Rheuma Management, Ausgabe Januar/Februar 2021

BDRh Weiter die Zukunft gestalten BERUFSVERBAND

BDRh

DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN e.V.

MITTEILUNGSORGAN DES BDRH | AUSGABE JAN/FEB 2021

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NÄCHSTE AUSGABE

Vorschau

Impressum VERLAG: WORTREICH Gesellschaft für individuelle Kommunikation mbH Barfüßerstr. 12, 65549 Limburg Tel. 06431/59096-0, Fax 06431/59096-11 info@wortreich-gik.de, www.wortreich-gik.de CHEFREDAKTION: Dr. Michael Lohmann, lohmann@wortreich-gik.de REDAKTION: Dr. Ine Schmale, schmale@wortreich-gik.de Dr. Klaus Steffen, info@wortreich-gik.de HERAUSGEBER: Dr. Silke Zinke, Prof. Dr. Eugen Feist Dr. Edmund Edelmann, Sigurd Rudeloff GRAFIK: Inken Esin, www.coast-design.de DRUCK: AWG Druck, Runkel

COVID-19 und Rheumatologie Immunmodulatorische Therapien bei COVID-19: Ein Überblick zur aktuellen Studienlage.

WISSENSCHAFTLICHER BEIRAT: Prof. Dr. Marina Backhaus, Berlin · Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne · RA Christian Koller, Münche n · Prof. Dr. Pe te r He rze r, Münche n · Dr. Ulrich von Hinübe r, Hilde she im · Prof. Dr. Herbert Kellner, München · Prof. Dr. Klaus Krüger, München · Prof. Dr. Benedikt Ostendorf, Düsseldorf · Prof.

Dr. De nis Poddubnyy, Be rlin · Prof. Dr. He ndrik Schulze -Koops, München · Prof. Dr. Joachim Sieper, Berlin · Prof. Dr. Christof Specker, Essen · Prof. Dr. Günter Neubauer, München BEIRAT DES BDRH: Priv.-Doz. Dr. Xe nofon Baraliakos, He rne · Prof. Dr. Christoph Fiehn, Baden-Baden · Sonja Froschauer, Grünwald · Dr. Kirsten Karberg, Berlin · Dr. Michael Rühlmann, Göttingen · Dr. Florian Schuch, Erlangen · Dr. Martin Welcker, Planegg JAHRGANG 13 · 1-2021 ISSN 1868-6044 JAHRESABONNEMENTPREIS: € 69,00 inkl. MwSt. und Versand Die als Report gekennzeichneten Beiträge stellen nicht die Meinung der Redaktion, sonde rn de r be tre ffe nde n Auftragge be r dar, die für de n Inhalt ve rantwortlich zeichnen. Die Zeitschrift und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urhe be rre chtlich ge schützt. Mit Ausnahme de r ge se tzlich zuge lasse ne n Fälle ist eine Verwertung ohne Einwilligung des Verlages strafbar. Der Verlag haftet nicht für unverlangt eingesandte Manuskripte und Fotos. Weder Herausgeber noch Verlag hafte n für Inhalte , Informatione n sowie die Richtigke it de r Akte nze iche n, die verlagsseitig mit aller Sorgfalt wiedergegeben wurden.

BILDQUELLEN: S. 14 u. – ©We llcome Image s, S. 26 – ©Shutte rstock, S. 30 – ©Shutte rstock, S. 36 – ©Shutte rstock, S. 40 – ©Shutte rstock, S. 41 – m1650188 ©PASIEKA/SPL/Age ntur Focus, S. 49 – ©Scie nce Photo Library/Scie nce Photo Library – S. 75 – ©Pitopia/Grafikwerkstatt, 2006

Rheuma Update 2021 Einen Überblick über wichtige Studien in 2020 und Trends in der Rheumatologie bietet wieder das Rheuma Update.

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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EDITORIAL

Aufbruch ins neue Jahr Liebe Kolleginnen und Kollegen,

(DIGA) wird im Laufe des Jahres möglich sein. Auch die erweiterte RheMITplusSoftware wird 2021 verfügbar.

das Jahr 2021 hat so begonnen wie das Jahr 2020 endete. Leider! Zum Glück haben sich die Zahlen der Corona-Neuinfizierten stabilisiert und wir haben die Hoffnung, dass 2021 möglichst für alle eine Impfung bereitstehen wird, um die Pandemie zu beenden. In diesem Sinne wünsche ich Ihnen und Ihren Familien ein gesundes und erfolgreiches Jahr 2021 und hoffe sehr, dass wir uns in diesem Jahr persönlich wiedersehen können.

Die Selektivverträge werden weiter ausgerollt. Der flächendeckende Einsatz im gesamten Bundesgebiet ist uns dabei ein großes Anliegen. Die ASV versuchen wir auch in diesem Jahr politisch weiterzuentwickeln.

Dr. med. Silke Zinke 2020 war das erste Jahr unseres neuen Vorstandes. Berufspolitische Themen konnten an verschiedenen Stellen platziert werden. Wir haben dabei alte und neue Ansätze verfolgt. Viele Projekte konnten unter Einsatz von virtuellen Meetings angeschoben und weiterentwickelt werden. Trotz der schwierigen Situation im Rahmen der Pandemie konnte unser Kongress im November 2020 virtuell und erfolgreich nachgeholt werden.

Den Organisatoren und Mitgestaltern möchte ich an dieser Stelle noch einmal meinen großen Dank aussprechen.

Im September haben wir die Chance genutzt, uns im Vorstand auch einmal persönlich zu treffen, rückblickend ein kleines Highlight.

Auch wir haben 2020 gelernt (so wie sicher jeder ein wenig digitaler geworden ist), virtuelle Formate zu nutzen. Wir wissen inzwischen sehr genau, an welchen Stellen diese virtuellen Formate effektiv sind und an welchen Schnittstellen uns persönliche Begegnungen weiterbringen würden.

Mit Sicherheit lassen sich der persönliche Kontakt und der dadurch intensi-

vere Austausch mit unseren Mitgliedern durch virtuelle Veranstaltungen nicht gut ersetzen. Gerade bei berufspolitischen Themen, die im Arbeitsalltag und bei der Arbeitsorganisation zwar wichtig sind, aber nicht immer an erster Stelle stehen, bedarf es manchmal kleinerer Impulse und Diskussionen. Es fehlen dabei vor allem auch die kleinen Gespräche am Rande einer Veranstaltung, das Glas Wein zusammen am Abend, um den gemeinsamen vertrauensvollen Gedankenaustausch zu vertiefen. Aber wir wollen nach vorn schauen und dieses Jahr so effektiv wie möglich nutzen und viele begonnene Projekte weiterentwickeln und mit Leben füllen.

Weit fortgeschritten ist unsere kostenlose Softwarebasisversion RheMIT. Viele Praxen nutzen sie bereits, um die leitliniengerechte Versorgung unserer Patienten effektiver realisieren zu können.

Erfolgreich wird sie auch bei der Kerndokumentation und den Selektivverträgen angewandt. Eine Tablet-Version mit Zertifizierung der Aktivitätsscores als Medizinprodukt ist für das II. Quartal 2021 geplant, die Einbindung einer PatientenApp

Um unsere Interessen gegenüber Krankenkassen, Verbänden, Behörden oder der Politik zu vertreten, benötigen wir vor allem aktuelle Versorgungszahlen, die wir professionell im Rahmen des Versorgungsatlas aufbereiten werden.

Dafür zähle ich sehr auf Ihre Unterstützung!!! Ebenso für das Hospitationsprogramm Labor (zum Erhalt und Ausbau der Labordiagnostik als fester Bestandteil des rheumatologischen Leistungsspektrums) und für unser Famulaturprogramm (Begeisterung zukünftiger Ärztegenerationen für die Rheumatologie und Förderung des Nachwuchses).

Die rheumatologische Weiterbildung haben wir weiter fest im Blick. Ein vertrauensvolles Miteinander mit unseren Bündnispartnern der DGRh und des VRA ist uns ein großes Anliegen.

Selbständigkeit und Ausübung des freien Berufes, ein Thema unseres letzten Kongresses, werden wir auch in diesem Jahr aufgreifen und unser Kongress 2021 (virtuell) im April ist mit interessanten Beiträgen und Zusagen der Politik in fortgeschrittener Planung. Dazu möchte ich sie schon heute ganz herzlich einladen. m Bleiben Sie gesund!

Ihre Silke Zinke

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

Inhalt

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EDITORIAL Aufbruch ins neue Jahr Dr. Silke Zinke

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MITTEILUNGEN DES BDRH 10

ZUKUNFT DER RHEUMATOLOGIE Projekte zur Förderung der Versorgung und des rheumatologischen Nachwuchses Famulatur in einer rheumatologischen Praxis: Interview mit Dr. Jochen Veigel

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VORSCHAU AUF BDRH-KONGRESS 2021

18 STELLENBÖRSE

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DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE Empfehlungen zur Impfung gegen SARS-CoV-2 bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

29

UPDATE ZUM COVID-19 RHEUMA-REGISTER

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK HLA-B27 und Rückenschmerzen – es muss nicht immer entzündlich sein Prof. Dr. Herbert Kellner

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Filgotinib: Phase-III-Studie FINCH-3 publiziert

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ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN JAK-Inhibitoren: Was es zu beachten gilt

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PSORIASIS-ARTHRITIS SELECT-PsA 2-Studie: Upadacitinib auch effektiv nach bDMARD-Versagen

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GICHTARTHRITIS FAST-Studie: Kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Febuxostat

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Neue Entwicklungen im Überblick

BDRH 2021: NEUE PROJEKTE

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

Inhalt

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JUVENILE SYSTEMISCHE SKLEROSE Erste Konsensus-basierte Empfehlungen herausgegeben 49

AUTOINFLAMMATORISCHE ERKRANKUNGEN Rilonacept effektiv bei rezidivierender Perikarditis

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ACR CONVERGENCE 2020 50

ACR-KONGRESS 2020 Rückblick auf die wichtigsten Studien

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Praxisrelevante Erkenntnisse vom virtuellen ACR-Kongress 2020 Prof. Dr. Klaus Krüger

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE Aktuelles vom ACR Convergence 2020 Prof. Dr. Herbert Kellner

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SPONDYLOARTHRITIDEN UND PSORIASISARTHRITIS Kongressbericht vom ACR Convergence 2020 Prof. Dr. Denis Poddubnyy

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Neues zum SLE vom ACR Convergence 2020 Prof. Dr. Christof Specker

RÜCKBLICK AUF DEN ACR 2020

INDUSTRIE-BERICHTE 64

AKTIVE PSORIASIS-ARTHRITIS Guselkumab: Neue Option in der BiologikaErstlinien-Therapie bei PsA

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS Baricitinib: Starke Wirkung auf den Schmerz und weitere PROs

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ARZNEIMITTELMARKTNEUORDNUNGSGESETZ Hinweise zur Wirtschaftlichkeit der Verordnung von Präparaten am Beispiel von Filgotinib

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

ZUKUNFT DER RHEUMATOLOGIE

Projekte zur Förderung der Versorgung und des rheumatologischen Nachwuchses Wie Sie alle wissen, besteht in Deutschland ein großer, nicht-gedeckter Bedarf an rheumatologischem Nachwuchs. Medizinstudierende, die sich für eine Niederlassung in der internistischen Rheumatologie interessieren, sind die Voraussetzung, Praxen in verantwortungsvolle neue Hände abgeben zu können. Daher wollen wir in nächster Zeit mit mehreren Projekten die Versorgungslage gezielter analysieren und den Nachwuchs für die Rheumatologie begeistern – auch in Zusammenarbeit mit der DGRh.

Famulaturprogramm Das Famulaturprogramm des BDRh soll Medizinstudierenden die vielseitige und spannende Tätigkeit in der Rheumatologie näherbringen. Durch praktische Erfahrungen soll das Interesse für eine Weiterbildung in diesem Fachbereich geweckt und so dem Nachwuchsmangel entgegengewirkt werden. Allerdings brauchen wir dafür viele motivierte und begeisterte Rheumatologen, die den Studierenden die Rheumatologie im Rahmen einer Famulatur näherbringen.

Wir unterstützen durch ein Muster-Curriculum und weitere Materialien. Nehmen Sie teil und werden Sie zum Botschafter der Rheumatologie. Weitere Infos finden Sie unter www.rheumatologie-begeis tert.de.

Versorgungsatlas Im Rahmen des Projektes Versorgungsatlas Rheumatologie soll eine umfas-

sende Dokumentation der rheumatologischen Versorgung in Deutschland aufgebaut und gepflegt werden.

Die gewonnen Informationen dienen für die Vertretung von politischen Interessen und als Basis für die Konzeption von zukünftigen Rheuma-Projekten. Dazu findet eine freiwillige Befragung statt, bestehend aus einem Kurzfragebogen und ergänzenden Follow-up-Fragebögen.

Aus den Daten wird eine anonymisierte, aggregierte Auswertung erstellt, die auf der Webseite der BDRh Service GmbH veröffentlicht wird und auf Wunsch auch Ihnen gerne zur Verfügung steht.

Helfen Sie mit, den Versorgungsatlas aufzubauen und damit zu einer langfristigen Erhöhung der Versorgungsqualität von Rheumapatienten beizutragen. Die Befragung senden wir Ihnen demnächst zu und freuen uns über Ihre Teilnahme.

Weitere Infos finden Sie unter www.ver sorgungsatlas-rheuma.de.

Hospitationsprogramm Labor Um die Weiterbildungsmöglichkeit im Bereich der spezialfachärztlichen Labordiagnostik für die Rheumatologie zu erweitern, können sich interessierte Fachkollegen in Weiterbildung zum Rheumatologen oder bereits praktizierende Rheumatologen über die BDRhHomepage an geeignete Praxen mit eigenem Labor wenden. Mit dem Hospitationsprogramm soll der Erhalt und Ausbau der Labordiagnostik als fester Bestandteil des rheumatologischen Leistungsspektrums gefördert werden. Das Format und die Dauer dieser Weiterbildungsmöglichkeit werden individuell untereinander festgelegt.

Wollen Sie eine Laborhospitation anbieten oder suchen Sie eine Hospitationsmöglichkeit? Dann schauen Sie hier vorbei: www.bdrh-service.de/fortbildun gen/hospitationsprogramm.html. m

Famulatur in einer rheumatologischen Praxis: Interview mit Herrn Dr. Jochen Veigel Herr Dr. Veigel, erzählen Sie uns doch kurz etwas über Ihre Praxis.

Sie bieten dort ja bereits Famulaturen an. Aus welcher Motivation heraus?

Wir sind ein großes MVZ im Herzen von Hamburg mit aktuell einem Team von 14 internistischen Rheumatologen sowie einem eigenen Speziallabor mit drei Labormedizinern.

Die Rheumatologie hat bereits seit mehreren Jahren ein absehbares Nachwuchsproblem. Nachwuchsförderung beginnt an der Basis und das bedeutet, bereits bei den Studenten. Assistenzärzte kom-

men, aufgrund der nur spärlich vorhandenen stationären rheumatologischen Abteilungen, oft kaum noch in Kontakt mit unserem Fachgebiet.

Uns macht es zudem Spaß, Wissen weiterzugeben und mit interessanten Fällen Studenten für unser Fach zu begeistern.

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WWW.BDRH.DE

Wie sind Ihre Erfahrungen mit den Famulanten?

onen zum Zeitkontingent gegenüber den Famulanten vorab helfen hier, Enttäuschungen oder Ärger auf beiden Seiten zu vermeiden. Bislang haben die Famulanten für den ambulant herrschenden Zeitdruck viel Verständnis gezeigt.

Bislang haben wir nur positive Erfahrungen sammeln können.

Wie läuft eine Famulatur bei Ihnen ab?

Die Famulatur ist in mehrere Abschnitte gegliedert. Einen großen Teil verbringen die Famulanten in der Sprechstunde mit einem betreuenden Arzt. Dort führen sie teilweise eigenständig Voranamnesen durch und beginnen mit der körperlichen Untersuchung. Sonografien und Gelenkpunktionen werden ebenfalls begleitet.

Bei unserer Menge an Ärzten bedeutet dies nur eine geringe Belastung für jeden einzelnen Kollegen. Zusätzlich nehme ich mir eine Stunde pro Woche Zeit für strukturierten Unterricht mit dem Famulanten. Zwei halbe Tage pro Woche verbringt der Famulant mit den MFAs und kann dort die Blutentnahme erlernen sowie administrative Tätigkeiten durchführen. Einen weiteren halben Tag pro Woche unterstützt der Famulant unsere Labormediziner und kann dort die Befundung von Immunfluoreszenzmustern (ANA, ANCA) sowie die Interpretation von Laborwerten begleiten.

Welchen Mehrwert haben Sie bzw. Ihre Praxis durch die Famulanten?

Haben Sie Tipps für andere Arztpraxen, wie sich die Betreuung eines Famulanten gut in den Praxisalltag integrieren lässt?

Dr. med. Jochen Veigel ten unterstützen. Versierte Famulanten können auch einzelne Teile einer Patientenvorstellung unter ärztlicher Aufsicht übernehmen. So lassen wir Famulanten gerne eine erste Anamnese bei Neupatienten erstellen, die dann im weiteren Arztgespräch mit dem Famulanten und dem Patienten erörtert wird.

Persönlich finde ich zudem den Austausch mit den Studenten als willkommene Abwechslung zu meiner täglichen Sprechstundentätigkeit.

Gibt es auch einen Mehraufwand? Und wenn ja, wie können Sie diesen in Grenzen halten?

Ich denke, man sollte vorab den Ausbildungsstand des Famulanten einschätzen. Wenn dieser bereits unter Supervision einzelne Tätigkeiten übernehmen kann, lässt sich in der Summe kein wirklicher ärztlicher Mehraufwand pro Tag feststellen. Für Einzelpraxen kann ein Famulant durchaus deutliche Mehrarbeit bedeuten. Aber auch hier denke ich, kann man, wenn man den Tag des Famulanten entsprechend strukturiert und ihn auch in die unterstützenden Tätigkeiten der MFAs einbindet, einen Nutzen aus der Famulatur für die eigene Praxis ziehen.

Zusammenfassend denke ich, dass in Anbetracht des Nachwuchsmangels jede Praxis zumindest in Erwägung ziehen sollte, Famulaturen für die angehenden Kollegen anzubieten. m Herr Dr. Veigel, haben Sie vielen Dank für das Gespräch!

Ein wirklicher Mehrwert ergibt sich durch die zwei halben Tage, in denen Famulanten unsere MFAs bei der Blutentnahme oder anderen administrativen Tätigkei-

Der Mehraufwand hängt klar vom Ausbildungsstand des Famulanten ab und hält sich meistens in Grenzen. In der täglichen Routine werden am Tag ca.

15 Minuten an Mehrarbeit in meiner Sprechstunde fällig. Diese Zeit plane ich mir tatsächlich extra ein. Klare Informati-

Die virtuelle „Visitenkarte“ des BDRh in neuer Optik

Viele Gespräche und Emails mit unseren Mitgliedern sowie etliche neue Projekte haben uns in den letzten Monaten gezeigt, dass unser Internetauftritt mit der Zunahme unserer Aktivitäten wachsen muss. Daher erstrahlt unsere Verbandshomepage www. bdrh.de seit Kurzem in einer neuen Optik mit einer angepassten Benutzerführung, die unsere Themenschwerpunkte widerspiegelt. Parallel dazu wird auch die Internetpräsenz unserer BDRh Service GmbH (www.bdrh-service.de) erneuert und um weitere Inhalte ausgebaut.

*Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird bei Personenbezeichnungen und personenbezogenen Hauptwörtern in diesem Interview die männliche Form verwendet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung grundsätzlich für alle Geschlechter.

Schauen Sie doch mal vorbei! Haben Sie Feedback? Wir freuen uns über Ihre Rückmeldungen und Anregungen unter kontakt@bdrh.de.

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VERSORGUNGSFORSCHUNG

PETRA 2.0 – ein Neuanfang Das PETRA-Projekt, das die Gesundheit von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) mittels gesundheitsfördernder Kompetenztrainings verbessern möchte, wurde letztes Jahr aufgrund der COVID-19-Pandemie vorzeitig abgebrochen. Jetzt erhält das Projekt eine zweite Chance. PETRA 2.0 wurde durch den Innovationsausschuss des Gemeinsamen Bundesausschusses erneut zur Förderung als Innovationsfondsprojekt ausgewählt.

Rein formell müssen nun noch einige Auflagen erfüllt werden, bevor das Projekt im Sommer 2021 erneut starten kann. Erste Rheumatologen und Patienten werden sich voraussichtlich ab Ende 2021 oder Anfang 2022 für das Projekt einschreiben können.

Inhaltlich entspricht PETRA 2.0 größtenteils dem Vorgängerprojekt. Ziel ist die Verbesserung der Remissionsrate und des Krankheitsverlaufs von RA-Patienten. Dies soll durch ein neunmonatiges gruppenbasiertes Kompetenztraining erreicht werden, um die individuelle Gesundheits- und Lebenskompetenz der Patienten zu steigern. Grundlage für diesen neuartigen therapeutischen Ansatz sind Erkenntnisse der Psychoneuroim-

munologie, die sich mit dem Einfluss psychischer Faktoren auf das Immunsystem und die körperliche Gesundheit befasst.

Zudem wird das Projektkonsortium die Erfahrungen und Herausforderungen des Vorgängerprojekts beim Neustart gezielt berücksichtigen. Vor allem soll das Projekt für mehr Patienten geöffnet werden. So nimmt neben der BKK nun auch die AOK Bayern am Projekt teil. Außerdem wurden die Einschlusskriterien gelockert bzw. erweitert, sodass mehr Patienten die Möglichkeit erhalten, an den Kompetenztrainings teilzunehmen.

Das neue Projektkonsortium wird vom BKK Landesverband Bayern geleitet

und besteht aus dem Berufsverband der Präventologen, der Medizinischen Universität Innsbruck, der Universität Regensburg, der Deutschen Psychotherapeutenvereinigung Landesgruppe Bayern (DPtV), der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns, der BDRh Service GmbH und der AOK Bayern.

Neben dem BDRh sind die Deutsche Rheuma-Liga, der Bundesverband der Vertragspsychotherapeuten Bayern e. V. (BVVP) sowie Claudia Wagner und Helena Heckrodt als niedergelassene Fachärztinnen für Psychiatrie und Psychotherapie als Kooperationspartner ins Projekt eingebunden. Über den Start und Verlauf des Projekts PETRA 2.0 werden wir an dieser Stelle wieder informieren. m

Coming soon: Beilagenserie „Die ASV in der Rheumatologie“ Vor gut drei Jahren ist die ambulante spezialfachärztliche Versorgung (ASV) für die Rheumatologie in Kraft getreten. In der Rheumatologie wurde diese neue Versorgungsform mit Spannung erwartet. Mittlerweile haben sich bereits zahlreiche Teams gebildet und es liegen erste Erfahrungswerte mit der Umsetzung vor.

Der BDRh möchte dies zum Anlass nehmen, die ASV Rheuma näher zu beleuchten. Geplant ist eine Beilagenserie hier in der Rheuma Management mit Themenschwerpunkten wie unter anderem dem aktuellen Status quo, Erfahrungsberichten und Tipps von bereits bestehenden Teams, Verbesserungspotenzialen seitens des Gesetzgebers sowie rechtlichen Aspekten und praktischen Tipps zur Umsetzung.

Seien Sie gespannt! Die erste Beilage wird im April 2021 erscheinen.

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PERSONALIA

Nachruf auf Dr. Hans-Friedrich Spies Wir trauern um Dr. Hans-Friedrich Spies, Kardiologe und berufspolitisch aktiver Kollege, der nach schwerer Krankheit im Alter von 76 Jahren verstarb und über viele Jahre die Verbandspolitik der Internisten sowie auch der Rheumatologen äußerst positiv geprägt hat.

präsident (2012-2016) und als Präsident des BDI (2016-2019), wobei er aus Altersgründen das Amt im Jahre 2019 abgab. Über ein Jahrzehnt hat er als Chefredakteur des BDI aktuell, dem verbandspolitischen Organ des BDI, diese Zeitung mit lesenswerten Artikeln und hervorragenden Analysen der Gesundheitspolitik geprägt.

Dr. med. Hans-Friedrich Spies Nach einer Karriere in verschiedenen Gremien der Kassenärztlichen Vereinigung Hessen, als Vorstandsmitglied der KV Hessen (ab 1995), stellvertretender KV-Vorsitzender (1997-2001) und KVVorsitzender (2001-2003) sowie als Beirat der KBV (bis 2004), wandte er sich ab dem Jahre 2008 in der Funktion als Vorstandsmitglied des Berufsverbands Deutscher Internisten (BDI) der politischen Interessenvertretung der Internisten zu. Es folgten die Ämter als Vize-

Seine feine, zurückhaltende Art, politische Inhalte vorzutragen, seine umsichtige Vorgehensweise seine politischen Ziele zu verwirklichen, war stets verbindlich und ließ andere Meinungen gelten. Er war ein ausgesuchter Diplomat im Umgang mit politischen Kontrahenten und konnte mit seinen profunden Analysen und seiner Sachkenntnis überzeugen.

Ein zentrales Ziel war für ihn der Erhalt des freien Arztberufs, den er mit den Plänen zur neuen GOÄ, mit verschiedensten gesetzlichen Vorgaben für die Selbstverwaltung, mit der ökonomischen Beeinflussung der ärztlichen Entscheidungsfreiheit durch Krankenhausverwaltungen wie durch das DRG-System, bedroht sah.

Zu den Sektionen des BDI, insbesondere zu uns Rheumatologen, pflegte er als Vorstandsmitglied, Vizepräsident und Präsident des BDI stets ein entspanntes, freundschaftliches Verhältnis und unterstützte unsere politischen Intentionen.

Er stand unseren Plänen, unserem Vorgehen nicht im Wege, auch wenn sich, wie zum Beispiel bei dem von uns angestrebten Wegfall der Bedarfsplanung für Rheumatologen, unterschiedliche Zielsetzungen zwischen BDI und BDRh zeigten.

Für uns Rheumatologen waren seine Kenntnisse und Hintergrundinformationen, die er jederzeit gerne bei Verbandssitzungen, bei Vorträgen und im persönlichen Gespräch teilte, äußerst wertvoll.

Wir trauern um einen politischen Wegbereiter der Inneren Medizin, der mit seiner verbindlichen, diplomatischen Art ein Vorbild für jedwede Form des politischen Diskurs und der politischen Arbeit war. m Der BDRh-Vorstand und Edmund Edelmann

Trauer um Prof. Dr. Joachim R. Kalden *23. 11. 1937, Marburg †6. 2. 2021, Erlangen Ehrendoktor der Charité Berlin, Universität Lund und MHH Hannover | Präsident Deutsches Rheuma-Forschungszentrum | Präsident der Deutschen Gesellschaft für Immunologie (1983-1990) | Präsident der DGRh (1993/1994) | Präsident der EULAR (2001-2003) | Leiter Wissenschaftskomitee und Vorsitzender des Stiftungsrats des Deutschen Krebsforschungszentrums | Mitglied der Bayerischen Akademie der Wissenschaften | Mitglied der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina | Träger des Verdienstkreuzes am Bande der Bundesrepublik Deutschland | Träger des Bayerischen Verdienstordens Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Joachim R. Kalden war einer der Begründer der Klinischen Immunologie in Deutschland. Er hat damit die Rheumatologie in Wissenschaft, Klinik und Praxis weltweit in ein neues Zeitalter geführt. Eine ausführliche Würdigung von Prof. Kalden folgt in der kommenden Ausgabe. m

Prof. Dr. med. Joachim R. Kalden In ehrendem und dankbarem Andenken Der BDRh-Vorstand

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WWW.BDRH.DE

RheMIT: Updates und Anbindung an Patienten-Tablets Es ist uns ein Anliegen, die Dokumentationsplattform RheMIT laufend weiterzuentwickeln, um die Anforderungen in der Rheumatologie noch besser erfüllen zu können. Hier ist der Input der Nutzer für uns sehr wertvoll. So sind in den letzten Monaten unter anderem die folgenden Funktionen hinzugekommen:

– Eine To Do-Liste, die nach Behandler, Versorgungsverträgen und Studien gefiltert werden und als Bericht gedruckt werden kann.

– Eine Anzeige, wann die maximale Anzahl abrechenbarer Quartale in Versorgungsverträgen erreicht ist.

– Eine Auswahl an Patientenberichten.

– Ein Komplettexport der Patientenakten in eine CSV-Datei.

– Der Betrieb unter Linux (Server und Arbeitsplatz) und OSX (Serverlos).

– Serverloser Mehrplatz-Betrieb mit einem als Master definierten Rechner.

– Eine benutzerspezifische Wiedervorlageliste.

die Schnittstelle zwischen Tablet und RheMIT eingerichtet ist, müssen Sie dazu nur die gewünschten Bögen in RheMIT beauftragen und wie gewohnt auf dem Tablet ausfüllen lassen. Alles weitere läuft auf der RheMIT-Seite völlig automatisch ab.

Außerdem steht seit Ende letzten Jahres eine CSV Schnittstelle zur Verfügung, über die auf dem Tablet über RheumaDok M erhobene Fragebögen in RheMIT übertragen werden können. Nachdem

RheMIT-Sprechstunde

Alle Neuerungen in RheMIT erfahren Sie auch über den RheMIT-Newsletter.

Registrieren Sie sich für diesen auf der Webseite des BDRh. Haben Sie weitere Anregungen für uns?

Dann freuen wir uns über eine Nachricht an it@bdrh-service.de.

Um Sie bei Ihrer Arbeit mit RheMIT noch besser zu unterstützen, bieten wir Ihnen ab sofort die Möglichkeit an regelmäßi-

gen RheMIT-Sprechstunden teilzunehmen. Dort helfen wir Ihnen bei der Lösung von Problemen und geben Ihnen mit Tipps für den Umgang mit RheMIT. Außerdem können Sie in Austausch mit dem Entwickler und anderen RheMITNutzern treten und Feedback und Optimierungswünsche einbringen.

Die erste Sprechstunde wurde bereits am 25. Januar erfolgreich durchgeführt.

Ein weiterer Termin findet am 17. März von 16:00-17:00 Uhr statt. Bei Interesse können Sie sich auf der Website des BDRh anmelden. Die Einwahldaten erhalten Sie ein paar Tage vor Veranstaltungsbeginn. Da wir einen interaktiven Austausch ermöglichen möchten, ist die Teilnehmerzahl begrenzt. m Wir freuen uns auf Ihre Teilnahme!

Versorgungsforschung über SpiFa ohne Rheumatologen Der BDRh ist Mitglied im Spitzenverband Fachärzte Deutschlands e.V. (SpiFa). Der SpiFa sieht sich vor allem als berufspolitische Vertretung über die fachärztlichen Fachgruppen. Seit einiger Zeit initiiert der SpiFa jedoch auch Projekte in der Versorgung. Das Deutsche Institut für Fachärztliche Versorgungsforschung (DIFA) ist eine Tochtergesellschaft des SpiFa. Der BDRh-Vorstand wurde Ende des Jahres 2020 von dieser Seite kontaktiert und um die Beteiligung an einem Projekt gebeten.

Unter dem Titel „DIFA Science“ sollen Versorgungsdaten gesammelt und zusammengeführt werden. Dazu plant das DIFA, ein Softwaremodul an teilnehmende Praxen auszuliefern, das automatisch Daten aus der Praxissoftware ausliest und an das DIFA übermittelt. Dabei geht das DIFA davon aus, dass dies ohne Einwilligung des Patienten rechtlich zulässig sei. Datenauswertungen – auch für Dritte, z. B. Industrie – sollen ausschließlich in Abstimmung mit dem jeweiligen Verband erfolgen.

Nach intensiver Diskussion ist der BDRhVorstand zu der Entscheidung gekom-

men, sich nicht an den Aktivitäten zu beteiligen. Wir raten auch Rheumatologen von einer Teilnahme ab, sollten sie direkt vom DIFA angesprochen werden.

Zum einen ist aus unserer Sicht die Frage des Datenschutzes nicht abschließend geklärt. Auch empfinden wir die mögliche Außenwirkung solcher Aktivitäten auf unsere Patienten als problematisch, da dies das Vertrauensverhältnis beeinträchtigen könnte. In der Rheumatologie sind wir bereits sehr aktiv im Bereich Versorgungsforschung. Mit der Einführung von RheMIT haben wir die Kooperation mit dem Deutschen Rheu-

ma-Forschungszentrum, der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) und dem Verband Rheumatologischer Akutkliniken (VRA) zu diesem Thema ausgebaut. Diesen Weg werden wir auch dieses Jahr weiter verfolgen und ausbauen.

Parallelinitiativen bringen aus unserer Sicht die rheumatologische Versorgungsforschung und damit die Patientenversorgung nicht voran.

Die rheumatologische Versorgungsforschung sollte in rheumatologischen Händen bleiben. m

www.rheumaakademie.de

16. KONGRESS DES BERUFSVERBANDES DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN – VIRTUELL 23. und 24. April 2021 Aktuelles zur Gesundheitspolitik

Umso motivierter sind wir, auch in dieser Form für Sie wieder eine spannende und abwechslungsreiche Veranstaltung zusammenzustellen. Gerade im Wahljahr 2021 wollen wir die Gesundheitspolitik in die Verantwortung nehmen, sich dem Dialog auch im Hinblick auf längerfristige Entwicklungen zu stellen, und eine aktive Diskussion mit Ihnen allen ermöglichen. Auch haben wir etliche spannende inhaltliche Themen ins Programm integriert – von der Substitution durch Biosimilars bis hin zur Delegation.

Sind Sie mit dabei? Wir freuen uns auf den Austausch!

Dr. med. Silke Zinke Kongresspräsidentin

Prof. Dr. med. Christoph Fiehn Kongresspräsident

ORGANISATION Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH Wilhelmine-Gemberg-Weg 6, Aufgang C, 10179 Berlin Tel.: +49 (0) 30 24 04 84-80 Fax: +49 (0) 30 24 04 84-89 E-Mail: bdrh-kongress@rheumaakademie.de info@rheumaakademie.de https://www.rheumaakademie.de VERANSTALTER, HERAUSGEBER UND VERANTWORTLICH FÜR REDAKTIONELLEN INHALT Berufsverband Deutscher Rheumatologen e.V. Dr.-Max-Str. 21, 82031 Grünwald https://www.bdrh.de Eine Anmeldung ist ab dem 01. Februar 2021 möglich. Weitere Anmeldeinformationen finden Sie unter: https://www.rheumaakademie.de/veranstaltung/16-bdrh-kongress INDUSTRIEPRÄSENTATION Begleitend zum wissenschaftlichen Programm findet eine Fachpräsentation der pharmazeutischen und medizintechnischen Industrie statt. Interessierte Firmen wenden sich bitte an die Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH, Herrn Sinisa Petrovic unter bdrh-kongress@rheumaakademie.de.

MOTTO: „BERUFSPOLITIK HAUTNAH – Der BDRh-Kongres (noch einmal) virtuell im Wahljahr 2021“

KONGRESSTEILNAHME – E-TARIFE Fachbesucher ohne Mitgliedschaft Firmenvertreter BDRh- oder BDI-Mitglied Arzt in Weiterbildung1 (gegen Nachweis) Fachassistenz2 (gegen Nachweis) Studierende (gegen Nachweis)

160,00 Euro 160,00 Euro 80,00 Euro 40,00 Euro 20,00 Euro kostenfrei

Teilnahmegebühren inklusive MwSt. 1Die

ersten 20 Anmeldungen sind kostenfrei.

2 Für

eine kostenfreie Kongressanmeldung einschließlich dem Besuch der RFA-Fortbildung, wenden Sie sich bitte direkt an den Fachverband Rheumatologischer Fachassistenz e.V. unter info@forum-rheumanum.de.

Sobald Sie eine Anmeldebestätigung vom Fachverband erhalten haben, ist der Kauf einer kostenpflichtigen Kongresskarte nicht erforderlich.

DIE KONGRESSGEBÜHR FÜR DEN VIRTUELLEN KONGRESS BEINHALTET: Kongressprogramm Wissenschaftliche Veranstaltungen gemäß Programm Industriepräsentation im Rahmen des Kongresses Come-together.

Die Stornierungsbedingungen sind auf der Kongresswebsite unter https://www.rheumaakademie.de/veranstaltung/16bdrh-kongress einzusehen.

WICHTIGE TERMINE Ab Januar 2021 ProgrammPreview Bis Februar 2021 Anmeldung Industrieleistungen Ab 01. Februar Anmeldung Teilnehmer April 2021 Veröffentlichung Hauptprogramm

Live-Vorträge, Diskussion und interaktive Formate

Zwei Tage Industriepräsentation

Live Kongress!

Für: Rheumatologen Internisten, Studierende Rheumatologischen Nachwuchs, Ärzte in Aus- und Weiterbildung Satellitensymposien Expertengespräche

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Alle Rechte, wie Nachdruck auch von Abbildungen, Vervielfältigungen jeder Art, Vortrag, Funk, Tonträger und Fernsehsendungen sowie Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, auch auszugsweise, nur mit schriftlicher Zustimmung des Herausgebers. Für Programmänderungen, Umbesetzungen von Referaten und Verschiebungen oder für Ausfälle von Veranstaltungen kann keine Gewähr übernommen werden.

Alle Angaben ohne Gewähr. Stand bei Drucklegung.

LIEBE KOLLEGINNEN UND KOLLEGEN, wir alle wünschen uns eine Rückkehr zur Normalität. So sehr hatten wir gehofft, uns beim Jahreskongress am 23. und 24.

April 2021 wieder live und 3D im Seminaris CampusHotel im schönen Berlin-Dahlem zu treffen. Doch wir alle müssen uns der Realität stellen und so mussten wir uns auch für den 16.

BDRh-Kongress wieder für ein virtuelles Format entscheiden.

JETZT ANMELDEN:

16. KONGRESS DES BERUFSVERBANDES DEUTSCHER RHEUMATOLOGEN – VIRTUELL 23. und 24. April 2021 ProgrammPreview FREITAG 23.04.2021

12:30 - 14:00 Uhr Eröffnungssession: Gesundheitspolitik auf dem Prüfstand: Leere Kassen 2022 – was folgt dann?

14:00 - 14:05 Uhr Pause 14:05 - 15:05 Uhr Industriesymposien 15:05 - 15:45 Uhr Pause – „Firmenpartner face-to-face“ 15:45 - 17:15 Uhr Digitalisierung - Katalysator für eine menschliche Medizin - mehr Zeit für Patient und Arzt 17:15 - 17:20 Uhr Pause 17:20 - 18:20 Uhr Biosimilar-Umstellung: alles nur halb so wild?

18:20 - 18:30 Uhr Pause 18:30 - 19:30 Uhr ASV 19:30 - 19:35 Uhr Pause 19:35 - 20:30 Uhr Come-together SAMSTAG 24.04.2021

09:00 - 10:00 Uhr Industriesymposien 10:00 - 10:15 Uhr Pause 10:15 - 11:15 Uhr Fokussession: Frühdiagnostik MRT 10:15 - 11:15 Uhr Fokussession: Transition und neue Entwicklungen in der Kinderrheumatologie 10:15 - 11:15 Uhr Fokussession: Perspektiven für den rheumatologischen Nachwuchs 10:15 - 11:15 Uhr Fokussession: Technik und Selektivverträge 11:15 - 11:20 Uhr Pause 11:20 - 12:20 Uhr Industriesymposien 12:20 - 13:00 Uhr Pause – „Firmenpartner face-to-face“ 13:00 - 14:30 Uhr Praxisorganisation 2.0 – Neupatienten, Frühsprechstunde, Delegation 14:30

Stand: 10. Januar 2021

Resümee und Verabschiedung

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

BDRh

NEU

Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie

Für unseren Kunden, einen öffentlich rechtlichen Krankenhausverbund der Schwerpunktversorgung im östlichen NRW suchen wir zum Ausbau der Abteilung Innere Medizin/Rheumatologie zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (m/w/d) Innere Medizin und Rheumatologie verbunden mit der Perspektive, die Abteilung mittelfristig in der Funktion eines Sektionsleiters/Leitenden Arztes zu führen.

Der Krankenhausverbund ist mit rund 1.200 Planbetten und 2 800 Mitarbeitern eines der größten kommunalen Krankenhäuser in Deutschland. Es behandelt in gut 30 Kliniken und Kompetenzzentren jährlich ca. 100.000 ambulante und rund 50.000 stationäre Patienten.

Die Klinik Innere Medizin/Rheumatologie wird im Zuge einer strategischen Neuauslegung ausgebaut und soll zu einer eigenständigen Fachabteilung entwickelt werden. Im Vordergrund steht der Ausbau der ambulanten Strukturen gefolgt von der Weiterentwicklung im stationären Bereich. Der Schwerpunkt für Rheumatologie wurde bereits am Standort etabliert und verfügt über eine ASV Zulassung. Zusammen mit der Klinik für Hämatologie und Onkologie besteht in Kooperation eine umfangreiche Therapieambulanz, welche aktuell mehr als 500 Patienten pro Quartal behandelt.

Für die anspruchsvolle Aufgabe der Entwicklung des Bereichs wird zum nächst möglichen Zeitpunkt ein Oberarzt (m/w/d) mit dem Schwerpunkt Rheumatologie, eventuell mit erweiterten Spezialkenntnissen in anderen Schwerpunktbereichen gesucht, der das komplette Spektrum rheumatischer Erkrankungen sicher beherrscht. Der neue Stelleninhaber (m/w/d) muss in der Lage sein, den Schwerpunkt Rheumatologie zu einem Profilierungsfeld innerhalb der Klinik zu entwickeln und zur kompetenten Anlaufstelle für Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises auch durch Zuweisungen von niedergelassenen Ärzten anderer Fachgebiete zu machen. Die Bedeutung dieses Schwerpunktes wird dadurch unterstrichen, dass sich die Position je nach Entwicklung des Bereichs Rheumatologie zum Sektionsleiter oder zum Leitenden Arzt entwickeln kann.

Sind Sie interessiert? Frau Verena Brill steht Ihnen zur Anforderung des ausführlichen Stellenexposés und für weiterführende Informationen gerne zur Verfügung. Sie sagt Ihnen absolute Vertraulichkeit zu. Kennziffer 10292.

Ihr Ansprechpartner Verena Brill Ringenberger Str. 44b, 46499 Hamminkeln Tel. 02852/961521 personalberatung@kappes.net www.kappes.net

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

WWW.BDRH.DE

Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie Führungsaufgabe mit Gestaltungsspielräumen und Perspektive – Da der bisherige Stelleninhaber sich niederlässt, suchen wir für ein in einer nordrhein-westfälischen Großstadt gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus und Haus der gehobenen Regelversorgung zum nächstmöglichen Zeitpunkt einen Oberarzt (w/m/d) Rheumatologie.

Der moderne Klinikverbund ist Teil eines katholischen Komplexträgers und besteht aus 3 Krankenhausstandorten sowie weiteren Einrichtungen des Gesundheitswesens. In dem hier vorgestellten Standort werden jährlich rund 7.500 Patienten stationär, ca. 700 teilstationär und weitere rund 19.000 Patienten ambulant behandelt.

Die Klinik für Rheumatologie (Stellenschlüssel: 11,5 VK) ist die einzige spezialisierte Einrichtung im Einzugsgebiet. Der Klinik sind 29 (GKV/PKV-)Betten im stationären Bereich und 30 Plätze in der 2018 renovierten Tagesklinik zugeordnet.

Herausragende Kompetenzen sind neben innovativen pharmazeutischen Konzepten vor allem die Kältekammer zur Ganzkörpertherapie (-110 Grad), die Durchführung von Radiosynoviorthesen aller großen und kleinen Gelenke durch die Rheumatologen selbst sowie das Klinische Osteologische Schwerpunktzentrum DVO. Die Klinik erhält seit 2002 kontinuierlich das Gütesiegel des VRA und betreibt eine große Studienambulanz.

Gesucht wird ein dynamischer Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie mit Freude am weiteren Ausbau des klinischen Leistungsspektrums.

Geboten wird Ihnen eine dauerhaft ausgelegte Tätigkeit in einem motivierten und kollegialen Team mit weitreichenden Gestaltungs- und Entscheidungsspielräumen. Die Klinik ist durch ihre fachliche Expertise hervorragend positioniert und das gesamte Haus überzeugt durch seinen Fachklinikcharakter mit weitgehend planbaren Arbeitszeiten. Offeriert wird Ihnen eine leistungsgerechte Vergütung sowie Alterszusatzversorgung. Die personellen, technischen und räumlichen Ressourcen der Klinik garantieren beste Arbeitsbedingungen. Ihre Fort- und Weiterbildung wird großzügig unterstützt. Um eine familienfreundliche Kinderbetreuung sicherzustellen, kooperiert das Haus mit Kindertagesstätten.

Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 2024.

Ihr persönlicher Ansprechpartner: Herr Tobias Kappke HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1 40225 Düsseldorf Tel. 0211/220589-48 Mobil 0177-6317475 tobias.kappke@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/Rheumatologie Aufgrund des steigenden Patientenaufkommens suchen wir für ein in einer Großstadt in Nordrhein-Westfalen gelegenes Akademisches Lehrkrankenhaus – zum nächstmöglichen Zeitpunkt – einen Oberarzt (w/m/d) Innere Medizin/ Rheumatologie.

Geboten wird Ihnen ein attraktiver Arbeitsplatz in einem kollegialen Team mit langfristiger Perspektive sowie Gestaltungsund Entscheidungsspielräumen. Die Möglichkeit zur kontinuierlichen Weiterbildung und Förderung wird gewährleistet. Das gesamte Haus überzeugt durch kurze Wege und effiziente Arbeitsabläufe.

Gerne machen wir Sie mit weiteren Details vertraut und freuen uns auf Ihre Bewerbung unter Angabe der Referenz 1959.

Ihre persönliche Ansprechpartnerin: Frau Marlene Traffa HealthCare Personalmanagement GmbH Merowingerplatz 1 40225 Düsseldorf Telefon: 0211-220589-33 Mobil: 0171-3073170 marlene.traffa@healthcare-personal.de www.healthcare-personal.de

Rheumatologe (m/w/d) in Frankfurt/M.

Nachfolge in AachenZentrum gesucht

Wir sind eines der größten endokrinologischen Versorgungszentren in Deutschland und setzen mit unserem breiten Leistungsangebot auf eine fachkompetente Patientenbetreuung und bestmögliche Zusammenarbeit mit den zuweisenden Kollegen. Zum Ausbau unserer rheumatologischen Patientenversorgung suchen wir als Verstärkung unseres Ärzteteams eine neue Kollegin/einen neuen Kollegen mit Schwerpunkt internistische Rheumatologie.

– Rheumatologische Schwerpunktpraxis

Wir bieten: Eine gesicherte und langjährige Anstellung, flexible Arbeitszeit, immunologisches und endokrinologisches Labor in der Praxis, moderne Ultraschallgeräte, digitalisierte Praxisabläufe, klimatisierte Praxisräume Haben wir Ihr Interesse geweckt?

Dann freuen wir uns über Ihre vollständige Bewerbung per E-Mail an verwaltung@endokrinologen.de.

Für eine erste Kontaktaufnahme und Fragen steht Ihnen Herr Dr. med. C. Finkenwirth gerne zur Verfügung: Tel. 069/257868-21

– Langjährig etablierte Einzelpraxis, sehr gute Lage – In einem Ärztehaus, Arzt- und Patientenstellplätze in Tiefgarage vorhanden – Eigenes Rheuma-Labor, Röntgen, Osteodensitometrie (DXA), Infusionsplätze, Studienzentrum für Klinische Prüfungen – Rheumatologische Fachassistenz und Study Nurse – Hohe Lebensqualität in Universitätsstadt Aachen – Dreiländereck Euregio mit all seiner geographischen und kulturellen Vielfalt – Zusammenarbeit mit Uniklinikum Aachen und rheumatologischer Abteilung Rhein-Maas-Klinikum möglich Bei Interesse: melden Sie sich bitte per E-Mail drkurthen@online.de

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BDRh

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

Nachfolge für internistischrheumatologische Schwerpunktpraxis in Verden gesucht Nachfolge für internistisch-rheumatologische Schwerpunktpraxis in Verden gesucht. Sehr gut eingeführte und modern ausgestattete Praxis mit derzeit zwei Ärzten.

Wir bieten: – Immunologisches und osteologisches Labor, Sonographie, DXA – Ambulante Weiterbildungsermächtigung über 18 Monate vorhanden – Verkehrsgünstige Lage zwischen Bremen und Hannover

Bei Interesse melden Sie sich bitte unter

Wir, die Selbsthilfe Vereinigung chronischer Schmerz e.V., sind dringend auf wohnortnahe rheumatologische Versorgung angewiesen und nehmen daher als Patienten die Suche nach niederlassungswilligen Ärzten selber in die Hand.

Wir sind in der Region gut vernetzt – sei es mit Kliniken, Haus- und Fachärzten und der Kommunalpolitik. Auch steht unsere zweite Vorsitzende als Fachanwältin für Medizinrecht für Fragen rund um das Zulassungsverfahren und zur Gestaltung eventueller medizinischer Kooperation zur Verfügung. Ihre Suche nach geeigneten Praxisräumen und einer Wohnung unterstützen wir ebenfalls gerne.

Konstanz ist ein Oberzentrum innerhalb der Region Hochrhein-Bodensee und mit ca. 84.000 Einwohnern die größte Stadt am Bodensee. Die Stadt zeichnet sich nicht nur durch ihre hohe Lebensqualität, sondern auch durch die Nachbarschaft zur Schweiz und die Universität als Wirtschafts- und Wissenschaftsstandort aus.

info@annette-de-groot.de Dr. Tatjana Wolf, 2. Vorsitzende Selbsthilfe Vereinigung chronischer Schmerz e.V. Sigismundstr. 16 (Konzil Kanzlei), 78462 Konstanz Tel. 07531/ 282 100 wolf@konzil-kanzlei.de

Kontakt: Tel. 0174/3170094

agger(at)freenet.de

Der Landesausschuss der Ärzte und Krankenkassen für Baden-Württemberg hat für die Region Hochrhein-Bodensee eine Unterversorgung in der rheumatologischen Versorgung im Umfang von 3,5 rheumatologische festgestellt.

Buhlenweg 31, 78467 Konstanz Tel. 07531/73913

Immunologisches Labor vorhanden.

Piepenbrink 6 27283Verden

Ein Patientenaufruf

Annette de Groot, 1. Vorsitzende Selbsthilfe Vereinigung chronischer Schmerz e.V.

In zentralgelegenem Fachärztehaus.

Einzugsbereich Trier und Umgebung.

Praxis Dres. Dinkler/Ackermann

Rheumatologen für Konstanz – Niederlassung ohne Praxiskauf

Haben wir Ihr Interesse geweckt?

InternistischRheumatologische Schwerpunktpraxis abzugeben.

Nachfolge in Darmstadt gesucht Bei Interesse melden Sie sich bitte unter: BAG Dr. med. Johannes Häntsch Dr. med. Thomas Busch Innere Medizin-Rheumatologie Eschollbrücker Str. 26 64295 Darmstadt Tel. 06151-3919203 j.haentsch@t-online.de

Nachfolge für Schwerpunktpraxis in Überlingen/Bodensee Kontaktaufnahme für nähere Informationen: Dr. Johannes Mattar Zum Hecht 1, 88662 Überlingen Tel. 07551/970934 dr.mattar@t-online.de

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE

Prof. Dr. Andreas Krause übernimmt Präsidentschaft Mit Beginn dieses Jahres übernimmt Prof. Dr. Andreas Krause für zwei Jahre die Präsidentschaft der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh). Prof. Krause ist Chefarzt der Abteilung für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Osteologie sowie Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin am Immanuel Krankenhaus Berlin. Er folgt im Vorstand auf Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, der das Amt in den Jahren 2019 und 2020 innehatte. Als amtierender Präsident der DGRh richtet Prof. Krause im Jahr 2022 auch den DGRh-Kongress in Berlin aus.

Wissenschaftlich beschäftigte sich Prof.

Krause schwerpunktmäßig mit infektassoziierten rheumatischen Erkrankungen, insbesondere der Lyme-Borreliose. Seine Interessensgebiete liegen im Bereich der Beteiligung der Lunge bei rheumatischen Erkrankungen und der rheumatologischen Versorgungsforschung. Seit 2019 gehört er dem DGRh-Vorstand an.

Er ist in zahlreichen wissenschaftlichen Organisationen und Gremien aktiv. Seine Veröffentlichungen zählen über 100 Originalpublikationen, Übersichtsarbeiten und Buchkapitel.

Prof. Dr. med. Andreas Krause

Satzungsgemäß wechselt der Vorstand der DGRh nach der Wahl zum neuen Jahr. In das Amt des 1. Vizepräsidenten

folgte am 1. Januar Prof. Dr. Christof Specker, Essen. Als 2. Vizepräsident rückt der bisherige Präsident nach: Prof. Dr.

Hendrik Schulze-Koops, München. Er löst Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz, Heidelberg/Baden-Baden, ab, der aus dem Vorstand ausscheidet. In die Position der Sprecherin der Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren (AGRZ), bisher von Prof. Specker bekleidet, ist PD Dr. Rebecca FischerBetz, Düsseldorf, gewählt. Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Junge Rheumatologie (AGJR) ist fortan Dr. Martin Krusche, Berlin, der PD Dr. Philipp Sewerin ablöst. Kassenführer bleibt Prof. Dr. Jürgen Braun, Herne. Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Kompetenznetz Rheuma bleibt Prof. Dr. Ulf Wagner, Leipzig. Generalsekretärin bleibt Anna Julia Voormann, Berlin. m

Warnung vor Fehlinformationen über „Corona-Impfung“ Die DGRh warnt vor Informationen, die von einer SARS-CoV-2-Impfung von Menschen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen abraten, nachdem die Fachgesellschaft dazu vermehrt verunsicherte Anfragen erreichten. Anlass geben Falschinformationen seitens Landesregierungen, Krankenkassen und Medien. Diese kommunizieren, dass eine Impfung gegen SARS-CoV-2 für Rheumapatienten risikobehaftet und damit nicht in Anspruch zu nehmen sei. Dies trifft nicht zu! Die DGRh empfiehlt ausdrücklich die Impfung von Menschen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen.

Der SARS-CoV-2-Impfstoff BNT162b2 von Biontech ist ab 16 Jahren zugelassen, der Moderna-Impfstoff ab 18. Das schließt Patienten mit chronischen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen ebenso ein wie jene unter immunsuppressiver Therapie. Die Impfstoffe sind zwar für diese Patienten noch nicht systematisch getestet. Erfahrungen mit anderen Totimpfstoffen zeigen aber, dass die Impfungen auch bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen in aller Regel sicher und wirksam durchführbar sind, erläutert DGRh-Präsident Prof. Dr. Andreas Krause, Berlin. Es

sei also auch aus juristischer Sicht zulässig, Rheumapatienten mit den zugelassenen Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 zu impfen. Die Falschinformationen zur Impfung sind nicht nur unbegründet, sie sind sogar potenziell lebensgefährlich für die Betroffenen, denen man die Impfung verwehrt, so Krause. Die Ständige Impfkommission (STIKO) rät sogar generell, immunsupprimierte Patienten vorrangig zu impfen. Einzige Gegenanzeige wäre eine Überempfindlichkeit gegenüber einem der Inhaltsstoffe des Impfstoffs.

Auch Schwangere sollten zurzeit nicht geimpft werden.

Die DGRh empfiehlt wie die STIKO dringend die Impfung von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Das gilt jetzt schon vor allem für Menschen, die aufgrund ihres Alters zusätzlich gefährdet sind. Die DGRh warnt davor, weitere Fehlinformation zu verbreiten. Die Fachgesellschaft befürwortet zudem, zügig gezielte Impf-Studien für Menschen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen aufzunehmen. m

Quelle: Pressemitteilungen der DGRh, 11. Januar 2021

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

DEUTSCHE GESELLSCHAFT FÜR RHEUMATOLOGIE

Empfehlungen zur Impfung gegen SARS-CoV-2 bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen Die Ad-hoc-Kommission COVID-19 und der Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) haben sich erneut mit dem Thema Impfung gegen SARS-CoV-2 befasst und aktualisierte Empfehlungen für Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) ausgesprochen.

Stand Mitte Februar gibt es weiterhin keine Studiendaten zur Sicherheit und Effektivität der verschiedenen SARS-CoV2-Vakzine speziell bei Patienten mit ERE bzw. solchen unter einer immunsuppressiven/immunmodulierenden (IS/IM)Therapie. Immunkompromittierte Patienten waren von den Phase-III-Studien der Impfstoffe von BioNTech, Moderna und AstraZeneca ausgeschlossen, entsprechend wurden bis dato nur wenige mit einem dieser Vakzine geimpft.

Was es zu beachten gilt Alle derzeit gegen SARS-CoV-2 zugelassenen Vakzine sind Nicht-Lebendimpfstoffe und somit bei Patienten mit ERE und solchen unter IS/IM-Therapie uneingeschränkt einsetzbar.

Klassische Totimpfstoffe gegen SARS-CoV-2, die sich in Entwicklung befinden, sind Vakzine auf der Grundlage adjuvantierter Proteine. Vakzine auf der Grundlage nicht-replizierbarer Vektoren (AstraZeneca) und auf der Grundlage von mRNA („mRNA-Vakzine“ von BioNTech und Moderna) werden ebenfalls von den Lebendimpfstoffen unterschieden. Der Einsatz entspricht dem von Totimpfstoffen. Auch „mRNA-Vakzine“ und Vektorimpfstoffe sind also keine Lebendimpfungen. Die mRNA und die in den Vektoren befindliche DNA integrieren sich nicht in das menschliche Genom und es werden keinerlei Substanzen mit dem Vakzin verabreicht, aus denen der geimpfte Organismus komplette oder infektiöse Viruspartikel zusammensetzen könnte. Die Vakzine führen zur temporären Produktion von Virusproteinen, gegen die das Immunsystem potenziell protektive Antikörper produzieren kann.

bestimmtes Vakzin. Daher sollten Patienten mit ERE jeden verfügbaren Impfstoff erhalten unter Berücksichtigung der STIKOEmpfehlungen im Hinblick auf die Altersbegrenzung beim AstraZeneca-Impfstoff (nur für Patienten <65 Jahre). Nach der SARS-CoV-2-Impfung sollten Patienten mit ERE auch weiterhin alle geltenden Abstand-, Hygiene- und Atemschutzmaskengebotsregeln befolgen. Unabhängig von SARS-CoV-2 sollte die Impfung gegen Pneumokokken und insbesondere Influenza gemäß den STIKO-Empfehlungen erfolgen. Daten zu Wechselwirkungen zwischen diesen und anderen bekannten Vakzinen und den SARS-CoV-2-Impfstoffen liegen nicht vor.

Ein Mindestabstand von 14 Tagen vor Beginn und nach Ende der Impfserie gegen SARS-CoV-2 sollte bei anderen Impfungen (mit Ausnahme von Notimpfungen) eingehalten werden.

Somit kann der Einsatz sowohl der mRNA- wie auch der Vektorimpfstoffe auch bei Patienten mit ERE und unter IS/IM-Therapie empfohlen werden. Abgesehen von bekannten Allergien gegen Impfstoffkomponenten gibt es keine Kontraindikationen für die COVID-19-Impfung. Das gilt auch für Patienten mit ERE und solche unter einer IS/IM-Therapie. Wenn Patienten mit ERE und unter IS/IM-Therapie keinen ausreichend hohen oder langanhaltenden Titer neutralisierender Antikörper aufbauen, muss ggf. eine Auffrischung oder eine dritte Impfung erwogen werden. Dafür werden Daten der Impfstudien und -beobachtungen kontinuierlich ausgewertet.

Aus grundsätzlichen Überlegungen zur Effektivität sollte die Immunsuppression zum Zeitpunkt der Impfung so gering wie möglich sein. Für SARS-CoV-2 gilt aber, dass das Risiko einer Reaktivierung der rheumatischen Erkrankung nach Absetzen einer IS/IM-Therapie in Abwägung gegen eine potenzielle Verbesserung der Impfantwort als so groß eingeschätzt wird, dass derzeit nicht empfohlen wird, eine bestehende IS/IM-Therapie wegen einer Impfung, deren Verfügbarkeit noch nicht flächendeckend garantiert ist, zu verändern. Als Ausnahme gilt hier die Gabe von lang wirksamen B-Zell-depletierenden Substanzen (Rituximab). Hier sollte unter Abwägung der Gefahr einer Reaktivierung der Grunderkrankung und Erhöhung einer potenziellen Impfantwort ein Pausieren oder die Umstellung auf alternative Therapien erwogen werden. m

Basierend auf den Daten der in Deutschland verfügbaren SARS-CoV-2-Impfstoffe gibt es derzeit keine Präferenz für ein

Quelle: Mitteilung der DGRh, 10. Februar 2021

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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DEUTSCHES COVID-19-RHEUMA-REGISTER

Risikofaktoren für schwere COVID-19-Verläufe identifiziert Bereits wenige Wochen nach dem Auftreten der ersten COVID-19-Fälle in Deutschland hat die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e. V. (DGRh) gemeinsam mit Experten der Universität Gießen das Online-Register „Covid19-rheuma.de“ ins Leben gerufen. In diesem werden COVID-19-Krankheitsverläufe von Patienten mit Rheuma dokumentiert. Eine erste Auswertung der Registerdaten durch PD Dr. Anne Regierer, Berlin, und Dr. Rebecca Hasseli, Bad Nauheim, definiert nun Risikofaktoren für schwere Verläufe, die mit einer rheumatischen Grunderkrankung zusammenhängen.

Im Rahmen der Analyse wurde ein COVID-19-Verlauf dann als schwer gewertet, wenn der jeweilige Patient stationär in eine Klinik aufgenommen werden musste. Innerhalb der Gruppe hospitalisierter Patienten wurde zwischen solchen mit und ohne invasive Beatmung unterschieden. Von 468 Patienten (davon 48 % mit rheumatoider Arthritis, RA) mussten 136 hospitalisiert werden (29 %), 26 benötigten eine Beatmung (5 %), 19 starben.

Ein unabhängiger Risikofaktor für einen schweren Verlauf ist insbesondere das Alter: Über 65-Jährige hatten ein 2,24mal, über 75-Jährige sogar ein 3,94-mal so hohes Hospitalisierungsrisiko. Auch die Art und Anzahl der Komorbiditäten spielte eine Rolle. Besonders häufig wa-

ren Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Odds ratio, OR 3,36), interstitieller Lungenerkrankung und oder COPD (OR 2,79) sowie chronischer Nierenerkrankung (OR 2,96) betroffen.

Damit bestätigen die Daten die auch für die Allgemeinbevölkerung geltenden Erkenntnisse zu SARS-CoV-2. Daneben zeigten sich auch Risikofaktoren, die mit der rheumatischen Grunderkrankung und ihrer Therapie in Verbindung standen. Als Risikogruppe erwiesen sich Patienten, die >5 mg/Tag Glukokortikoide (GK) einnahmen (OR 3,67), sowie Patienten, deren aktuelle Krankheitsaktivität als moderat bis hoch eingeschätzt worden war (OR 1,96).

Der Zusammenhang zwischen einer erhöhten entzündlich-rheumatischen Krankheitsaktivität und einem schweren COVID-19-Verlauf wurde hier zum ersten Mal dokumentiert. Aus den Registerdaten lässt sich daher die dringende Empfehlung ableiten, während der Pandemie auf eine möglichst gute medikamentöse Kontrolle der rheumatischen Grunderkrankung zu achten und wenn möglich auf die dauerhafte Gabe höher dosierter GK zu verzichten. Hier kommt Biologika eine wichtige Rolle zu, um die Krankheitsaktivität wirksam zu kontrollieren und zugleich die GK-Dosis zu senken. m

Quelle: RMD Open 2021; 7: e001464

Aktuelle Bestandsaufnahme zum COVID-19-Register Dem Covid-19-Rheuma-Register wurden seit dem letzten Update im Dezember zusätzlich 400 Fälle von Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und einer COVID-19-Infektion gemeldet und enthielt am 14. Januar 2021 insgesamt 1.004 Fälle.

Um eine fortgesetzte Registrierung wird eindringlich gebeten. Auf der Website www.covid19-rheuma.de lässt sich der aktuelle Stand des Registers jederzeit abrufen.

Die Hälfte der erfassten Covid-19-Fälle im Rheuma-Register wurde aus den Bundesländern Bayern, Nordrhein-Westfalen und Hessen gemeldet. Jeder zweite Patient ist zwischen 50 und 69 Jahre alt, jeder dritte ist unter 50 Jahre alt und jeder fünfte ist über 70. Von den gemeldeten Fällen im Register sind 65 % Frauen und 35 % Männer.

Die häufigsten Diagnosen sind mit 469 Fällen RA (47 %), gefolgt von Spondylarthropathien mit 267 Fällen (27 %) und den Kollagenosen mit 121 Fällen (12 %).

32 Fälle lassen sich einer ANCA-assoziierten Vaskulitis zuordnen, sowie 38 Fälle

anderen Vaskulitiden. Die 93 restlichen Fälle entfallen auf sonstige rheumatische Erkrankungen.

Ein Großteil der registrierten Patienten nimmt immunmodulatorische Medikamente ein, wovon die meisten auf Glukokortikoide (36 %), Methotrexat (37 %) und TNFa-Inhibitoren (22 %) entfallen.

Jeder Neunte nimmt keine antirheumatischen Medikamente zu sich.

Zum Zeitpunkt dieser Erfassung waren im Covid-19-Rheuma Register 766 Patienten (76 %) wieder genesen. Bei 42 Patienten (4 %) verlief die Infektion tödlich.

Von diesen 42 letalen Verläufen hatten 20 Patienten die Diagnose RA, sieben eine ANCA-Vaskulitis, vier eine Kollagenose, je drei eine Psoriasis-Arthritis und systemische Sklerose, zwei Patienten eine Polymyalgia rheumatica sowie ein Patient eine Spondylitis ankylosans.

Insgesamt 742 Patienten (74 %) wurden ambulant und 218 (22 %) stationär behandelt, wovon 46 eine invasive Beatmung erhielten. m

Quelle: DGRh-Mitteilung, 21. Januar 2021

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

RHEUMAPREIS 2021

Jetzt bewerben: Positive Vorbilder gesucht!

Bereits seit 2009 zeichnet die Initiative RheumaPreis Menschen aus, die trotz einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung weiter erfolgreich am Erwerbsleben teilhaben. In diesem Jahr steht die Auszeichnung unter dem Motto „Beruflich gemeinsam in Verantwortung“ – denn neben dem Arbeitnehmer, dem die rheumatische Erkrankung oft einiges abverlangt, sind auch die Arbeitgeber gefordert, für ein rheumagerechtes Arbeitsumfeld und ein offenes, kollegiales und tolerantes Betriebsklima zu sorgen. Arbeitgeber und/ oder Arbeitnehmer, denen das besonders gut gelungen ist, können sich bis zum 30. Juni 2021 um den RheumaPreis bewerben.

Betroffenen möglich, weiter berufstätig zu sein. Einen großen Beitrag kann der Arbeitgeber leisten: In manchen Berufen helfen leicht umsetzbare Maßnahmen wie ein ergonomisch angepasster Büroplatz, ein fester Autostellplatz oder variable Arbeitszeiten und die Bereitschaft, flexibel und verständnisvoll auf die Bedürfnisse des Mitarbeiters zu reagieren.

Vielen Betroffenen und ihren Arbeitgebern sei gar nicht bewusst, dass sie Anspruch auf ein umfangreiches Hilfspaket haben, dass Leistungen für technische Hilfsmittel oder Umschulungen beinhaltet.

Warum stellt ein kompetenttes Autorenteam das Thema Delegation in der Rheumatologie im Rahmen einer Serienbeilage vor?

Diese Veröffentlichungsreihe in der Fachzeitschrift „Rheuma Management“ beleuchtet in drei Ausgaben (Oktober und Dezember 2020, Februar 2021) alle essenziellen Gesichtspunkte einer Etablierung der Delegation, soll jedoch vor allem – das ist das Ziel der Autoren – Wege und Motivation zu einer Realisierung aufzeigen.

Die dritte und momentan letzte Ausgabe liegt dieser Zeitschrift bei.

Die Bewerbung für den RheumaPreis steht jedem berufstätigen Rheumapatienten offen – Einzelpersonen oder Teams, Selbstständigen sowie Auszubildenden oder Angestellten. Auch die Arbeitgeber von entzündlich-rheumatisch Erkrankten können teilnehmen. Der Preis wird von einer unabhängigen Jury vergeben. Das Preisgeld von 3.000 Euro erhält der Arbeitnehmer. Bewerbungsschluss ist der 30. Juni 2021. Die Unterlagen sind unter www.rheumapreis.de abrufbar. m Quelle: Pressemitteilung Initiative RheumaPreis, 9. Februar 2021

Ausgabe 3

von Leistungen in der Rheumatologie

Delegation

Einer sinnvollen Arbeit nachzugehen und beruflich Anerkennung zu finden, ist für die meisten Menschen ein wesentlicher Aspekt ihrer Lebensqualität. Umso dramatischer ist es, dass es mit der Diagnose einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung häufig zu einem Bruch in der Erwerbsbiografie kommt, so Prof.

Dr. Matthias Schneider, Düsseldorf, Mitinitiator des u. a. von DGRh und BDRh getragenen RheumaPreises. Dass es so weit nicht kommen muss, zeigen die vielen Bewerbungen, die jedes Jahr bei der Initiative RheumaPreis eingehen. Mit den heutigen Therapien sei es für die meisten

WIR delegieren – WIR übernehmen

Dr. Kirsten Hoeper Christian Koller Dr. Florian Schuch & Petra Sandner Prof. Dr. Klaus Krüger & Ines Joppa

Dr. Edmund Edelmann Dr. Georg Gauler Patricia Steffens-Korbanka Dr. Martin Welcker

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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BILDGEBENDE DIAGNOSTIK

HLA-B27 und Rückenschmerzen – es muss nicht immer entzündlich sein ANAMNESE: Der 29-jährige Patient stellte sich zur rheumatologischen Abklärung vor. Er berichtet über seit mehreren Jahren bestehende, vor allem bei Belastung auftretende Rückenschmerzen lumbo- und iliosakral links. Es erfolgten wiederholt orthopädische Konsiliaruntersuchungen. Zur weiteren Abklärung wurde ein MRT des Beckens und der ISG (ohne KM) durchgeführt. Dabei ergab sich der Verdacht auf eine ISG-Arthrose.

Therapien mit NSAR (Ibuprofen, Diclofenac etc.) hätten nur zu einer geringen und nicht andauernden Besserung geführt. Kein entzündlicher Wirbelsäulenschmerz. Keine Uveitis, keine Psoriasis und keine CED. Bekanntes Asthma bronchiale sowie Trichterbrust.

KLINISCHER BEFUND: 178 cm, 84,5 kg.

Gelenkstatus: Die Rotation im Bereich der Hüftgelenke altersentsprechend.

Wirbelsäulenstatus: LWS – Schober lumbal 10/14 cm, Finger-Bodenabstand 30 cm. Druckschmerz rechts gluteal.

LABOR: CRP <5 mg/l (Norm bis 5 mg/l), BKS 5/h, Hb 15 g/dl, RF neg., ccP-Ak neg., ANA neg., HLA-B27 positiv.

DIAGNOSE: Lumbosakrale Übergangsanomalie mit Sakralisation des 5. LWK BEMERKUNGEN: Im lumbosakralen Übergangsbereich werden nicht selten

anatomische Anomalien, meist als Zufallsbefunde, radiologisch diagnostiziert.

Unter einer Sakralisation versteht man die knöcherne Vereinigung des letzten Lendenwirbels (L5) mit dem Os sacrum ohne dazwischenliegende Bandscheibe.

Die Verschmelzung des ersten Steißbeinwirbels mit dem kaudalen Ende des Os sacrum bezeichnet man ebenfalls als Sakralisation. Letztere kann entweder teilweise, d. h. wie im vorliegenden Fall asymmetrisch als Hemisakralisation, oder komplett (symmetrisch) erfolgen.

Eine asymmetrische Sakralisation kann zu einer Skoliose führen.

Eine Sakralisation eines Lendenwirbels findet man bei ca. 6-16 % der Bevölkerung. In den meisten Fällen bleibt eine Sakralisation klinisch unbemerkt und ist oft ohne Krankheitswert. In Einzelfällen kommt es infolge der durch die Anomalie bedingten Fehlstellung und Fehlhaltung der Wirbelsäule zu chronisch-rezidivierenden Rückenschmerzen. Beschrieben werden im Einzelfall auch mehrere knöcherne Anomalien beim individuellen Patienten. Die vorhandene Trichterbrust könnte Ausdruck einer weiteren Knochenanomalie sein.

THERAPIE: Nach Ausschluss einer entzündlichen oder degenerativen Ursache der Schmerzsymptomatik wurde dem Patienten zur regelmäßiger Krankengymnastik und Physiotherapie geraten. m

RÖNTGEN: Abb. 1a: Röntgen LWS ap (12/2020): Die Wirbelsäule kommt achsengerecht zur Darstellung. Die Wirbelkörper erscheinen nicht höhengemindert. Keine Zeichen der Spondylitis oder Sakroiliitis. Übergangsanomalie links mit Sakralisation des 5.

Lendenwirbelkörpers und lumbosakralen waagerechten Gelenkspalt. Abb. 1b: Röntgen LWS seitlich (12/2020): Steilstellung mit angedeuteter Kyphosierung der LWS. Bandscheibenraum L5/S1 beginnend verschmälert, die übrigen Bandscheibenräume intakt.

Prof. Dr. med. Herbert Kellner Facharzt für Innere Medizin, Rheumatologie, Gastroenterologie und Physikalische Medizin Romanstr. 9, 80639 München

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Filgotinib: Phase-III-Studie FINCH-3 publiziert Mit Filgotinib wurde kürzlich der vierte Januskinase (JAK)-Inhibitor zugelassen, der ähnlich wie Upadacitinib präferenziell JAK-1 hemmt. Die Zulassung basierte primär auf den beiden Phase-III-Studien FINCH-1 und -2 zu Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die zuvor auf csDMARDs, meist Methotrexat (MTX), bzw. auf bDMARDs versagt hatten. Kürzlich wurde nun auch die randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase-III-Studie FINCH-3 von René Westhovens, Leuven (Belgien), und Kollegen online publiziert. Auch wenn Filgotinib hier außerhalb der Zulassung bei in Bezug auf MTX therapienaiven Patienten mit früher RA geprüft wurde, ist die Studie durchaus von Interesse.

In der zuvor auf dem EULAR-Kongress 2019 erstpräsentierten Phase-III-Studie wurden 1.252 Patienten mit früher, mäßig bis schwer aktiver RA (im Mittel 53 Jahre, 77 % Frauen, Krankheitsdauer im Mittel 2,2 Jahre, SJC/TJC 16 bzw. 26, DAS28-CRP 5,7, 36 % orale Steroide zu Baseline), die entweder noch MTX-naiv waren oder nur eine limitierte MTX-Exposition (<3 Dosen ≤25 mg) hatten, im Verhältnis 2:1:1:2 auf Filgotinib 1x 200 oder 1x 100 mg/Tag in Kombination mit MTX (bis zu 20 mg/Woche) oder Filgotinib 200 mg oder MTX ( jeweils als Monotherapie) für bis zu 52 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 24 unter Filgotinib 200 mg plus MTX versus MTX-Monotherapie, in Woche 24 hierarchisch getestete wichtige sekundäre Endpunkte waren unter anderem das ACR20-Ansprechen (Filgotinib 100 mg plus MTX versus MTX-Monotherapie), der ΔHAQ-DI und eine DAS28-CRP-Remission ≤2,6.

Hohe Ansprechraten in Woche 24 In Woche 24 erreichten signifikant mehr Patienten unter Filgotinib 200 mg plus MTX (81,0 %; p<0,001) und Filgotinib 100 mg plus MTX (80,2 %; p=0,017) ein ACR20-Ansprechen im Vergleich zur MTX-Monotherapie (71,4 %), Filgotinib 200 mg alleine (78,1 %; p=0,058) war allerdings nur im Trend besser

100

*p<0,05 vs. MTX-Monotherapie **p<0,001 vs. MTX-Monotherapie

81,0** 80,2*

ACR20-Ansprechen (%)

80

78,1 71,4

60

40 Filgotinib 200 mg + MTX (n=416) Filgotinib 100 mg + MTX (n=207) Filgotinib 200 mg (n=210) MTX (n=416)

20

0

2

4

8

12

16

20

als die MTX-Monotherapie (Abb.), weshalb für die FilgotinibMonotherapie die weitere hierarchische Testung gestoppt wurde. In Anbetracht der raschen Wirksamkeit von Filgotinib ab Woche 2 (bis Woche 20 war auch die Monotherapie im ACR20 noch signifikant besser) könnte dieser Befund einem späteren Wirkeintritt von MTX oder dem hohen MTX-Ansprechen geschuldet sein. Die beobachteten Effekte für den primären und die anderen Endpunkte wurden bis Woche 52 aufrechterhalten.

Klarer waren die Unterschiede im ACR50/70-Ansprechen in Woche 24 (61,5, 57,0 und 58,1 vs. 45,7 % bzw. 43,8, 40,1 und 40,0 vs. 26,0 %). Deutlich und durchweg signifikant waren in Woche 24 die Differenzen im ΔHAQ-DI (-0,94, -0,90 und -0,89 vs.

-0,79) und vor allem beim Erreichen einer DAS28-CRP-Remission (54,1, 42,5 und 42,4 vs. 29,1 %). Ein ähnliches Bild zeigte sich auch für verschiedene Patient-reported Outcomes (SF-36 PCS, FACIT-F). Ein klares Plus für Filgotinib war zudem für die röntgenologische Progression gemäß dem modifizierten Total Sharp/van der Heijde-Score (mTSS) in Woche 52 erkennbar (0,21, 0,27, 0,23 vs. 0,74). Im Hinblick auf das Sicherheitsprofil gab es keine großen Überraschungen, schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten in allen vier Behandlungsarmen vergleichbar häufig auf (6-8 %), gleiches galt bis Woche 52 für alle (36-38 %) und schwere Infektionen (1-2 %).

In der Gesamtschau bestätigte Filgotinib die in den beiden anderen Phase-III-Studien dokumentierte gute Wirksamkeit jetzt auch in einem weitgehend therapienaiven Patientenkollektiv mit früher RA. Vorteile zeigten sich insbesondere in Kombination mit MTX. Für Filgotinib 200 mg alleine wurde der Nachweis einer signifikanten Überlegenheit gegenüber der MTXMonotherapie im ACR20 knapp verpasst, bei ambitionierteren Endpunkten (ACR50/70, Remission) waren die Unterschiede deutlicher, ebenso in der Röntgenprogression. Dennoch waren die Effekte von MTX beachtlich, sodass kein Anlass besteht, die Therapieempfehlungen in der EULAR- und DGRh-Leitlinie zugunsten eines Therapiestarts mit MTX zu ändern. m

24

Studienwoche

Abb.: FINCH-3-Studie: ACR20-Ansprechen bis Woche 24 auf Filgotinib 100 oder 200 mg + MTX sowie Filgotinib 200 mg oder MTX als Monotherapie

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219213

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Rituximab vs. Tocilizumab: Ergebnisse der R4RA-Studie Trotz zielgerichteter bMARD-Therapien zeigen weiterhin etwa 40 % aller Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) ein schlechtes klinisches Ansprechen. Da über 50 % der Patienten wenige oder keine CD20 B-Zellen in der Synovialflüssigkeit aufweisen, könnte nach Anti-TNF-Versagen der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor effektiver als Rituximab sein. Getestet wurde diese Hypothese von Costantino Pitzalis, London (Großbritannien), und Kollegen der europäischen R4RA-Studiengruppe.

In die 48-wöchige, Biopsie-geleitete, open-label, randomisiert-kontrollierte Phase-IV-Studie R4RA wurden in 19 Zentren in fünf Ländern 164, die ACR/EULARKlassifikationskriterien 2010 erfüllende RA-Patienten ≥18 Jahre nach Anti-TNFVersagen eingeschlossen. Nach einer Synovia-Biopsie histologisch bzw. nach RNA-Sequenzierung des Biopsats als B-Zell-reich oder -arm stratifiziert wurden sie im Verhältnis 1:1 auf zwei 1.000 mg Rituximab-Infusionen (2-WochenIntervall) oder i.v. 8 mg/kg Tocilizumab alle 4 Wochen randomisiert. Ziel war der Nachweis einer Überlegenheit von To-

cilizumab in der B-Zell-armen Population in Woche 16, primärer Endpunkt war eine Verbesserung im Clinical Disease Activity Index um 50 % (CDAI50 %) ab Baseline.

Bei den histologisch als B-Zell-arm klassifizierten Patienten zeigte sich keine signifikante Differenz im CDAI50 % zwischen der Rituximab- und TocilizumabGruppe (45 vs. 56 %; p=0,31), sehr wohl aber bei den nach RNA-Sequenzierung klassifizierten Patienten (36 vs. 63 %; p=0,035). Bezüglich aller und schwerer unerwünschter Ereignisse (70 vs. 80 %

bzw. 7 vs. 10 %) gab es keine relevanten Unterschiede. Somit zeigte die auf RNASequenzierung basierende Stratifizierung eine stärkere Assoziation mit dem klinischen Ansprechen. Bei Patienten mit keiner oder geringer B-Zell-Expression in der Synovia war Tocilizumab überdies signifikant wirksamer als Rituximab. Die interessanten Ergebnisse müssen noch unabhängig bestätigt werden – bis sie für den Praxisalltag wirklich relevant werden, dürfte also noch einige Zeit ins Land ziehen. m Quelle: Lancet 2021; 397(10271): 305-317

Erfolgreicher Wechsel von JAK- auf TNFα-Inhibitor Die randomisierte, doppelblinde, aktiv- und placebokontrollierte Phase-III-Studie SELECT-COMPARE zum Vergleich des präferenziellen Januskinase (JAK)-1-Inhibitors Upadacitinib mit Adalimumab bei auf Methotrexat (MTX) versagenden RA-Patienten stellte eine internationale Studiengruppe um Roy Fleischmann, Dallas (USA), vor. Erfasst wurde in der Analyse bei Patienten mit keinem oder unzureichendem Ansprechen auf das ts- bzw. bDMARD die Effektivität und Sicherheit eines Wechsels von Upadacitinib auf Adalimumab oder umgekehrt.

Während die Umstellung von bDMARDs auf tsDMARDs viel praktiziert wird, fehlte es zuvor noch an Daten zum umgekehrten Vorgehen. In SELECT-COMPARE waren Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX auf Upadacitinib 1x 15 mg/Tag (n=651), Placebo (n=651) oder s.c. Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (n=327) randomisiert worden. Im Rahmen eines Treat-to-target-Studiendesigns erfolgte ohne vorheriges Washout eine verblindete Rescue-Therapie bei einer Verbesserung im SJC und TJC ≤20 % nach 14, 18 oder 22 Wochen (Non-Responder) oder in Woche 26 im Falle eines Clinical Disease Activity Index (CDAI) >10 (Incomplete-Responder). Insgesamt 39 % (252/651) und 49 % (159/327) der initial auf Upadacitinib respektive Adali-

mumab randomisierten Patienten wechselten („Rescue“) auf die jeweils andere Therapie (19 vs. 24 % vor und 19 vs. 25 % in Woche 26) – recht gut die Hauptergebnisse der SELECT-COMPARE-Studie mit fast durchweg höheren Ansprechbzw. Remissionsraten unter Upadacitinib in Woche 12 und 26 widerspiegelnd.

In beiden Switch-Gruppen (von Adalimumab auf Upadacitinib und vice versa), und zwar sowohl in Non-Respondern als auch inkompletten Respondern, wurden Verbesserungen der Krankheitsaktivität 3 und 6 Monate nach dem Rescue dokumentiert. Eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) im CDAI ≤10 erreichten 6 Monate nach erfolgtem Rescue 36 vs.

47 % der Non-Responder bzw. 45 vs. 58 %

der inkompletten Responder, die zu den jeweiligen Zeitpunkten auf Adalimumab respektive Upadacitinib wechselten. Eine CDAI-Remission ≤2,8 nach 6 Monaten erreichten 5 vs. 14 % bzw. 5 vs. 16 %, eine DAS28-Remission 19 vs. 31 % bzw. 23 vs.

36 %. Ein fast identisches Bild ergibt sich für das Ansprechen gemäß ACR20 (59 vs. 75 % bzw. 77 vs. 87 %), ACR50 (26 vs.

49 % bzw. 47 vs. 63 %) und ACR70 (12 vs.

24 % bzw. 19 vs. 39 %). Der Switch war also in beide Richtungen erfolgreich und ohne vorherigem Wash-out möglich, mit allerdings höheren Ansprechraten beim Wechsel auf den JAK-1-Inhibitor. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218412

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Zwei Strategien der Therapiedeeskalation im Vergleich Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die unter Etanercept und Methotrexat (MTX) eine Remission erreicht haben, stellt sich die Frage nach einer Deeskalation hin zu einer Monotherapie. In der internationalen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten SEAM-RA-Studie wurde bei RA-Patienten in anhaltender, stringenter Remission von Jeffrey R. Curtis, Birmingham (USA), und Kollegen untersucht, ob sich diese bei Weglassen von Etanercept oder MTX aufrechterhalten lässt.

Eingeschlossen wurden 371 RA-Patienten, die unter Etanercept 50 mg/Woche plus MTX 10-25 mg/Woche die ACR/ EULAR-Remissionskriterien (SDAI ≤3,3) nach einer 24-wöchigen Open-labelPhase erreicht hatten. Nach 24 Wochen wurden die 253 (68,2 %) in Remission gebliebenen Patienten (im Mittel 55,6 Jahre, Krankheitsdauer 10,3 Jahre, MTXDosis 16,3 mg, SDAI 1,3) für 48 Wochen doppelblind im Verhältnis 2:2:1 auf den Entzug von Etanercept (MTX-Mono) oder MTX (Etanercept-Mono) oder Fortführung der Kombination randomisiert.

Patienten mit Krankheitsverschlechterung, definiert als SDAI >11 zu jeder Zeit oder SDAI >3,3 und ≤11 bei 2 konsekutiven Visiten in ≥2-wöchigem Abstand oder bei ≥3 separaten Visiten, erhielten

die Kombination als Rescue-Therapie und wurden als Non-Responder gewertet. Primärer bzw. sekundärer Endpunkt in Woche 48 war der Anteil von Patienten in Remission ohne Verschlechterung im Etanercept- vs. MTX-Monotherapie-Arm bzw. im Kombinations- vs. MTX-Monotherapie-Arm. In Woche 48 blieb die SDAI-Remission signifikant häufiger unter der Etanercept- vs. MTX-Monotherapie erhalten (49,5 vs. 28,7 %; p=0,004) und auch häufiger unter fortgeführter Kombinationstherapie vs. MTX-Monotherapie (52,9 vs. 28,7 %; p=0,006). Die Zeit bis zu einer Verschlechterung war kürzer unter der MTX-Monotherapie im Vergleich zu sowohl der Etanercept-Monotherapie als

auch der fortgeführten Etanercept/MTXKombination ( je p<0,001). Bei Patienten mit erforderlicher Rescue-Therapie erreichten 71, 75 und 80 % unter der MTXoder Etanercept-Monotherapie oder im Kombinationsarm wieder eine SDAI-Remission bis Woche 48. Im Ergebnis bot nach anhaltender SDAI-Remission die Etanercept- gegenüber der MTX-Monotherapie ein geringeres Risiko für einen Remissionsverlust und war fast gleichauf mit der Kombination. Da sich nach Wiederaufnahme letzterer in 75-80 % der Fälle wieder eine Remission einstellte, scheint insbesondere das Absetzen von MTX vertretbar zu sein. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41589

First-line-Biologika in der Praxis: Kaum Unterschiede Anhand prospektiver, die Praxisrealität widerspiegelnder Daten des CORRONA-Registers untersuchten Dimitrios A. Pappas, New York (USA), und Kollegen den Einsatz verschiedener bDMARDs (und tsDMARDs) als First-line-Therapien nach dem Versagen konventioneller csDMARDs wie Methotrexat sowie potenzielle Faktoren, die das jeweilige Ansprechen beeinflussen.

In die Analyse mit Propensity ScoreMatching gingen 4.816 erwachsene RA ein mit einem CDAI-Score >2,8 zu Baseline, validen Follow-up-Daten in Monat 12 und keinem vorherigen Gebrauch von bDMARDs und tsDMARDs. Die Endpunkte wurden ein Jahr nach Therapiebeginn mit einem TNFα-Inhibitor (Adalimumab, Etanercept, Certolizumab pegol, Golimumab oder Infliximab) im Vergleich zu Nicht-TNF-Biologika bzw. einem JAK-Inhibitor (Abatacept, Tocilizumab, Rituximab oder Tofacitinib) erfasst und schlossen den CDAI, DAS28, PROs wie den HAQ-DI, EQ-5D-Score, Schlaf, Ängstlichkeit, Morgensteifigkeit und Fatigue sowie die Raten einer Anämie ein.

Zu beachten ist, dass deutlich mehr Patienten neu auf eine Anti-TNF-Therapie (vor allem Adalimumab und Etanercept) und relativ weniger auf Tocilizumab, Rituximab oder auch Tofacitinib eingestellt wurden.

Im Ergebnis zeigten sich für keinen der genannten Endpunkte signifikante Unterschiede zwischen TNFα-Inhibitoren und Nicht-Anti-TNF-Therapien als Erststrategie mit Ausnahme einer etwas niedrigeren Inzidenzrate für Anämien in der Anti-TNF-Gruppe (19,04 vs. 24,01 pro 100 Patientenjahre; p=0,03). Die Aussagekraft dieses Befundes dürfte eher limitiert und auch der geringen Patien-

tenzahl auf Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitoren geschuldet sein. Auch wurden keine Baseline-Charakteristika identifiziert, die mit einem signifikant besseren Ansprechen auf die eine oder andere First-line-Biologika-Strategie verbunden waren. Angesichts des großen Aufwands stellt sich die Frage, ob der breit angelegte Real-World-Vergleich (TNF- vs.

Nicht-TNF) viel Sinn gemacht hat. Letztlich bleibt es sinnvollerweise weiterhin bei einer individuellen Entscheidung gemäß der ärztlichen Einschätzung und Patientenpräferenz. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; 80(1): 96-102

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RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Auch niedrig dosierte Glukokortikoide mit Risiko verbunden Primär zu Therapiebeginn und im Schub eingesetzte Glukokortikoide (GK) werden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) im Praxisalltag häufig in niedriger Dosierung weitergeführt – auch Gewöhnungseffekte spielen hier eine Rolle. Die neue ACRLeitlinie zur RA empfiehlt aufgrund der damit verbundenen Langzeitrisiken sogar, beim Therapiestart möglichst ganz auf GK zu verzichten (und schießt dabei weit über das Ziel hinaus). Auf dem ACR Convergence 2020 berief man sich dabei auch auf eine in diesem Rahmen von französischen Rheumatologen um Bernard Combe, Montpellier, vorgestellte 10-Jahres-Analyse der prospektiven ESPOIR-Früharthritis-Kohorte, die kurz darauf online publiziert wurde.

Die Analyse umfasste 608 Patienten mit früher RA (79 % Frauen, mittleres Alter 47,5 Jahre) der bekannten ESPOIR-Kohorte, bei denen über 10 Jahre hinweg das Sicherheitsprofil von GK erfasst wurde. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen mit und ohne mindestens eine GK-Therapie während des Follow-up stratifiziert. Primäres Outcome war ein Komposit aus Tod, kardiovaskulären (CV) Erkrankungen, schweren Infektionen und Frakturen, das mit einem gewichteten, zeitabhängigen Cox-Analysemodell mit Propensity Scoring berechnet wurde.

65 % der Patienten erhielten Low-Dose GK (median 1,9 mg/Tag), die gemittelte kumulative Prednison-Dosis betrug 8.468 mg über im Mittel 44,6 Monate.

Insgesamt wurden 95 Ereignisse verzeichnet, darunter 10 Todesfälle, 18 CVErkrankungen, 35 schwere Infektionen und 32 Frakturen. Bei Patienten mit GKTherapie kam es häufiger zu diesen Ereignissen als bei solchen ohne GK (n=71 vs. 24; p=0,035). Die höchste kumulative GK-Exposition (≥8,4 g) war signifikant mit dem höchsten Risiko für das Auftreten des primären Komposit-Outcomes (24,3 %; p=0,007), CV-Erkrankungen (7,9 %; p=0,001) und schweren Infektionen (9,9 %; p=0,024) assoziiert. Das Risiko für Ereignisse über die Zeit war signifikant assoziiert mit GK, Alter, Hypertonie und ESR. Das mit der GK-Einnahme verbundene Risiko steigerte sich deutlich von der ersten Follow-up-Visite nach 12

Monaten (Hazard ratio, HR 0,46; 95% KI 0,23-0,90) bis zur letzten nach 10 Jahren (HR 6,83; 95% KI 2,29–20,35).

Die 10-Jahres-Analyse ergab somit langfristig ein Dosis- und zeitabhängig auch mit Low-Dose GK assoziiertes Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse. Daraus wie der ACR eine möglichst komplette Vermeidung von GK zu Therapiebeginn abzuleiten, erscheint dennoch fragwürdig – die Forderung nach einem möglichst raschen und konsequenten Ausschleichen wird durch diese Daten aber sehr wohl gestützt. m Quelle: Rheumatology 2020; doi: 10.1093/rheumatology/keaa850

Orale Glukokortikoide und PPI: eine riskante Kombination Viele RA-Patienten nehmen neben oralen GK auch Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) ein, die gleichfalls mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen assoziiert sind. Niederländische Experten um Frank de Vries, Utrecht, untersuchten in einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie jetzt das sich durch gleichzeitige Einnahme von GK und PPI ergebende Risiko für osteoporotische Frakturen bei RA-Patienten.

In die Studie eingeschlossen wurden 12.351 RA-Patienten ≥50 Jahre (im Mittel 68 Jahre, 69 % Frauen) aus dem „Clinical Practice Research Datalink“ zwischen 1997 und 2017. Dabei wurde die Exposition auf orale GK und PPI stratifiziert nach gegenwärtiger (<6 Monate), rezenter (7– 12 Monate) oder früherer Einnahme (>1 Jahr), der durchschnittlichen sowie kumulativen Dosis und der Einnahmedauer. Das Risiko für osteoporotische Frakturen (Hüfte, Lendenwirbel, Humerus, Vorderarm, Becken und Rippen) wurde mit zeitabhängigen, Cox-proportionalen Regressionsmodellen abgeschätzt, die

auf Lebensstilfaktoren, Komorbiditäten und Komedikationen adjustiert wurden.

Es traten 1.411 Osteoporose-bedingte Frakturen auf. Die Einnahme von GK plus PPI war gegenüber deren Nichtgebrauch mit einem höheren Risiko verbunden (adj.

Hazard ratio, HR 1,60, 95% KI 1,35-1,89).

Dies unterschied sich signifikant vom durch GK oder PPI alleine verursachten Risiko für Osteoporose-assoziierte Frakturen (adj. HR je 1,2). Für individuelle Lokalisationen dieser Frakturen fand sich fast stets eine signifikante Assoziation für GK plus PPI. Bei den Patienten,

die sowohl GK als auch PPI einnahmen, zeigte sich jedoch kein weiterer Anstieg des Frakturrisikos bei höherer Tagesdosis oder Einnahmedauer des PPIs. Als Ergebnis bleibt somit bei paralleler Einnahme eine Interaktion mit erhöhtem Risiko von osteoporotischen Frakturen.

Bei RA-Patienten, bei denen eine Verordnung von GK und PPI erforderlich ist, bedarf es daher einer besonders strikten Erfassung des Frakturrisikos. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218758

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ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

JAK-Inhibitoren: Was es zu beachten gilt Mit der steigenden Zahl zugelassener Januskinase (JAK)-Inhibitoren für eine Reihe von Indikationen sah eine 29-köpfige internationale Expertengruppe um Josef S. Smolen, Wien (Österreich), und Peter Nash, Gold Coast (Australien), bestehend aus Rheumatologen und anderen Facharztgruppen, die Notwendigkeit, ein Konsensus-Statement („Points to consider“) zu deren Einsatz im klinischen Alltag zu formulieren.

Basierend auf einem systematischen Literaturreview entwickelte und verständigte sich das Gremium auf 4 generelle Prinzipien und 26 „points to consider” zu den Themen Indikationen, Dosierungen/ Komedikationen, Kontraindikationen, Screenings vor Therapiebeginn/Risiken, Labor- und klinische Follow-up-Untersuchungem sowie unerwünschte Ereignisse. Zu den vier Grundprinzipien zählen eine „shared decision“ mit Nutzen/Risiko-Abwägung und der Einsatz von JAKInhibitoren gemäß Leitlinien und unter Beachtung der Fachinformationen. Es werden keine Aussagen dazu getroffen, wann im Verlauf diese eingesetzt werden sollen.

Indiziert sind JAK-Inhibitoren derzeit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA), die auf csDMARDs und/oder bDMARDs versagt haben (auf nicht-rheumatologische Erkrankungen wird hier nicht eingegangen). Es gibt bis dato keine direkte Evidenz für die Überlegenheit eines JAKInhibitors gegenüber einem anderen in Bezug auf Effektivität und Sicherheit.

Einzusetzen sind die empfohlenen Dosierungen für die jeweiligen Indikationen. Bei Patienten >70 Jahre, signifikant eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und/oder dem Risiko für Medikamenten-Interaktionen oder aufgrund anderer Komorbiditäten sollten (gemäß der Fachinformation) Dosisanpassungen erwogen werden. Im Hinblick auf die Komedikation sollen die indikationsspezifischen Empfehlungen befolgt werden, bei RA sollen nach Zugabe des JAK-Inhibitors csDMARDs fortgeführt werden, wenn der Patient letztere toleriert. Bei RA-Patienten in anhaltender CDAI- oder Boolean-Remission kann eine Dosisre-

duktion des JAK-Inhibitors bei laufender csDMARD-Therapie erwogen werden.

Zu beachtende Kontraindikationen sind schwere aktive (oder chronische) Infektionen inklusive Tuberkulose (Tb) und opportunistischen Infektionen, vorliegende Malignitäten, schwere Organdysfunktionen wie schwerwiegende Leber- (Child-Pugh C) oder Nierenerkrankungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie rekurrierende venöse Thromboembolien (VTE; falls nicht antikoaguliert).

Das Screening vor Therapiestart beinhaltet Anamnese und körperliche Untersuchung sowie Routine-Labortests mit vollem und Differential-Blutbild, Leberwerten, v. a. Transaminasen, Nierenfunktion und Lipidspiegeln ca. 3 Monate nach Therapiebeginn (und möglichst vor der Therapie, falls aktuelle Werte unbekannt); eine CK-Bestimmung wird nicht empfohlen. Hinzu kommen Tests auf Hepatitis B und C, auf HIV in Hochrisikogruppen und ein TB-Screening nach nationalen Leitlinien. Zu erfassen und aktualisieren ist der Impfstatus. Berücksichtigt werden sollten VTE-Risikofaktoren, insbesondere frühere VTE in der Anamnese.

Im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse wird festgestellt, dass schwere Infektionen ähnlich häufig sind wie unter bDMARDs, opportunistische Infektionen inklusive Tb und Herpes zoster häufiger gegenüber bDMARDs; das Risiko für Infektionen kann durch eine Reduktion oder das Absetzen begleitender Glukokortikoide verringert werden. Das Risiko für Malignitäten scheint nicht erhöht zu sein, für Hautkrebs kann dies aber nicht ausgeschlossen werden. Lymphopenien,

Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämie können auftreten. Ein erhöhtes VTE-Risiko wurde bei RA-Patienten in einer Studie unter Tofacitinib 2x 10 mg/Tag (vs. Etanercept) und unter Baricitinib (vs.

Placebo) dokumentiert. CK- und Kreatinin-Erhöhungen sind möglich, aber nicht mit klinischen Ereignissen bzw. Nierenversagen oder Hypertonie assoziiert.

In der Verlaufsbeobachtung werden als minimales Labormonitoring mit vollem und Differential-Blutbild sowie Transaminasen-Bestimmung nach 1 und 3 Monaten und danach alle 3 Monate empfohlen, Lipide nur nach 3 Monaten.

Eine Hautuntersuchung (Screening auf Hautkrebs) wird 1x jährlich empfohlen.

Das Ansprechen auf JAK-Inhibitoren soll regelmäßig mit validierten Kriterien erfasst und dabei berücksichtigt werden, dass CRP und ESR auch unabhängig von der Krankheitsaktivität und bei Infektionen reduziert sein können.

Die Arbeit gibt eine gute Übersicht, eine ausführliche Lektüre ist daher unbedingt empfehlenswert. m Quelle: Ann Rheum Dis 2021; 80(1): 71-87

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PSORIASIS-ARTHRITIS

SELECT-PsA 2-Studie: Upadacitinib auch effektiv nach bDMARD-Versagen Bei Psoriasis-Arthritis (PsA) schreitet der Fortschritt in der Therapie rasant voran. Nachdem mit Tofacitinib bereits ein erster Januskinase (JAK)-Inhibitor zugelassen war, erfolgte nun nach den beiden positiven Phase-III-Studien SELECT-PsA 1 und 2 die Zulassung des präferenziellen JAK-1-Inhibitors Upadacitinib, die diesem Therapieprinzip noch mehr Schub geben dürfte. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SELECT-PsA 2 wurden zunächst auf dem Online-EULAR präsentiert, jetzt legten Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen die Vollpublikation nach.

Gute Wirksamkeit auf Gelenke und Haut Im Ergebnis erreichten in Woche 12 signifikant mehr Patienten unter Upadacitinib 15 und 30 mg ein ACR20-Ansprechen (56,9 und 63,8 vs. 24,1 %; je p<0,0001). Ein vergleichbares Bild zeigte sich auch für das ACR50/70-Ansprechen (31,8 und 37,6 vs. 4,7 % bzw. 8,5 und 16,5 vs. 0,9 %; je p<0,05) (Abb.). Signifikant besser schnitten beide Upadacitinib-Arme auch in allen anderen sekundären Endpunkten in Woche 12 ab, so z. B. im ΔHAQ-DI (-0,30 und -0,41 vs. -0,10), ΔSF-36 PCS (5,2 und 7,1 vs. 1,6) und ΔFACIT-F (5,0 und 6,1 vs. 1,3) ( je p<0,0001). Auch im Hautansprechen in Woche 24 (PASI 75/90/100: 53,8 und 62,6 vs. 19,1 %, 36,2 und 46,6 vs. 6,9 %, 22,3 und 33,6 vs. 4,6 %) sowie der Resolution von Enthesitis (LEI=0: 39 und 48 vs. 20 %) und Daktylitis (LDI=0: 64 und 76 vs. 36 %) in Woche 12 waren Upadacitinib 15 und 30 mg signifikant Placebo überlegen.

Eine MDA in diesem schwierigen Patientenkollektiv erreichten in Woche 24 immerhin 25,1 und 28,9 vs. 2,8 % der Teilnehmer ( je p<0,001).

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib entsprach den Erwartungen, alle und schwere therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TEAE) traten etwas häufiger unter der 30 mg-Do-

sierung auf und waren vergleichbar unter Upadacitinib 15 mg und Placebo. Schwere Infektionen traten bei je 0,5 % (Placebo, Upadacitinib 15 mg) bzw. 2,8 % (30 mg) der Patienten auf, einen Herpes zoster entwickelten 0,9, 1,4 und 3,7 %.

Take-home-message: Sowohl bei auf csDMARDs- als auch bDMARDs versagenden PsA-Patienten zeigte sich Upadacitinib in allen Kerndomänen (Gelenke, Haut, Enthesitis und Daktylitis) Placebo signifikant überlegen und (in SELECT-PsA 1) zudem auf Augenhöhe mit Adalimumab. Die besten Therapieergebnisse wurden durchgehend mit der 30 mg-Dosierung erreicht, die sich in SELECT-PsA 1 auch Adalimumab überlegen zeigte (ACR20, HAQ-DI und Schmerz). Leider wurde diese nicht zugelassen, obwohl es trotz des etwas höheren Risikos für TEAE im Sinne einer individuellen Risiko/Nutzen-Abwägung wünschenswert gewesen wäre. Die Daten dieser und auch der SELECT-PsA 1-Studie sind positiv zu bewerten, lediglich im Hinblick auf das Hautansprechen ist zu konstatieren, dass hier voraussichtlich IL-17- und IL-23-Inhibitoren das Non-plus-Ultra bleiben werden. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218870

80 70

Placebo Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg

64

60 Patienten (%)

In der im Vergleich zu SELECT-PsA 1, die auch einen direkten Vergleich mit Adalimumab beinhaltete, kleineren SELECT-PsA 2-Studie wurde Upadacitinib bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (SJC ≥3 und TJC ≥3) gemäß den CASPAR-Kriterien und Versagen oder Intoleranz von ≥1 bDMARD untersucht. In der Studie wurden 642 Patienten (54 % Frauen, mittleres Alter 53 Jahre, Dauer seit PsA-Diagnose 10 Jahre) im Verhältnis 2:2:1:1 für 24 Wochen auf Upadacitinib 1x 15 oder 1x 30 mg/Tag oder Placebo randomisiert (stratifiziert nach csDMARD-Einnahme, Anzahl vorheriger bDMARDs und Grad der Psoriasis), danach wechselten die Placebo-Patienten auf Upadacitinib 15 oder 30 mg. 61 % der Teilnehmer hatten auf ein bDMARD versagt, 18 % auf zwei und 13 % auf ≥3, der mittlere SJC66 und TJC68 zu Baseline betrugen 12 bzw. 25. Primärer Endpunkt war das ACR20-Ansprechen in Woche 12, sekundäre Endpunkte waren z. B. das ACR50/70-Ansprechen, PASI 75/90/100-Ansprechen, das Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA) sowie die Resolution von Enthesitis und Daktylitis.

57

50 38

40 30

32 24

20

17

10 0

9

5 ACR20

1 ACR50

ACR70

Abb.: SELECT-PsA 2-Studie: ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 24 auf Upadacitinib 15 bzw. 30 mg und Placebo

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

PSORIASIS-ARTHRITIS

Rückblick auf zwei Phase-III-Studien zu Brodalumab Bei Plaque-Psoriasis seit 2017 zugelassen, kam bei der Psoriasis-Arthritis (PsA) für den einst hoch gehandelten Interleukin (IL)-17A-Rezeptorinhibitor Brodalumab nach der vorzeitigen Beendigung der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien AMVISION-1 und AMVISION-2 das wohl unwiederbringliche Aus, auch wenn sich die Befürchtungen einer erhöhten Suizidneigung weitgehend nicht bestätigten. Philip J. Mease, Seattle (USA), und Kollegen publizierten nun die Daten beider Studien einschließlich einer gepoolten Analyse zu Effektivität und Sicherheit.

In die Studien wurden bis zu deren Terminierung 962 Patienten mit aktiver PsA (SJC/TJC ≥3, Hautbeteiligung) und unzureichendem Ansprechen auf oder Intoleranz von konventionellen Therapien (NSAR, csDMARDs, ca. 30 % mit TNFαInhibitoren vorbehandelt) im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Brodalumab 140 oder 210 mg oder Placebo in Woche 0 und 1 und danach alle 2 Wochen für bis zu 24 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war jeweils das ACR20-Ansprechen in Woche 16.

Der primäre Endpunkt wurde trotz vorzeitiger Beendigung in beiden Studien erreicht (um alle bis dahin randomisierte Patienten auszuwerten, wurden eine

Non-Responder-Imputation und allgemeine Schätzgleichungen angewendet).

In der gepoolten Analyse über AMVISION-1 und -2 erreichten signifikant mehr Patienten in beiden Brodalumab-Armen in Woche 16 ein ACR20-Ansprechen (45,8 und 47,9 % unter der 140 mg- und 210 mg-Dosierung gegenüber 20,9 % unter Placebo; p<0,0001). Bis Woche 24 nahm das ACR20-Ansprechen weiter zu, so wurde dieses Kriterium in AMVISION-1 von 60 % der Patienten unter 210 mg Brodalumab erfüllt. Signifikant mehr Patienten erreichten unter Brodalumab auch ein ACR50/70- bzw. PASI 75/90/100-Ansprechen sowie eine Resolution von Enthesitis und Daktylitis ( jeweils p<0,01). Die Rate unerwünschter

Ereignisse in Woche 16 war mit 54,4, 51,6 und 54,5 % unter Placebo, Brodalumab 140 und 210 mg vergleichbar.

Trotz aller Anstrengungen, die beiden vorzeitig abgebrochen Studien zu analysieren, fällt eine Beurteilung der Effektivität von Brodalumab schwer, ist aber angesichts der Umstände auch müßig, zumal bei PsA zwei IL-17A-Inhibitoren (mit recht ähnlichem Sicherheitsprofil) verfügbar und mit je einem IL-12/23- und IL-23-Inhibitor auch andere gute Alternativen vorhanden sind. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216835

OPAL Balance: Tofacitinib-Monotherapie mögliche Option Bei PsA-Patienten, die unter der Kombination aus dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib und Methotrexat (MTX) eine stabile Krankheitskontrolle erreicht haben, scheint der Entzug von MTX mitunter einen gangbaren Weg darzustellen, ohne dafür relevante Wirkeinbußen in Kauf nehmen zu müssen.

In der Langzeit-Extensionsstudie OPAL Balance wurden in den beiden PhaseIII-Studien OPAL Broaden und OPAL Beyond mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib behandelte PsA-Patienten weiterbeobachtet.

In der von Dona Fleishaker, Groton (USA), und Kollegen publizierten 12-monatigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Parallelgruppen-Substudie wurden 180 Patienten mit guter Krankheitskontrolle unter einer stabilen Therapie mit Tofacitinib 2x 5 mg/Tag und MTX 7,5-20 mg/Woche auf den Entzug von MTX (Tofacitinib-Monotherapie) oder die Fortführung der To-

facitinib/MTX-Kombination in unveränderter Dosierung randomisiert. Primäre Endpunkte waren die Veränderungen im Psoriatic Arthritis Disease Activity Score (PASDAS) und HAQ-DI bis Monat 6.

Weder für die Veränderung im PASDAS (Δ0,229 vs. Δ0,138) noch im HAQ-DI (Δ0,043 vs. Δ0,017) wurden von Baseline bis Monat 6 signifikante bzw. klinisch relevante Differenzen festgestellt, auch bei anderen Wirksamkeits-Endpunkten, PROs und der minimalen Krankheitsaktivität (MDA) war dies nach 6 Monaten der Fall. Dennoch war durchweg ein schwach positiver Trend zugunsten der Beibehaltung der Kombination gegeben.

Im Hinblick auf das Sicherheitsprofil waren kaum Unterschiede erkennbar, unter der Kombination kam es häufiger zu erhöhten Leberwerten.

Bei zuvor guter Einstellung unter der Tofacitinib plus MTX-Kombination scheint somit das Weglassen von MTX zumindest bei einer Reihe von Patienten eine valide Option sein, ohne einen gravierenden Anstieg der Krankheitsaktivität befürchten zu müssen. m

Quelle: Lancet Rheumatol 2021; 3(1): e28-e39

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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PSORIASIS-ARTHRITIS

Secukinumab auch bei axialen Manifestationen effektiv Bei vielen Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) kann auch das Achsenskelett betroffen sein. Klassifikationskriterien für eine „axiale PsA“ fehlen bislang ebenso wie eindeutige Evidenz zu deren Therapie aus klinischen Studien. Aufgrund der Wirksamkeit von Interleukin (IL)-17A-Inhibitoren bei PsA und axialer Spondyloarthritis lag die Wahl von Secukinumab als Prüfsubstanz zur Durchführung einer solchen Studie in einem Kollektiv mit axialer PsA nahe. Die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie MAXIMISE stellten nun Xenofon Baraliakos, Herne, und Kollegen vor.

In die 52-wöchige Studie wurden 498 erwachsene Patienten mit aktiver PsA (CASPAR-Kriterien) und klinisch diagnostizierter axialer Beteiligung (Wirbelsäulen-Schmerz VAS >40/100; im Mittel 73) und BASDAI ≥4 (im Mittel 7,3) trotz vorheriger Therapie mit ≥2 NSAR eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf s.c. Secukinumab 300 mg oder 150 mg oder Placebo wöchentlich für 4 Wochen und dann alle 4 Wochen randomisiert. In Woche 12 wurden Placebo-Patienten auf Secukinumab 300 oder 150 mg re-randomisiert. Primärer Endpunkt war das ASAS20-Ansprechen auf Secukinumab 300 mg in Woche 12, als wichtigster sekundärer Endpunkt war

nach erfolgtem Nachweis der Überlegenheit von Secukinumab 300 mg das ASAS20-Ansprechen in Woche 12 auf Secukinumab 150 mg festgelegt worden.

Beide Endpunkte wurden signifikant erreicht: So betrug in Woche 12 das ASAS20-Ansprechen 62,9 % unter der 300 mg- und 66,3 % unter der 150 mgDosis ( je p<0,0001) versus 31,2 % im Placebo-Arm. Die Odds ratios nach logistischer Regression betrugen nach multipler Imputation 3,8 (95% KI 2,4-6,1) bzw. 4,4 (95% KI 2,7-7,0). Im ASAS40Ansprechen (44 und 40 vs. 12 %; je p<0,0001) in Woche 12 waren beide Secukinumab-Dosierungen Placebo sig-

nifikant überlegen, ebenso galt dies für das BASDAI50-Ansprechen (37 und 33 vs. 10 %; je p<0,0001) und die Therapiedifferenz im Berlin MRT-Score ( je -0,5; p<0,01). Die Vorteile blieben bis Woche 52 erhalten und zeigten sich auch bei erst ab Woche 12 mit dem IL-17A-Inhibitor behandelten Patienten (z. B. ASAS20 75-81 %, ASAS40 54-69 %). Damit belegt die erste randomisierte, kontrollierte Studie zur axialen PsA eine rasche, signifikante Verbesserung der Symptomatik durch den IL-17A-Inhibitor bei zugleich gutem Sicherheitsprofil. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218808

Positive Top-line-Resultate für Risankizumab Nach den Schwierigkeiten in Phase-II bei der Dosisfindung wurden nun erfreuliche Top-line-Resultate aus den beiden PhaseIII-Studien KEEPsAKE-1 und KEEPsAKE-2 zu dem Interleukin (IL)-23-Inhibitor Risankizumab bei Patienten mit aktiver PsoriasisArthritis (PsA) vermeldet. Damit könnte der bei Psoriasis bereits zugelassene IL-23-Inhibitor diesem Therapieprinzip bei PsA im Falle einer Zulassung nach jener für Guselkumab zusätzlichen Schub verleihen.

In den beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien KEEPsAKE-1 und -2 wurden 964 bzw.

443 erwachsene Patienten mit aktiver PsA und Versagen auf (oder Intoleranz) mindestens ein konventionelles DMARD bzw. mindestens ein bDMARD jeweils im Verhältnis 1:1 auf Risankizumab 150 mg s.c. oder Placebo randomisiert. Den primären Endpunkt eines ACR20-Ansprechens in Woche 24 erreichten mit 57 und 51 % signifikant mehr Patienten mit dem IL-23-Inhibitor als unter Placebo (vs. 34 bzw. 27 %; je p<0,001).

Die Ergebnisse der hierarchisch getesteten sekundären Endpunkte in Wo-

che 24 zeigen gleichfalls signifikante Verbesserungen der Haut, physischen Funktion und beim Erreichen einer minimalen Krankheitsaktivität (MDA). In der KEEPsAKE-1-Studie erreichten unter Risankizumab und Placebo 33 vs. 11 % und 15 vs. 5 % ein ACR50/70-Ansprechen, 52 vs. 10 % ein PASI 90-Ansprechen und 25 vs. 10 % eine MDA, die Verbesserung im HAQ-DI in Woche 24 betrug -0,31 vs. -0,11.

Im PsA-modifizierten Total Sharp-Score (PsA-mTSS) zeigte sich eine Veränderung um 0,23 vs. 0,32 (p=0,496). In der korrespondierenden KEEPsAKE-2-Studie, die auch auf bDMARDs versagende Patienten umfasste, erreichten unter Risankizumab und Placebo 26 vs. 9 % und

12 vs. 6 % ein ACR50/70-Ansprechen, 55 vs. 10 % ein PASI 90-Ansprechen und 26 vs. 11 % eine MDA, die Verbesserung im HAQ-DI in Woche 24 betrug -0,22 vs.

-0,05.

Das Sicherheitsprofil von Risankizumab entsprach jenem aus früheren Studien zur Psoriasis, schwere unerwünschte Ereignisse bzw. Infektionen waren selten. Die vollen Studiendaten stehen zur Publikation an und dürften zunächst auf einem der großen Kongresse (vermutlich dem EULAR) präsentiert werden. m Quelle: Pressemitteilung AbbVie Inc., 5. Januar 2021

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

ENTZÜNDLICH-RHEUMATISCHE ERKRANKUNGEN

Biologika-Einsatz korreliert mit Depression und Ängstlichkeit Inzwischen gibt es immer mehr Erkenntnisse dazu, dass bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (ERE) vermehrt mit Depression und Angststörungen zu rechnen ist. Der Zusammenhang ist bidirektional, da einerseits chronischer Schmerz und Inflammation – gerade mit hohen Interleukin (IL)-6-Spiegeln als Auslöser – als wichtige Treiber für Depression identifiziert wurden, während auf der anderen Seite Depression die Schmerzperzeption beeinflusst und – vermutlich über eine geringere Therapieadhärenz – das Ansprechen reduziert. In einer aktuellen Studie von Petros P. Sfikakis, Athen (Griechenland), und Kollegen war der Beginn einer Biologika-Therapie oder der Wechsel auf ein anderes bDMARD mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Einnahme von Antidepressiva und Anxiolytika assoziiert.

en signifikant häufiger als bei Männern geschah (RA: 13,6 vs. 10,2 %, PsA: 21,2 vs. 14,3 %, AS: 50,5 vs. 49,5 %; für alle p<0,0001).

Häufiger Einsatz von Antidepressiva

Nach Adjustierung auf Alter, Geschlecht, Krankheitsentität und eine Begleitmedikation mit Glukokortikoiden und csDMARDs wurde eine signifikant positive Assoziation zwischen der Initiierung einer bDMARD-Therapie und der Einnahme von Antidepressiva (Odds ratio, OR 1,25, 95% KI 1,15-1,35; p<0,0001) oder

Anxiolytika (OR 1,18, 95% KI 1,10-1,26; p<0,0001) dokumentiert. Eine vergleichbare signifikant positive Assoziation fand sich auch zwischen dem Wechsel auf ein anderes bDMARD und der Einnahme von Antidepressiva (OR 1,50, 95% KI 1,371,65; p<0,0001) oder Anxiolytika (OR 1,16, 95% KI 1,07-1,26; p=0,001).

Des Weiteren zeigte sich, dass mehr PsA-Patienten (18 %) das Biologikum wechselten im Vergleich zu jenen mit RA (13 %) oder AS (13,5 %) und dass dies über alle Indikationen hinweg bei Frau-

Quelle: RMD Open 2020; 6(3): e001303

In der Gesamtschau bietet sich das zu erwartende Bild einer Assoziation von Biologika mit der Einnahme von antidepressiven bzw. anxiolytischen Medikamenten, die vermutlich mit der bei erforderlicher Eskalation auf bDMARDs anzunehmenden höheren bzw. persistierenden Krankheitsaktivität in Verbindung steht. Letztere, das war eine Schwäche dieser Analyse, wurde in der nationalen Datenbank aber leider nicht erfasst, wodurch nur indirekte Schlussfolgerungen möglich sind.

KOMPAKT

In die retrospektive Studie gingen landesweite Daten einer medizinischen Datenbank der staatlichen griechischen Sozialversicherungsbehörde ein, die fast 100 % der Population abdeckt. Insgesamt 42.815 ERE-Patienten waren in der Datenbank registriert, wovon 18.925 alleine mit konventionellen DMARDs (in der Regel Methotrexat) behandelt wurden. Während des 2-jährigen Studienzeitraums von 2016 bis 2018 wurde bei 23.890 Patienten, darunter 12.002 mit rheumatoider Arthritis (RA), 5.465 mit Psoriasis-Arthritis (PsA) und 6.423 mit ankylosierender Spondylitis (AS) eine Biologika-Therapie aufgenommen oder fortgeführt.

Die Einnahme von Antidepressiva oder Anxiolytika wurde berichtet bei 24 bzw.

43 % der Patienten mit RA, 19 und 36 % mit PsA sowie 16 und 30 % mit AS. Nach Adjustierung auf Alter, Geschlecht, Krankheitsentität und Begleitmedikation war die Wahrscheinlichkeit für die Einnahme von Antidepressiva höher bei Patienten mit AS als bei solchen mit PsA (OR 1,13, 95% KI 1,03-1,24; p=0,009) und niedriger gegenüber jenen mit RA (OR 0,88, 95% KI 0,82-0,94; p<0,0001).

Im Vergleich zur PsA-Gruppe gab es im AS-Arm keine Unterschiede in der Wahrscheinlichkeit für eine Einnahme von Anxiolytika, während RA-Patienten diese seltener einnahmen (OR 0,82, 95% KI 0,77-0,87; p<0,0001). m

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GICHTARTHRITIS

FAST-Studie: Kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Febuxostat Die von der FDA angemahnte CARES-Studie zur Erfassung der Langzeitsicherheit von Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie und zusätzlich erhöhtem kardiovaskulären Risiko hatte zwar nicht mehr solcher Ereignisse unter Febuxostat belegt, jedoch überraschend eine um 22 respektive 34 % signifikant erhöhte Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität. Die jetzt von Thomas M. MacDonald, Dundee (Großbritannien), und Kollegen präsentierte FAST-Studie – das von der EMA geforderte europäische Pendant zu CARES – bestätigt diese Befunde explizit nicht.

In die prospektive, randomisierte, Openlabel, Endpunkt-verblindete, Nicht-Unterlegenheits-Studie FAST wurden in Großbritannien, Dänemark und Schweden zwischen Ende 2011 und Anfang 2018 insgesamt 6.128 Gicht-Patienten ≥60 Jahre (im Mittel 71 Jahre, 85 % Männer) auf einer Therapie mit Allopurinol und mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor (33,4 % mit kardiovaskulärer Vorerkrankung) eingeschlossen. Ein in den sechs Monaten vor Studienbeginn aufgetretener Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren ebenso Ausschlusskriterien wie eine schwere Herz- und/oder Niereninsuffizienz. Während einer Lead-in-Phase wurden die Patienten zunächst mit Allopurinol bei entsprechender Anpassung der Dosis auf einen Serumharnsäure-Spiegel <6 mg/dl eingestellt. Im Anschluss erfolgte nach einer kurzen Washout-Phase (7-21 Tage) im Verhältnis 1:1 eine Randomisierung auf die Fortführung von Allopurinol in der optimierten Dosis oder Febuxostat 80 mg (bei Bedarf Steigerung auf 120 mg zum Erreichen des 6 mg/dl-Zielwerts).

Primärer Endpunkt war ein Komposit aus einer Hospitalisierung aufgrund nichttödlichen Myokardinfarkts oder Biomarker-positivem akutem Koronarsyndrom, nicht-tödlichem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod. Die Hazard ratio (HR) für Nicht-Unterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol (Marge 1,3) wurde in On-treatment (OT)- und Intention-totreat (ITT)-Analysen mittels Cox-proportionaler Risikomodelle berechnet.

Auch keine höhere Gesamtmortalität nachweisbar Nach einem medianen Follow-up von 4 Jahren hatten unter Allopurinol und Febuxostat 5,5 bzw. 6,2 % der Teilnehmer die Therapie bzw. das Follow-up abgebrochen. Die mediane Follow-up-Zeit betrug 1.467 Tage, die mediane Zeit auf der Therapie 1.324 Tage. In beiden Analysen zeigte sich Febuxostat gegen Allopurinol in der Inzidenz des primären Endpunkts als nicht unterlegen (OT: 1,72 vs. 2,05 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [PJ]; HR 0,85; p<0,0001; ITT: 2,05 vs.

2,29/100 PJ; HR 0,89; p<0,0001). Mit 7,2 vs. 8,6 % war auch die Gesamtmortalität unter Febuxostat im Trend niedriger. In der Sicherheitsanalyse war kein relevanter Unterschied bezüglich der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis zwischen Febuxostat und Allopurinol erkennbar (57,3 vs. 59,4 %), wobei im Hinblick auf Febuxostat 23 Ereignisse bei 19 Patienten als therapieassoziiert bewertet wurden gegenüber 5 Ereignissen bei 5 Patienten auf Allopurinol (0,6 vs. 0,2 %).

Zu einem Absetzen der Therapie kam es deutlich häufiger unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol (32,4 vs. 16,5 %).

Im Ergebnis zeigte sich somit eine NichtUnterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol im Hinblick auf den primären kardiovaskulären Endpunkt. Der Langzeitgebrauch von Febuxostat war im Vergleich zu Allopurinol auch nicht mit einem erhöhten Risiko für Tod oder schweren Nebenwirkungen assoziiert, wenngleich es fast doppelt so häufig zu einem Studienabbruch kam. In der Gesamtbewertung der in etwa gleich großen FAST- und CARES-Studien ergibt sich letztlich ein totes Rennen. Dass die Ergebnisse beider Studien so auseinanderklaffen könnte in unterschiedlichen Patientenkollektiven begründet liegen.

So waren in FAST nur ein Drittel, in CARES hingegen alle der Patienten kardiovaskulär vorerkrankt. Die Diskussionen zu dieser Thematik dürften also weiter anhalten. m

Quelle: Lancet 2020; 396(10264): 1745-1757

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

DERMATOMYOSITIS

Weitere Hinweise für gute Wirksamkeit der JAK-Inhibition Manche Patienten mit juveniler Dermatomyositis (JDM) versagen auf alle Therapien oder es entwickelt sich eine Steroidabhängigkeit. Alternativen sind daher dringend gefragt. Nach ersten positiven Daten zur Januskinase (JAK)-Inhibition bei adulter DM und zwei JDM-Patienten, berichten chinesische Experten um Jianguo Li, Peking, nun über eine unter zwei JAK-Inhibitoren signifikante Verbesserung der Hautausschläge und Muskelkraft in einer Fallserie zu 25 therapierefraktären JDM-Patienten.

Analysiert wurden 25 zwischen 2017 und 2019 als JDM gemäß den Bohan und Peter-Kriterien diagnostizierte Patienten (44 % weiblich, im Mittel Alter bei Erkrankungsbeginn 4,6 Jahre, Alter bei Beginn der JAK-Add-on-Therapie 7,2 Jahre, Krankheitsdauer vor Beginn der JAK-Inhibition 21 Monate), die alle refraktär waren (32 % ineffektive Vortherapie, 68 % mit Steroidabhängigkeit). Die Teilnehmer erhielten für 3-18 Monate zusätzlich off-label einen JAK-Inhibitor (28 % Tofacitinib, 72 % Ruxolitinib; initiale Dosis bei Körpergewicht <25 oder ≥25 kg 2x 2,5 bzw. 2x 5 mg/Tag), das mittlere Follow-up betrug 7,0 Monate.

Bei jenen 96 % der Patienten mit Hautausschlag verbesserte sich dieser nach Zugabe eines JAK-Inhibitors rasch nach 2,5 Wochen, bei 66,7 % kam es zu einer vollständigen Resolution (nach im Mittel 12 Wochen). Der Cutaneous Assessment Tool-Binary Method (CAT‐BM)Score nahm dramatisch von 7,0 auf 0,0 ab (p<0,001). Bei 28 % der Teilnehmer konnte das Steroid abgesetzt werden, bislang wurde nur ein Hautrezidiv beobachtet. Bei jenen 40 % der Patienten mit reduzierter Muskelkraft zeigte sich zu 70 % eine signifikante Verbesserung im Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS)-Score von 18,6 auf 35,7 (p=0,018)

und selbst bei jenen ohne CMAS-Änderung verbesserten sich Fatigue und Aktivitätstoleranz. Im Labor kam es in zwei Fällen zu einem LDH-Anstieg, es zeigten sich aber weder höhere Raten für Infektionen (EBV, CMV, VZV) oder Tuberkulose noch für thromboembolische Ereignisse.

Bei therapierefraktärer JDM scheinen JAK-Inhibitoren somit eine gute und relativ sichere Wahl zur Verbesserung von Hautausschlag und Muskelkraft sowie zur Steroidreduktion zu sein. m Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218582

Positive Effekte von Tofacitinib bei therapierefraktärer DM Dass die JAK-Inhibition künftig bei Dermatomyositis eine wichtige Rolle spielen könnte, bestätigen auch die Ergebnisse einer 12-wöchigen Open‐label-Pilotstudie, in der US-amerikanische Experten um Julie J. Paik, Baltimore, die Effektivität und Sicherheit des Pan-JAK-Inhibitors Tofacitinib bei Patienten mit aktiver, therapierefraktärer DM untersuchten.

In der einarmigen STIR-Studie erhielten 10 therapierefraktäre DM-Patienten mit dominantem Hautbefall nach einem vollständigen Auswaschen aller steroidsparenden Medikamente 1x 11 mg/Tag Tofacitinib.

Als primärer Endpunkt war die International Myositis Assessment & Clinical Studies Group (IMACS)-Definition einer Verbesserung festgelegt worden. Das Ansprechen wurde anhand der 2016er ACR/EULAR Myositis Response-Kriterien mit dem Total Improvement Score (TIS) bestimmt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI), die ChemokinSpiegel im Serum und die STAT1-Expression in der Haut.

Alle 10 Patienten erreichten den primären Endpunkt in Woche 12. Bei jeweils 50 % wurde eine moderate respektive minimale Verbesserung im TIS nachgewiesen. Im Hinblick auf die mittlere Veränderung im CDASI-Aktivitätsscore von Baseline bis Woche 12 zeigte sich unter Tofacitinib eine signifikante Verbesserung (28,0 vs. 9,5; p=0,0005). Bezüglich des Serum-Chemokin (CXCL 9/10)-Spiegels zeigte sich ebenfalls eine signifikante Veränderung ab Baseline. Bei 3 von 9 Patienten mit Hautbiospie fand sich ein markanter Rückgang des STAT1-Signallings in Verbindung mit einer Suppression der Interferon-Genexpression.

In dieser ersten prospektiven klinischen Open-label-Studie zu Tofacitinib bei refraktärer Dermatomyositis wurde eine

gute klinische Wirksamkeit des Pan-JAKInhibitors anhand validierter MyositisAnsprechkriterien nachgewiesen und zugleich positive Daten früherer Fallserien bestätigt.

In Anbetracht der bei Dermatomyositis und insbesondere in therapierefraktären Fällen unverändert limitierten Möglichkeiten wären größere randomisiert-kontrollierte Studien zu Tofacitinib und anderen JAK-Inhibitoren in dieser Indikation äußerst wünschenswert. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41602

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Abatacept enttäuscht in Phase-III-Studie Bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (PSS) haben bei anderen autoimmunen Erkrankungen eingesetzte DMARDs wie auch der T-Zell-Kostimulationsmodulator Abatacept in offenen Studien und Fallserien immer wieder ermutigende Ergebnisse geliefert. In kontrollierten Studien zerstoben jedoch regelmäßig solche Hoffnungen. Auch eine von Alan N. Baer, Baltimore (USA), und Kollegen vorgelegte internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Einsatz von Abatacept bei Patienten mit aktivem PSS bildet hier keine Ausnahme.

Insgesamt 187 Patienten mit einem mäßig bis schwer aktiven PSS gemäß den 2016er ACR/EULAR-Kriterien, einem EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI-Score) von ≥5 und Anti-SSA(Ro)-Positivität wurden im Verhältnis 1:1 auf 1x wöchentlich s.c.

Abatacept 125 mg oder Placebo für 169 Tage randomisiert, gefolgt von einer Open-label-Extension (OLE) bis Tag 365. Zu Baseline betrug der ESSDAIScore im Mittel 9,4, der EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) belief sich durchschnittlich auf 6,5. Begleitend waren jeweils ca. 40 % der Patienten auf NSAR und Hydroxychloroquin, 23,5 % erhielten orale Kortikosteroide. Primärer Endpunkt war die mittlere Veränderung im ESSDAI-Score

von Baseline bis Tag 169. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittlichen Veränderungen vom Ausgangswert im ESSPRI-Score und der stimulierte Gesamtspeichelfluss an Tag 169. Zusätzlich erfasste klinische Endpunkte umfassten die Drüsenfunktion, weitere Patient-reported Outcomes (PROs) sowie bestimmte Biomarker und Immunzell-Phänotypen.

Die doppelblinde Studienphase schlossen 168 Teilnehmer ab, in die OLE gingen 165 ein. Weder für den primären (ESSDAI: −3,2 unter Abatacept vs. −3,7 unter Placebo; p=0,442) noch die beiden wichtigsten sekundären Endpunkte (ESSPRI: −1,26 vs. −1,52; p=0,337; Gesamtspeichelfluss: 0,051 vs. 0,105; p=0,584)

zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied. Auch für andere klinische Endpunkte und PROs war an Tag 169 kein klinisch relevanter Nutzen von Abatacept erkennbar, dies änderte sich auch bis zum Ende der OLE nicht. Relativ zu Baseline war Abatacept gegenüber Placebo mit einer signifikanten Differenz bezüglich mancher PSS-relevanter Biomarker (z. B. IgG, IgA, IgM-RF) und pathogener Zell-Subpopulationen assoziiert. Trotz nachweislicher biologischer Aktivität fand sich somit keine Evidenz einer relevanten Wirksamkeit von Abatacept in diesem Patientenkollektiv. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218599

Tocilizumab scheitert in kontrollierter Studie Einen weiteren Nackenschlag beim PSS bot die Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibition mit Tocilizumab, die in einer von französischen Rheumatologen um Jacques-Eric Gottenberg, Strasbourg, durchgeführten größeren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multicenter-Studie auf ganzer Linie enttäuschte. Der Weg bis zur Zulassung eines ersten Immunmodulators in dieser Indikation bleibt somit steinig.

In die Studie wurden zwischen 2013 und 2018 an 17 Zentren insgesamt 110 PSSPatienten eingeschlossen, die die AECGKriterien erfüllten und einen ESSDAIScore von ≥5 aufwiesen. Die Patienten (mittleres Alter ca. 53 Jahre, 95 % Frauen) wurden im Verhältnis 1:1 für 6 Monate auf Tocilizumab i.v. 8 mg/kg 1x monatlich oder Placebo randomisiert, das Followup erstreckte sich über einen Zeitraum von bis zu 44 Wochen.

Primärer Endpunkt war ein Ansprechen in Woche 24, definiert als die Kombination aus (1) einer Abnahme im ESSDAI

um ≥3 Punkte, (2) keinem Auftreten einer mäßigen oder schweren Aktivität in jedweder neuen ESSDAI-Domäne und (3) keiner Verschlechterung im globalen Arzturteil (PGA) auf einer VAS um ≥1/10 – jeweils gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn.

Im Ergebnis war nach 24 Wochen kein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Tocilizumab erkennbar – eher im Gegenteil. So erreichten den primären Endpunkt 52,7 vs. 63,6 % der Patienten unter Tocilizumab bzw. Placebo (Δ-11,4 %, 95% KI -30,6 bis 9,9; p=0,14). Auch in den

sekundären Endpunkten fanden sich keine Hinweise auf eine Wirksamkeit des IL-6-Rezeptorinhibitors.

Als Schlussfolgerung aus dieser Studie bleibt zu konstatieren, dass nach bereits diversen Enttäuschungen auch unter diesem Therapieprinzip keine Verbesserung der systemischen Beteiligung und Symptome bei Patienten mit aktivem PSS nachweisbar war. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218467

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM

Neues Therapieprinzip bei schwerer Fatigue Fatigue ist ein wichtiges Symptom beim primären Sjögren-Syndrom (PSS). Ein Ansatzpunkt könnte RSLV-132 sein, ein neuartiges Medikament, in dem RNase1 mit der Fc-Region von IgG1 gekoppelt wurde. Über eine Erhöhung der Serum-RNase-Aktivität kommt es zu einer Reduktion der Toll-like receptor (TLR)-Aktivierung und subsequenten Produktion von Typ 1-Interferon (IFN), BZell-Proliferation und Autoantikörperbildung. In der PSS-Pathogenese wird dabei speziell eine Dysregulation des IFN-Signalwegs mit Fatigue in Verbindung gebracht. US-amerikanische Experten um James Posada, St. Petersburg, untersuchten nun RSLV-132 in einer ersten Phase-II-Studie.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 30 PSS-Patienten (Anti-Ro positiv, mit IFN-Gensignatur) im Verhältnis 3:1 auf RSLV-132 10 mg/kg i.v. oder Placebo in den Wochen 0, 1, 2 und dann alle 2 Wochen bis Woche 12 randomisiert. Hydroxychloroquin, andere immunmodulierende Therapien oder Prednisolon >10 mg/ Tag waren nicht gestattet. Es gab keine Vorgabe im Hinblick auf eine Mindestaktivität im EULAR Sjogren’s Syndrome Disease Activity (ESSDAI)- oder EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI)-Score. Als klinische Endpunkte erfasst wurden neben dem ESSDAI und ESSPRI der FACIT-F, Fa-

tigue VAS-Score (0-100), Profile of Fatigue (ProF; 0-7) und zur neuropsychologischen Bewertung der Digit Symbol Substitution Test (DSST) – jeweils als Veränderung von Baseline bis Woche 14.

Im RSLV‐132-Arm zeigten sich von Baseline bis Tag 99 klinisch relevante Verbesserungen im ESSPRI-Score (p=0,27), FACIT‐F-Score (p=0,05), ProF-Score (p=0,07) und DSST (p=0,02), während dies unter Placebo nicht der Fall war.

Kein Effekt zeigte sich in Bezug auf den ESSDAI-Score, der aber zu Baseline mit 3 (RSLV-132) bzw. 5 (Placebo) ohnehin niedrig war. Signifikant verbessert zeigte sich im Vergleich zu Placebo insbe-

sondere die mentale Komponente des ProF (+1,53 vs. -0,06 Punkte; p=0,046) und konsistent dazu das Absolvieren des DSST (-16,4 vs. +2,8 sec.; p=0,024).

Es zeigte sich ferner eine signifikante Korrelation dieser Verbesserungen mit einer gesteigerten Expression bestimmter IFN-induzierbarer Gene ( je p<0,05).

Die Verträglichkeit von RSLV-132 war gut und vergleichbar mit Placebo. Auch wenn die kleine Studie keine genaueren Aussagen zulässt, erscheint angesichts der guten Wirkung auf Fatigue eine weitere Evaluation sinnvoll. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 73(1): 143-150

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Transkutane Vagusnervstimulation effektiv in Pilotstudie Muskuloskelettale Schmerzen und Fatigue sind häufige Merkmale eine systemischen Lupus erythematodes (SLE). Es ist nachgewiesen worden, dass der cholinerge, anti-inflammatorische Signalweg einen physiologischen Mechanismus darstellt, der über eine Stimulation des Vagusnervs zur Reduktion der Entzündung beitragen kann. Eine US-amerikanische Studiengruppe um Cynthia Aranow, New York, untersuchte daher jetzt die Effekte einer nicht-invasiven Vagusnervstimulation (VNS) bei Patienten mit SLE und muskuloskelettalen Schmerzen in einer randomisierten, doppelblinden, Sham-kontrollierten Pilotstudie.

In der Studie wurden 18 SLE-Patienten mit muskuloskelettalem Schmerz (≥4 auf einer VAS 0-10) im Verhältnis 2:1 doppelblind auf eine transkutane VNS (über eine Ohrelektrode) oder eine ShamStimulation für 4 konsekutive Tage randomisiert. Zu Baseline, an Tag 5 und 12 wurden Schmerz, Krankheitsaktivität nach Patientenurteil (PtGA) und Fatigue erfasst. Einfach-verblindet wurden die Gelenke (SJC/TJC) und das Arzturteil zur Krankheitsaktivität (PGA) ausgewertet.

Die transkutane VNS wurde gut vertragen. Gegenüber der Schein-Stimulation zeigte sich eine signifikante Reduktion von Schmerz und Fatigue sowie signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für eine klinisch signifikante Schmerzreduktion (Odds ratio, OR 25; p=0,02). Auch PtGA, SJC/TJC und PGA verbesserten sich gegenüber der Schein-Stimulation.

Schmerzreduktion und Verbesserung von Fatigue korrelierten gut mit der Intensität der transkutanen VNS. Das Ansprechen blieb in der Regel bis Tag 12 bestehen.

Ferner zeigte sich von Baseline bis Tag 5 eine signifikante Reduktion des Plasmaspiegels von Substanz P bei Nutzung der transkutanen VNS, während andere Biomarker unverändert blieben. Somit zeigte die transkutane VNS zumindest kurzzeitig positive Effekte auf Schmerz, Fatigue und Gelenke, eine weitere Evaluation erscheint daher sinnvoll. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2021; 80(2): 203-208

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neue Entwicklungen im Überblick Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) und auch der Lupusnephritis (LN) ist einiges in Bewegung geraten. So könnte nach dem B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS)-spezifischen Inhibitor Belimumab mit dem gegen den Typ I-Interferon-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörper Anifrolumab womöglich ein zweites Biologikum für den SLE zugelassen werden. Eine subkutane Formulierung wurde jetzt in einer Phase-II-Studie geprüft. Bei LN dürfte Belimumab als Erhaltungstherapie zugelassen werden, publiziert wurde jetzt eine Phase-II-Studie zu dessen Einsatz bei refraktärer LN nach Cyclosphoshamid und Rituximab.

Eine Phase-IV-Studie fand unter Belimumab sehr selten, aber gehäuft Fälle von schwerer Depression und Suizidalität. Psychiatrische Nebenwirkungen sind aber auch unter Hydroxychloroquin zu beachten.

Zunächst zu Anifrolumab, dessen mögliche Zulassung angesichts diskrepanter Phase-III-Ergebnisse aus den beiden TULIP-Studien noch nicht in trockenen Tüchern scheint, aber wohl wahrscheinlich ist.

Update zu Anifrolumab Während die Entscheidung noch aussteht, veröffentlichten Catharina Lindholm, Göteborg (Schweden), und Kollegen aktuell die Ergebnisse einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten PhaseII-Studie zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik (PK/PD) und Sicherheit von s.c. Anifrolumab 150 bzw. 300 mg bei 36 SLE-Patienten mit aktiver Hauterkrankung (CLASI-Score ≥10) und hoher Typ I-Interferon (IFN)-Gensignatur. Die primären PK/PD-Endpunkte wurden erreicht und das Sicherheitsprofil war konsistent mit dem von i.v. Anifrolumab 300 mg in vorherigen Studien. (1) In Anbetracht des höheren Komforts der s.c.-Applikation dürfte diese nun wohl in Phase-III weiterentwickelt werden, zumindest falls es zu einer Zulassung der i.v.-Formulierung kommt.

Belimumab bei Lupusnehritis Sicher scheint nach der positiven PhaseIII-Studie BLISS-LN die Zulassung von Belimumab bei LN. Nur kurz erwähnt sei die randomisierte Open-label Phase-IIStudie CALIBRATE von Betty Diamond, New York (USA), und Kollegen, in der 43 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer LN mit Rituximab, Cyclophosphamid (CYC) und Glukokortikoiden (GK),

gefolgt von wöchentlichen BelimumabInfusionen bis Woche 48 oder nur mit Rituximab und CYC (ohne Belimumab) behandelt wurden. Ein komplettes oder partielles renales Ansprechen wurde mit Belimumab nur im Trend häufiger erreicht (52 vs. 41 %), ein echter Vorteil war nicht erkennbar – die „Kombination“ erwies sich aber als sicher. Erreicht wurde mit der Belimumab-Zugabe eine verminderte Reifung transitorischer zu naiven B-Zellen während der der B-ZellRekonstitution und verstärkte Negativselektion autoreaktiver B-Zellen. (2)

Therapiesicherheit von Belimumab im Blickpunkt Damit direkt weiter zur internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IV-Studie BASE, in der bei 4.018 Patienten mit aktivem Autoantikörper-positiven SLE die Mortalität und spezielle unerwünschte Ereignisse (UE) unter i.v. Belimumab 10 mg/kg in Kombination mit einer Standardtherapie (SoC) im Vergleich zu einer alleinigen SoC evaluiert wurden.

Die von Saira Z. Sheikh, Chapel Hill (USA), und Kollegen publizierten Ergebnisse dieser großen Studie zeigten in Übereinstimmung mit früheren Daten eine vergleichbare Gesamtmortalität und Inzidenz spezieller UE unter Belimumab und Placebo plus SoC. Signifikante Ausnahmen bildeten nur schwere Infusionsund Hypersensitivitätsreaktionen (0,4 vs.

0,1 %), schwere Depressionen (0,35 vs.

0,05 %), Suizidalität (1,42 vs. 1,16 %) und Suizid(versuche)/Selbstverletzungen (0,75 vs. 0,25 %). (3) Auch wenn sicher-

lich auf Depressionen und Suizidalität geachtet werden muss, ist das Risiko hierfür unter Belimumab doch als sehr gering einzuschätzen.

Neue Risikobewertung zu Hydroxychloroquin Mit schweren psychiatrischen Krisen bis hin zu suizidalem Verhalten muss aber in seltenen Fällen auch unter Hydroxychloroquin (HCQ) gerechnet werden – auch bei Patienten ohne vorbekannte Probleme, vor allem im ersten Monat nach Therapiebeginn. Trotz bereits zuvor publizierter Einzelfälle wurde dies erst durch den verbreiteten Einsatz von HCQ während der COVID-19-Pandemie zum Thema, nachdem dort (primär bei höherer Dosierung als bei SLE üblich) vermehrt solche Fälle registriert wurden. Der Pharmakovigilanz-Ausschuss (PRAC) der EMA mahnte daher eine Aktualisierung der Fachinformation HCQhaltiger Präparate an. Französische Experten um François Montastruc, Toulouse, fanden in einer Analyse der WHO VigiBase, dass psychiatrische Störungen unter HCQ weit häufiger (Odds ratio 6,27) gemeldet wurden als unter anderen COVID-19-Therapien wie Remdesivir, Tocilizumab oder Lopinavir/Ritonavir. (4) m

Quellen: 1 Lancet Rheumatol 2021; 3(2): e101-e110 2 Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41466 3 Lancet Rheumatol 2021; 3(2): e122-e130 4 Drug Saf 2020; 43(12): 1315-1322

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

JUVENILE SYSTEMISCHE SKLEROSE

Erste Konsensus-basierte Empfehlungen herausgegeben Für die juvenile systemische Sklerose (JSSc) fehlte ein internationaler Konsensus, geschweige denn Empfehlungen zur Beurteilung und Behandlung. Die europäische SHARE-Initiative erarbeitete nun eine konsentierte Expertenmeinung auf Basis der besten verfügbaren Evidenz. Die von Francesco Zulian, Padua (Italien), und Kollegen vorgelegten Empfehlungen sollen über die Standardisierung der Patientenversorgung die Mortalität und Morbidität von JSSc-Patienten langfristig verbessern.

Die 16 beteiligten Experten fokussierten sich nicht nur auf die Hautbeteiligung, sondern auch auf frühe Anzeichen einer Beteiligung innerer Organe, deren konsequente Behandlung zu einer signifikanten Verbesserung des Langzeitergebnisses beitragen kann. Zur Erfassung der Krankheitsaktivität wird der Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score (J4S)-Score vorgeschlagen, ebenso wurde ein stufenweiser Therapiealgorithmus entwickelt (Abb.).

Zunächst zu den sechs Empfehlungen zur Erfassung von Krankheitsstatus und -aktivität. Als übergreifendes Prinzip wurde formuliert, dass 1. alle Kinder mit Verdacht auf JSSc an ein spezialisiertes pädiatrisch-rheumatologisches Zentrum zur Sicherung einer multidisziplinären Versorgung überwiesen werden sollten. Bei vaskulärer Beteiligung sollte 2. bei allen JSSc-Patienten mit isoliertem Raynaud-Phänomen eine Nagelfalz-Kapillarmikroskopie und ANA-Testung durchgeführt werden. Ist das Ergebnis der Kapillarmikroskopie abnorm und/oder liegt eine ANA-Positivität vor, wird ein regelmäßiges Follow-up

Progressive Erkrankung

Klinische Bewertung mit J4S-Score

Haut Osteoartikulär Gastrointestinal Vaskulär

MTX + Low-dose GK Symptomatische Therapien

Effektiv

Follow-up (siehe stabile Erkrankung)

Herz Lunge

Refraktär

Effektiv

MMF oder CYC Symptomatische Therapien

Stabile Erkrankung

Symptomatische Therapien

Rehabilitation Psychologische Unterstützung Berufliche Hilfe

Refraktär

Neue/experimentelle Therapien (Biologika, ASCT etc.)

Symptomatische Therapien: Calciumantagonisten, PDE-5-Inhibitoren, ACE-Hemmer, PPI, Prokinetika; Biologika: Rituximab, Tocilizumab, Abatacept

Abb.: Vorgeschlagener Therapiealgorithmus bei Patienten mit JSSc

empfohlen. Bei einer kutanen Beteiligung sollte 3. ein standardisiertes Haut-Score-Instrument zur klinischen Bewertung genutzt werden. Der modifizierte Rodnan Skin-Score (mRSS) ist geeignet, bedarf aber einer Adaptierung und Validierung für die Nutzung bei Kindern. Bei Beteiligung innerer Organe kann 4. der J4S-Score zur Erfassung der Krankheitsschwere eingesetzt werden, bedarf aber einer Validierung. Es wird 5. festgestellt, dass Lungenfunktionstests, einschließlich DLCO, und die HRCT bei Kindern mit JSSc sensitive Methoden zum Nachweis des Vorliegens und der Schwere einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) sind. Ebenfalls indiziert sind Lungenfunktionstests zur Verlaufsbeobachtung der respiratorischen Funktion.

Mindestens alle sechs Monate sollten 6. Lungenfunktionstests mit DLCO, kardialer Echokardiografie, Überprüfung von Nierenfunktion und mRSS erfolgen.

Empfehlungen zur Therapie Insgesamt acht Empfehlungen werden zum Therapiemanagement ausgesprochen. Bei Hautbeteiligung werden 1. systemische Kortikosteroide, in Kombination mit einem DMARD, als nützlich in der aktiven entzündlichen Phase der JSSc eingestuft. Zum Zeitpunkt der JSSc-Diagnose sollte 2. eine systemische immunmodulatorische Therapie wie Methotrexat (MTX) in Erwägung gezogen werden und 3. im Fall eines Nicht-Ansprechens auf MTX eine zusätzliche immunmodulatorische Therapie wie z. B. Mycophenolat Mofetil (MMF) erwogen werden. Bei einer Herz- und/oder Lungenbeteiligung kann 4. Cyclophosphamid (CYC) zum Einsatz kommen. Bei vaskulärer Beteiligung kann 5. Iloprost zur Behandlung ischämischer Finger und digitaler Ulzerationen (DU) eingesetzt werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie (ab NYHA-Klasse II) und/oder therapierefraktären DU sollte 6. Bosentan erwogen werden.

Im Hinblick auf experimentelle Therapien sollten 7. Biologika, insbesondere Tocilizumab oder Rituximab, bei schwer erkrankten oder refraktären Patienten erwogen werden. Bei JSSc-Patienten mit progressiver Erkrankung, die auf immunsuppressive Therapien versagen, kann auch eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) eine Behandlungsoption sein. m Quelle: Rheumatology 2020; doi: 10.1093/rheumatology/keaa584

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KLEIN- UND GROSSGEFÄSSVASKULITIDEN

Arteriitis temporalis bedeutet nicht immer Riesenzellarteriitis Eine Entzündung der Temporalarterie (TA) ist eigentlich eine typische Manifestation bei Riesenzellarteriitis (RZA), jedoch kann eher selten auch eine ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV) ursächlich sein und dann zu Fehldiagnosen sowie zur Einleitung ungeeigneter Therapien führen. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie untersuchten Experten um Benjamin Terrier, Paris, für die French Vasculitis Study Group und French Study Group for Giant Cell Arteritis genauer die klinische, biologische und histologische Präsentation einer AAV-assoziierten TA sowie das Outcome im Sinne eines Therapieversagens von Patienten mit einer TA-AAV im Vergleich zu Kontrollen mit einer klassischen RZA.

In die Studie eingeschlossen wurden 50 Patienten mit TA‐AAV (median 70 Jahre), wovon sich 66 % mit atypischen RZA-Symptomen präsentierten, so 32 % mit einer Beteiligung von Ohren, Nase oder Rachen und 26, 20 bzw. 16 % mit renaler, pulmonaler und neurologischer Beteiligung. Bei 33 Patienten, deren Blutproben zu Krankheitsbeginn auf ANCAs gescreent wurden, waren 88 % der Testergebnisse positiv, was bei 20 zur Diagnose einer frühen TA-AAV führte.

Die Diagnose einer AAV war bei den anderen 30 Patienten mit einer medianen Verzögerung um 15 Monate erfolgt. Im

Vergleich zu den RZA-Kontrollen waren Patienten mit TA-AAV jünger (median 70 vs. 74 Jahre), häufiger Männer (48 vs.

30 %), wiesen häufiger atypische Manifestationen und höhere CRP-Spiegel (median 10,8 vs. 7,0 mg/dl) auf. Bei TAAAV-Patienten ergab die TA-Biopsie (TAB) fibrinoide Nekrosen und Kleingefäßvaskulitis in je 23 % der Patienten, während dies bei keiner der RZA-Kontrollen der Fall war. Das Überleben ohne Therapieversagen war bei früher TA-AAV und RZA vergleichbar, während eine später diagnostizierte TA-AAV gegenüber den Kontrollen signifikant häufiger

mit einem erhöhten Risiko eines Therapieversagens assoziiert war (Hazard ratio 3,85; p<0,0001).

Daraus folgt, dass bei atypischen Manifestationen einer RZA, Versagen auf Glukokortikoide und frühen Rezidiven die Diagnose TA-AAV erwogen werden sollte. Eine TAB kann hier hilfreich sein, auch sollte bei solchen atypischen „RZA“Verdachtsfällen mit auffälliger TAB eine ANCA-Testung durchgeführt werden. m Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; doi: 10.1002/art.41527

RIESENZELLARTERIITIS

Tocilizumab alleine oder mit Methotrexat einsetzen?

Bei refraktärer Riesenzellarteriitis wird zur Steroideinsparung und zum häufigeren Erreichen einer Remission zunehmend der Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibitor Tocilizumab eingesetzt. Spanische Rheumatologen um Mónica Calderón-Goercke, Santander, und Santos Castañeda, Madrid, evaluierten nun in einer praxisnahen Beobachtungsstudie die Effektivität und Sicherheit von Tocilizumab sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit csDMARDs.

In die multizentrische Studie flossen insgesamt 134 Patienten mit refraktärer RZA ein, von denen 82 eine TocilizumabMonotherapie und 52 dieses in Kombination mit einem csDMARD, fast immer Methotrexat (MTX; n=48), sonst Azathioprin oder Leflunomid, erhielten.

Primäre Endpunkte waren eine prolongierte Remission, definiert als Normalisierung der klinischen und Labor-Parameter für ≥6 Monate und die Anzahl von Rezidiven. Die mit einer Kombination behandelten Patienten waren jünger (68,8 vs. 71,2 Jahre; p=0,04), hatten im Trend eine längere Erkrankungsdauer (medi-

an 18,5 vs. 13,0 Monate; p=0,333), eine höhere CRP-Spiegel (2,1 vs. 1,2 mg/dl; p=0,003) und höhere Prävalenz für extrakranielle Großgefäßvaskulitis (LVV, 57,0 vs. 34,1 %; p=0,007).

In beiden Therapiearmen wurde eine rasche und anhaltende Verbesserung dokumentiert. Trotz der im Kombinationsarm längeren RZA-Dauer, höheren CRP-Spiegeln und häufigeren LVV war das Therapieergebnis nach 12 Monaten vergleichbar mit einer in diesem Arm sogar signifikant höheren Rate einer prolongierten Remission nach 12 Monaten. Zu Rezidiven und schweren un-

erwünschten Ereignissen kam es in vergleichbarer Frequenz.

In der klinischen Praxis erwies sich Tocilizumab als Monotherapie oder in Kombination mit einem csDMARD als effektiv und sicher. Jedoch scheint die Zugabe von MTX häufiger eine anhaltende Remission zu erlauben, dies insbesondere auch bei Patienten mit längerer Erkrankung, mehr extrakranieller LVVBeteiligung und höheren Akute-PhaseReaktanten. m Quelle: Semin Arthritis Rheum 2021; doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.01.006

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

POLYARTERIITIS NODOSA

Screening auf ADA2-Aktivität durchaus empfehlenswert Das sehr seltene monogenetische, autoinflammatorische Adenosin-Deaminase-2-Mangelsyndrom (DADA2) ist eine Vaskulitisform, die der Polyarteriitis nodosa (PAN) ähneln kann. US-amerikanische Experten des Vasculitis Clinical Research Consortium um Oskar Schnappauf, Bethesda, versuchten in einer Studie potenziell pathogene ADA2-Sequenzvarianten bei Patienten mit idiopathischer PAN, Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA) zu identifizieren.

Im Rahmen der Studie wurden 118 Patienten mit idiopathischer PAN sowie insgesamt 1.107 Patienten mit GPA oder MPA auf nicht-synonyme ADA2-Varianten mittels DNA-Sequenzierungsverfahren gescreent. In selektierten Serumproben wurde zudem die ADA2-Enzymaktivität bestimmt.

Im Ergebnis wurden bei immerhin neun der PAN-Patienten (7,6 %) nicht-synonyme ADA2-Varianten identifiziert. Vier Patienten (3,4 %) waren biallelisch für pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten, fünf (4,2 %) waren monoallelische Träger von drei Varian-

ten mit unsicherer Signifikanz und zwei wahrscheinlich pathogenen Varianten.

Von zwei PAN-Patienten mit biallelischen Varianten waren Serumproben verfügbar und zeigten eine stark reduzierte ADA2-Enzymaktivität. Die ADA2Enzymtestung weiterer 86 Patienten führte zur Entdeckung eines Betroffenen mit stark reduzierter ADA2-Aktivität ohne detektierbare pathogene Varianten. Die PAN-Patienten mit biallelischen ADA2-Varianten waren zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als solche mit einer oder keiner ADA2-Variante, sonst wurden keine klinischen Unterschiede festgestellt. Bei keinem der GPA- oder MPA-

Patienten wurden biallelische Varianten in ADA2 entdeckt. Fazit: Eine Subgruppe von Patienten mit idiopathischer PAN erfüllt die genetischen Kriterien für DADA2.

Angesichts der Tatsache, dass die TNFαInhibition bei DADA2 effektiv ist, aber bei PAN nicht zu den typischen Therapien zählt, könnte man aus den Studienergebnissen durchaus ableiten, dass eine ADA2-Testung bei Patienten mit Hepatitis B-Virus-negativer PAN auf jeden Fall in Betracht gezogen werden sollte. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2021; doi: 10.1002/art.41549

VEXAS-SYNDROM

Neue autoinflammatorische Erkrankung beschrieben Besonders seltene Krankheitsbilder lassen sich oft nur mittels Genomanalyse dingfest machen. US-amerikanische Experten des National Human Genome Research Institute (NHGRI) um Daniel Kastner, Bethesda, beschreiben eine neue autoinflammatorische Erkrankung namens VEXAS, die infolge einer somatischen Mutation meist im späteren Erwachsenenalter bei Männern auftritt, in ihrer klinischen Manifestation sehr variabel und oft durch schwerwiegende Verläufe gekennzeichnet ist.

Am NHGRI war zunächst das Exom von 2.560 Patienten sequenziert worden, die entweder unter rezidivierenden Fieberschüben und starken Entzündungsreaktionen litten oder andere atypische Symptome aufwiesen, die keiner bekannten Erkrankung eindeutig zugeordnet werden konnten, auf Steroide nicht ansprachen und oft tödlich verliefen. Bei drei Patienten wurde eine Methionin-41 (p.Met41) betreffende somatische Mutation im Gen UBA1 identifiziert, das bestimmte Bereiche des Enzyms E1 kodiert.

Dies verwies auf eine gestörte Ubiquitinierung, also einen verminderten Abbau verbrauchter Proteine und einen durch diese Fehlsteuerung verursachten suk-

zessiven Untergang von Zellen. In allen drei Fällen und später auch bei 22 anderen entsprechend analysierten Patienten fand sich eine Beteiligung der Lunge (Infiltrate, Pleuraergüsse, neutrophile Entzündungen in Alveolen), Blutgefäße (Vaskulitis in Bronchien), Haut (neutrophile Dermatose), Knorpel (Chondritis an Ohren und Nase) und des Knochenmarks (Vakuolisierung), die entweder die klinischen Kriterien für inflammatorische Syndrome (rezidivierende Polychondritis, Sweet-Syndrom, Polyarteritis nodosa oder Riesenzellarteriitis) oder hämatologische Erkrankungen (multiples Myelom oder myelodysplastisches Syndrom) oder beides erfüllt hätten. Die 25 Patien-

ten waren im Mittel 64 Jahre alt, 10 waren bei der Diagnose bereits verstorben.

Getauft wurde die neue Erkrankung auf den Namen VEXAS-Syndrom (Vakuolen, E1 Enzym, X-chromosomal, Autoinflammatorisch, Somatisch). Da nach den ersten drei Fällen rasch 15 weitere in den USA und 7 in England gefunden wurden, steht zu vermuten, dass das VEXASSyndrom gar nicht so selten ist. Auch die im Zuge dieser Veröffentlichung auf dem ACR Convergence 2020 geführten Diskussionen lassen darauf schließen. m Quelle: N Engl J Med 2020; 383(27): 2628-2638

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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AUTOINFLAMMATORISCHE ERKRANKUNGEN

Rilonacept effektiv bei rezidivierender Perikarditis Inzwischen muss wohl auch die rezidivierende Perikarditis, die vielfach im Gefolge einer Virusinfektion oder nach Herzoperationen auftritt, den autoinflammatorischen Erkrankungen zugerechnet werden. Nachdem sich herausstellte, dass Interleukin (IL)-1 in die Pathogenese involviert ist, lieferte nunmehr eine weitere Studie mit einem gegen IL-1 gerichteten Wirkstoff, diesmal das hierzulande nicht verfügbare, IL-1α und β abfangende Fusionsprotein Rilonacept weitere Hinweise. Die Wirksamkeit in der von italienischen Experten um Massimo Imazio, Turin, initiierten randomisierten, doppelblinden, ereignisgesteuerten Phase-III-Studie RHAPSODY war sehr gut, jedoch ist eine Dauertherapie erforderlich und die langfristige Sicherheit fraglich.

Schon vor der RHAPSODY-Studie (1) hatte die italienische Arbeitsgruppe vor einigen Jahren in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten AIRTRIP-Studie (2) den IL-1-Inhibitor Anakinra bei 21 Patienten mit rezidivierender Perikarditis trotz Colchicin und Steroidbehandlung erfolgreich getestet.

Dabei wurde allerdings auch deutlich, dass es einer dauerhaften Anti-IL-1-Therapie bedarf, um effektiv Rezidive zu vermeiden. Bei fortgesetzter Behandlung mit Anakinra blieben 82 % der Patienten ohne Rezidiv, nach dessen Absetzen waren es hingegen nur 10 %.

In RHAPSODY wurden 86 Patienten mit akuten Symptomen einer rekurrierenden Perikarditis und systemischer Entzündung (CRP ≥1 mg/dl) trotz Vorbehandlung mit NSAR, Colchicin und Steroiden in einer 12-wöchigen Run-in-Studienphase bei Entzug dieser Medikamente mit 1x wöchentlich s.c. Rilonacept be-

In der zweiten Studienphase wurden im Anschluss 61 Patienten im Verhältnis 1:1 auf eine Weiterbehandlung mit Rilonacept oder Placebo randomisiert.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zu einem ersten Perikarditis-Rezidiv. Im Placeboarm wurde dieser nach median 8,6 Wochen erreicht, während unter Rilonacept Rezidive so selten auftraten, dass die mediane Zeit nicht bestimmt werden konnte. Die Studie wurde nach 16 Wochen beendet. Zu diesem Zeitpunkt hatten im Placeboarm 23 von 31 Patienten (74 %) ein Rezidiv erlitten gegenüber 2 von 30 (7 %) unter Rilonacept, was einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 96 % entsprach (Hazard ratio 0,04; 95% KI 0,01-0,18). Die beiden Rezidive

unter Rilonacept waren jeweils auf eine temporäre Therapieunterbrechung zurückzuführen. (1) Häufigste Nebenwirkungen waren zumeist milde bis mäßig schwer ausgeprägte Reaktionen an der Injektionsstelle (34 %) sowie Infektionen der oberen Atemwege (23 %). Während der ersten Studienphase brachen 4 Patienten die Behandlung vorzeitig aufgrund unerwünschter Ereignisse ab (darunter Alopezie, extrinsische allergische Alveolitis, Erytheme, systemische allergische Reaktionen). Zusätzlich kam zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins (124,8 vs.

111,7 mg/dl) und vor allem der Triglyzeride (198 vs. 96,7 mg/dl). Generell stellt sich auch dadurch die Frage nach der Langzeitsicherheit von Rilonacept (die FDA hatte die Zulassung bei Gicht aufgrund erhöhter Malignität verweigert) auch in Relation zur Steroidtherapie. m

Quellen: 1 N Engl J Med 2020; 384(1): 31-41 2 JAMA 2016; 316(18): 1906-1912

Bei Patienten mit rekurrierender Perikarditis, einer Indikation, bei der sich erneut die Wege der Kardiologie und Rheumatologie kreuzen, kann mit Rilonacept als Anti-IL-1-Therapie die Akutsymptomatik rasch zurückgedrängt und das Rezidivrisiko drastisch gesenkt werden. Dennoch bleiben Fragezeichen hinsichtlich der Verfügbarkeit (keine Zulassung in Europa), den (etwa im Vergleich zu Anakinra) hohen Therapiekosten als auch der Langzeitsicherheit. Ob es hier künftig zu einer Zulassung kommt, steht also in den Sternen – auch wäre zuvor in der Second-line-Therapie (wenn es Steroide ersetzen soll) ein direkter Vergleich gegen Steroide in Bezug auf die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit wünschenswert.

KOMPAKT

handelt. Mit einer Ausnahme waren die Studienteilnehmer nach median 5 Tagen schmerzfrei, eine CRP-Normalisierung stellte sich nach median 7 Tagen ein. Bei allen Patienten, die zu Studienbeginn auf einem Steroid waren, konnte dieses abgesetzt werden. Nach 8 Wochen wurden alle Patienten nur noch mit Rilonacept behandelt.

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ACR CONVERGENCE 2020

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

ACR-KONGRESS 2020

Rückblick auf die wichtigsten Studien Beim notgedrungen virtuellen ACR Convergence 2020 mit etwas abgespecktem Programm fehlten die ganz großen Highlights.

Dennoch lohnt ein kurzer Überblick zu relevanten Studien zur rheumatoiden Arthritis (RA), axialen Spondyloarthritis (axSpA), Psoriasis-Arthritis (PsA), Kollagenosen und Vaskulitiden.

Rheumatoide Arthritis Bei der RA standen neue Daten zur Effektivität und Sicherheit von Januskinase (JAK)-Inhibitoren im Vordergrund – insbesondere zum neu zugelassenen Filgotinib (vor allem weiter positive 52-Wochen-Daten aus der Phase-III-Studie FINCH-1) sowie zu Upadacitinib. Keine Zukunft bei RA (und wohl auch SLE) scheint das orale Therapieprinzip der Bruton’s Tyrosinkinase (BTK)Inhibition zu haben: Nach Fenebrutinib enttäuschte jetzt auch Evobrutinib in Phase-II. Von großem Interesse waren die beiden Strategiestudien ARCTIC-REWIND und SEAM-RA. Takehome-Messages: Bei geplantem Therapieabbau ist die Dosisreduktion des bDMARDs (hier TNFα-Inhibitor) gegenüber dem kompletten Entzug klar zu präferieren. Überdies sollte nach erreichter Remission unter einer Kombination aus bDMARD und Methotrexat (MTX) wohl doch besser letzteres abgesetzt werden, um einen besseren Remissionserhalt zu gewährleisten.

Dass bei früher RA Glukokortikoide (GK) so schnell wie möglich abgesetzt werden sollten, verdeutlichen 10-Jahres-Daten der ESPOIR-Kohorte, die auch bei langjährig niedrig dosierten GK ≤5 mg/Tag Sicherheitsrisiken aufzeigten. Dass diese Daten ein wenig als Rechtfertigung für die Empfehlung in der neuen ACR RA-Leitlinie dienten, zu Therapiebeginn mit csDMARD möglichst ganz auf ein GK-Bridging zu verzichten, scheint aber doch die falsche Schlussfolgerung zu sein. Last but not least eine gute Nachricht: Die Herpes zoster-Totvakzine Shingrix erwies sich auch bei RA-Patienten unter JAK-Inhibitoren als gut verträglich und bot eine gute Impfantwort (75 %).

Erwartungsgemäß nahmen Registerdaten zu COVID-19-Patienten mit RA und anderen rheumatologischen Erkrankungen viel Raum ein. Wesentliche neue Erkenntnisse boten diese kaum, jedoch verdichten sich die bereits im deutschen Register gesehenen Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für ein schlechteres Outcome unter Rituximab.

Axiale SpA und Psoriasis-Arthritis Nach Versagen von NSAR bestand bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) bislang nur die Wahl zwischen einer Anti-TNF-Therapie oder einem Interleukin (IL)-17A-Inhibitor.

Dass der kürzlich für die Indikation AS zugelassene JAK-1-Inhibitor Upadacitinib hier auch mitmischen wird, bestätigten die 52-Wochen-Daten aus einer Open-label-Verlängerung der Phase-II/III-Studie SELECT Axis 1. Auf einem guten Weg bei

AS ist nach den positiven Ergebnissen einer Phase-III-Studie zudem auch der bei PsA bereits zugelassene Multi-JAK-Inhibitor Tofacitinib (ASAS20/40-Ansprechen in Woche 16 56,4 bzw.

40,6 %). Dieser hatte bereits vor einigen Jahren durchaus gute Daten in einer Phase-II-Studie bei AS geliefert, war aber zunächst in dieser Indikation nicht weiterverfolgt worden. Ein Fragezeichen scheint hingegen hinter Filgotinib zu stehen: Nach dem negativen Bescheid der FDA zu dessen Zulassung bei RA in den USA und der Reaktion des Herstellers darauf erscheint dessen Weiterentwicklung bei AS (und PsA) in Phase-III derzeit eher unwahrscheinlich.

Bei der PsA ist weiter viel in Bewegung. Zu den etablierten TNFα- und IL-17A-Inhibitoren gesellt sich nach seiner kürzlich erfolgten Zulassung nun auch der selektive IL-23-Hemmer Guselkumab hinzu. Ende Januar wurde mit Upadacitinib ein zweiter, gut wirksamer JAK-Inhibitor zugelassen. Auch wenn die schwere Psoriasis wohl die Domäne der IL-17 bzw.- der IL-23-Inhibitoren bleiben wird, sind diese, aber auch Upadacitinib bei den Gelenken wohl auf Augenhöhe mit den Anti-TNFTherapien. Upadacitinib scheint neuen Daten vom ACR zufolge auch bei „axialer PsA“ gut wirksam zu sein. Zusätzlich wurde zu Secukinumab die insgesamt positiv zu bewertende ACHILLESStudie zur Therapie der Achillessehnen-Enthesitis vorgestellt.

Neu präsentiert wurden auf dem virtuellen ACR-Kongress die ersten Phase-II-Ergebnisse zu dem oralen, selektiven Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib. In der höheren Dosierung (1x 12 mg/Tag) betrug in Woche 16 das ACR20/50/70Ansprechen 62,7, 32,8 bzw. 19,4 % – weitere Daten zu diesem auch bei Plaque-Psoriasis geprüften Wirkstoff bleiben aber zunächst abzuwarten.

ACR CONVERGENCE 2020

Ein kurzer Exkurs zur Gichtarthritis: Im Gegensatz zur USamerikanischen CARES-Studie fand ihr europäisches Pendant FAST kein Signal für eine langfristig erhöhte kardiovaskuläre bzw. Gesamtmortalität unter Febuxostat versus Allopurinol.

Kollagenosen Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) hängt die Zulassung von Anifrolumab wohl noch in der Schwebe, die Phase-III-Studie LOTUS zu Ustekinumab wurde aufgrund Ineffektivität vorzeitig beendet und mit den Phase-III-Daten zu Baricitinib aus SLE-BRAVE-X ist erst in Jahren zu rechnen.

Nachdem sich zuletzt das Interesse stark auf die Lupusnephritis konzentrierte (nach den Phase-III-Studien ist mit einer Zulassung von Belimumab als Erhaltungstherapie sicher zu rechnen, eventuell kommt Voclosporin hinzu, Obinutuzumab lieferte langfristig gute Phase-II-Ergebnisse und befindet sich jetzt in Phase-III), standen auf der ersten ACR-Tagung potenziell neue Therapieansätze im Fokus – einige davon (Iberdomid, BIIB059) mit durchaus Hoffnung machenden Phase-II-Daten.

Nur wenig Neues gab es zum primären Sjögren-Syndrom und zur systemischen Sklerose (SSc). Bei letzterer zur erwähnen sind zum einen die in der SENCSIS-ON-Extensionsstudie mit Nintedanib in puncto interstitieller Lungenerkrankung gezeigte anhaltende antifibrotische Effektivität sowie zum anderen erste positive Daten der Phase-II-Studie NOVESA zum oralen Autotaxin-Inhibitor Ziritaxestat, die aber noch keine weiteren Rückschlüsse erlauben. Es wurden zudem zur Dermatomyosi-

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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tis (DM) zwei kontrollierte Studien präsentiert, eine – ProDERM – zur Effektivität von intravenösem Immunglobulin (IVIG), die vielversprechende Ergebnisse lieferte, während die zweite zu Patienten mit DM und Polymyositis keine Wirksamkeit des IL6-Rezeptorinhibitors Tocilizumab nachweisen konnte.

Vaskulitiden Bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) gab es ebenfalls wenige Neuigkeiten. Der orale selektive Komplement C5a-Rezeptorinhibitor Avacopan war erfolgreich in der PhaseIII-Studie ADVOCATE geprüft worden und hatte sich in Kombination mit einer Induktions-/Erhaltungstherapie aus Cyclophosphamid/Azathioprin oder Rituximab der herkömmlichen Prednison-Therapie überlegen gezeigt. Weitere Daten dieser Studie zeigten bei Patienten mit renaler Vaskulitis sehr positive Effekte bezüglich der Nierenfunktion.

Bei Riesenzell-Arteriitis (RZA) werden zur Sterodeinsparung Tocilizumab sowie MTX empfohlen, künftig könnten auch Sarilumab, IL-12/23- bzw. IL-17- oder JAK-1-Inhibitioren (Upadacitinib wird in der großen Phase-III-Studie SELECT-GCA geprüft) eine Option sein. Auf dem ACR-Kongress wurde jetzt auch eine Phase-II-Studie zu dem Anti-Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)-Rezeptor α-Antikörper Mavrilimumab vorgestellt, die gute Ergebnisse lieferte. Die in der Pilotstudie GUSTO adressierte Frage, ob Tocilizumab Steroide ganz oder weitgehend ersetzen könnte, kann derzeit noch nicht beantwortet werden. m

RHEUMATOIDE ARTHRITIS

Praxisrelevante Erkenntnisse vom virtuellen ACR-Kongress 2020 Auch der ACR-Kongress 2020 konnte, wie zu erwarten war, nur virtuell durchgeführt werden. Das klappte organisatorisch sehr gut. Allerdings war das Angebot an Beiträgen um ein Drittel gekürzt, etwas mehr als 2.000 Programmpunkte weist der Supplement-Band von Arthritis & Rheumatology aus, in dem alljährlich die Abstracts in gedruckter Form zusammengefasst sind. Die wichtigsten Punkte der neuen ACR-Leitlinie zur rheumatoiden Arthritis (RA), aus Strategiestudien sowie solchen zu konventionellen DMARDs (csDMARDs), Biologika (bDMARDs) und Januskinase (JAK)-Inhibitoren seien hier dargelegt.

Neue Ausgabe der ACR Recommendations zur RA Die Updates von ACR Recommendations werden stets am letzten Tag des Kongresses vorgestellt. In diesem Jahr wurde eine neue Version der ACR RA Guidelines von Liana Fraenkel, New Haven (USA), vorgestellt – mit ihr muss man sich hierzulande nicht allzu ausführlich beschäftigen. Der von den exzellenten EULAR-Empfehlungen und den beiden deutschen Leitlinien verwöhnte Rheumatologe ist gewohnt, dass solche

Leitlinien bestmöglich evidenzbasiert sind – in den amerikanischen Empfehlungen ist eine solche Entscheidungsbasis oft nicht nachvollziehbar.

Als erstes Beispiel ist die Starttherapie-Empfehlung zum Einsatz eines DMARD ohne kurzzeitige Glukokortikoid (GK)-Gabe zu nennen. Sie ignoriert einerseits eine Reihe von kontrollierten Studien, die eine deutliche Überlegenheit der Kombination gegenüber einer DMARD-Monotherapie belegen. Andererseits lässt sie den Patienten für mindestens einen Monat ohne wirk- →

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ACR CONVERGENCE 2020

Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

sames Medikament, da selbst Methotrexat (MTX) als das am schnellsten wirksame csDMARD erst im zweiten Monat zu wirken beginnt, das sofort wirkende GK aber dem Patienten vorenthalten wird. Zwei weitere Beispiele: Als Starttherapie der ersten Wahl bei niedriger Krankheitsaktivität wird Hydroxychloroquin (HCQ) empfohlen, obwohl es das einzige DMARD ohne hemmende Wirkung auf die radiologische Progression und ohne Evidenz für einen Nutzen bezüglich des LangzeitOutcomes bei RA ist. Für MTX wird grundsätzlich eine orale Applikation empfohlen, ein Switch zur subkutanen Gabe wird nur bei fehlender Wirksamkeit nahegelegt – da allerdings hat der Patient dann schon drei Monate Zeit mit einer unwirksamen Therapie verloren und fängt nochmals von vorne an, und das eigentlich ohne erkennbaren Sinn.

Strategiestudien: Neue Daten zum Therapieabbau Zwei Strategiestudien hatten den Therapieabbau als Thema und belegten erneut, dass eine solche Deeskalation nur mit Vorsicht ablaufen sollte und eine Dosisreduzierung des bDMARDs einer Beendigung dieser Therapie eindeutig vorzuziehen ist. In der ARCTIC REWIND-Studie (1) wurde bei 99 Patienten in mindestens einjähriger stabiler Remission das Beibehalten, Reduzieren oder Absetzen einer TNFα-InhibitorTherapie (TNFi) miteinander verglichen. Der Therapieabbau führte innerhalb eines Jahres bei 63 % der Patienten zu einem Flare, das Beibehalten hingegen nur bei 5 %; keine radiologische Progression zeigte sich bei 81 vs. 90 % der Teilnehmer.

Infektionen traten jedoch in der Gruppe mit beibehaltener Dosierung häufiger auf (26 vs. 15).

In der SEAM-RA-Studie (2) wurde – ebenfalls bei stabiler Remission seit mindestens einem Jahr unter Etanercept und MTX – bei 253 RA-Patienten randomisiert-kontrolliert die Beibehaltung der Kombination gegenüber einem Etanercept- versus MTX-Stopp verglichen – ebenfalls mit einem eindeutigen

p=0,004

60

p=0,006 49,5

Patienten in Remission (%)

50

52,9

40 30

28,7

20 10 0 MTX

Etanercept

Kombination

Abb. 1: SEAM-RA-Studie: Remissionserhaltung gemäß SDAI nach 48 Wochen unter Etanercept-Monotherapie, MTX-Monotherapie oder beibehaltener Etanercept/MTX-Kombination (2)

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Ergebnis: Eine Beibehaltung der SDAI-Remission zeigte sich nach 48 Wochen unter der Kombination in 52,9 % der Patienten und bei Etanercept-Monotherapie in 49,5 %, bei einer MTX-Monotherapie hingegen nur in 28,7 % (Abb. 1). Die Studie belegt, dass bei laufender Kombinationstherapie und Abbauwunsch nicht der TNFi, sondern MTX die erste Wahl für die Deeskalation ist, was im Übrigen auch der Wunsch der allermeisten Patienten ist.

In einer Untersuchung aus dem belgischen TARDIS-Register (3) wurde bei Patienten mit und ohne bDMARD-Vortherapie verglichen, wie die Therapiepersistenz unter ts- vs. bDMARDs ist. Die Rate an Therapieprolongation war unter beiden Substanzgruppen sehr hoch, allerdings boten tsDMARDs nochmal bessere Werte als bDMARDs, die Rate an Therapiewechseln war unter bDMARDs also höher.

Update zu konventionellen DMARDs Auch wenn csDMARDs im Versorgungsalltag für uns nach wie vor sehr wichtig sind, spiegelt sich das in den Programmen der großen Kongresse kaum wider, dieser Substanzgruppe werden nur noch wenige Beiträge gewidmet, die dann in der Regel vorwiegend MTX zum Thema haben. Ein im Ergebnis verblüffender US-amerikanischer Beitrag (4) verglich in einer Kohortenstudie mit mehr als 26.000 gematchten Paaren das thromboembolische Risiko unter MTX mit dem unter HCQ. Heraus kam, dass unter MTX dieses Risiko mehr als doppelt so hoch ist (Hazard ratio, HR 2,26), für Lungenembolien sogar mehr als dreifach (HR 3,3). Da in Jahrzehnten intensiver Anwendung von MTX in der Praxis ein besonders hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse nicht zutage getreten ist, dürfte der Grund für dieses Ergebnis eher eine protektive Wirkung von HCQ sein, die bis dato noch nie untersucht worden war – ein spannendes Resultat!

Zwei Beiträge beschäftigten sich mit Zusammenhängen zwischen einer MTX-Therapie und Lebererkrankungen. In einer koreanischen Kohortenstudie (5) fanden sich keinerlei Zusammenhänge zwischen MTX-Anwendung sowie kumulativer

ACR CONVERGENCE 2020

In einer US-amerikanischen Untersuchung wurden die Auswirkungen der Triple-Therapie (MTX, Sulfasalazin und HCQ) und ihrer Einzelkomponenten auf die Frakturrate in einer Kohorte von 1.201 postmenopausalen RA-Patientinnen ermittelt. (7) Es ließ sich weder ein protektiver noch ein risikosteigernder Effekt der csDMARDs nachweisen, die Rate lag im gleichen Bereich wie bei Patientinnen, die keine der Substanzen eingenommen hatten.

Neuigkeiten zu den JAK-Inhibitoren Unterdessen sind hierzulande vier JAK-Inhibitoren (JAKi) für die Behandlung der RA zugelassen, Upadacitinib und Filgotinib, zwei präferenzielle JAK-1-Inhibitoren, sind im Lauf des Jahres 2020 hinzugekommen, zu ihnen gab es naturgemäß besonders viele Beiträge. Vor allem für Filgotinib wurde noch einmal ein breites Spektrum an Studienergebnissen vorgestellt. Eine Analyse von Therapieergebnissen in Abhängigkeit von der Vortherapie bei 448 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika (bDMARD-IR) aus der Phase-III-Studie FINCH-2 zeigte ein überraschendes Resultat (8): Gleiche Ansprechraten zeigten sich nicht nur bei Interleukin-6-Rezeptorinhibitor (IL6Ri)- und TNFi-Vortherapie, es spielte auch für das Ergebnis kaum eine Rolle, ob zuvor ein, zwei oder drei und mehr Biologika verabreicht worden waren.

Nicht überraschend war, dass sich Filgotinib in FINCH-1, einer weiteren Phase-III-Studie bei MTX-IR-Patienten, wie schon in Woche 26 gezeigt, auch über 52 Wochen in beiden Dosierungen (100 und 200 mg/Tag) als gut wirksam (Abb. 2) und sehr gut verträglich erwies. (9) Die miterfassten radiologischen Daten wiesen das weitgehende Fehlen von Progression aus. In gleicher Weise wiesen die 52-Wochen-Daten auch in der parallelen FINCH-3-Studie mit MTX-naiven Patienten (entspricht nicht dem Zulassungsstatus der Substanz) eine sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit aus. (10) Eine integrierte Analyse des gesamten RA Phase-II- und IIIStudienprogramms zu Filgotinib ergab keine negativen Signale bezüglich thromboembolischer und schwerer kardiovaskulärer Ereignisse. (11) Wie bei den anderen JAKi ist dabei aber zu berücksichtigen, dass in kontrollierten Studien diesbezügliche Problempatienten in der Regel nicht teilnehmen. Wie (un)sicher JAKi im Hinblick auf thromboembolische Ereignisse sind und ob sie eventuell sogar ähnlich wie die TNFi kardioprotektiv wirken, wird erst bei Vorhandensein von genügend „Real-

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Life“-Daten absehbar werden. Die integrierten Sicherheitsdaten aus dem Studienprogramm mit einer Behandlungsdauer von bis zu 5,5 Jahre zeigt vergleichsweise niedrige Raten an schweren Infektionen (SIE) und insbesondere Herpes zosterInfektionen, hier scheint offenbar ein Unterschied zu den anderen JAKi vorzuliegen. (12) Ähnlich wie für Filgotinib wurde auch für Upadacitinib eine gepoolte Analyse der fünf Phase-III-Studien bezüglich des Risikos für thromboembolische Ereignisse vorgestellt, die keinen Unterschied im Vergleich zu den Kontrollgruppen ergab. (13) Auch hier ist wieder darauf hinzuweisen, dass Real-Life-Daten folgen müssen, um das tatsächliche Risiko zu ermitteln. In mehreren Beiträgen wurde die gute Langzeitwirkung von Upadacitinib durch Extensions-Studiendaten belegt, so in 84-Wochen-Daten aus der SELECT MONOTHERAPY-Studie bei MTX-IR-Patienten, die überdies belegte, dass die Wirksamkeit in Monotherapie genauso gut ist wie in Kombination mit MTX. (14) In einer sog. Matching-Adjusted Indirect Comparison Analysis (MAIC) erfolgte ein Vergleich der Resultate der TARGET-Studie mit dem IL6RI Sarilumab und der SELECT-BEYOND-Studie mit Upadacitinib über 12 Wochen, es zeigten sich keine Unterschiede in der Wirksamkeit. (15) Ein interessantes Experiment, dessen praktische Bedeutung jedoch offen bleibt, zumal angesichts der sehr kurzen Therapiedauer. Head-to-head (H2H)Studien zum Vergleich zweier Substanzen werden damit sicher nicht entbehrlich gemacht.

Im Vergleich zu den beiden erst 2020 zugelassenen JAKi waren Beiträge für die beiden seit Jahren verfügbaren Substanzen in der Minderzahl. Für Baricitinib wurde das Sicherheitsprofil über einen Zeitraum von bis zu 8,4 Jahren präsentiert. (16) Neue Erkenntnisse gegenüber den früheren Auswertungen mit kürzeren Zeiträumen konnten nicht gewonnen werden, tendenziell nahmen SIE und Herpes zoster über lange Zeit leicht ab, was allerdings auch artifiziell (Abbruch der schlechter laufenden →

Filgotinib 200 mg Filgotinib 100 mg Adalimumab

60 54 50 Patienten in Remission (%)

MTX-Dosis und dem Auftreten von Fettleber. Als relevante assoziierte Faktoren zeigten sich hier eine Hypertriglyzeridämie und hoher BMI. Mittels Fibroscan versuchte eine französische Gruppe zu untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen MTX-Therapie und der Entwicklung einer Leberfibrose besteht.

(6) Auch hier zeigte sich ein beruhigendes Ergebnis: Die Fibroscan-Werte boten keine Korrelation zur kumulativen MTXDosis, bei den Patienten mit hohen Werten lag die MTX-Dosis im gleichen Bereich wie bei jenen mit niedrigen Werten.

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43

46

40 30

30

30 24 23

25 24

23 19

20

17

10 0 DAS28(CRP) <2,6

CDAI ≤2,8

SDAI ≤3,3

Boolean

Abb. 2: FINCH-1-Studie: Remissionraten in Woche 52 unter Filgotinib 100 mg oder 200 mg/Tag oder Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen (9)

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Therapien) begründet sein könnte. Es ist zu hoffen, dass nach Tofacitinib auch für Baricitinib in nächster Zeit mehr Daten aus der Anwendung in der Praxis publiziert werden. Der Einfluss von Tofacitinib auf den BMI wurde aus gepoolten Phase-III/ IV-Studiendaten ermittelt. (17) Die Therapie führte unter allen verwendeten Dosierungen (2x 5, 2x 10, 1x 11 mg) zu einer signifikanten BMI-Zunahme, es fand sich nur eine schwache Korrelation zur Besserung des DAS28. Die Beobachtung in der Praxis, dass JAKi nicht selten zur Gewichtszunahme führen, wird durch diese Auswertung bestätigt.

Am Ende des JAKi-Kapitels ist auf eine außerordentlich wichtige schwedische Studie hinzuweisen, in der bei 40 Patienten unter laufender JAKi-Therapie (und bei 20 Kontrollen) das Ansprechen der Impfung mit dem Zoster-Totvakzin untersucht wurde – mit erfreulichen Ergebnissen. (18) Immerhin 75 % der Patienten (und 100 % der Kontrollen) boten eine gute Impfantwort. Es trat kein Fall eines Flare der Grunderkrankung und kein Fall einer Zoster-Reaktivierung ein, bei drei der 40 Patienten wurde nach der Impfung abgebrochen.

Biologika: Aktuelle Studienund Registerdaten Niereninsuffiziente Patienten, bei denen im Fall einer höhergradigen Einschränkung der Funktion ein Teil der csDMARDs und tsDMARDs kontraindiziert sind, können mit bDMARD bedenkenlos behandelt werden. Das bestätigte sich auch in einer Auswertung aus der deutschen nicht-interventionellen ICHIBAN-Studie mit Tocilizumab. (19) Beim Vergleich der in die Studie eingeschlossenen 90 Patienten mit Niereninsuffizienz mit denen ohne zeigte sich eine äquivalente Wirksamkeit.

Schwere unerwünschte Ereignisse (SAE) und SIE) kamen bei den Niereninsuffizienten häufiger vor (53,6 vs. 23,1 bzw. 11,3 vs.

3,7 pro 100 Patientenjahre), was insofern nicht verwundert, als diese Patienten wesentlich mehr Komorbiditäten boten. Der zweite IL6R-Inhibitor Sarilumab zeigte sich in einer Post-hocAuswertung der Phase-III-Studien MONARCH und MOBILITY B in der Monotherapie vergleichbar effektiv wie bei kombiniertem Einsatz mit MTX, auch in der Verträglichkeit ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede. (20) Der Einsatz von bDMARDs und tsDMARDs nach abgeklungener Hepatitis B ist weiterhin mit Unklarheiten bezüglich des

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optimalen Vorgehens verbunden. In einer retrospektiven USamerikanischen Untersuchung wurden bei 20 Patienten (Tocilizumab 12, Tofacitinib 4, sequenziell beide Substanzen 4) nach abgeklungener Hepatitis B die Auswirkungen dieser Therapien überprüft. (21) In einem Überwachungszeitraum von 3-4 Jahren kam es in keinem Fall zu einer Reaktivierung oder einem Anstieg der Transaminasen, obwohl nur 25 % der Patienten eine virostatische Schutztherapie erhielten.

Abatacept gilt als besonders gut wirksam bei hochtitrig ACPApositiven Patienten. Daraus abzuleiten, dass es bei diesen Patienten besser wirken würde als andere bDMARDs oder tsDMARDs, ist aber bisher nie eindeutig gelungen. Dies wird durch eine Untersuchung aus dem US-amerikanischen CORRONA-Register bestätigt: Hier wurden je 276 gematchte ACPApositive Patienten unter Abatacept- und Tofacitinib-Therapie miteinander verglichen. (22) Auch bei dieser Untersuchung erwies sich in allen Parametern, dass die Wirksamkeit beider Therapien vergleichbar ist.

COVID-19: Hinweis für die Praxis Rituximab könnte als einziges bDMARD für den Verlauf der COVID-19-Infektion problematisch sein. Hierfür sprechen eine Reihe von Todesfällen unter dieser Therapie, die im deutschen COVID-19 Rheuma-Register gemeldet wurden, aber auch einige beim ACR-Kongress präsentierte Beiträge. Als Beispiel soll an dieser Stelle die Auswertung aus einer spanischen Kohorte mit 76 RA-Patienten aufgeführt werden. (23) Sie enthielt acht Fälle mit gesicherter und fünf mit einer vermuteten Infektion.

Unter den acht Patienten mussten fünf hospitalisiert und drei davon beatmet werden, bei drei Patienten nahm die Infektion einen tödlichen Verlauf. Bedenkt man, dass im Zuge der jetzt anlaufenden Impfungen Patienten unter Rituximab mit hoher Wahrscheinlichkeit Probleme mit dem Impferfolg haben dürften, ist zu schlussfolgern, dass gegenwärtig eher auf Rituximab verzichtet werden sollte, sofern es Alternativen gibt. m

Prof. Dr. med. Klaus Krüger Facharzt für Innere Medizin und Rheumatologie Praxiszentrum St. Bonifatius St.-Bonifatius-Str. 5, 81541 München

Literatur: 1 Lillegraven S et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2010 | 2 Curtis JR et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0939 | 3 De Cock D et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0222 | 4 He M et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 2000 | 5 Choi Y et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0181 | 6 Avouac J et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0205 | 7 Elam R et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0103 | 8 Gottenberg J-E et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0216 | 9 Combe B et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0208 | 10 Westhovens R et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0217 | 11 Charles-Schoeman C et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0239 | 12 Winthrop K et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0229 | 13 Choy E et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0215 | 14 Smolen JS et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0209 | 15 Huizinga T et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0827 | 16 Winthrop K et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0202 | 17 Wollenhaupt J et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1203 | 18 Källmark H et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1997 | 19 Specker C et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0232 | 20 Burmester G et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0226 | 21 Serling-Boyd N et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0545 | 22 Harrold L et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0824 | 23 García-Fernández A et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0641

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BILDGEBUNG IN DER RHEUMATOLOGIE

Aktuelles vom ACR Convergence 2020 Der letztjährige ACR-Kongress wurde bedingt durch die Corona-Pandemie ausschließlich als e-Kongress durchgeführt. Unter den mehr als 3.000 Abstracts nahmen Beiträge zum Thema Bildgebung wieder einen breiten Rahmen ein.

Xanthe Matthijssen, Leiden (Niederlande), und Kollegen untersuchten, wie sich unter einer DMARD-Therapie die krankheitsbedingte Entzündung in den betroffenen Geweben von ACPA-positiven und -negativen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) zurückbildet. In der Studie unterzogen sich 216 konsekutive RA-Patienten einer MRT-Untersuchung (1,5 Tesla, mit Kontrastmittel) des Hand- und Fußskeletts vor und 4, 12 und 24 Monate nach Therapiebeginn. Ergebnis war, dass sich über die Zeit die Entzündung in allen betroffenen Strukturen (Synovitis, Tenosynovitis, Osteitis) gleichzeitig zurückbildete.

Der Rückgang der Synovitis ging zeitlich der der Tenosynovitis in beiden RA-Gruppen voraus. Bei ACPA-positiven Patienten bildete sich im Gegensatz zu ACPA-negativen die Synovitis vor der Osteitis (4-12 Mo. > 12-24 Mo.; p=0,002) zurück. Laut den Autoren konnte unabhängig vom ACPA-Status eine schnellere Rückbildung der Synovitis als der Tenosynovitis unter DMARDs beobachtet werden. Womöglich könnten im Hinblick auf die unterschiedliche Rückbildung von Synovitis gegenüber der Tenosynovitis Unterschiede in der Entzündungspathophysiologie zwischen den beiden Untergruppen bestehen. (1) Sara Christiansen, Kopenhagen (Dänemark), und Kollegen untersuchten mithilfe des Dual-Energy-CT (DECT) die Verteilung und Charakteristika von Monourat- und anderen Kristallen bei Gichtpatienten. DECT wurde bei Patienten mit V. a. auf Arthritis urica an Händen, Füßen und Kniegelenken durchgeführt. Die nachgewiesenen Ablagerungen wurden hinsichtlich Größe, Ca-Haltigkeit und Dichte analysiert und entweder als Monourat- oder Nicht-Monourat-Kristalle unterschiedlichen Gruppen zugeordnet. Insgesamt konnten 3.918 Läsionen bei 23 Patienten nachgewiesen werden. Am häufigsten fanden sich Kristallablagerungen in MTP 1-, Knie- und Metatarsalgelenken sowie an der Quadriceps- und Patellarsehne. Im MTP 1-Gelenk und der Patellarsehne ließen sich ausschließlich Monouratkristallablagerungen und keine Nicht-Monouratablagerungen nachweisen. Die Autoren ziehen daraus den Schluss, dass die Ergebnisse eine gezieltere Suche von für die Arthritis urica charakteristischen und beweisenden Monourat-Kristallen bei der DECT ermöglichen sollten. (2) Valentin Schäfer, Bonn, und Kollegen untersuchten den differentialdiagnostischen Stellenwert der DECT bei Gicht und CPPD-Arthropathie im Vergleich zum Goldstandard Synoviaanalyse (SA). Bei allen Patienten wurde eine Untersuchung mittels DECT, Ultraschall (US), konventionellem Röntgen (CR) sowie eine Laboruntersuchung auf 12 krankheitsrelevante Parameter (u. a. CRP, Harnsäure, TSH) durchgeführt. 30 Patien-

Prof. Dr. med. Herbert Kellner ten mit der klinischen Verdachtsdiagnose Gicht (n=22) oder CPPD-Arthropathie (n=8) wurden in die Studie eingeschlossen. Zwei unabhängige Untersucher werteten die DECT-Bilder aus. US, CR, DECT und klinische Verdachtsdiagnose wurden mit der SA verglichen. Im Labor waren die Harnsäurespiegel bei 26 % der Gicht- und 25 % der CPPD-Patienten erhöht, das CRP zu 60 % bei der Gicht und in 88 % der CPPD-Patienten.

Die übrigen Laborwerte zeigten keine Korrelation zu einer der Diagnosen. Die DECT zeigte bei Gicht eine Sensitivität von 59,1 % und eine Spezifität von 100 %. Bei der CPPD ergab sich eine Sensitivität von 37,5 % und Spezifität von 81,8 %.

Die höchste Sensitivität bei Gicht zeigte sich beim Ultraschall (90,9 %), bei einer Spezifität von 87,5 %. Die Autoren schlussfolgern, dass die DECT eine niedrigere Sensitivität bei der Gicht besitzen könnte als bisher publiziert (59,1 vs. 90 %) und bei der CPPD nur eine geringe Sensitivität von 37,5 % erzielt. Der US als auch die klinische Verdachtsdiagnose zeigten demgegenüber eine höhere Sensitivität bei Gicht und CPPD. (3) m Literatur: 1 Matthijssen X et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0444 2 Christiansen S et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 0445 3 Kravchenko D et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl. 10): Abstr. 1542 Prof. Dr. med. Herbert Kellner Schwerpunktpraxis für Rheumatologie und Gastroenterologie und Ärztlicher Leiter der Abteilung Rheumatologie Romanstr. 9, 80639 München

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

SPONDYLOARTHRITIDEN UND PSORIASIS-ARTHRITIS

Kongressbericht vom ACR Convergence 2020 Bei der axialen Spondyloarthritis (axSpA) gewinnt in der Diagnostik der Sakroiliitis der Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) zunehmend an Bedeutung, wie aktuell auf dem virtuellen ACR-Meeting 2020 vorgestellte Daten verdeutlichen. In Sachen Therapie ein Highlight war die TICOSPA-Studie, die Vorteile, aber auch potenzielle Fallstricke eines besonders intensiven Therapiemanagements aufzeigte. Mit Upadacitinib wurde aktuell der erste Januskinase (JAK)-Inhibitor bei röntgenologischer axSpA zugelassen.

Bald folgen dürfte nach einer positiven Phase-III-Studie auch Tofacitinib. Besonderes Interesse erregte bei Psoriasis-Arthritis (PsA) der Tyrosinkinase-2 (TYK-2)-Inhibitor Deucravacitinib, der sich in dieser Indikation potenziell als nach der JAK-Hemmung zweites orales Wirkprinzip etablieren könnte. Geschlechtsspezifische Aspekte, die im klinischen Alltag die Therapiewahl zwischen Interleukin (IL)-17- und TNFα-Inhibitoren erleichtern könnten, stammen aus einer Post-hoc-Analyse der EXCEED-Studie.

Aktuelle Studiendaten zur axialen SpA

KI für die Sakroiliitis-Erkennung?

Auf dem ACR-Kongress 2020 wurden die ersten erfolgreichen Daten zum Einsatz der KI (sog. „Deep Learning“) für die Erkennung von für die axSpA typischen Veränderungen im Röntgenbild der Sakroiliakalgelenke (SIG; definitive röntgenologische Sakroiliitis) vorgestellt. Es wurden über 2.000 durch zentrale Experten bewertete Röntgenbilder der SIG aus zwei unabhängigen axSpA-Kohorten (PROOF und GESPIC) herangezogen, um ein artifizielles neuronales Netz zu trainieren, validieren und dann unabhängig zu testen. Das Netz war auf die Erkennung einer definitiven röntgenologischen Sakroiliitis nach den modifizierten New York-Kriterien (also Klassifikation als nichtröntgenologische oder röntgenologische axSpA) trainiert. Es wurde eine 90- bzw. 87%-ige Übereinstimmung zwischen der Beurteilung des neuronalen Netzes und der von Experten im Validierungs- bzw. Testdatensatz gesehen. Somit wurde nachgewiesen, dass eine zuverlässige und einheitliche Erkennung definitiver pathologischer Veränderungen im Röntgenbild von SIG mithilfe der KI durchaus möglich ist. Eine Untersuchung der Netz-Performance im diagnostischen Setting sollte noch folgen. Für den klinischen Alltag wäre zudem die Erkennung von SpA-typischen Veränderungen in der MRT von SIG von einer großen Bedeutung – Projekte hierzu laufen noch. (1)

50

47

40

Patienten (%)

Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy

Im Rahmen einer Plenary-Session wurden Daten der ersten Tight-Control-Studie bei der axSpA vorgestellt. Bei TICOSPA handelt es sich um eine prospektive, Cluster-randomisierte, kontrollierte Studie, die eine Tight-Control (TC)-Strategie mit einer Routine-Behandlungsstrategie (Usual Care, UC) bei axSpA-Patienten (NSAR ineffektiv, bDMARD-naiv, ASDAS >2,1) verglich. 18 axSpA-Expertenzentren wurden im Verhältnis 1:1 den beiden Behandlungsarmen (TC vs. UC) zugewiesen. Im TC-Arm (n=80) wurde eine Strategie mit dem Ziel ASDAS <2,1 und Visiten alle 4 Wochen vorgegeben. Im UC-Arm (n=80) lagen Behandlungsentscheidungen im Ermessen des Rheumatologen mit Visiten alle 12 Wochen. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil der Patienten mit signifikanter Verbesserung (>30 %) des ASAS-Health Index (ASAS-HI)-Scores über 12 Monate. Der primäre Endpunkt wurde statistisch gesehen verfehlt, obwohl 47,3 vs. 36,1 % der Patienten im TC- und UC-Arm eine signifikante Verbesserung im ASAS-HI erreichten (Abb. 1).

Andere Endpunkte, wie z. B. die Krankheitsaktivität, sprachen tendenziell für einen Vorteil der TC-Strategie. Gleichzeitig war im TC-Arm die Anzahl der mit Biologika behandelten Patienten signifikant höher (56,2 vs. 27,2 %) und es wurden häufiger

Cluster-adjustiert: p=0,07

36

30

20

10

0 Tight-Control

Usual Care

Abb. 1: TICOSPA-Studie: Primärer Endpunkt (≥30 % Verbesserung im ASAS-HI über 12 Monate) unter TC vs. UC (2)

ACR CONVERGENCE 2020

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unterwünschte Ereignisse verzeichnet (41,3 vs. 27,5 %). Somit zeigte diese Studie, dass, obwohl eine TC-Strategie mit häufigen Visiten und strenger Verfolgung des Krankheitsaktivitätszieles bei manchen Patienten vorteilhaft sein kann, der Vorteil mit erhöhten Behandlungskosten und Risiken erkauft wird. (2) In einer Late-Breaking-Session wurden die lange erwarteten Daten einer Phase-III-Studie mit dem JAK-Inhibitor Tofacitinib bei Patienten mit röntgenologischer axSpA (Versagen auf ≥2 NSAR) vorgestellt. In der 16-wöchigen, placebokontrollierten Phase wurden Patienten im Verhältnis 1:1 auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag (n=133) oder Placebo (n=136) randomisiert. Den primären Endpunkt, das ASAS20-Ansprechen zu Woche 16, erreichten unter Tofacitinib signifikant mehr Patienten als unter Placebo (56,4 vs. 29,4 %; p<0,0001). Der Prozentsatz der Patienten mit einem ASAS40-Ansprechen war ebenfalls signifikant größer mit Tofacitinib im Vergleich zu Placebo (40,6 vs. 12,5 %; p<0,0001) (Abb. 2). Zugleich wurden signifikante Verbesserungen mit Tofacitinib im Vergleich zu Placebo bei BASDAI, ASDAS, CRP, ASQoL, SF-36, BASFI, BASMI und FACIT gesehen.

(3) Nach diesen positiven Ergebnissen ist es somit sehr wahrscheinlich, dass nach Upadacitinib (nach zuvor guten Phase-II/ III-Studiendaten) auch Tofacitinib für die Behandlung der axSpA in 2021 zugelassen wird.

Neue Studienergebnisse zur PsA Bei der PsA verbreitert sich das Therapiearsenal nach der Zulassung des IL-23-Inhibitors Guselkumab immer weiter, auch Bimekizumab (Anti-IL-17A/F) ist ein interessanter Kandidat, die Phase-III-Daten hierzu stehen aber (wie bei der axSpA) noch aus. Vor Kurzem erfolgte auch die Zulassung von Upadacitinib nach zwei erfolgreichen Phase-III-Studien, womit nach Tofacitinib ein zweiter JAK-Inhibitor bei PsA verfügbar ist. Hoffnung macht mit der TYK-2-Hemmung auch noch ein weiteres orales Therapieprinzip. So wurde im Rahmen einer Phase-IIStudie bei PsA-Patienten erstmals ein TYK-2-Inhibitor, Deucravacitinib, in Dosierungen von 1x 6 bzw. 12 mg/Tag mit Placebo

verglichen. Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, eine DosisWirkungs-Beziehung zu zeigen, wobei sowohl Deucravacitinib 6 mg (n=70) als auch 12 mg (n=67) in Woche 16 ein signifikant größeres ACR20/50/70-Ansprechen im Vergleich zu Placebo (n=66) zeigten (Abb. 3). (4) Es bleibt aber zunächst noch abzuwarten, ob die positiven Phase-II-Studiendaten auch in PhaseIII reproduziert werden können.

Eine Post-hoc-Analyse der Head-to-Head Studie EXCEED zu Secukinumab vs. Adalimumab lieferte Daten zu einem möglichen Unterschied in der Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Anti-IL-17- bzw. -TNF-Therapie zwischen Männern und Frauen. Erstens war das Ansprechen auf die Therapie bei Frauen grundsätzlich geringer als bei Männern. Zweitens zeigten Frauen ein signifikant besseres Ansprechen auf Secukinumab 300 mg im Vergleich zu Adalimumab 40 mg nach 52 Wochen.

Diese Ergebnisse bestätigten frühere Beobachtungen, wonach das Therapieansprechen bei Frauen mit PsA generell geringer ausfällt als bei Männern. Gleichzeitig muss angemerkt werden, dass EXCEED – wie die meisten anderen Studien auch – nicht nach dem Geschlecht stratifiziert war. (5) m Quellen: 1 Bressem KK et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl10): Abstr. 2018 2 Molto A et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl10): Abstr.

1444 3 Deodhar A et al., ACR Convergence 2020: Abstr. L11 4 Mease PJ et al., ACR Convergence 2020: Abstr. L03 5 Wright G et al., Arthritis Rheumatol 2020; 72(Suppl10): Abstr.

0507 Prof. Dr. med. Denis Poddubnyy Leiter der Rheumatologie am Campus Benjamin Franklin – Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie Charité – Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin

p<0,0001 Tofacitinib Placebo

56,4

70

Patienten (%)

50

p<0,0001

29,4

20 12,5 10

p=0,0004

62,7 52,9

50

ASAS20

ASAS40

Abb. 2: Phase-III-Studie: ASAS20- und 40-Ansprechen auf Tofacitinib vs. Placebo in Woche 16 (3)

32,8

31,8 24,3

p=0,0003 p=0,0044

20

14,3

10,6

10

0

p=0,0016 p=0,0326

40 30

Placebo Deucravacitinib 6 mg QD Deucravacitinib 12 mg QD

p=0,0134

60

40,6

40 30

80

Ansprechen (%)

60

57

19,4

1,5

0 ACR20

ACR50

ACR70

Abb. 3: Phase-II-Studie bei PsA: ACR20/50/70-Ansprechen auf Deucravacitinib 6 und 12 mg vs. Placebo in Woche 16 (4)

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ACR CONVERGENCE 2020

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SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES

Neues zum SLE vom ACR Convergence 2020 Auch für die Kongresse stand das Jahr 2020 ganz unter den Einschränkungen der Corona-Pandemie. Nachdem zuvor schon der EULAR- und DGRh-Kongress rein virtuell stattfinden mussten, war man bei der ACR Convergence 2020 schon geübt in der Teilnahme an rein virtuellen Meetings. Dennoch war deutlich zu spüren, dass Umfang und Tiefe des wissenschaftlichen Angebots nicht das Niveau der vorherigen Jahrestagungen des ACR erreichen konnten. Neuigkeiten gibt es in erster Linie zum systemischen Lupus erythematodes (SLE) inklusive Lupusnephritis (LN) zu berichten, weniger zu den anderen Kollagenosen.

Hydroxychloroquin Hydroxychloroquin (HCQ) hat vielfältige günstige Effekte beim SLE. An unerwünschten Wirkungen sind vor allem Visusstörungen durch Netzhautveränderungen bekannt, obwohl diese – insbesondere bei richtiger Dosierung (bezogen auf das Körpergewicht) - extrem selten sind. Noch viel seltener ist die Induktion von Myopathien (CK-Erhöhung) und sind Auswirkungen auf das kardiale Reizleitungssystem (Long-QT-Syndrom).

Wie häufig kommt es unter HCQ zu einem Long-QT-Syndrom?

Zur Frage, wie häufig eine QTc-Verlängerung unter HCQ zu sehen ist, hat eine Arbeitsgruppe aus New York die EKGs von insgesamt 681 Patienten, darunter auch solche mit rheumatoider Arthritis (RA), analysiert. (1) Diese stammten aus zwei prospektiven RA-Kohorten (n=307) und aus einer retrospektiven SLE-Kohorte (n=374). 54 % der Gesamtkohorte (SLE und RA) nahmen HCQ ein, 44 % hatten einen QTc über 440 ms (QTcLänge 437 ±28 ms). Die QTc-Länge war bei HCQ-Anwendern mit der von Nicht-HCQ-Anwendern vergleichbar und es fanden sich auch keine Unterschiede zwischen RA und SLE. Neun von 11 SLE-Patienten mit einer QTc über 500 ms nahmen HCQ ein, zwei nicht (n. s.). Es fanden sich auch keine Assoziationen von QTc-Verlängerung mit Herzrhythmusstörungen, Todesfällen oder in der Kombination von HCQ mit anderen QTc-verlängernden Medikamenten.

Prof. med. Dr. Christof Specker

HCQ reduzieren, absetzen oder einfach weitergeben?

Im klinischen Alltag wird man von SLE-Patienten (und Kollegen) oft gefragt, ob man HCQ nicht auch mal wieder absetzen kann, wenn die Erkrankung zur Ruhe gekommen ist. Hierzu hat eine bekannte Arbeitsgruppe aus Toronto die Flare-Rate bei Lupus-Patienten untersucht, die ihre Antimalariamittel (AM) nach Erreichen einer klinischen Remission für mindestens ein Jahr abgesetzt hatten und verglichen deren Verlauf mit Patienten, welche die Therapie fortsetzten. Außerdem untersuchten sie, welchen Unterschied es macht, ob man eine solche Therapie langsam reduziert oder abrupt absetzt. (3)

HCQ zur Vermeidung von Damage Zur Frage der Korrelation von HCQ mit der (Vermeidung) eines chronischen Krankheitsschadens („Damage“) wurden die kumulativen HCQ-Dosen in einer prospektiven SLE-Inzeptionskohorte von 244 SLE-Patientinnen (99 % weiblich; im Mittel 40,7 Jahre; Verlaufsbeobachtung mindestens 10 Jahre) mit dem SLICC/ACR Damage Index (SDI) verglichen. (2) Hierbei fand sich eine signifikante, negative Korrelation zwischen durchschnittlicher jährlicher HCQ-Dosis und dem SDI, d. h. je höher die Dosis war, umso geringer war der kumulative Krankheitsschaden und Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung (CVE) wiesen eine signifikant höhere durchschnittliche HCQJahresdosis auf als jene 18,8 % der Patienten mit Herzinfarkt, Apoplex oder TIA im Beobachtungszeitraum.

Die untersuchte Toronto-Kohorte umfasste 1.573 Lupus-Patienten, die jemals mit AM behandelt wurden. 165 Patienten erreichten eine klinische Remission von mindestens einjähriger Dauer und beendeten die Therapie mit AM. Von diesen war bei 96 der anschließende Verlauf über mindestens 2 Jahre verstrichen und von diesen konnten 88 mit passenden (1:2 „gematchten“) Kontrollen von SLE-Patienten verglichen werden, welche ihre AM-Therapie nicht beendet hatten. Neben dem Vorliegen einer Remission waren in der Gruppe, welche die AM-Therapie dann abgesetzt hatten die Gründe hierfür v. a. Patientenwunsch (Wohlbefinden, Schwangerschaft, Bedenken gegen eine Fortführung bei Krankheitsremission) und Hinweise auf bzw. Sorge vor Toxizität (Netzhaut-, mukokutan-, Herzerkrankungen), wobei Hinweise auf Netzhauttoxizität nur bei 1,9 % der Patienten vorlagen.

ACR CONVERGENCE 2020

Bei den Patienten, welche die AM abgesetzt hatten, war es in 61,4 % der Fälle zu Schüben (vor allem der Haut und der Gelenke) gekommen, bei denen, welche die Therapie fortgeführt hatten nur in 45,1 % (p=0,002). Über 50 % der Patienten mit AM-Stopp, nahmen diese Therapie, meist wegen eines Krankheitsschubes, wieder auf und bei 88 % dieser Patienten verbesserte sich darunter die Erkrankung wieder bis zur Remission. Von den SLE-Patienten, welche die AM-Therapie beendet hatten, haben 42 % dies schrittweise getan, 58 % hörten „abrupt“ auf. Nach abruptem Absetzen kam es in 73 % der Fälle zu einem Schub, nach schrittweisem Absetzen nur in 46 % (p=0,01). 38 % der Taper-Patienten mussten die Therapie mit AM wieder aufnehmen, 63 % der Stopp-Patienten (p=0,02).

Eine weitere Studie (4) zum Risiko einer Reduktion oder des Absetzens von HCQ unterteilte 1.460 SLE-Patienten der prospektiven SLICC-Inzeptions-Kohorte (Diagnose max. 15 Monate vor Einschluss) in solche mit fortgesetzter AM-Therapie (1.649 Patientenjahre, PJ), solche mit reduzierter AM-Therapie (1.087 PJ) und solche mit abgesetzter AM-Therapie (677 PJ). Eine Remission oder niedrige Krankheitsaktivität war keine Voraussetzung, sodass zum Zeitpunkt der Reduktion oder des Absetzens von HCQ 40 % der Patienten eine gewisse Krankheitsaktivität (SLEDAI >4 Punkte) aufwiesen. Die Ereignisse Schub, neue Immunsuppression oder Hospitalisierung traten in jeweils 100 PJ unter fortgesetzter HCQ-Therapie 32-mal ein und unter reduzierter wie auch abgesetzter HCQ-Therapie 43-mal. Weitere Faktoren für eine schlechte Prognose waren (nicht unerwartet) ein aktiver SLE und die Einnahme von Prednison oder Immunsuppressiva zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Inzeptionskohorte (Krankheitsbeginn).

Fazit: In den vorgestellten Studien zum Einsatz von HCQ bei SLE wurden Daten von insgesamt über 3.000 Patienten ausgewertet. Als Fazit kann man folgende Schlüsse ziehen: Kardiale Nebenwirkungen von HCQ sind bei rheumatologischer Dosierung (≤5 mg/kg KG) selten, auch das (gefürchtete) Long-QTSyndrom. HCQ reduziert das Risiko für Damage, Herzinfarkte und Schlaganfälle. Überdies vermeidet es Schübe, während dessen Absetzen diese provoziert. Wenn man HCQ absetzen möchte, dann langsam und schrittweise.

Anti-B-Zelltherapie Seit vielen Jahren wird die Anti-B-Zelltherapie beim SLE, zu der man auch Belimumab (Anti-BLyS) rechnen kann, geprüft.

Bis auf die Studien mit Belimumab waren alle anderen gegen B-Zellen gerichtete Substanzen (Rituximab, Epratuzumab, Blisibimod, Tabalumab, Ocrelizumab) gescheitert. Dennoch gilt die Anti-B-Zelltherapie mit Rituximab – wenn auch off-label – als die häufigste angewandte Rescue-Therapie beim SLE. (5)

Rituximab und Cyclophosphamid Über ein intensiviertes Anti-B-Zellprotokoll bei Lupusnephritis berichtete eine italienische Arbeitsgruppe. (6) 30 SLE-Patien-

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ten erhielten Rituximab (375mg/m² 4x wöchentlich, dann 2x monatlich) und Cyclophosphamid (CYC; 2x 10 mg/kg KG). An Glukokortikoiden (GK) wurde hochdosiert Methylprednisolon 3 Tage i.v. gegeben und dann oral Prednison, welches innerhalb von 12 Wochen auf 5 mg/Tag reduziert wurde. Danach erfolgte keine (!) weitere immunsuppressive Erhaltungstherapie. Weitere 30 hinsichtlich LN-Klasse und Alter übereinstimmende SLE-Patienten unter Standardtherapie mit Mycophenolat Mofetil (MMF; n=20) oder CYC nach dem Euro-Lupus-Protokoll (n=10) dienten als Kontrollen.

Nach 12 Monaten erreichten mit der intensivierten Anti-B-Zelltherapie eine renale Vollremission 93 % der Patienten, unter MMF 63 % und unter dem Euro-Lupus-Protokoll mit CYC 75 %.

Die tägliche Prednisondosis lag bei 2,9 ±5,0 mg (intensivierte Anti-B-Zelltherapie). 10,5 ±8,0 mg (MMF) und bei 7,5 ±9,0 mg für das Euro-Lupus-Protokoll. Im durchschnittlichen Follow-up von 44,5 (36-120) Monaten fanden sich aber zum Schluss keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Proteinurie, Serumkreatinin oder weitere Schübe.

Obinutuzumab Obinutuzumab ist ein auch gegen CD20 gerichteter Antikörper, der aber gegenüber Rituximab eine wesentlich höhere Rezeptoraffinität aufweist und so zu einer deutlich stärkeren B-Zelldepletion führt. Über dessen Einsatz beim SLE in der Phase-II NOBILITY-Studie wurden beim EULAR die 52-Wochen-Daten berichtet, was auch dem primären Endpunkt entsprach (der nur mit statistischen „Tricks“ formal erreicht wurde). Insofern konnten die nun auf dem ACR vorgestellten 76-Wochen-Daten eigentlich nicht spektakulär sein. (7) Diese erklären aber sehr anschaulich, warum (bis auf eine der BLISS-Studien) alle bisher beim SLE zur Anti-B-Zelltherapie durchgeführten Studien gescheitert sind, welche bereits nach 52 Wochen (oder noch kürzer) einen statistisch signifikanten Effekt nachzuweisen versuchten.

In der NOBILITY-Studie wurde Obinutuzumab bei 125 Patienten mit bioptisch (≤6 Monate) gesicherter, proliferativer LN der Klasse III oder IV und einer entsprechenden Proteinurie (UrinProtein-Kreatinin-Ratio, UPCR >1) eingesetzt. Das Dosierungsprotokoll entspricht dem von Rituximab bei der RA: Infusionen von 1.000 mg mit Obinutuzumab (oder Placebo) an den Tagen 1, 15 und dann wieder 168 und 182 mit Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bis Woche 104. Alle Patienten erhielten als Standard-Basistherapie (SoC) MMF und GK mit vorgeschriebener Reduktion.

Der primäre Endpunkt war eine komplette renale Remission (CRR) in Woche 52 mit einer (weitgehenden) Normalisierung der Proteinurie (UPCR <0,5), einem normalen bzw. nicht um mehr als 15 % gegenüber dem Ausgangswert angestiegenen Serumkreatinin und ohne Erythrozyturie. Eine CRR in Woche 52 erreichten 34,9 % der Patienten unter Obinutuzumab gegenüber 22,6 % unter Placebo (p=0,115), nach 76 Wochen war →

der Unterschied aber noch viel größer und statistisch signifikant (Abb. 1), was sich dann auch bis Woche 104 fortsetzte, ohne dass die Therapie noch mal wiederholt worden wäre. Die B-Zellen waren in Woche 52 bei 94 % der Patienten depletiert und zu Woche 104 (80 Wochen nach letzter Gabe von Obinutuzumab) wieder bei 84 % der Patienten restituiert.

LN-Patienten wiesen unter Obinutuzumab auch deutlichere Verbesserungen für eGFR, Proteinurie (UPCR), Anti-dsDNAAntikörper, C3 und C4 auf. Eine Rescue-Therapie benötigten bis Woche 52 insgesamt sechs (10 %) der Patienten unter Obinutuzumab und acht (13 %) unter Placebo. Auch dieser Unterschied war zu Woche 104 noch deutlicher mit 14 Patienten (22 %) unter Obinutuzumab und 25 Patienten (40 %) unter Placebo. Während schwere unerwünschte Ereignisse bis Woche 104 unter Obinutuzumab mit 25 % und Placebo mit 30 % noch vergleichbar waren, wurden schwere Infektionen unter Obinutuzumab nur in 8 %, unter Placebo in 18 % der Fälle verzeichnet und einem Todesfall unter Obinutuzumab standen vier in der Placebogruppe gegenüber. Nur infusionsbedingte Reaktionen waren unter Obinutuzumab häufiger (15,9 vs. 9,7 %) als unter Placebo.

Fazit: Auch diese Daten zu Obinutuzumab zeigen, dass die Dauer bei Lupus-Studien nicht zu kurz gewählt werden darf.

Ganz ähnlich waren die Ergebnisse in den gescheiterten Studien zum Einsatz von Rituximab beim SLE (EXPLORER 2010, LUNAR 2012), welche auch in Woche 52 noch keine signifikanten Unterschiede aufzeigen konnten und dann in der Nachbeobachtung sehr wohl Vorteile der Anti-B-Zelltherapie gegenüber der reinen Standardbehandlung erkennen ließen.

Diese Erkenntnisse muss man bei der Konzeption der Studien beachten: Harte Endpunkte (z. B. renale Remission bei aktiver Lupusnephritis) und ausreichend lange Studiendauer (mehr als 52 Wochen) sollten bei den vielen Daten, die es inzwischen zum Einsatz einer Anti-B-Zelltherapie beim SLE gibt, fast ein Garant für ein erfolgreiches Studienergebnis sein.

50

Belimumab Weil es zur Zulassung von Belimumab in der Erhaltungstherapie der Lupusnephritis führen dürfte, sei an dieser Stelle nochmal die BLISS-LN Phase-III-Studie vorgestellt, obwohl sie an dieser Stelle schon beim virtuellen EULAR-Kongress (8) abgehandelt wurde. Sie wurde aber (es müssen nicht alle wichtigen Studien zuerst auf dem ACR-Meeting erscheinen) auch noch einmal auf dem ACR vorgestellt (9) und ist inzwischen auch im NEJM erschienen. (10) Nach einer (nur) 2-monatigen Induktionstherapie einer proliferativen LN (Klasse III und IV ±V) mit MMF oder i.v. CYC erfolgte die Randomisierung von 448 SLE-Patienten für die zusätzliche Gabe von Belimumab (monatlich 10 mg/kg i.v.) oder Placebo über 24 Monate doppelblind und danach noch mal für 6 Monate als offene Zusatzbehandlung mit Belimumab für alle Patienten, also auch diejenigen, welche vorher Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt war der Erhalt der Nierenfunktion mit einer eGFR von mindestens 60 ml/min. bzw. von mindestens 80 % der Ausgangsfunktion und eine Proteinurie (UPCR) von nur noch max. 0,7 nach 24 Monaten (primäre effektive renale Response, PERR). Der sekundäre Endpunkt war eine noch bessere Nierenfunktion und eine noch geringere Proteinurie (komplette renale Response, CRR). Unter Belimumab (+SoC) wurde der primäre Endpunkt mit 43 % der Fälle signifikant häufiger erreicht als unter Placebo (+SoC) mit 32 % (Odds ratio, OR 1,44; KI 95% 1,04-2,32; p=0,03) und auch im sekundären Endpunkt fand sich ein entsprechender signifikanter Vorteil (Abb. 2).

50

p=0,007 40

40

p=0,026 41

35 30 23 20

23 18

10

0

Inzwischen ist die REGENCY-Studie angelaufen, eine PhaseIII-Studie zum Einsatz von Obinutuzumab bei Lupusnephritis.

Und so liest sich die Definition des primären Endpunktes: Prozentsatz der Patienten mit kompletter renaler Response nach 76 Wochen. Man wird also noch etwas warten müssen, aber diese Studie verspricht, das Armamentarium der Lupus-Therapie zu erweitern.

Obinutuzumab (+SoC) Placebo (+SoC) p=0,115

Komplettes renales Ansprechen (%)

ACR CONVERGENCE 2020

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Woche 52

Woche 76

Woche 104

Abb. 1: Komplettes renales Ansprechen (CRR) einer proliferativen LN auf Obinutuzumab versus Placebo (jeweils plus SoC) bei 125 SLE-Patienten (5)

p=0,03 43,0

Ansprechraten in Woche 104 (%)

60

Belimumab (+SoC) Placebo (+SoC)

40 32,3

p=0,02 30,0

30 19,7

20

10

0

Primäre effektive renale Response (PERR)

Komplette renale Response (CRR)

Abb. 2: BLISS-LN Studie zum additiven Einsatz von Belimumab in Erhaltungstherapie der LN versus Placebo (jeweils plus SoC): primärer und sekundärer Endpunkt (10)

ACR CONVERGENCE 2020

Nach Induktionsbehandlung einer proliferativen LN mit MMF oder i.v. CYC führt die zusätzliche Gabe von Belimumab zur SoC mit Azathioprin oder MMF (24 Monate) zu einem besseren Langzeit-Outcome. Eine Zulassungserweiterung von Belimumab für diese Indikation (Erhaltungstherapie der LN) ist beantragt und dürfte auch erteilt werden. Der Unterschied ist mit 11 % zwar nicht groß, wenn aber Belimumab in dieser Indikation auch für die subkutane Applikation zugelassen wird, wird man im Zweifelsfall bei Patienten, welche eine Remission ihrer Lupusnephritis erreicht haben, zusätzlich Belimumab empfehlen, um diese Option nicht ungenutzt verstreichen zu lassen.

Ob dies anhand potenzieller Biomarker (Komplement, AntidsDNA-Antikörper?) stratifiziert werden kann oder ob diese als Hinweis für die Dauer dieser Prophylaxe (2 Jahre oder länger?) herangezogen werden können, kann derzeit noch nicht beantwortet werden.

Worüber noch berichtet wurde In der Phase-Ib-Studie MISSION wurde mit KZR-616 ein erster selektiver „Immunproteasom-Inhibitor“ bei 46 SLE-Patienten geprüft (11) und in einer recht großen Phase-II-Studie mit 288 Patienten Iberdomid, eine oral zu verabreichende Substanz, welche den Abbau von proteasomalen Transkriptionsfaktoren fördert. (12) In der ersten Studie wurden auch Patienten mit aktiver LN eingeschlossen, in der zweiten vorwiegend solche mit Hautmanifestationen. Die Daten waren aber bei beiden Studien zu vorläufig, um hier detailliert erwähnt zu werden.

Mit VIB7734 (Phase-I, 31 Patienten) und mit BIIB059 (Phase-II „LILAC“, 56 Patienten) wurden Antikörper, die gegen dendritische Zellen gerichtet sind und damit auch Typ-1 Interferone (IFN) hemmen, geprüft. (13, 14). Hierbei zeigte sich (wie man dies auch schon von den bisherigen Anti-IFN-Therapien kennt), ein Effekt auf die Haut, wobei die Patienten auch vorwiegend im Hinblick auf Haut- bzw. Haut- oder Gelenkmanifestationen rekrutiert wurden.

Seit ca. 2017 wurde spekuliert, dass Inhibitoren der Bruton’schen Tyrosinkinase (BTK) beim SLE wirksam sein könnten. Während zu Fenebrutinib auf dem ACR und EULAR 2019 noch über „erfolgversprechende“ Ergebnisse berichtet wurde, war hierzu auf dem ACR 2020 nichts mehr zu hören. Aber es wurde eine globale Phase-IIb-Studie mit dem hochselektiven BTK-Inhibitor

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Evobrutinib bei immerhin 469 SLE-Patienten (1:1:1:1 randomisiert) vorgestellt. Hierbei zeigte sich in keiner Dosierung irgendein Effekt dieses Therapieprinzips, was (endlich mal) auch so von den Autoren kommuniziert wurde. (15)

Wozu nichts berichtet wurde Manchmal ist es auch von Interesse, wozu es bei dem ACRMeeting nichts an neuen Informationen gab. Schon lange wird IFN als vielversprechendes Target für eine SLE-Therapie angesehen und vor einem Jahr wurden auf dem ACR die Daten von zwei großen, nahezu identischen und inzwischen auch als Full-Paper veröffentlichten Studien zum Einsatz von Anifrolumab bei SLE, TULIP-1 (16) und TULIP-2 (17) vorgestellt, von denen die erste gescheitert und die zweite erfolgreich war. Man rechnete daraufhin mit einer Zulassung von Anifrolumab, aber diese ist bislang nicht erfolgt und neue Daten zu der Substanz gab es auch nicht.

Auch zur Anti-APRIL-Therapie beim SLE mit Atacicept (18, 19) und zu Telitacicept (20) gab es keine Abstracts beim letzten ACR. Zum Einsatz des Januskinase-Inhibitors Baricitinib (21) und Interleukin-12/23-Inhibitors Ustekinumab (22), wozu seit dem EULAR 2018 regelmäßig berichtet wurde, war auf dem ACR Convergence 2020 ebenfalls nichts mehr zu hören.

Im Falle von Baricitinib dürfte dies daran liegen, dass die Ergebnisse der entscheidenden Phase-III-Studie SLE-BRAVE-X noch nicht vorliegen. Bei Ustekinumab hörte man schon gerüchteweise, dass diese Substanz bei SLE nicht mehr weiterverfolgt würde, nachdem der Hersteller den vorzeitigen Abbruch der Phase-III-Studie LOTUS infolge unzureichender Wirksamkeit vermeldet hatte. m

Prof. Dr. med. Christof Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie der Kliniken Essen-Mitte Pattbergstraße 1-3, 45239 Essen E-Mail: specker@rheumanet.org

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Rheuma MANAGEMENT | Jan/Feb 2021

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