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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021
RHEUMATOIDE ARTHRITIS
Filgotinib: Phase-III-Studie FINCH-3 publiziert Mit Filgotinib wurde kürzlich der vierte Januskinase (JAK)-Inhibitor zugelassen, der ähnlich wie Upadacitinib präferenziell JAK-1 hemmt. Die Zulassung basierte primär auf den beiden Phase-III-Studien FINCH-1 und -2 zu Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die zuvor auf csDMARDs, meist Methotrexat (MTX), bzw. auf bDMARDs versagt hatten. Kürzlich wurde nun auch die randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie FINCH-3 von René Westhovens, Leuven (Belgien), und Kollegen online publiziert. Auch wenn Filgotinib hier außerhalb der Zulassung bei in Bezug auf MTX therapienaiven Patienten mit früher RA geprüft wurde, ist die Studie durchaus von Interesse.
In der zuvor auf dem EULAR-Kongress 2019 erstpräsentierten Phase-III-Studie wurden 1.252 Patienten mit früher, mäßig bis schwer aktiver RA (im Mittel 53 Jahre, 77 % Frauen, Krankheitsdauer im Mittel 2,2 Jahre, SJC/TJC 16 bzw. 26, DAS28-CRP 5,7, 36 % orale Steroide zu Baseline), die entweder noch MTX-naiv waren oder nur eine limitierte MTX-Exposition (<3 Dosen ≤25 mg) hatten, im Verhältnis 2:1:1:2 auf Filgotinib 1x 200 oder 1x 100 mg/Tag in Kombination mit MTX (bis zu 20 mg/Woche) oder Filgotinib 200 mg oder MTX ( jeweils als Monotherapie) für bis zu 52 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24 unter Filgotinib 200 mg plus MTX versus MTX-Monotherapie, in Woche 24 hierarchisch getestete wichtige sekundäre Endpunkte waren unter anderem das ACR20-Ansprechen (Filgotinib 100 mg plus MTX versus MTX-Monotherapie), der ΔHAQ-DI und eine DAS28-CRP-Remission ≤2,6.
Hohe Ansprechraten in Woche 24 In Woche 24 erreichten signifikant mehr Patienten unter Filgotinib 200 mg plus MTX (81,0 %; p<0,001) und Filgotinib 100 mg plus MTX (80,2 %; p=0,017) ein ACR20-Ansprechen im Vergleich zur MTX-Monotherapie (71,4 %), Filgotinib 200 mg alleine (78,1 %; p=0,058) war allerdings nur im Trend besser
100
*p<0,05 vs. MTX-Monotherapie **p<0,001 vs. MTX-Monotherapie
81,0** 80,2*
ACR20-Ansprechen (%)
80
78,1 71,4
60
40 Filgotinib 200 mg + MTX (n=416) Filgotinib 100 mg + MTX (n=207) Filgotinib 200 mg (n=210) MTX (n=416)
20
0
2
4
8
12
16
20
als die MTX-Monotherapie (Abb.), weshalb für die FilgotinibMonotherapie die weitere hierarchische Testung gestoppt wurde. In Anbetracht der raschen Wirksamkeit von Filgotinib ab Woche 2 (bis Woche 20 war auch die Monotherapie im ACR20 noch signifikant besser) könnte dieser Befund einem späteren Wirkeintritt von MTX oder dem hohen MTX-Ansprechen geschuldet sein. Die beobachteten Effekte für den primären und die anderen Endpunkte wurden bis Woche 52 aufrechterhalten. Klarer waren die Unterschiede im ACR50/70-Ansprechen in Woche 24 (61,5, 57,0 und 58,1 vs. 45,7 % bzw. 43,8, 40,1 und 40,0 vs. 26,0 %). Deutlich und durchweg signifikant waren in Woche 24 die Differenzen im ΔHAQ-DI (-0,94, -0,90 und -0,89 vs. -0,79) und vor allem beim Erreichen einer DAS28-CRP-Remission (54,1, 42,5 und 42,4 vs. 29,1 %). Ein ähnliches Bild zeigte sich auch für verschiedene Patient-reported Outcomes (SF-36 PCS, FACIT-F). Ein klares Plus für Filgotinib war zudem für die röntgenologische Progression gemäß dem modifizierten Total Sharp/van der Heijde-Score (mTSS) in Woche 52 erkennbar (0,21, 0,27, 0,23 vs. 0,74). Im Hinblick auf das Sicherheitsprofil gab es keine großen Überraschungen, schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten in allen vier Behandlungsarmen vergleichbar häufig auf (6-8 %), gleiches galt bis Woche 52 für alle (36-38 %) und schwere Infektionen (1-2 %). In der Gesamtschau bestätigte Filgotinib die in den beiden anderen Phase-III-Studien dokumentierte gute Wirksamkeit jetzt auch in einem weitgehend therapienaiven Patientenkollektiv mit früher RA. Vorteile zeigten sich insbesondere in Kombination mit MTX. Für Filgotinib 200 mg alleine wurde der Nachweis einer signifikanten Überlegenheit gegenüber der MTXMonotherapie im ACR20 knapp verpasst, bei ambitionierteren Endpunkten (ACR50/70, Remission) waren die Unterschiede deutlicher, ebenso in der Röntgenprogression. Dennoch waren die Effekte von MTX beachtlich, sodass kein Anlass besteht, die Therapieempfehlungen in der EULAR- und DGRh-Leitlinie zugunsten eines Therapiestarts mit MTX zu ändern. m
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Studienwoche
Abb.: FINCH-3-Studie: ACR20-Ansprechen bis Woche 24 auf Filgotinib 100 oder 200 mg + MTX sowie Filgotinib 200 mg oder MTX als Monotherapie
Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219213
