GICHTARTHRITIS

FAST-Studie: Kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Febuxostat

Die von der FDA angemahnte CARES-Studie zur Erfassung der Langzeitsicherheit von Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit symptomatischer Hyperurikämie und zusätzlich erhöhtem kardiovaskulären Risiko hatte zwar nicht mehr solcher Ereignisse unter Febuxostat belegt, jedoch überraschend eine um 22 respektive 34 % signifikant erhöhte Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität. Die jetzt von Thomas M. MacDonald, Dundee (Großbritannien), und Kollegen präsentierte FAST-Studie – das von der EMA geforderte europäische Pendant zu CARES – bestätigt diese Befunde explizit nicht.

In die prospektive, randomisierte, Openlabel, Endpunkt-verblindete, Nicht-Unterlegenheits-Studie FAST wurden in Großbritannien, Dänemark und Schweden zwischen Ende 2011 und Anfang 2018 insgesamt 6.128 Gicht-Patienten ≥60 Jahre (im Mittel 71 Jahre, 85 % Männer) auf einer Therapie mit Allopurinol und mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor (33,4 % mit kardiovaskulärer Vorerkrankung) eingeschlossen. Ein in den sechs Monaten vor Studienbeginn aufgetretener Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren ebenso Ausschlusskriterien wie eine schwere Herz- und/oder Niereninsuffizienz. Während einer Lead-in-Phase wurden die Patienten zunächst mit Allopurinol bei entsprechender Anpassung der Dosis auf einen Serumharnsäure-Spiegel <6 mg/dl eingestellt. Im Anschluss erfolgte nach einer kurzen Washout-Phase (7-21 Tage) im Verhältnis 1:1 eine Randomisierung auf die Fortführung von Allopurinol in der optimierten Dosis oder Febuxostat 80 mg (bei Bedarf Steigerung auf 120 mg zum Erreichen des 6 mg/dl-Zielwerts). Primärer Endpunkt war ein Komposit aus einer Hospitalisierung aufgrund nichttödlichen Myokardinfarkts oder Biomarker-positivem akutem Koronarsyndrom, nicht-tödlichem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod. Die Hazard ratio (HR) für Nicht-Unterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol (Marge 1,3) wurde in On-treatment (OT)- und Intention-totreat (ITT)-Analysen mittels Cox-proportionaler Risikomodelle berechnet.

Auch keine höhere Gesamtmortalität nachweisbar

Nach einem medianen Follow-up von 4 Jahren hatten unter Allopurinol und Febuxostat 5,5 bzw. 6,2 % der Teilnehmer die Therapie bzw. das Follow-up abgebrochen. Die mediane Follow-up-Zeit betrug 1.467 Tage, die mediane Zeit auf der Therapie 1.324 Tage. In beiden Analysen zeigte sich Febuxostat gegen Allopurinol in der Inzidenz des primären Endpunkts als nicht unterlegen (OT: 1,72 vs. 2,05 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [PJ]; HR 0,85; p<0,0001; ITT: 2,05 vs. 2,29/100 PJ; HR 0,89; p<0,0001). Mit 7,2 vs. 8,6 % war auch die Gesamtmortalität unter Febuxostat im Trend niedriger. In der Sicherheitsanalyse war kein relevanter Unterschied bezüglich der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis zwischen Febuxostat und Allopurinol erkennbar (57,3 vs. 59,4 %), wobei im Hinblick auf Febuxostat 23 Ereignisse bei 19 Patienten als therapieassoziiert bewertet wurden gegenüber 5 Ereignissen bei 5 Patienten auf Allopurinol (0,6 vs. 0,2 %). Zu einem Absetzen der Therapie kam es deutlich häufiger unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol (32,4 vs. 16,5 %).

Im Ergebnis zeigte sich somit eine NichtUnterlegenheit von Febuxostat versus Allopurinol im Hinblick auf den primären kardiovaskulären Endpunkt. Der Langzeitgebrauch von Febuxostat war im Vergleich zu Allopurinol auch nicht mit einem erhöhten Risiko für Tod oder schweren Nebenwirkungen assoziiert, wenngleich es fast doppelt so häufig zu einem Studienabbruch kam. In der Gesamtbewertung der in etwa gleich großen FAST- und CARES-Studien ergibt sich letztlich ein totes Rennen. Dass die Ergebnisse beider Studien so auseinanderklaffen könnte in unterschiedlichen Patientenkollektiven begründet liegen. So waren in FAST nur ein Drittel, in CARES hingegen alle der Patienten kardiovaskulär vorerkrankt. Die Diskussionen zu dieser Thematik dürften also weiter anhalten. m

DERMATOMYOSITIS Weitere Hinweise für gute Wirksamkeit der JAK-Inhibition

Manche Patienten mit juveniler Dermatomyositis (JDM) versagen auf alle Therapien oder es entwickelt sich eine Steroidabhängigkeit. Alternativen sind daher dringend gefragt. Nach ersten positiven Daten zur Januskinase (JAK)-Inhibition bei adulter DM und zwei JDM-Patienten, berichten chinesische Experten um Jianguo Li, Peking, nun über eine unter zwei JAK-Inhibitoren signifikante Verbesserung der Hautausschläge und Muskelkraft in einer Fallserie zu 25 therapierefraktären JDM-Patienten.

Analysiert wurden 25 zwischen 2017 und 2019 als JDM gemäß den Bohan und Peter-Kriterien diagnostizierte Patienten (44 % weiblich, im Mittel Alter bei Erkrankungsbeginn 4,6 Jahre, Alter bei Beginn der JAK-Add-on-Therapie 7,2 Jahre, Krankheitsdauer vor Beginn der JAK-Inhibition 21 Monate), die alle refraktär waren (32 % ineffektive Vortherapie, 68 % mit Steroidabhängigkeit). Die Teilnehmer erhielten für 3-18 Monate zusätzlich off-label einen JAK-Inhibitor (28 % Tofacitinib, 72 % Ruxolitinib; initiale Dosis bei Körpergewicht <25 oder ≥25 kg 2x 2,5 bzw. 2x 5 mg/Tag), das mittlere Follow-up betrug 7,0 Monate. Bei jenen 96 % der Patienten mit Hautausschlag verbesserte sich dieser nach Zugabe eines JAK-Inhibitors rasch nach 2,5 Wochen, bei 66,7 % kam es zu einer vollständigen Resolution (nach im Mittel 12 Wochen). Der Cutaneous Assessment Tool-Binary Method (CAT‐BM)Score nahm dramatisch von 7,0 auf 0,0 ab (p<0,001). Bei 28 % der Teilnehmer konnte das Steroid abgesetzt werden, bislang wurde nur ein Hautrezidiv beobachtet. Bei jenen 40 % der Patienten mit reduzierter Muskelkraft zeigte sich zu 70 % eine signifikante Verbesserung im Childhood Myositis Assessment Scale (CMAS)-Score von 18,6auf 35,7 (p=0,018) und selbst bei jenen ohne CMAS-Änderung verbesserten sich Fatigue und Aktivitätstoleranz. Im Labor kam es in zwei Fällen zu einem LDH-Anstieg, es zeigten sich aber weder höhere Raten für Infektionen (EBV, CMV, VZV) oder Tuberkulose noch für thromboembolische Ereignisse.

Bei therapierefraktärer JDM scheinen JAK-Inhibitoren somit eine gute und relativ sichere Wahl zur Verbesserung von Hautausschlag und Muskelkraft sowie zur Steroidreduktion zu sein. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218582

Positive Effekte von Tofacitinib bei therapierefraktärer DM

Dass die JAK-Inhibition künftig bei Dermatomyositis eine wichtige Rolle spielen könnte, bestätigen auch die Ergebnisse einer 12-wöchigen Open‐label-Pilotstudie, in der US-amerikanische Experten um Julie J. Paik, Baltimore, die Effektivität und Sicherheit des Pan-JAK-Inhibitors Tofacitinib bei Patienten mit aktiver, therapierefraktärer DM untersuchten.

In der einarmigen STIR-Studie erhielten 10 therapierefraktäre DM-Patienten mit dominantem Hautbefall nach einem vollständigen Auswaschen aller steroidsparenden Medikamente 1x 11 mg/Tag Tofacitinib.

Als primärer Endpunkt war die International Myositis Assessment & Clinical Studies Group (IMACS)-Definition einer Verbesserung festgelegt worden. Das Ansprechen wurde anhand der 2016er ACR/EULAR Myositis Response-Kriterien mit dem Total Improvement Score (TIS) bestimmt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI), die ChemokinSpiegel im Serum und die STAT1-Expression in der Haut. Alle 10 Patienten erreichten den primären Endpunkt in Woche 12. Bei jeweils 50 % wurde eine moderate respektive minimale Verbesserung im TIS nachgewiesen. Im Hinblick auf die mittlere Veränderung im CDASI-Aktivitätsscore von Baseline bis Woche 12 zeigte sich unter Tofacitinib eine signifikante Verbesserung (28,0 vs. 9,5; p=0,0005). Bezüglich des Serum-Chemokin (CXCL 9/10)-Spiegels zeigte sich ebenfalls eine signifikante Veränderung ab Baseline. Bei 3 von 9 Patienten mit Hautbiospie fand sich ein markanter Rückgang des STAT1-Signallings in Verbindung mit einer Suppression der Interferon-Genexpression.

In dieser ersten prospektiven klinischen Open-label-Studie zu Tofacitinib bei refraktärer Dermatomyositis wurde eine gute klinische Wirksamkeit des Pan-JAKInhibitors anhand validierter MyositisAnsprechkriterien nachgewiesen und zugleich positive Daten früherer Fallserien bestätigt.

In Anbetracht der bei Dermatomyositis und insbesondere in therapierefraktären Fällen unverändert limitierten Möglichkeiten wären größere randomisiert-kontrollierte Studien zu Tofacitinib und anderen JAK-Inhibitoren in dieser Indikation äußerst wünschenswert. m

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM Abatacept enttäuscht in Phase-III-Studie

Bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (PSS) haben bei anderen autoimmunen Erkrankungen eingesetzte DMARDs wie auch der T-Zell-Kostimulationsmodulator Abatacept in offenen Studien und Fallserien immer wieder ermutigende Ergebnisse geliefert. In kontrollierten Studien zerstoben jedoch regelmäßig solche Hoffnungen. Auch eine von Alan N. Baer, Baltimore (USA), und Kollegen vorgelegte internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Einsatz von Abatacept bei Patienten mit aktivem PSS bildet hier keine Ausnahme.

Insgesamt 187 Patienten mit einem mäßig bis schwer aktiven PSS gemäß den 2016er ACR/EULAR-Kriterien, einem EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI-Score) von ≥5 und Anti-SSA(Ro)-Positivität wurden im Verhältnis 1:1 auf 1x wöchentlich s.c. Abatacept 125 mg oder Placebo für 169 Tage randomisiert, gefolgt von einer Open-label-Extension (OLE) bis Tag 365.Zu Baseline betrug der ESSDAIScore im Mittel 9,4, der EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) belief sich durchschnittlich auf 6,5. Begleitend waren jeweils ca. 40 % der Patienten auf NSAR und Hydroxychloroquin, 23,5 % erhielten orale Kortikosteroide. Primärer Endpunkt war die mittlere Veränderung im ESSDAI-Score von Baseline bis Tag 169. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die durchschnittlichen Veränderungen vom Ausgangswert im ESSPRI-Score und der stimulierte Gesamtspeichelfluss an Tag 169. Zusätzlich erfasste klinische Endpunkte umfassten die Drüsenfunktion, weitere Patient-reported Outcomes (PROs) sowie bestimmte Biomarker und Immunzell-Phänotypen.

Die doppelblinde Studienphase schlossen 168 Teilnehmer ab, in die OLE gingen 165 ein. Weder für den primären (ESSDAI: −3,2 unter Abatacept vs. −3,7 unter Placebo; p=0,442) noch die beiden wichtigsten sekundären Endpunkte (ESSPRI: −1,26 vs. −1,52; p=0,337; Gesamtspeichelfluss: 0,051 vs. 0,105; p=0,584) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied. Auch für andere klinische Endpunkte und PROs war an Tag 169 kein klinisch relevanter Nutzen von Abatacept erkennbar, dies änderte sich auch bis zum Ende der OLE nicht. Relativ zu Baseline war Abatacept gegenüber Placebo mit einer signifikanten Differenz bezüglich mancher PSS-relevanter Biomarker (z. B. IgG, IgA, IgM-RF) und pathogener Zell-Subpopulationen assoziiert. Trotz nachweislicher biologischer Aktivität fand sich somit keine Evidenz einer relevanten Wirksamkeit von Abatacept in diesem Patientenkollektiv. m

Quelle: Ann Rheum Dis 2020; doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218599

Tocilizumab scheitert in kontrollierter Studie

Einen weiteren Nackenschlag beim PSS bot die Interleukin (IL)-6-Rezeptorinhibition mit Tocilizumab, die in einer von französischen Rheumatologen um Jacques-Eric Gottenberg, Strasbourg, durchgeführten größeren randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multicenter-Studie auf ganzer Linie enttäuschte. Der Weg bis zur Zulassung eines ersten Immunmodulators in dieser Indikation bleibt somit steinig.

In die Studie wurden zwischen 2013 und 2018 an 17 Zentren insgesamt 110 PSSPatienten eingeschlossen, die die AECGKriterien erfüllten und einen ESSDAIScore von ≥5 aufwiesen. Die Patienten (mittleres Alter ca. 53 Jahre, 95 % Frauen) wurden im Verhältnis 1:1 für 6 Monate auf Tocilizumab i.v. 8 mg/kg 1x monatlich oder Placebo randomisiert, das Followup erstreckte sich über einen Zeitraum von bis zu 44 Wochen.

Primärer Endpunkt war ein Ansprechen in Woche 24, definiert als die Kombination aus (1) einer Abnahme im ESSDAI um ≥3 Punkte, (2) keinem Auftreten einer mäßigen oder schweren Aktivität in jedweder neuen ESSDAI-Domäne und (3)keiner Verschlechterung im globalen Arzturteil (PGA) auf einer VAS um ≥1/10 –jeweils gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn.

Im Ergebnis war nach 24 Wochen kein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Tocilizumab erkennbar – eher im Gegenteil. So erreichten den primären Endpunkt 52,7 vs. 63,6 % der Patienten unter Tocilizumab bzw. Placebo (Δ-11,4 %, 95% KI -30,6 bis 9,9; p=0,14). Auch in den sekundären Endpunkten fanden sich keine Hinweise auf eine Wirksamkeit des IL-6-Rezeptorinhibitors.

Als Schlussfolgerung aus dieser Studie bleibt zu konstatieren, dass nach bereits diversen Enttäuschungen auch unter diesem Therapieprinzip keine Verbesserung der systemischen Beteiligung und Symptome bei Patienten mit aktivem PSS nachweisbar war. m

PRIMÄRES SJÖGREN-SYNDROM Neues Therapieprinzip bei schwerer Fatigue

Fatigue ist ein wichtiges Symptom beim primären Sjögren-Syndrom (PSS). Ein Ansatzpunkt könnte RSLV-132 sein, ein neuartiges Medikament, in dem RNase1 mit der Fc-Region von IgG1 gekoppelt wurde. Über eine Erhöhung der Serum-RNase-Aktivität kommt es zu einer Reduktion der Toll-like receptor (TLR)-Aktivierung und subsequenten Produktion von Typ 1-Interferon (IFN), BZell-Proliferation und Autoantikörperbildung. In der PSS-Pathogenese wird dabei speziell eine Dysregulation des IFN-Signalwegs mit Fatigue in Verbindung gebracht. US-amerikanische Experten um James Posada, St. Petersburg, untersuchten nun RSLV-132 in einer ersten Phase-II-Studie.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 30 PSS-Patienten (Anti-Ro positiv, mit IFN-Gensignatur) im Verhältnis 3:1 auf RSLV-132 10 mg/kg i.v. oder Placebo in den Wochen 0, 1, 2 und dann alle 2 Wochen bis Woche 12 randomisiert. Hydroxychloroquin, andere immunmodulierende Therapien oder Prednisolon >10 mg/ Tag waren nicht gestattet. Es gab keine Vorgabe im Hinblick auf eine Mindestaktivität im EULAR Sjogren’s Syndrome Disease Activity (ESSDAI)- oder EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI)-Score. Als klinische Endpunkte erfasst wurden neben dem ESSDAI und ESSPRI der FACIT-F, Fatigue VAS-Score (0-100), Profile of Fatigue (ProF; 0-7) und zur neuropsychologischen Bewertung der Digit Symbol Substitution Test (DSST) – jeweils als Veränderung von Baseline bis Woche 14.

Im RSLV‐132-Arm zeigten sich von Baseline bis Tag 99 klinisch relevante Verbesserungen im ESSPRI-Score (p=0,27), FACIT‐F-Score (p=0,05), ProF-Score (p=0,07) und DSST (p=0,02), während dies unter Placebo nicht der Fall war. Kein Effekt zeigte sich in Bezug auf den ESSDAI-Score, der aber zu Baseline mit 3 (RSLV-132) bzw. 5 (Placebo) ohnehin niedrig war. Signifikant verbessert zeigte sich im Vergleich zu Placebo insbesondere die mentale Komponente des ProF (+1,53 vs. -0,06 Punkte; p=0,046) und konsistent dazu das Absolvieren des DSST (-16,4 vs. +2,8 sec.; p=0,024). Es zeigte sich ferner eine signifikante Korrelation dieser Verbesserungen mit einer gesteigerten Expression bestimmter IFN-induzierbarer Gene (je p<0,05). Die Verträglichkeit von RSLV-132 war gut und vergleichbar mit Placebo. Auch wenn die kleine Studie keine genaueren Aussagen zulässt, erscheint angesichts der guten Wirkung auf Fatigue eine weitere Evaluation sinnvoll. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2020; 73(1): 143-150

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Transkutane Vagusnervstimulation effektiv in Pilotstudie

Muskuloskelettale Schmerzen und Fatigue sind häufige Merkmale eine systemischen Lupus erythematodes (SLE). Es ist nachgewiesen worden, dass der cholinerge, anti-inflammatorische Signalweg einen physiologischen Mechanismus darstellt, der über eine Stimulation des Vagusnervs zur Reduktion der Entzündung beitragen kann. Eine US-amerikanische Studiengruppe um Cynthia Aranow, New York, untersuchte daher jetzt die Effekte einer nicht-invasiven Vagusnervstimulation (VNS) bei Patienten mit SLE und muskuloskelettalen Schmerzen in einer randomisierten, doppelblinden, Sham-kontrollierten Pilotstudie.

In der Studie wurden 18 SLE-Patienten mit muskuloskelettalem Schmerz (≥4 auf einer VAS 0-10)im Verhältnis 2:1 doppelblind auf eine transkutane VNS (über eine Ohrelektrode) oder eine ShamStimulation für 4 konsekutive Tage randomisiert. Zu Baseline, an Tag 5 und 12 wurden Schmerz, Krankheitsaktivität nach Patientenurteil (PtGA) und Fatigue erfasst. Einfach-verblindet wurden die Gelenke (SJC/TJC) und das Arzturteil zur Krankheitsaktivität (PGA) ausgewertet. Die transkutane VNS wurde gut vertragen. Gegenüber der Schein-Stimulation zeigte sich eine signifikante Reduktion von Schmerz und Fatigue sowie signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für eine klinisch signifikante Schmerzreduktion (Odds ratio, OR 25; p=0,02). Auch PtGA, SJC/TJC und PGA verbesserten sich gegenüber der Schein-Stimulation. Schmerzreduktion und Verbesserung von Fatigue korrelierten gut mit der Intensität der transkutanen VNS. Das Ansprechen blieb in der Regel bis Tag 12 bestehen. Ferner zeigte sich von Baseline bis Tag 5 eine signifikante Reduktion des Plasmaspiegels von Substanz P bei Nutzung der transkutanen VNS, während andere Biomarker unverändert blieben. Somit zeigte die transkutane VNS zumindest kurzzeitig positive Effekte auf Schmerz, Fatigue und Gelenke, eine weitere Evaluation erscheint daher sinnvoll. m