsia, ataxia y mejor crecimiento físico,

Revista Mexicana de Neurociencia

Figura 8. Patrones EEG correspondiente a “Hipsarritmia like”. con un mayor desarrollo de las habilidades del lenguaje; estos pacientes caminan tempranamente y desarrollan epilepsia posterior en comparación con los pacientes con deleción.2-3 El inicio de la epilepsia es generalmente antes de los 3 años de edad, la mayoría entre 1 y 3 años. La epilepsia es siempre un problema clínico evidente en la infancia, la aparición en la época de lactante ocurre en la minoría de los pacientes. Menos del 25% desarrollan epilepsia antes de los 12 meses y 30% antes de los 24 meses.3-5 Si las crisis ocurren en lactantes estas tienden a ser en un contexto febril; en una alta proporción de los pacientes, el inicio de la epilepsia precede al diagnóstico de Síndrome de Angelman.3-5 Múltiples tipos de crisis se han reportado, tanto generalizadas como focales entre ellas se encuentran los espasmos, ausencias, mioclónicas, atónicas, tónicas y tónico-clónicas.6 Nuestros 7 pacientes presentaban múltiples tipos de crisis con predominio de las tónico-clónicas generalizadas.

Aunque la epilepsia tipo espasmos son típicas del Síndrome de West (en asociación con hipsarritmia en el EEG y retraso del desarrollo), se han documentado con poca frecuencia en SA. En la mayoría de los casos, los patrones observados en el EEG pueden diferenciarse fácilmente de una hipsarritmia; no obstante Valente et al., observaron que en pocas ocasiones se presentan formas de “hipsarritmia-like” una variante que consiste en trenes de gran amplitud asincrónicas con actividad Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

10

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

delta asociada con espigas y ondas multifocales de amplitud moderada.3-7 De nuestros pacientes previo al diagnóstico de SA, 2 pacientes presentaron características EEG tipo “hipsarritmia-like”, que posteriormente evolucionaron hacia patrones clásicos de SA (figura 8). El patrón más comúnmente identificado consiste

en trenes de actividad en un ritmo de 2-3 Hz, de morfología trifásica, de amplitud entre 200 y 500 µV, mayor en regiones frontales con espiga y onda aguda multifocal en salvas o complejos (patrón 2), relación que se mantiene en la observación evolutiva EEG de nuestros pacientes, seguidas del patrón 1 (tabla 2, figura 1-2).

Conclusión La evolución de los patrones EEG es variable en el tiempo en los pacientes con SA. En este trabajo se observa lo descrito en otras revisiones en las que un gran porcentaje de los pacientes presentan inicialmente EEG con actividad tipo hipsarritmia que con el tiempo evolucionan hacia patrones definidos propios del Síndrome de Angelman.

La mayor proporción de EEG corresponden a un patrón de trenes prolongados de 2-3 Hz, de morfología trifásica de amplitud entre 200 y 500 µV, mayor en regiones frontales, con espiga onda aguda multifocal en salvas (patrón 2), el mismo que se describe que afecta a más del 50% de los pacientes con SA, seguido en frecuencia de un patrón de actividad rítmica persistente de 4-6Hz, >200 µV (patrón 1); nuestros datos se relacionan con las series internacionales publicadas en

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

especial con la serie de Laan Vein et al. Sin embargo, nuestra casuística no corresponde a un gran número de pacientes comparada con series internacionales, tratándose este de un estudio inicial que espera dar paso a estudios multicéntricos con el fin de lograr abarcar la mayor cantidad de población con esta patología. No se encuentran estudios publicados en revistas en relación a este tema en Chile; esperamos inspire a más estudios sobre el tema.

Dadas las limitaciones mencionadas de carácter económico social y cultural que impide el estudio molecular y el número relativamente pequeños de pacientes, ante la sospecha clínica de Síndrome de Angelman, los patrones EEG podrían constituir un elemento adicional en el proceso diagnóstico.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Síndrome de Angelman

11

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

Vendrame Martina, Loddenkemper Tobias, Zarowski Marcin, Gregas Matt, Shuhaiber Hans, Sarco Dean P, et al. Analysis of EEG patterns and genotypes in patients with Angelman síndrome. Epilepsy and Behavior 2012; 23: 261-265.

Bevinetto Cara, Kayne Alan. Perioperative considerations in the patient with Angelman síndrome.

Journal of Clinical Anesthesia 2014; 26: 75-79.

Pelc Karine, Boyd Stewart G, Cheron Guy, Dan Bernard. Epilepsy in Angelman syndrome. Seizure 2008; 17: 211-217.

Yum Mi-Sun, Lee Eun Hye, Kim Joo-Hyun, Ko Tae-Sung, Yoo Han-Wook. Implications of slow waves and shifting epileptiform discharges in Angelman syndrome. Brain Dev 2013; 35: 245-251.

García Ramirez, et al. Síndrome de Angelman: Diagnóstico genético y clínico. Revisión de nuestra casuística. Hospital Materno Infantil Carlos Haya. Málaga. España 2008; 69: 232-238.

Laan LA, Vein AA. Angelman syndrome: is there a characteristic EEG? Brain Dev. 2005; 27: 80-87.

Ronald L Thibert DO, MsPh, Larson Anna M, Hsieh T David MD, Raby R Annabel, Thiele A Elizabeth.

Neurologic Manifestations of Angelman Syndrome. Pediatric Neurology 2013; 48: 271-279.

Sandrime Mardirossian, Claire Rampon, Denise Salvert, Patrice Fort, Nicole Sarda. Impaired hippocampal plasticity and altered neurogenesis in adult UBE3A maternal deficient mouse model of Angelman Syndrome. Experimental Neurology 2009; 220: 341-348.

S.T Sinkkonen, G.E Homaics, E.R Korpi, Mouse Models of Angelman Syndrome, a neurodevelopmental disorder, display different brain regional GABAa receptor alterations. Science Ireland. Neuroscience letters 2003; 340: 205-208.

Charles A Williams. Neurological Aspect of the Angelman Syndrome. Brain Dev 2005; 27: 88-94.

Buoni S, Grosso S, Pucci L, Fois A. Diagnosis of Angelman syndrome: clinical and EEG criteria. Brain Dev 1999; 21: 296-302.

Valente Kette D, Fridman Cintia, Varela Monica C, Koiffmann Célia P, Andrade Joaquian Q, Grossman Rosi M, Kok Fernando, Marques -Dias María J. Angelman syndrome: Uniparental paternal disomy 15 determines mild epilepsy, but has no influence on EEG patterns. Epilepsy Research 2005; 67: 163-168.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

12

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

Contribución Original Ernesto Barceló-Martínez,1 Alexandra León-Jacobus,2 Omar Cortes-Peña,2 Stephany Valle-Córdoba,2 Yuliana Flórez-Niño2

Facultad de Psicología; Corporación Universidad de la Costa CUC. Instituto Colombiano de Neuropedagogía; Barranquilla, Colombia.

2 Facultad de Psicología; Corporación Universidad de la Costa CUC; Barranquilla, Colombia.

1

Validación del inventario exploratorio de síntomas de TDAH (IES-TDAH) ajustado al DSM-V Validity of a Self-report scale of ADHD symptoms based on the DSM -V diagnostic criteria (IES-TDAH)

Resumen Introducción:

El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) es una de las alteraciones del neurodesarrollo más comunes en la infancia y adolescencia. Sus síntomas se manifiestan en las esferas cognoscitivas y conductuales, con repercusiones funcionales importantes. En adultos, tiene una alta prevalencia que oscila del 5 al 20%. El diagnóstico se basa en la identificación de síntomas de inatención, hiperactividad-impulsividad, consignados en los manuales de clasificación de enfermedades mentales (DSM y CIE).

Objetivo:

Validar el inventario IES- TDAH a partir del análisis de los niveles de consistencia interna y niveles de correlación con escalas Gold Stándard: Wender- Utah Rating Scale – WURS, Escala de Autoinforme de TDAH en adultos (ASRS-V1.1) y Criterios CIE-10.

Métodos:

Esta investigación parte del diseño de un inventario exploratorio de síntomas de TDAH (IES-TDAH) a partir del constructo teórico sobre el trastorno y de los criterios del DSM-V. Posterior al diseño y validación de contenido por jueces, se obtiene como resultado una versión preliminar la cual se aplica en una muestra piloto a 120 jóvenes (60 hombres y 60 mujeres) vinculados a instituciones de educación superior de la ciudad de Barranquilla y cuyas edades oscilan entre los 18 y 23 años de edad.

Resultados: Se obtienen resultados satisfactorios al encontrar un

alto índice de confiabilidad (alfa de Cronbach = 0.914), e igualmente se obtiene la validez de criterio analizando el comportamiento del IES TDAH frente a otras pruebas Gold Standard que arrojan altos índices de correlación: Wender- Utah Rating Scale - WURS (r = 0.88); con los criterios del CIE-10 (r = 0.89) y con la escala de autoinforme de TDAH en adultos (ASRS-V1.1) (r = 0.898).

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

Conclusiones:

Se considera que el IES-TDAH se constituye en un instrumento que proporciona datos confiables en la aproximación al diagnóstico clínico del TDAH en adultos.

13

Palabras clave.

TDAH, CIE-10, DSM-V, ASRS, Wender- Utah Rating Scale.

Abstract Introduction: The attention deficit hyperactivity

disorder (ADHD) is one of the most common neurodevelopmental disorders in childhood and adolescence. Its symptoms are manifested in cognitive and behavioral areas, with important functional consequences. In adults, it has a high prevalence ranging from 5 to 20%. The diagnosis is based on identifying symptoms of inattention, hyperactivity-impulsivity entered in the manual classification of mental disorders (DSM and ICD).

Objective: To validate the scale IES- TDAH from

the analysis of the levels of internal consistency and correlation levels with scales Gold Standard: Wender- Utah Rating Scale - WURS; Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS-V1.1) and ICD-10 criteria.

Methods:

This research is generated from the design of an exploratory inventory of ADHD symptoms (IES-ADHD) from the theoretical construct about the disorder and the DSM-V. Followed design and validation content by judges, it was obtained a preliminary version applied to a pilot

sample of 120 young people (60 men and 60 women) pertaining to institutions of higher education in the city of Barranquilla and whose ages ranged between 18 and 23 years.

Results:

Satisfactory results were obtained by finding a high level of reliability (Cronbach’s alpha = 0.914) and also the criterion validity was obtained by analyzing the behavior of IES over other tests ADHD gold standard that showed high levels of correlation with the Wender-Utah Rating Scale (WURS) (r = 0.88), with ICD-10 criteria (r = 0.89), and with the Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS-V1.1) (r = 0.898).

Conclusions: We considered that the IES-ADHD constitutes an instrument that provides reliable data in the approach to the clinical diagnosis of ADHD in adults.

Keywords.

ADHD, ICD-10, DSM-V, ASRS, Wender Utah Rating Scale.

Correspondencia: Dr. Ernesto Barceló Martínez, Facultad de Psicología; Corporación Universidad de la Costa CUC. Instituto Colombiano de Neuropedagogía; Barranquilla, Colombia.

Calle 58 # 55 – 66. Barranquilla, Colombia.

Teléfono: (+57 5) 3362207, PBX: (+57 5) 336 2200.

Correo electrónico: investigacion@icnweb.org

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

14

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

Introducción El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), es definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1994 como el síndrome caracterizado por la distractibilidad, la desinhibición, la impulsividad, la hiperactividad, los cambios marcados de humor y la agresividad.1-3 Esta patología del desarrollo presenta en la actualidad, una mayor prevalencia e impacto en la población infantil, caracterizada no sólo por los síntomas arriba descritos, sino también por una fuerte modificación en el desarrollo de las actividades diarias de acuerdo a la funcionalidad.4 Sin embargo, en relación a la prevalencia del trastorno en la adultez, a lo largo de los últimos 30 años, se ha ido reconociendo cada vez más la persistencia del TDAH en esta etapa del desarrollo,5 evidenciando que de los niños diagnosticados, dos tercios continúan con la sintomatología en la edad adulta.6-7 Las manifestaciones clínicas del TDAH, cambian en la adolescencia y adultez, el DSM-V contempla criterios

del trastorno con remisión parcial o sin remisión de síntomas durante la infancia, que suelen darse a través de problemas de aprendizaje, de conducta y otros problemas neuropsiquiátricos; mientras que en la adultez, esta patología se manifiesta principalmente por síntomas de inatención y de impulsividad, ya que la hiperactividad disminuye con la edad.8-9 Por otro lado, también se ha podido comprobar que en los adultos el TDAH tiene alta comorbilidad con trastornos de ansiedad, problemas de comportamiento, trastornos del estado de ánimo y trastornos por abuso de sustancias.10 A partir de lo señalado, y del creciente interés por esta patología en el adulto, de acuerdo a su alta prevalencia e impacto funcional, surge la necesidad de trabajar en el diseño y validación del instrumento IESTADH, cuyos ítems se fundamentan en la reciente versión del Manual Diagnostico y Estadístico de enfermedades mentales DSM – V.

Materiales y métodos La investigación se enmarca en el paradigma empírico-analítico y según su método de estudio, responde al tipo cuantitativo.11-12 El abordaje teórico se da desde un modelo de procesamiento de corte analítico, en el que se requiere en un primer momento un trabajo de orden bibliográfico para identificar la variable de estudio y poder construir los procedimientos metodológicos y técnicos utilizados en la construcción de los datos.12 En relación a su finalidad, es una investigación de tipo instrumental,13 investigaciones que están encaminadas al desarrollo de pruebas y aparatos, incluyendo tanto el diseño, adaptación y/o estudio de las propiedades psicométricas de los mismos. Respecto a su temporalidad es un estudio transversal.14

Población y Muestreo

Se encuentra conformada por adultos jóvenes universitarios, hombres y mujeres entre 18 y 23 Revista Mexicana de Neurociencia

años de edad, pertenecientes a instituciones de educación superior de la ciudad de Barranquilla, Colombia. Dada la naturaleza del presente estudio, se configuró una muestra piloto de 120 participantes, balanceada en función de género (50% mujeres y 50% hombres) y edad (20% en cada grupo etario). Así mismo, la selección de la muestra se dio por criterio experto y es de tipo no probabilístico, intencional o de conveniencia, a partir de criterios de inclusión y exclusión que responden a:

Criterios de inclusión 1.

2.

3.

Nivel Educativo: Universitario.

Edad: 18-23 años. Primer o segundo semestre de carrera universitaria.

Ausencia de antecedentes clínicos significativos, que podrían explicar la presencia de los síntomas a evaluar; como traumas craneoencefálicos, síndrome de apnea del sueño, cefalea, hipertensión, Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

cambios constantes de ánimo, déficit sensorial o motor, fármaco dependencia, alcoholismos, entre otros (descartados con la aplicación de la ficha de antecedentes clínicos).

Instrumentos

Durante el desarrollo del proceso investigativo, fueron empleados los siguientes instrumentos:

Inventario exploratorio de síntomas de TDAH (IES- TDAH).

Es una lista de chequeo autoaplicada diseñada para la investigación en curso, cuyo tiempo de aplicación oscila entre 10 a 15 minutos. Dicho instrumento se encuentra conformado por 18 ítems, su objetivo es medir la prevalencia de síntomas de TDAH en adultos jóvenes por medio de la cuantificación de la sintomatología relacionada con este, teniendo en cuenta los distintos factores que inciden en la configuración de dichos síntomas y que comprometen la viabilidad de la evaluación diagnóstica y neuropsicológica de este trastorno.

El Inventario Exploratorio de Síntomas de TDAH (IES- TDAH), se encuentra constituida por dos sub-escalas, que evalúan dos criterios como son la inatención y la hiperactividad/impulsividad respectivamente. La primera de ellas abarca del ítem 1 al 9 y está dirigida a evaluar los síntomas del tipo inatento en el que se presentan interrogantes sobre la presencia de errores en las actividades laborales, deficiencia en el mantenimiento de la atención en ciertas actividades, la dificultad en el seguimiento de instrucciones, etc. La segunda subescala comprende los ítems del 10 al 18, y evalúa los síntomas característicos del tipo hiperactivo/ impulsivo, denotando interrogantes como el jugueteo de las manos, la sensación de inquietud o ansiedad, impaciencia constante, etc.

La lista de tipos de elementos individuales comprende 0 (nunca), 1 (rara vez), 2 (a veces), 3 (con frecuencia) y 4 (con mucha frecuencia). El objetivo de esta lista de chequeo es establecer con ambas sub-escalas, la prevalencia en la sintomatología del TDAH en adultos jóvenes en cuya niñez presentaron

Revista Mexicana de Neurociencia

15

el trastorno y en que forma estas afectan la funcionalidad del individuo en los diferentes aspectos de su vida. Esto, medido específicamente, a partir de los últimos criterios del instrumento, cuyos ítems del 19 al 22, estudia la presencia de síntomas antes de los 16 años de edad y la disfuncionalidad de las manifestaciones clínicas del trastorno.

Escala Wender- Utah Rating Scale (WURS) Wender Utah Rating Scale for the Attention Deficit and Hyperactivity Disorder, es una batería creada para medir la gravedad de los síntomas presentados por los adultos con TDAH. Esta prueba que se aplica en 10 a 15 minutos, mide los síntomas en siete categorías: 1. Dificultades de atención.

2. Hiperactividad/agitación.

3. Humor.

4. Labilidad afectiva.

5. Hiperreactividad emocional.

6. Desorganización.

7. Impulsividad.15

Maneja una escala de tipos de elementos individuales de 1 a 5, donde 1 corresponde a (nada en absoluto), 2 (un poco), 3 (moderadamente), 4 (bastante) y 5 (mucho). Su encabezado hace referencia a los síntomas presentados en la niñez a través de frases como: “De pequeño era (o tenía) (o estaba). Esta prueba puede ser utilizada para evaluar el estado de ánimo y cambios emocionales que se dan por el TDAH.16

Escala de TDAH según criterios del CIE-10

Esta lista de chequeo es auto-aplicable y está desarrollada para ser respondida en un periodo de 10 a 15 minutos. Dicho instrumento se encuentra conformado por 18 ítems, los cuales se encuentran divididos según los criterios de evaluación que oscilan entre inatención, hiperactividad e impulsividad. El primero mide la dificultad propia de predominio inatento que va del ítem 1 al 9, el segundo de predominio hiperactivo que va del ítem 10 al 14 y el tercero de predominio impulsivo que oscila del 15 al 18. Comprende una escala de

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

16

Fases Fase 1

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

Nombre de la fase Diseño y adaptación semántica del instrumento

Fase 2

Evaluación por jueces expertos y ajustes derivados

Fase 3

Selección de la muestra

Fase 4

Administración de los instrumentos

Fase 5

Fase 6

Captura, procesamiento y validación de la información Análisis de la validez y confiabilidad del inventario IES-TDAH

Descripción En esta fase, se realiza la delimitación conceptual y revisión de los Criterios diagnósticos del DSM-V, para construir los ítems que comprenderá el inventario exploratorio.

Una vez construido el instrumento, se pasa a evaluación por jueces, para que asignen una puntuación de 0 a 5, según indicadores de coherencia, sintaxis, semántica, pertinencia y relevancia de los ítems. Además, se les solicita realizar observaciones a cada uno de los criterios en caso de ser necesario.

A partir de las evaluaciones obtenidas, se realizan los ajustes pertinentes al instrumento.

Esta fase se llevó a cabo a través de un muestreo no probabilístico, por criterio experto, teniendo en cuenta los criterios de inclusión y exclusión designados, en aras de garantizar una muestra balanceada en función del género y la edad.

En esta fase se administraron 4 instrumentos elegidos para el estudio (Wender – UTAH Rating Scale, Escala de TDAH – Criterios CIE 10, Lista de control de síntomas para la escala de autoinforme de TDAH en adultos y IES - TDAH) y 1 encuesta de antecedentes clínicos; teniendo en cuenta el carácter transversal del mismo, por lo que su aplicación se realizó en un mismo espacio físico (salones amplios de cada una de las universidades) y temporal, bajo las condiciones ecológicas especificadas por cada autor, para la administración de cada una de las pruebas.

Esta fase se realizó a través de programas Microsoft Excel para la captura de la información y SPSS para el procesamiento estadístico de los datos.

En esta se realizó el análisis del Inventario en función del análisis descriptivo de los ítems, confiabilidad y validez (contenido, criterio y constructo).

Tabla 1. Descripción del procedimiento. tipos de elementos individuales de 0 al 4, donde 0 corresponde a (nunca), 1 (rara vez), 2 (a veces), 3 (con frecuencia) y 4 (con mucha frecuencia). El objetivo de este instrumento es evaluar la pertenencia y prevalencia de los síntomas del TDAH en adultos basándose en los criterios del sistema evaluativo CIE-10 de la OMS en 1992.17-18

Lista de control de síntomas para la Escala de Autoinforme de TDAH en Adultos (ASRS- V1.1) La Escala de Autorreporte de Tamizaje del Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad en la Vida Adulta (ASRS, por sus siglas en inglés: “Adult ADHD Self-Report Scale Symptom Checklist”) se desarrolló en conjunto con la revisión de la encuesta compuesta internacional de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta escala tiene un tiempo de aplicación oscila entre 5 a 10 minutos. Dicho instrumento se encuentra conformado por 18 ítems y evalúa la prevalencia de

Revista Mexicana de Neurociencia

los síntomas del TDAH en adultos, basándose en los criterios del sistema de la OMS para determinar las características del fenómeno en cuestión. La escala ASRS-V1.1 se compone de tres partes definidas como A, B y C. La primera va del ítem 1 al 6 y comprende la sintomatología del predominio inatento, el segundo, que va del ítem 7 al 12, identifica los síntomas del predominio hiperactivo y la tercera del predominio impulsivo.19

Procedimiento

Para llevar a cabo la validación del Inventario Exploratorio para Síntomas de TDAH (IES-TDAH), la presente investigación se ejecutó seccionada en 5 fases que son descritas en la tabla 1.

Consideraciones éticas

Todos los procesos investigativos estuvieron guiados bajo los estatutos del Colegio Colombiano de Psicólogos, COLPSIC; al Código Deontológico y Bioético del Psicólogo en Colombia y al Código de

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

Ética de la Asociación Médica Mundial (Declaración de Helsinki). De esta forma, durante el desarrollo de la investigación, se socializó con los participantes la naturaleza del proceso y que sus derechos que serían garantizados.

Resultados Análisis de la confiabilidad y validez derivados de la aplicación piloto del IESTDAH en jóvenes universitarios En relación a las puntuaciones obtenidas en el IES TDAH, los resultados arrojan una confiabilidad Alfa de Cronbach de α:,914, la cual se considera alta y da muestra de la calidad en el diseño del instrumento, de igual forma, obtuvo una media de 35.4 y una desviación estandar de 11.5, tal como se muestra en la figura 1.

30 Media= 35,44 Desviación típica= 11,558 N= 120 20

F

10

0 20,00

40,00 60,00 IESTDAH (PD)

80,00

Figura 1. Histograma Puntuación Directa IES TDAH. Nota: “F”, Frecuencia.

Revista Mexicana de Neurociencia

17

Validez de Constructo: Consistencia interna del IES TDAH

La tabla 2 evidencia que todos los ítems del instrumento guardan una correlación directamente proporcional con los puntajes totales de la escala, lo cual indica el alto nivel de consistencia interna del IES TDAH. Es de notar que se obtuvo en su mayoría altos índices de correlación ítem-escala, a excepción del ítem 14 que obtuvo la correlación más baja (0.476), todos los demás ítems fueron superiores a 0.50. Se encontró una correlación por encima de 0.70 en el ítem 8 (0.727) y correlaciones por encima de 0.60 en los ítems 3, 4, 7, 9, 11 y 12.

Validez de criterio: Correlación IES TDAH con Escalas ASRS, WURS y CIE-10

En primera instancia se estimaron los Índice Alfa de Cronbach de los instrumentos, arrojando resultados de: ASRSS (α: 0.898), WURS (α: 0.880) y CIE-10 (α: 0.890), lo cual en la muestra objeto de estudio todas las escalas obtuvieron altos índices de confiabilidad.

La tabla 3 muestra la correlación de las puntuaciones totales de las escalas aplicadas. En estos resultados se evidencia que el índice de Correlación de Pearson las puntuaciones totales arrojan una alta significancia del IES TDAH con las escalas WURS (σ: 0.684), CIE-10 (σ: 0.861) y ASRS (σ: 0.854).

Esto da evidencia de la validez de criterio, pues en esta se busca que el instrumento diseñado logre dar respuesta a la evaluación de los síntomas del TDAH, como lo hacen las otras escalas aplicadas.

En la tabla 4 se puede identificar que existe una correlación directamente proporcional de alta magnitud y estadísticamente significativa, entre los puntajes de los criterios de inatención, hiperactividad e impulsividad de las escalas ASRS, CIE-10 y con el puntaje total del IES TDAH. Además, se evidencia que las correlaciones entre el IES TDAH con respecto a los otros instrumentos aplicados son todas positivas y estadísticamente significativas. Para mejorar la descripción de los resultados es necesario señalar que en cuanto a la dimensión de inatención del IES TDAH respecto a la escalas aplicadas, se obtuvo según el índice de

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

18

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

Comete errores en actividades laborales, académicas u otras tareas, por no prestar suficiente atención a detalles en las mismas.

Tiene dificultad para mantener la atención en tareas o actividades que sean prolongadas (Por ejemplo: (lecturas, conversaciones largas, asistencia a conferencias, entre otras).

Algunas personas le han manifestado que cuando le hablan directamente parece no escuchar o que tiene la mente en otro lugar.

Le cuesta trabajo seguir instrucciones (Por ejemplo: comienza una actividad y no la finaliza).

Tiene dificultad para planificar y trabajar organizadamente en tareas u otras actividades (Por ejemplo: dificultades para mantener en orden materiales de trabajo y pertenencias, dificultad para llevar la secuencia de tareas, dificultad para manejar el tiempo.

Le disgusta realizar tareas que requieran de esfuerzo mental (por ejemplo: Completar formularios, entregar informes, etc.).

Pierde objetos o materiales necesarios para realizar trabajos u actividades (por ejemplo: lápices, llaves, gafas, cartera, celular, etc.).

Se distrae fácilmente con estímulos externos o con pensamientos que carecen de importancia durante la realización de actividades.

Olvida fácilmente actividades diarias (Por ejemplo: incumplir citas, pagar deudas, devolver llamadas, etc.).

Cuando está sentado por un tiempo prolongado, suele juguetear con las manos, mover los pies o retorcerse en el asiento.

Suele levantarse del asiento en situaciones en las que debe permanecer sentado (por ejemplo: salón de clases, lugar de trabajo, entre otras).

Tiene sensación de inquietud (por ejemplo: camina o se muestra inquieto en situaciones donde es inapropiado).

A menudo está sobre el tiempo, por lo cual actúa de manera acelerada.

Habla excesivamente.

Le cuesta trabajo esperar el turno en una conversación (por ejemplo: se precipita en dar respuestas antes que terminen de formularle preguntas, completa las frases de las demás personas, etc.).

Tiene dificultad para esperar el turno (por ejemplo: hacer filas).

Le cuesta trabajo relajarse o permanecer tranquilo durante el tiempo libre.

Interrumpe o se entromete abruptamente en actividades que otros realizan.

Media 33.36

Var. 122.669

Corr.

0.524

Alfa 0.910

33.29

122.057

0.530

0.910

33.62

119.852

0.611**

0.908

33.84

120.319

0.687**

0.907

33.71

122.091

0.522

0.910

33.64

120.955

0.518

0.911

33.37

118.621

0.609**

0.908

33.27

116.046

0.727**

0.905

33.35

118.851

0.633**

0.907

32.71

117.721

0.543

0.911

33.59

117.202

0.678**

0.906

33.74

119.218

0.679**

0.907

33.13 33.29

119.478 119.671

0.566 0.476

0.909 0.913

33.62

120.087

0.575

0.909

33.43 33.59

119.172 119.706

0.522 0.561

0.911 0.909

33.96

122.107

0.589

0.909

Tabla 2. Análisis de consistencia del IES TDAH. Nota: “Media”, Media de la escala si se elimina el elemento, “Var.”, Varianza de la escala si se elimina el elemento, “Corr.”, Correlación elemento-total corregida, “Alfa”, Alfa de Cronbach si se elimina el elemento, **, El nivel de significancia es alto, superior a 0,60.

Correlación de Pearson los siguientes puntajes: con el CIE-10 inatención σ: 0.807 y con el ASRS inatención σ: 0.686. Por otro lado en la dimensión de hiperactividad/impulsividad del IES TDAH, la Correlación de Pearson con la escala CIE 10 hiperactividad fue de σ: 0.757 y en la escala ASRS hiperactividad fue de σ: 0.672, lo cual denota una alta correlación entre los puntajes de estas. La

Revista Mexicana de Neurociencia

misma dimensión hiperactividad/impulsividad del IES TDAH, fue correlacionada con la dimensión impulsividad del CIE 10 σ: 0.748 e impulsividad de la ASRS σ: 0.811. Los anteriores resultados dan cuenta de la validez de criterio del instrumento.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

19

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

WURS (PT)

CIE-10 (PT)

ASRS (PT)

IESTDAH (PT)

Correlación de Pearson Sig. (bilateral) N Correlación de Pearson Sig. (bilateral) N Correlación de Pearson Sig. (bilateral) N Correlación de Pearson Sig. (bilateral) N

WURS (PT) 1

CIE 10 (PT) 0.661** 0.000 120 1

120 0.661** 0.000 120 0.662** 0.000 120 0.684** 0.000 120

120 0.775** 0.000 120 0.861** 0.000 120

ASRS (PT) 0.662** 0.000 120 0.775** 0.000 120 1 120 0.854** 0.000 120

IESTDAH (PT) 0.684** 0.000 120 0.861** 0.000 120 0.854** 0.000 120 1 120

Tabla 3. Correlación IES-TDAH con puntuaciones totales de la ASRS, CIE-10 y WURS. Nota: “(PT)”, Puntaje total, “WURS”, Escala Wender - Utah, “CIE-10”, Lista de chequeo de TDAH según criterios de la Clasificación Internacional de Enfermedades, “ASRS”, Lista de control de síntomas para la escala de Autoinforme de TDAH en adultos, “IESTDAH”, Inventario exploratorio de síntomas de TDAH, **, La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral).

CIE/I (PT) CIE/H (PT) CIE-10/I (PT) ASRS/I (PT) ASRS/H (PT) ASRS/IM (PT)

C/P Sig. (b) C/P Sig. (b) C/P Sig. (b) C/P Sig. (b) C/P Sig. (b) C/P Sig. (b)

CIE/I (PT) 1 0.486** 0.000 0.586** 0.000 0.642** 0.000 0.727** 0.000 0.455** 0.000

CIE/H (PT) 0.486** 0.000 1 0.675** 0.000 0.534** 0.000 0.557** 0.000 0.547** 0.000

CIE-10/I (PT) 0.586** 0.000 0.675** 0.000 1 0.535** 0.000 0.595** 0.000 0.606** 0.000

ASRS/I (PT) 0.642** 0.000 0.534** 0.000 0.535** 0.000 1 0.790** 0.000 0.585** 0.000

ASRS/H (PT) 0.727** 0.000 0.557** 0.000 0.595** 0.000 0.790** 0.000 1 0.645** 0.000

ASRS/IM (PT) 0.455** 0.000 0.547** 0.000 0.606** 0.000 0.585** 0.000 0.645** 0.000 1

IEST/I (PT) 0.807** 0.000 0.527** 0.000 0.595** 0.000 0.686** 0.000 0.799** 0.000 0.570** 0.000

IES/H-I (PT) 0.561** 0.000 0.757** 0.000 0.748** 0.000 0.606** 0.000 0.672** 0.000 0.811** 0.000

Tabla 4. Correlación de los criterios del IES-TDAH, con las subescalas de la ASRS y el CIE-10. Nota: “(PT)”, Puntaje total, “(b)”, Bilateral, “CIE/I”, CIE Inatención, “CIE/H”, CIE Hiperactividad, “CIE-10/I”, CIE-10 Impulsividad, “ASRS/I”, ASRS Inatención, “ASRS/H”, ASRS Hiperactividad, “ASRS/IM”, ASRS Impulsividad, “IEST/I”, IESTDAH Inatención, “IEST/H-I”, IESTDAH Hiperactividad-Impulsividad, **, La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral).

Discusión Los puntajes obtenidos como parte de la validez del IES TDAH, demuestran que a pesar de la dificultad que representa la definición detallada de los síntomas cognitivos y conductuales relacionados con el trastorno en estudio,20 se pudo llegar a una valoración positiva de la estructura de los ítems y su correspondencia con los subtipos clínicos. Las altas

Revista Mexicana de Neurociencia

puntuaciones permitirían afirmar que existe una alta correspondencia entre la operacionalización de los constructos de atención21 e hiperactividad/ impulsividad,22 representada en los criterios que incluye el IES TDAH. De igual modo, la escala a través de sus ítems y conforme a la valoración dada por los jueces, cumple con lo necesario para

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

20

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

evaluar la presencia de síntomas de inatención e hiperactividad/impulsividad en la edad adulta, contrario a otras escalas cuyos ítems se enfocan más a población infantil.16-22 Respecto al análisis de los grados de confiabilidad y validez de los instrumentos; se obtienen correlaciones significativas con otras escalas que han demostrado gran especificidad al momento de detectar síntomas del TDAH.5-23 Los hallazgos corroboran la importancia de realizar escalas que tengan coherencia con los criterios diagnósticos.24-26

de impulsividad e hiperactividad en una misma dimensión, la correlación de estos criterios con las dimensiones hiperactividad/impulsividad del CIE 10 y los ítems de la ASRS, arrojaron resultados que demuestran que ambos aspectos clínicos hacen parte de una misma función cognitiva que puede ser relacionada con los modelos de funciones ejecutivas,9,26-27 donde la poca planeación, control de impulsos y flexibilidad cognitiva, hacen parte de una misma red neurofuncional, teniendo como resultado la misma manifestación conductual tanto en niños como en adultos.

Por otro lado, y teniendo en cuenta que el IESTDAH al igual que el DSM-V, unifica los criterios

Conclusión Conforme a los resultados presentados los cuales evidencian la relevancia investigativa del IES-TDAH, y con el objetivo de mejorar la funcionalidad de la escala en investigaciones futuras, es pertinente: 1) hacer un análisis estadístico a mayor profundidad con una muestra mayor de sujetos y con mayor rango de edad, para obtener un mejor panorama de la confiabilidad del instrumento, y así poder correlacionar con el estandar de oro diagnóstico, 2) es igualmente necesario desarrollar un análisis

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

longitudinal en pacientes ya diagnosticados con el trastorno para identificar la sensibilidad que presenta la prueba ante los cambios en la sintomatología de los individuos y 3) basados en los resultados respecto al análisis de la correlación con los otros instrumentos, sería pertinente realizar una unificación de criterios de manera que se obtenga una herramienta que permita mejorar el proceso de diagnóstico clínico del TDAH.

Fuentes de financiamiento

Los autores manifiestan que este estudio se financió a través de convocatoria interna de investigación de la Universidad de la Costa CUC, quien reconoció los honorarios de los investigadores del presente estudio, así como los recursos materiales y económicos requeridos para la recolección y análisis de datos.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

21

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

Cardo E, Servera M. Prevalencia del trastorno de déficit de atención e hiperactividad. Revista de Neurología 2005; 40: 11-15.

Cornejo W, Osío O, Grisales H, Sánchez Y, Castillo H, Carrizosa J, et al. Prevalencia del trastorno por déficit de atención-hiperactividad en niños y adolescentes colombianos. Revista de Neurología 2005; 40: 716-722.

Barkley RA. ADHD and the nature of self-control. New York: Guilford Press, 1997.

Casas AM, Merelo CB, Diago CC, Roselló R. Influence of the symptoms of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and comorbid disorders on functioning in adulthood. Psicothema 2014; 26: 471-476.

Zamorano E, Godínez E, Vargas K, Orozco N, Medina J, Flores A, et al. Validación de constructo de la escala de autorreporte del Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) en el adulto de la Organización Mundial de la Salud en población universitaria mexicana. Rev Salud Mental 2009; 32: 343-350.

Ramos-Quiroga J. TDAH en adultos: factores genéticos, evolutivos y tratamiento farmacológico Tesis de Grado Psiquiatría y Psicología Clínica. Barcelona, España: Universidad de Barcelona, 2009.

(Accessed November 15, 2014, at http://www.tdx.cat/handle/10803/5585) Ramos-Quiroga J, Chalita P, Vidal R, Bosch R, Palomar G, Prats L, et al. Diagnóstico y tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad en adultos. Rev Neurol 2012; 54: 105-115.

Cerutti V, De la Barrera M, Donolo D. ¿Desatentos? ¿Desatendidos?: una mirada psicopedagógica del TDAH en estudiantes universitarios. Revista Chilena de Neuropsicología 2008; 3: 4-13.

Ortiz S, Jaimes A. El trastorno por déficit de atención e hiperactividad en estudiantes universitarios.

Rev Fac Med UNAM 2007; 50: 125-127.

Rodríguez-Molinero L, Villalobos J, Garrido M, Sacristán A, Martínez M, Ruiz F. Estudio psicométrico-clínico de prevalencia y comorbilidad del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en Castilla y León (España). Revista pediatría de atención primaria 2009; 11: 251270.

Cegarra J. Metodología de la investigación científica y tecnológica. Madrid: Díaz de Santos, 2004.

Hernández R, Fernández C, Baptista P. Metodología de la Investigación. 5ta ed. México: McGraw Hill, 2010.

León O, Montero I. Clasificación y descripción de las metodologías de investigación en Psicología.

Revista Internacional de Psicología Clínica y de la Salud / International Journal of Clinical and Health Psychology 2002; 2: 503-508.

Henríquez G, Barriga O. El rombo de la Investigación. Cinta de Moebio 2005, 23: 1-8.

Pineda D, Trujillo N, Aguirre D, Arango JC, Hincapié L. Utilidad de la escala Wender-Utah y de las escalas de síntomas para el diagnóstico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad familiar en adultos. Validez convergente y concurrente. Rev Neurol 2010; 50: 207-216.

Valdizán J, Izaguerri A. Trastorno por déficit de atención/hiperactividad en adultos. Revista de Neurología 2009; 48: 95-99.

León-Jacobus A, Valle-Cordoba S, Florez-Niño Y. Diseño y validación piloto del inventario exploratorio de síntomas de TDAH (IES-TDAH) ajustado al DSM-V en jóvenes universitarios (Trabajo de Grado). Barranquilla, Colombia: Universidad de la Costa, 2013. http://repositorio.cuc.edu.co/ xmlui/handle/11323/131 Espina A, Ortego, A. Guía práctica para los trastornos de déficit atencional con/sin hiperactividad. http://www.clinicadeldoctorherrero.es/app/download/5792087226/Guia+TDAH.ESCALAS.pdf Acosta-López J, Cervantes-Henríquez ML, Jimenez-Figueroa G, Nuñez-Barragan M, Sanchez-Rojas M, Puentes-Rozo P. Uso de una escala comportamental Wender Utah para evaluar en retrospectiva trastorno de atención-hiperactividad en adultos de la ciudad de Barranquilla. Universidad y Salud 2013; 15:45-61.

Pliszka SR. Subtyping ADHD based on comorbidity. ADHD Report 2006; 14: 1-5.

Barckley R. Avances en el diagnóstico y la subclasificación del trastorno por déficit de atención/ hiperactividad: ¿Qué puede pasar en el futuro respecto al DSM-V?. Rev Neurol 2009; 48: 101-106.

Ramos-Quiroga J, Bosch R, Castells X, Nogueira M, García E, Casas M. Trastorno por déficit de atención con hiperactividad en adultos: caracterización clínica y terapéutica. Rev Neurol 2006; 42: 600-606.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

22

Contribución Original.

Inventario de síntomas de TDAH / DSM-V

23. Montiel C, Ortiz S, Jaimes A, González Z. Prevalencia del trastorno por déficit de atenciónhiperactividad en estudiantes universitarios venezolanos. Investigación Clínica 2012; 53: 353-364.

24. Adler L, Kessler R, Spencer T. Instrucciones para contestar la Escala de Auto-reporte de 25.

26.

27.

síntomas de TDAH en Adultos (ASRS-V1.1) http://www.neuropediatrica.com/descargas/tests/ AUTOREPORTE%20TDA%20ADUL.pdf Burin D, Drake M, Harris P, eds. Evaluación neuropsicológica en adultos. Buenos Aires, Argentina: Editorial Paidós, 2007: 27-59.

León S, Lichinsky A, Rivera L, Castellá H, Grevet E, Medrano A. Algoritmo de tratamiento multimodal para adultos Latinoamericanos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Rev Salud Mental 2009; 32, 45-53.

Cabanyes J, García D. Trastorno por déficit de atención e hiperactividad en el adulto: Perspectivas actuales. Psiquiatría biológica: publicación oficial de la sociedad española de psiquiatría biológica 2006; 13: 86 -94.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

23

Contribución Original Ángela María PolancoBarreto,1 Humberto ArboledaBustos,1 María Cristina Pinto,1 Jorge Enrique Ávila,1 Rafael Vásquez1

Grupo de la Maestría en Neurociencias, Universidad Nacional de Colombia, Colombia.

TDAH con y sin ansiedad en niños: Caracterización clínica, sociodemográfica y neuropsicológica ADHD with and without anxiety in children: Clinical, socio-demographic and neuropsychological characterization

1

Resumen Introducción:

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) con trastorno de ansiedad (TA) ha evidenciado tener una mayor complejidad clínica en comparación con el TDAH sin comorbilidad. Esta investigación se concibió para poder comprender mejor el cuadro del TDAH y entender mejor la variabilidad que puede llegar a darse con la comorbilidad.

Objetivo: Determinar la caracterización clínica, sociodemográfica y neuropsicológica de niños diagnosticados con TDAH con y sin ansiedad e identificar diferencias significativas entre los grupos.

Métodos: La muestra se compuso por 30 casos diagnosticados con

TDAH con ansiedad, 29 con TDAH sin comorbilidad y 33 controles. Se diseñó un cuestionario para identificar la sociodemografía, se recogió datos de su historial clínico y una entrevista. Se construyó una base de datos para la organización de los mismos, se retomaron los resultados y el análisis de la caracterización neuropsicológica.

Resultados: Existen diferencias significativas en los resultados de la

caracterización de los dos grupos de casos, generando especialmente en el grupo de la comorbilidad factores diferentes en comparación con el grupo de TDAH sin ansiedad, que se acerca a presentar factores de riesgo asociados a crianza.

Palabras clave.

Caracterización neuropsicológica, trastorno de ansiedad, trastorno de déficit de atención, sociodemográfica.

Revista Mexicana de Neurociencia

Conclusiones:

El cuadro clínico, sociodemográfico y neuropsicológico de los dos grupos tiene una evolución del trastorno diferente.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

24

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

Abstract Introduction: The attention deficit hyperactivity

disorder (ADHD) with anxiety disorder (AD) has shown to have greater clinical complexity in comparison with ADHD without comorbidity. This investigation was coceived to better understand the picture of ADHD and to understand the possible variability that can come with comorbidity.

Objective:

To determine the clinical, sociodemographic and neuropsychological characterization of children diagnosed with ADHD with and without anxiety and identify significant differences between groups.

Methods:

The sample consisted of 30 patients diagnosed with ADHD with anxiety, 29 with ADHD but without comorbidity and 33 controls.

A questionnaire was designed to identify the sociodemographic data, medical history and an interview was collected. A database for organizing

data was constructed, the results and analysis of neuropsychological characterization are here sumarized.

Results: There are significant differences in the

results of the characterization of the two groups of cases, especially with respect to risk factors associated with nurture in the comorbidity group, as compared with the ADHD group without anxiety.

Conclusions:

The clinical, demographic and neuropsychological picture of the two groups implyes a different evolution of the disorder.

Keywords Anxiety disorder, attention deficit hyperactivity disorder, neuropsychological characterization, sociodemographic.

Correspondencia: Departamento de Neurociencias. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá D.C., Colombia.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

25

Introducción La etiología del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) ha sido bastante compleja y multifactorial, pues se han identificado componentes biológicos y factores medio ambientales que pueden estar incidiendo en su desarrollo. Se ha relacionado el TDAH a inadecuados cuidados en la etapa pre y perinatal, donde posiblemente se ha dado el consumo de sustancias psicoactivas, estrés, preeclampsia, amenazas de aborto, diabetes gestacional, parto prematuro e hipoxia, entre otros.1,2 Igualmente se le ha atribuido a modificaciones ambientales, como a procesos alimenticios, específicamente endulzantes artificiales; sin embargo, hasta el momento no se ha confirmado del todo si efectivamente es un predisponente.3,4 También a la exposición de los menores al plomo, y aunque se ha reconocido al metal como tóxico, se ha encontrado que no todos los niños que han estado expuestos a este metal puedan llegar a desarrollar un cuadro de TDAH.5 También se han reconocido otros factores como la disgregación social, la modificación de dinámicas familiares y la adversidad psicosocial, como condiciones que pueden generar alteraciones mentales tanto en adultos como en niños, entre esas posiblemente el desarrollo de TDAH.

Hoy en día, parte de hacer un reconocimiento de un buen diagnóstico, no es solamente asegurar que cumpla con los criterios del DSM IV o del CIE 10, es fundamental también analizar si el trastorno viene en comorbilidad con otros trastornos, los cuales se están convirtiendo en ejes fundamentales para hacer procesos investigativos y por supuesto terapéuticos. En estos avances investigativos se ha permitido ver que el 60% de los casos de TDAH vienen en comorbilidad con otros trastornos.

En un estudio realizado en Colombia en población paisa, se encontró asociación del TDAH a otros trastornos como: abuso de alcohol (55.6%), disocial (50%), oposicional desafiante (25.4%) y fobia simple (25%).6,7 Sin embargo no hay datos frente que relacionen el TDAH con el Trastorno de Ansiedad (TA). En el caso específico que compete a esta investigación, se realizó un análisis de TDAH con TA, en el que se ha considerado que tiene una incidencia del 40%-46% de la población afectada por el TDAH.8,9

Materiales y métodos Los criterios de inclusión fueron: niños y niñas con edades entre 7 y 14 años de edad, con diagnóstico establecido según criterios del DSM-IV-TR para el trastorno de déficit de atención e hiperactividad, para ello se aplicó la escala de SNAP IV tanto a docentes como a padres. Para determinar la comorbilidad del trastorno de ansiedad se aplicaron las escalas de STAIC y SCARED, en edades superiores a los 8 años de edad, y en los niños menores de 8 años se les aplicó la Escala de Achenbach. Para identificar la capacidad intelectual global y descartar posible retraso mental se utilizó el test de matrices progresivas denominada RAVEN, además del análisis de los resultados a nivel global de las pruebas cognoscitivas aplicadas.

La firma del consentimiento informado por parte

Revista Mexicana de Neurociencia

de los representantes legales de los menores y aprobación (asentimiento informado) por parte de los participantes.9 Dentro del procedimiento se aplicó un instrumento (cuestionario) y una entrevista (Figura 1). Se realizó análisis descriptivo, prueba de hipótesis (Fisher), razón de riesgo y riesgo relativo a través del programa estadístico de Minitap 15 y Herramientas Excel.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

26

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

Antecedentes Biológicos Condiciones pre, peri y postnatales.

Antecedentes Médicos Condiciones médicas actuales (problemas alérgicos y otras comorbilidades).

Datos Sociodemográficos Género, estrato, tipo de institución y nivel educativo.

Antecedentes escolares Pautas de crianza Rendimiento actual del Trabajo en equipo entre menor y adaptación los padres, dedicación de escolar. tiempo a los hijos y tipo de castigos más frecuentes.

Figura 1. Cuestionario que se aplicó a los individuos.

Resultados Para comprender los resultados es importante tomar en cuenta que cuando se hace un análisis de asociación el resultado del valor de p deberá ser menor a 0.05, para corroborar la existencia de una Variable Género El tipo de institución Escolaridad de la madre Escolaridad del padre Embarazo deseado Término del parto Post- alimentación Problemas respiratorios Higiene del sueño Tiempo de sueño Aprendizaje Dedicación de tiempo Coherencia en normas Trabajo en equipo de los padres Los adultos se ofuscan fácilmente t. de ver T.V. a la semana Rutinas en casa

asociación entre el resultado y el trastorno en este caso (Tabla 1).

Las variables que tuvieron asociación de TDHA con

Datos Sociodemográficos Mayor respuesta Fisher P-valor TDAH + TA/Control TDAH /Control Masculino 0.005 0.0003549 Institución Pública 0.04 0.021 Menor 0.04 0.04 Menor 0.0839 Datos insuficientes Antecedentes Biológicos Respuesta negativa (No) 0.018 0.00002 Anormal 0.20 0.318 Leche de fórmula 0.003 0.87 Antecedentes Médicos Rinitis 0.20 0.318 Dormir con la progenitora 1 0.009 8 horas o menos 0.023 0.068 Antecedentes Escolares Dificultades significativas 0.0000 0.000240 Pautas de Crianza No le dedican 0.012 0.0035 No hay 0.0032 0.019 No hay 0.156 0.001 Si 0.04 0.113 Más de 20 horas 0.247 0.0105 No hay 0.040 0.168

Tabla 1. Resultado de las entrevistas y encuestas.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

27

ansiedad, sin ansiedad y las comunes entre ambas se resumen en la Tabla 2.

En la figura 2 se observa la comparación de la medias de los parámetros evaluados en cada uno de los grupos.

TDAH con ansiedad • La alimentación en los primeros meses fue leche de fórmula.

• El tiempo de sueño del menor de 8 horas o menos • Los adultos responsables de la crianza se ofuscaban fácilmente

Antecedentes De Riesgo Significativos En común • Predominó el género masculino • La institución educativa a la que asiste es pública.

• Bajo nivel educativo de la madre • El embarazo no fuera deseado • Dificultades en el aprendizaje • Falta de coherencia en normas en la crianza

TDAH sin ansiedad • Predominó que el menor solo viva con la progenitora.

• Duerma acompañado en la misma cama con la progenitora.

• Falta de trabajo en equipo entre los adultos responsables de la crianza.

Tabla 2. Características de TDAH son ansiedad, sin ansiedad y las comunes entre ambas.

Figura 2. Resultados neuropsicológicos.

Discusión El primer resultado relevante fue el género, en el cual se identificó que en el trastorno sigue predominando género masculino ya sea con o sin TA como se ha observado en otras poblaciones.10-12 Frente al tipo de institución si era pública o Revista Mexicana de Neurociencia

privada, se evidenció mayor concentración del trastorno ya sea con o sin la comorbilidad en los colegios públicos, al contrario de los colegios privados, donde fue mayor la concentración de los controles, que adicionalmente estos resultados no Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

28

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

dependieron del estrato socioeconómico, ya que muchos casos fueron de estrato tres pertenecientes a instituciones públicas, en este caso si se quisiera profundizar en el tipo de institución se hubiera considerado solo 3 aspectos: 1. En general se ha encontrado que en los colegios públicos hay mayor fracaso escolar que en los privados.

2. En Colombia los colegios públicos y privados se diferencian en varios aspectos, como su propuesta educativa, innovaciones pedagógicas y recursos tecnológicos, científicos, informativos deportivos, terapéuticos y lúdicos.

3. Estudios han demostrado que las experiencias cognitivas en cuanto a riqueza y calidad de la educación recibida y el tipo de oportunidades de aprendizaje que le ofrece un menor en todo su desarrollo, pueden llegar a predecir el nivel de varios procesos psicológicos y la probabilidad de éxito que estos pueden llegar a tener.13-18 Se ha evidenciado en otros artículos que el nivel de preparación de los padres mientras más bajo, puede constituirse en un factor de riesgo externo para el TDAH. En esta investigación se demostró la veracidad de esta premisa, ya que mientras más alto fue el grado de preparación de los progenitores disminuyó el riesgo de general el TDAH, sin embargo, lo llamativo es que a nivel de estadística la significancia se da especialmente en la preparación de la progenitora y ello está relacionado con estudios que han realizado en Colombia frente a los estilos de crianza donde se ha identificado cómo la madre tiene un papel fundamental en la crianza de los hijos en todas las regiones de nuestro país, pues ella es la figura encargada de establecer las normas y reglas en el hogar, permanece más tiempo con los hijos y es la principal proveedora de afecto, contrario al padre quien está un poco más ausente en el rol, su principal función es proveer económicamente y aunque si es determinante, por ejemplo en los momentos de corrección y establecimiento de castigos, no lo es en el control directo del comportamiento de los niños.19-21 Es posible que el nivel de preparación les otorgue más herramientas intelectuales y físicas al

Revista Mexicana de Neurociencia

momento de asumir la crianza y promueva en ellos constantemente una retroalimentación frente a los esquemas de las pautas adecuadas y por ende de ese componente regulador externo del padre.22 Dentro del mismo campo familiar, otro factor de riesgo externo es que los menores pertenezcan a familias que manejen disgregación, como resultó en esta investigación, solo se utilizaron dos variables para analizar: ¿Qué tipo de relación tienen los padres de familia? y ¿con quién vive actualmente el menor?. En estas variables predominó que los controles se concentraron sobretodo en familias conformadas por padre y madre e hijos. El grupo de la comorbilidad en datos estuvo muy cercano al grupo control por el contrario el grupo de TDAH sin comorbilidad si tuvo diferencias marcadas con los otros grupos.23 Se detectó una asociación estadísticamente significativa entre las familias compuestas por madres solteras y este grupo; sería interesante tratar de profundizar en el tema pues el que una mujer esté sola asumiendo un hogar y la crianza como tal de su hijo puede tener implicaciones como el que sean más vulnerables no solo a situación de pobreza, sino también inciden en la falta de dedicación a su hijo y por ende la ausencia de una crianza más asertiva y pertinente, factores que han sido considerados de riesgo en otras circunstancias para el TDAH, siendo además coincidente con que en este grupo al momento de preguntarle el tiempo que los menores le dedicaban a la televisión y se encontró que era más de 20 horas semanales; en este caso se puede inferir una posible carencia de regulación en el proceso de formación, que como se ha visto tiene una alta incidencia en el desarrollo del trastorno.24-27 Dentro de los antecedentes biológicos se identificó de entrada que el no deseo de asumir el embarazo, definido como aquellos que ocurren en un momento poco favorable, inoportuno o que se dan una persona que ya no quiere reproducirse, puede asociarse al TDAH lo cual sugiere una contribución al desarrollo del trastorno. Se sabe que esta variable de por sí es una problemática especialmente de países en vía de desarrollo que llegan a desencadenar otras que impactan negativamente para la misma sociedad, como problemas de conducta y delincuencia en

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

general. Sin embargo, dentro de este espacio trata de comprender que esta relación debería tomar en cuenta otras variables como el posible estrés que sufrió la madre en esta etapa y en la cual se ha identificado en otros estudios que inciden en algunos alteraciones en el desarrollo.28 Igualmente fue llamativo en esta etapa, el tipo de leche que el menor recibió en los primeros meses, dado el resultado estadísticamente significativo de la leche de fórmula al grupo del TDAH con comorbilidad, donde también se destacó los cuadros alérgicos aunque estadísticamente no fue significativo, corroborando con lo que mencionan los estudios donde el consumo de leche de fórmula puede ser un riesgo para el desarrollo de alergias, alteración del sueño y con el tiempo para el adecuado manejo de las emociones.29 Dentro de los antecedentes médicos, la existencia de antecedentes psiquiátricos y/o neurológicos se evidenció en el grupo que presentaba comorbilidad, porcentualmente fue mayor la identificación de estos antecedentes, adicionalmente estos fueron netamente psiquiátricos (ansiedad y depresión).

Estos resultados son congruentes con lo que anteriormente ya ha sido reportado.30,31 En la variable sueño, solo se tomaron en cuenta el tiempo que dedicaban en las noches a dormir y si dormía solo en la cama, destacando diferencias entre los grupos, ya que se encontró que mientras más era el tiempo de sueño se asoció al grupo control y por el contrario mientras menos era el tiempo se asoció significativamente al TDAH con comorbilidad, donde también se encontró un porcentaje importante, aunque no significativo de cuadro alérgico. Se sabe que el tener inadecuados manejos de ansiedad puede afectar el sueño; como también el que presente problemas respiratorios que como consecuencia, puede generar alteraciones de atención, ansiedad, memoria y estructuración espacial.32 En este estudio no se pudo determinar si como tal los menores pudieron haber presentado una alteración o trastorno de sueño, sin embargo es una variable que ha sido importante en varias investigaciones. Se han identificado diferencias

Revista Mexicana de Neurociencia

29

en la arquitectura del sueño entre las personas con autismo y otros trastornos del desarrollo como el TDAH. Específicamente en el TDAH se ha detectado que las alteraciones pueden ser de tipo funcional en cuanto a la misma estabilidad y eficiencia del sueño, por lo tanto es probable que la dificultad se encuentre en las pautas de higiene de sueño. Se determinó evaluar el tiempo de sueño considerando entre otras cosas que es parte de la higiene del sueño al igual que el que duerma solo o acompañado, siendo importante ver que existe asociación estadísticamente significativa con el grupo de TDAH sin comorbilidad, sin embargo puede estar relacionado a otras variables, como el predominio en este grupo ser hijos de madres solas.33,34 Dentro del cuadro diagnóstico, se buscó identificar la incidencia de fracaso escolar de tipo primario o secundario en los grupos en estudio, este definido por pérdida de materias, rendimiento académico entre regular y malo, adaptabilidad escolar y pérdida de año de escuela, entre otras.35,36 Los resultados demostraron un alto porcentaje de afectación al grupo con comorbilidad, además de reafirmarse a través de su rendimiento académico, el cual se centró entre regular y malo, encontrándose este en 83%. Es sabido que dentro de las comorbilidades de TDAH, está el de problemas o dificultades del aprendizaje, sin embargo esta comorbilidad es menor, los más significativos son los trastornos en la conducta y ansiedad. Igualmente es reconocido que los menores que solo presentan trastorno de ansiedad pueden interferir en los procesos académicos, especialmente de forma marcada en el rendimiento escolar y por supuesto en el funcionamiento social y familiar que con el tiempo si no son intervenidos puede terminar en la adultez con trastorno depresivo o igualmente ansioso.37,38 Estos resultados invitan a evaluar la presencia de síntomas distintos a los establecidos para TDAH, pues pueden resultar útiles para determinar la especificidad del cuadro clínico y por ende generar la pertinencia en el tratamiento.39 Frente a los resultados identificados en los componentes de crianza, se tomaron en cuenta variables que permitieran detectar factores

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

30

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

CRIANZA MEDIO

LENGUAJE INTERNO

EVOLUCIÓN

Regula

FUNCIONES EJECUTIVAS

Regula

COMPORTAMIENTO

CONDICIONES BIOLÓGICAS

Figura 3. Proceso de regulación del comportamiento. básicos para la funcionalidad de la misma, es decir una buena comunicación y respeto entre los padres y acompañantes (abuelos, tíos, etc), al momento de ejercer la autoridad, la coherencia en las normas que se aplican, si los adultos se ofuscaban fácilmente y el tipo de correctivos o castigo que más utilizan; todo ello partiendo de la hipótesis de que podría ser relevante en el proceso formativo en cuanto a la emocionalidad y la cognición en el desarrollo, y se esperaba que tuviera cierta incidencia, más no que fuera estadísticamente significativo como se evidenció en este estudio.40 Los resultados en general, mostraron una necesidad de generar conciencia de una previa preparación para ser padres, haciendo ver la importancia de generar mecanismos más coherentes y dignificantes para los niños. No es necesario hacer un estudio de 300 personas para determinar su relevancia, con solo el análisis clínico de un niño donde se detecte disfuncionalidad en la dinámica familiar y por ende el menor pueda verse afectado ya sea que desarrolle un trastorno o no, para requerir de entrada ser intervenido.41 Es aquí donde es importante mencionar que si bien es cierto las funciones ejecutivas son las que guían nuestros pasos y por ende regulan el comportamiento, que de hecho es una de las principales alteraciones en el TDAH,42,43 existe un componente regulador de estas funciones, que es el lenguaje interno, sin embargo este antes de haber sido interno fue externo y ese primer lenguaje externo lo asumen los adultos que pertenecen al primer entorno donde se desarrolla el menor, quien le transmite todo un código evolutivo para poder adaptarse al mismo entorno y favorece todos los procesos madurativos. Por lo tanto, la conducta humana está organizada y controlada por intenciones reales (del propio individuo) y por intenciones atribuidas por otros (provenientes de la interacción con los

Revista Mexicana de Neurociencia

demás),44,45 entonces se puede inferir que si este lenguaje que aún es ente regulador externo, no es coherente, preciso, respetuoso, con planeación y organización, caracterizado por ser pobre en su simbología, probablemente al momento de condensarse y convertirse en ese ente regulador interno ya vendría con fallas. Algo más claro es el hecho de evidenciarse una asociación significativa entre si los adultos que se ofuscan fácilmente con comorbilidad, se puede sugerir que cuando se grita, desespera o fácilmente se enoja probablemente el primer mensaje para el menor es la dificultad para manejar las propias emociones y el temor que aparece como un fantasma, que de alguna forma saboteará su desarrollo emocional y cognoscitivo.

Es así que se va desarrollando en general cada uno de los procesos psicológicos en el ser humano, que de acuerdo a teóricos como Vigotsky, esta surge dos veces en la psique de un niño; primero como parte de una función material, social, externa y después como una función ideal, individual e interna, aunque para ello también deben existir previamente condiciones biológicas.46 Al hacer comparación con resultados neuropsicológicos, es claro como el proceso comorbido complejiza el cuadro clínico. Sin embargo, también ha sido llamativo que precisamente en los niños diagnosticados con TDAH sin TA, evidencie sobre todo alteración en inhibición, que es donde tuvo un pico más bajo (flexibilización cognitiva- tuvo mayor de total de errores), proceso que hace parte de las funciones ejecutivas. Este resultado, permite tener mayor claridad de la importancia del adulto como el primer ente regulador del comportamiento conformador de un lenguaje externo, que con el tiempo éste deberá condensarse y convertirse en un ente regulador interno (Figura 3).

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

31

Conclusión •

•

Los antecedentes de los grupos de los casos tuvo variaciones entre ellos, ya sea de tipo biológico o ambiental, lo cual sugiere que la incidencia del desarrollo de TDAH con ansiedad es diferente al TDAH sin ansiedad.

Los resultados mostraron que el comportamiento neuropsicológico de los grupos del trastorno son diferentes entre ellos, y si se asocia también a ser distintos en su etiología entonces se puede considerar que son más bien dos entidades diferentes, que coinciden en algunos síntomas.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

•

•

Componentes sociales, ambientales y de crianza influyen en el desarrollo del TDAH ya sea con o sin comorbilidad, pero con diferencias importantes entre ellos.

Componentes de crianza específicamente en procesos de regulación que inicialmente se dan externos, tienen una incidencia significativa en el desarrollo del TDAH, especialmente en la capacidad de inhibición proceso fundamental dentro de las funciones ejecutivas.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

32

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Faraone SV, Mick E. Molecular Genetics of Attention Deficit Hyperactivity. Psychiatr Clin North Am 2010; 33: 159-180.

Selvaraj S, Gdlewska B, Norbury R, Bose S, Turkheimer F, Stokes P, Rhodes R. Common SNPs and Haplotypes in DGKH are associated with Bipolar Disorder and Schizophrenia in the Chinese han Population. Mol Psychiatry 2010; 16: 473-475.

Bierdeman J, Faraone S. V, Mick E, Spencer T, Wilens T, Keily K, et al. High Risk for Attention – Deficit / Hiperactivity Disorder Among Children of Parents with Childhood onset of the disorder a pilot study. Am J Psychiatry 1995; 152: 431-435. http://www.acmor.org.mx/cuam/biol/203dulceoveneno.pdf Stephen VF, Biederman J. Neurobiology of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: 951-958.

Pineda D, Ardila A, Rosselli M, Arias BE, Henao GC, Gomez L, et al. Prevalence on the Attention Deficit Hiperactivity Simptoms in four – to -17 years. General Population Children. J Abnorm Child Psychol 1999; 27: 455-462.

Pineda D, Lopera F, Palacios JD, Ramirez D, Henao GC, Prevalence Estimation of Attention – Deficit/ Hyperactivity Disorder: Differencial Diagnoses and Comorbilidades in a Columbian Sample. Int J Neurosci 2003; 113: 49 -72.

Henríquez M, Zamorano F, Rothhammer F, Aboitiz F. Modelos Neurocognitivos para el Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad y sus Implicaciones en el Reconocimiento de Endofenotipos. Rev Neurol 2010; 50: 109-116.

American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4 ed.

Washington D. C. 1994.

Cardo E, Servera-Barceló M, Prevalencia del trastorno de déficit de atención e hiperactividad. Rev Neurol 2005; 40(Supl 1): S11-S15.

Vélez van Meerbeke A, Talero Gutiérrez C, González Reyes R, Ibáñez Pinilla M. Prevalencia de trastorno por déficit de atención con hiperactividad en estudiantes de escuelas de Bogotá, Colombia. Acta Neurol Colomb 2008; 24: 6-12.

Pinto MC. Asociación de polimorfismos funcionales en genes candidatos dat1 y drd4, y características neuropsicológicas en atención y funciones ejecutivas en población de niños, niñas y adolescentes con diagnóstico de déficit de atención e hiperactividad, del centro de Colombia. Tesis de la Maestría en Neurociencias 2012. Universidad Nacional.

Azumendi E., Los colegios públicos sufren mayor fracaso escolar que los privados en todas las etapas. Perio El País. 27 de agosto del 2006. http://elpais.com/diario/2006/08/27/ paisvasco/1156707600_850215.html http://www.colombiaaprende.edu.co/html/home/1592/article-74968.html Cadavid N, Del Río P. Memoria de trabajo verbal y su relación con variables Socio-demográficas en niños colombianos. Acta Colombiana de Psicología 2012; 15: 99-109.

McLoyd V.C. Socioeconomic disadvantage and child development. American Psychologist 1998; 53: 185-204.

Patton N, McDonald C, Thomas-Tate S, Love M. Examing relationships among dialect variation, literacy skills and school context in first grade. J Speech Lang Hear Res 2010; 53: 126-145.

Ardila VA, Rosselli M, Matute E, Guajardo S. The influence of the parents´ educational level on the development of executive functions. Dev Neuropsychol 2005; 28: 539-560.

Tenorio MC. Pautas y prácticas de crianza en familias colombianas. Bogotá, Colombia, Ministerio de Educación y Organización de Estados Americanos.2000.

Simarra J. Socialización y prácticas de crianza en Colombia 1992/2002: Estado del conocimiento yrecomendaciones para la Política Pública en Infancia y Familia. Bogotá, UNICEF, Versión Final.

2002.

Tenorio MC. Pautas y prácticas de crianza en familias colombianas. Bogotá, Colombia, Ministerio deEducación yOrganización de Estados Americanos 2002.

Thapar A, Cooper M, Jefferies R, Stergiakouli E. What causes attention deficit hyperactivity disorder? Arch Dis Child 2012; 97: 260-265 Nigg, Joel T. What causes ADHD?: Understanding what goes wrong and why. Guilford Press. New Yorik. Reediciones en el 2009 y en el 2011 (ebook).

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

TDAH con y sin ansiedad en niños

33

24. Needleman HL .The neuropsychiatric implications of low level exposure to lead. Psychol Med 1982; 12: 461-463.

25. Montiel C, Montiel I, Peña JA. Clima familiar en el trastorno por déficit de atención-hiperactividad.

Psicología Conductual 2005; 13: 297-310.

26. Roselló B, García R, Tárraga R, Mulas F. El papel de los padres en el desarrollo y aprendizaje de 27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

los niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Rev Neurol 2003; 36 (Supl 1): S79-S84 Rodríguez N. Los efectos de la ausencia paterna en el vinculo con la madre y la pareja. Tesis de Maestría de Psicología Clínica. Universidad Javeriana 2010.

Langer A. El embarazo no deseado: impacto sobre la salud y la sociedad en América Latina y el Caribe. Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 2002; 11: 192-205.

Garcia M. Lactancia artificial: Técnica, indicaciones, formulas especiales. Pediatr Integral 2007; XI: 318-326.

Bierdeman J, Newcorn J, Sprich S. Comorbidity of Attention Deficit Disorden Wich Conduct Depressive, Anxiety and other Disorders. American Journal of Psyquiatry, 1991; 148: 564-577.

Torrades-Oliva S. Ansiedad y depresión. Evidencias genéticas. Offarm 2004; 23: 126-129.

Esteller E, Barceló M, Segarra F, Piñeiro Z, Pujol A, Matiñó E, ManeJ. Alteraciones neurocognitivos y conductuales en los trastornos respiratorios del sueño infantil. Acta Otorrinolaringológica Española 2013; 60: 325-331.

Idiazábal MA, Martínez A. Sueño en los trastornos del neurodesarrollo. Rev Neurol 2009; 48: S13-S16.

Valdizán JR. Trastornos generalizados del desarrollo y sueño. Rev Neurol 2005; 41: S135-S138.

Escudero JM, González MT, Martínez B. El fracaso escolar como exclusión educativa: comprensión, políticas y prácticas. Rev iberoamericana de educación 2009; 50: 41-64.

Martínez-García JS. Fracaso escolar, clase social y política educativa. Viejo Topo 2009; 238: 44-49.

Mardomingo-Sanz MJ. Características Clínicas de los Trastornos de Ansiedad. Rev Pediatr Aten Primaria 2001; 3: 237-247.

Romero K, Canals J, Hernández C, Jané MC, Viñas F, Doménech E. Comorbilidad entre los factores de ansiedad del SCAREDy la sintomatología depresiva en niños de 8-12 años. Psicothema 2010; 22: 613-618 Romero K, Canals J, Hernández C, Jané MC, Viñas F, Doménech E. Comorbilidad entre los factores de ansiedad del SCAREDy la sintomatología depresiva en niños de 8-12 años. Psicothema 2010; 22: 613-618.

Montiel C, Montiel I, Peña JA. Clima familiar en el trastorno por déficit de atención-hiperactividad.

Psicología Conductual 2005; 13: 297-310.

León-Urquijo AP, Jiménez-Rojas AM, Restrepo-Ramírez G. El trastorno por déficit de atención en el sector oficial Armenia. Revista Q: Educación Comunicación Tecnología 2010; 5: 6-18.

Artigas J. Comorbilidad en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Rev Neurol 2003; 36: S68-S78.

López AJ, Serrano I, De Llano JM, Delgado J, Alberola S, Sánchez MI. Utilidad del test de stroop en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Rev Neurol 2010; 50; 333-340.

Vigotsky L. (1934). Pensamiento y lenguaje.Buenos Aires, Fausto, 1998.

Rogoff, Barbara (1990/1993). El desarrollo cognitivo en el contexto sociocultural. En: Aprendices del pensamiento. El desarrollo cognitivo en el contexto social, (Cognición y desarrollo humano, 27).

Barcelona: Paidós. pp. 25-43. vRosselli M, Jurado MB, Matute E. Las funciones ejecutivas a través de la vida. Rev Neuropsicología, Neuropsiquiatría y Neurociencias 2008; 8: 23-46.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

34

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

Contribución Original María Guadalupe GonzálezOsornio,1 Feggy OstroskyShejet,1 Lizbeth I. SandovalOlivares,2 Daniel A. Santana-Vargas,3 Reyes HaroValencia,4 Alisha Susana Drisell Hernández-Montiel,2 Brianna Bruggeman,2 Fiacro JiménezPonce5

Laboratory of Psychophysiology and Neuropsychology, School of Psychology, UNAM, México City, México.

2 School of Life Sciences. ITESM México City, México.

3 General Hospital of Mexico.

México City, México.

4 Research Division Medicine School. UNAM, México City, México.

5 Research Department Medical Direction. ISSSTE, México City, México.

1

Long-term neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease who have undergone unilateral pallidotomy Efectos neuropsicológicos a largo plazo en pacientes con enfermedad de Parkinson que han sido sometidos a palidotomía unilateral

Abstract Introduction: Unilateral posteroventral pallidotomy (UPVP) has

proven an effective treatment of motor symptoms in patients with advanced stages of Parkinson’s disease (PD), however, the cognitive effects have not been clearly defined.

Objective: The aim of this study was to assess the clinical outcome of UPVP and its neuropsychological effects.

Methods: For this study we studied 10 subjects with advanced PD

who underwent UPVP and 10 subjects with advanced PD who were candidates for surgery but did not undergo the surgery (control), with the follow administered tests mini-mental Parkinson (MMP), NEUROPSI, Beck depression inventory (BDI), beck anxiety inventory (BAI), and a statistical analyses with a Wilcoxon rank-sum test compared the pre-operative and 12-month values and their changes across patients and between groups.

Results:

Neuropsychological testing revealed declines in visual detection but improvements on 20-minute delayed verbal recall at 12-month follow-up from UPVP.

Conclusions: Visual disorders could be related to affections of the Keywords Globus pallidus, pallidotomy, Parkinson’s disease, neuropsychology.

Revista Mexicana de Neurociencia

pathway between the thalamus and posterior parietal cortical areas.

The increase in delayed recall could be associated with an increased L-dopa effect from the basal ganglia to the prefrontal dorsolateral cortex related with UPVP.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

35

Resumen Introducción:

La palidotomía posteroventral unilateral (UPVP) ha resultado un efectivo tratamiento de los síntomas motores en pacientes en etapas avanzadas de la Enfermedad de Parkinson (EP), sin embargo los efectos cognitivos no han sido claramente definidos.

Resultados:

Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar

Conclusiones:

el efecto motor y neuropsicológico de la UPVP.

Métodos:

Se incluyeron a diez sujetos con EP avanzada que se sometieron a UPVP y 10 sujetos con EP avanzada candidatos a UPVP, sin ser sometidos a ningún procedimiento quirúrgico (control), se evaluó el efecto motor y cognitive, mediante la escala UPDRS III y con las pruebas: mini-mental Parkinson (MMP), NEUROPSI, inventario de depresión de Beck (BDI) y el inventario de ansiedad de Beck (BAI). Se realizó el análisis estadístico con una prueba de suma de rangos de Wilcoxon, mediante la que se compararon los valores preoperatorios y los cambios a los 12 meses entre los grupos.

Se encontró que los pacientes sometidos a UPVP mostraron un decremento en las tareas de cancelación visual, sin estar dentro de los rangos de alteración, y se reconoció un incremento en recobrar en 20 minutos en la tares de memoria verbal a los 12 meses de seguimiento de UPVP. El decremento en la tarea de cancelación visual podría estar relacionado con afecciones de la vía entre el tálamo y áreas corticales parietales posteriores. El aumento de la memoria diferida podría estar asociada con un aumento del efecto L-dopa a partir de los ganglios basales a la corteza prefrontal dorsolateral consecuencia de la UPVP.

Palabras clave Enfermedad de Parkinson, globo pálido, neuropsicología, palidotomía.

Correspondencia: Ma. Guadalupe González-Osornio, Laboratory of Psychophysiology and Neuropsychology, School of Psychology, UNAM. Av. Universidad, 3004. Copilco Universidad, CP. 04510, México City, México.

Cel. number: 015225556222327.

E-mail: npsicguadalupegonzalez@hotmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

36

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

Introduction For several decades, the unilateral lesion of the GPi has been shown to be a relatively safe and effective treatment for patients with Parkinson Disease (PD).

Short-term follow-up studies have demonstrated that unilateral posteroventral pallidotomy (UPVP) improves all of the cardinal parkinsonian motor signs (tremor, rigidity, and bradykinesia) mainly on the contralateral side of the lesion, and also reduces dyskinesias.1-4 In 2009 was shown the effects of unilateral pallidotomy in 18 patients with PD who were followed over the short term (3 to 8 months); these patients showed decreasing Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS).5 Other studies have shown that pallidotomy improves PD symptoms for at least 3 years.6-8 Pallidotomy remains a valid procedure in many countries, being one of the most frequently used techniques. DBS have demonstrated better results than ablative procedures in advanced patients with PD.3,9 Surprisingly the 63.4% neurosurgical treatments were still using ablative methods, and the unilateral posteroventral is the mainly chosen in 52% of the cases, which explains the importance of clarifying the cognitive implications of this procedure.

In evaluating the effectiveness of pallidotomy, cognitive effects are as important as motor effects because the former may be even be more debilitating than motor symptoms.10 Additionally, it should be recognized that cognitive disorders are part of the natural course of PD, with consistent reports of deficits in processes of selective and sustained attention,11,12 reaction time,13 retrieval of the mnemonic trace,14 visuospatial abilities,15 naming failure12 and articulation of language,16 as well as in executive function.17-20 Moreover, it is estimated that approximately 80% of PD patients experience mood disorders at some point in their condition;21 between 40% and 60% exhibit depressive symptoms,18 and at least 40% exhibit anxiety symptoms. Despite the reliability of the benefits obtained by pallidotomy on motor symptoms,22,23 the cognitive implications are inconsistent.

Therefore, the objectives of this article are to describe the long-term neuropsychological effects of pallidotomy in a sample of bradykinetic PD patients before and after being subjected to unilateral GPi lesion and to compare these findings with control group patients not having undergone the surgery.

Methods Patients from the outpatient clinic of the Department of Neurosurgery at the General Hospital of Mexico were included in the study. Those patients had idiopathic PD according to the criteria of the UK Brain Bank (National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Parkinson’s disease: national clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care.24 These patients were resistant to treatment with L-dopa and did not have an associated neurological disease; they also had not received previous neurosurgical treatment and had no dementia according to the diagnostic criteria outlined in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.25 This study was approved Revista Mexicana de Neurociencia

by the ethics committee of our institution. Once the patients were informed of the diagnostic and surgical procedures, they were invited to participate in the research project and were requested to sign the informed consent form.

Two groups were formed: first, those patients who accepted the surgical procedure; second, those patients who, despite being eligible, did not accept surgery. The assessment of the clinical conditions of PD was performed using the Hoehn and Yahr scale and the UPDRS.26

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

Neuropsychological Assessment

3.

The following neuropsychological assessment instruments were used: 1. Mini-Mental Parkinson (MMP).27 In 2007, the Movement Disorder Society (MDS) proposed the Mini-Mental State Examination (MMSE) as an instrument for diagnosing and classifying dementia in PD. The MMP has been derived from the MMSE for the screening of cognitive impairment in PD by adding subtests that were focused on executive and visuospatial impairment. The MMP has been shown to have better psychometric properties than, greater screening capability than, and good convergent validity with the MMSE. This instrument assesses cognitive functions frequently affected in the course of PD (orientation, visual detection and memory, visual memory recall, alternating verbal fluency, set change and similarities).

The application of the instrument takes approximately 10 minutes. Some of the advantages of MMP are its rapid administration and the potential to detect early cognitive changes in PD. 2. Abbreviated NEUROPSI.28 This neuropsychological test allows the assessment of many cognitive functions (orientation, attention, memory, language, visuospatial processing and executive functions). It is individually administered, and its approximate duration is between 35 and 40 minutes for patients with cognitive disorders. It includes profiles according to age and education in the Mexican population. High sensitivity (91.6%) for identifying clinical pictures of dementia and high test-retest reliability (90.2%) have been reported, which are valuable in follow-up studies due to the lack of practice effects.

Surgical Procedure

Patients were assessed before surgery and 12 months after surgery. Given that the consumption of L-dopa could influence the response, we decided to maintain the same dose three months prior to baseline and during the 12-month follow-up, if this regimen would not cause any complications for the patient.

Revista Mexicana de Neurociencia

37

The Beck Anxiety Inventory (BAI) and the Beck Depression Inventory (BDI) with Mexican Adaptation.29,30 These instruments have been suggested by the American Academy of Neurology30 for the neuropsychiatric examination of persons with PD and allow the assessment of symptoms of depression and anxiety.

Under local anesthesia with 2% lidocaine, the Leibinger stereotactic frame (Inomed, Freiburg, Germany) was fixed to the skull, aligning it with the orbitomeatal line. Contrast helical computed tomography was performed. Axial slices were obtained to identify the plane between the anterior commissure (AC) and the posterior commissure (PC); the slices were 2 mm thick with no space between them and parallel to the AC-PC plane, and the coordinates were calculated with Praezis Plus V 3.0 software (Inomed, Germany) by an indirect method (X = 18 to 22 mm lateral, Y = 3.0 mm forward from the commissural midpoint, and Z = 3 to 4 mm below the anterior commissure-posterior commissure plane) and adjusted by a direct visualization method. Once the lesion site was determined, trephination was performed 5 mm anterior to the coronal suture, 30-35 mm lateral to the midline, in the anteroposterior direction 60-70° from the APPC line and 10-20° from the midsagittal plane in the mediolateral direction. The Riechert-Mundinger stereotactic frame (Inomed Freiburg, Germany) was used. Intraoperative clinical assessment was performed to observe adverse effects and the decrease in stiffness and bradykinesia contralateral to the operated site during bipolar stimulation at 100 Hz from 0.5 to 3.0 volts. Having identified these effects, a lesion of the selected brain area (GPi) was generated by radiofrequency thermocoagulation at 85°C for 90 seconds with a N50 device (Inomed Freiburg, Germany). Patients were discharged two to four days after surgery. Three months later, a brain MRI study was performed to verify the site and size of the lesion. Neuropsychological assessment was performed 12 months after surgery.

Statistical analyses were a Wilcoxon rank-sum test compared the pre-operative and 12-month values

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

38

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

and their changes across patients and between groups.

Results

Visual detection task score Group Experimental Control 15.0 12.5

UDPRS ON score Group Experimental

Control

35

10.0 Score 7.5 5.0

30 25

B/A

12/M

B/A

12/M

Score 20 15 10 B/A

12/M

B/A

12/M

Figure 1. Graph showing the difference between the baseline assessment and the 12-month follow-up on the UPDRS ON (Chapter III). In the experimental group, there was a statistically significant decrease in the mean (p = 0.01), according to the Wilcoxon test. In the control group, there was a statistically significant increase in the mean (p = 0.01), according to the Wilcoxon test. Note: “B/A”, Baseline Assessment, “12/M”, 12-month-follow-up.

Twenty PD patients were included in the study.

Ten male patients comprised the control group, whose mean age was 58.44 years (SD: ±10.99), with 5.6 years of disease progression (SD: ±1.42) and a mean L-dopa equivalent dose of 612.40 mg/ day (SD: ±306.21); their mean UPDRS III ON score was 27.5 (SD: ±8.52), with 5 patients in stage III and 5 in stage IV, according to the Hoehn & Yahr scale. Ten patients comprised the experimental group—5 men and 5 women—whose mean age was 57.7 years (SD: ±9.60) and whose conditions had progressed, on average, for 12.0 years (SD: ±5.22).

The experimental group’s mean L-dopa equivalent dose was 903.87 mg/day (SD: ±385.07); their mean UPDRS III ON score was 18.40 (SD: ±7.39); and 6 patients were in stage III and 4 in stage IV, according to the Hoehn & Yahr scale. A difference was found

Revista Mexicana de Neurociencia

Figure 2. Graph showing the difference between the baseline assessment and the 12-month follow-up on the NEUROPSI Visual detection subtest scores.

In the experimental group, there was a statistically significant decrease in the mean (p = 0.01), according to the Wilcoxon test, whereas in the control group, there were no statistically significant differences. Note: “B/A”, Baseline Assessment, “12/M”, 12-month-followup.

Verbal memory recall by keys score Group Experimental Control 5 4 3 Score 2 1 0 B/A

12/M

B/A

12/M

Figure 3. Graph showing the difference between the baseline assessment and the 12-month followup on the NEUROPSI Verbal memory recall by keys subtest scores. In the experimental group, there was a statistically significant increase in the mean (p = 0.01), according to the Wilcoxon test, whereas in the control group, there were no statistically significant differences. Note: “B/A”, Baseline Assessment, “12/M”, 12-month-follow-up.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

ContribuciĂłn Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

for the UPDRS III ON score (p = 0.01), with the experimental group showing higher scores than the control group. Clinical conditions improved in patients in the experimental group, with an obvious significant increase in UPDRS after one year (Figure 1). Regarding neuropsychological performance, there was a statistically significant decrease in

39

the visual search task (when considering the performance of patients, according to the rules of the test, performance on the visual detection task was within normal range, even after one year) and a significant improvement in the verbal memory recall by keys task (Figure 2 and 3).

Discussion To date, there is no consensus regarding longterm cognitive changes after pallidotomy, but it is possible to identify that the negative effects after six months of surgery appear to be transient ones, given that they do not show significant differences at 12 months compared to the initial values.

Cognitive sequelae although neuropsychological reports are inconsistent defined due to the methodological characteristics of past studies, including the criteria for sample selection, short follow-up periods (3 or 6 months after pallidotomy), and lack of verification of the lesion.

This article provides a description of the long-term neuropsychological effects experienced by patients with refractory PD undergoing GPi lesioning.

Using the data obtained in this study, we can state that clinical conditions improved in patients in the experimental group, with an evident increase in UPDRS after one year; moreover, despite there being a statistically significant decrease in the Visual Cancellation task, the clinical conditions remained within normal ranges. However, a statistically significant improvement was identified in the verbal memory recall by keys task, suggesting that there is a benefit in dopaminergic projections to the dorsolateral prefrontal cortex after pallidotomy.

Mental Status

Findings based on the application of mental status scales, as reported by some authors,32,33 may be explained by years of disease progression (up 20 years) or by postoperative complications.32 However, the lack of post-operative effects on

Revista Mexicana de Neurociencia

screening tests are not completely method to recognize cognitive functioning and requires more extensive neuropsychological batteries with greater specificity in the assessment of significant processes are required. Furthermore, these scales are affected by characteristics such as the age, schooling and culture of the patients assessed;34 thus, it is really important to consider batteries that include normative data by age and educational level, such as the NEUROPSI battery to Mexican population.

Attention

Attention effects after pallidotomy have been verified using different types of tests; some authors cite an increase in performance within 6 months of the surgery,32 but these data were not replicated by Uitti35 other data indicate no cognitive effect associated with the lesion for up to 1 year after surgery.35,36 In contrast, Trepanier4 reported decreases in the execution of attention tasks in 4% of patients at 6 months; however, their execution showed no statistically significant differences 12 months after surgery. We found a decrease in the Visual Cancellation task, which is related to processes of selective attention; we found a statistically significant decrease in execution in patients undergoing GPi lesioning but not in the control group. Comparing these findings with standardized scores, we found that these remained within normal ranges despite the statistically significant differences, so we did not consider pallidotomy to be clinically detrimental to the patients who underwent the operation.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

40

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

Memory

According to the findings of previous studies, the total scores of patients on auditory verbal memory tasks do not statistically changes after 6 months,5,33,36,37,38 1 year,32,35,36-38 or 4 years.5 From our findings, changes in scores of the memory curve at the 12-month follow-up were identified in neither the control nor the experimental group, which coincides with previous findings.32,35-38 Previous findings on visuospatial memory tasks have shown no changes at 6 or 12 months;4,38 this absence of change was replicated in our findings. When scores on memory recall are considered, declines have been identified at 6 months4,32 but there is little consistency when measuring the long-term effect (> 12 months); Baron32 suggested that these scores increase, whereas Trepanier4 reported that patients return to their initial performance. The results of our study support those of Baron.32

Language

On naming and vocabulary tasks, no effects have been associated with GPi lesions after 6 and 12 months.32,33,35,37,38 In the previous literature, inconsistent data have been found regarding both semantic and phonological verbal fluency tasks, with some authors reporting a significant decrease at 6 months4,35,37,38 that progresses by 12 months,4,35 (whereas others have not noted an effect on these tasks after 6 or 12 months.37 We consider the possibility that the effects at 6 months might be transient; at our 12-month follow-up, no statistically significant changes were identified.32,33,36,38

Motor

Few studies have included the execution of motor tasks; some have described an increase within 6 months following surgery.35 At 12 months, there were no significant differences from baseline, but other studies have found no changes in performing tasks such as tapping and pegboard at 12-month followups;32,37 we did not identify those changes either.

line orientation, has been described in PD patients; regarding the effects of ablation of the GPi, Alegret36 reported an increase in the execution of the line orientation task at a 6-month follow-up and a return to baseline after 4 years. However, in the cube design and copying figures tasks, there were no differences after 6 or 12 months or even after 5 years.5 For a semicomplex figure copy task, after 12 months, we did not find changes associated with the GPi lesion; these results corroborate those reported.4,5,35,38

Executive Functions

Findings regarding the postoperative effects associated with pallidotomy are limited because few tasks have been evaluated in previous studies.4,5,32,36,35,37 For the execution of the digit span backward task, findings have been contradictory, at least during the first 6 months; Baron32 found an improvement in execution, whereas Trépanier4 found a decline in execution.

Findings at a 12-month follow-up suggest that execution returns to baseline ranges,4,32 and no significant differences were identified at a 5-year follow-up.37 Regarding pallidotomy patients’ execution of mental flexibility tasks, such as the Wisconsin Card Sorting Test (WCST), findings seem to be consistent, showing no effects at either 6 or 12 months,5,35,36,38 even at a 5-year followup.5 We found no statistically significant changes in either the control group or the experimental group on executive functions tasks.

Mood

Regarding levels of anxiety and depression, no previous studies have identified changes associated with the GPI lesion at either 6 months, 12 months.5,32,35,36,37 Our data replicate previous results insofar as we did not identify changes on inventories for anxiety or depression at the 12-month follow-ups for either group.

Visuospatial processing

Affected execution of visuospatial processing tasks, such as cube design, copying figures, and Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

ContribuciĂłn Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

41

Conclusions Previous neuropsychological reports are inconsistent biases in these studies are due to poor sample selection criteria, short follow-up periods (3 or 6 months after pallidotomy), and the lack of verification of lesion location.23,39,40,41,42,43 Consistent with previous research studies, UPVP produced significant benefits in motor symptoms (mainly, bradykinesia). The follow up after UPVP have to consider cognitive and psychiatric effect, additionally stereotactic surgery for movement disorders needs an interdisciplinary approach in order to select patients appropriately.21 Contrary

Relevant conflicts of interest

The authors report no conflict of interest concerning the materials or methods used in this study or the findings specified in this paper.

Revista Mexicana de Neurociencia

to reports of declines in cognitive functions, we did not find significant declines associated with surgery. UPVP remains a safe and effective surgery for advanced PD patients, less expensive technique than DBS option. The UPVP may be a reasonable strategy for emerging countries to overcome barriers in the treatment of Parkinson21 but requires a multidisciplinary approach includes neuropsychologist assessment, extensive selection criteria, large follow-up periods and the lack of verification of lesion location.

Financial disclosures

We thanks to CONACYT with the protocol number FOSISS-Salud-2009-C01-115525.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

42

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

References 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Poewe W, Antonini A, Zijlmans JC, Burkhard PR, Vingerhoets F. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: an old drug still going strong. Clinical Interventions in Aging 2010; 5: 229-238.

Hyamm J, Joint C, Green A, Aziz T. Comparison of Contralateral Pallidotomy vs. pallidal stimulation after prior unilateral pallidotomy for Parkinson`s Disease. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface 2009; 14: 117-122.

Ramírez H. Comparación de la Lesión versus Estimulación del Globo Pálido Interno en el Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. Experiencia en el Hospital General de México. Tesis para obtener la especialidad en Neurocirugía, 2010 (Span) (pp39-46) Trépanier L, Kumar R, Lozano A, Lang A, Saint-Cyr J. Neuropsychological Outcome of GPi Pallidotomy and GPi or STN Deep Brain Stimulation in Parkinson’s Disease. Brain and Cognition 2000; 42: 324-347.

Strutt A, Lai E, Jankovic J, Atassi F, Soety E, et al. Five year follow up of unilateral posteroventral pallidotomy in Parkinson´s disease. Surgical Neurology 2009; 71: 551-558.

Fazzini E, Dogali M, Sterio D, Eidelberg D, Beric,A. Stereotactic pallidotomy for Parkinson’s Disease: a long term follow up of unilateral pallidotomy. Neurology 1997; 48: 1273-1277.

Fine J, Duff J, Chen R, Hutchison W, Lozano A, Lang A. Long term follow up of unilateral pallidotomy in advanced Parkinson’s Disease. New England Journal of Medicine 2000; 342: 1708-1714.

Pal J, Samii A, Kishore A. Long term outcome of unilateral pallidotomy: follow up of 15 patients for 3 years. Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry 2000 69: 337-344.

López J. Comparación de la efectividad de Estimulación Cerebral Profunda contra Lesión Unilateral del Globo Pálido Interno en pacientes con Enfermedad de Parkinson Avanzada. Experiencia en el Centro Médico Nacional Siglo XXI. Tesis para obtener la especialidad en Neurocirugía 2009: 31-37 Weintraub D, Moberg P, Duda J, Katz I, Stern M. Effects of psychiatric and other nonmotor symptoms on disability in Parkinson’s Disease. Journal Geriatric Society 2004; 52: 784-788.

Camicioli R, Wieler M, de Frias M, Martin W. Early, untreated Parkinson’s disease patients show reaction time variability. Neuroscience Letters 2008; 441:77–80.

Sánchez-Rodríguez J. Déficit neuropsicológicos en la enfermedad de Parkinson: Relación con variables clínicas. [Neuropsychological deficits in Parkinson’s disease: Relationship with clinical variables. Revista de Neurología 2002; 35: 310-317.

Gaunglett Gilbert J, Brown VJ. Reaction Time Deficits and Parkinson´s Disease. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 865-881.

Dubois B, Burn D, Goetz C. Diagnostic procedures for Parkinson’s disease dementia: recommendations from the Movement Disorder Society Task Force. Movement Disorder 2007; 22: 2314-2324.

Amick M, Schendan H, Ganis G, Cronin-Golomb A. Frontostriatal circuits are necessary for visuomotor transformation: Mental rotation in Parkinson’s disease. Neuropsychologia 2006; 44: 339-349.

Howard L, Binks M, Moore P, Playfer J. The contribution of apraxic speech to working memory deficits in Parkinson’s disease. Brain and Language 2000; 74: 269-288.

Beauchamp MH, Dagher A, Panisset M, Doyon J. Neural substrates of cognitive skill learning in Parkinson’s disease. Brain Cogn 2008; 68: 134-143.

Kulisevsky J, Pagonabarraga J. Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease: Tools for Diagnosis and Assessment. Movement Disorders 2009; 24: 1103-1110.

Lewis S, Slabosz A, Robbins T, Barker R, Owen A. Dopaminergic basis for deficits in working memory but not attentional set-shifting in Parkinson’s disease. Neuropsychologia 2005; 43:823-832.

Vera-Cuesta H, Vera-Acosta H, Álvarez-González L, Fernández-Maderos I, Fernández-Casabona E. Disfunción frontal en la enfermedad de Parkinson idiopática. [Frontal dysfunction in idiopathic Parkinson disease.] Revista de Neurología 2006; 42: 46-84.

Jourdain V, Schechtmann G. Health Economics and Surgical Treatment for Parkinson’s disease in a World Perspective: Results from an International Survey. Stereotactic and Functional Neurosurgery 2014; 92: 71-79.

Lang AE, Duff J, Saint-Cyr JA, Trepanier L, Gross RE, Lomardi W, et al. Posteroventral medial pallidotomy in Parkinson’s disease. J Neurol 1999; 246: II28-41.

Masterman D, DeSalles A, Baloh R, Frysinger R, Foti D, et al. Motor, cognitive, and behavioral

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Neuropsychological effects in patients with Parkinson’s disease

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

43

performance following unilateral ventroposterior pallidotomy of Parkinson disease. Archives of Neurology 1998; 55: 1201-1208.

Royal College of Physicians: Parkinson’s Disease: National Clinical Guideline for Diagnosis and Management in Primary and Secondary Care, 2006 (AccessedSeptember 21, 2015, at httt:// www.asha.org/Members/ebp(compendium/guiadelines/Parkinson-s-Disease--National-ClinicalGuideline-for-Diagnosis-and-Management-in-Primary-and-Secondary-Care.htm) American Psychiatric Association (APA). DSM-IV. Barcelona: Masson, 2004 Hoehn M, Yahr M. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967; 17: 427-442.

Folstein MF, Folstein SE, McHugh P. MINI-MENTAL STATE. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of psychiatric research 1975; 12: 189-198.

Ostrosky F, Ardila A, Rosselli, M. NEUROPSI: A brief neuropsychological test battery in spanish with norms by age educational level. Journal of the International Neuropsychological Society 1999; 5: 413-433.

Jurado S, Villegas E, Méndez L, Rodríguez F, Loperena V, Varela R. La estandarización del inventario de Depresión de Beck Para los residentes de la ciudad de México. Salud mental 1998; 21: 26-31.

Robles R, Varela R, Jurado S, Páez F. Versión mexicana del Inventario de Ansiedad de Beck: propiedades psicométricas. Revista Mexicana de Psicología 2001; 18: 211-2918 Romann A, Dornelles S. Cognitive assessment instruments in Parkinson’s disease patients undergoing deep brain stimulation. Dementia & Neuropsychologia 2012; 6: 2-11.

Baron M, Vitek J, Bakay R, Green J, Kaneoke, et al. Treatment of Advanced Parkinson´s Disease by Posteror GPi Pallidotomy: 1 year Result of a Pilot Study. Anals of Neurology 1996; 40: 355-366.

Smeding H, Esselink R, Schman B, Koning-Haanstra M, Nijhuis I, et al. Unilateral pallidotomy versus bilateral subthalamic nucleus stimulation in PD. A comparison of neuropsychological effects. J Neurol 2005; 252: 176-182.

Ostrosky F, López-Arango G, Ardila A. Sensitivity and Specificity of the Mini-Mental State Examination in a Spanish-Speaking Population. Applied Neuropsychology 2010; 7:25-31 Uitti R, Wharen R, Duffy J, Lucas J, Schneider S. Unilateral pallidotomy for Parkinson’s disease: speech, motor, and neuropsychologicak outcome measurements. Parkinsonism and Related Disorders 2000; 6: 133-143.

Perrine K, Dogali M, Fazzini E, Sterio D, Kolodny E, et al. Cognitive functioning after pallidotomy for refractory Parkinson´s disease. Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry 1998; 65: 150-154.

Alegret M, Valldeoriola F, Tolosa E, Vendrell P, Junqué C, et al. Cognitive Effects of Unilateral Posteroventral Pallidotomy: a 4 year follow up study. Movement 2003; 18: 323-328.

Bie R, Schuurman P, Bosch D, Haan D, Schmand B, et al. Outcome of unilateral pallidotomy in advanced Parkinson’s disease: cohort study of 32 patients. Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry 2001; 71: 375-382.

Riordan H, Flashman L, Roberts D. Neurocognitive and psychosocial correlates of ventroposterolateral pallidotomy surgery in Parkinson’s disease. Neurosurgical Focus 1997; 2: E9.

Yokoyama T, Imaura Y, Sugiyama K, Nishizawa S, Yokota N, et al. Prefrontal dysfunction following unilateral posteroventral pallidotomy in Parkinson’s disease. Journal Neurosurgery 1999; 90: 10051010.

Gironell A, Kulisevsy J, Rami L, Fortuny García-Sánchez C, et al. Effects of palloidotomy and bilateral subthalamic stimulation on cognitive function in Parkinson disease. A controlled comparative study.

Neurology 2003; 250: 917-923.

Carr J, Honey C, Sinden M, Phillips A, Martzke J. A waitlist control-group study of cognitive, mood, and quality life outcome after posteroventral pallidotomy in Parkinson disease. Journal Surgery 2003; 99: 78-88.

Green J, Barnhart H. The Impact of Lesion Laterality of Neuropsychological Change Following Posterior Pallidotomy: A Review of Current Findings. Brain Cogn 2000; 42: 379-398.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

44

Contribución Original.

Enfermedades neurológicas en el Cantón Suscal, Ecuador

Contribución Original Daniel Moreno-Zambrano,1 Carlos Peñaherrera-Oviedo,1 Rocío Santibáñez-Vásquez1

Universidad Católica Santiago de Guayaquil. Guayaquil, Ecuador.

1

Prevalencia de enfermedades neurológicas en un centro de atención primaria en el Cantón Suscal, Ecuador Prevalence of neurological diseases in a primary care center in the Suscal Canton of Ecuador

Resumen Introducción: En Suscal, cantón más joven del Ecuador, 76.73%

se autoidentifica como indígena kichwa kañari. No existen datos neuroepidemiológicos disponibles en esta población.

Objetivo:

Determinar la prevalencia de las atenciones en las condiciones neurológicas más relevantes de Suscal entre septiembre 2014 y agosto 2015.

Métodos: Análisis transversal de 12 meses de archivos generados

por el programa de Registro Diario Automatizado de Consultas y Atenciones Ambulatorias (RDACCA), de acuerdo a los diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) todas las atenciones de enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos, epilepsia, neurocisticercosis, demencias y cefaleas. Los datos fueron obtenidos en una hoja de cálculo Microsoft Excel, posteriormente calculando la prevalencia.

Resultados:

Se realizaron 13,276 consultas en el Centro de Atención Primaria local durante el período. El 64.7% fueron mujeres.

El 65.8% se autoidentificaron como kichwa kañari. Entre los hallazgos constan 15 consultas por enfermedad cerebrovascular, 105 síndromes convulsivos, 10 enfermedades de Parkinson, 7 neurocisticercosis, 5 demencias, y 136 diagnósticos de cefalea.

Palabras clave Ecuador, enfermedades neurológicas, indígenas, prevalencia, rural.

Revista Mexicana de Neurociencia

Conclusiones: Se observó una baja prevalencia de enfermedades

neurológicas en la población suscaleña, en comparación con la cantidad de consultas realizadas. Este es el primer reporte mundial de enfermedades neurológicas en una población mayoritariamente kichwa kañari, por lo que se abre una puerta de investigación biomédica

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Enfermedades neurológicas en el Cantón Suscal, Ecuador

45

en estas poblaciones, con extensión a todas las diferentes culturas indígenas ecuatorianas.

Abstract Introduction: Suscal is the youngest canton of

Ecuador, where 76.73% of the population identify themselves as indigenous Kichwa-Kañari. There are no neuroepidemiological data available on this population.

Objective:

To determine the prevalence of the medical attentions for the most relevant neurological conditions in Suscal between September 2014 and August 2015.

Methods: Cross-sectional analysis of 12 months

of files generated by the program of automated daily record consultations and outpatient care (ADCOC) according to neurological diagnoses of the international classification of diseases (ICD-10) from all the attentions: cerebrovascular disease, Parkinson disease and other parkinsonism, epilepsy, neurocysticercosis, dementia and headaches. Data was obtained from a Microsoft Excel spreadsheet and then the prevalence was calculated.

64.7% were women. 65.8% identified themselves as Kichwa-Kañari. As for neurological diagnoses, we found: 15 cerebrovascular disease cases, 105 seizure syndromes, 10 Parkinson disease cases, 7 neurocysticersosis, 5 dementias and 136 headaches.

Conclusions: A low prevalence of neurological

diseases in Suscal was observed. This is the first global report of neurological diseases in a KichwaKañari population, and hence, a door is now open for biomedical research in these populations, extending to all the different Ecuadorian indigenous cultures.

Results:

13,276 consultations were held in the local primary care center during the period.

Keywords Ecuador, indigenous, neurologic diseases, prevalence, rural .

Correspondencia: Daniel Moreno-Zambrano, Universidad Católica Santiago de Guayaquil. Guayaquil, Ecuador.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

46

Contribución Original.

Enfermedades neurológicas en el Cantón Suscal, Ecuador

Introducción

Materiales y métodos

Suscal, el cantón rural más joven del Ecuador, se encuentra ubicado en la región centro sur de la sierra, en la provincia de Cañar. El cantón tiene una superficie de 88 km2, está ubicado a 2650 msnm.

Cuenta con una población de 5016 habitantes.1 No hay datos disponibles que describan la epidemiología de las enfermedades neurológicas en este cantón, lo cual es de esperarse, pues como lo describieron Cruz y cols., existe una escasez de datos en el Ecuador, y Suscal no es la excepción.2 El nombre de Suscal se deriva de los vocablos quechua, zutz: neblina y Cakchiquel kaal: abundancia que en consecuencia su significado seria: “Abundancia de neblina”; en este cantón el 76.73% de la población se autoidentifica como indígena kichwa-kañari.1 El control y tratamiento de los desórdenes neurológicos depende del conocimiento de las variaciones que éste puede presentar en su expresión clínica, según sus características geográficas y ambientales de las poblaciones, así como diferencias étnicas, culturales y socioeconómicas de sus habitantes.3 En lo que a Ecuador respecta, son pocos los estudios comunitarios que se han descrito las condiciones neurológicas y han sido realizados en otras áreas rurales en la costa4 o en el norte de la región interandina,5,6 sin embargo en un país con una diversidad tan grande, es difícil extrapolar estos resultados a todas sus regiones y habitantes. Además, no se ha ejecutado investigación neurológica en el austro sur ecuatoriano, ni tampoco se ha realizado hasta ahora una descripción del estado de salud del sistema nervioso en la población kichwa-kañari.

Se realizó un análisis transversal de 12 meses de los archivos generados por el programa de Registro Diario Automatizado de Consultas y Atenciones Ambulatorias (RDACCA) con los datos obtenidos en un año de atención en el Centro de Atención Primaria local de Suscal. De acuerdo a diagnósticos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE10) se buscaron todos los casos con diagnósticos de enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, epilepsia, neurocisticercosis, demencias, y cefaleas de todos los tipos, las cuales consideramos son las enfermedades neurológicas más frecuentes en la población ecuatoriana, y que tienen mayor impacto sobre la calidad de vida.

La política de salud del Ecuador está basada en cuidado primario y un componente crítico de este servicio nacional son los centros de salud que sirven de referencia para hospitales públicos.7 En Suscal existe un centro de atención primaria que opera bajo la autoridad del Ministerio de Salud Pública, de libre acceso, y que es el principal encargado de la salud del cantón. Debido a esto se es necesario realizar un estudio con el objetivo de determinar la prevalencia de las atenciones de las condiciones neurológicas más relevantes en este centro de atención primaria de salud.

Revista Mexicana de Neurociencia

Los datos fueron obtenidos y almacenados en forma digital en una hoja de cálculo del programa Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corporation, EEUU) autogenerada por el RDACCA y se calculó la prevalencia de las mismas desde el 1 de septiembre del 2014 hasta el 31 de agosto del 2015. Además se obtuvo el registro de identificación ética, para establecer cuantos pacientes atendidos se identificaron como kichwa-kañaris durante el año de estudio.

Resultados Un total de 13,276 consultas en atención primaria fueron realizadas en el Centro de Salud de Suscal durante los 12 meses de análisis. El promedio de edad fue de 29.33 años (desviación estándar ± 24.5), la mediana fue 24 años, y el rango de edad estuvo entre 0 a 99 años. El 64.7% fueron pacientes de género femenino (Figura 1). El 65.8% se autoidentificaron como kichwa-kañari. En la figura 1 se muestra la frecuencia de la identificación étnica en el cantón Suscal, donde observamos que luego de la identificación kichwa, a segunda situación más frecuente fueron aquellos que no se identificaron con ninguna raza.

Los resultados de la búsqueda de diagnósticos Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Enfermedades neurológicas en el Cantón Suscal, Ecuador

neurológicos se resumen en la tabla 1. En el apartado especial de cefaleas, se encontraron 136 diagnósticos, de los cuales 15 fueron de migraña con aura, 19 de migraña sin aura, 27 de migraña no especificada, 2 inducidas por medicamentos, 71 cefaleas tensionales y 2 tipos de cefalea.

Discusión Hemos observado una baja prevalencia de enfermedades neurológicas en la población del cantón Suscal. El diagnóstico más frecuente fue cefalea por varias causas, hallazgo que no sorprende siendo la cefalea el motivo neurológico más frecuente a nivel mundial,7 seguida de cerca por los trastornos convulsivos y epilepsia, resultados semejantes a estudios previos a nivel nacional,6 que la colocan como la condición neurológica grave más común.8 Se ha descrito el estigma, e impacto socio-económico que representa para la epilepsia alrededor del mundo, sobre todo en países de bajo y mediano ingreso económico, sin embargo no hay literatura disponible sobre este tema en la cultura kichwa-kañari, aunque Ecuador cuenta con una de las prevalencias e incidencias más altas en Latinoamérica.9 Una baja prevalencia de neurocisticercosis fue obtenido y este bajo reporte puede deberse como se ha sugerido por Alarcón et al., por el uso más amplio de drogas anticisticercóticas, en conjunto con mejoras en la sanidad al igual que otros países en vía de desarrollo.10 Por otro lado, la enfermedad cerebrovascular es una de las menos frecuentes, lo que contrasta con la información obtenida a nivel local y mundial en poblaciones generales, que la coloca como una de las principales causas de muerte y discapacidad.4,11 Esto podría explicarse por la dieta especializada que consumen estas poblaciones, con el alto contenido vegetal, además de la obligatoriedad de recorrer largas distancias a pie por escasez de medios de transporte motorizados, por lo que convendría realizar estudios antropométricos y de perfil metabólico para corroborar si en esta población existe una baja prevalencia de síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2, factores predisponentes a eventos

Revista Mexicana de Neurociencia

Siona 0.015% Awa 0.008%

47

Epera 0.008% Secoya 0.121%

N/I 34% Kichwa 66%

Figura 1. Identificación étnica de los pacientes que acudieron al sub-centro de salud entre septiembre de 2014 y agosto de 2015. Nota: “N/I”, No se identifica.

Enfermedades investigadas

Casos

Enfermedad cerebrovascular

15

Enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos Epilepsia y síndromes convulsivos Deterioro cognitivo y demencia Cefalea Neurocisticercosis

10

Códigos CIE-10 G45-46, I60 – I69 G20 – 22

105

G40 – 41

5

F00 – 03, G30 G43 – 44 B69

136 7

Tabla 1. Enfermedades Neurológicas más relevantes presentadas en el período de análisis.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

48

Contribución Original.

Enfermedades neurológicas en el Cantón Suscal, Ecuador

cerebrovasculares. La enfermedad de Parkinson y las demencias no especificadas tuvieron también baja prevalencia, sin embargo deben tenerse presentes en esta población, que a menudo no es sedentaria, al recorrer distancias considerables y ser una población rural dependiente principalmente de la agricultura y cuidado de animales, por lo que estas dos últimas enfermedades tienen un impacto muy importante sobre la calidad de vida y productividad.12 El presente estudio posee múltiples debilidades.

En primer lugar, los diagnósticos en su mayoría fueron realizados por médicos generales en atención primaria, lo cual podría afectar la identificación de otras patologías neurológicas presentes en la población estudiada, en su mayoría los diagnósticos son referidos a especialidades del

quehacer neurológico, cumpliendo la función de los Centros de Atención Primaria ecuatorianos.13 Otra debilidad es que el registro de atenciones no revela una verdadera prevalencia de la enfermedad ya que probablemente muchos pacientes acuden varias veces en el año al Centro de Salud, y cada visita queda registrada individualmente. Por otro lado entre las fortalezas del estudio se encuentra que se analizaron los registros de la única unidad local de salud en Suscal y que el registro de atenciones es más de dos veces mayor que el total de la población.

Es necesario realizar futuras investigaciones, que cuenten con metodología más adecuada: realizada puerta a puerta, preferentemente a través de un protocolo estandarizado, cuestionarios claramente adaptados, traducidos probados y validados en condiciones locales.3,14

Conclusión Se observó una baja prevalencia en atenciones de enfermedades neurológicas en el Centro de Atención Primaria del cantón Suscal. Las enfermedades neurológicas en la población ecuatoriana tienen un alto impacto, y el mayor conocimiento se tiene actualmente acerca de las comunidades urbanas y de raza mestiza. Este es el

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

primer reporte a nivel mundial de las enfermedades neurológicas en la población kichwa-kañari, existe una gran necesidad de estudios con mejor metodología por lo que se abre una puerta a la investigación biomédica en estas poblaciones, con extensión a todas las diferentes culturas indígenas del Ecuador.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Contribución Original.

Enfermedades neurológicas en el Cantón Suscal, Ecuador

49

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC). Instituto Nacional de Estadística y Censos [Internet]. Suscal en cifras. [citado 2 de octubre de 2015]. Recuperado a partir de: http://www. ecuadorencifras.gob.ec Cruz ME, Jenkins R, Townsend C, Silverberg D. Mental and neurological health profile of Ecuador.

International Psychiatry 2008; 5: 93-5.

Del Brutto OH, Idrovo L, Mosquera A, Díaz-Calderón E, Santibáñez R, Navas C, et al. [Validation of a screening questionnaire for stroke detection in Spanish-speaking communities]. Rev Neurol 2004; 39: 301-4.

Del Brutto OH, Idrovo L, Santibáñez R, Díaz-Calderón E, Mosquera A, Cuesta F, et al. Door-to-door survey of major neurological diseases in rural Ecuador--the Atahualpa Project: methodological aspects. Neuroepidemiology 2004; 23: 310-6.

Cruz ME, Schoenberg BS, Ruales J, Barberis P, Proano J, Bossano F, et al. Pilot study to detect neurologic disease in Ecuador among a population with a high prevalence of endemic goiter.

Neuroepidemiology 1985; 4: 108-16.

Placencia M, Shorvon SD, Paredes V, Bimos C, Sander JW, Suarez J, et al. Epileptic seizures in an Andean region of Ecuador. Incidence and prevalence and regional variation. Brain 1992; 115: 77182.

Rabiee B, Mohammadinejad P, Kordi R, Yunesian M. The Epidemiology of Exertional Headache in the General Population of Tehran, Iran. Headache 2015; 55: 1225-1232.

Jacoby A, Snape D, Baker GA. Epilepsy and social identity: the stigma of a chronic neurological disorder. The Lancet Neurology 2005; 4: 171-8.

Burneo JG, Tellez-Zenteno J, Wiebe S. Understanding the burden of epilepsy in Latin America: A systematic review of its prevalence and incidence. Epilepsy Research 2005; 66: 63-74.

Alarcón TA, Del Brutto OH. Neurocysticercosis: declining incidence among patients admitted to a large public hospital in Guayaquil, Ecuador. Pathog Glob Health 2012; 106: 310-1.

Shubhakaran KP, Chin JH. The global burden of neurologic diseases. Neurology 2015; 84: 758.

Jokisch BD. Migration and Agricultural Change: The Case of Smallholder Agriculture in Highland Ecuador. Human Ecology 2002; 30: 523-50.

Cavender A, Albán M. Compulsory medical service in Ecuador: the physician’s perspective. Soc Sci Med 1998; 47: 1937-46.

Bharucha N, Odermatt P, Preux P-M. Methodological difficulties in the conduct of neuroepidemiological studies in low- and middle-income countries. Neuroepidemiology 2014; 42: 7-15.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

50

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

Revisión Julián David Hoyos-Castillo,1 Luis Rafael Moscote-Salazar1

Universidad de Cartagena, Colombia.

1

Hemorragia subaracnoidea aneurismática con mal grado clínico: Revisión clínica Aneurysmal subarachnoid hemorrhage with poor clinical grade: A clinical review

Resumen La hemorragia subaracnoidea (HSA) es una de las mayores catástrofes intracraneanas que puede sufrir un individuo y a la que se debe enfrentar el médico. Está definida como la ocupación o incursión de sangre en el espacio subaracnoideo, donde normalmente circula líquido cefalorraquídeo (LCR), o cuando una hemorragia intracraneal se extiende hasta dicho espacio. Se consideran hemorragias subaracnoideas de mal grado a aquellas con escalas Hunt y Hess 4 y 5. El manejo agresivo de la hemorragia subaracnoidea de mal grado clínico ha impactado positivamente en la evolución de estos pacientes. El objetivo de esta revisión es resumir los conocimientos actuales sobre esta entidad.

Palabras clave Aneurisma cerebral, cefalea, hemorragia subaracnoidea.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisiรณn.

Hemorragia subaracnoidea aneurismรกtica

51

Abstract Subarachnoid haemorrhage (SAH) is one of the greatest injuries that can suffer any individual. It is defined as the occupation or invasion by blood of the subarachnoid space, in which normally circulates cerebrospinal fluid (CSF), or an intracranial haemorrhage that extends into this space. This review is aimed to summarize the current knowledge on this entity.

Keywords Brain aneurysms, headache, subarachnoid haemorrhage.

Correspondencia: Dr. Luis Rafael Moscote.

Correo electrรณnico: mineurocirujano@aol.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

52

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

Introducción La hemorragia subaracnoidea (HSA) es uno de los mayores daños intracraneanos que puede sufrir un individuo y al que se debe enfrentar el médico. Está definida como la ocupación o incursión de sangre en el espacio subaracnoideo, donde normalmente circula líquido cefalorraquídeo (LCR), o cuando una hemorragia intracraneal se extiende hasta dicho espacio.1 La ruptura aneurismática conlleva al paciente a un estado crítico, con alta probabilidad de morbimortalidad. Se consideran hemorragia subaracnoidea de mal grado a aquellas con escalas Hunt y Hess 4 y 5. Muchos neurocirujanos son reacios a tratar a los pacientes con mal grado clínico, porque la mortalidad y la morbilidad es más alta, con mayor discapacidad, más los costos de atención médica y los riesgos médicos mayores. El cuidado y el manejo de los pacientes con hemorragia subaracnoidea es vital para la evolución satisfactoria, como también el abordaje multidisciplinario donde participen neurointesivistas, neurocirujanos endovasculares y neurocirujanos con experiencia en manejo microquirúrgico de aneurismas cerebrales. Las hemorragia subaracnoidea de mal grado representa entre el 20% y el 30% de todos los pacientes con HSA. Tradicionalmente este tipo de pacientes se tratan con medidas conservadoras y reservándose opciones terapéuticas a algunos pacientes. Algunos estudios han demostrado que los pacientes con mal grado pueden tener un pronóstico favorable al año de ocurrida la HSA. Se ha utilizado la escala de Glasgow para hacer la clasificación de este tipo de pacientes, demostrándose en varios estudios la potencial capacidad de predecir pronóstico. El advenimiento del moderno cuidado neurointensivo, la intervención sobre las complicaciones médicas y un óptimo manejo de la isquemia cerebral tardía es benéfico para esta clase de pacientes; sin embargo los resultados en estos pacientes siguen siendo desalentadores, reportándose resultados favorables posteriores al manejo quirúrgico o endovascular solo en 33%-56% y con una tasa de mortalidad que oscila entre el 28% y el 58%,1,2 esto quizás debido a los múltiples mecanismos fisiopatológicos que se desencadenan al momento de la ruptura, que van

Revista Mexicana de Neurociencia

desde la lesión inicial del tejido cerebral hasta el edema cerebral con el subsecuente aumento de la presión intracraneana y vasoespasmo cerebral.1,2

Epidemiología

Se encuentra dentro de las patologías que ineludiblemente debe manejar cualquier médico, afecta de 6 a 10 personas por cada 100.000 por año, si bien esta cifra varía (dependiendo de los estudios realizados); en Finlandia se han publicado incidencias que llegan a cifras de 20/100.000 habitantes/año.2 La edad de presentación más frecuente es alrededor de los 55 años, incrementando la incidencia al aumentar la edad. Además es más frecuente en mujeres.2 Según estudios retrospectivos, entre todos los pacientes que concurren al servicio de emergencias con cefalea, la hemorragia subaracnoidea es la causante en el 1% de los casos. Si se consideran solo los pacientes con la peor cefalea de sus vidas y un examen físico normal, este porcentaje asciende al 12%. Esta razón vuelve a incrementarse si se tienen en cuenta los pacientes con un examen físico anormal, llegando al 25%.3 Es una patología grave, con una mortalidad aproximada del 20% al 40% de los pacientes internados, más un 8% a 15% de mortalidad en los primeros minutos u horas, en la etapa prehospitalaria.3

Etiología

Esta entidad patológica puede ser proceso subsecuente de un trauma o aparecer de manera espontánea. Siendo la causa principal de esta última la ruptura de un aneurisma en la base del cerebro (85% de los casos).4 Las causas de HSA espontánea son: ruptura de aneurisma sacular (85%), ruptura de malformación arteriovenosa (8%-10%), etiología no aclarada (10%) y otras raras (hipertensión arterial, arteritis, tumores, mixoma cardiaco, aneurismas septicos).4

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

Los aneurismas cerebrales saculares son dilataciones de la pared arterial que se localizan en las bifurcaciones de las arterias subaracnoideas basales del cerebro o cerca del polígono de Willis.

Ellos se originan en sitios donde existe un defecto congénito de la capa media y de la membrana elástica interna. Varios factores de riesgo modificables han sido identificados con relación a la HSA (Tabla 1).

Factor Tabaquismo Alcoholismo Hipertensión Cocaína Anticonceptivos Diabetes Hipercolesterolemia

Nivel +++ +++ +++ + ?

-

Tabla 1. Factores de riesgo modificables para HSA. Nota: (+), Riesgo aumentado, (-), No factor de riesgo, ?, Riesgo no claro.

Cuadro clínico

La aparición de signos y síntomas de esta entidad es de instauración súbita; en un individuo que por lo general no presentaba alteraciones neurológicas previas.5 El inicio de los síntomas frecuentemente está precedido por una actividad física intensa o actividad sexual,6 si bien se observó que en una serie de 500 pacientes con hemorragia subaracnoidea, en 34% de los casos se desarrolló durante actividades no estresantes y un 12% se produjo durante el sueño.5 La cefalea, que es el síntoma más usual, se presenta como de inicio brusco e intenso.

Habitualmente se acompaña de náuseas y vómitos. Puede tener cualquier localización, puede ser localizada o generalizada, puede ser leve y resolver espontáneamente, puede aliviarse con analgésicos no narcóticos o puede no aliviarse con analgésicos. Frente a la primera o peor cefalea, así como a una cefalea inusual en un paciente con un patrón establecido de dolor, debe sospecharse hemorragia subaracnoidea hasta que se demuestre lo contrario.6,7 La rigidez de nuca es un signo muy común de la HSA de cualquier etiología, sin embargo, toma horas en instaurarse, por lo cual su ausencia no debe excluir el diagnóstico si el paciente es valorado Revista Mexicana de Neurociencia

53

después de iniciada la cefalea. La rigidez no se presenta en pacientes con coma.5,7 Los pacientes también pueden referir vértigo, paresia o parálisis, parestesias, diplopía, defectos en el campo visual, convulsiones y otros síntomas de foco neurológico (Tabla 2).7 En alrededor de la mitad de los casos existe pérdida transitoria de la conciencia al inicio del cuadro, así como también alguna alteración del sensorio, que puede variar desde la obnubilación hasta el coma. Pueden presentarse asímismo hipertensión o hipotensión arterial, taquicardia, fiebre, parálisis de los pares craneanos, nistagmo, hemorragia subhialoidea (síndrome de Terson) evidenciándose en el fondo de ojo así como edema de papila.5 Manifestación Cefalea Náuseas y vómitos Alteraciones de la conciencia Pérdida transitoria de la conciencia Rigidez de nuca

Porcentaje (%) 74-80 70-80 60-70 50 40-50

Tabla 2. Signos y síntomas más frecuentes de la HSA. Lo más importante con respecto a la clínica es la descripción que nos da el paciente del cuadro “cefalea nunca antes experimentada” y el previo análisis teniendo en cuenta el criterio médico.

Aproximadamente 20-50% de los pacientes que desarrollan una hemorragia subaracnoidea presentan síntomas premonitorios días, semanas o meses antes del sangrado mayor. Dichos síntomas pueden ser de dos tipos: A. Secundarios a una pérdida menor de sangre del un aneurisma. Se exhibe como cefalea brusca e intensa, a veces acompañada por vómitos y náuseas, en un paciente lúcido, sin signos de foco neurológico ni meníngeo y con tomografía axial computada (TAC) de cerebro normal. Solo se diagnostica si existe la correcta sospecha y se realiza una punción lumbar.

B. Secundarios a la expansión de un aneurisma.

Se relacionan a cefalea localizada o parálisis de los pares craneales. La importancia de detectar estos síntomas radica en la posibilidad de tratar a pacientes en buen grado neurológico.7 Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

54

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

Para la clasificación del cuadro clínico al ingreso se han definido la escala de Hunt y Hess (Tabla 3) y la escala de la Federación Mundial de Neurocirujanos (Tabla 4).8 Grado GRADO I GRADO II GRADO III

GRADO IV

GRADO V

Descripción Ausencia de síntomas, cefalea leve o rigidez de nuca leve.

Cefalea moderada a severa, rigidez de nuca, paresia de pares craneanos.

Obnubilación, confusión, leve déficit motor.

Estupor, hemiparesia moderada a severa, rigidez de descerebración temprana o trastornos neurovegetativos.

Coma, rigidez de descerebración.

Tabla 3. Escala de Hunt y Hess.

Grado GRADO I

Glasgow 15/15

GRADO II

Glasgow 13-14/15

GRADO III

Glasgow 13-14/15

GRADO IV

Glasgow 7-12/15

GRADO V

Glasgow 3-6/15

Sin déficit motor Sin déficit motor Con déficit motor Con o sin déficit motor Con o sin déficit motor

Tabla 4. Escala de la Federación Mundial de Neurocirujanos.

la clínica, ya descrita anteriormente y exámenes complementarios.9 En cuanto a los exámenes complementarios, la TAC simple coexiste como estudio de elección en los pacientes con HSA, por varios motivos, entre ellos el valioso índice de diagnósticos positivos, que se reduce de forma gradual con el intervalo de los días; establece el sitio de sangrado; es viable concluir la probable etiología con solo la visualización de los cortes tomográficos; determina el diagnóstico de complicaciones agudas, algunas de ellas con implicación quirúrgica de urgencia como la hidrocefalia y los hematomas de crecimiento gradual o con repercusión negativa en la homeostasis intracraneal; es un procedimiento no invasivo y además es capaz de predecir la aparición de otras complicaciones, dentro de la cual están incluidas el vasoespasmo cerebral y la hidrocefalia. Todo paciente que se presente con las manifestaciones clínicas sugestivas de una HSA, debe ser sometido TAC cerebral simple.10 La sangre en el espacio subaracnoideo se aprecia hiperdensa y dependiendo de la cantidad de sangrado es posible delimitar las cisternas, en donde normalmente solo debe haber LCR. La TAC cerebral simple puede producir falsos positivos cuando hay edema cerebral generalizado o en pacientes que cursan con congestión venosa en el espacio subaracnoideo. La TAC aporta 90% de sensibilidad en las primeras 24 horas.10

En el contexto de ruptura de un aneurisma cerebral, este conduce usualmente a cefalea súbita y conlleva a la pérdida de la conciencia. La cefalea a causa de la hemorragia subaracnoidea es referida como la peor de la vida.

Fisher describió en 1980 una escala que determina el riesgo que tiene el paciente de desarrollar posteriormente vasoespasmo, de acuerdo a la cantidad de sangre que se observe en la TAC cerebral simple. Actualmente esta es la escala más utilizada a nivel mundial para cuantificar y clasificar la severidad de la hemorragia.11

Con el paso de los años la labor médica ha venido sufriendo innumerables transformaciones, el perfeccionamiento en cuanto al abordaje diagnóstico ha sido uno de los planos más beneficiados. Sin embargo, al igual que en nuestros antecesores la clínica es “cardinal” como preceptor al médico para sospechar esta entidad y posteriormente poder diagnosticarla. De manera que el diagnóstico de esta entidad está asentado primordialmente en

El otro procedimiento para el diagnóstico de urgencia de la HSA lo constituye la punción lumbar; examen con elevado índice de aciertos, pero con la probabilidad real de complicaciones graves como: sangrado de la malformación vascular por alteración de la presión transmural y la herniación cerebral cuando existen signos de hipertensión endocraneana. Por ello, todo paciente a quien se le realice punción lumbar, se le debe haber

Diagnóstico

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

hecho TAC simple para descartar la presencia de coágulos o lesiones expansivas que puedan hacer peligrosa la realización de la misma, por el riesgo de herniación amigdalina al descomprimir de manera súbita la cisterna lumbar.9,10 El LCR centrifugado puede permanecer claro varias horas después de la HSA. Se recomienda esperar por lo menos 6 horas (idealmente 12) después de la aparición del cuadro clínico para realizar la punción lumbar.

Este tiempo es fundamental ya que si hay glóbulos rojos en el LCR, estos tendrán el tiempo necesario para lisarse y permitir la formación de bilirrubina y oxihemoglobina, dando el aspecto de xantocromia al centrifugado.9 La inspección visual no es lo ideal, por otro lado es importante mencionar que la espectofotometría del liquido cefalorraquídeo puede identificar la oxihemoglobina o la bilirrubina si la inspección visual del liquido cefalorraquídeo centrifugado no es sugestivo. La absorbancia de la bilirrubina (λ 473) es diagnostica.

No solo la TAC y el liquido cefalorraquídeo componen la evaluación diagnóstica de un paciente con esta entidad, ya que además de estos exámenes el arsenal del médico se puede nutrir de los siguientes exámenes complementarios que ayudarían a la valoración integral del paciente: rayos X de tórax, electrocardiograma, estudios de la coagulación y hematocrito, ionograma basal, doppler transcraneal, flujo sanguíneo cerebral, monitoreo de la presión intracraneal (PIC) y estudio angiográfico del árbol vascular cerebral.9 El estudio gold standard para detectar un aneurisma es la angiografía convencional, pero este es un procedimiento costoso que consume tiempo y no es inocuo para el paciente.10,11 La panangiografía cerebral es en la actualidad la mejor estrategia para caracterizar la fuente del sangrado y la utilización de la angiografía rotacional tridimensional permite obtener datos volumétricos del aneurisma, suministrándonos datos sobre las características del cuello y también sobre la relación de arterias adyacentes al saco aneurismático.

La hemorragia subaracnoidea perimesencefalica, es un tipo de sangrado no aneurismático, cuya característica tomográfica peculiar es la presencia

Revista Mexicana de Neurociencia

55

del sangrado pretruncal, ante la presencia de esta entidad, debemos diferenciarla del sangrado que proviene de rupturas de aneurismas de circulación posterior.

La utilización de angio TC y angioresonancia cada vez ganan más terreno en la decisión quirúrgica de aneurismas cerebrales.

Tratamiento

EnelmanejodelaHSAexisteunobjetivocentral:evitar la lesión isquémica al tejido cerebral, custodiando si es posible el constante flujo sanguíneo cerebral y el mantenimiento de la presión de perfusión cerebral > de 70 mmHg.12 Es fundamental a la valoración inicial definir el estado de conciencia y aplicar los principios básicos de soporte vital básico: control de vía aérea, ventilación y soporte circulatorio. Ante un paciente con HSA deben indicarse medidas generales de tratamiento médico, entre ellas, colocar la cabecera de la cama en una elevación de 30º con el cuello en posición neutra, estricta restricción de estímulos, reposo gástrico, analgesia, sedación, protección gástrica, manejo de líquidos y electrolitos, sonda vesical, monitorización cardiodinámica continua, evitar estreñimiento y valsalva con esfuerzos defecatorios.12 La reanimación con líquidos del paciente con HSA debe ser agresiva con miras a recuperar el volumen intravascular si se encuentra disminuido, para esto el líquido a emplear es la solución salina normal al 0.9%, al notar que la taquicardia mejora es un indicador de que hay una adecuada reanimación. La recomendación general es administrar 2.5-3.5 litros de SSN 0.9 % siempre y cuando no exista contraindicación por signos de falla cardiaca.13 La terapia más utilizada para evitar el déficit isquémico es la “terapia Triple H” (hemodilución hipervolémica hipertensiva), para que así a través de los vasos con luz disminuida, la sangre pueda transitar con mayor facilidad y llegar finalmente al tejido isquémico. Este tratamiento a su vez consiste en la administración de un amplio plan de hidratación con cristaloides (aproximadamente 3 a 4 litros por día) y coloides (alrededor de 1 a 1.5 litro por día), llevar el hematocrito a valores de 30% a 38% e inducir hipertensión arterial con aminas vasopresoras como

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

56

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

la dopamina, si con la expansión no alcanzare para mantener un tensión arterial media de 140 mmHg o una PPC de 120 a 130 mmHg.14 Existen varios estudios no controlados que describen la mejoría y la resolución de déficit neurológicos asociados al vasoespasmo, tras producir un aumento inducido de la PA, expandir el volumen y/o hemodiluir, cuando estos resultados se comparan con controles históricos, se observa una mejora en los resultados finales atribuida a estas medidas terapéuticas. Sin embargo, la eficacia de la terapia triple H no se ha demostrado en estudios controlados y los estudios realizados en cuanto al flujo cerebral tras el inicio de la terapia son contradictorios. Tampoco hay estudios que determinen cuál de las tres medidas es más eficaz. Con esta terapia la mortalidad y la progresión a infarto cerebral son del 15% en las series que consiguen mejores resultados. Los riesgos de esta estrategia terapéutica incluyen, resangrado de aneurisma si éste aun no ha sido clipado, edema cerebral, edema agudo de pulmón, transformación hemorrágica de lesiones isquémicas previas y falla cardiaca congestiva. En el caso de vasoespasmo que se presenta en pacientes con aneurismas no excluidos se realiza una hemodilución hipervolémica normotensiva, aunque su utilidad no ha sido totalmente demostrada.13 En cuanto al manejo de tensión arterial (TA) después de una HSA existe controversia, sobre todo cuando las cifras se acercan a 200/110 mmHg. Después de HSA, el rango entre los límites superior e inferior de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral se estrecha, haciendo que la perfusión del cerebro depende aún mas de la TA; como consecuencia, el manejo agresivo de TA pone en riesgo de isquemia el área donde se ha comprometido la autorregulación cerebral. La hipertensión arterial después de HSA corresponde a un fenómeno compensatorio en el cual se debe intervenir con mucha cautela.

Parece razonable reservar los medicamentos antihipertensivos a aquellos pacientes con elevación extrema de TA o en quienes se evidencie compromiso de órgano blanco. El labetalol, un antagonista alfa y beta, es una buena alternativa, con buen control sobre la presión arterial y ayuda a disminuir la presión de pulso. Si existe bradicardia se puede utilizar hidralazina o inhibidores de la

Revista Mexicana de Neurociencia

enzima convertidora de angiotensina (IECAS). Estos medicamentos tienen efectos mínimos sobre el flujo sanguíneo cerebral. Los pacientes con hemorragia subaracnoidea deberán recibir nimodipino, antogonista de canales de calcio activados por voltaje tipo L, 60 mg inmediatamente después del diagnóstico. De esta manera se reduce la incidencia de isquemia cerebral tardía y se mejora el pronóstico. Estudios han demostrado la utilidad de los calcio antagonistas especialmente nimodipino en la disminución de la frecuencia de isquemia cerebral secundaria.15 Si existieran hipoxemia, hipercapnia, hipotensión arterial, hipertermia, hiponatremia o acidosis, estas deben ser corregidas con prontitud.13,21 En relación a la alteración de la glicemia, durante el evento hemorrágico se produce una alteración de la fosforilación oxidativa, ya sea presión arterial de oxígeno más baja, disfunción mitocondrial o lesiones cerebrales, la glucólisis se desvía a la forma anaeróbica, la producción de ácido láctico y los iones de hidrógeno, generando acidosis tisular y especies reactivas de oxígeno, respectivamente. Cuando esto tiene lugar, puede provocar efectos nocivos en las células neuronales, activación de la entrada de calcio a las células, liberación de ácidos grasos libres citotóxicos y neurotransmisores excitotóxicos como glutamato. La hiperglicemia es usual posterior de HSA, alrededor de 30% de los pacientes la padece y empobrece el pronóstico. Un estricto control glicémico no se recomienda pues se asocia a mayor disrupción metabólica cerebral. En la actualidad se ha sido más flexible en cuanto a los objetivos de los objetivos de la glicemia (6-11 mmol/L) con limitación de la administración agresiva de insulina y así no exponiendo al paciente a las consecuencias de la hipoglicemia. Si con estas medidas no puede controlarse la presión intracraneana, se intubará al paciente y se lo colocará en asistencia respiratoria mecánica (ARM). También es útil para el control de la presión intracraneana la administración de bolos de manitol en dosis de 0.25 a 1 g/kg, reponiendo toda la diuresis con solución fisiológica o bolos de Cl-Na+ al 3%. Otro recurso es la hiperventilación teniendo en cuenta que puede precipitar isquemia cerebral.13 En relación al momento de la intervención en pacientes con HSA ha sido motivo de debate.

Existen pros y contras en pacientes con mal grado.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

Estos últimos son más proclives a presentar resangrado en contraparte a los pacientes que portan buena condición clínica. La cirugía temprana puede asegurar el cuello del aneurisma evitándose el resangrado, lo cual puede ocasionar pronóstico sombrío. En tanto que el paciente es llevado a cirugía temprana, es tributario de terapia triple H, evitándose el vasoespasmo posquirurgico. Es claro que la cirugía temprana puede conducir a edema, hemorragia posquirúrgica hasta hallar dificultad para ubicar al aneurisma durante el acto quirúrgico.

Entre las ventajas de la cirugía tardía están un cerebro menos edematoso y menos inestabilidad cerebrovascular durante la cirugía.

Manejo endovascular Recientemente se han publicado los resultados de Barrow Clinical Trial que sugieren mejores resultados en los pacientes tratados por vía endovascular.22 Las dos técnicas de manejo endovascular de aneurismas cerebrales más ampliamente utilizadas en la actualidad son el clipaje y el coiling. En términos generales no se reconoce una superioridad de la una sobre la otra, por lo que la decisión sobre cual procedimiento debe llevarse a cabo depende mucho de las características clínicas del paciente. Un metaanálisis que comparaba ambas técnicas demostró que el coiling se asociaba a mejores resultados del paciente, en especial aquellos con un buen grado pre operatorio, teniendo además menor riesgo de vasoespasmo cerebral sin embargo, el riesgo de resangrado es mayor en estos.

No existió diferencia significativa en la ocurrencia de eventos como infarto isquémico, hidrocefalia y complicaciones durante el procedimiento entre ambas técnicas.26 Un estudio de cohorte no evidenció diferencias significativas entre ambas técnicas en mortalidad, duración de la estancia hospitalaria y readmisiones, pero si evidenció que el clipaje se asoció con un alta médica hacia la rehabilitación más temprana.27 En HSA de mal grado parece mandatorio un clipaje agresivo y oportuno, así como también el drenaje y evacuación de hematomas. Sin embargo, estudios que han evaluado estas intervenciones no han evidenciado una franca mejora en el desenlace de los pacientes.30 No se ha demostrado que la combinación de técnicas endovasculares (clipaje o coiling) con craniectomías descompresivas mejore

Revista Mexicana de Neurociencia

57

los resultados en los pacientes con HSA de mal grado, a pesar del manejo quirúrgico y endovascular agresivo, inclusive se asocia con mayores tasas de mortalidad y mayor incidencia de efectos adversos.

A pesar de los resultados desfavorables que conllevan estas técnicas, el coiling temprano seguido por la cirugía descompresiva se asocia a resultados más favorables en los pacientes con HSA de mal grado en comparación con el clipaje simultáneo a la cirugía descompresiva.32 A pesar de que algunos estudios plantean que la intervención endovascular temprana en los pacientes con HSA de mal grado puede asociarse a un mejor pronóstico y disminución del riesgo de resangrado,35,36 la evidencia más reciente no demuestra una diferencia significativa en el desenlace ni en las complicaciones postoperatarias en el grupo de pacientes intervenidos tempranamente, en comparación con el grupo de intervención endovascular diferida, de manera que la intervención temprana podría mejorar los resultados solo en un grupo muy específico de pacientes.37 Cirugía decompresiva El papel de la craniectomía descompresiva en HSA de mal grado, es un tema de reciente interés, ya es conocido el rol de la craniectomía descompresiva en la reducción de la mortalidad, pero no en el pronóstico en pacientes con lesión traumática cerebral. En pacientes con HSA que presentan hematomas silvianos, hematomas subdurales agudos o hematomas intracerebrales y cuyo efecto compresivo sobre el tallo cerebral el posible efecto de la descompresión quirúrgica es de interés. A pesar de que se plantea como justificación para la cirugía descompresiva en los pacientes con HSA de mal grado con o sin hemorragia intracraneana la reducción inmediata de la presión intracraneana para evitar la hipertensión endocraneana secundaria al edema cerebral,34 en un estudio se demostró que en el caso puntual de HSA de mal grado secundaria a ruptura de la ACM asociada a hemorragia intracerebral, la craniectomía descompresiva si bien no aumenta las complicaciones ni la mortalidad pos-operatoria, tampoco demuestra mejorar significativamente el desenlace en los pacientes.31

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

58

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

Complicaciones

Dentro de este cuadro se pueden presentar principalmente las siguientes complicaciones: resangrado, vasoespasmo, hidrocefalia e hipertensión endocraneana. El manejo oportuno de cada una de ellas marcará la diferencia en cuanto a la sobrevida del paciente y la disminución de la comorbilidades asociadas.

Resangrado El resangrado aneurismático es una complicación que es considerada de mal pronóstico, porque esta complicación constituye una de las principales causas de morbimortalidad en las dos semanas siguientes al inicio del episodio, además la mortalidad entre los pacientes que resangran se duplica con respecto a aquellos pacientes que no la presentan, considerándose un predictor independiente de mortalidad (41). El periodo donde existe mayor riesgo de resangrado es en las primeras 24 horas posteriores al episodio, pues tiende a repetirse durante las 6 primeras horas desde el sangrado inicial. Dentro de los factores de riesgo descritos para el resangrado se encuentran el sexo masculino, HSA grado IV y V HyH, presión arterial sistólica elevada (>160 mmHg), HSA Fisher grado IV, tamaño del anuerisma >10mm y aneurismas de la circulación cerebral posterior.39,40 La prevención del resangrado es, por lo tanto, uno de los principales objetivos del tratamiento médico. La cirugía precoz o la realización temprana de un procedimiento endovascular disminuirá preponderadamente la aparición de esta complicación.16 Vasoespasmo El vasoespasmo cerebral se puede definir como espasmo focal o difuso de los vasos cerebrales, después de un episodio de HSA. El deterioro neurológico producto de esta complicación es la mayor causa de morbimortalidad después de HSA. Se han podido identificar algunos inductores del vasoespasmo llamados “espasminógenos”. Al presentarse, se han postulado algunas teorías acerca del vasoespasmo: contracción arterial prolongada, cambios estructurales de la pared arterial, liberación de productos sanguíneos y respuesta inflamatoria.17 Dentro de los factores de riesgo descritos para la aparición del vasoespasmo cerebral se encuentra Revista Mexicana de Neurociencia

la HSA severa según criterio imagenológico. El tabaquismo, la hipertensión arterial y la hipertrofia ventricular izquierda demostrada en un trazo electrocardiográfico también constituyen factores de riesgo para desarrollar vasoespasmo cerebral independientemente del grado de severidad de la HSA.28 La detección precoz del vasoespasmo y su correcto manejo son fundamentales para la prevención de lesiones isquémicas tardías, de modo que debe instaurarse una vigilancia clínica estrecha.

El tratamiento médico del vasoespasmo consiste en mantener los antagonistas cálcicos y comenzar con el tratamiento de la triple H. Si el paciente no mejora con un tratamiento médico máximo administrado durante una a dos horas, tiene el aneurisma excluido de la circulación y no se observan infartos cerebrales en la TAC en el área correspondiente a la sintomatología, podría intentarse angioplastía con balón o bien angioplastía química con el uso de papaverina intraarterial. Ambas técnicas resultan más útiles y son más aplicables en aquellos casos que presentan vasoespasmo territorial localizado que en los pacientes con vasoespasmo severo difuso.17,20 Hidrocefalia Puede ser aguda o tardía dependiendo de la evolución. La hidrocefalia aguda aparece con una frecuencia del 20%. La somnolencia progresiva dentro de las primeras 24 horas del sangrado, la hipoactividad pupilar y la desviación de la mirada hacia abajo son algunas características típicas de la hidrocefalia aguda. Si se confirma el diagnóstico por TAC debe realizarse un drenaje ventricular temprano, aunque algunos pacientes mejoran espontáneamente en las primeras 24 horas.18 La hidrocefalia tardía aparece como consecuencia del depósito de detritus y elementos de degradación sanguínea en las vellosidades aracnoideas, en los senos venosos durales. Para el tratamiento de estos pacientes generalmente se requiere de la colocación de un sistema de derivación, ya sea una derivación ventrículo-atrial (DVA) o ventriculoperitoneal.18

Pronóstico

El pronóstico del paciente depende de multitud de factores (estado clínico, edad, comorbilidades, tiempo transcurrido entre la hemorragia e instauración de medidas terapéuticas, cantidad de

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

Escala Hunt y Hess I y II Hunt y Hess III Hunt y Hess IV Hunt y Hess V

Pronóstico 75-90% de buena recuperación 5-15% de mortalidad y estado vegetativo 55-75% de buena recuperación 15-30% de mortalidad y estado vegetativo 30-50% de buena recuperación 35-45% de mortalidad y estado vegetativo 5-15% de buena recuperación 75-90% de mortalidad y estado vegetativo

Tabla 6. Escala de la Federación Mundial de Neurocirujanos. sangrado observado en la TAC). De todas las variables, el estado clínico y particularmente el compromiso del estado de conciencia, es el determinante más importante.19 La mortalidad de los pacientes con hemorragia subaracnoidea que llegan a internarse es de 20-40% a los 6 meses y un porcentaje del 15-25% queda con secuelas neuropsicológicas.

Posterior a la ruptura del aneurisma, la incidencia de resangrado es del 20% las dos primeras semanas, 30% al mes y 40% a los 6 meses. Los pacientes que sobreviven 6 meses aún tienen una incidencia de resangrado del 2% anual. El 50% de los pacientes que sangran, mueren o quedan incapacitados en forma permanente como resultado de la hemorragia inicial, y otro 25% a 35% mueren debido a una futura hemorragia.19 El grado neurológico al ingreso es un factor importante en cuanto a la determinación del pronóstico (Tabla 6). Las HSA aneurismáticas grado IV y V en la escala de H y H de la arteria cerebral media con hemorragia intracerebral son de especial importancia por estar asociadas tanto a condiciones clínicas poco favorables como a un pésimo desenlace a corto y largo plazo del paciente.29 Otro factor que influye fuertemente en el pronóstico es la edad. En una serie grande de casos se observó que en los pacientes mayores de 70 años la mortalidad era 3 veces superior que en los pacientes de entre 30 y 39 años.19 A pesar de que no existe una relación directa entre un mayor grado en la escala de Fisher y un pronóstico desfavorable del paciente, se ha determinado que la presencia de hemorragia intraventricular (Fisher Grado IV) es un predictor independiente de mal pronóstico.24 Algunas comorbilidades como la diabetes mellitus también son determinantes en el pronóstico del

Revista Mexicana de Neurociencia

59

paciente; una serie de casos determinó que los pacientes diabéticos tienen un desenlace mucho más desfavorable en comparación con los pacientes no diabéticos. De igual manera el tabaquismo no solo se asocia con peor pronóstico, sino también con el aumento de las probabilidades de complicaciones torácicas en pacientes con HSA. Así mismo, el tabaquismo es un factor de riesgo para la ruptura intraoperatoria del aneurisma, siendo este último evento otro determinante de mal pronóstico.25 La medición de la isoenzima BB de creatina fosfoquinasa (CK) en LCR puede ayudar a predecir la evolución neurológica. En un estudio las altas concentraciones de CK-BB se asociaron a altos grados según la escala de Hunt y Hess, baja puntuación en la escala de coma de Glasgow y peor evolución. Todos los pacientes con una evolución temprana favorable tenían una concentración de CK-BB menor a 40 U/l.

Recientemente se ha planteado que posterior a la ruptura de un aneurisma en el espacio subaracnoideo existe una elevación en los niveles plasmáticos de IL-6, asociándose además al desarrollo de vasoespasmo cerebral, pudiendo entonces ser utilizada como un biomarcador pronóstico en la HSA aneurismática.42 Un reciente estudio demuestra que los niveles plasmáticos de IL-6 son útiles como factor pronóstico independiente que podría ser de suma utilidad identificando a los pacientes con más riesgo de un resultado desfavorable posterior a una HSA aneurismática.43 Se ha demostrado que los niveles de la HMGB1 o amfoterina, proteína involucrada en respuestas inflamatorias estériles, se encuentran notoriamente aumentados en el LCR de pacientes con HSA. Adicionalmente se ha comprobado que la magnitud en el aumento de esta se correlaciona con el grado de HyH y con el WFNS, y que niveles de amfoterina persistentemente elevados en el LCR se asocian a un peor pronóstico del paciente.49 Debido al mal pronóstico y gran tasa de morbimortalidad asociada a la HSA de mal grado se ha intentado identificar y establecer, en los últimos años, cuáles podrían ser los factores pronóstico

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

60

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

determinantes de la mejoría, o en su defecto, el deterioro clínico e inclusive la muerte del paciente, demostrándose en un estudio que los predictores de mal pronóstico en estos pacientes corresponden a los factores tradicionales y no modificables como la edad, la cantidad de sangrado evidenciado en estudios imagenológicos (TAC), nivel de conciencia y leucocitosis, por lo que se plantea el diseño y uso de una nueva escala predictiva basada en los parámetros previamente mencionados.38 En una serie de casos en donde se intentó determinar cuáles eran los factores determinantes del resultado funcional en pacientes con HSA de mal grado se demostró que la edad avanzada, HSA grado V según escala WFNS, presencia de hematomas ocupantes de espacio, signos de herniación cerebral y aneurismas de mayor tamaño, son factores predictores de resultados desfavorables en este grupo de pacientes con HSA de mal grado.44 El monitoreo electroencefalográfico continuo (EEGc) ha sido de gran utilidad para predecir los resultados funcionales a corto plazo, en los pacientes con HSA de mal grado, siendo capaz de proporcionar información pronostica independiente

Revista Mexicana de Neurociencia

en este grupo de pacientes. Los hallazgos en el EEGc predictores independientes de un mal pronóstico y recuperación tardía a los 3 meses de la HSA son alteración del patrón normal de sueño, descargas epilépticas periódicas (DEP), descargas epileptiformes lateralizadas periódicas (DELP), crisis no convulsivas y status epiléptico.50,51 El pronóstico a largo plazo de los pacientes con HSA de mal grado es un tema hasta ahora poco estudiado, contando la mayoría con un solo seguimiento con periodos de tiempo relativamente cortos (3-6 meses) posterior al evento, debido quizás a la noción existente de que la mejoría en estos pacientes alcanza rápidamente un punto de meseta desde el cual no se espera una mejoría significativa con el pasar del tiempo. Sin embargo, varios estudios con un seguimiento a más largo plazo demuestran que la recuperación en este grupo de pacientes es un proceso dinámico en donde no siempre los resultados a corto plazo determinan el largo plazo y, que en general el porcentaje de pacientes con HSA de mal grado que presentan un retraso en la recuperación será inferior al grupo con una adecuada recuperación.47,48

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

61

Conclusión La HSA constituye una de las patologías más devastadoras en la actualidad, representando una gran carga económica y de salud a nivel mundial, produciendo además un número considerable de discapacidad y mortalidad; es por eso que se debe identificar tempranamente a los pacientes con HSA, los cuales en su mayoría refieren como síntoma cardinal la cefalea, pudiendo acompañarse de nauseas, vómitos, pérdida de la consciencia, etc. El diagnóstico usualmente se hace complementando el cuadro clínico con hallazgos imagenológicos de una TAC. El objetivo principal del manejo es evitar la lesión isquémica al tejido cerebral y la aparición de complicaciones como resangrado, vasoespasmo cerebral e hidrocefalia.

El manejo de estos pacientes debe hacerse por un grupo multidisciplinario que sea capaz de mantener un buen estado hemodinámico y una adecuada homeostasis cerebral, con el fin de garantizar la perfusión cerebral. Es claro que el manejo endovascular debe ser considerado en

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

los pacientes que lo ameriten, demostrando ser el coiling superior al clipaje, en algunos puntos y teniendo en otros ciertas desventajas, por lo que la técnica de elección debe ser individualizada en cada paciente. De igual manera, por no existir total claridad sobre los riesgos versus beneficios que ofrece la cirugía descompresiva, se debe reservar para un grupo específico de pacientes. La HSA de mal grado a pesar de los avances tecnológicos y las diferentes novedosas intervenciones que se han implementado, que han impactado positivamente en el pronóstico de este grupo de pacientes, continúa representando un gran desafío para los neurocirujanos; sin embargo, el proceso de recuperación luego de una HSA es dinámico y este depende de diferentes factores predictores como la edad, el grado de la HSA de acuerdo a las escalas HyH y WFNS, el estado clínico del paciente, los hallazgos imagenológicos, entre otros.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

62

Revisiรณn.

Hemorragia subaracnoidea aneurismรกtica

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

Singer RJ, Ogilvy CS, Rordorf G. Etiology, clinical manifestations, and diagnosis of subarachnoid hemorrhage. Up to date 9.1.

Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J,Werlow C. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: The Oxfordshire Community Stroke Project 1981-86. 2. Incidence, case fatality rates andoverall outcome at one year of cerebralinfartion, primary intracerebral and subarachnoid haemorrhage. J Neurol. Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 16-22.

Hijdra A, Van Gijn J. Early death from rupture of intracranial aneurism. J Neurosurg 1983; 57: 765768.

Ingall TJ, Wiebers DO. Natural history of subarachnoid hemorrhage. In: Whisnant JP. Ed. Stroke: Populations, Cohorts, and Clinical Trials. Boston, Mass: Butterworth-Heinemann Ltda; 1993.

Verweij RD, Wijdick EFM, Van Ginj J. Warning headache in aneurismal subarachnoid haemorrhage and ruptured aneurysm. Clin Neurol Neurosurg 1980; 82: 11-24.

Lance JW. Headache related sexual activity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1976; 39: 1226-1230.

Ausman JI: The New England Journal of Medicine report on Unruptured Intracranial Aneurysms: A critique. Surg Neurol 1999; 51: 227-229.

Drake CG: Report of World Federation of Neurosurgical Surgeons Committee on a universal SAH grading scale. J Neurosurg 1988; 68:985-986.

Edlow JA, Caplan LR. Avoiding pitfalls in the diagnosis of subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med 2000; 342:29-36.

Kendall BE, Lee BCP, Claveria E. Computerized Tomography and angiography in subarachnoid haemorrhage. Brit J Radiol 1976; 49: 483-501.

Scotti G, Ethier R, Malacon D, Tekbrugge K,Tchang S. Computed Tomography in the evaluation of intracranial aneurysms and subarachnoid hemorrhage. Radiology 1977; 123: 85-90.

Singer RJ, Ogilvy CS, Rordorf G. Treatment of subarachnoid hemorrhage. Up to date 9.1.

Findlay JM and a Canadian Neurosurgical Society practice guidelines review group: Current management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage guidelines from the Canadian Neurosurgical Society. Can J Neurol Sci 1997; 24: 161-170.

Bederson JB, Awad IA, Wiebers DO, Piepgras D, Clarhe-Haley E, Brott T, et al. Recommendations for the management of patients with unruptured intracranial aneurisms. Stroke 2000; 31: 2742-2750.

Greenberg DA. Calcium channels and calcium channel antagonist. Ann Neurol 1987; 19: 105-111.

Gianotta SL, Kindt GW: Total morbidity and mortality rates of patients with surgically treated intracranial aneurysms.Neurosurgery 1979; 4:125-128.

Hardes A. Neurosurgical Applications of Transcranial Doppler Sonography. Natural Time Course of Vasospasm. Spriger Verlag, Viena, New York 1986: 35-39.

Milhorat TH. Acute hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1987; 20: 15-20.

Raaymakers TW, Rinkel GJ, Limburg M, et al. Mortality and morbidityof surgery for unruptured intracranial aneurysms: a meta-analysis. Stroke 1998; 29: 1531-1538.

Van der Jagt M. Intensive care treatment of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Crit Care Med 2009; 37: 2142-3.

Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Hennerici MG.Classification of stroke subtypes.Cerebrovasc Dis 2009; 27: 493-501.

McDougall CG, Spetzler RF, Zabramski JM, Partovi S, Hills NK, Nakaji P, Albuquerque FC. The Barrow Ruptured Aneurysm Trial. J Neurosurg 2012; 116: 135-44.

Inagawa T. What are the actual incidence and mortality rates of subarachnoid hemorrhage? Surg Neurol 1997; 47: 47-52.

Rosen DS, MacDonald RL, Frank DF, et al. Intraventricular hemorrhage from ruptured aneurysm: clinical characteristics, complications, and outcomes in a large, prospective, multicentre study population. J Neurosurg 2007; 107: 261-265.

Tewari M, Aggarwal A, Mathuriya S, Gupta V. The outcome after aneurysmal sub arachnoid hemorrhage: a study of various factors. Ann Neurosci 2015; 22: 78-80.

Li H, Pan R, Wang H, Rong X, Yin Z, Milgrom DP, et al. Clipping versus coiling for ruptured intracranial aneurysms: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44: 29-37.

Bekelis K, Missios S, Coy S, Rahmani R, Singer RJ, MacKenzie TA. Surgical Clipping versus

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Hemorragia subaracnoidea aneurismática

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

63

Endovascular Intervention for the Treatment of Subarachnoid Hemorrhage Patients in New York State. PLoS ONE 2015; 10: e0137946.

Inagawa T, Risk factors for Cerebral Vasospasm Following Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Review of the Literature. World Neurosurg 2016; 85: 56-76.

Kazumata K, Kamiyama H, Yokoyama Y, Asaoka K, Terasaka S, Itamoto K, et al. Poor-grade ruptured middle cerebral artery aneurysm with intracere-bral hematoma: bleeding characteristics and management. Neurol Med Chir 2010; 50: 884-92.

Bohnstedt BN, Nguyen HS, Kulwin CG, Shoja MM, Helbig GM, Leipzig TJ, et al.Outcomes for clip ligation and hematoma evacuation associated with 102patients with ruptured middle cerebral artery aneurysms. World Neurosurg 2013; 80: 335-41.

Zhao B, Zhao Y, Tan X, et al. Primary decompressive craniectomy for por-hgrade middle cerebral artery aneurysm with associated intracerebral hemorrhage. Clin Neurol Neorusurg 2015; 133: 1-5.

Hwang US, Shin HS, Lee SH, Koh JS. Decompressive Surgery in Patients with Poor-grade Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Clipping with Simultaneous Decompression Versus Coil Embolization Followed by Decompression. J Cerebrovasc Endovasc Neurosurg 2014; 16: 254-261.

Milhorat TH. Acute hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1987; 20: 15-20.

Gebel JM, Brott TG, Sila CA, Tomsick TA, Jauch E, Salisbury S, et al. Decreased perihematomal edema in thrombolysis-related intracerebral hemorrhage compared with spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke 2000; 31: 596-600.

Phillips TJ, Dowling RJ, Yan B, et al. Does treatment of ruptured intracranial aneurysms within 24 hours improve clinical outcome? Stroke 2011; 42: 1936-45.

Wong GK, Boet R, Ng SC, et al. Ultra-early (within 24 hours) aneurysm treatment after subarachnoid hemorrhage. World Neurosurg 2012; 77: 311-15.

Zhao B, Zhao Y, Tan X, Cao Y, Wu J, Zhong M, Wang S. Factors and outcomes associated with ultraearly surgery for poor-grade aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a multicentre retrospective analysis. BMJ Open 2015; 5: e007410.

Szklener S, Melges A, Korchut A, Zaluska W, Trojanowski T, Rejdak R, Rejdak K. Predictive model for patients with poor-grade subarachnoid haemorrhage in 30-day observation: a 9-year cohort study.

BMJ Open 2015; 5: e007795.

Alfotih GT, Li FC, Xu XK, Zhang SY. Risk factors for re-bleeding of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Meta-analysis of observational studies. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 346-355.

Tang C, Zhang TS, Zhou LF. Risk Factors for Rebleeding of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Meta-Analysis. PLoS ONE 2014; 9: e99536.

Davies BM, Chung C, Dulhanty L, Galea J, Patel HC. Pre-protection re-haemorrhage following aneurysmal subarachnoid haemorrhage: Where are we now?. Clin Neurol Neurosurg 2015; 135: 22-25.

Schoch B, Regel JP, Wichert M, Gasser T, Volbracht L, Stolke D. Analysis of intrathecal interleukin-6 as a potential predictive factor for vasospasm in subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2007; 60: 828-836.

Kao HW, Lee KW, Kuo CL, Huang CS, Tseng WM, Liu CS, et al. Interleukin-6 as a Prognostic Biomarker in Ruptured Intracranial Aneurysms. PLoS ONE 2015; 10: 0132115.

Schuss P, Hadjiathanasiou A, Borger V, Wispel C, Vatter H, Güresir E. Poor-Grade Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Factors Influencing Functional Outcome-A Single-Center Series. World Neurosurg 2016; 85: 125-129.

Yoshimoto Y, Wakai S, Ochiai C, Nagai M: Significance of pupillary reactivity in poor-grade aneurysm patients as a prognostic factor and an indication for active treatment. Br J Neurosurg 1997; 11: 2531.

Sfhs Hutchinson PJ, Power DM, Tripathi P, Kirkpatrick PJ: Outcome from poor grade aneurysmal subarachnoid haemorrhage–which poor grade subarachnoid haemorrhage patients benefit from aneurysm clipping? Br J Neurosurg 2000; 14: 105-109.

Wilson DA, Nakaji P, Albuquerque FC, McDougall CG, Zabramski JM, Spetzler RF. Tiem course of recovery following poor-grade SAH: the incidence of delayed improvement and implications for SAH outcome study desing. J Neurosurg 2013; 119: 606-612.

McDougall CG, Spetzler RF, Zabramski JM, Partovi S, et al. The Barrow Ruptured Aneurysm Trial.

Clinical article. J Neurosurg 2012; 116: 135-144.

Sokól B, Wozniak AW, Jankowski R, Jurga S, Wasik N, Shahid H, Grzeskowiak B. HMGB1 Level in Cerebrospina Fluid as Marker of Treatment Outcome in Patients with Acute Hydrocephalus Following Aneurysmal Subarachnoid Hemrrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis 2015; 24: 1897-1904.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

64

Revisiรณn.

Hemorragia subaracnoidea aneurismรกtica

50. Dennis LJ, Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG, Connolly ES, Mayer SA: Nonconvulsive status epilepticus after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 2002; 51: 1136-1143.

51. Claassen J, Hirsch LJ, Frontera JA, Fernandez A, et al. Prognostic Significance of Continous EEG Monitoring in Patients With Poor-Grade Subarachnoid Hemorrhage. Neurocrit Care 2006; 4: 103112.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

65

Revisión Seubert-Ravelo Ana Natalia,1,2 Yáñez-Téllez Ma Guillermina1

Unidad de Investigación Interdisciplinaria en Ciencias de la Salud y Educación (UIICSE).

Facultad de Estudios Superiores Iztacala. Universidad Nacional Autónoma de México.

2 Unidad de Trastornos del Movimiento y Neurociencias de México UTMON. 1

El cuadro neurocognitivo y neuropsiquiátrico de la enfermedad de Parkinson Neurocognitive and neuropsychiatric features of Parkinson disease

Resumen La enfermedad de Parkinson (EP) es considerada un trastorno del movimiento; sin embargo su concepción actual incluye una serie de síntomas no motores incluyendo alteraciones neurocognitivas y neuropsiquiátricas. La presente revisión tiene como objetivo brindar un panorama actualizado de los síntomas cognitivos y psiquiátricos asociados a la EP. El espectro de alteraciones cognitivas incluye el deterioro cognitivo leve y la demencia, mientras que las principales alteraciones psiquiátricas incluyen depresión, ansiedad, apatía, psicosis y trastornos del control de impulsos. La base neurobiológica de las alteraciones cognitivas y psiquiátricas en la EP involucra la disfunción de diversos circuitos cortico-subcorticales, así como diferentes sistemas de neurotransmisión, especialmente los sistemas monoaminérgicos y el sistema colinérgico. Las alteraciones cognitivas y psiquiátricas en la EP tienen un efecto detrimental importante, y en ocasiones mayor al de los síntomas motores, en la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores. Por otro lado, la presencia de estos síntomas hace el tratamiento de la EP más complejo, restringiendo en ocasiones las opciones terapéuticas; es por lo tanto relevante su oportuna identificación y manejo.

Palabras clave Cognición, demencia, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, síntomas psiquiátricos.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

66

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

Abstract Parkinson disease (PD) is considered a movement disorder; nonetheless its current conception includes a series of non-motor symptoms comprising neurocognitive and neuropsychiatric symptoms. The objective of the present review is to offer an updated perspective of PD associated cognitive and psychiatric symptoms.

The spectrum of cognitive dysfunction includes mild cognitive impairment and PD associated dementia, while the most common psychiatric symptoms include depression, anxiety, apathy, psychosis and impulse control disorders. The neurobiological base of cognitive and psychiatric features in PD involves dysfunction of corticosubcortical circuitry, as well as different neurotransmitter systems, especially monoaminergic and cholinergic systems. Cognitive and psychiatric features in PD have a relevant detrimental effect in the quality of life of patients and caregivers. Furthermore, the presence of such symptoms makes PD treatment a complex matter, in some cases restricting therapeutic options; timely identification and management in therefore relevant.

Keywords cognition, dementia, mild cognitive impairment, Parkinson´s disease, psychiatric symptoms.

Correspondencia: Mtra. Ana Natalia Seubert Ravelo, Unidad de Investigación Interdisciplinaria en Ciencias de la Salud y Educación (UIICSE), UNAM FES Iztacala.

Av. De los Barrios No. 1, Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, Estado de México, México, CP 54090.

Correo electrónico: ana.seubert@gmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

67

Introducción La enfermedad de Parkinson (EP) constituye el segundo trastorno neurodegenerativo más común, tan solo superado por la enfermedad de Alzheimer.

Desde su descripción inicial por James Parkinson en 1817, quien describe que los sentidos y el intelecto se encuentran inalterados,1 se ha considerado a esta enfermedad como un trastorno del movimiento, lo cual llevó a que por más de un siglo fuera estudiada y tratada como tal. La concepción de la enfermedad de Parkinson únicamente como un trastorno del movimiento tuvo como consecuencia que otros aspectos relevantes de su cuadro clínico fueran poco notados, estudiados y en consecuencia atendidos. No obstante, esta visión estrecha de la EP ha cambiado radicalmente en las últimas décadas. Actualmente es bien reconocido que la enfermedad conlleva una serie de síntomas no motores, entre los que las alteraciones cognitivas y psiquiátricas destacan por el efecto detrimental que pueden tener para la calidad de vida de los pacientes y su familia,2,3 e incluso el efecto que pueden tener al considerar diversas opciones terapéuticas, tanto farmacológicas como quirúrgicas.

La presente revisión tiene como objetivo brindar un panorama actualizado de los síntomas cognitivos y psiquiátricos asociados a la EP, así como sus bases neurobiológicas.

Disfunción cognitiva en la EP

El deterioro cognitivo es una característica comúnmente asociada a la EP y puede ocurrir en diversos grados, incluyendo el Deterioro Cognitivo Leve (DCL) y la demencia asociada a la EP (DEP). Si bien los estados demenciales se asocian a etapas más avanzadas de la enfermedad, la disfunción cognitiva puede presentarse incluso desde fases iniciales del padecimiento.4 Los dominios cognitivos típicamente afectados en la EP incluyen el funcionamiento ejecutivo y la atención,5 la memoria episódica, específicamente los procesos de codificación y evocación,6 y el funcionamiento visuoespacial;5 las alteraciones del lenguaje no son un aspecto predominante en la EP, no obstante también

Revista Mexicana de Neurociencia

deben ser evaluados.7,8 Los dominios mencionados se encuentran alterados en el DCL y tienden a empeorar en la DEP. Diversos factores neurobiológicos de han identificado como el sustrato del deterioro cognitivo en la EP, entre ellos varios hallazgos neuropatológicos y la disfunción de diferentes sistemas de neurotransmisores. La base neuropatológica de la DEP ha sido más estudiada que el sustrato del DCL, y la evidencia apunta a que la presencia de cuerpos de Lewy (inclusiones intraneuronales de α-sinucleína) corticales,9 además de la presencia de factores asociados a la edad avanzada como patología tipo Alzheimer (agregaciones de proteína tau y β-amiloide) y enfermedad cerebrovascular, juegan un papel clave.10 Es también importante considerar la disfunción en diversos sistemas de neurotransmisión como factores subyacentes a la DEP. La muerte de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra (grupo A9) y en menor medida del área tegmental ventral (grupo A10) ocasionan una disfunción de las vías mesoestriatal, mesolímbica y mesocortical11,12 asociadas al control cognitivo, los sistemas de recompensa y el control conductual.

Otros sistemas monoaminérgicos han sido menos estudiados en la EP, sin embargo, la muerte de neuronas noradrenérgicas A6 del locus coeruleus, las cuales inervan el cerebro anterior, son frecuentes en la DEP.13 En cuanto al sistema colinérgico, las neuronas Ch4 del núcleo basalis de Meynert, las cuales proyectan a la corteza frontal, el hipocampo y el accumbens, sufren degeneración en la EP, siendo ésta más severa en la DEP.14 Las alteraciones cognitivas en pacientes con EP no demenciados se ha relacionado principalmente a la disfunción de los circuitos frontoestriatales15 asociada a la deficiencia dopaminérgica;10 de especial relevancia para el funcionamiento cognitivo, más específicamente para el funcionamiento ejecutivo, son los circuitos que establecen la corteza prefrontal dorsolateral y orbital con el núcleo caudado.16 Por otro lado, la denervación colinérgica a nivel

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

68

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

neocortical también se ha asociado a los déficits cognitivos presentes en la EP sin demencia.17 Deterioro Cognitivo Leve en la EP El Deterioro Cognitivo Leve (DCL) es definido como un declive en el funcionamiento cognitivo que no es normal para la edad y sin embargo no afecta de manera significativa el funcionamiento en las actividades diarias, al menos en la realización de actividades básicas. No obstante, el DCL implica un riesgo elevado para el desarrollo de DEP.18 La proporción de pacientes EP que cursan con DCL es variable, pero se ha estimado entre 19% y 40%.19 La MDS (Movement Disorder Society) propuso en 2012 criterios para el diagnóstico de DCL asociado a EP,8 los cuales establecen que es necesario el diagnóstico establecido de EP y un deterioro cognitivo insidioso causado de manera primaria por el proceso subyacente de enfermedad. Además, los déficits cognitivos deberán ser cuantificables a través de una evaluación neuropsicológica.

Existen dos niveles de certeza para el diagnóstico dependiendo el tipo de instrumentos utilizados (Tabla 1). Un aspecto relevante en el diagnóstico de DCL es que, a diferencia del estado demencial, los déficits cognitivos no deberán interferir significativamente con la independencia del paciente.

De los diversos subtipos de DCL, la evidencia apuntan a que el DCL no-amnésico dominio único es el más común.19 Existen algunos factores que se han asociados a la presencia de DCL, entre ellos edad avanzada al momento de la evaluación y al inicio de la enfermedad, depresión, mayor severidad de los síntomas motores y un estadio avanzado dela enfermedad.19 Demencia asociada a la EP La demencia es un escenario común en la EP, tiene un inicio insidioso7 y se ha reportado que hasta el 80% de los pacientes la desarrollarán tras 20 años del padecimiento.20 Si bien los dominios cognitivos afectados en la DEP son básicamente los mismos que en el DCL, algunas diferencias en el perfil se han descrito. Por ejemplo, los déficits y fluctuaciones atencionales parecen estar asociadas al estado demencial.21 En el caso de la memoria, las deficiencias

Revista Mexicana de Neurociencia

Inclusión • Diagnóstico de EP establecido clínicamente utilizando los criterios del UK PD Brain Bank.

• Inicio insidioso del deterioro cognitivo reportado por el paciente, un informante u observado por el evaluador.

• Déficits cognitivos cuantificables mediante una evaluación neuropsicológica.

• Los déficits cognitivos no interfieren significativamente con la independencia funcional, aunque pueden presentarse dificultades sutiles en tareas instrumentales.

Exclusión • Diagnóstico de demencia asociada EP. • Explicaciones primarias alternativas para el déficit cognitivo (ej. delirium, EVC, TCE, trastorno depresivo mayor).

• Presencia de otros síntomas asociados a la EP que en la opinión del evaluador puedan influenciar significativamente la evaluación (ej. alteraciones motoras, ansiedad o depresión severa, psicosis, somnolencia diurna).

Guías para los niveles de certeza I y II Nivel I. Evaluación breve • Alteración en una escala global de habilidades cognitivas validada para su uso en EP, O • Alteración en al menos dos pruebas, cuando se realice una evaluación neuropsicológica breve (que incluya menos de dos pruebas de los cinco dominios cognitivos sugeridos* o se evalúen menos de cinco dominios cognitivos).

Nivel II. Evaluación extensa • Evaluación que incluya dos pruebas por cada uno de los cinco dominios cognitivos*.

• Alteración en al menos dos pruebas neuropsicológicas, ya sea dos pruebas en un mismo dominio o una prueba en dos dominios cognitivos diferentes.

• La alteración neuropsicológica se demuestra por: »» Desempeño 1-2 DE por debajo de normas apropiadas, o »» Declive significativo demostrado en evaluaciones sucesivas, o »» Declive significativo del nivel premórbido estimado.

Tabla 1.Criterios Diagnósticos para Deterioro Cognitivo Leve (DCL) asociado a la Enfermedad de Parkinson (EP)8. Nota: *,5 dominios cognitivos sugeridos: atención/ memoria de trabajo, funcionamiento ejecutivo, memoria, funcionamiento visuoespacial, lenguaje.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

van más allá de la alteración en el recuerdo libre típicamente descrita en el DCL-EP, afectando también el recuerdo con claves y las tareas de reconocimiento,22 pudiendo acercarse en algunos casos al desempeño en pacientes con Alzheimer.

Comparada con la demencia tipo Alzheimer, en la que predomina el perfil amnésico, se ha descrito a la DEP como un perfil subcortical con predominio de disfunción ejecutiva, sin embargo, la diferencia parece ser clara únicamente en fases tempranas volviéndose más compleja de identificar conforme avanza el cuadro demencial.7 A demás de una mayor severidad en la disfunción cognitiva comparada con el DCL, la DEP también suele estar acompañada de una serie de síntomas psiquiátricos. Entre ellos los más comunes incluyen síntomas psicóticos, tanto alucinaciones como ideas delirantes, apatía y una mayor proporción de alteraciones del estado de ánimo.7 Si bien inicialmente el diagnóstico de demencia asociada a la EP se realizaba mediante criterios del DSM-IV, la MDS propuso criterios diagnósticos específicos en 2007.7 Dichos criterios establecen como características esenciales un síndrome demencial de inicio insidioso y progresión lenta, que se da en el contexto de una enfermedad de Parkinson establecida, afecta a más de un dominio cognitivo (atención, funciones ejecutivas, funciones visuoespaciales o memoria, con relativa preservación del lenguaje) representando un declive del nivel premórbido y que es tal que afecta el funcionamiento independiente en la vida diaria. Los criterios también establecen una serie de características conductuales que apoyan el diagnóstico, entre ellas apatía, cambios de personalidad y alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones e ideas delirantes, así como somnolencia diurna excesiva.7

Síntomas psiquiátricos en la EP

Diversos síntomas psiquiátricos pueden formar parte del cuadro clínico de la EP, si bien éstos son más comunes en las etapas avanzadas de la enfermedad y suelen acompañar a la DEP, también pueden estar presentes en ausencia de un cuadro demencial.23 Cierta distinción puede realizarse entre los síntomas psiquiátricos que forman parte de Revista Mexicana de Neurociencia

69

la historia natural de la enfermedad, como ansiedad, depresión y apatía, y aquellos que se relacionan o se exacerban debido al tratamiento farmacológico de la EP, incluyendo síntomas psicóticos y maniacos, trastornos del control de impulsos y síndrome de desregulación dopaminérgica.

Depresión Las alteraciones del estado de ánimo son la condición psiquiátrica más frecuentemente asociada a la EP.23,24 La prevalencia de síntomas depresivos varia ampliamente entre estudios y ha sido reportada hasta en un 76% de los pacientes,25 no obstante, si se incluyen únicamente los casos que cumplen criterios DSM la prevalencia de depresión disminuye.24 La depresión en pacientes con EP puede ocurrir en cualquier etapa de evolución de la enfermedad,25 aunque la frecuencia incrementa en etapas avanzadas y en pacientes con deterioro cognitivo.26 El cuadro es a veces difícil de diagnosticar ya que los síntomas somáticos y vegetativos propios de la enfermedad se traslapan con los de la depresión,25 y además también se sobreponen con síntomas de apatía y demencia por lo que en muchos casos pasa desapercibida y no es tratada, o bien, es sobrediagnosticada. Por tal motivo se han propuesto criterios diagnósticos provisionales para la depresión en la EP,24 los cuales enfatizan un acercamiento inclusivo al evaluar los síntomas, la necesidad de especificar el momento de la evaluación en pacientes con fluctuaciones motoras (ON-OFF) y el uso de informantes en pacientes con deterioro cognitivo.

Existe evidencia que apoya la noción de que la depresión en la EP se asocia tanto a factores biológicos propios del padecimiento así como a factores exógenos,25,27 y aunque existe cierta correlación con la severidad de los síntomas motores o la incapacidad que producen, ésta no basta para explicar el fenómeno.26 Schrag et al encontraron que la depresión en los pacientes con EP se encuentra más relacionada a la percepción de discapacidad que a la discapacidad real ocasionada por el padecimiento.27 Desde el punto de vista biológico, la depresión en la EP se ha asociado a la denervación catecolaminérgica en el sistema límbico.28 Como se

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

70

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

mencionó anteriormente, el sistema serotoninérgico también se ve afectado en el curso de la EP; Paulus y Jellinger encontraron mayor pérdida de neuronas en los núcleos de rafe en pacientes con EP deprimidos que en los no deprimidos.29 En cualquier caso, desde la perspectiva clínica es necesario tratar los síntomas depresivos sin importar cuál sea su origen.25 Además de diversos recursos farmacológicos, la terapia cognitivo conductual también ha demostrado eficacia al tratar cuadros depresivos y ansiosos en la EP.30 Reconocer incluso la depresión leve es de particular importancia, ya que puede contribuir a un empeoramiento, no explicable de otra manera, de síntomas motores reversibles, síntomas somáticos, alteraciones del sueño y del estado cognitivo.

Además, se ha señalado a la depresión como el predictor más importante de la calidad de vida en pacientes con EP.3 Ansiedad La ansiedad en la EP ha sido menos estudiada que otros fenómenos psiquiátricos, no obstante se ha demostrado que puede tener un efecto detrimental relevante en la calidad de vida de los pacientes.31 Los trastornos de ansiedad en la EP pueden darse de manera aislada o como acompañantes de la depresión y se observan en alrededor del 40% de los pacientes con EP.32 Diversos trastornos ansiosos, entre ellos ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobia social, pueden ocurrir en la EP.32 Un factor asociado al incremento en la ansiedad y los ataques de pánico es la presencia de fluctuaciones no motoras (complicación derivada del uso medicamentos dopaminérgicos), en especial al inicio de los periodos OFF.32 En estos casos se ha demostrado que un ajuste en los medicamentos dopaminérgicos suele tener un efecto positivo sobre los síntomas ansiosos.33 En otros casos la ansiedad puede ocurrir como un fenómeno independiente del estado dopaminérgico, y por lo tanto requiere de otras estrategias de tratamiento;34 la terapia cognitivo-conductual ha mostrado resultados prometedores en la disminución de síntomas ansiosos,30 aunque son pocos los estudios que han examinado su eficacia.

Apatía La apatía es un fenómeno común en la EP y

Revista Mexicana de Neurociencia

engloba una serie de características conductuales, emocionales y motivacionales que incluyen reducción en el interés y la participación en conductas propositivas, falta de iniciativa con problemas para iniciar o sostener actividades hasta su fin, falta de preocupación o indiferencia y aplanamiento afectivo.35 La frecuencia reportada en pacientes con EP varía de un 16.5% a un 70%.23,34 Al igual que en otros síntomas no motores, el fenómeno de la apatía parece ser independiente de la progresión de los síntomas motores.35 Por otro lado, si bien la apatía y la depresión comparten algunas características, ambos fenómenos pueden disociarse y se llegan a dar de manera independiente.35 En el caso de la EP, la apatía tiene una fuerte correlación con el deterioro cognitivo, específicamente con la disfunción ejecutiva,23,35 de tal manera que es más frecuente en la DEP.36 Debido a sus características, la apatía contribuye en gran medida a la discapacidad en la EP al disminuir la cantidad de actividades de la vida diaria realizadas, afectando la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores.35 La etiología de la apatía en la EP ha sido poco estudiada; sin embargo, dado que es un fenómeno tan común en la EP y otras enfermedades asociadas a los ganglios basales, ocurriendo en mayor frecuencia que en otras enfermedades discapacitantes,35 se ha sugerido que está asociada a la disfunción de los circuitos frontosubcorticales.36 Pocos estudios abordan el manejo de la apatía en la EP. No obstante, se han sugerido que en primer lugar es necesario educara al paciente y la familia respecto a temas como la depresión, las alteraciones cognitivas y la apatía, así como el uso de estrategias conductuales para mejorar el funcionamiento ejecutivo e incrementar el nivel de actividad.34 En cuanto al manejo farmacológico, existe evidencia de mejoría de la apatía con la medicación dopaminérgica; otras opciones como el uso de psicoestimulantes, modafanilo34 también se han sugerido.

Síntomas psicóticos Los síntomas psicóticos más comunes en la EP incluyen alucinaciones e ideas delirantes, llegando a afectar hasta a un 40% de los pacientes con EP.37 Dichos síntomas psicóticos son más comunes en

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

pacientes con (40%) que en pacientes sin demencia (15%),38 aunque existen distintos factores de riesgo asociados. En este contexto, el tratamiento con levodopa, agonistas dopaminérgicos y amantadina puede aumentar la probabilidad de psicosis,38 aunque diversas investigaciones han mostrado otros factores de riesgo de mayor relevancia, principalmente el deterioro cognitivo y la presencia de demencia, una mayor severidad de la enfermedad, edad avanzada y la existencia de síntomas depresivos, lo que se ha interpretado como evidencia de que la psicosis forma parte del proceso de la enfermedad;23,37,39 la disminución en la agudeza visual también se ha reportado como un factor de riesgo para la presencia de alucinaciones, de tal manera que factores oftalmológicos pueden estar implicados.39 El sustrato neurobiológico de la psicosis en la EP no es claro aún, no obstante, algunas teorías comprenden la hipersensibilidad de receptores dopaminérgicos en la vía mesocorticolímbica asociada el uso de medicamentos dopaminérgicos,40 alteraciones en el sistema serotoninérgico41 y, tomando en cuenta la asociación entre deterioro cognitivo y psicosis, disfunción del sistema colinérgico.42 Las alucinaciones visuales constituyen el síntoma psicótico más común en la EP,39 mientras que las alucinaciones de otras modalidades sensoriales ocurren en una frecuencia significativamente menor. Éstas pueden ocurrir con o sin conservación del insight,39 las primeras son llamadas alucinaciones benignas ya que no se asocian a angustia38 en los pacientes. La sensación de presencia o alucinaciones de presencia, consideradas “alucinaciones menores”, son otro síntoma psicótico común en la EP y se refieren a la sensación vívida de que alguien se encuentra presente en la proximidad; dicho fenómeno se ha reportado en alrededor de la mitad de pacientes con EP y puede ocurrir en conjunto con otro tipo de alucinaciones.37 Las ideas delirantes son menos frecuentes y son usualmente de naturaleza paranoide centradas en un solo tema, como por ejemplo, celotipia o infidelidad.38 El manejo de la psicosis en la EP es variable y dependerá de la severidad del cuadro. Puede ir desde la educación al paciente y la familia en el caso de las alucinaciones benignas, intervención

Revista Mexicana de Neurociencia

71

en alteraciones del sueño y otros trastornos psiquiátricos comórbidos, evaluación del esquema de medicamentos antiparkinsónicos (reducción o eliminación de algunos), uso de antipsicóticos atípicos e inhibidores de la acetilcolinesterasa, hasta la hospitalización psiquiátrica del paciente.38 Trastornos del control de impulsos En los últimos años ha aumentado el reconocimiento de una serie de trastornos conductuales asociados al uso de medicamentos dopaminérgicos en la EP. Por un lado, los trastornos del control de impulsos (TCI) se han asociado al uso de agonistas dopaminérgicos,43 mientras que otro fenómeno relacionado, el síndrome de desregulación dopaminérgica (SDD), se encuentra más asociado al uso de levodopa.44 Los TCI, de acuerdo al DSM IV, tienen como característica principal la dificultad para resistir un impulso, una motivación o la tentación de llevar a cabo un acto perjudicial para la persona o para los demás.45 Los TCI descritos en la EP engloban ludopatía, hipersexualidad, compras compulsivas e ingesta compulsiva de alimentos y ocurren en alrededor del 13%43 de los pacientes, aunque es posible que este problema sea más frecuente ya que la naturaleza del mismo hace que muchos pacientes no lo reporten. Diversos factores de riesgo se han asociado al desarrollo de TCI en la EP, entre ellos el tratamiento con agonistas dopaminérgicos es el principal, otros incluyen dosis altas de levodopa, ser soltero, historial familiar de problemas de apuestas y tener menor edad,43 aunque este último factor pudiera estar sesgado ya que el uso de agonistas dopaminérgicos es menos común en pacientes de mayor edad. De igual manera, factores de personalidad como la impulsividad y búsqueda de novedad se asocian a los TCI,46 lo que sugiere que los TCI pueden ser el resultado de una interacción entre factores predisponentes y la medicación dopaminérgica. Una de las teorías actuales sobre la etiología de los TCI en la EP los conceptualiza como un síndrome hiperdopaminérgico, en el cual, debido a que en la EP el sistema dopaminérgico en el estriado ventral (límbico) se encuentra más preservado que en el estriado dorsal (motor), la terapia dopaminérgica dirigida a aliviar los síntomas motores puede resultar en una sobredosis en las

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

72

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

vías cortico-estariatales ventrales,47 incluyendo el sistema de la recompensa.

Los TCI tienen un efecto devastador en la calidad de vida de los pacientes, afectando sus relaciones familiares y sociales, así como su estabilidad económica y laboral, por lo que es de suma importancia informar a los pacientes y sus familiares esta posible complicación del tratamiento antiparkinsónico, identificar factores de riesgo,47 así como poner en marcha diversas estrategias para manejarlos en el caso de que se llegaran a presentar, siendo la reducción o discontinuación en el uso de agonistas dopaminérgicos la primera opción.48 El síndrome de desregulación dopaminérgica (SDD), inicialmente llamado desregulación homeostática hedonista, consta del uso mal adaptativo y excesivo de medicamentos dopaminérgicos49 y se comporta básicamente como un trastorno por abuso de sustancias, en el que los pacientes ingieren cantidades de medicamento sustancialmente mayores a las necesarias para tratar sus síntomas motores a pesar de desarrollar severas discinecias inducidas por los fármacos, además de estar en riesgo de desarrollar alteraciones cíclicas del estado de ánimo con hipomanía o manía,49 psicosis y conductas agresivas.50 Se ha estimado su prevalencia en alrededor del 4% de los pacientes con EP.49 El síndrome usualmente se da en pacientes

Revista Mexicana de Neurociencia

con un inicio temprano de la enfermedad, con búsqueda de novedad e impulsividad como rasgo de personalidad, con presencia de síntomas depresivos y antecedentes de alto consumo de alcohol.44,50 Al igual que en otros trastornos por abuso de sustancias, los pacientes con SDD llevan a cabo la conducta a pesar de las consecuencias negativas que ésta tiene para diversos aspectos de sus vidas, y se involucran en otras conductas desadaptativas para continuar con el uso excesivo de sus medicamentos, por ejemplo, acumular y esconder fármacos, acudir a diversos médicos para que les prescriban más medicamento, mentir y mantener en secreto sus conductas.49,50 El tratamiento de la EP en pacientes que presentan SDD se vuelve complejo,50 en parte debido a que muchos pacientes desarrollan síndrome de abstinencia al reducir las dosis de los medicamentos dopaminérgicos.49 La optimización y reajuste de los medicamentos dopaminérgicos,49,50 el uso de neurolépticos y estabilizadores del estado de ánimo,49,50 la estimulación cerebral profunda,50 intervenciones psicosociales y una estricta supervisión por parte de los cuidadores primarios49,50 han sido sugeridos como estrategias para el manejo del SDD y sus conductas asociadas, aunque una línea clara de tratamiento no ha sido establecida hasta el momento.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

73

Conclusión La diversidad de síntomas que caracterizan a la EP hace de su cuadro clínico uno complejo, de éstos, los trastornos cognitivos y psiquiátricos son comunes y conllevan un efecto detrimental importante en la calidad de vida de pacientes y cuidadores. Es por tal motivo de suma importancia incrementar el conocimiento de estos fenómenos, su etiología, factores de riesgo y las estrategias que pueden ponerse en marcha para manejarlos. El

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

objetivo último en el tratamiento de la EP deberá ser mejorar la calidad de vida de los pacientes, no mejorar los síntomas motores cardinales; para ello, se deberá forzosamente intervenir en los síntomas neurocognitivos y neuropsiquiátricos a través de la integración de equipos multidisciplinarios que comprendan neurólogos, psiquiatras y neuropsicólogos, quienes hagan uso de diversas estrategias farmacológicas y no farmacológicas.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

74

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

Parkinson J. An essay on the shaking palsy. Vol 14. London: Whittingham y Rowland for Sherwood, Neeley and Jones, 1817.

Chaudhuri KR, Schapira AH V. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol 2009; 8:464-474.

Schrag A. Quality of life and depression in Parkinson’s disease. J Neurol Sci 2006; 248:151-157.

Elgh E, Domellöf M, Linder J, Edström M, Stenlund H, Forsgren L. Cognitive function in early Parkinson’s disease: a population-based study. Eur J Neurol 2009; 16:1278-1284.

McKinlay A, Grace RC, Dalrymple-Alford JC, Roger D. Characteristics of executive function impairment in Parkinson’s disease patients without dementia. J Int Neuropsychol Soc 2010;16:268277.

Weintraub D, Moberg PJ, Culbertson WC, Duda JE, Stern MB. Evidence for impaired encoding and retrieval memory profiles in Parkinson disease. Cogn Behav Neurol 2004; 17:195-200.

Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2007; 22:1689-1707.

Litvan I, Goldman JG, Tröster AI, et al. Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines. Mov Disord 2012; 27:349356.

Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Röyttä M. Alpha-synuclein-immunoreactive cortical Lewy bodies are associated with cognitive impairment in Parkinson’s disease. Acta Neuropathol 2000; 100:285-290.

Halliday GM, Leverenz JB, Schneider JS, Adler CH. The neurobiological basis of cognitive impairment in Parkinson’s disease. Mov Disord 2014; 29:634-650.

Rinne JO, Rummukainen J, Paljärvi L, Säkö E, Mölsä P, Rinne UK. Neuronal loss in the substantia nigra in patients with Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease in relation to extrapyramidal symptoms and dementia. Prog Clin Biol Res 1989; 317:325-332.

McRitchie DA, Cartwright HR, Halliday GM. Specific A10 dopaminergic nuclei in the midbrain degenerate in Parkinson’s disease. Exp Neurol 1997; 144:202-213.

Del Tredici K, Braak H. Dysfunction of the locus coeruleus-norepinephrine system and related circuitry in Parkinson’s disease-related dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:774-783.

Gaspar P, Gray F. Dementia in idiopathic Parkinson’s disease. A neuropathological study of 32 cases.

Acta Neuropathol 1984; 64:43-52.

Dubois B, Pillon B. Cognitive deficits in Parkinson’s disease. J Neurol 1997; 244:2-8.

Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, et al. An examination of executive dysfunction associated with frontostriatal circuitry in Parkinson’s disease. J Clin Exp Neuropsychol 2006; 28:1127-1144.

Bohnen NI, Kaufer DI, Hendrickson R, et al. Cognitive correlates of cortical cholinergic denervation in Parkinson’s disease and parkinsonian dementia. J Neurol 2006; 253:242-247.

Pedersen KF, Larsen JP, Tysnes O-B, Alves G. Prognosis of mild cognitive impairment in early Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. JAMA Neurol 2013; 70:580-586.

Aarsland D, Bronnick K, Williams-Gray C, et al. Mild cognitive impairment in Parkinson disease: a multicenter pooled analysis. Neurology 2010; 75:1062-1069.

Hely MA, Reid WGJ, Adena MA, Halliday GM, Morris JGL. The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord 2008; 23:837-844.

Ballard CG, Aarsland D, McKeith I, et al. Fluctuations in attention: PD dementia vs DLB with parkinsonism. Neurology 2002; 59:1714-1720.

Higginson CI, Wheelock VL, Carroll KE, Sigvardt KA. Recognition memory in Parkinson’s disease with and without dementia: evidence inconsistent with the retrieval deficit hypothesis. J Clin Exp Neuropsychol 2005; 27:516-528.

Aarsland D, Larsen JP, Lim NG, et al. Range of neuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:492-496.

Marsh L, McDonald WM, Cummings J, Ravina B. Provisional diagnostic criteria for depression in Parkinson’s disease: report of an NINDS/NIMH Work Group. Mov Disord 2006; 21:148-158.

Veazey C, Aki SOE, Cook KF, Lai EC, Kunik ME. Prevalence and treatment of depression in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2005; 17:310-323.

Starkstein SE, Mayberg HS, Leiguarda R, Preziosi TJ, Robinson RG. A prospective longitudinal study

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Enfermedad de Parkinson, síntomas cognitivos y psiquiátricos

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

75

of depression, cognitive decline, and physical impairments in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:377-382.

Schrag A, Jahanshahi M, Quinn NP. What contributes to depression in Parkinson’s disease? Psychol Med 2001; 31:65-73.

Remy P, Doder M, Lees A, Turjanski N, Brooks D. Depression in Parkinson’s disease: loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system. Brain 2005;128:1314-1322.

Paulus W, Jellinger K. The neuropathologic basis of different clinical subgroups of Parkinson’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1991; 50:743-755.

Troeung L, Egan SJ, Gasson N. A waitlist-controlled trial of group cognitive behavioural therapy for depression and anxiety in Parkinson’s disease. BMC Psychiatry 2014; 14:19.

Quelhas R, Costa M. Anxiety, depression, and quality of life in Parkinson’s disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2009; 21:413-419.

Pontone GM, Williams JR, Anderson KE, et al. Prevalence of anxiety disorders and anxiety subtypes in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 24:1333-1338.

Siemers ER, Shekhar A, Quaid K, Dickson H. Anxiety and motor performance in Parkinson’s disease.

Mov Disord 1993; 8:501-506.

Aarsland D, Marsh L, Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 24:2175-2186.

Pluck GC, Brown RG. Apathy in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:636642.

Dujardin K, Sockeel P, Devos D, et al. Characteristics of apathy in Parkinson’s disease. Mov Disord 2007; 22:778-784.

Fénelon G, Mahieux F, Huon R, Ziégler M. Hallucinations in Parkinson’s disease: Prevalence, phenomenology and risk factors. Brain 2000;123:733-745.

Marsh L. Psychosis in Parkinson ’ s Disease. Prim Psychiatry 2005;12:56-62.

Holroyd S, Currie L, Wooten GF. Prospective study of hallucinations and delusions in Parkinson ’ s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70:734-738.

Wolters EC. Dopaminomimetic psychosis in Parkinson’s disease patients: diagnosis and treatment.

Neurology 1999; 52:S10-S13.

Huot P, Johnston TH, Darr T, et al. Increased 5-HT2A receptors in the temporal cortex of parkinsonian patients with visual hallucinations. Mov Disord 2010; 25:1399-1408.

Manganelli F, Vitale C, Santangelo G, et al. Functional involvement of central cholinergic circuits and visual hallucinations in Parkinson’s disease. Brain 2009; 132:2350-2355.

Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a crosssectional study of 3090 patients. Arch Neurol 2010; 67:589-595.

Evans AH, Lawrence AD, Potts J, Appel S, Lees AJ. Factors influencing susceptibility to compulsive dopaminergic drug use in Parkinson disease. Neurology 2005; 65:1570-1574.

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM- IV. 4th Ed. Arlington: American Psychiatric Press Inc, 1994.

Voon V, Sohr M, Lang AE, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a multicenter case-control study. Ann Neurol 2011; 69:986-996.

Voon V, Mehta AR, Hallett M. Impulse control disorders in Parkinson’s disease: recent advances.

Curr Opin Neurol 2011; 24:324-330.

Mamikonyan E, Siderowf AD, Duda JE, et al. Long-term follow-up of impulse control disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord 2008; 23:75-80.

Giovannoni G, O’Sullivan JD, Turner K, Manson AJ, Lees AJ. Hedonistic homeostatic dysregulation in patients with Parkinson’s disease on dopamine replacement therapies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:423-428..

Cilia R, Siri C, Canesi M, et al. Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson’s disease: from clinical and neuropsychological characterisation to management and long-term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85:311-318.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

76

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

Revisión Almaguer-Mederos Luis E,1 Almaguer-Gotay Dennis,1 Cuello-Almarales Dany,1 Aguilera-Rodríguez Raúl1

Centro para la Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH), Holguín, Cuba.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas: Roles e implicaciones terapéuticas Autophagy in polyglutamine disorders: Roles and therapeutic implications

1

Resumen Introducción: Las enfermedades poliglutamínicas constituyen un

grupo de afecciones neurodegenerativas aún incurables, causadas por la expansión de repeticiones CAG. En los últimos años se ha demostrado que la autofagia forma parte del proceso fisiopatológico asociado a enfermedades poliglutamínicas.

Objetivos:

Revisar los hallazgos más recientes en torno a la asociación de la autofagia al proceso fisiopatológico en enfermedades poliglutamínicas, destacando el alcance de estos descubrimientos para la concepción y desarrollo de estrategias terapéuticas para el tratamiento de pacientes afectados.

Métodos: Se realizó una búsqueda de investigaciones publicadas en las bases de datos PubMed, HINARI, EBSCO y Highwire Press, a través del uso de palabras clave relevantes al tema.

Resultados: Se incluye una actualización de los estudios publicados que han analizado distintos aspectos de la autofagia en el contexto de enfermedades poliglutamínicas. Se abordan los mecanismos implicados y la utilidad de la estimulación de la autofagia como estrategia terapéutica potencial.

Conclusiones:

Palabras clave Agregación proteica, autofagia, enfermedades poliglutamínicas, proteinopatías.

Revista Mexicana de Neurociencia

La diversidad de vías a través de las cuales la autofagia puede ser estimulada, incrementa las probabilidades de éxito de la modulación de la autofagia como estrategia terapéutica para enfermedades poliglutamínicas; no obstante, la eficacia y seguridad de los candidatos terapéuticos identificados para el tratamiento de enfermedades poliglutamínicas deben ser evaluadas con mayor profundidad.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

77

Abstract Introduction:

Human polyglutamine disorders encompass a group of still incurable neurodegenerative diseases caused by the pathogenic expansion of CAG repeat sequences in the coding regions of novel genes. Recently, it has been showed autophagy as part of the pathophysiologic process associated with polyglutamine disorders.

Objective:

To review recent findings relative to the association of autophagy and the pathophysiologic process of polyglutamine disorders, highlighting the significance of such discoveries for the design and implementation of therapeutic strategies focused on the treatment of affected patients.

of polyglutamine disorders is here provided. The involved molecular mechanisms and the potential therapeutic usefulness of the stimulation of autophagy are discussed.

Conclusions:

The diversity of pathways through which autophagy can be stimulated; increases the probabilities of succeed by using autophagy modulation as a therapeutic strategy for polyglutamine disorders. Nevertheless, further research should be conducted to assess the efficacy and safety of autophagy modulating candidate drugs for the treatment of polyglutamine disorders.

Methods: A search for research papers was made

in PubMed, HINARI, EBSCO and Highwire Press databases by using key words relevant to the topic.

Results:

A review of research concerning different aspects of autophagy and in the context

Keywords Autophagy, polyglutamine disorders, protein aggregation, proteinopathies.

Correspondencia: Luis E Almaguer-Mederos.

Edificio 14; Apto. 17; Rpto. Nuevo Holguín, Holguín, Cuba. C.P: 80100.

Correo electrónico: leam@cristal.hlg.sld.cu; lalmaguermederos@gmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

78

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

Introducción Las proteinopatías como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, las taupatías, la esclerosis lateral amiotrófica y las enfermedades poliglutamínicas, comparten varias características patogénicas entre las que destaca la formación de agregados proteicos extra o intracelulares.

Dichos agregados proteicos están constituidos esencialmente por proteínas mutantes con plegamiento inadecuado y aparecen en las poblaciones neuronales que resultan preferencialmente afectadas como derivación del proceso patológico.1 En particular, las enfermedades poliglutamínicas (poliQ) como enfermedad de Huntington (HD), Atrofia Muscular Espinobulbar (SBMA), Atrofia DentatorubralPálidoluysiana (DRPLA), Ataxias Espinocerebelosas (SCAs) tipos 1, 2, 3 o enfermedad de MachadoJoseph (MJD), tipos 6, 7 y 17, se caracterizan por ser eminentemente neurológicas, por seguir un patrón neuropatológico específico y por mostrar inclusiones citoplasmáticas o intranucleares como característica histopatológica unificadora.

Dada la comunidad de rasgos que caracterizan a estas enfermedades, se presume que compartan mecanismos fisiopatológicas similares.1,2 Recientemente se ha implicado a la autofagia en los procesos fisiopatológicos de varias enfermedades poliglutamínicas.

Esta revisión persigue el objetivo de sistematizar los hallazgos más recientes en torno a la asociación de la autofagia al proceso fisiopatológico en enfermedades poliglutamínicas y evaluar el alcance de estos descubrimientos para la concepción y desarrollo de estrategias terapéuticas para el tratamiento de pacientes afectados.

Autofagia: definición, tipos, maquinaria y rutas de regulación

El término autofagia hace referencia a todos los procesos en los cuales el material intracelular es degradado dentro del complejo lisosoma/ vacuola donde se reciclan los constituyentes

Revista Mexicana de Neurociencia

macromoleculares.3 La autofagia es un mecanismo conservado en el curso de la evolución en células eucariotas. Si bien en levaduras la autofagia es un proceso activo solamente bajo condiciones de inanición, en mamíferos ocurre de modo constitutivo. De hecho, en la mayoría de las células de mamíferos existe un nivel basal de autofagia, que probablemente refleje su rol en el reciclaje de proteínas de larga duración y en la degradación de estructuras dañadas, y que pudiera ser responsable del rol anti-envejecimiento de la autofagia.4 Se han identificado y caracterizado tres tipos de procesos autofágicos: micro-autofagia, autofagia mediada por chaperonas y autofagia clásica o macroautofagia. En la micro-autofagia la propia membrana lisosomal se invagina o evagina para engullir porciones del citosol, inclusiones u organelos; a diferencia de la macro-autofagia, no existe formación de una doble membrana citoplasmática para el secuestro del material a degradar. Por su parte, la autofagia mediada por chaperonas es selectiva para un grupo de proteínas citosólicas solubles que contienen la secuencia de aminoácidos KFERQ, reconocida por la chaperona HSP70 y cochaperonas relacionadas; a diferencia de la macroautofagia, la autofagia mediada por chaperonas no requiere la formación de vesículas intermediarias.5 La macro-autofagia (autofagia, propiamente dicho) es un mecanismo vacuolar de auto-digestión, responsable de la eliminación lisosómica de proteínas de larga duración, más del 90% de las proteínas celulares, agregados macromoleculares y organelos dañados. Aún cuando la autofagia fue inicialmente descrita como un mecanismo de degradación inespecífico, se han identificado varias formas selectivas de autofagia que son específicas para el retículo endoplásmico (REfagia), ribosomas (ribofagia), mitocondrias (mitofagia) o agregados proteicos (agrefagia).3 El proceso de autofagia consta de cuatro etapas: iniciación (inducción), nucleación (formación de la membrana de aislamiento), expansión (elongación de los autofagosomas), y maduración del autofagosoma Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

79

Figura 1. Proceso de autofagia.

(Figura 1A). La autofagia es inducida por una serie de estímulos entre los que se incluyen señales nutricionales, factores de crecimiento, Ca2+, ATP, cAMP, hormonas y la acumulación de proteínas bajo condiciones fisiológicas o patológicas y su iniciación puede transcurrir por una ruta dependiente de la proteína diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR), la cual es un sensor central del estado energético celular, de factores de crecimiento y de señales nutricionales, o por una ruta alternativa independiente de mTOR que involucra a la ruta de señalización cAMP/Epac (proteína de intercambio directamente activada por cAMP)/Rap2 (GSTasa semejante a Ras)/PLC (fosfolipasa C) o a la inhibición de la calpaína.3, 5 La regulación del pH a través de las proteínas NHE1 y NHE5 también tiene un rol en la regulación de los niveles basales de autofagia, lo que pudiera ser mediado por mecanismos similares a los implicados en la autofagia inducida por déficit energético a nivel celular.6 Durante la fase de iniciación, la mTOR es inhibida en el complejo mTORC1, que consiste además de la proteína interactiva de mTOR contentiva del Revista Mexicana de Neurociencia

dominio DEP (DEPTOR), la proteína reguladora asociada a mTOR (RAPTOR), PRAS40 y GβL. Como resultado, la ULK1 fosforila a las proteínas FIP200 y ATG13 miembros del complejo ULK y regula el tráfico de la ATG9 y la translocación del complejo de la fosfatidil-3-inositol quinasa clase III (PIK3C3) desde los microtúbulos hasta el retículo endoplasmático rugoso, a través de la fosforilación de AMBRA1. El complejo Beclina 1/PIK3C3, que incluye además a las proteínas AMBRA1, p150, UVRAG y ATG14, tiene un rol central durante la fase de nucleación. El fosfatil-inositol-3-fosfato (PI3P) inducido por la PIK3C3 recluta otras proteínas ATG (DP1, WIPI 1-4, mATG2, VMP1 y ATG9) en el sitio de ensamblaje del fagóforo o membrana de aislamiento. La beclina 1 promueve la actividad quinasa de la PIK3C3 a través de su interacción con Atg14, UVRAG o con Bif1 a través de UVRAG, y también regula negativamente la autofagia a través de su interacción con las proteínas anti-apoptóticas BCL2 y BCL-XL. La elongación del fagóforo alrededor del cargo es regulada por dos sistemas de conjugación semejantes a ubiquitina: ATG12ATG 5-ATG16L1 (ATG12, ATG7, ATG10, ATG5 y Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

80

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

ATG16L1) y LC3-PE (LC3, ATG4, ATG7 y ATG3).7 Durante la fase de maduración, los autofagosomas resultantes del proceso de elongación del fagóforo alrededor del cargo, se fusionan con los complejos vacuola/lisosomas en cuyo interior es degradado su contenido por hidrolasas ácidas. Esta fusión depende de varias proteínas como LAMP2, el complejo Rubicon-UVRAG, SNAREs, HOPS, Rab, ESCRT y LC3.7 Así como el mecanismo de supervivencia celular, la autofagia también puede ser un mecanismo de muerte celular, que puede ocurrir en ausencia de señales detectables de apoptosis (a través de la muerte celular por autofagia) o concomitante con la apoptosis u otras formas de muerte celular como la necrosis, necroptosis, piroptosis y NETosis.5 La interrelación entre la autofagia y la muerte celular se hace evidente a partir de la extensa red de interacciones moleculares existente entre proteínas de la ruta autofágica y proteínas de rutas de muerte celular. Varias proteínas de la ruta autofágica, como la Atg4D, Atg5, Beclina-1, Atg7 y Atg12-Atg3, tienen funciones pro-apoptóticas. Asimismo, varias proteínas de la ruta apoptótica regulan la autofagia; p. ej. la proteína Bcl-2 es un inhibidor de apoptosis e interactúa directamente con la Beclina-1 para inhibir la actividad autofágica de esta última.7 La proteína HMGB1 participa en este proceso a través de su unión a la beclina-1 y disociación de la Bcl-2, co-localizándose con LC3B, molécula marcadora de autofagia.8 La interconexión entre muerte celular y autofagia es por tanto muy compleja y resulta crítica para el destino final de la célula.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas La eliminación de proteínas tóxicas es particularmente importante para el adecuado funcionamiento de células post-mitóticas, en las que la acumulación de proteínas mutantes no puede ser diluida a través de la división celular. Existen dos sistemas o rutas principales en las células de mamíferos para la eliminación de proteínas mutantes o dañadas: ubiquitina-proteosoma y lisosoma-autofagia.5 La actuación del sistema ubiquitina-proteosoma en la degradación de proteínas con poliglutamina

Revista Mexicana de Neurociencia

expandida está bien documentada. Se ha demostrado que si bien el proteasoma es capaz de degradar proteínas monoméricas con dominios poliglutamínicos expandidos, no puede fragmentar el dominio poliQ.9 En consecuencia, la degradación de proteínas poliQ expandidas por el proteasoma resultará en la generación de péptidos poliQ que pueden tener una tendencia mayor a la agregación y toxicidad en comparación con las proteínas poliQ íntegras.9 Adicionalmente, los proteasomas no son eficientes en la degradación de complejos proteicos, agregados u oligómeros; por ejemplo, se ha comprobado que los agregados de ataxina-3 expandida son hasta tres veces más resistentes a la degradación por el proteasoma que la misma proteína no agregada.9 Estas limitantes del sistema de degradación ubiquitina-proteosoma pueden ser superadas por la macro-autofagia, proceso que puede degradar agregados proteicos.

Los roles de la autofagia en el proceso patofisiológico de enfermedades poliglutamínicas han sido mejor estudiados en la enfermedad de Huntington, aunque también existen evidencias que asocian este mecanismo de supervivencia/ muerte celular a la ataxia espinocerebelosa tipo 3, la ataxia espinocerebelosa tipo 7, la atrofia muscular espinobulbar y la atrofia dentatorubralpálidoluysiana.

Enfermedad de Huntington (HD) La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa causada por la expansión de una secuencia repetida de CAG en el gen HTT, que luego es traducido para producir la huntingtina (htt), proteína nuclear y citoplasmática de 3,144 aminoácidos y 348 kDa. La htt contiene una secuencia poliglutamínica en su extremo N-terminal que, una vez expandida por encima de las 35 repeticiones, resulta neurotóxica particularmente para las neuronas espinosas medias en el cuerpo estriado. La htt mutada tiende a formar agregados intra y perinucleares, y es ubiquitinada por la proteína SYVN1, lo que promueve su degradación por el proteasoma. Se ha comprobado que la acumulación intracelular de htt mutante provoca una citotoxicidad dependiente del contexto que resulta crítica para el proceso patogénico característico de la HD.2 La htt

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

tiene similitudes estructurales y funcionales con mTOR, elemento regulador central de la autofagia.

Tanto la htt como la mTOR son translocadas hacia y desde el núcleo, siendo exportadas a través de la ruta Crm-1/exportina y contienen un gran número de secuencias ricas en leucina -HEAT- en el extremo amino-terminal que se emplean para reconocer de modo específico estructuras membranosas.10,11 El que la htt pueda asociarse reversiblemente al retículo endoplásmico (RE) y a vesículas autofágicas, unido a su capacidad para ser transportada al núcleo, favorecen su función en la comunicación RE-Núcleo en respuesta a situaciones de estrés del RE.11 El extremo N-terminal de la htt co-localiza con Rab7 y con endosomas y lisosomas tardíos positivos para la LC3. El que la Rab7 sea requerida para la progresión de la autofagia en células de mamíferos, unido a que el estrés del RE desencadena autofagia, sostiene que la htt puede tener un rol importante en la autofagia desencadena por estrés del RE.12 Este rol es particularmente importante para las neuronas al requerir de una autofagia constitutiva para su supervivencia.13 La htt también tiene importantes similitudes con varias proteínas requeridas para la autofagia selectiva en la levadura. La secuencia de aminoácidos 1-586 en la htt es similar a la Atg23 de levadura, contiene la secuencia repetida de glutaminas, actúa en el tráfico de vesículas, se localiza en los microtúbulos e interactúa con las proteínas HAP-1, Optineurina, p53, Sp1, Akt, CBP, SH3GL3, RasGAP, PSD-95, HIP-1, HYP-J, PACIN y actina. Por su parte, la secuencia de aminoácidos 807-1653 en la htt es similar a la Vac8 de levadura, que actúa como proteína de señalización en respuesta a daño al ADN e interactúa con la proteína Cdk5. Además, la secuencia de aminoácidos 1743-3144 en la htt es similar a la Atg11 de levadura, que tiene la función de regular la movilidad de endosomas tempranos e interactúa con el complejo HAP50/Rab5.14 En muestras de cerebro humano, la acumulación de htt mutante es altamente sensible a la expresión de Beclina-1, un gen esencial para la autofagia. Incluso, la htt mutante recluta Beclina-1 e interrumpe el reciclaje, mediado por Beclina-1, de proteínas de larga vida. Por tanto, el secuestro de Beclina-1 en la población neuronal vulnerable en la HD podría disminuir la función fisiológica de la Beclina-1 y

Revista Mexicana de Neurociencia

81

la degradación por autofagia de la htt mutante.15 La expresión de Beclina-1 en cerebros humanos disminuye con la edad. Dado que el gen Beclina-1 es haplo-insuficiente en la regulación de la función autofágica, se ha propuesto que la disminución con el avance de la edad de la expresión del Beclina-1, puede conducir a la disminución de la actividad autofágica durante el envejecimiento, lo que en cambio favorecería la acumulación de htt mutante y la progresión de la enfermedad.15 Se ha encontrado un incremento temprano y sostenido de la expresión de LC3 en ratones knock-in en modelos para la HD, lo que sugiere que alteraciones en la ruta autofágica son un componente importante y temprano en la respuesta neuronal a la expresión de htt mutante.16 En otros modelos celulares y ratones knock-in 111Q- para la HD, y en tejido encefálico humano, se identificó un defecto primario en la capacidad de las vacuolas autofágicas para reconocer las proteínas citosólicas a ser degradadas en células HD. Se comprobó que en células HD la formación de vacuolas autofágicas es normal e incluso incrementada, y que estas son adecuadamente eliminadas por los lisosomas; sin embargo, fallan en secuestrar eficientemente en su lumen a las proteínas a ser degradadas. A partir de estos resultados, se ha propuesto que la ineficiencia de los autofagosomas en engullir componentes citosólicos es responsable de la lenta eliminación y consecuente acumulación de htt mutante en células HD. Adicionalmente, la htt mutante muestra una disminución en su interacción con el complejo optineurina/Rab8, conducente a alteraciones en la dinámica autofagosoma/lisosoma (Figura 1B).17 También se han obtenido evidencias en favor de un vínculo funcional entre la autofagia y la HD a partir del estudio del rol de la chaperona HspB8 en la degradación de htt expandida (43Q) en cultivos celulares de células HeLa, HEK-293T y COS-1. La sobreexpresión de la HspB8 en cultivos celulares previno la acumulación de htt43Q, y este efecto fue intrínsecamente dependiente de Bag3, miembro de una familia de proteínas que contienen un dominio semejante a la ubiquitina, previene la degradación de la Hsp70, provoca la acumulación de sustratos ubiquitinados y puede facilitar la eliminación de proteínas a través de la estimulación de autofagia.18

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

82

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

La sobreexpresión de Bag3 provocó la degradación acelerada de la htt43Q, mientras que su subexpresión previno la degradación de la hht43Q inducida por la HspB8.18 Adicionalmente, la disminución de los niveles de la Bag3 redujo los niveles de LC3II, mientras que la sobreexpresión de Bag3 o de HspB8 estimuló la formación de LC3-II, sugiriendo que el complejo HspB8-Bag3 puede estimular la degradación de la htt43Q por macroautofagia.

De hecho, el tratamiento de los cultivos celulares con inhibidores de la macroautofagia provocó una disminución significativa de la degradación de htt43Q inducida por la HspB8 y Bag3.18 La expresión de htt carente de su secuencia poliglutamínica (DQhtt) en ratones knock-in de la HD (Hdh140Q/DQ), redujo significativamente la formación de agregados de la htt mutante, disminuyó los déficits motores y de comportamiento, y extendió la duración de la vida en comparación con ratones Hdh140Q/+. El alivio del proceso neurodegenerativo estuvo acompañado de la normalización de los niveles de lipofuscina en el cerebro y de un incremento de los niveles estacionarios de la LC3-II. La expresión de DQ-htt in vitro incrementó la síntesis de autofagosomas y estimuló la eliminación dependiente de Atg5 de los agregados de la htt mutante. Los ratones HdhDQ/ DQ vivieron mucho más tiempo que los controles salvajes, lo que sugiere que la estimulación de la autofagia podría resultar beneficiosa en enfermedades causadas por proteínas con tendencia a la formación de agregados intracelulares tóxicos y para la prolongación de la vida en mamíferos.19 Estudios genéticos realizados en humanos también han demostrado la implicación de componentes de la maquinaria autofágica en la fisiopatología de la HD. Específicamente, se encontró que el polimorfismo V471A en la Atg7 tiene un efecto significativo sobre la edad de inicio de la enfermedad y está asociado a un inicio cuatro años más temprano que lo esperado.20 La Atg7 facilita la formación de autofagosomas actuando en los dos sistemas de conjugación semejantes a la ubiquitina, que median la elongación de las vesículas durante la biogénesis de los autofagosomas, y su sobreexpresión rescata el fenotipo de ojo en mosaico causado por la expresión de una proteína poliglutamínica (41Q) en Drosophila.21 Aunque no se conoce cuál es el efecto

Revista Mexicana de Neurociencia

funcional del polimorfismo V471A sobre la actividad de la Atg7, se ha propuesto que su presencia podría alterar los mecanismos autofágicos para la degradación de la htt mutante, lo que conduciría al incremento de la htt mutante soluble y agregada, incrementando la posibilidad de que la célula sucumba a la apoptosis.20 Más recientemente se ha demostrado que solamente la htt miristoilada (htt a la que se añadido miristato a un residuo de glicina expuesto en un fragmento resultante de la acción de la caspasa-3 induce la formación de autofagosomas, y se acumula en varios tipos celulares en estructuras autofago/lisosómicas anormalmente grandes. Estas observaciones han sugerido que la acumulación de htt miristoilada en las células, puede alterar la tasa de producción de autofagosomas o de su eliminación a través de procesos de fusión autofagosómico/lisosómico heterotípicos.22 Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) La SCA3 es una enfermedad neurodegenerativa causada por la expansión de una secuencia repetida de CAG en el gen ATXN3, que luego es traducido para producir la ataxina-3, una proteína de 376 aminoácidos y 43 kDa, que se localiza predominantemente en la matriz nuclear y que interactúa con las proteínas RAD23A y RAD23B que actúan como reparadoras de ADN. A través de su interacción con varios factores transcripcionales (CBP, p300 y PCAF), la ataxina-3 actúa como represor transcripcional. También funciona como regulador transcripcional a través de su interacción con proteínas histónicas, y actúa además como enzima desubiquitinante. La ataxina-3 mutada es neurotóxica y tiende a formar agregados intra y perinucleares.23 En un sistema modelo para la SCA3 establecido en el nemátodo Caenorhabditis elegans, se demostró que la inactivación de una serie de genes vinculados al proceso de autofagia intensificó la toxicidad de fragmentos poliQ expandidos en neuronas y músculo, a la vez que la inactivación de CeTor homólogo en C. elegans del mTOR en mamíferos redujo la toxicidad poliglutamínica y mejoró el desempeño motor.24 Estas observaciones demuestran que la autofagia es

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

parte del proceso fisiopatológico en la SCA3, y que la estimulación farmacológica de la autofagia podría reportar beneficios terapéuticos.

Ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) La SCA7 es una enfermedad neurodegenerativa causada por la expansión de una secuencia repetida de CAG en el gen ATXN7, que luego es traducido para producir la ataxina-7, una proteína de 892 aminoácidos y 95kDa, que se localiza predominantemente en el núcleo, nucléolo y matriz nuclear, y que interactúa con las proteínas SORBS1, PSMC1 y CRX.23 Es un homólogo de la proteína Sgf73p de levaduras, un componente del complejo de remodelación de cromatina SAGA (Spt/Ada/Gcn5/acetiltransferasa).

Aunque su función exacta se desconoce, se sabe que actúa en los complejos humanos STAGA (SPT3-TAF(II)31GCN5L acetilasa) y TFTC (GCN5 y TRRAP).24 La expansión poliglutamínica mutante afecta la función normal de la ataxina-7 en estos complejos y confiere una ganancia de función concomitante con la formación de agregados proteicos poliglutamínicos intranucleares.24 En células HEK293T transfectadas para la expresión de un fragmento N-terminal de la ataxina-7, el bloqueo de la ruta autogáfica con 3-metiladenina provoca un significativo incremento en los niveles estacionarios de ataxina-7. A su vez, el bloqueo de la macro-autofagia en cultivos primarios de neuronas que expresaban ataxina-7 resulta en un incremento similar de los niveles de ataxina-7. Adicionalmente, en tejido cerebeloso de ratones MoPrP-flag-SCA792Q-myc, modelo para la SCA7, se encontró un marcaje significativo para la proteína LC3, mientras que en ratones transgénicos controles MoPrPflag-SCA7-10Q-myc o en ratones no manipulados genéticamente no se encontró marcaje para la LC3.25 En un nuevo modelo PC12 inducible, la expresión de ataxina-7 mutante produjo una toxicidad que fue agravada por la inhibición de la ruta autofágica; también se obtuvo que la activación farmacológica de la autofagia redujo la toxicidad inducida por la ataxina-7.26 Tomados en conjunto, estos hallazgos fundamentan la propuesta de un rol primario para la autofagia en la degradación de fragmentos poliglutamínicos de ataxina-7.

Revista Mexicana de Neurociencia

83

Atrofia muscular espinobulbar (SBMA) La SBMA es una enfermedad neurodegenerativa causada por la expansión de una secuencia repetida de CAG en el gen que codifica para el receptor de andrógeno (AR). El AR es una proteína nuclear de 919 aminoácidos y 99 kDa que se une al ADN en forma homodimérica y forma parte de un complejo ternario que incluye además a las proteínas DJBP y PARK7. A través de la región poliglutamínica en el extremo N-terminal, el AR se une a la proteína Ran de lo que resulta la estimulación de la transactivación mediada por el AR; la afinidad con que esta interacción tiene lugar disminuye con el incremento en longitud de la secuencia poliglutamínica. La expansión patológica de la secuencia poliglutamínica confiere una ganancia de función concomitante con la formación de agregados proteicos poliglutamínicos intranucleares; el que el AR mutante tenga un efecto tóxico requiere de su localización nuclear y de la presencia de su ligando: testosterona o dihidrotestosterona.27 En cultivos primarios de neuronas motoras que expresan un fragmento N-terminal del AR con 112 glutaminas, se ha demostrado que el AR mutante retenido en el citoplasma falla en inducir toxicidad porque es eliminado por autofagia e induce la formación de puntos autofágicos citoplasmáticos que contienen LC3B.28 Como el AR es una proteína nuclear, es de esperar que las neuronas motoras con AR nuclear sean refractarias a la inducción de autofagia, por cuanto este es un proceso eminentemente citoplasmático. Sin embargo, en cultivos primarios de neuronas motoras se ha comprobado que la inducción farmacológica de autofagia rescata completamente a las neuronas motoras de los efectos tóxicos del AR mutante localizado en el núcleo.28 No obstante, existen contradicciones en cuanto a si la autofagia ejerce sus efectos beneficiosos a través de la disminución de los niveles del AR mutante monomérico o agregado. En un estudio inicial realizado en un modelo de la SBMA en Drosophila melanogaster, se comprobó que la activación de la autofagia suprimió la toxicidad del AR mutante a través de la reducción de especies monoméricas y agregadas del AR mutante.29 Un estudio posterior realizado en cultivos primarios de neuronas motoras no reportó

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

84

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

Ft

Atrofina-1

Autofagia efectiva

Ruta Hippo

Ft

Ft

Ruta Hippo

Homeostasis neuronal Autofagia no efectiva

Neurodegeneración

Figura 2. Proceso neurodegenerativo. cambios en los niveles de AR mutante después de la activación farmacológica de la autofagia, o a través de la inhibición de la autofagia endógena.27 La heterogeneidad de estos resultados podría deberse a diferencias entre los sistemas experimentales empleados. Pudiera ocurrir, por ejemplo, que en el modelo en Drosophila, en comparación con células de mamíferos, el AR mutante permaneciera durante más tiempo en el citoplasma, lo que conduciría a una mayor accesibilidad a su degradación por autofagia.

De modo semejante a lo reportado para la htt,18 se ha comprobado que la eliminación por autofagia del AR mutante es facilitada por la HspB8, miembro de la familia de proteínas de choque térmico pequeñas.30 Atrofia dentatorubral-pálidoluysiana (DRPLA) La DRPLA es una enfermedad neurodegenerativa causada por la expansión de una secuencia repetitiva de CAG en el gen ATN1 que codifica para la atrofina-1, proteína nuclear de 1185 aminoácidos y 125 kDa. Se han identificado como interactores de la atrofina-1 a las proteínas BAIAP2, WWP1, WWP2, WWP3 y RERE (atrofina-2). Se ha comprobado que la atrofina-1 actúa como co-represor de la expresión de receptores nucleares, y también se ha asociado a la represión de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en Drosophila melanogaster. Fragmentos truncos de atrofina-1 expandida forman agregados intranucleares tanto en ratones transgénicos modelos de DRPLA como en tejido encefálico de pacientes fallecidos por DRPLA.31 En un modelo de DRPLA en Drosophila melanogaster se comprobó que la expresión de atrofina-1 mutante promovió la formación de vacuolas autofágicas raramente encontradas en la retina de animales controles. La atrofina-1 mutante indujo la formación de numerosos autofagosomas típicos, agrupados y fusionados con compartimientos lisosomales electrodensos para formar grandes autofagolisosomas. La presencia de organelos autofágicos fue confirmada por imnunohistoquímica Revista Mexicana de Neurociencia

con la detección del marcador autofágico GFPHAtg8a.32 También en este modelo se comprobó que el bloqueo de la señal inductora de autofagia a través de la generación de clones mutantes para la atg1 D3D, condujo a un incremento en la degeneración causada por la Atrofina-1 mutante, sugiriendo que la autofagia endógena es citoprotectora.32 Sin embargo, la adición de rapamicina a la dieta condujo a una significativa y altamente reproducible disminución en el número de células fotorreceptoras en las moscas que expresaban una atrofina-1 mutante con 75 glutaminas. Estos resultados indicaron que aunque la autofagia endógena tiene un rol crucial en la atenuación de la toxicidad inducida por la atrofina-1 mutante, no es capaz de rescatar la neurodegeneración en este modelo en Drosophila para la DRPLA.32 Adicionalmente, se ha demostrado que la incapacidad de la autofagia para rescatar el proceso neurodegenerativo se debe a que la atrofina-1 bloquea la digestión lisosomal, lo que revela un mecanismo tóxico específico para la atrofina-1 mutante.32 Estos resultados sugieren que el proceso neurodegenerativo en moscas modelo de DRPLA resulta de una inhibición parcial o retardo de la digestión autofágica similar a lo que ocurre en enfermedades por almacenamiento de materiales parcialmente digeridos en los lisosomas.

Más recientemente se demostró que la acción incapacitante de la atrofina-1 sobre la autofagia es mediada por la ruta de señalización Fat/Hippo (Figura 2).33

Potenciales aplicaciones terapéuticas de la estimulación de la autofagia en enfermedades poliglutamínicas La inducción farmacológica de la autofagia pudiera tener relevancia terapéutica para el tratamiento de enfermedades poliglutamínicas. En particular, se ha propuesto a la rapamicina o sus análogos, como compuestos terapéuticos promisorios que eliminan

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

los agregados proteicos tóxicos a través de la activación de la autofagia.34 Se ha comprobado que la administración de temsirolimus (inhibidor 779 del ciclo celular, éster de la rapamicina) seis semanas antes del inicio de la sintomatología, reduce el número de agregados proteicos y las alteraciones del comportamiento en ratones transgénicos que expresan un fragmento de huntingtina mutante.35 De modo similar, el tratamiento con temsirolimus mejoró el desempeño motor de ratones transgénicos modelos de la ataxia espinocerebelosa tipo 3; el tratamiento redujo el número de agregados proteicos y los niveles de ataxina-3 mutante soluble en cerebros de ratones transgénicos, mientras que los niveles de ataxina-3 salvaje permanecieron inalterados.36 Tomando en consideración que el temsirolimus es un fármaco diseñado para uso prolongado en humanos, se ha sugerido su empleo como posible estrategia terapéutica para el tratamiento de la HD y la SCA3.36 El efecto beneficioso de la inhibición de la proteína mTOR pudiera no estar exclusivamente vinculado a la eliminación por autofagia de agregados poliglutamínicos y de proteínas poliglutamínicas expandidas solubles. Se ha demostrado en un modelo celular para la HD que la rapamicina disminuyó significativamente la agregación de htt mutante tanto en células con capacidad autofágica como en aquellas deficientes para la autofagia (fibroblastos embrionales murinos con silenciamiento de la expresión del gen atg5). Se comprobó que la rapamicina reduce los niveles de proteínas poliQ solubles a través de una modesta inhibición de la síntesis de proteínas. Hipotéticamente, una modesta reducción en la síntesis de htt por la rapamicina pudiera conducir a la disminución en la probabilidad de alcanzar la concentración crítica necesaria para la nucleación y subsiguiente agregación de la htt expandida. Luego, además de reducir la agregación y toxicidad de proteínas poliglutamínicas expandidas siguiendo la ruta autofágica, la rapamicina puede aliviar la severidad del proceso patológico a través de un efecto global sobre la síntesis de proteínas.37 De modo similar, se ha comprobado en ratones transgénicos modelos de la SBMA, que además de la degradación de AR mutante citoplasmático por autofagia, la inducción de la ruta de autofagia

Revista Mexicana de Neurociencia

85

dependiente de mTOR mediante la rapamicina, protege a las neuronas motoras de los efectos tóxicos de AR mutante nuclear, aunque esto no afecta significativamente los niveles nucleares del AR expandido, ni su agregación en el núcleo.

Estos resultados han sugerido que la intervención terapéutica para inducir autofagia pudiera tener potenciales beneficios para el tratamiento de pacientes afectados por la SBMA, incluso cuando esta protección sea independiente de un efecto directo sobre el AR mutante.28 Aun cuando se han obtenido resultados alentadores con la estimulación de la autofagia a través de la inhibición de la proteína mTOR, se plantean varios inconvenientes. La ruta mTOR se ha identificado como un nexo para la integración de rutas de nutrición y crecimiento, y su inhibición por rapamicina no solo induce autofagia sino que también bloquea la expresión de numerosas proteínas, provoca inmunosupresión, bloquea el ciclo celular y modifica el tamaño celular.37 Estos efectos secundarios podrían invalidar cualquier efecto terapéutico beneficioso dependiendo de su magnitud.

La demostración del vínculo existente entre la autofagia y enfermedades poliglutamínicas, ha impulsado la identificación de nuevos fármacos inductores de autofagia, varios de los cuales actúan siguiendo rutas independientes de mTOR (Tabla 1). De modo particular, se ha demostrado que la administración de rilmenidina atenúa los síntomas de enfermedad en ratones transgénicos modelos para la HD y disminuye los niveles de htt mutante.44 Este fármaco usualmente se emplea para el tratamiento crónico de hipertensión, y actúa sobre receptores imidazolínicos I1 a nivel central y periférico;45 su efecto como inductor de autofagia, unido a su excelente tolerabilidad,46 la convierte en excelente candidato para el desarrollo de ensayos clínicos en individuos afectados por alguna enfermedad poliglutamínica. De hecho, actualmente se encuentra en ejecución un ensayo clínico fase I para evaluar la seguridad de la rilmenidina en pacientes con HD.47 Una alternativa al tratamiento farmacológico tradicional parte de la capacidad del péptido 1 de unión a poliglutaminas (QBP1) para unirse de

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

86

No.

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

1 2 3 4

Estimulador de autofagia Rapamicina CCI-779 Glucosa Glucosa-6-fosfato

Mecanismo de Acción

Efectos positivos en enfermedades neurodegenerativas Inhibición de la proteína Estimula la eliminación de htt y ataxina-3 diana en mamíferos de la mutantes; reducen los niveles de htt mutante y el rapamicina (mTOR). número de agregados poliQ tóxicos; inhiben la vía intrínseca de la apoptosis.

Inhibición de la IMPasa y Estimula la eliminación de htt; reducen los niveles disminución de los niveles de de htt mutante y el número de agregados poliQ inositol y de inositoltrifosfato; tóxicos; citoprotectora. independiente a mTOR. Disminución de los niveles de Estimula la eliminación de htt; reducen los niveles inositol y de inositoltrifosfato; de htt mutante y el número de agregados poliQ independiente a mTOR. tóxicos; citoprotectora.

Ref.

5 6

Litio L-690, 330

7 8

Carbamazepina Valproato de sodio

9 10 11 12 13 14 15 16 17

Verapamilo Loperamida Amiodarona Nimodipina Nitrendipina Niguldipina Pimozida Calpastatina Calpeptina

Bloqueo de canales de Ca2+; independiente a mTOR.

Estimula la eliminación de htt; reducen los niveles de htt mutante y el número de agregados poliQ tóxicos; citoprotectora.

40, 41

Inhibición de calpaina; independiente a mTOR.

Estimula la eliminación de htt; reducen los niveles de htt mutante y el número de agregados poliQ tóxicos; citoprotectora.

Estimula la eliminación de htt; reducen los niveles de htt mutante y el número de agregados poliQ tóxicos; citoprotectora.

18 19

Clonidina Rilmenidina

20

2’5’-dideoxiadenosina

21

NF449

22

Minoxidil

23

Penitren A

24 25

Fluspirinilo Trifluoperazina

26

Trealosa

Desconocido; independiente a mTOR.

27 28 29

SMER10 SMER18 SMER28

Desconocido; independiente a mTOR.

Agonistas de receptores Imidazolínicos-1; reducción de cAMP; independiente a mTOR. Inhibición de la adenilciclasa; reducción de cAMP; independiente a mTOR. Inhibición de GSα; independiente a mTOR. Estimulación de los canales de K+ATP; independiente a mTOR. Inhibición de canales de K+ de alta conductancia activados por Ca2+; independiente a mTOR. Antagonista de la dopamina; independiente a mTOR.

Estimula la eliminación de htt; reducen los niveles de htt mutante y el número de agregados poliQ tóxicos; citoprotectora.

Reducen el número de agregados de htt intracelulares.

Estimula la eliminación de htt; reducen los niveles de htt mutante y el número de agregados poliQ tóxicos; citoprotectora.

35, 38

39

40

40

40, 41

40 40

40

Reducen el número de agregados poliQ intracelulares.

42

Reducen el número de agregados poliQ intracelulares.

Estimula la eliminación de htt mutantes; reducen los niveles de htt mutante y el número de agregados de htt; inhibe la vía intrínseca de la apoptosis; citoprotectora.

Estimula la eliminación de htt mutantes; reducen los niveles de htt mutante y el número de agregados de htt; citoprotectora.

42

43

43

Tabla 1. Listado de estimuladores de autofagia y sus roles protectores en enfermedades poliglutamínicas. Nota: “Ref”, Referencias.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

modo específico a la secuencia poliQ expandida de la htt mutante.48 El marcaje de la htt mutante para degradación a través de la expresión de una molécula quimérica contentiva de dos copias de QBP1 y copias de dos motivos de empalme típicos de proteínas emparentadas con proteínas de shock térmico (HSC70), contribuyó a la degradación específica de htt mutante en cultivos celulares que expresaron el constructo, a través de autofagia mediada por chaperonas. La administración intraestriatal de un virus portador de la información para expresar la molécula quimérica suavizó el fenotipo de la enfermedad en ratones R6/2 modelo para la HD.48

87

su interacción con GAPR-1 (o GLIPR2), un regulador negativo de autofagia. La expresión de Tatbeclina 1 disminuye la acumulación de agregados poliglutamínicos in vitro, con potencial uso en el tratamiento de enfermedades poliglutamínicas.49 Recientemente se comprobó en cultivos de células de neuroblastoma SH-SY5Y, que el compuesto b-lap induce autofagia a través de la activación de Sirt1, lo que en consecuencia reduce los niveles intracelulares de agregados poliglutamínicos y su concomitante citotoxicidad. El b-lap es una orto-naftoquinona con potencial actividad anticancerígena.50

Se ha comprobado que el péptido Tat-beclina 1 es un potente inductor de autofagia que actúa a través de

Conclusión Si bien existen numerosas evidencias que vinculan la autofagia al proceso fisiopatológico en enfermedades poliglutamínicas, aún quedan cuestiones básicas por esclarecer antes de introducir esta estrategia a la práctica clínica.

Adicionalmente, debe ser evaluada con mayor profundidad la eficacia y seguridad de los candidatos

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

terapéuticos identificados para el tratamiento de enfermedades poliglutamínicas. La diversidad de vías a través de las cuales la autofagia puede ser estimulada, incrementa las probabilidades de éxito de la modulación de la autofagia como estrategia terapéutica para enfermedades poliglutamínicas.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

88

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

Orr HT. Polyglutamine neurodegeneration: Expanded glutamines enhance native functions. Curr Opin Genet Dev 2012; 22: 251-255.

Blum ES, Schwendeman AR, Shaham S. PolyQ disease: misfiring of a developmental cell death program? Trends Cell Biol 2013; 23: 168-174.

Klionsky DJ, Codogno P, Cuervo AM, Deretic V, Elazar Z, Fueyo-Margareto J, et al. A comprehensive glossary of autophagy-related molecules and processes. Autophagy 2010; 6: 438-448.

Komatsu M, Ueno T, Waguri S, Uchiyama Y, Kominami E, Tanaka K. Constitutive autophagy: vital role in clearance of unfavorable proteins in neurons. Cell Death and Differentiation 2007; 14: 887-894.

Wirawan E, Vanden Berghe T, Lippens S, Agostinis P, Vandenabeele P. Autophagy: for better or for worse. Cell Res 2012; 22:43-61.

Togashi K, Wakatsuki S, Furuno A, Tokunaga S, Nagai Y, Araki T. Na+/H+ exchangers induce autophagy in neurons and inhibit polyglutamine-induced aggregate formation. PLoS ONE 2013; 8: e81313.

Codogno P, Meijer AJ. Autophagy and signaling: their role in cell survival and cell death. Cell Death and Differentiation 2005; 12: 1509-1518.

Min HJ, Ko EA, Wu J, Kim ES, Kwon MK, Kwak MS, et al. Chaperone-like activity of high-mobility group box 1 protein and its role in reducing the formation of polyglutamine aggregates. J Immunol 2013; 190: 1797-1806.

Holmberg CI, Staniszewski KE, Mensah KN, Matouschek A, Morimoto RI. Inefficient degradation of truncated polyglutamine proteins by the proteasome. EMBO J 2004; 23: 4307-4318.

Bachmann RA, Kim JH, Wu AL, Park IH, Chen J. A nuclear transport signal in mammalian target of rapamycin is critical for its cytoplasmic signaling to S6 kinase 1. J Biol Chem 2006; 281: 7357-7363.

Atwal RS, Xia J, Pinchev D, Taylor J, Epand RM, Truant R. Huntingtin has a membrane association signal that can modulate huntingtin aggregation, nuclear entry and toxicity. Hum Mol Genet 2007; 16: 2600-2615.

Atwal RS, Truant R. A stress sensitive ER membrane-association domain in Huntingtin protein defines a potential role for Huntingtin in the regulation of autophagy. Autophagy 2008; 4: 91-93.

Komatsu M, Waguri S, Chiba T, Murata S, Iwata J, Tanida I, Ueno T, Koike M, Uchiyama Y, Komkinami E, Tanaka K. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice.

Nature 2006; 441: 819-820.

Steffan JS. Does Huntingtin play a role in selective macroautophagy? Cell Cycle 2010; 9: 34013413.

Shibata M, Lu T, Furuya T, Degterev A, Mizushima N, Yoshimori T, et al. Regulation of Intracellular Accumulation of Mutant Huntingtin by Beclin 1. JBC 2006; 281: 14474–14485.

Heng MY, Duong DK, Albin RL, Tallaksen-Greene SJ, Hunter JM, Lesort MJ, et al. Early autophagic response in a novel knock-in model of Huntington disease. Human Molecular Genetics 2010; 19: 3702–3720.

Martinez-Vicente M, Talloczy Z, Wong E, Tang G, Koga H, Kaushik S, et al. Cargo recognition failure is responsible for inefficient autophagy in Huntington’s disease. Nature Neuroscience 2010; 13: 567-76.

Carra S, Sivilotti M, Chávez Zobel AT, Lambert H, Landry J. HspB8, a small heat shock protein mutated in human neuromuscular disorders, has in vivo chaperone activity in cultured cells. Hum Mol Genet 2005; 14: 1659-69.

Zheng S, Clabough EBD, Sarkar S, Futter M, Rubinsztein DC, Zeitlin SO. Deletion of the Huntingtin polyglutamine stretch enhances neuronal autophagy and longevity in mice. PLoS Genet 2010; 6: e1000838.

Metzger S, Saukko M, Van Che H, Tong L, Puder Y, Riess O, Nguyen HP. Age at onset in Huntington’s disease is modified by the autophagy pathway: implication of the V471A polymorphism in Atg7.

Hum Genet 2010; 128: 453-459.

Chen S-F, Kang M-L, Chen Y-Ch, Tang H-W, Huang Ch-W, Li W-H, et al. Autophagy-related gene 7 is downstream of heat shock protein 27 in the regulation of eye morphology, polyglutamine toxicity, and lifespan in Drosophila. J Biomed Sci 2012; 19: 52.

Martin DDO, Heit RJ, Yap MC, Davidson MW, Hayden MR, Berthiaume LG. Identification of a post-translationally myristoylated autophagy-inducing domain released by caspase cleavage of

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

89

Huntingtin. Hum Molec Genet 2014; 23: 3166-3179.

23. Matilla-Dueñas A, Sánchez I, Corral-Juan M, Dávalos A, Alvarez R, Latorre P. Cellular and Molecular 24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

Pathways Triggering Neurodegeneration in the Spinocerebellar Ataxias. Cerebellum 2010; 9: 148166.

McMahon SJ, Pray-Grant MG, Schieltz D, Yates JR 3rd, Grant PA. Polyglutamine-expanded spinocerebellar ataxia-7 protein disrupts normal SAGA and SLIK histone acetyltransferase activity.

Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 8478-8482.

Mookerjee S, Papanikolaou T, Guyenet SJ, Sampath V, Lin A, Vitelli C, et al. Post-translational modification of ataxin-7 at lysine-257 prevents autophagy-mediated turnover of an N-terminal caspase-7 cleavage fragment. J Neurosci 2009; 29: 15134-15144.

Yu X, Ajayi A, Boga NR, Ström A-L. Differential degradation of full-length and cleaved Ataxin-7 fragments in a novel stable inducible SCA7 model. J Mol Neurosci 2012; 47: 219-233.

Rusmini P, Bolzoni E, Crippa V, Onesto E, Sau D, Galbiati M, Piccolella M, Poletti A. Proteasomal and autophagic degradative activities in spinal and bulbar muscular atrophy. Neurobiology of Disease 2010; 40: 361-369.

Montie HL, Cho MS, Holder L, Liu Y, Tsvetkov AS, Finkbeiner S, et al. Cytoplasmic retention of polyglutamine-expanded androgen receptor ameliorates disease via autophagy in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2009; 18: 1937-50.

Pandey UB, Nie Z, Batlevi Y, McCray BA, Ritson GP, Nedelsky NB, et al. HDAC6 rescues neurodegeneration and provides an essential link between autophagy and the UPS. Nature 2007; 447: 859-63.

Rusmini P, Crippa V, Giorgetti E, Boncoraglio A, Cristofani R, Carra S, Poletti A. Clearance of the mutant androgen receptor in motoneuronal models of spinal and bulbar muscular atrophy.

Neurobiol Aging 2013; 34: 2585-2603.

Suzuki Y, Yazawa I. Pathological accumulation of atrophin-1 in dentatorubralpallidoluysian atrophy.

Int J Clin Exp Pathol. 2011; 4: 378-384.

Nisoli I, Chauvin JP, Napoletano F, Calamita P, Zanin V, Fanto M, Charroux B. Neurodegeneration by polyglutamine Atrophin is not rescued by induction of autophagy. Cell Death and Differentiation 2010; 1-11.

Napoletano F, Occhi S, Calamita P, Volpi V, Blanc E, Charroux B, et al. Polyglutamine Atrophin provoques neurodegeneration in Drosophila by repressing fat. EMBO J 2011; 30: 945-958.

Rubinsztein DC, Gestwicki JE, Murphy LO, Klionsky DJ. Potential therapeutic applications of autophagy. Nature Reviews 2007; 6: 304-312.

Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, Davies JE, Luo S, Oroz LG, et al. Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease. Nat Genet 2004; 36: 585-595.

Menzies FM, Huebener J, Renna M, Bonin M, Riess O, Rubinsztein DC. Autophagy induction reduces mutant ataxin-3 levels and toxicity in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 3. Brain 2010; 133: 93-104.

Wyttenbach A, Hands S, King MA, Lipkow K, Tolkovsky AM. Amelioration of protein misfolding disease by rapamycin Translation or autophagy? Autophagy 2008; 4: 542-545.

Ravikumar B y Rubinsztein DC. Role of autophagy in the clearance of mutant huntingtin: A step towards therapy? Molecular Aspects of Medicine 2006; 27: 520-527.

Sarkar S, Krishna G, Imarisio S, Saiki S, O’Kane CJ, Rubinsztein DC. A rational mechanism for combination treatment of Huntington’s disease using lithium and rapamycin. Hum Mol Genet 2008; 17: 170-178.

Williams A, Sarkar S, Cuddon P, Ttofi EK, Saiki S, Siddiqi FH, et al. Novel targets for Huntington’s disease in an mTOR-independent autophagy pathway. Nature Chemical Biology 2008; 4: 295-305.

Renna M, Jimenez-Sanchez M, Sarkar S, Rubinsztein DC. Chemical inducers of autophagy that enhance the clearance of mutant proteins in neurodegenerative diseases. JBC 2010; 285: 1106111067.

Zhang L, Yu J, Pan H, Hu P, Hao Y, Cai W et al. Small molecule regulators of autophagy identified by an image-based high-throughput screen. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 19023-19028.

Sarkar S, Davies JE, Huang Z, Tunnacliffe A, Rubinsztein DC. Trehalose, a novel mTOR-independent autophagy enhancer, accelerates the clearance of mutant huntingtin and alpha-synuclein. J Biol Chem 2007; 282: 5641-5652.

Rose C, Menzies FM, Renna M, Acevedo-Arozena A, Corrochano S, Sadiq O, et al. Rilmenidine attenuates toxicity of polyglutamine expansions in a mouse model of Huntington’s disease. Human Molecular Genetics 2010; 19: 2144-2153.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

90

Revisión.

Autofagia en enfermedades poliglutamínicas

45. Harron DW. Distinctive features of rilmenidine possibly related to its selectivity for imidazoline receptors. Am. J. Hypertens 1992; 5: 91S-98S.

46. Reid JL. Update on rilmenidine: clinical benefits. Am. J. Hypertens 2001; 14: 322S-324S. 47. WHO. International clinical trial registry platform: Huntington’s Disease Rilmenidine Safety 48.

49.

50.

Trial. URL: http://apps.who.int/trialsearch/ Trial2.aspx?TrialID= EUCTR2009-018119-14-GB. [22.01.2015].

Bauer PO, Goswami A, Wong HK, Okuno M, Kurosawa M, Yamada M, et al. Harnessing chaperonemediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. Nature Biotechnology 2010; 28: 256-263.

Shoji-Kawata S, Sumpter R, Leveno M, Campbell GR, Zou Z, Kinch L. Identification of a candidate therapeutic autophagy–inducing peptide. Nature 2013; 494: 201-206.

Shin BH, Lim Y, Oh HJ, Park SM, Lee S-K, et al. Pharmacological activation of Sirt1 ameliorates polyglutamine-induced toxicity through the regulation of autophagy. PLoS ONE 2013; 8: e64953.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Eencefalopatía tras la realización de una cisternografía-RM

91

Reporte de caso Palazón-Cabanes Begoña,1 Martínez-García Francisco A,1 Martínez-Lerma Eduardo J,2 Hernández-Abenza José,3 Meca-Lallana José E,1 MartínFernández Javier1

Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España.

2 Servicio de Urgencias del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España.

3 Servicio de Radiología de Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España.

¿Es segura la administración de gadolinio intratecal? Nuevo caso de encefalopatía tras la realización de una cisternografía por resonancia magnética Is it safe intrathecal gadolinium administration? A new case of encephalopathy after performing an MR-cisternography

1

Resumen Introducción: El gadolinio (Gd) se utiliza como material de contraste

intravenoso en resonancia magnética (RM). Su uso intratecal para técnicas como la mielografía/cisternografía-RM es relativamente seguro, con efectos secundarios neurológicos muy ocasionales y habitualmente leves. Sólo hay descritas complicaciones neurológicas serias tras administración accidental de dosis elevadas del mismo.

Reporte de caso: Presentamos el caso de una mujer 53 años a

la que se le practicó cisternografía-RM por sospecha de fístula de líquido cefalorraquídeo (LCR). Se inyectó 1 mL de gadobutrol (1 mmol de Gd) intratecal tras canalizar el espacio subaracnoideo mediante escopia. Tras 5 horas de observación presenta un cuadro de cefalea, afasia global fluctuante con posterior deterioro de conciencia y crisis generalizadas tónico-clónicas. En la TC craneal urgente se evidenció hiperdensidad difusa en el espacio subaracnoideo y burbujas de neumoencéfalo en espacio subaracnoideo e intraventriculares. La punción lumbar (PL) descartó hemorragia subaracnoidea y meningitis infecciosa. Se pautaron antiepilépticos y esteroides intravenosos de forma empírica, con resolución en menos de 24 horas, salvo amnesia anterógrada transitoria. Fue diagnosticada de encefalopatía por gadolinio intratecal.

Palabras clave Cisternografía-RM, encefalopatía por gadolinio, gadolinio intratecal, mielografíaRM.

Revista Mexicana de Neurociencia

Conclusión:

A pesar de la seguridad de su administración intravenosa, el uso intratecal de Gd puede originar complicaciones neurológicas potencialmente graves, incluso a dosis bajas, aunque estas son raras y suelen ser transitorias.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

92

Reporte de caso.

Eencefalopatía tras la realización de una cisternografía-RM

Abstract Introduction:

Gadolinium (Gd) is used as an intravenous contrast material on magnetic resonance imaging (MRI). Its intrathecal use for techniques such as MR-myelography/ cisternography is relatively safe, with very occasional and usually mild neurological side effects. There exist serious neurological complications reported in literature after accidental administration of high doses of intrathecal Gd.

Case report: We present the case of a 53-year-

old female who received an MR-cisternography on suspicion of cerebrospinal fluid (CSF) leakage. One ml of gadobutrol (Gd 1 mmol) was injected in the subarachnoid space guided by fluoroscopy. After 5 h of observation she presented with headache, fluctuating global aphasia with subsequent deterioration of consciousness and generalized tonic-clonic seizures. Urgent cranial CT evidenced diffuse hyperdensity into the subarachnoid space and bubbles compatible with pneumoencephalus

in the subarachnoid and intraventricular spaces.

The lumbar puncture (LP) ruled out a subarachnoid hemorrhage and infectious meningitis.

Antiepileptic drugs and intravenous steroids were prescribed, with resolution within 24 h, except for transient anterograde amnesia. She was diagnosed with encephalopathy due to the administration of intrathecal gadolinium.

Conclusion:

Despite the safety of intravenous administration of Gd, intrathecal Gd use can cause potentially serious neurological complications, even at low doses. These complications are considered rare and usually transient.

Keywords Gadolinium encephalopathy, intrathecal gadolinium, MR-cisternography, MR-myelography.

Correspondencia: Begoña Palazón Cabanes, Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España.

Correo electrónico: abega_ct@hotmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Eencefalopatía tras la realización de una cisternografía-RM

93

Introducción El gadolinio es un material de contraste para resonancia magnética (RM) ampliamente utilizado en la práctica clínica. Su administración intravenosa es relativamente segura, provocando efectos adversos sistémicos de forma excepcional en los estudios de imagen rutinarios.1 Aunque un estudio demostró la seguridad y factibilidad de la administración intratecal de dosis bajas de Gd (0.250.50 mmol Gd), con buena tolerancia y mínimos efectos adversos,2 la seguridad global de dicha vía

de administración para el Gd no ha sido establecida.

La encefalopatía por gadolinio intratecal es una entidad neurológica grave, aunque habitualmente transitoria. Existen pocos casos publicados en la literatura, todos ellos tras la administración accidental de dosis excesivamente altas de gadolinio intratecal. Presentamos un caso de encefalopatía grave tras la administración de dosis relativamente bajas de este contraste.

Reporte de caso Mujer de 53 años, con antecedentes de meningitis bacteriana aguda hace 20 años, sin secuelas e hipotiroidismo iatrogénico secundario a ablación tiroidea con yodo radiactivo (I131). En estudio por rinorrea de dos años de evolución, con estudio de beta-traza positivo para líquido cefalorraquídeo (LCR). Ante la sospecha de fístula de LCR, con TC y RM cerebral convencional sin hallazgos patológicos, se derivó a nuestro centro para realización de una cisternografía-RM. Tras canalizar el espacio subaracnoideo bajo escopia a nivel de L4-L5, se inyectó 1 mL de gadovist® (gadobutrol 1 mmol/ml) sin diluir en LCR, a una velocidad de 0.3 mL/minuto, con obtención de secuencias de RM cerebral a la hora y a las 2 horas de la administración del contraste. A los 30 minutos del procedimiento la paciente comenzó con cefalea holocraneal ortostática, que mejoraba con el decúbito y que se atribuyó a un síndrome postpunción, por lo que se inició sueroterapia (suero fisiológico al 0.9%) a un ritmo de 63 mL/h y se recomendó reposo en decúbito y observación. A las 5 horas tras la administración del Gd intratecal la paciente comenzó con un cuadro de afasia global fluctuante con posterior desconexión del medio y versión cefálica derecha evolucionando finalmente a crisis generalizada tónico-clónica. Ésta se siguió de varios episodios de afasia global fluctuantes y estupor, sugestivo de estatus epiléptico focal complejo. Fue traslada de inmediato al servicio de urgencias, donde se inició tratamiento antiepiléptico

Revista Mexicana de Neurociencia

Figura 1. TC craneal simple urgente: Hiperdensidad difusa en el espacio subaracnoideo y presencia de burbujas de neumoencéfalo intraventriculares y en el espacio subaracnoideo. con levetiracetam 1000 mg intravenoso, cediendo el estatus y empírico con metilprednisolona 1 gr intravenosa. En todo momento la paciente permaneció afebril y hemodinámicamente estable y el examen neurológico fue rigurosamente normal tras el cese del episodio ictal. La analítica de urgencias mostró una glucemia 104 mg/dL, creatina quinasa de 178 U/L y proteína C reactiva de 1.1 mg/dL, con el resto de parámetros bioquímicos, hemograma y tiempo de coagulación sin alteraciones. El ECG y la radiografía de tórax fueron normales. La TC craneal (figura 1) mostró una hiperdensidad difusa en espacio subaracnoideo y múltiples burbujas de neumoencéfalo en espacio subaracnoideo (cisura

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

94

Reporte de caso.

Eencefalopatía tras la realización de una cisternografía-RM

Figura 3. RM cerebral corte sagital en secuencias T1 con gadolinio intratecal: Acúmulo de gadolinio en celdillas etmoidales posteriores izquierdas, compatible con fístula de líquido cefalorraquídeo.

Figura 2. RM cerebral corte axial en secuencias T1 con gadolinio intratecal: Acúmulo de gadolinio en celdillas etmoidales posteriores izquierdas, compatible con fístula de líquido cefalorraquídeo. interhemisférica, ambiens, pontocerebelosas y de Silvio derecha) así como intraventriculares (en astas frontales y temporales). La punción lumbar descartó la posibilidad de una hemorragia subaracnoidea y de una meningitis infecciosa aguda: se obtuvo un LCR sanguinolento, sin xantocromía tras centrifugación (PL traumática), con 28000 hematies/uL, 54 leucocitos/uL con 54% polimorfonucleares, proteínas 66.7 mg/dL, glucosa 75 mg/dL, ADA 6U/L (normal 0-10 U/L), lactato de 3 mmol/L. Fue

diagnosticada de una encefalopatía secundaria a la administración de gadolinio intratecal. A las 24 horas de su ingreso persistía una mínima cefalea y amnesia del episodio, sin nuevas crisis. En la resonancia magnética (RM) cerebral tras administración del gadolinio intratecal se evidenció una fístula de LCR frontal nasal, por probable discontinuidad en el plano esfenoidal, con evidencia de acúmulo de contraste en una celda medial posterior izquierda (figuras 2 y 3). Fue alta a domicilio para cirugía programada por otorrinolaringología. En una revisión a los 2 meses tras el alta se encontraba totalmente asintomática desde el punto de vista neurológico.

Discusión El gadolinio (Gd) es un agente de contraste cuya inyección intravenosa ha sido ampliamente utilizada para la realización de estudios de imagen por resonancia magnética. Aunque se han descrito efectos adversos sistémicos, su frecuencia es baja (<1%) y leve, siendo la cefalea, las náuseas y los vómitos los efectos secundarios más frecuentemente documentados.2,3

Revista Mexicana de Neurociencia

Recientemente, la administración intratecal de Gd ha llamado la atención a los profesionales médicos debido a las posibilidades diagnósticas que ofrecen la mielografía/cisternografía-RM. Entre las posibles utilidades de dicha técnica se incluyen: la evaluación de obstrucciones y comunicaciones de las vías del LCR (por ejemplo: quistes aracnoideos, obliteraciones o estenosis en el espacio subaracnoideo de origen

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Eencefalopatía tras la realización de una cisternografía-RM

Articulo

S/E

Comorbilidad

D/Gd/A

Clínica

Park KW et al.4

H/42

Estenosis canal lumbar intervenida.

6 mL de magnevist (x 6-12 dosis recomendada).

Confusión, afasia, vómitos, estupor, rigidez, fiebre y crisis epilépticas.

Li L et al.18

M/34

Kapoor R et al.19

M/61

Arit S et al.20

M/64

Samarctzic D et al.21

M/67

Trauma agudo y lesión del plexo braquial.

Radiculopatia lumbar crónica.

Alergia a contraste yodado Dolor lumbar crónico.

15 ml de GdDTPA (500 µmol/ mL) (30 veces superior a dosis habitual en humanos).

8 mL gadodiamide.

Cefalea, nauseas, vómitos, coma y crisis generalizadas.

Cefalea, cambio del estado mental, dos crisis generalizadas y agitación.

Distrés respiratorio.

20 mL gadolinio dimuelumine (10 mmol).

Ataxia y delirium.

4 mL gadodiamide (Omniscan).

A las 3 h náuseas, confusión, desorientación.

Tratamiento

Antiepilépticos.

Metilprednisolona iv 1 g + clorpromazina 50 mg + naloxona 4 mg IV + drenaje de LCR.

Intubación orotraqueal y UCI, Fenitoina 1 g, Levetiratetam Sulfato magnésico, metilprednisolona.

Dexametasona 4 mg IV/6h.

95

Evolución Mejoría del nivel de conciencia y focalidad NRL a las 96 horas.

Asintomático a los 15 días.

Recuperación nivel de conciencia a los 8 días. Alta de hospitalización a los 22 días, asintomática.

Al 8º dia obedece órdenes verbales.

9º día extubación y alta hospitalaria al 10º día.

Continúa con fenitoína por crisis focales.

Mejoría del nivel de conciencia a las 48 horas.

Tabla 1. Casos de encefalopatía por gadolinio intratecal documentados. Nota: “S/E”, Sexo/Edad, “D/Gd/A”, Dosis de gadolinio administrado, “H”, Hombre, “M”, Mujer, “NRL”, Neurológica, “UCI”, Unidad de cuidados intensivos, “IV”, Intravenoso, “LCR”, Liquido cefalorraquídeo. neoplásico, etc.), el estudio de la dinámica del flujo del LCR en el espacio subaracnoideo (por ejemplo: hidrocefalia comunicante con presión normal) o la investigación de fístulas espontáneas o adquiridas de LCR, entre otras.2,4,5 Además, aunque la administración intratecal de Gd no ha sido aprobada por la FDA, ya es considerada una alternativa a la cisternografía isotópica o a la mielografía-TC, evitando así las radiaciones ionizantes.6,7 La principal ventaja de la cisternografíaRM con gadolinio intratecal frente a las técnicas previas (como la cisternografia isotópica, la mieloTC o la RM espinal en secuencias T2 sin contraste) es su alta sensibilidad y especificidad en la localización de las fístulas por su gran correlación anatómica.5 De

Revista Mexicana de Neurociencia

hecho, su utilidad ha sido documentada en varias ocasiones.8,9 En este sentido, desde hace años, se han realizado estudios experimentales en modelos animales con el objetivo de establecer la tolerancia y los límites de dosis. En éstos se describen efectos neurotóxicos tras la administración de dosis altas de Gd intratecal o intraventricular, como alteraciones conductuales, crisis comiciales, ataxia, debilidad o temblor;10,11 sin embargo, ha quedado demostrado que tales efectos no se producen cuando la dosis total administrada de Gd-DTPA no supera los 15 µl (3.3 µmol/g de tejido cerebral).12 También son varios los estudios piloto en Europa que han demostrado su seguridad en humanos.13-15 En estos estudios se ha visto que no existe evidencia de mala tolerancia ni de efectos adversos graves tras la administración de

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

96

Reporte de caso.

Eencefalopatía tras la realización de una cisternografía-RM

dosis de 0.5-1.0 mL de Magnevist® (0.25-0.50 mmol de Gd).2,8,16 Aunque los estudios farmacocinéticos de los tres agentes principales de contraste para RM comercializados no han revelado diferencias importantes,17 estudios previos no recomiendan el uso indistinto de los diferentes preparados de gadolinio, ya que las investigaciones publicadas hasta la fecha se han realizado solamente con gadopentetato dimeglumina (Gd-DTPA).2,8,13 En la literatura se han documentado varios casos, recogidos en la tabla 1, de encefalopatía tras la administración accidental de gadolinio intratecal a dosis excesivamente elevadas, que oscilan desde las 6 hasta las 30 veces superior a las recomendadas,4,18-21 con efectos tóxicos sobre el sistema nervioso central que en algunos casos pueden llegar a ser muy graves.

Un ejemplo es el caso publicado por Kapoor et al.,19 en el que se administraron 8 mL de gadodiamide originando un cuadro de deterioro del nivel de conciencia y distrés respiratorio que precisó ingreso en la unidad de cuidados intensivos e intubación orotraqueal. A pesar de esto, todos los casos reportados han sido transitorios y la mayoría de los pacientes han quedado sin secuelas neurológicas.

En nuestro caso, a pesar de que las dosis de gadolinio intratecal administradas sólo superaban en dos veces las recomendadas (1 mL de gadobutrol, equivalente a 1 mmol), la repercusión sobre el sistema nervioso central fue franca y las manifestaciones neurológicas graves.

El mecanismo de lesión no es bien conocido. Se postula que la hiperosmolaridad del agente de contraste (cuya presión osmótica es 6-7 veces mayor que la de presión osmótica del plasma en humanos), especialmente si no ha sido diluido, y la rapidez en la velocidad de administración juegan el papel

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

principal en la producción de la mayoría de síntomas neurotóxicos, especialmente en el deterioro del nivel de conciencia. En el caso publicado por Li et al., se documentó por angioRM un vasoespasmo generalizado de las grandes arterias cerebrales, que se atribuyó al daño causado por la naturaleza hipertónica del Gd-DTPA.18 No existe consenso acerca del tratamiento de elección en la encefalopatía por gadolinio, si bien en la mayoría de casos publicados se opta por el tratamiento sintomático y de soporte. La administración empírica de corticoesteroides intravenosos puede ser de ayuda para limitar el daño cerebral secundario.4,18 Así mismo, algunos autores recomiendan el drenaje continuo y precoz de LCR a través de un catéter como medida esencial para la supervivencia de los pacientes.18 Entre las limitaciones de nuestro caso destacan: primero, la falta de niveles seriados de Gd sérico y en LCR por lo que desconocemos si existe correlación con la clínica y la evolución de la paciente. Además el agente utilizado fue diferente a los reportados en casos previos, pudiendo tener un efecto adverso sobreañadido que no nos ha sido posible documentar.

Conclusión Hay que destacar que a pesar de la seguridad de su administración intravenosa, el uso intratecal de Gd puede originar complicaciones neurológicas potencialmente graves, incluso a dosis relativamente bajas. Afortunadamente, los casos de encefalopatía por gadolinio son excepcionales y suelen tener buen pronóstico vital y neurológico.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Eencefalopatía tras la realización de una cisternografía-RM

97

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Maramattom BV, Manno EM, Wijdicks EF, Lindell EP. Gadolinium encephalopaty in a patient with renal failure. Neurology 2005; 64: 1276-8.

Tali ET, Ercan N, Krumina G, Rudwan M, Mironov A, Zeng QY, et al. Intratecal gadolinium (gadopentate dimeglumine) enhanced magnetic resonance myelography and cisternography: results of a multicenter study. Invest Radiol 2002; 37: 152-9.

Niendorf HP, Haustein J, Cornelius I, Alhassan A, Clauss W. Safety of gadolinium-DTPA: extended clinical experience. Magn Reson Med 1991; 22: 222-8.

Park KW, Im SB, Kim BT, Hwang SC, Park JS and Shin WH. Neurotoxic manifestation of an overdosage intratecal injection of gadopentate dimeglumine. J Korean Med Sci 2010; 25: 505-8.

Algin O, Turkbey B. Intrathecal gadolinium-enhanced MR cisternography: a comprhensive review.

AJNR. Am J Nuroradiol 2013; 34:.14-22.

Papadopoulou A, Ahlhelm FJ, Lilmer S, Kappos L, Sprenger T. Detection of cerebrospinal fluid leaks by intratecal contrast-enhanced magnetic resonance myelography. JAMA Neurol 2013; 70: 15761577.

Parissis D, Ioannidis P, Karacostas D. Intrathecal gadolinium for magnetic resonance myelography in spontaneous intracranial hypotension: valuable but may be risky. JAMA Neurol 2014; 70: 802.

Jinkins et al. Intrathecal gadolinium-enhanced MR cisternography in the evalutation of clinically suspected cerebrospinal fluid rhinorrhea in humans: early experience. Radiology 2002; 222: 555559.

Akbar JJ et al. The Role of MR Myelography with intrathecal Gadolinium in localization of spinal CSF leaks in patients with spontaneous intracranial hypotension. AJNR Am J Neuroradiolol 2012; 33: 535-540.

Di Chiro G, Knop RH, Girton ME, Dwyer AJ, Doppman JL, Patronas NJ et al. MR cisternography and myelografy with Gd-DTPA in monkeys. Radiology 1985; 157: 373-7.

Ray DE, Cavanagh JB, Nolan CC, et al. Neurotoxic effect of gadopentate dimeglumine: behavioral disturbance and morphology after intracerebroventricular injection in rats. AJNR. Am J Neuroradiol 1996; 17: 365-71.

Skalpe IO, Tang GJ. Magnetic resonance imaging contrast media in the subarachnoid space: a comparison between gadodiamide injection an gadopentetate dimeglumine in an experimental study in pigs. Invest Radiol 1997; 32: 140-8.

Albayram S, Kilic F, Ozer H, et al. Gadolinium-enhanced RM cisternography to evaluate dural leaks in intracranial hypotension syndrome. AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29: 116-21.

Yoo HM, Kim SJ, Choi CG, et al. Detection of CSF leak in spinal CSF leak syndrome using MR myelography: correlation with radioisotope cisternography. AJNR Am J Neuroradiol 2008: 29: 64954.

Selcuk H, Albayram S, Ozer H, et al. Intratecal gadolinium-enhanced RM cisternography in the evaluation of CSF leakage. AJNR. Am J Neuroradiol 2010; 31: 71-75.

Zeng Q, Xiong L, Jinkins JR, et al. Intrathecal gadolinium-enhanced MR myelography and cisternography: a pilot study in human patients. AJR Am J Roentgenol 1999; 173: 1109-15.

Shellock FG, Kanal E. Safety of magnetic resonance imaging contrast agents. J Magn Reson Imaging 1999; 10: 477-484.

Li L, Gao FQ, Zhang B, Luo BN, Yang ZY, Zhao J. Overdosage of intratecal gadolinium and neurological response. Clinical radiology 2008; 63: 1063-1068.

Kapoor R, Liu J, Devasenapathy A, Gordin V. gadolinium encephalopathy after intratecal gadolinium injection. Pain Physician 2010; 13: E321-E362.

Arit S, Cepek L, Rustenbeck HH, Prange H, Reimers CD. Gadolinium encephalopathy due to accidental intratecal admnistation of gadopentate dimeglumine. J Neurology 2007; 254: 810-812.

Samarctzic D, Thamburaj K. Magnetic Resonance Characteristics and Suceptibility Weighted Imaging of the Brain in Gadolinium Encephalopathy. J Neuroimaging 2015; 1: 36-39.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

98

Reporte de caso.

Déficit de GLUT1 atípico

Reporte de caso Centeno-Arispe José J,1 Escalante-Canorio Jorge,1 Escalante-Gavancho Carlos1

Síndrome de déficit de GLUT1: Reporte de un fenotipo atípico GLUT1-deficiency syndrome: Report of an atypical phenotype

Servicio neuropediatria del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas, Lima, Perú.

1

Resumen Introducción:

El síndrome de déficit de de la proteína transportadora de glucosa tipo 1 (GLUT1) es poco raro. Se presenta generalmente en la edad pediátrica y se produce por un déficit de GLUT-1, producida por una mutación en el gen SLC2A1 ubicado en el cromosoma 1p34.2. Se manifiesta con fenotipo clásico, caracterizado por retraso mental, trastornos del movimiento y epilepsia; y fenotipo no clásico, con trastornos del movimiento sin epilepsia; y formas atípicas como discinesias paroxísticas inducidas por el ejercicio puras. La hipoglucorraquia en ausencia de neuroinfección sugiere el diagnóstico.

Reporte de caso:

Niño de 7 años de edad, con desarrollo psicomotor adecuado, que después de realizar actividades físicas de moderada intensidad presenta movimientos coreicos en miembros inferiores, que remiten espontáneamente. Al examen físico no presenta alteraciones neurológicas. Concentración de glucosa en LCR 1.94 mmol/L (rango de referencia 2.5-3.7 mmol/L). El estudio de video electroencefalograma mostró pequeñas puntas bioccipitales y puntas seguidas de ondas lentas en regiones bifrontales, sin crisis electroclínicas. La evaluación neuropsicológica demostró una capacidad intelectual limítrofe, CI 75.

Conclusión: El reporte de caso muestra una condición neurológica

Palabras clave Corea, discinesia paroxística inducida por el ejercicio, epilepsia, hipoglucorraquia, síndrome de déficit de Glut1.

Revista Mexicana de Neurociencia

infrecuente, que puede debutar en la edad pediátrica con discinesias paroxísticas inducidas por el ejercicio, acompañada o no de otras alteraciones neurológicas. La hipoglucorraquia en ausencia de neuroinfección sugiere el diagnóstico y es un hallazgo altamente sensible como marcador bioquímico del síndrome de deficiencia de GLUT-1.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Déficit de GLUT1 atípico

99

Abstract Introduction: Glucose transporter protein type

1 (GLUT1)-deficiency syndrome is rare. It usually occurs in children and is caused by an alteration of GLUT1, secondary to a mutation in the SLC2A1 gene located on chromosome 1p34.2. It manifests itself as a classic phenotype characterized by mental retardation, movement disorders and epilepsy. The so-called non-classical phenotype is characterized by movement disorders without epilepsy, and the atypical phenotype as paroxysmal dyskinesia induced by exercise. The hypoglycorrhachia in absence of neuroinfection suggests the diagnosis.

Case report: We present the case of a 7-year-

old boy with normal psychomotor development, who after physical activity of moderate intensity presented self-limiting choreic movements in the lower limbs. He had a normal physical exam.

CSF glucose concentration was 1.94mmol/L (reference range: 2.5-3.7 mmol/L). The study of video-electroencephalogram showed small

bilateral occipital spikes followed by bilateral frontal spike-and-slow-wave complexes without clinical seizures. Neuropsychological assessment showed borderline intellectual capacity, with an intelligence quotient of 75.

Conclusion:

This case report shows a rare neurological condition, which may present in children with paroxysmal exercise-induced dyskinesia, with or without other neurological disorders. Hypoglycorrhachia in the absence of neuroinfection suggests the diagnosis and is a highly sensitive biochemical marker of GLUT-1 deficiency syndrome.

Keywords Chorea, paroxysmal dyskinesia induced by exercise, epilepsy, hypoglycorrhachia, Glut1 deficiency syndrome.

Correspondencia: José J. Centeno-Arispe. Jr. Ancash número 1271, Lima, Perú.

Teléfono: +51987788381.

Correo electrónico: jcentenoarispe@hotmail.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

100

Reporte de caso.

Déficit de GLUT1 atípico

Introducción Las discinesias paroxísticas inducidas por el ejercicio (DPIE) son desórdenes neurológicos infrecuentes y cuando se asocian a otras alteraciones neurológicas forman parte del síndrome de déficit de GLUT1 (SD-GLUT1). Mount y Reback en 1940, hicieron la primera descripción de un trastorno familiar, caracterizado por episodios repentinos de corea y balismo, introduciendo el término “coreoatetosis paroxística”.1 Lance en 1977, describió episodios coreoatetósicos paroxísticos producidos por el ejercicio sostenido.2 De Vivo en 1991, realizó el primer reporte de trastornos neurológicos relacionados con el déficit de transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1) describiendo alteraciones cognitivas y crisis epilépticas en sus pacientes,3 desde entonces y hasta la fecha se ha incrementado el reconocimiento de la asociación de trastornos cognitivos, epilepsia, DPIE e hipoglucorraquia como parte del SD-GLUT1.4,5

presenta típicamente en la edad pediátrica, pero con un rango de presentación amplio desde el primer año de vida hasta los 53 años.4,6–8 Se produce por una alteración en la proteína transportadora de glucosa ubicada en los eritrocitos y microvasculatura de la barrera hematoencefálica.3,4,6,9 Esta alteración puede ser la expresión fenotípica de una mutación en el gen SLC2A1 ubicado en el cromosoma 1p34.2, identificada hasta en el 95% de los casos.10,11 Se manifiesta con un amplio espectro clínico, como un fenotipo clásico en el 85% de los casos,7 caracterizado por trastornos del movimiento y epilepsia. Fenotipo no clásico que se presenta con trastornos del movimiento sin epilepsia.3,6 Y además de formas atípicas como DPIE Pura.12–14 El diagnóstico se establece con la demostración de hipoglucorraquia <2.2 mmol/L y/o cuando la relación de glucosa en líquido cefalorraquídeo/suero es <0.45.6

El síndrome de déficit de GLUT1 (SD-GLUT1) es una condición neurológica poco frecuente, que se

Reporte de caso Varón de 7 años de edad, nacido de parto eutócico, con desarrollo psicomotor adecuado y buen desempeño escolar, sin antecedentes de crisis epilépticas u otra alteración neurológica. Ocho meses antes de su ingreso y después de haber realizado una actividad física de moderada intensidad presentó de forma súbita movimientos coreicos en miembros inferiores, a predominio distal, que dificultaban la marcha, el episodio duró aproximadamente 15 minutos y remitió espontáneamente. Los episodios paroxísticos se repitieron en 6 ocasiones, todos ellos después del esfuerzo físico moderado de duración entre 15 a 30 minutos. Al examen físico de ingreso, no se encuentran alteraciones neurológicas y la función cognitiva clínicamente esta conservada.

Durante su permanencia y después de realizar actividad física moderada por 40 minutos, presenta movimientos coreo-atetósicos focales y simétricos

Revista Mexicana de Neurociencia

en miembros inferiores de predominio distal, con dificultad para la deambulación, el episodio duró 20 minutos y cedió espontáneamente. No se evidenciaron otros movimientos anormales como ataxia o distonía. No se registraron crisis epilépticas focales, generalizadas o de ausencia durante su hospitalización. Los estudios de bioquímica y hematimetría están en rango normales. El estudio de líquido cefalorraquídeo mostró hipoglucorraquia de 1.94 mmol/L (rango de referencia 2.5-3.7 mmol/L) con una relación glucosa LCR/suero de 0.39 (rango de referencia 0.50-0.8). La resonancia magnética cerebral fue normal. El estudio de video electroencefalograma (video-EEG) en sueño, evidencia pequeñas puntas bioccipitales, además de grafoelementos bifrontales de breve duración tipo puntas seguidas de ondas lentas de 4 ciclos por segundo, sin crisis electroclínicas (Figura 1).

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Déficit de GLUT1 atípico

101

Figura 1. Video-electroencefalograma en sueño espontáneo muestra puntas bioccipitales, además de grafoelementos bifrontales de breve duración tipo puntas seguidas de ondas lentas de 4 ciclos por segundo, sin crisis electroclínicas.

Evaluación neuropsicológica capacidad intelectual limítrofe con bajas habilidades neurocognitivas, en atención y memoria, con CI 75. Al alta se recomienda limitación de la actividad física intensa, durante el seguimiento a los 3 meses no presentó nuevos episodios paroxísticos, ni crisis convulsivas.

Reporte de caso El diagnóstico del SD-GLUT1 se basa en hallazgos bioquímicos del LCR. En el caso reportado se aprecia hipoglucorraquia de 1.94 mmol/L, con una relación glucosa LCR/suero de 0.39, en ausencia de meningitis. Cumpliendo de esta forma los criterios establecidos para el diagnóstico de SDGLUT1, que son: la presencia de hipoglucorraquia en un valor inferior a 2.2 mmol/L o una relación glucosa LCR/suero menor de 0.45.6 Estos hallazgos son más sensibles en pacientes sin antecedentes familiares, en donde el rango de hipoglucorraquia puede encontrarse entre 0.9-2.4 mmol/L con una media de 1.8 mmol/L.7 A diferencia de pacientes Revista Mexicana de Neurociencia

con antecedente familiar donde la concentración de glucosa en LCR puede ser incluso normal (2.4 mmol/L) y ubicarse en rangos de 1.8-3.6 mmol/L.8 La falta de identificación de una mutación en el gen SLC2A1 no excluye el diagnóstico de SD-GLUT1. Se han identificado mutaciones a nivel del gen SLC2A1 en el 90-95% de los pacientes con SD-GLUT1, y en el 5-10% restantes con diagnóstico bioquímico, no se identificó ninguna mutación en éste gen, probablemente porque puede haber mutaciones en otros genes asociados a GLUT1 que aún no han sido identificados.11 En el caso presentado no se realizó el estudio genético, al no estar disponible en nuestro país, sin embargo cumple los criterios bioquímicos establecidos.

Los trastornos del movimiento más frecuentes en el SD-GLUT1 son las discinesias paroxísticas. En el caso reportado estas se manifestaron como movimientos coreo atetósicos focales limitados a los miembros inferiores. Esto guarda similitud con la serie descrita por Suls y colaboradores en 2008, donde alrededor de 50% de sus pacientes presentaron Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

102

Reporte de caso.

Déficit de GLUT1 atípico

la misma distribución.8 Se han reportado además movimientos coreicos a nivel focal, unilateral y rara vez generalizada.8,15 Aún se desconocen las causas de estas diferencias en la distribución del movimiento coreico. Por otro lado, el paciente no presentó otros movimientos anormales como distonías, a pesar que en algunas series, la describen como principal manifestación de las discinesias paroxísticas,9 debe tenerse en cuenta que estas descripciones se hicieron en grupos pequeños de pacientes y su presencia estaría en relación a la coexistencia de los movimientos distónicos y coreicos como expresiones fenomenológicas de una sola entidad nosológica, en este caso la deficiencia de GLUT1.

Las discinesias paroxísticas en el SD-GLUT1 son generalmente inducidas por el ejercicio. En el caso reportado fueron desencadenados por el ejercicio moderado de 15 a 30 minutos de duración. Se han reportado episodios de 5 minutos hasta varias horas de duración, en 95% de los casos claramente desencadenado por el ejercicio, correspondiendo por definición a una DPIE. En el 5% restante de pacientes diagnosticados de SD-GLUT1 se identificaron otros factores precipitantes de discinesias como: el ayuno, estrés, la ansiedad, exposición al frio, vibración muscular o movimientos pasivos, catalogándose como discinesias paroxísticas no kinesigénicas (DPNK).9,15 Se ha sugerido como mecanismos fisiopatológicos de las DPIE y DPNK alteraciones en el flujo sanguíneo del lóbulo frontal y núcleos basales, así como alteraciones en la regulación dopaminérgicas.9 En el caso del SD-GLUT1 la fisiopatología estaría en relación al desbalance entre el aporte y la demanda de glucosa en el SNC, al existir una alteración en la proteína GLUT1 ubicada en la membrana de los eritrocitos y la microvasculatura cerebral, ocasionando estados de hipoglucorraquia, que desencadenarían las manifestaciones clínicas en estados de mayor requerimiento energético como el ejercicio, estrés, ansiedad, etc.6 El pico máximo de presentación del SD-GLUT1 es la edad infantil. El caso presentado en efecto debuta en la infancia temprana, siendo el rango de 5 a 8 años las edades de inicio comúnmente descritas para esta entidad, aunque se han reportado casos desde el primer año de vida hasta los 53 años.4,6–8 No

Revista Mexicana de Neurociencia

se han descrito factores o situaciones que anuncien el tiempo de inicio de la enfermedad, pero sí existe relación entre la edad de inicio de la enfermedad y la severidad de las manifestaciones neurológicas, presentándose los casos más severos en etapas tempranas de la vida.6 La DPIE como única manifestación neurológica del SD-GLUT1, en la edad infantil, es una presentación atípica. El caso presentado debuta solo con movimientos coreicos desencadenados por el ejercicio, sin evidencia clínica de otra alteración neurológica. Esta presentación correspondería al fenotipo no clásico del SD-GLUT1 que se presenta en 15% de los casos, dentro de los cuales la ataxia es el desorden del movimiento más frecuente con 75% de los casos, los movimientos coreicos corresponden al 38%.7 Se mencionan también formas puras de DPIE como parte del espectro del SD-GLUT1 que corresponderían a formas atípicas y comúnmente descritas en edades adultas.6,10,14 Estas variaciones fenotípicas relacionadas con la edad dependen del desarrollo del sistema nervioso central durante la infancia y las tasas de requerimiento de aporte de glucosa, la cual es mayor a inicios de la vida y su déficit trae consigo mayor daño y discapacidad futura.4 La ausencia de compromiso cognitivo en niños con SD-GLUT1 es muy infrecuente. El caso presentado tiene un desarrollo psicomotor adecuado, sin alteraciones cognitivas, sin embargo, en la evaluación neuropsicológica se evidencia una capacidad intelectual limítrofe, al alcanzar un CI de 75 puntos, pero no se consideraría como retardo mental.16 Este hallazgo contrasta con lo encontrado por descripciones previas donde el compromiso cognitivo llega hasta en un 98% de los pacientes.6,7 En la serie descrita por Leen y colaboradores el 2010, encontraron retardo mental (CI <70) en la totalidad de los pacientes con fenotipo no clásico, distribuido como leve 50% (CI 50-70), moderado 25% (CI 3549) y severo 25% (CI 20-34). Estas variaciones estuvieron en relacionadas al tipo de mutación del gen SLC2A1, correspondiendo los casos más severos a mutaciones sin sentido.4 Las

alteraciones

más

frecuentes

en

el

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Déficit de GLUT1 atípico

electroencefalograma de pacientes con SD-GLUT1 son descargas epileptiformes. En nuestro caso se evidenciaron pequeñas puntas bioccipitales, y puntas seguidas de ondas lentas en regiones bifrontales, sin crisis electroclínicas. En edades pediátricas existen algunos patrones electroencefalográficos que pueden simular descargas epileptiformes, como las espigas occipitales, hipersincronias hipnagógicas, etc.17 Asimismo se pueden evidenciar descargas epileptiformes generalizadas sin antecedente de

103

crisis convulsivas en casos muy esporádicos.8,12,13 Estas presentaciones inusuales pueden preceder en el tiempo al desarrollo de crisis epilépticas, tal como lo describen Joshi y colaboradores, en un niño con SD-GLUT1 que a los 7 años muestra un EEG con descargas epileptiformes sin crisis convulsivas, y durante el seguimiento a los 11 años empieza a presentar crisis atónicas, mioclónicas y ausencias atípicas.13

Conclusión El reporte de caso muestra una condición neurológica poco frecuente, que puede debutar en la edad pediátrica con discinesias paroxísticas inducidas por el ejercicio, acompañada o no de otras alteraciones neurológicas. Ante la sospecha clínica es recomendable la realización de estudios bioquímicos en LCR en búsqueda de hipoglucorraquia, que es un hallazgo altamente sensible para el diagnóstico de SD-GLUT1, principalmente en pacientes con trastornos del movimiento, que clásicamente se acompañan de epilepsia o retraso mental.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

104

Reporte de caso.

Déficit de GLUT1 atípico

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

Mount LA, Reback S. Familial paroxysmal choreoathetosis: Preliminary report on a hitherto undescribed clinical syndrome. Arch Neurol Psychiatry 1940; 44: 841-7.

Lance JW. Familial paroxysmal dystonic choreoathetosis and its differentiation from related syndromes. Ann Neurol 1977; 2: 285-93.

De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Defective Glucose Transport across the Blood-Brain Barrier as a Cause of Persistent Hypoglycorrhachia, Seizures, and Developmental Delay. N Engl J Med 1991; 325: 703-9.

Leen WG, Taher M, Verbeek MM, Kamsteeg EJ, van de Warrenburg BP, Willemsen MA. GLUT1 deficiency syndrome into adulthood: a follow-up study. J Neurol 2014; 261: 589-99.

Pearson TS, Akman C, Hinton VJ, Engelstad K, De Vivo DC. Phenotypic spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1 DS). Curr Neurol Neurosci Rep 2013; 13: 342.

Gras D, Roze E, Caillet S, Méneret A, Doummar D, Billette de Villemeur T, et al. GLUT1 deficiency syndrome: An update. Rev Neurol (Paris) 2014; 170: 91-9.

Leen WG, Klepper J, Verbeek MM, Leferink M, Hofste T, Engelen BG van, et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatable disorder. Brain 2010; 133: 655-70.

Suls A, Dedeken P, Goffin K, Van Esch H, Dupont P, Cassiman D, et al. Paroxysmal exercise-induced dyskinesia and epilepsy is due to mutations in SLC2A1, encoding the glucose transporter GLUT1.

Brain J Neurol 2008; 131: 1831-44.

Bhatia KP. Paroxysmal dyskinesias. Mov Disord Off J Mov Disord Soc 2011; 26: 1157-65.

De Giorgis V, Veggiotti P. GLUT1 deficiency syndrome 2013: Current state of the art. Seizure 2013; 22: 803-11.

Klepper J. Absence of SLC2A1 mutations does not exclude Glut1 deficiency syndrome.

Neuropediatrics 2013; 44: 235-6.

Friedman JRL, Thiele EA, Wang D, Levine KB, Cloherty EK, Pfeifer HH, et al. Atypical GLUT1 deficiency with prominent movement disorder responsive to ketogenic diet. Mov Disord Off J Mov Disord Soc 2006; 21: 241-5.

Joshi C, Greenberg CR, De Vivo D, Dong Wang null, Chan-Lui W, Booth FA. GLUT1 deficiency without epilepsy: yet another case. J Child Neurol 2008; 23: 832-4.

Schneider SA, Paisan-Ruiz C, Garcia-Gorostiaga I, Quinn NP, Weber YG, Lerche H, et al. GLUT1 gene mutations cause sporadic paroxysmal exercise-induced dyskinesias. Mov Disord Off J Mov Disord Soc 2009; 24: 1684-8.

Erro R, Sheerin U-M, Bhatia KP. Paroxysmal dyskinesias revisited: a review of 500 genetically proven cases and a new classification. Mov Disord Off J Mov Disord Soc 2014; 29: 1108-16.

Dsm-iv-tr [Internet]. American Psychiatric Association; 2000 [citado 25 de octubre de 2015]. 982 p. Recuperado a partir de: http://dsm.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi. books.9780890420249.dsm-iv-tr Mizrahi EM. Avoiding the pitfalls of EEG interpretation in childhood epilepsy. Epilepsia 1996; 37: S41-51.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

105

Reporte de caso Nasser Abdel Polanco1

Unidad de Hemodiálisis Hospital General Guillermo Álvarez Macías.

1

Neurocisticercosis en enfermedad renal crónica: a propósito de un caso Neurocysticercosis in chronic kidney disease: a case report

Resumen Introducción: La neurocisticercosis es todavía un problema común en países que viven la transición epidemiológica hacia el desarrollo.

Reporte de caso: Es presentado el caso de un paciente masculino mexicano, con edad de 66 años, diabético de larga evolución, con sustitución de la función renal mediante hemodiálisis, con cefalea persistente, asociado a náuseas y sensación de debilidad, sin ceder a analgésicos convencionales, se realiza tomografía craneal en la que se evidencian imágenes cerebrales sugestivas de cisticercos, lo que se confirma con prueba inmunológica resultando positiva. El paciente recibió tratamiento con praziquantel y albendazol por 2 semanas con lo cual desapareció sintomatología.

Conclusión: La neurocisticercosis se debe sospechar en los países endémicos, especialmente en individuos inmunocomprometidos.

Palabras clave Neurocisticercosis, cefalea, hemodiálisis, cisticercosis, teniasis, tenia del cerdo.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

106

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

Abstract Introduction:

Neurocysticercosis is still a common problem in countries living the epidemiological transition towards development.

Case report:

Herein is presented the case of a 66-year-old Mexican male, with long-standing diabetes, under hemodialysis, with persistent headache associated with nausea and fatigue, without response to conventional analgesics, cranial tomography exhibited findings suggestive of cysticerci, which is confirmed by immunological tests. The patient was treated with praziquantel

and albendazol for 2 weeks, showing complete response and remission of symptoms.

Conclusion:

Neurocysticercosis should be suspected in endemic countries, especially in immunocompromised individuals.

Keywords Neurocysticercosis, headache, hemodialysis, cysticercosis, taeniasis, taenia solium.

Correspondencia: Nasser Abdel Polanco, Unidad de Hemodiálisis, Hospital General Guillermo Álvarez Macías.

Prolongación Independencia # 100, Ciudad cooperativa Cruz Azul, Tula de Allende, Hidalgo, C.P. 42840.

Correo electrónico: nasser_abdel2000@yahoo.com

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

107

Introducción Las parasitosis humanas se han convertido en un marcador de deficiencias sanitarias de un país, tal es el caso de la cisticercosis, una infección ocasionada por un helminto denominado Taenia solium, la que en su fase larvaria (cisticerco) puede afectar cualquier parte del cuerpo humano, particularmente, ojos, cerebro, músculos y tejido subcutáneo.

La Taenia solium es un céstodo zoonótico, con un hospedero definitivo que es el hombre, albergando la forma adulta en el intestino, y un hospedero intermediario normal que es el cerdo, albergando la forma larvaria o cisticercosis. El gusano adulto (teniasis intestinal) se desarrolla luego de la ingesta de carne de cerdo infectada con cisticercos e insuficientemente cocida. El consumo de huevos de Taenia solium por el ser humano, mediante un ciclo fecal – oral, puede causar cisticercosis en diferentes tejidos y una infección grave llamada neurocisticercosis cuando afecta al sistema nervioso central. La infección de otros órganos es raramente detectada.1, 2

En la actualidad, la teniasis/cisticercosis es endémica en la mayor parte de países en desarrollo, y una enfermedad emergente en los países industrializados debido al aumento en inmigración proveniente de zonas endémicas. Sin embargo, México está catalogado como una zona endémica donde las prácticas sanitarias en la preparación y consumo de alimentos en el área informal generan la mayor proporción de casos, esto debido a la ausencia de medidas sanitarias regulatorias de las que no son objeto por las instituciones encargadas.

Se presenta el caso de un paciente con enfermedad renal crónica avanzada que en algún momento de su vida cotidiana adquirió la infección, desarrollando una forma diseminada, que involucra tejido subcutáneo, músculos y cerebro, facilitada por la inmunosupresión crónica subyacente a sus enfermedades crónicas; en el estudio epidemiológico, se determinó su asociación al hábito de consumo de alimentos fuera de su domicilio.

Reporte de caso Se trata de paciente masculino con 66 años de edad, mexicano, originario del estado de Hidalgo, con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión arterial sistémica de 25 años de diagnóstico, con complicaciones crónicas, amputado de 3 extremidades, con retinopatía diabética proliferativa bilateral, en sustitución de la función renal mediante hemodiálisis desde hace 17 años, recibiendo 9 horas semanales a través de fístula braquiocefálica derecha.

Su padecimiento inicia reportando en su domicilio una semana de evolución con cefalea holocraneana, de moderada intensidad, persistente, que no cede a analgésicos convencionales aun tomándolos combinados, esto se acompañaba de náuseas, vómitos en 2 ocasiones, vértigos y sensación de debilidad generalizada, con dificultad para mantener postura sedente, sin referir fiebre ni trastornos visuales. Durante las sesiones de hemodiálisis la

Revista Mexicana de Neurociencia

sintomatología se exacerbaba en el transcurso de la última hora de tratamiento, permaneciendo estable hemodinámicamente y sin mejoría a la suspensión de la ultrafiltración, la que en promedio era de 2000 ml total. Su exploración física, con presión arterial de 115/74 mmHg, frecuencia cardíaca de 76 latidos/minuto, frecuencia respiratoria de 17 ciclos/ minuto, con reflejos osteotendinosos aumentados 3/3 en miembro superior izquierdo, con dificultad para mantenerse sentado durante la sesión por debilidad muscular. Sus laboratorios reportaban leucopenia y anemia microcitica hipocrómica, con hemoglobina de 9.5 g/dl, resto de laboratorios sin anormalidades (Tabla 1). Su hemoglobina de 1 mes previo fue de 12.3 g/dl, determinando con el interrogatorio dirigido, que el paciente presentaba restos hemáticos en sus evacuaciones en las últimas 3 semanas. Se procedió a realizar una tomografía

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

108

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

craneal, en la que se encontraron imágenes hiperdensas en ambos hemisferios cerebrales y tálamo izquierdo, con tamaño de 2 hasta 10 mm, algunas calcificadas y con datos imagenológicos que sugerían inflamación granulomatosa, además, calcificaciones granulomatosas cutáneas en cráneo (Figura 1). Se sospechó neurocisticercosis como etiología de los hallazgos, por lo que considerando la patogénesis del helminto, se realizaron radiografías de tejidos blandos del cuerpo, encontrando imágenes similares en tejidos blandos de tórax y glúteos (Figura 2). Se inició tratamiento con Albendazol 15 mg/kg/día y praziquantel a 60 mg/kg/día por 15 días y prednisona 50mg/día los primeros 7 días. La sintomatología presentó una pequeña exacerbación durante los primeros 5 días, para posteriormente desaparecer por completo en el transcurso de la segunda semana del tratamiento. Simultáneamente, se realizó un estudio serológico para la búsqueda de IgG mediante la técnica de ELISA para cisticercosis, la que reportó un valor de 0.95 U.D.O. (< 0.3 U.D.O.), confirmando la sospecha diagnóstica. Sus familiares cercanos recibieron tratamiento cestocida con praziquantel 10mg/kg como dosis única.

Laboratorio Leucocitos (cel/µl) Neutrófilos (cel/µl) Eosinófilos (cel/µl) Hemoglobina (g/dl) VCM (fL) HCM (pg) Plaquetas (cel/µl) BUN pre hemodiálisis (mg/dl) BUN post hemodiálisis (mg/dl) KtV Sodio (mEq/l) Potasio (mEq/l) Cloro (mEq/l) Calcio (mg/dl) Fósforo (mg/dl) Glucosa (mg/dl) Hemoglobina glucosilada (%) Ácido úrico (mg/dl) Albúmina (g/l) Hormona paratiroidea (pg/ml)

Pre – t 3,200 2,250 262 9.5 78 25 244 60 15 1.44 134 4.7 97.2 8.8 4.3 274 7.6 4.7 4.2 123

Post – t 4.6 3400 102 11.1 91 29 325 81 19 1.5 136 4.5 102 8.9 4.5 145 5.1 4.3

Tabla 1. Resultados de laboratorio al momento de la sintomatología y 6 semanas después, al finalizar tratamiento con praziquantel. Nota: “t”, Tratamiento, “BUN”, Nitrógeno ureico sanguíneo, “HCM”, Hemoglobina corpuscular media, “VCM”, Volumen corpuscular medio.

Figura 1. Tomografía craneal con diferentes cortes, donde se visualizan imágenes hiperdensas intraparenquimatosas y subcutáneas compatibles con neurocisticercosis.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

109

Figura 2. Radiografía de tórax y región glútea donde se visualizan imágenes radiopacas compatibles con cisticercosis muscular.

Discusión La Organización Mundial de la Salud (OMS) enlista a la neurocisticercosis como una enfermedad tropical desatendida, estimando que cerca de 50 millones de personas a nivel mundial tienen neurocisticercosis, causando alrededor de 50,000 muertes cada año.

Sus manifestaciones clínicas más frecuentes son convulsiones, hipertensión intracraneal, déficit neurológico y manifestaciones psiquiátricas varias.

También es responsable por más del 50% de los casos de epilepsia de inicio tardío en países en desarrollo.3 La neurocisticercosis humana es una enfermedad que se relaciona con el subdesarrollo, se presenta en países que no tienen una buena infraestructura sanitaria ni suficiente educación para la salud. Se considera que es la parasitosis más frecuente del sistema nervioso central.4 En México, el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, durante el período de 1995 – 2001, diagnosticaron 386 casos, un promedio de 55 casos por año, de los que uno de cada tres casos requirió alguna intervención neuroquirúrgica hospitalaria; por esto, dedican una publicación en su portal relacionado a la cisticercosis disponible en www.innn.salud.gob. mx/interior/atencionapacientes/padecimientos/

Revista Mexicana de Neurociencia

cisticercosiscerebral.html, como una forma de alertar y educar a la gente mexicana de la importancia de las medidas sanitarias al respecto.

La cisticercosis es endémica en varios países de América Latina, África y Asia; además, debido a la migración, hay múltiples pacientes de países en desarrollo que acuden a hospitales en diversas ciudades de los Estados Unidos; Por lo tanto, ahora se considera a la cisticercosis como una enfermedad infecciosa emergente en los Estados Unidos y un problema de salud pública en diversos países de América Latina, África y Asia.5, 6 México, no escapa a esta enfermedad, cuyas estadísticas siempre han reportado un total de casos 400 – 600 por año, con los primeros reportes de la enfermedad detectada en el 2% de las necropsias hasta 8.6% en las realizadas a pacientes hospitalizados; esto justificaba considerarlo un problema de salud pública en la décadas de los noventas, donde se publicó una norma oficial mexicana NOM-021-SSA2-1994, para la prevención y control del complejo teniasis/ cisticercosis en el primer nivel de atención médica, además, se realizaron campañas masivas informativas dirigidas a los principales involucrados

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

110

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

en la cadena de transmisión, como los cocineros, carniceros, consumidores finales, etc.7 Logrando con estas medidas un control (más no erradicación), lo que generó una reducción en la intensidad de su vigilancia epidemiológica, por lo que se considera actualmente una enfermedad desatendida por los organismos de salud, ya que se siguen presentando con cierta frecuencia, casos con repercusiones neurológicas, como en nuestro paciente, lo que genera una cadena epidemiológica de contactos que deben ser abordados oportunamente para cortar el ciclo.5 Los familiares del paciente deben ser tratados con drogas cestocidas, tal y como sugiere la literatura.

Se le atribuyen a la teniasis síntomas gastrointestinales generales, como malestar abdominal, distensión, flatulencia, o pérdida de peso. No hay ningún estudio controlado que confirme esto; la mayoría de pacientes con teniasis en estudios de campo no refieren síntomas, pudiéndose encontrar teniasis hasta en 15% de pacientes con neurocisticercosis, esta proporción es mayor en pacientes con mayor número de quistes en el cerebro.4 En el caso de nuestro paciente, no tenía molestias abdominales, únicamente una hemorragia intestinal crónica, diagnosticada por test de guayaco positiva, que había llegado a ocasionarle anemia, aunque no existen reportes de este tipo de lesiones por teniasis, es posible, considerando que luego de ser ingeridos, la envoltura de los huevos es disuelta y los embriones son liberados en el intestino delgado, atraviesan la mucosa intestinal erosionándola activamente, y llegan al torrente sanguíneo a través del cual son transportados a los diversos tejidos del organismo; por otro lado, la coexistencia de otros nemátodos y parásitos podrían estar involucrados.1,4 Es importante mencionar que el paciente tenía perfil de hierro normal y que su anemia corrigió sin incrementar dosis de estimulantes de eritropoyesis, únicamente con la intervención del tratamiento antihelmíntico. La neurocisticercosis es una enfermedad pleomórfica, debida a diferencias individuales en número, localización, tamaño y etapa de los parásitos, así como el grado de respuesta inflamatoria de los huéspedes. Los hallazgos clínicos más frecuentes son la epilepsia, hipertensión intracraneal, encefalitis y meningitis.8, 9

Revista Mexicana de Neurociencia

Aunque el 70% de los casos presentan convulsiones, en nuestro paciente se manifestó bajo la forma de una hipertensión intracraneal, precipitada por el efecto de masa e inflamación perilesional generado por los quistes intraparenquimatosos, con cefalea, náuseas, vómitos, vértigo e inestabilidad postural; no había datos de hidrocefalia, compromiso medular ni meningitis. Aunque la cisticercosis subcutánea representa sólo alrededor del 0.9% de todos los casos de cisticercosis humana, el paciente la presentaba sin referir ninguna sintomatología, ya que la afectación musculo-cutánea, no suele producir limitación funcional ni molestias. Los pacientes si consultan, suele ser por la presencia de nódulos subcutáneos no dolorosos.10 - 12 En lo que respecta al diagnóstico, basándonos en los criterios citados de nuestra norma oficial mexicana, catalogamos al paciente como caso confirmado de cisticercosis, es decir, tenía sintomatología sugestiva, estudio de gabinete que demostraba fase larvaria y estudio serológico que confirmó la presencia de anticuerpos contra cisticerco.7 Resulta complicado establecer un diagnóstico de neurocisticercosis, debido a la dificultad para aislar una teniasis con cisticercosis, ya que con frecuencia no es posible encontrarla en muestras fecales, existen reportes de menos del 5% de los casos, sin embargo, estudios, más recientes describen que en 15% de los casos confirmados se han logrado demostrar el helminto en heces.4 Considerando este inconveniente, la mejor manera de hacer un diagnóstico es con la integración de datos epidemiológicos, clínicos, radiológicos, de laboratorio o inmunológicos, proponiéndose por un grupo de expertos, 4 categorías de criterios que nos proporcionan una certeza diagnóstica definitiva o probable,13, 14 la importancia de estos criterios radica en la facilidad de poder clasificar un paciente y definir su tratamiento (Tabla 2). Basándonos en estos criterios diagnósticos, nuestro caso lo catalogamos como diagnóstico definitivo, debido a la presencia de una tomografía computarizada con lesiones quísticas altamente sugestivas de neurocisticercos, identificación de anticuerpos anticisticerco en sangre por método ELISA, manifestaciones clínicas neurológicas sugestivas, evidencia de cisticercos fuera del sistema nervioso central y ser un habitante de un país endémico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

Criterios absolutos

Criterios mayores

Criterios menores

Criterios epidemiológicos Diagnóstico definitivo Diagnóstico probable

111

1.

2.

3.

1.

2.

3.

Histología del cisticerco en biopsia cerebral o medular.

TC o RM con lesiones quísticas e imágenes de escólex en su interior.

Visualización directa de parásitos subretinianos en fondo de ojo.

Neuroimagen con lesiones altamente sugestivas de neurocisticercosis.

Identificación de anticuerpos anticisticercos en sangre.

Resolución de lesiones quísticas después del tratamiento con albendazol o praziquantel.

4. Resolución espontánea de pequeñas lesiones que captan en anillo (<20mm) en pacientes con crisis epilépticas, sin otros síntomas.

1. Lesiones compatibles con neurocisticercos en estudios de neuroimagen.

2. Manifestaciones clínicas sugestivas de neurocisticercosis (crisis epilépticas, hipertensión intracraneal, demencia y signos neurológicos focales).

3. Prueba de ELISA en LCR positiva para anticuerpos anticisticerco.

4. Evidencia de cisticercos fuera del SNC. 1. Evidencia de contacto con un cohabitante infectado por Taenia solium.

2. Residir en país endémico para neurocisticercosis.

3. Historia de viajes frecuentes a áreas endémicas para neurocisticercosis.

1 criterio absoluto o 2 criterios mayores + 1 criterio menor + 1 criterio epidemiológico 1 criterio mayor + 2 criterio menores ó 1 criterio mayor + 1 criterio menor + 1 criterio epidemiológico ó 3 criterios menores + 1 criterio epidemiológico

Tabla 2. Criterios diagnósticos propuestos para neurocisticercosis.13, 14 Nota: “LCR”, líquido cefalorraquídeo, “RM”, Resonancia magnética, “SNC”, Sistema nervioso central, “TC”, Tomografía computarizada.

En cuanto al tratamiento, el uso de drogas como praziquantel y albendazol, con alto potencial cestocida ha modificado el pronóstico de los pacientes, aunque resulta controvertido y depende del número, localización, viabilidad del parásito y la aparición de complicaciones, la mejor manera de hacerlo es de acuerdo al estadio evolutivo de la neurocisticercosis.14, 15 Algunos autores proponen el uso de cada uno de estos fármacos de manera individual, cuya dosis y duración depende del nivel de severidad del cuadro clínico, así como del estadio larvario presente, proponiendo dosis de albendazol de 15 mg/kg/día y praziquantel de 30 – 50 mg/kg/día, por 3 - 7 días y 15 días respectivamente, adicionando corticosteroides antes, durante o después de la terapia.15 Un estudio reciente, en el que se asignó de forma aleatoria el esquema de tratamiento individual o combinado, demostró que el tratamiento combinado de albendazol + praziquantel incrementaba su efecto parasiticida en pacientes con múltiples quistes de cisticercosis cerebral, sin incrementar los efectos adversos, lo que se traduce en un mejor pronóstico a largo plazo, sobre todo considerando que su resultado primario para valorar la efectividad fue

Revista Mexicana de Neurociencia

la resolución completa de los quistes a 6 meses por imagen en la resonancia magnética.16 En el caso de nuestro paciente, tomando en cuenta que el estadio evolutivo predominante era nodular – granulomatoso y nodular – calcificado, pero con un estado diseminado extracraneal, inmunosuprimido crónicamente por su enfermedad subyacente y la posibilidad de encontrarse quistes en estadio vesicular o coloidal no identificados por la tomografía, ante la limitancia de realizar una resonancia magnética, se optó por dar manejo combinado, adicionando corticosteroides iniciándolos previo al tratamiento y durante la primera semana de este. La exacerbación de su sintomatología en los primeros días del tratamiento, nos sugiere dicha sospecha, al incrementarse la reacción inflamatoria periquística intraparenquimatosa cerebral. Por motivos económicos, no fue posible repetir el estudio imagenológico pos tratamiento, pero la desaparición de la sintomatología constituye el mejor marcador de resolución quística.

En lo relacionado a su tratamiento dialítico, no existe nada descrito en la literatura al respecto, sin embargo, la mejor manera de ajustarla es

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

112

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

basándonos en el principio fisiopatológico de un tumor intracraneal, su efecto mecánico, con o sin edema cerebral circunscrito, considerando el efecto de masa generado por el cisticerco y su inflamación perilesional que puede o no estar presente, según el estadio evolutivo al momento del diagnóstico; esto implica, hemodiálisis con bajo flujo sanguíneo y

bajo flujo dializante, para no generar desequilibrios osmóticos neuronales que incrementen el edema cerebral con exacerbación de la sintomatología asociada, así como, reducción del umbral potencial de descarga, favoreciendo una actividad epiléptica localizada.

Conclusión La neurocisticercosis es una enfermedad que no respeta condición social ni edad, constituyendo las enfermedades crónicas un predisponente a las formas diseminadas por la inmunosupresión crónica secundaria, con importantes secuelas neurológicas de no ser diagnosticada y tratada de manera oportuna, con una combinación de drogas

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

Revista Mexicana de Neurociencia

que garanticen una curación real de la infección.

Debe existir una mayor vigilancia de las autoridades sanitarias en los lugares dedicados al comercio y preparación de alimentos para reducir riesgos y lograr cortar la cadena epidemiológica que nos ubica a México como un país endémico.

Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico.

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Reporte de caso.

Neurocisticercosis y enfermedad renal crónica

113

Referencias 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

Botero D. Teniasis-cisticercosis. En: Goldsmith R, Heyneman D, editores Parasitología y Medicina Tropical. México DF: Manual Moderno; 1995: 632-46.

Evans C A W, García H H, Gilman R H. Larval cestode infections: Cysticercosis. En: Strickland GT, Ed. Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. Philadelphia: W.B.Saunders; 1999: 862-5.

Bouteille B. Epidemiology of cysticercosis and neurocysticercosis. Med Sante Trop. 2014; 24(4):367374.

García H, González A, Martínez S, Gilman R. Teniasis / cisticercosis por taenia solium un serio problema de Salud Pública en el Perú. Oficina General de Epidemiología, Lima 2001: 7-19.

Flisser A. Risk factors and control measures for taeniosis/cysticercosis. En: Craig P, Pawlowski Z, editores. Cestode Zoonoses: Echinococcosis and Cysticercosis, An Emergent and Global Problem.

Amsterdam: IOS Press, NATO Science Series Vol. 341, 2002; 335-342.

Sorvillo F, Wilkins P, Shafir S, Eberhard M. Public health implications of cysticercosis acquired in the United States. Emerg Infect Dis 2011;17:1-6 Secretaría de Salud. Modificación a la Norma Oficial Mexicana NOM-021-SSA2-1994, para la prevención y control del complejo teniosis/cisticercosis en el primer nivel de atención médica.

México: Diario Oficial de la Federación; 2004. Disponible en: http://www.salud.gob.mx/unidades/ cdi/nom/ m021ssa294.html Kimura-Hayama ET, Higuera JA, Corona-Cedillo R, Chávez Macías L, Perochena A, Quiroz-Rojas LY, et al. Neurocysticercosis: radiologicpathologic correlation. Radiographics. 2010;30:1705-19 Del Brutto OH. Neurocisticercosis: actualización en diagnóstico y tratamiento. Neurología. 2005; 20:412-8.

Náquira C. Taenia solium: biological cycle and characteristics. En: García HH, Martinez SM. Taenia solium. Taeniasis/Cysticercosis. 2da. edición. Lima: Ed. Universo; 1999: 7-14. 4.

Pawlowski Z, Allan J, Sarti E. Control of Taenia solium taeniasis / cysticercosis: from research towards implementation. Int J Parasitol 2005; 35: 1221-32 Vidal S. Comunicación de un caso de cisticercosis subcutánea. Rev Chilena Infectol 2013; 30 (3): 323-325.

Del Brutto OH, Rajshekhar V, White JR AC, Tsang VC, Nash TE, Takayanagui OM, et al. Proposed diagnostic criteria for neurocysticercosis. Neurology. 2001; 57:177-83 Sarria-Estrada S, Frascheri-Verzelli L, Siurana-Montilva S, Auger-Acosta C, Rovira-Cañellas A. Neurocisticercosis. Hallazgos radiológicos. Radiología 2013;55(2):130-141.

Del Brutto OH. Neurocysticercosis. The Neurohospitalist 2014;4(4): 205-212 Garcia HH, Gonzales I, Lescano AG, Bustos JA, Zimic M, Escalante D, et al (Cysticercosis Working Group in Peru). Efficacy of combined antiparasitic therapy with praziquantel and albendazole for neurocysticercosis: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014;14(8):68795.

Revista Mexicana de Neurociencia

Enero-Febrero, 2016; 17(1): 1-113

Revista Mexicana de Neurociencia, 2016; 17(6): 1-113

www.revmexneuroci.com