http://www.psgroningen.nl/foliolum/februari2007

Editie3.qxp

30-3-2007

13:52

Pagina 1

G.F.S.V. PHARMACIAE SACRUM UNIVERSITAIR CENTRUM VOOR FARMACIE

Foliolum JAARGANG XX EDITIE III FEBRUARI 2007

Voedingssupplementen zin en onzin

Voeding en farmacie

Vitamine D

Geneesmiddel belicht

Two disciplines divided

Grenzen tussen deficiëntie,

Champix

by a common language

sufficiëntie en toxiciteit

Editie3.qxp

30-3-2007

13:52

Pagina 2

Editie3.qxp

30-3-2007

13:54

Pagina 3

G. F. S. V. Pharmaciae Sacrum in samenwerking met het Universitair Centrum voor Farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Foliolum Jaargang XX Editie III Februari 2007

16

Voedselconsumptiepeiling 2003: onderzoek bij jongvolwassen Nederlanders Dr. ir. M. Ocké et al.

21

Probiotica: een nieuwe dimensie in de chemische wereld van de farmacie Dr. G.P.A. Bongaerts, Dr. R.S.V.M. Severijnen

47

Onderzoek belicht: Directed evolution Marieke de Ruijter

Inhoudsopgave 04 05 07 08 11 27 30

43 44 50 52 53 58 60 61 63

Copyright 2007: Niets van deze uitgave mag worden verveelvuldigd en/of openbaar gemaakt worden door middel van druk, microfilm of welke andere wijze dan ook zonder toestemming van de redactiecommissie der Foliolum

Drukkerij Weissenbach BV Sneek Oplage 1100 stuks

03

37

Redactioneel Praesespraat Promotie Onderwijsvisitatie Voeding en Farma: ‘two disciplines divided by a common language’ Prof. dr. R.F. Witkamp Superkool is gezonder. Gertruud Haitsma i.s.m. Dr. ir. M. Dekker Vitamine D. Waar liggen de grenzen tussen deficiëntie, sufficiëntie en toxiciteit? Prof. Dr. F. A. J. Muskiet Effecten van vetzuren in de voeding op de totaal-, LDL- en HDLcholesterolconcentraties. Prof. Dr. Ir. R.P. Mensink ABN-Amro workshop Geneesmiddel belicht: Champix. Dr. H. Rollema Student in buitenland Bierestafette Lustrumverslag Alumni Party & Co Genootschappen: Bella Donna en De Pil Column

Ab-actiaat Loes Kistemaker Sabangplein 14 9715 CX Groningen 06-14042614 foliolum@fmnsedu.rug.nl

Foliolum jaargang XX ed III | Inhoudsopgave

Redactiecommissie Gertruud Haitsma Loes Kistemaker Wim Velema Patrick Dantuma Floor Lubberman Sophie Brus

Editie3.qxp

30-3-2007

13:56

Pagina 4

To the point Lectori Salutem, Voor u ligt al weer het derde nummer van de redactiecommissie 'To the point'. Wij zijn als commissie al ruim een half jaar bezig om u allen op de hoogte te houden van de ins en outs van 'Pharmaciae Sacrum' en u informatie te geven over leuke, hedendaagse onderwerpen. Als commissie groei je in een half jaar snel naar elkaar toe. Wij hebben de kans gegrepen om onze goede eigenschappen te ontdekken en ze op een dusdanige manier te koppelen dat we er bij iedere editie een schepje bovenop kunnen doen.

En dat extra schepje, dat hebben we nodig. Althans, dat denken we. Vandaar een breed scala aan vitamines in de schappen van de apotheek, de drogisterijen en zelfs de supermarkt. Er moet aan de gezondheid gedacht worden en wel op deze manier: beter te veel dan te weinig.

Foliolum jaargang XX ed III | Redactioneel

Yakult, met gezonde bacteriĂŤn. Van A tot Zink. Fruit2day, fruit maar dan in een flesje. Vifit, voor een evenwichtige darmflora. Becel, goed voor hart en bloedvaten en tegenwoordig zelfs goed voor je hersenen. Ik denk dat we met z'n allen heel veel Becel moeten gaan eten. Want waar is ons verstand gebleven? Wanneer heeft het voedingsschijven systeem plaats gemaakt voor al het mogelijke 'gezond uit een potje'?

Het toevoegen van voedingssupplementen aan producten die dagelijks genuttigd worden, zoals yoghurt en boter, heeft gevolgen voor de stofwisseling in ons lichaam. Bloedconcentraties veranderen en patiĂŤnten kunnen naar eigen inzicht vitamines slikken. Voor apothekers kan dit een zorgwekkende trend zijn, die nauwkeurig gevolgd moet worden. Want hoe weet de consument wat bevorderlijk is voor de gezondheid en wat misschien wel schadelijk? De apotheek is de perfecte plaats om informatie te verkrijgen en daarom moeten zowel de apotheker als de assistenten goed op de hoogte zijn.

Deze editie van het Foliolum bevat verschillende artikelen die het raakvlak voeding en farmacie zullen belichten. Dr. R. F. Witkamp, hoogleraar voeding en farmacologie aan de Universiteit Wageningen, zal beginnen met een inleidend artikel over voedingssupplementen. Hierna zal dr. ir. M. Ocke, werkzaam bij het RIVM, de voedselconsumptie in Nederland in de afgelopen jaren belichten. Zelf heb ik in samenwerking met dr. ir. M. Dekker, levensmiddelentechnoloog aan de Universiteit Wageningen, een artikel gemaakt over de hoeveelheid bio-actieve stoffen in groenten en fruit. Hierop volgt dr. G. P. A. Bongaerts, werkzaam aan de afdeling medische microbiologie van het UMCN, met een spraakmakend manuscript over probiotica. Tot slot springen we in het diepe met de laatste twee artikelen. Het eerste zal gaan over vitamine D suppletie en is geschreven door prof. dr. F. A. J. Muskiet, werkzaam aan de RUG en in het UMCG. Tot slot kunt u lezen hoe de vetzuursamenstelling van de voeding van invloed kan zijn op het cholesterolgehalte, in het artikel geschreven door prof. R. Mensink, bijzonder hoogleraar moleculaire voedingskunde aan de universiteit van Maastricht.

Ook in het PS-gedeelte van deze editie staan weer genoeg leuke stukken om uw tijd lezend mee door te brengen. Het lustrumverslag, student in het buitenland en het stuk van dr. H. Rollema over de 'anti-hunkerpil' zijn zeker de moeite waard. Ik wil u dan ook veel leesplezier wensen met de derde editie van dit jaar.

Met vriendelijke groet, Namens de redactiecommissie 'To the point' Gertruud Haitsma h.t. praeses

v.l.n.r.: Patrick Dantuma, Floor Lubberman, Wim Velema, Gertruud Haitsma, Loes Kistemaker en Sophie Brus.

Editie3.qxp

30-3-2007

13:57

Pagina 5

Hamilton Geachte lezer, Edgar Davids, Frank de boer en Jaap Stam, ze hebben er allemaal nadeel van ondervonden, "Voedingssupplementen". Bij allen is een te hoge Nandrolon-waarde geconstateerd. De spelers menen dat de gebruikte voedingssupplementen vervuild waren met hormonen. Voedingssupplementen bevatten vitamines, mineralen, kruiden en andere stoffen met een gezondheidsbevorderende werking zoals voedingsvezels, aminozuren en probiotica. Daarnaast zijn er echter preparaten verkrijgbaar met (pro)hormonen, die in het lichaam om kunnen worden gezet tot bijvoorbeeld Nandrolon. Veel mensen zijn echter wel gebaat bij voedingssupplementen. Ouderen en chronisch zieken kunnen een vitaminetekort oplopen en dan is het goed dit gehalte te verhogen met voedingssupplementen. Er dient echter wel rekening mee gehouden te worden dat vitamines en dergelijke echt een supplement zijn en geen vervanging mogen zijn. Bij veel studenten is dit echter wel het geval.

Veel studenten nemen dagelijks een vitaminepilletje om het tekort aan groente en fruit te compenseren. Dit is dus nadrukkelijk niet de bedoeling van deze voedingssupplementen. Studenten kunnen dus nog het ĂŠĂŠn en ander leren wat betreft het gebruik van voedingssupplementen. Ik ben zeer benieuwd wat de redactiecommissie over dit thema voor ons in petto heeft en kijk uit naar het resultaat.

Natuurlijk moeten we niet alleen terugkijken op het afgelopen jaar, maar ook plannen maken voor de toekomst. Als bestuur zijn we druk bezig met onze opvolgers, die in juni de bestuurswerkzaamheden over zullen moeten nemen.

Daarnaast verdienen de bestuursbeurzen en de introductietijdenregeling ook onze aandacht, zodat deze zaken ook in de toekomst goed geregeld zullen zijn. Hopelijk wordt 2007 net zo'n succes als 2006.

Rest mij nu nog u veel plezier te wensen met het lezen van het derde nummer van de Redactiecommissie "To The Point" en hoop ik u binnenkort op een activiteit van Pharmaciae Sacrum te mogen begroeten.

Met vriendelijke groet,

Foliolum jaargang XX ed III | Praesespraat

Inmiddels is 2007 alweer begonnen en kunnen we terugkijken op een zeer geslaagd 2006. In dit jaar is het 25e Lustrumjaar ingezet en is het Lustrum op grootse wijze gevierd. Een uitgebreid verslag van deze geweldige feestweek staat verderop in dit nummer. Verder is het aantal eerstejaars nog nooit zo groot geweest als dit jaar. In totaal zijn dit jaar bijna 200 eerstejaars lid geworden van Pharmaciae Sacrum. Daarnaast zijn de eerstejaars zeer enthousiast, wat ook zeker te merken is aan de opkomst bij alle activiteiten van P.S.. De feesten en borrels zijn nog nooit zo druk geweest.

Vanaf 2006 is het ook voor "Oud-leden" mogelijk om lid te worden/blijven van Pharmaciae Sacrum. Dit is het eerste nummer dat naar deze alumni thuis wordt gestuurd. Ik ben zeer vereerd dat ik op deze wijze voor het eerst het woord tot de alumni mag richten. Ik ben verheugd dat deze leden verbonden willen blijven met P.S. en hun interesse tonen in de vereniging. In dit nummer staat ook een stuk speciaal voor de alumni. Hopelijk zal binnenkort een Alumnicommissie, bestaande uit een bestuurslid en drie alumni, opgericht kunnen worden, die kan gaan nadenken over de invulling van de alumnidag.

Namens het 125e bestuur der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum",

05

Alexander Hamilton h.t. praeses

v.l.n.r.: Piter Oosterhof, Jacomijn Dijksterhuis, Alexander Hamilton, Anne Lexmond en Kristian Pool.

Editie3.qxp

30-3-2007

13:57

Pagina 6

Editie3.qxp

30-3-2007

13:58

Pagina 7

Promovendi FWN

Veelbelovend antikankermiddel TRAIL sterk verbeterd TRAIL is een humaan eiwit dat bepaalde typen kankercellen aanzet tot geprogrammeerde celdood (apoptose) terwijl het normale cellen met rust laat. Hierdoor is TRAIL een veelbelovend potentieel anti kanker geneesmiddel. Promovendus Almer van der Sloot optimaliseerde TRAIL voor gebruik als geneesmiddel door het enerzijds stabieler te maken en anderzijds selectiever en actiever voor bepaalde typen kankercellen. Ook in combinatie met radiotherapie en bepaalde vormen van chemotherapie lijken de selectieve TRAIL varianten een meer potente anti kanker werking te hebben dan de oorspronkelijke. Hiervoor waren slechts een klein aantal veranderingen nodig in het TRAIL molecuul.

Om TRAIL te verbeteren werd gebruik gemaakt van een computergestuurd eiwit ontwerp algoritme. Dit ontwerp algoritme rekent duizenden verschillende TRAIL varianten door op de gewenste eigenschappen (stabieler, meer selectief etc.) en selecteert vervolgens de hoogst scorende varianten. Hierdoor hoeven slechts een klein aantal varianten daadwerkelijk gemaakt en getest te worden. Deze relatief nieuwe computergestuurde ontwerptechnologie is tot nu toe bijna niet op therapeutische eiwitten (zoals TRAIL) toegepast om ze als geneesmiddel te verbeteren.

Almer van der Sloot (Sneek, 1974) studeerde farmacie aan de RUG, waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde bij de afdeling Farmaceutische biologie van de onderzoekschool GUIDE. Het onderzoek maakte deel uit van het door de EU gefinancierde FP5 project "Triskel". Van der Sloot is tegenwoordig werkzaam als postdoc onderzoeker bij het CRG in Barcelona bij de afdeling Systems Biology in de groep van Luis Serrano.

24 november 2006, 13.15 uur A.M. van der Sloot Design and engineering of human TRAIL variants prof.dr. W.J. Quax wiskunde en natuurwetenschappen Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen A.M. van der Sloot, tel. (050)363 30 39, e-mail: a.m.van.der.sloot@rug.nl (werk)

07

Datum en tijd Promovendus Proefschrift Promotor Faculteit Plaats Informatie

Foliolum jaargang XX ed III | Promoties

Therapeutische eiwitten (insuline, EPO, Herceptin etc.) zijn een steeds belangrijker onderdeel van ons geneesmiddelen arsenaal. Door de efficiĂŤntie van dit computergestuurde ontwerpproces is deze methode bij uitstek geschikt om ook andere eiwitten voor gebruik als geneesmiddel te ontwikkelen en/of te optimaliseren. Om de TRAIL varianten verder te ontwikkelen voor een eventuele toekomstige klinische toepassing als anti-kanker middel is een bedrijf (Triskel Therapeutics) opgericht met vestigingen in Groningen en in het Ierse Galway.

Editie3.qxp

30-3-2007

13:58

Pagina 8

Onderwijsvisitatie Herman Woerdenbag Bert Schoonen

Onderwijs Farmacie en Farmaceutische Wetenschappen in Groningen doorstaat toets der kritiek INLEIDING

Foliolum jaargang XX ed III | Onderwijsvisitatie

Begin 2006 vond in Nederland een externe kwaliteitsbeoordeling plaats van de farmaceutische opleidingen, onder auspiciĂŤn van de QANU (Quality Assurance Netherlands Universities). Het was de derde onderwijsvisitatie op rij, na 1993 en 2000. De uitkomst van deze beoordeling is van groot belang i.v.m. de accreditatie van de opleidingen door de NVAO (Nederlands-Vlaamse Accreditatie Organisatie). Zonder goedkeuring op basis van het oordeel van de onafhankelijke commissie van deskundigen zou de geldstroom uit Den Haag worden stopgezet en dat zou het einde van de opleidingen betekenen.

Het bezoek van de visitatiecommissie (de 'site-visit') aan Groningen van drie dagen in februari werd voorafgegaan door het opstellen van een uitgebreide zelfevaluatie, "Farmacie in Focus". In dit document worden op basis van een protocol allerhande gegevens over de opleidingen aangedragen en uitgewerkt. De zelfevaluatie werd in oktober 2005 ter beschikking gesteld aan de QANU en gebruikt bij de voorbereidingen door de visitatiecommissie. Tijdens de site-visit sprak de commissie met bestuurders, beleidsmakers, docenten en studenten en wierp een kritische blik op het onderwijsmateriaal en de faciliteiten.

In Groningen werden vijf opleidingen beoordeeld: de bachelor en master Farmacie (en in samenhang hiermee de oude ongedeelde doctoraalopleiding met de apothekersopleiding), de bachelor Farmaceutische Wetenschappen, en de master Medisch Farmaceutische Wetenschappen. In dezelfde periode werden de farmaceutische opleidingen in Utrecht en Leiden bezocht en getoetst.

In oktober 2006 verscheen het rapport van de QANU, met het eindoordeel van de commissie en de nodige aanbevelingen voor de betrokken opleidingen, faculteitsbesturen en Colleges van Bestuur.

TOETSINGSKADER In de beoordeling werden zes "kwaliteitsonderwerpen" getoetst: doelstellingen van de opleiding, programma, inzet van personeel, voorzieningen, interne kwaliteitszorg en resultaten. Binnen elk van deze onderwerpen werd een aantal facetten onderscheiden, 21 in totaal. Deze werden beoordeeld op basis van criteria die van te voren waren gespecificeerd. Het eindoordeel op onderwerpniveau was voldoende of onvoldoende; het oordeel op facetniveau excellent, goed, voldoende of onvoldoende. Voor een positief eindoordeel (en accreditatie) moesten alle zes onderwerpen het predikaat 'voldoende' verdienen, d.w.z. dat ze volgens de commissie voldeden aan de gestelde criteria.

HET OORDEEL De commissie concludeerde dat alle betrokken opleidingen, in Groningen, Utrecht en Leiden, voldoen aan de basiskwaliteit en dat de Nederlandse Farmacie op een goed peil staat. Het verder invullen van de bachelor-masterstructuur wordt als een uitdaging beschouwd die door de opleidingen moet worden opgepakt. Vooral de uitwisseling met andere instellingen (ook internationaal) en het onderzoeken van uitstroommogelijkheden van bachelors naar een functie in de maatschappij vindt de commissie van belang voor de (nabije) toekomst. >

Editie3.qxp

30-3-2007

13:58

Pagina 9

De commissie noemt een aantal "best practices", aspecten die het in haar ogen waard zijn om bredere aandacht te krijgen.

Voor Groningen zijn dit de cursus GIMMICS in de masteropleiding (de 'apotheekgame', een simulatie van de beroepspraktijk van apotheker), het feit dat het derdejaars onderzoeksproject in de bacheloropleiding mede wordt beoordeeld door collega-studenten, en de periodieke eigen evaluatie van cursussen door de studenten in de vorm van de ?-Wijzer.

De commissie uitte kritiek op de afstemming van vormgeving en inhoud van de bacheloropleidingen Farmacie en Farmaceutische Wetenschappen. Zij is van mening dat de opleidingen een grotere nadruk moeten leggen op het leren oplossen van problemen gekoppeld aan een meer efficiĂŤnte inzet van onderwijscapaciteit. Als voorbeeld wordt genoemd een reductie van het aantal practica dat gericht is op louter instructiegestuurde kennisverwerving. Ook vond de commissie dat voor de beide bacheloropleidingen de maatregelen tot verbetering, met name naar aanleiding van het commentaar van de visitatiecommissie uit 2000, van onvoldoende kwaliteit waren. Dit ondanks het positieve oordeel van de studenten over de effectiviteit van de kwaliteitszorg en ondanks de indruk van de commissie dat het niet schort aan de organisatorische opzet van de interne kwaliteitszorg. De masteropleidingen voldeden wel geheel aan de gestelde eisen.

Zeer te spreken was de commissie over de instroom van studenten in de bacheloropleidingen. De commissie concludeert dat de opleidingen op een proactieve en weloverwogen wijze, en met behoud van het beoogde eindniveau van de afgestudeerden, bewerkstelligt dat de opleidingen qua vorm en inhoud goed aansluiten bij de kwalificaties van de verschillende soorten instromende studenten. Met deze realistische en flexibele aanpak worden volgens de commissie de eisen van basiskwaliteit overstegen. Voor alle beoordeelde opleidingen vond de commissie de evaluatie van resultaten, als onderdeel van de interne kwaliteitszorg, bovengemiddeld. Zij oordeelt positief over de frequente evaluaties van de cursussen, vermeldt dat hierbij expliciete streefdoelen gelden en dat studenten hierbij actief betrokken zijn. De voorgenomen verdere implementatie van een integraal en cyclisch kwaliteitszorgbeleid oogt volgens de commissie veelbelovend.

De herinrichting van het studieprogramma, dat dit jaar is gestart met het gezamenlijke eerste semester Levenswetenschappen (de 'flexibele bachelor'), biedt meer dan voldoende gelegenheid verbeteringen aan te brengen waar dat nodig is.

Inmiddels zijn wij hier volop mee bezig.

Periodieke beoordelingen van het onderwijs door onafhankelijke deskundigen vormen een belangrijk onderdeel van de kwaliteitszorg. Duidelijk wordt waar het beter moet en kan. Ook kan de visitatiecommissie bruikbare adviezen aandragen om veranderingen te realiseren. Bovendien leggen de universiteiten via een dergelijk systeem verantwoording af aan de regering en aan de samenleving. De universitaire opleidingen worden immers (deels) gefinancierd uit de schatkist.

Dr. Herman Woerdenbag is beleidsmedewerker onderwijs Farmacie en Farmaceutische Wetenschappen (h.j.woerdenbag@rug.nl).

Dr. Bert Schoonen is portefeuillehouder Farmacie in het bestuur van het Opleidingsinstituut voor Levenswetenschappen (a.j.m.schoonen@rug.nl).

09

De inbreng van studentenzijde in onze opleidingen, zo bleek ook weer bij deze visitatieronde, is van groot belang. De studentenvertegenwoordiging in de Opleidingscommissie en de Evaluatiecommissie, het STOF en Pharmaciae Sacrum helpen mee de bestuurders van het opleidingsinstituut en onze docenten scherp houden, de kwaliteit van het onderwijs(programma) te bewaken en zo nodig te verbeteren. Gelukkig heeft de visitatiecommissie dit ook opgemerkt en spreekt zij haar waardering uit over dit aspect. Verder stelt zij veel waarde te hechten aan continuering van de goede samenwerking tussen opleidingen en studievereniging. Wij delen deze mening onvoorwaardelijk.

Foliolum jaargang XX ed III | Onderwijsvisitatie

BESLUIT

Editie3.qxp

30-3-2007

13:59

Pagina 10

Editie3.qxp

30-3-2007

14:00

Pagina 11

Voeding en Farma: "two disciplines divided by a common language" Prof. Dr. R.F. Witkamp

GRENSCONFLICTEN OF

LANDJEPIK ?

Renger F. Witkamp Apotheker Hoogleraar Farmacologie en Voeding, Afdeling Humane Voeding, Wageningen Universiteit TNO, Zeist

“Genee smid del en moet en soms w or den t oe g ep a s t om de g ev o l g en v an e x c e s s ief of v erk eer d et en t e beh andel en.”

11

Een ander belangrijk grensgebied is dat van de voedingssupplementen. Volgens de wet gaat het hier om "levensmiddelen" en ze worden in principe gereguleerd via de warenwet. Het zal duidelijk zijn dat sommige supplementen wel heel dicht tegen de geneesmiddelen aan zitten of daarvan feitelijk niet te onderscheiden zijn. Verderop in dit stuk zal hier nog op worden in gegaan.

Voeding en geneesmiddelen komen elkaar ook letterlijk tegen in het lichaam. Er zijn vele interacties tussen geneesmiddelen en voeding bekend. Voor de bekende en duidelijke gevallen wordt gewaarschuwd door arts, apotheker en bijsluiter. Toch treden er nog regelmatig verassingen op, met soms ernstige gevolgen. Juist ook de nieuwe- en onbekende voedingsmiddelen en supplementen (!) zijn vaak de boosdoener. Ook hierop zal verderop nog worden ingegaan.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Farmacologie en farmacie enerzijds, en voeding anderzijds hebben meer met elkaar te maken dan velen zich zullen realiseren. Verkeerde voeding en vooral een teveel aan voedsel vormen belangrijke oorzaken voor een groot aantal aandoeningen waarvoor uiteindelijk geneesmiddelen worden ingezet. Ook is men in de farmacologie steeds meer op zoek naar mogelijkheden om te voorkomen dat ziekten ontstaan die aan voeding of stofwisseling zijn gerelateerd. In de eerste stadia gaat het daarbij om de farmacologische beïnvloeding van eetlust en eetgedrag. Wanneer de risico factoren verder toenemen, kan preventief worden ingrepen met zowel geneesmiddelen als met specifieke voedingsmiddelen en leefstijl interventie. Hier ontstaat steeds meer een grijs gebied. Het toevoegen van een planten sterol aan margarine zoals in Becel Proactive

ligt nog op het gebied van de voeding. Interessant is daarbij wel dat zorgverzekeraar VGZ de aangesloten consumenten hiervoor een tegemoetkoming geeft.

Preventieve toepassing van metformine of een thiazolidinedion zoals rosiglitazon ligt duidelijk op het gebied van de farma. Het water wordt echter troebeler wanneer we het hebben over het toevoegen van dergelijke geneesmiddelen aan voedingsmiddelen zoals dit door sommigen wordt aanbevolen. Wanneer een dergelijk idee weer eens opkomt dan ontstaan er meteen felle discussies. Ondenkbaar? Maar wat als het gebruik van een dergelijk voedingsmiddel op vrijwillige basis plaatsvindt en leidt tot een aantrekkelijke premie verlaging? De meeste Nederlanders krijgen overigens nog steeds een goot deel van hun jodium via het brood waarin bakkerszout met extra jodium is verwerkt.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:00

Pagina 12

Geneesmiddelen moeten soms worden toegepast om de gevolgen van excessief of verkeerd eten te behandelen. Omgekeerd is er echter ook gezondheidswinst te behalen. Dieetmaatregelen in combinatie met geneesmiddelen, of zelfs in plaats van (bij beginnende diabetes type 2) medicatie kunnen effectief zijn. Daarnaast vindt onderzoek plaats naar mogelijkheden om met behulp van functionele voeding bijwerkingen te beperken.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

HET LICHAAM ZIET HET VERSCHIL NIET Ons lichaam is oorspronkelijk niet ontwikkeld met het doel ooit behandeld te worden met geneesmiddelen.

Integendeel, het is erop toegerust om de meeste lichaamsvreemde stoffen zo min mogelijk op te nemen of in ieder geval weer zo snel mogelijk kwijt te raken.

Feitelijk is ons lichaam er op ingesteld de "nutriënten" te scheiden van de overige, vaak schadelijke-, verbindingen die we via ons voedsel binnenkregen.

Anno 2007 weten we natuurlijk dat het allemaal een stuk gecompliceerder ligt. Het begint al met het begrip "nutriënten". Voedingswetenschappers zullen voorlopig blijven worstelen met de vraag wat we als mens echt nodig hebben of, sterker nog, wat gezond dan wel ongezond is. Het onderscheid in "macronutriënten" (vetten, koolhydraten en eiwitten) en "micronutriënten" (vitamines, mineralen en andere essentiële verbindingen) brengt ons al niet veel verder. Neem de macronutriënten. De manier waarop we bijvoorbeeld tegen vetten aan kijken is de laatste decennia aanzienlijk veranderd. Op dit moment zijn de adviezen bijvoorbeeld om te zorgen voor een groot relatief aandeel van omega-3 en omega-6 (meervoudig onverzadigde-) vetzuren. Tot de laatste groep behoren de bekende "visvetzuren" EPA (all-cis-5,8,11,14,17Eicosapentaenoic) en DHA (all-cis-4,7,10,13,16,19Docosahexaenoic) en het in planten voorkomende linoleenzuur. Aan de andere kant zijn de transvetzuren momenteel grote boosdoeners en wordt hun aanwezigheid in ons voedsel actief teruggedrongen (Nederland) of zelfs verboden (recent in New York voor horeca gelegenheden). "Vet" kan afhankelijk van de herkomst en bereiding echter nog vele andere lipide-achtige structuren bevatten met biologische activiteit, zoals vetzuuramiden, sphingolipiden, ceramides etc. Over de behoefte aan sommige "micronutriënten" bestaat eveneens nog veel verschil van mening.

“Op v al l end i s w el licht d at het r ap por t het ac c ent l e g t op g ew oneb ijn a tr a ditionel e, v oedin g smid de l en z o al s ruim gr oent e, fruit en v o l k or en gr aanpr oduct en.”

Naast de reguliere voedingswetenschappen bestaan er nog diverse alternatieve- of complementaire (?) stromingen die er zo hun adviezen op het gebied van voeding op na houden. Zelfs niet-absorbeerbare bestanddelen zoals vezels blijven de wetenschap bezig

houden. Het resultaat van dit alles is dat niet alleen de consument of de patiënt, maar ook de meeste artsen en apothekers door de bomen het bos niet meer zien.

Tegelijkertijd wordt diezelfde consument steeds maar weer verteld hoe belangrijk voeding is. Onzeker geworden door onwetendheid en tegenstrijdige berichten vormt hij of zij daarmee een gemakkelijke prooi voor de producenten van functionele voeding of supplementen. Lokale- of internationale goeroes spinnen garen bij onze haat-liefde verhouding met eten en verdienen goed met de diverse dieet- en leefstijl adviezen. Overigens spelen andere, sociaal maatschappelijk- en psychologische factoren een grote rol. De huidige consument heeft (of neemt-) domweg geen tijd om elke dag gevarieerd en gezond te eten.

Voldoende lichaamsbeweging zorgt voor het behoud van een gezond gewicht.

BESTAAT ER CONSENSUS OVER GEZONDE VOEDING? Ondanks de vele discussies bestaat er binnen de reguliere wetenschap wel degelijk goede consensus over gezonde basis voeding. Zeer recent zijn deze opnieuw als 'Richtlijnen Goede Voeding 2006" gedefinieerd door de gezondheidsraad [1]. Hoewel per land kleine verschillen voorkomen vertonen de aanbevelingen ook internationaal een sterke mate van overeenkomst. Opvallend is wellicht dat het rapport het accent legt opgewone- bijna traditionele, voedingsmiddelen zoals ruim groente, fruit en volkoren graanproducten. Ook wordt gewezen op het gunstige effect van vis en de noodzaak de inname van vet, suikers, frisdranken en alcohol te matigen. Nieuw is de aanbeveling om hiernaast dagelijks te zorgen voor voldoende lichaamsbeweging. Functionele voeding en voedingssupplementen komen niet voor in de adviezen, die overigens alleen gelden voor (ogenschijnlijk-) gezonde mensen.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:01

Pagina 13

Ondanks de mogelijke risico's van een deficiënte voeding worden obesitas en de daarmee gepaard gaande complicaties als de grootste bedreiging voor onze gezondheid beschouwd. In bijna alle gevallen is obesitas een direct gevolg van een onbalans tussen opgenomen energie en verbruikte energie. Dit wetende is duidelijk dat ook een teveel aan gezonde voeding tot obesitas zal kunnen leiden, zeker wanneer de consument te weinig lichaamsbeweging heeft. Het grote probleem van dit moment ligt in wat vaak de ecologische verklaring van onze moeilijke verhouding met voeding wordt genoemd [2]. De dikmakende omgeving is er de oorzaak van dat we vaak geen maat kunnen houden en te vaak- en te veel eten. Onze hersenen zijn namelijk sterk geprogrammeerd op het "scoren" van voedsel. Het gaat om een menselijke oerdrift en ook op neuronanatomisch niveau is er veel overlap met bijvoorbeeld de regulatie van de seksualiteit.

“Voedin g s s up p l ement en z ijn pr oduct en die bedoel d z ijn het norm al e dieet aan t e v u l l en met nutriënt en die, al d an niet tijdelijk, on v o l doende aan w ez ig z ijn in het dieet .”

TERMEN

Wanneer we het hebben over interventie via de voeding, of interventie gericht op ons eetgedrag kan niet voorbij worden gegaan aan een aantal begrippen en definities.

Voedingssupplementen zijn producten die bedoeld zijn het normale dieet aan te vullen met nutriënten die, al dan niet tijdelijk-, onvoldoende aanwezig zijn in het dieet. De term is een "gebruiksterm" en voor een echte definitie bestaat in de meeste landen geen wettelijke basis. In Nederland vallen ze onder de warenwet en er wordt zo consequent mogelijk gesproken over levensmiddelen. Zo stelt een persbericht van VWS van 13 oktober 2006 dat de ministerraad heeft ingestemd met "een verbod op het verhandelen van levensmiddelen (kruidenpreparaten) met yohimbealkaloïden". Yohimbine, in dit geval toegepast bij impotentie, is een bekende alfa-2-antagonist.

Farmacologisch gesproken is de verbinding zeker potent te noemen, maar dan in een ander verband. Een bezoek aan een drogisterij leert al snel dat van het principe "aanvulling op het dieet" ook verder weinig meer over is. En dan hebben we het nog niet eens over sportscholen of het Internet. Yohimbine bevattende supplementen zijn te kust en te keur te bestellen, en het lijkt onwaarschijnlijk dat de douane of TNT post die er uit weten te vissen voordat ze thuis op de deurmat liggen. De overheid heeft de realiteit ingezien en tracht nu vooral de consument te beschermen op het gebied van de claims die door de leveranciers van supplementen en andere voedingsmiddelen worden gebezigd. In de nieuwe richtlijnen wordt daarbij onderscheid gemaakt tussen voedingsclaims en gezondheidsclaims. Voedingsclaims omvatten termen als "rijk aan" en "light" en moeten hierbij in overeenstemming zijn met een opgestelde lijst.

Gezondheidsclaims zeggen iets over de rol of betekenis voor de groei of lichaamsfuncties. Voorbeelden zijn "helpt de natuurlijke weerstand van het lichaam te vergroten" of "verbetert het leervermogen". De claims die worden gehanteerd moeten voorkomen op een eveneens daartoe opgestelde lijst. Voorts mag een claim niet misleiden en geen vrees inboezemen. Zeker over de laatste lijst van claims duurt de discussie voort, en het zal duidelijk zijn waarom dit zo is.

Functionele voeding is ook al geen wettelijk vastgelegde term. Meestal wordt ermee bedoeld dat de voeding verrijkt is met een van nature erin voorkomend bestanddeel of dat er één of meerdere bestanddelen

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

13

De farmacologie van ons eetgedrag mag zich verheugen in een grote belangstelling van zowel de voeding- als de farmaceutische industrie. Wanneer we het hebben over de meest gezonde voeding is de overheersende theorie dat we meer naar de wortels van ons ontstaan zouden moeten kijken. Het is het duidelijk dat onze fysiologie zich gedurende vele duizenden jaren heeft ontwikkeld in interactie met ons leefpatroon en dieet. Deze theorie wordt onder andere uitgebreid beschreven in een zeer lezenswaardig artikel van Muskiet uit 2005 [3]. Ons genoom is nagenoeg perfect, maar we hebben ons niet aan weten te passen aan de snel veranderende omstandigheden. De vraag is dan: hoe kunnen we ons alsnog beter gaan aanpassen? Vanuit de opvatting dat de mens nu eenmaal zwak is komt dan ook kritiek op de aanbevelingen van de gezondheidsraad. Als het nu eenmaal een gegeven is dat veel kinderen drie keer per week frites eten en veel te weinig fruit, dan behaal je in ieder geval enige gezondheidwinst door de frites "light" te maken en de vitamines in gevulde koeken te stoppen. Ook bijvoorbeeld eetlustremmers in de voeding of in tablet vorm kunnen dan een zekere bijdrage leveren. Naast dit alles vormen gerichte veranderingen in onze leefomgeving interessante- en belangrijke opties. Te denken valt aan bouwkundige- of verkeerstechnische aanpassingen waardoor mensen bijvoorbeeld meer gaan lopen. Deze laatste categorie van maatregelen zal hier verder buiten beschouwing blijven.

SUPPLEMENTEN - FUNCTIONELE VOEDING EN ANDERE

Danone Activia

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssuplementen

Editie3.qxp

30-3-2007

14:01

Pagina 14

aan toegevoegd zijn met als doel een gezondheid- of welzijn bevorderend effect te bewerkstelligen.

Voorbeelden zijn het eerder genoemde Becel Proactive (met phytosterol), Danone Activia en Yakult met bacteriën (probiotica), en Optimel Control met het Fabuless vet. Een scherpe afbakening met supplementen is er niet altijd. Margarine is duidelijk gewone voeding, maar een klein flesje met een drankje kan bij de supplementen staan maar ook in het gewone koelvak bij de zuivel. Veelal zal het de marketing afdeling zijn die dit bepaalt. De eisen ten aanzien van de claimonderbouwing zoals hierboven bij supplementen beschreven gelden op dezelfde wijze.

Voorts geldt dat "nieuwe" voedingsbestanddelen moeten voldoen aan de "novel food" richtlijnen van de EU. De term "nutraceutical" komt ook (nog) voor maar is moeilijk te hanteren. Duidelijker is het om over "bio-actieve componenten" of "bio-actives" te praten wanneer men het heeft over stoffen die worden toegevoegd aan- of geconcentreerd in voedingsmiddelen. De meeste "middelen" op basis van kruiden in Nederland zijn formeel voedingsmiddelen.

Kruidengeneesmiddelen mogen alleen zo worden genoemd als ze als geneesmiddel zijn geregistreerd. Ze zijn dan te herkennen aan een RVG (of EU) nummer. In Nederland zijn er maar zeer weinig fytotherapeutica geregistreerd als geneesmiddel. Een voorbeeld is Tavonin (RVG 18753) bevattende een Ginkgo biloba extract. De Nederlandse wet biedt voorlopig een handige ontsnappingclausule. Het kruidenpreparaat wordt als homeopathisch preparaat geregistreerd bij het CBG via het bekende "lichte regime" en krijgt een RVH nummer. Als men goed kijkt naar bijvoorbeeld de (RVH) geregistreerde Hypericum perforatum preparaten dan blijkt het vaak om de "oertinctuur" te gaan (Ø), ofwel reguliere fytotherapie. Dat is maar goed ook, want "homeopathisch gepotentieerde " Hypericum zouden volgens een simpele redenering tot depressie moeten leiden.

ALS HET ONDERLING MISGAAT: INTERACTIES TUSSEN VOEDING EN GENEESMIDDELEN

Voeding kan de werking en eventuele bijwerkingen van sommige geneesmiddelen beïnvloeden. In de meeste van deze gevallen wordt de farmaceutische beschikbaarheid, de biologische beschikbaarheid of de biotransformatie beïnvloed. Interacties op het niveau van de farmacodynamie komen voor maar zijn veel zeldzamer. Voor de praktijk is het lastig dat het al dan niet optreden van een interactie door de therapeutische klassen van geneesmiddelen heen loopt. Hoewel er verschillende interacties bekend zijn, komen er toch nog regelmatig verassingen voor.

“Veelv u l dig g e bruik v an s up p l ement en en g em ak s v oedin g k an aan l eidin g g ev en t ot int er actie s die t ot du s v er onbek end w ar en.

Ander som g el dt d at het g e bruik v an g enee smid del en t ot een v erminder de opn ame of z elf s dep l etie v an nutriënt en k an l eiden.”

Zo leert elke apotheker dat sommige tetracyclines (doxycycline minder) en sommige chinolonen met tweewaardige kationen slecht oplosbare- en opneembare complexen vormen. Zuivelproducten worden in dit opzicht vaak (en terecht) als boosdoeners gezien. Bepaalde voedingssupplementen met extra mineralen kunnen echter ook, en vaak sterker-, aanleiding geven tot problemen. Interacties tussen voeding en geneesmiddelen op niveau van de drug transporters in de darm of het CYP450 zullen in de toekomst ongetwijfeld voor verassingen blijven zorgen.

Elke farmaceut leert over grapefruitsap. Consumptie ervan leidt tot remming van vooral het CYP3A4 enzym en dit heeft tot tot klinisch relevante problemen geleid (statines, Ca-antagonisten, antihistaminica).

“B e gin j ar en ne g entig k w amen er bericht en d at er al vóór 2010 s pr ak e z ou z ijn v an een s t erk g eïndiv iduali seer de f arm ac other apie, g e b a seer d op v oor al g enoom an aly se.”

De interactie tussen het steeds meer gebruikte cranberry sap (er zijn ook capsules met cranberry extract) en de stollingsremmer warfarine heeft tot grote problemen geleid in de VS en het Verenigd Koninkrijk [4]. Warfarine zal waarschijnlijk binnenkort ook in Nederland geregistreerd worden, dus oplettendheid is dan ook

Editie3.qxp

30-3-2007

14:01

Pagina 15

hier geboden. Een mogelijk probleem voor de praktijk is dat consumenten anders zijn gaan eten. Veelvuldig gebruik van supplementen en gemaksvoeding kan aanleiding geven tot interacties die tot dusver onbekend waren. Andersom geldt dat het gebruik van geneesmiddelen tot een verminderde opname of zelfs depletie van nutriënten kan leiden. Geneesmiddelen kunnen daarnaast ook de smaak (bijvoorbeeld ACEremmers) of ons eetgedrag (sommige antidepressiva, antipsychotica etc.) beïnvloeden. Depletie van vitamines (vooral van de B-groep) door anti-epileptica wordt beschreven, maar het is niet altijd duidelijk of extra doses vitamines het probleem kunnen oplossen.

EEN BLIK OP DE TOEKOMST: NAAST PERSONALISED MEDICINE OOK PERSONALISED NUTRITION ?

Voeding is van groot belang voor de gezondheid, in zowel positieve- als negatieve zin. De voedingswetenschappen en de farmacologie/farmacie overlappen elkaar voor een deel en zouden meer van elkaar kunnen leren. Artsen en apothekers hechten momenteel nog te weinig belang aan de voeding. Dit zal te maken hebben met onwetendheid, tijd, geld en een gebrek aan vertrouwen in het resultaat. Een patiënt begeleiden op het gebied van voeding/leefstijl kost nu eenmaal veel meer energie dan hem wegsturen met een recept voor metformine. Wel lijkt het tij langzaam te keren. In Utrecht wordt bijvoorbeeld het vak voedingsleer onderwezen aan de studenten Farmacie, en in Wageningen is men dit jaar gestart met het vak Farmacologie en Voeding binnen de studierichting Voeding en Gezondheid. Het Pharmaceutisch weekblad publiceerde onlangs [5] een korte discussie over de vraag of apothekers voldoende zouden weten over voeding en hierover zouden kunnen adviseren.

Wanneer een apotheek voedingssupplementen verkoopt is de apotheker het naar de mening van de auteur aan zijn/haar professionele stand verplicht hierover advies te kunnen (laten) geven. De discussie hierover smaakt in ieder geval naar meer.

LITERATUUR [1] Gezondheidsraad, Richtlijnen Goede Voeding 2006.

Te downloaden via http://www.gr.nl/adviezen.php?Jaar=2006 [2] Egger, G. en Swinburn, B. An "ecological" approach to the obesity pandemic BMJ 1997; 315: 477- 480.

[4] Suvarna, R., Pirmohamed, M., en Henderson L. Possible interaction between warfarin and cranberry juice.. BMJ. 2003, 327:1454.

[5] Cuiper, N. (red) Stelling: Apotheker kan uitstekend adviseren over voeding, Pharmaceutisch Weekblad 2006, 13 oktober, 41

15

[3] Muskiet, FAJ. Evolutionaire geneeskunde. U bent wat u eet, maar u moet weer worden wat u at. Ned. Tijdschrift Klin Chem Labgeneeskunde 2005; 30 ; 163 184

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Met de toenemende kennis op het gebied van het genoom en de genomics technologieën ontstond een aantal jaren geleden het begrip personalised medicine.

Begin jaren negentig kwamen er berichten dat er al vóór 2010 sprake zou zijn van een sterk geïndividualiseerde farmacotherapie, gebaseerd op vooral genoomanalyse.

We weten inmiddels dat dit niet zo snel gaat. Weliswaar is onze kennis op bijvoorbeeld het gebied van SNP (single nucleotide polymorphisms) en andere polymorphismen enorm toegenomen, maar duidelijk is dat de respons op een geneesmiddel, zowel in positieve- als in negatieve zin, lang niet altijd voorspeld kan worden vanuit uitsluitend het genoom. Volgend op de personalised medicine wordt tegenwoordig steeds vaker over personalised nutrition gesproken.

Ook de commercie heeft dit inmiddels ontdekt.

Via bijvoorbeeld bedrijven als Sciona (http://www.mycellf.com/) of One Person Genetics (http://www.onepersongenetics.com/) kan men tegenwoordig een "op maat gesneden" voeding en lifestyle advies krijgen op basis van een genomics analyse. Dat een dergelijk advies op basis van een beperkt aantal genen nutteloos is, is voor de auteur duidelijk. Is personalised nutrition dan onzin? Toch niet, maar de vraag is of we daar genomics voor nodig hebben. Als er iets wel duidelijk is, dan is het dat we worden wat we eten.

NAGERECHT: ENKELE AFSLUITENDE OPMERKINGEN

Editie3.qxp

30-3-2007

14:01

Pagina 16

Voedselconsumptiepeiling 2003: onderzoek bij jongvolwassen Nederlanders.

Focus op microvoedingsstoffen uit de voeding en uit voedingssupplementen Dr.ir. Marga Ocké, Elly Buurma-Rethans, Drs. Heidi Fransen, Dr. ir. Caroline van Rossum

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

INLEIDING De kwaliteit van onze voeding en de Nederlandse eet- en leefgewoonten worden steeds vaker onder de loep genomen. Voedselconsumptiepeilingen zijn bij uitstek geschikt voor het krijgen van een goed beeld van de samenstelling van de voeding. In 2003 is een voedselconsumptiepeiling uitgevoerd onder jongvolwassenen. Inzicht in de voeding van deze leeftijdgroep werd o.a. belangrijk gevonden vanwege de levensfase waarin deze groep zich bevindt en de mogelijkheid om nog veel gezondheidswinst te behalen bij een eventuele bijsturing van de voeding. De peiling werd in opdracht van het Ministerie van

Marga Ocké Marga Ocké is werkzaam bij het Centrum voor Voeding en Gezondheid van het RIVM. Ze is daar senior onderzoeker en projectleider voedselconsumptiepeilingen. Marga heeft Humane Voeding gestudeerd aan Wageningen Universiteit. Aan deze universiteit is ze ook gepromoveerd op een proefschrift over voedselconsumptiemethodiek.

Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) verricht door het RIVM, TNO Kwaliteit van Leven en het marktonderzoeksbureau GfK Panelservices Benelux.

De verzamelde gegevens moeten inzicht geven in de consumptie van voedingsmiddelen, de inneming van energie, macro- en microvoedingsstoffen. Ook kunnen de gegevens gebruikt worden voor het inschatten van de blootstelling aan potentieel schadelijke stoffen. Met behulp van deze informatie kan de voeding van de Nederlandse jongvolwassenen gedetailleerd in kaart worden gebracht en kan het beleid voor verantwoorde voeding en voedselveiligheid worden uitgezet en geëvalueerd.

In dit artikel wordt ingegaan op de inneming van microvoedingsstoffen door jongvolwassenen, uit zowel de voeding als uit supplementen. Andere publicaties over de voedselconsumptiepeilingen zijn terug te vinden op onze website www.voedselconsumptiepeiling.nl, hier kunnen ook de resultaten voor de jongvolwassenen interactief worden geraadpleegd.

Het gebruik van voedingssupplementen kan er toe leiden dat er meer mensen voldoen aan de aanbevelingen voor de inneming van vitamines en mineralen. Echter, het gebruik kan ook tot gevolg hebben dat een deel van de populatie een inneming heeft die uitkomt boven de aanvaardbare bovengrens van inneming. Er zijn in Nederland weinig kwantitatieve gegevens over de bijdrage van voedingssupplementen aan de inneming van voedingsstoffen.

DE ONDERZOEKSPOPULATIE VCP-2003 is uitgevoerd bij 352 mannen en 398 vrouwen in de leeftijd van 19 tot en met 30 jaar (respons 42%).

De deelnemers waren afkomstig uit een consumentenpanel. Om praktische en inhoudelijke redenen zijn de volgende groepen uitgesloten: personen woonachtig in instellingen, personen die de Nederlandse taal niet of onvoldoende beheersten en vrouwen die zwanger waren of borstvoeding gaven.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:03

Pagina 17

De onderzoekspopulatie werd representatief geacht voor de kenmerken man/vrouw, leeftijd, regio en opleiding. Wat betreft de mate van verstedelijking was de steekproef iets vertekend in de richting van minder verstedelijkt. Door middel van weegfactoren werd voor deze lichte vertekening in sociodemografische kenmerken gecorrigeerd. De dataverzameling heeft plaats gevonden in de periode oktober-december 2003.

Tabel 1 geeft een overzicht van een aantal kenmerken van de groep 19-30-jarigen. Circa 44% van de deelnemers was jonger dan 25 jaar. Bijna een kwart van de deelnemers (meer vrouwen dan mannen) was laag opgeleid; bijna een derde van de mannen en een kwart van de vrouwen had een hogere opleiding. Conform de verwachting was de gemiddelde lengte en het lichaamsgewicht bij mannen hoger dan bij vrouwen. De gemiddelde Body Mass Index (BMI) was echter hoger bij vrouwen. Overgewicht (BMI = 25 kg/m2) kwam voor bij 40% van de vrouwen en 26% van de mannen. Circa 12% van deze vrouwen en 4% van deze mannen had een BMI van 30 kg/m2 of hoger. De onderzoekspopulatie is eerder in meer detail beschreven (1).

HET VASTSTELLEN VAN DE VOEDSELCONSUMPTIE

HET GEBRUIK VAN VOEDINGSSUPPLEMENTEN Uit figuur 1 blijkt dat ruim eenvijfde van de mannen en bijna eenderde van de vrouwen in deze leeftjidsgroep op één of beide onderzoeksdagen voedingssupplementen gebruikte. Ruim 10% van de mannen en bijna 20% van de vrouwen nam op beide dagen supplementen. Multivitamine/mineraalpreparaten werden het meest gebruikt; vitamine-C-preparaten namen een tweede plaats in. Dit is te zien in tabel 2.

Tot de categorie overige supplementen behoorden o.a.

Ginseng, Spirulina en Echina force.

Figuur 1. Gebruik van voedingssupplementen op één en/of twee onderzoeksdagen voor deelnemers van VCP-2003, 19-30 jaar (gewogen voor sociodemografische factoren en dag van de week)

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

De voedselconsumptie werd gemeten over twee onafhankelijke dagen met behulp van een computergeassisteerde 24-uurs voedingsnavraag (2). Hierbij wordt in detail nagevraagd welke producten de vorige dag zijn geconsumeerd en in welke hoeveelheid. Aan het begin van het interview werd navraag gedaan naar lengte en lichaamsgewicht. Aan het eind van de 24-uursvoedingsnavraag werd gevraagd of de deelnemers op de betreffende dag voedingssupplementen hadden gebruikt. Hierbij werd informatie over productnaam, merknaam en dosering vastgelegd indien dit bekend was bij de deelnemer. De interviews werden telefonisch afgenomen door speciaal hiervoor getrainde diëtisten.

De inneming per dag van energie en voedingsstoffen uit de voeding is berekend met behulp van de voor dit onderzoek uitgebreide versie van de NEVO-tabel 2001 (3). Om de inneming van vitamines en mineralen uit supplementen te kunnen berekenen is gebruik gemaakt

van het supplementenbestand van de consumentenbond uit 2002 (4), dat uitgebreid werd voor gerapporteerde supplementen die hierin niet waren opgenomen. Bovendien is voor de 10 meest gebruikte supplementen nagegaan of zich wijzigingen in de samenstelling hadden voorgedaan in de periode 2002-2003 (5).

De gegevens hebben betrekking op het gemiddelde van de twee onderzoeksdagen. De gemiddelde energie-inneming bedroeg 9,8 MJ. Met een inneming van 8,1 MJ was de energie-inneming van vrouwen circa 3,5 MJ lager dan van de deelnemende mannen (11,6 MJ). Gemiddeld leveren vetten, koolhydraten, eiwitten en alcohol respectievelijk 34, 48, 14 en 3% bij aan de inneming van energie.

17

Editie3.qxp

30-3-2007

14:05

Pagina 18

Foliolum jaargang XX ed III| Voedingssupplementen

Figuur 2 laat zien dat het supplementgebruik bijna 10% hoger is voor jongvolwassenen met een hoge opleiding (HBO-niveau of universiteit) ten opzichte van jongvolwassenen met een lage opleiding (basisonderwijs, lager beroepsonderwijs, vmbo). Dit geldt voor zowel mannen als vrouwen.

Figuur 2. Percentage supplementgebruikers naar niveau van opleiding voor deelnemers van VCP-2003, 19-30 jaar (gewogen voor sociodemografische factoren en dag van de week)

DE INNEMING VAN VITAMINES EN MINERALEN De gemiddelde inneming van een aantal vitamines en mineralen is weergegeven in tabel 3. Hierbij is uitgesplitst naar mannen en vrouwen en naar wel en niet gebruikers van voedingssupplementen. De groep supplementgebruikers omvat hier alle gebruikers van enig voedingssupplement.

Wanneer de gemiddelde inneming van mineralen en vitamines door wel en niet gebruikers van voedingssupplementen wordt vergeleken, valt op dat onder supplementgebruikers de gemiddelde inneming van B-vitamines en vitamine C meer dan 50% hoger is dan onder niet-gebruikers. De spreiding in de inneming van de supplementgebruikers is ook groot. Onder de manlijke supplementgebruikers varieert de bijdrage van supplementen aan de gemiddelde inneming van 1% voor fosfor tot 40% voor vitamine C. Bij vrouwen die

supplementen gebruiken, zijn de bijdrages van supplementen aan de inneming iets hoger. Deze varieren van 2% voor fosfor tot 47% voor foliumzuur.

Met uitzondering van foliumzuur, komt bij de jongvolwassen mannen de gemiddelde inneming van de gerapporteerde mineralen en vitamines (ruim) overeen met de aanbevolen of adequate hoeveelheid zoals opgesteld door de Gezondheidsraad (6-8), Dit geldt ook voor degenen die geen supplementen gebruiken. Dit duidt erop dat de voorziening voor de meeste mannen voldoende zal zijn. Immers de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming is dat niveau van inneming waarbij voor vrijwel de gehele populatie in de behoefte wordt voorzien. De meeste mensen zullen een lagere behoefte hebben. Voor foliumzuur is de gemiddelde inneming van 223 µg onder de mannen die geen supplementen gebruiken lager dan de aanbeveling van 300 µg per dag. Onder de manlijke supplementgebruikers ligt de inneming van foliumzuur met 400 µg per dag gemiddeld wel boven de aanbevolen hoeveelheid.

Bij jongvolwassen vrouwen is de ijzerinneming beduidend lager dan aanbevolen (aanbeveling 15-16 mg per dag). Hoewel vrouwen die supplementen gebruiken gemiddeld meer ijzer innemen, ligt ook voor deze groep de gemiddelde inneming nog onder de adequate inneming. Voor calcium, selenium en zink ligt de gemiddelde inneming van vrouwen die geen supplementen gebruiken ook onder de adequate inneming van respectievelijk 1000 mg per dag, 50-150 µg per dag en 8,5-9 mg per dag. Bovendien was de gemiddelde inneming van foliumzuur in deze groep lager dan de aanbevolen hoeveelheid van 300 µg per dag (voor vrouwen met een kinderwens bedraagt de aanbeveling 400-600 µg per dag). Onder de vrouwen die wel supplementen gebruiken ligt de gemiddelde inneming van calcium, selenium, zink en foliumzuur wel boven de aanbeveling.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:08

Pagina 19

“Voor f o liumz uur b l eek in 1 9 90-1 9 9 3 d at 60% v an de v o lw a s senen in Nederl and een s uboptim al e s t at u s heef t (12).�

BEOORDELING VAN DE VOORZIENING MET MICRONUTRIENTEN

CONCLUSIE De huidige gegevens laten zien dat wat betreft microvoedingsstoffen in de voeding van jongvolwassenen het belangrijkste aandachtspunt nog ligt bij de voorziening van foliumzuur voor personen die geen foliumzuurbevattende supplementen gebruiken en bij de voorziening van ijzer bij vrouwen. Nader voedingsstatusonderzoek naar deze micronutrienten wordt aanbevolen. Dit geldt ook voor de calcium, selenium en zinkvoorziening bij vrouwen.

19

Het is in het algemeen erg moeilijk om de voorziening van micronutrienten van een populatie te beoordelen.

Ten eerste is het schatten van het percentage mensen waarvan de inneming voldoet aan de aanbevelingen complex. Hiervoor is het nodig de verdeling van de gebruikelijke inneming in ogenschouw te nemen. Deze kan geschat worden door de voedselconsumptiegegevens van twee onafhankelijke dagen te transformeren naar de gebruikelijke inneming (9). Voor het gebruik van supplementen moeten dan wel een aantal aannames gemaakt worden. Daarnaast is het nodig om de verdeling van de behoefte te kennen of - in het geval van een normale verdeling van de behoefte - de gemiddelde behoefte. Echter voor veel micronutrienten is de verdeling van de behoefte of de gemiddelde behoefte niet bekend.

In deze situatie kan alleen een beoordeling van de inneming gemaakt worden als de gemiddelde inneming

boven de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming. Het is dan zeer waarschijnlijk dat de inneming van de meeste mensen voldoet aan de behoefte. Echter, wanneer de gemiddelde inneming onder de adequate inneming ligt, valt niet te beoordelen of er ook sprake is van een onvoldoende inneming. Deze procedure is voor de jongvolwassenen toegepast (10).

Ten tweede zijn consumptiegegevens alleen signalerend van aard. Gegevens over de voedingsstatus zijn nodig om echt een uitspraak te doen over het voorzieningsniveau. Dit is onderzoek naar niveaus van mineralen en vitamines of hun metabolieten in diverse lichaamscompartimenten, of een parameter die een functionel relatie heeft met de voedingsparameter. Voor ijzer is uit voedingsstatusonderzoek gebleken dat er bij een beperkt deel van de populatie sprake is van een onvoldoende of suboptimale voedingsstatus. Voor 20-49 jarige vrouwen werd dit geschat op 16% (11). Voor foliumzuur bleek in 1990-1993 dat 60% van de volwassenen in Nederland een suboptimale status heeft (12). Gegevens over de voedingsstatus van selenium en zink van jongvolwassen Nederlanders zijn ons niet bekend. Voor calcium bestaat geen goede statusparameter (13).

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Voor geen van de vitamines of mineralen zijn er aanwijzingen dat de inneming van een aanzienlijk deel van de populatie boven de veilige bovengrens van inneming uitkomt (data niet in tabel). Voor retinol komen de hoogst gerapporteerde innemingen onder supplementgebruikers nog het dichtst in de buurt van deze grens.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:09

Pagina 20

REFERENTIES 1. Hulshof KFAM, Ocké MC, van Rossum CTM, Buurma-Rethans EJM, Brants HAM, Drijvers JJMM, ter Doest D. Resultaten van de Voedselconsumptiepeiling 2003. RIVM-rapport nr. 350030002; TNO-rapport nr.

V6000. RIVM, Bilthoven, 2004.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

2. Slimani N, Ferrari P, Ocké M, Welch A, Boeing H, van Liere M et al. Standardisation of the 24-hour recall calibration method used in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC): general concepts and preliminary results. Eur J Clin Nutr 2000; 54:900-917.

7. Gezondheidsraad. Voedingsnormen calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, pantotheenzuur en biotine. Rapportnr 2000/12. Den Haag, 2000.

8. Gezondheidsraad. Voedingsnormen vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Rapportnr 2003/04. Den Haag, 2003 9. Nusser SM, Carriquiry AL, Dodd KW, Fuller WA. A semiparametric transformation approach to estimating usual daily intake distributions, J Am Stat Assoc 1996;91:1440-1449

3. Stichting NEVO. NEVO-tabel. Nederlands Voedingsstoffenbestand 2001. Voedingscentrum, Den Haag, 2001.

10. Food and Nutrition Board. Institute of Medicine Dietary reference intakes: applications in dietary assessment. Washington: National Academy Press, 2000.

4. Anoniem. Gezond Gids Special. Voedsel als medicijn.

Alles over vitamines, mineralen en voedingssupplementen. Den Haag: Consumentenbond, 2002; Gezond 32.

11. Brussaard JH, Brants HA, Bouman M, Lowik MR. Iron intake and iron status among adults in the Netherlands.

Eur J Clin Nutr 1997; 51 Suppl 3: S51-58.

5. Ocké MC, Buurma-Rethans EJM, Fransen HP. Dietary supplement use in the Netherlands. Current data and recommendations for future assessment. RIVM-rapport nr. 350100001. RIVM, Bilthoven, 2005.

12. Brussaard JH, Lowik MR, van den Berg H, Brants HA, Goldbohm RA. Folate intake and status among adults in the Netherlands. Eur J Clin Nutr 1997; 51 Suppl 3: S46-50.

6. Voedingsraad. Nederlandse Voedingsnormen 1989.

Voorlichtingsbureau voor de Voeding, Den Haag 1989 (2e druk in 1992).

13. Fransen HP, Waijers PMCM, Jansen EJHM, Ocké MC. Voedingsstatusonderzoek binnen het nieuwe Nederlandse voedingspeilingsysteem. RIVM-rapport nr.

350050002. RIVM, Bilthoven, 2005.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:10

Pagina 21

"Probiotica: een nieuwe dimensie in de chemische wereld van de farmacie" Dr. G. P. A. Bongaerts en Dr. R. S. V. M. Severijnen

INLEIDING Algemeen Diverse pathogenen, zoals virussen, bacteriën, gisten, schimmels, en parasieten, kunnen in de darm dan wel vanuit de darm ongemakken en ziekten veroorzaken. Ze kunnen bestreden worden met antibiotica, maar tegenwoordig in toenemende mate ook met 'nieuwere' agentia, 'probiotica' geheten. Terwijl antibiotica levenloze, chemische stoffen zijn, die pathogenen

21

Ger Bongaerts heeft in Nijmegen Scheikunde gestudeerd met Biochemie als basis-richting en met Chemische Microbiologie als hoofdvak in de doctoraal-fase. Na zijn promotie in Nijmegen binnen de Algemene Microbiologie, heeft hij gekozen voor de Medische Microbiologie; in Leiden en in Nijmegen. In Leiden heeft hij zich o.a. bezig gehouden met het bestuderen van antimicrobiële activiteit van diverse (nieuwe) antibiotica, maar vooral ook met het bestuderen van de mechanismen van microbiële antibioticumresistentie. In Nijmegen heeft hij samen met kinderchirurg René Severijnen jarenlang het metabolisme en de darmflora bestudeerd van korte-dunne-darm patiënten.

Gaandeweg hebben ze hun inzichten geëxtrapoleerd naar de fundamentele aspecten van probiotica en probiotische activiteit.

Probiotica Probiotica zijn niet echt nieuw en in wezen zeker niet bijzonder. In veel primitieve culturen kent men melkachtige brouwsels, die de gezondheid kunnen bevorderen. Het brouwsel wordt regelmatig vernieuwd door vanuit het bestaande brouwsel een kleine hoeveelheid in verse melk over te brengen. Al snel verandert de verse melk (ongeacht de herkomst) in een zelfde yoghurtachtig brouwsel. Er zijn aanwijzingen dat het bereiden van dit soort yoghurtachtige producten waarschijnlijk even oud is als de bereiding van bier en wijn.

Al aan het eind van de 19de eeuw zag Elie Metchnikov dat goedaardige melkzuurbacteriën gezondheidseffecten in de mens konden bewerkstelligen. Pas vele decennia later werden de melkzuurbacteriën van toen de therapeutische agentia van nu in het kader van de gezondheidszorg. Ze kregen een bijzondere status en werden zelfs apart benoemd: 'probiotica'.

Nog steeds worden probiotica juist vanwege hun bacteriële aard, zeer kritisch bekeken. Het is voor velen absoluut onduidelijk of ze wat bewerkstelligen en zo ja, wat dan. Toch is er heel veel bekend m.b.t. probiotische bacteriesoorten, maar wel binnen een ander terrein dan de geneeskunde, n.l. de zuivelindustrie. Vóór de opkomst van de moleculaire bio(techno)logie is de stofwisseling van deze bacteriën zeer grondig bestudeerd. Dankzij die oudere kennis en ons eigen onderzoek aan het korte-dunne-darm syndroom zijn wij in staat om het werkings-mechanisme van probiotica voor een groot deel te verklaren en aldus probiotica een reguliere status te geven.

Doel van dit artikel is om de apotheker inzicht te verschaffen in het beeld dat omtrent probiotica inmiddels is ontstaan. Uitgangspunt daarbij is primair de darmflora.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Ger Bongaerts

kunnen doden of op zijn minst hun groei kunnen remmen, zijn probiotica preparaten van levende, dan wel levensvatbare, goedaardige micro-organismen, die de mens helpen in zijn strijd tegen pathogenen.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:12

Pagina 22

DARMFLORA

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Anatomie en functie maag-darm-stelsel Het maag-darm-stelsel is vooral bedoeld om belangrijke componenten uit voeding op te nemen. Het is daartoe opgebouwd uit drie compartimenten: de maag, de dunne darm en de dikke darm. De maag is een orgaan, dat m.b.v. zoutzuur de voedselbrij behandelt om deze aldus zo bacterie-arm mogelijk te maken ("zuur-sterilisatie"), zodat er in de dunne darm later zo weinig mogelijk ongemak zal optreden. Het belangrijkste onderdeel inzake opname van nutriënten is de dunne darm, die in feite een "chemische extractor" is. De dikke darm wordt vaak beschouwd als een "afval-bewaar-vat" voor organisch afval, dat in de dunne darm is overgebleven. Toch vindt in het colon nog enorme microbiële activiteit plaats. De goedaardige afvalproducten, die daarbij geproduceerd worden, m.n. boterzuur, zijn weer voedingscomponenten voor de epitheliale colonocyten en kunnen een bijdrage leveren aan de energievoorziening. Daarnaast ontrekt het colon veel vocht aan de fecesbrij.

Vóórkomen micro-organismen in de darm Het vóórkomen van intestinale micro-organismen wordt zeer sterk bepaald door enerzijds eigenschappen van de darm, zoals pH en (an)aërobiciteit, en anderzijds hun eigen specifieke eigenschappen, zoals zuurtolerantie, galzuurresistentie, en specifieke 'metabolic pathways' m.b.t. diverse substraten. De pH van de maag (normaliter: pH 1-3) is te laag om humane bacteriën te laten groeien. Slechts enkele zuurtolerante micro-organismen overleven dit 'zuurbad' en komen vervolgens als passant in de dunne darm. De invloed

René Severijnen René Severijnen is sinds 1978 na zijn opleiding tot algemeen chirurg als kinderchirurg in het Radboud Kinderziekenhuis in Nijmegen werkzaam. Het optreden van een D-lactaat acidose bij kinderen met een korte dunne darm leidde tot de contacten met Ger Bongaerts, biochemicus/microbioloog en het ontdekken van de spontaan optredende lactobacillenflora bij deze groep kinderen. Dit werd uitgebreid beschreven in verschillende artikelen en vormde een belangrijk deel van zijn proefschrift in 2004, Short Small Bowel in Children.

Vandaar werd het gezamenlijke onderzoek uitgebreid naar het werkingsmechanisme van probiotica in het algemeen.

van passanten is veelal klein in vergelijking tot die van de aanwezige, residente flora, tenzij de passant in zeer grote concentratie de maag weet te passeren. De residente flora van de dunne darm neemt toe van ca.

103 kolonie-vormende eenheden (=kve)/g voedselbrij proximaal tot 107 kve/g distaal. In het duodenum (pH: 2-4) treffen we eerst lactobacillen aan, verderop bij een pH van 4-6 komen vooral enterokokken op en bij een pH van 5-7 vooral enterobacteriën (zoals Escherichia coli). In het colon mengen zich met de inmiddels strict anaërobe voedselbrij vele soorten anaërobe bacteriën, zoals pepto(strepto)kokken, eubacteriën, propionibacteriën, fusobacteriën en bacteroides soorten. Het aantal bacteriën in de voedselbrij neemt hier toe van 107 kve/g (proximaal) naar 1011-1012 kve/g in de feces.

“Bij kor t e-du nne-d arm-p atiënt en i s <30% du nne d arm nog aan w ez ig.

D ez e int e s tin al e v er s t orin g l eidt t ot een z eer k ar akt eri s tiek e flor a, die uit z o w el r e s ident e al s tr an s iënt e b act eriën be s t aat .”

Microbiële intestinale activiteit De intestinale microbiële activiteit is afhankelijk van locatie in de darm, soorten bacteriën, hoeveelheden bacteriën en genoten voeding. In de maag met <103 kve/g inhoud is microbiële activiteit volstrekt verwaarloosbaar. Ook in de dunne darm met 103 kve/g tot 107 kve/g inhoud is microbiële activiteit normaliter nog beperkt. De grootste activiteit treffen we aan in het colon bij een bacterieconcentratie, die toeneemt van 107 kve/g naar 1012 kve/g inhoud.

Hoeveelheid en aard "afval" Hoeveelheid en aard van het overwegend organisch "afval" wordt bepaald door samenstelling van het voedsel (bijv. weinig of veel moeilijk verteerbare vezels), productie van humane verteringsenzymen, opnamecapaciteit van dunne darm, peristaltiek en bacteriële metabole activiteit in de dunne darm. Een goede biefstuk wordt gemakkelijk verteerd en laat weinig afval achter in tegenstelling tot een hap muesli.

Bij snelle peristaltiek zal een nog niet voltooide vertering voortijdig in het afvalvat terechtkomen.

Hetzelfde geldt veelal ook bij sterk verhoogde bacteriële metabole activiteit in de dunne darm: als veel gas wordt gevormd, zal de voedselbrij sneller doorschuiven naar het colon.

Bacteriële producten Massale, bacteriële colon flora vertoont veel metabole activiteit met als belangrijke producten: korte keten vetzuren (m.n. azijnzuur en boterzuur), diverse vitamines (vitamine B-12, thiamine, riboflavine en pyridoxine), gassen (H2, CO2 en CH4), die veelal vrij komen als flatus, en verder stank, die veroorzaakt wordt door boterzuur afkomstig uit koolhydraten en door amines, H2S en indol afkomstig uit aminozuren.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:12

Pagina 23

Verstoring darmflora Samenstelling en daarmee activiteit van darmflora (zie vorige pagina) kan op meerdere manieren worden verstoord. Dit kan enorme gevolgen hebben voor het wel en wee van de patiënt. Verstoringen kunnen het gevolg zijn van antibioticumgebruik (m.n. antibioticassociated diarrhoea, antibiotic-associated colitis of zelfs pseudo-membraneuse colitis), humane constitutie (zoals verminderde maagzuur- of pancreassapproductie en verminderde koolhydraatopname, zoals bij coeliakie), voeding (bijv. eenzijdige dieet) en chirurgische ingrepen.(zoals colon-resectie en dunne darm-resectie).

“D e mee s t e pr o b iotic a z ijn be s t emd v oor g e bruik in de du nne d arm, m aar jui s t b ij neon at en lijkt g e bruik v an pr o b ioti s che b ifido b act eriën in het c o lon ook z eer z in v o l .”

Beschrijving probioticum Een 'probioticum' wordt nog steeds niet gezien als geneesmiddel, maar wel als voedingssupplement, dat minimaal een zeer grote hoeveelheid levende, dan wel levensvatbare, apathogene en tevens nuttige micro-organismen bevat. Probiotica worden momenteel vooral gebruikt bij allerlei virale en bacteriële darminfecties en intestinale ongemakken, zoals diarree, intestinale gisting en flatulentie, die o.a. veroorzaakt kunnen worden door antibiotische therapie, en bij vaginale klachten. Een probiotisch preparaat wordt vaak klaar voor gebruik aangeleverd in vloeibare vorm, dan wel als gelyofiliseerd poeder, dat vóór gebruik eerst gerevitaliseerd moet worden in water. Het actieve agens is een micro-organisme, dat net als de mens, energie nodig heeft als primaire levensbehoefte. Op dit moment bekende probiotica behoren allen tot groepen fermenterende micro-organismen, hetzij bacteriën, hetzij gisten, die suikers nodig hebben voor inefficiënte, fermentatieve energiegeneratie. Sommige lactobacillen produceren uit 1 mol glucose 2 mol melkzuur (homolactische lactobacillen), terwijl andere 1 mol melkzuur, 1 mol ethanol en 1 mol CO2 produceren (heterolactische l actobacillen); probiotische gisten produceren aldus 2 mol ethanol en 2 mol CO2. Dit maakt dat keuze van het probioticum het therapeutisch verloop mede kan bepalen.

“Voor al b ij hui l b ab ie s met een l act a se-defic iëntie d an w el -in s uffic iëntie k u nnen homo l acti s che pr o b iotic a dient en g ev o l g e hei lz aam w erk en.”

Fermentatieve werkingsmechanismen van probiotica Het primaire effect van probiotische activiteit is de fermentatie van suikers: een mechanisme dat bij alle probiotica, hetzij melkzuurbacteriën, hetzij gisten, aanwezig is. Binnen het primaire effect kunnen we twee hoofdeffecten onderscheiden.

Yakult is een voorbeeld van een zuivelproduct dat probiotica bevat.

23

Het effect van een probioticum is dosis-afhankelijk.

Normaliter moet een therapeutische dosis lactobacillen minimaal 109 kve bevatten. Verschillende preparaten bevatten dan ook te weinig lacto's voor een effectieve werking. Lactobacillen zijn redelijk zuurresistent en behoeven geen speciale voorzorgsmaatregelen om de zuurbarriëre van de maag te passeren. Gisten moeten de maag bij voorkeur in een capsule passeren, waarna ze pas bij een niet te lage pH in de dunne darm mogen vrijkomen. Een volledige darmpassage van probiotica wordt vertraagd door de microvilli in de dunne darm.

Om uitspoeling van het probioticum uit de darm te voorkomen moet het vrij regelmatig genomen worden.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Bij korte-dunne-darm-patiënten is <30% dunne darm nog aanwezig. Deze intestinale verstoring leidt tot een zeer karakteristieke flora, die uit zowel residente als transiënte bacteriën bestaat. De residente flora is vrij stabiel en bestaat vooral uit lactobacillen (1010-1012 kve/g feces), en verder ook nog uit Escherichia coli (108-1010 kve/g feces); de transiënte flora (tot 1011 kve/g feces) bestaat uit diverse bacteriën, die wel in de darm doordringen en er zelfs kunnen uitgroeien, maar die zich er niet kunnen vestigen. Ze verlaten het lichaam dan ook weer binnen 3-5 dagen.

Let wel: langs medicamenteuze weg kunnen identieke situaties ontstaan, zoals bij neutralisatie van maagzuur dan wel remming van maagzuurproductie.

FARMACOLOGISCHE WERKING VAN PROBIOTICA

Editie3.qxp

30-3-2007

14:13

Pagina 24

Eerste primair effect: Het eerste primaire effect betreft het wegvangen van goed fermenteerbare substraten door probiotica, waardoor een tekort ontstaat aan energiehoudend substraat. Andere minder gunstige (darm)bacteriën, zoals enterokokken en enterobacteriën, en eventueel aanwezige echte pathogenen zullen daardoor minder snel uitgroeien. Probiotica, die dit bewerkstelligen zijn m.n. lactobacillen en de gist Saccharomyces boulardii in de dunne darm.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Tweede primair effect: Het directe gevolg van het wegvangen van goed fermenteerbare substraten door lactobacillen en bifidobacteriën is een enorme melkzuurproductie.

Hierdoor kan aanzienlijke intestinale pH-verlaging optreden, die bij niet-acidotolerante bacteriën groeiremming bewerkstelligt. Een ander directe gevolg, speciaal bij heterolactische lactobacillen en bij gisten, is intestinale CO2 productie die via druk- en volumevergroting de darm kan aanzetten tot verhoogde peristaltiek en aldus tot versnelde defecatie. Dit werkingsmechanisme kan worden ingezet t.b.v. diverse aandoeningen, die zich meestal vanuit de darm manifesteren. Doel is dan het verwijderen dan wel inactiveren van veroorzakende darmflora. Bij orale toediening zal probiotische flora normaliter zo

Probiotica verwerkt in zuivel zijn volop verkrijgbaar bij de supermarkt.

prominent in het eerste gedeelte van de dunne darm aanwezig zijn, dat deze de voedselstroom gaat controleren, totdat de pH te hoog wordt. De meeste probiotica zijn bestemd voor gebruik in de dunne darm, maar juist bij neonaten lijkt gebruik van probiotische bifidobacteriën in het colon ook zeer zinvol. Hun werkingsmechanisme is hetzelfde.

Secundair effect: Als intestinale suikeropname niet goed is, blijft in de darm teveel suiker aanwezig, die door andere niet-melkzuurbacteriën gebruikt kan gaan worden. Deze bacteriën kunnen daardoor allerlei ongewenste effecten gaan veroorzaken, zoals een opgezette buik ("bolle buik"), winderigheid en diarree. Bij deze patiënten kunnen probiotica enorm helpen, omdat ze snel glucose kunnen omzetten, die in de darm nog niet is opgenomen. Hierna kan gevormde melkzuur meestal wel goed door de darmwand worden opgenomen. Aldus kan de patiënt suiker dankzij probiotica toch vrij gemakkelijk opnemen. Het ongemak blijft aldus beperkt. In dit geval moet wel gewerkt worden met probiotica, die geen of maar weinig gas produceren.

Van exact hetzelfde principe is sprake als probioten worden gebruikt in geval van lactose-intolerantie.

Vooral bij huilbabies met een lactase-deficiëntie dan wel -insufficiëntie kunnen homolactische probiotica dientengevolge heilzaam werken.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:13

Pagina 25

Tertiair effect: Het tertiair effect is een gastheer reactie op een verhoogde melkzuur concentratie: de hepatische gluconeogenese. Dit mechanisme moet (i) verzuring tegen gaan, en (ii) er voor zorgen dat de hoeveelheid beschikbare glucose weer herstelt. Het is vaak gekoppeld aan het secundair effect.

“Pr o b iotic um g e bruik v er ei s t or al e, d an w el ent er al e v oedin g met v o l doende f erment eerb ar e k oo lh y dr at en.”

“Pr o b iotic a w or den v aak g e bruikt om tijden s en n a or al e antib ioti s che ther apie de flor a de k an s t e g ev en om z ich t e her s t el l en.”

Beperkingen Ingeval van onvoldoende neutraliserend vermogen van het pancreassap, wordt uitgroei van lactobacillen begunstigd; probiotische lactobacillen therapie zou dan de zuurbelasting van het lichaam onnodig kunnen vergroten. Hetzelfde geldt voor patiënten met coeliakie zolang de darm niet voldoende hersteld is. Bij deze patiënten is sprake van malabsorptie vanwege een te klein absorberend dunne darm oppervlak, omdat de microvilli in sterke mate geërodeerd zijn. Daarom blijft teveel suiker in het begin van de dunne darm achter, waardoor uitgroei van lactobacillen wordt begunstigd en dientengevolge melkzuurproductie sterk verhoogd.

Ook bij kankerpatiënten kan inwendige melkzuurbelasting permanent erg verhoogd zijn door permanent verhoogde fermentatie in de tumor.

Probioticum gebruik vereist orale, dan wel enterale voeding met voldoende fermenteerbare koolhydraten.

Overmatig gebruik van probiotische lactobacillen bij te grote intestinale aanwezigheid van diverse suikers, zoals glucose, fructose, galactose, saccharose en lactose, kan leiden tot lactaat acidose met hyperventilatie. Ook kan de werking van galzuren door toedoen van een deconjugerend enzym afkomstig van probiotische lactobacillen teniet worden gedaan, en daardoor vetopname worden verstoord. Hierdoor kan een tekort ontstaan aan de lipofiele vitamines A, D, E en K.

25

Weerstandsverbetering door probiotica Probiotica verdringen bacteriesoorten uit de dunne darm, waardoor de diversiteit van de dunne-darm flora minder wordt. Een "microbiële ruis" van diverse bacteriën blijft over, waardoor stimulatie van de Peyerse plaques minder wordt. Daardoor is er sprake van een minder brede aanmaak van antilichamen, maar bij een intestinale infectie ook van een grotere, maar juist specifieke aanmaak. Verder produceren probiotica amper proteolytische en lipolytische activiteit zodat mucines, die de darmwand beschermen, niet worden aangetast en evenmin de epitheliale darmbarrière zelf.

Probiotica zijn bovendien minder "vervuilend" dan darmmicro-organismen, omdat ze geen exo- en endotoxines en geen mutagene stoffen produceren.

Sommige probiotica produceren bovendien antimicrobiële stoffen en andere kunnen de C.difficile toxines inactiveren. Kortom, probiotica doden

Probiotische manipulatie darmflora De aard van het probioticum bepaalt de fermentatieproducten, die intestinaal geproduceerd worden, en aldus mede het therapeutisch beloop. Deze producten zijn L-melkzuur, D-melkzuur, ethanol en CO2.

Bij patiënten met flatulentie gaat de voorkeur uit naar homolactische lactobacillen, die geen CO2 produceren, bij kinderen en neonaten met D-lactaat effecten (zoals acidose met hyperventilatie) naar L-lactaat producerende lactobacillen, en bij alcoholgevoelige patiënten (vooral uit ZO-Azië) naar homolactische lactobacillen.

Effecten van probiotische flora kunnen vrij snel ongedaan gemaakt worden door aanvoer van fermenteerbare substraten te onderdrukken (m.n. vasten). Als darminhoud verwijderd moet worden, lijken probiotische gisten en heterolactische lactobacillen (in combinatie met glucose) een goede mogelijkheid vanwege hun enorme CO2-productie capaciteit.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Additionele, niet-fermentatie-gekoppelde effecten Bijkomende mechanismen kunnen per probioticum verschillen en betreffen veelal : - afdoding van andere micro-organismen door antibiotische stoffen, zoals nisine en lactobacillines (= hoog-moleculaire antibiotische eiwitten van lactobacillen tegen andere bacteriën); - enzymatische inactivering van toxines, zoals van de toxines A en B van Clostridium difficile door Saccharomyces boulardii; - binding van toxines aan lectine-achtige polysaccharides in de probiotische celwand; - binding van virussen aan lectine-achtige polysaccharides in de probiotische celwand; - probiotica-gemedieerde enzymatische deconjugatie van humane galzuren; - inductie van antilichamen tegen probiotische celwandcomponenten, die vervolgens ook kruisreactief zijn tegen diverse pathogene micro-organismen.

Deze mechanismen zijn niet echt nieuw, maar lijken hier juist samen te komen in goedaardige micro-organismen. Veel mechanismen werken vrijwel onmiddellijk, terwijl andere, zoals deconjugatie van galzuren en inductie van kruis-reactieve antilichamen, pas op langere termijn zichtbaar kunnen worden. Ook wordt met deze mechanismen duidelijk dat dode probioten in sommige opzichten dezelfde reactiviteit kunnen laten zien als levende probioten.

intestinale pathogenen meestal niet, maar verdrijven ze en nemen tijdelijk de regie over. Daarnaast stimuleren ze het specifieke afweersysteem.

Zo kunnen ze niet alleen voorkómen dat het lichaam ziek wordt, maar kunnen ze ook het zieke lichaam de kans geven zich weer te herstellen.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:13

Pagina 26

THERAPEUTISCHE ASPECTEN

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Tijdstip van inname Bacteriën, en dus ook probiotica, hebben net als de mens voedsel nodig om in leven te blijven. Het beste tijdstip om probiotica in te nemen is daarom tijdens de diverse maaltijden, vooral de hoofdmaaltijden. Dit houdt in dat ze goed met het voedsel gemengd worden zodat ze vervolgens hun werk kunnen gaan doen.

Probiotica worden vaak gebruikt om tijdens en na orale antibiotische therapie de flora de kans te geven om zich te herstellen. Het probiotisch effect tijdens een antibiotische therapie kan zéér minimaal zijn, tenzij gebruik gemaakt wordt van een adequate antibioticumresistente lactobacil dan wel van een gist.

Om antibiotische schade aan darmflora zoveel mogelijk te beperken lijkt het verstandig om probiotica tijdens en antibiotica tussen maaltijden in te nemen.

Melkzuurintolerantie Voor veel mensen zijn melkzuurbacteriën geen probleem. Toch zijn er ook mensen, die melkzuur en daarmee melkzuurbacteriën niet kunnen verdragen. Bij kankerpatiënten is er vaak sprake van een hoge tumor-gemedieerde melkzuurproductie in het lichaam.

Als daar extra melkzuur van de probiotica bij komt, kan dat er toe leiden dat patiënt zich heel beroerd gaat voelen. Zuurkool en yoghurt zijn gistingsproducten met melkzuur. Mensen, die niet tegen zuurkool en yoghurt kunnen, omdat ze melkzuur niet kunnen verdragen (melkzuur-intolerant zijn), kunnen ook niet tegen probiotische lactobacillen, lactokokken en bifidobacteriën. Deze mensen hebben een stofwisseling waarin melkzuur slechts zeer langzaam wordt omgezet. Het gevolg is dat bij gebruik van probiotica (evenals bij kankerpatiënten) het melkzuur gaat ophopen in het lichaam en patiënt zich ook in dit geval heel beroerd kan gaan voelen.

Risico's Tot op heden zijn wereldwijd enkele ogenschijnlijk ernstige infecties met lactobacillen beschreven, waarbij deze bacterie in de bloedbaan werd aangetroffen. Toch lijkt een probioticum veel minder gevaarlijk te zijn dan diverse vrij onschuldige medicamenten, zoals paracetamol en aspirine.

Probiotica zijn zelfregulerend; ze doen hun werk als er voldoende suiker in de darm aanwezig is. Is de opnamecapaciteit van de dunne darm goed, dan is voor probiotica niet veel suiker beschikbaar en kunnen ze hun werk niet doen. Daarom kan ook worden gesteld: baat het niet, dan schaadt het niet!

CONCLUSIE Onze huidige inzichten zijn vooral voortgekomen uit eigen klinisch onderzoek op het gebied van korte-dunne-darm-problematiek. De basiskennis echter is voortgekomen uit metabool microbiologisch onderzoek binnen de zuivelsector van ca. 30 jaar geleden, het tijdperk vóór de stormachtige ontwikkeling van de moleculaire bio(techno)logie.

Het ontbreken van een rationeel beeld inzake goedaardige effecten van probiotica is debet aan het nog steeds sterk empirische karakter van probiotisch onderzoek. Zodra het rationele beeld duidelijker wordt, kan gerichter en daardoor veel goedkoper onderzoek gedaan worden.

Probiotica vormen op dit moment een realiteit waar men de ogen niet voor moet sluiten. Na een fase van alledaags gebruik met lage doseringen, nadert nu met rasse schreden de tijd dat probiotica in de kliniek worden ingezet, maar dan met hoge doseringen. Met deze agentia kan de darmflora positief beïnvloed worden en daarmee de conditie van het lichaam.

GERELATEERDE LITERATUUR Bongaerts G, Severijnen R. Micro-organisme als medicijn. Pharmaceutisch Weekblad 2006; 23: 784-7.

Bongaerts GPA, Severijnen RSVM. [Review] Probiotics: are they incredible panaceas? On the science behind beneficial non-pathogenic microbial agents.

International Journal of Probiotics and Prebiotics 2006; 1: 87-96.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:14

Pagina 27

Superkool is gezonder Gertruud Haitsma i.s.m. Dr. ir. M. Dekker

In de supermarkt kan er op verschillende manieren groentes worden ingeslagen. Men kan kiezen tussen de verse groenten, de voorgesneden groenten die in het koelvak liggen en ten slotte de groenten verpakt in conservenblik of glas. Ook zijn er tegenwoordig drankjes zoals Fruit2Day dat even gezond zou zijn als twee stuks fruit en Knorr Vie dat per flesje van slechts 100 ml maar liefst 50% van de dagelijkse aanbevolen hoeveelhied groente en fruit zou bevatten. Er gaan veel verhalen de ronde over wat er nu wel of niet gezond is maar waar zijn deze verhalen eigenlijk op gebaseerd?

Het is bij een ieder bekend dat vitamines en mineralen de gezonde stoffen uit groenten en fruit zijn. Het blijft echter niet bij deze categorie stoffen, er zijn nog veel meer stoffen aan te wijzen die een bioactieve werking hebben. Bioactieve stoffen zijn bijvoorbeeld anti-oxidanten die vrije radicalen wegvangen en op deze manier de kans op kanker verlagen of stoffen die ontgiftigingsenzymen stimuleren.

Een andere bioactieve stof is quercetine, de stof waarvoor rode wijn wordt aangeprezen. Hierbij wordt echter niet gezegd dat andere producten zoals b.v. rode ui een hogere concentratie quercetine bevat dan de wijn. Deze anti-oxidant zou de 'de risico's op een hoog cholesterolgehalte verminderen' en 'een breed scala aan prostaatproblemen bestrijden'. Bij tienduizend keer de normale dosis remt quercetine het ontstaan van darmtumoren bij ratten. Het verhoogt net als glucosinolaten de activiteit van ontgiftigingsenzymen.

Er zitten echter ook nadelen aan het innemen van deze stof in extreem hoge concentraties.

27

Matthijs Dekker (1961) is afgestudeerd in de richting Moleculaire Wetenschappen (Biotechnologie) van Wageningen Universiteit. Hij promoveerde in 1990 aan dezefde universiteit in de levensmiddelenproceskunde. Hierna werkte hij bij Unilever Research Laboratorium. In 1995 keerde hij terug naar Wageningen Universiteit, waar hij nu Universitair Hoofddocent is in de groep "Product Design and Qualtity Management" in het departement "Agrotechnology and Food Sciences". Zijn onderzoeksinteresse gaan met name uit naar het mathematisch modeleren van kwaliteitsaspecten van producten en processen, met speciale aandacht voor gezondheidsaspecten van levensmiddelen, verpakkingsvormen en consumentenperceptie.

Glucosinolaten zijn zwavelhoudende verbindingen die planten gebruiken om schadelijke insecten af te weren of nuttige juist aan te trekken. Ze komen voor in verschillende soorten kruisbloemigen waaronder broccoli, kolen, radijs en mosterd. Bij proefdieren die aan bepaalde carcinogenen worden blootgesteld, verkleint het gelijktijdig toedienen van glucosinolaten de kans op het ontstaan van tumoren. Dit komt voornamelijk omdat deze glucosinolaten de aanmaak van ontgiftigingsenzymen in het lichaam stimuleren, vermoedelijk omdat ze zelf een beetje giftig zijn. Bij mensen is eenzelfde werking van glucosinolaten aan te tonen. Proefpersonen die net spruitjes hebben gegeten, hebben een verhoogd gehalte aan ontgiftigingsenzymen in hun lichaam. Franse onderzoekers publiceerden eind 2005 een artikel in The Lancet, waarin werd aangetoond dat het regelmatig eten van kruisbloemigen de kans op longkanker significant verkleind. Afhankelijk van het menselijk genotype bleek de kans op longkanker tot slechts 28% worden gereduceerd t.o.v. mensen die veel minder van deze groentes eten.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Matthijs Dekker

Matthijs Dekker, levensmiddelentechnoloog van Wageningen Universiteit, is op dit ogenblik bezig met een onderzoek naar de werking van glucosinolaten.

Het onderzoek is gericht op de vraag hoe de hoeveelheid glucosinolaten in bijvoorbeeld broccoli de gezondheid kan bevorderen. Geen enkele broccoli is hetzelfde, hoewel er vanaf de buitenkant van de broccoli geen enkele suggestie kan worden gedaan over de concentratie glucosinolaten die de broccoli bevat.

Volgens Dekker zijn er van de koolsoort broccoli wel tientallen variĂŤteiten, waarvan sommigen wel dertig keer zoveel gezonde stoffen bevatten dan hun soortgenoten. Deze verschillen kunnen nog oplopen door variatie in teelt, opslag en bewerking in de industrie of in de keuken.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:15

Pagina 28

Helaas hebben niet alle bewerkingen in de industrie een positieve invloed op de hoeveelheid gezonde stoffen in bewerkte groenten. Wanneer er naar appelsap uit een pak wordt gekeken, kan er worden geconcludeerd dat dit 90% minder flavonoïden bevat dan verse appels.

Flavonoïden kunnen schadelijke metabolieten in het lichaam vernietigen. Ze zijn vooral gebonden aan de vezels en de schil van de appel. Deze worden er gedurende het proces uitgefilterd en komen dus niet in het sap terecht. Bij de melkproducten die stukjes fruit bevatten gebeurd dit niet en zij moeten dus theoretisch meer bioactieve stoffen bevatten dan de standaard sappen. Dit is nog helaas nog niet aangetoond.

In rode ui zitten meer flavonoïden dan in de om die reden veelgeprezen rode wijn.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

De stof kan namelijk de groei van hormoongevoelige tumoren versnellen. Ook kan de stof voor mutaties zorgen in het DNA omdat het hieraan vasthecht.

Het is duidelijk dat het effect van een bioactieve stof samenhangt met de concentratie die aanwezig is in de groente. Deze concentratie kan door bewerking van de groenten in de industrie veranderen. Hieruit blijkt dat voorgesneden groenten niet per definitie ongezonder zijn dan verse groenten.

“Wanneer er n aar ap pel s ap uit een p ak w or dt g ek ek en, k an er w or den g ec onc ludeer d d at dit 90% minder fl av onoïden bev at d an v er se ap pel s. ” Bij het snijden van witte kool werden de concentraties van 4 verschillende glucosinolaten gedurende het proces gevolgd. Na het snijden van de kool bleef de concentratie van een glucosinolaat, 4-hydroxyglucobrassicine geheten, gedurende 7 uur op zo'n halve micromol per 100 g kool hangen. De volgende 20 uur steeg de concentratie tot 4,5 micromol per 100 g, de concentratie was dus met ongeveer een factor tien toegenomen. De concentratie van een ander glucosinolaat steeg na 20 uur constant te zijn gebleven de eerstvolgende 30 uur tot zelfs de twaalfvoudige concentratie van 6,2 micromol per 100 g. De stijging van de glucosinolaten na het snijden is eenvoudig te verklaren. Wanneer een insect de kool aanvreet, wordt de concentratie glucosinolaten verhoogd om de schadelijke insecten af te weren. De kool kan geen onderscheid maken tussen het aanvreten door een insect en het snijden van kool. De reactie van de kool is daarom hetzelfde: wanneer er cellen worden verbroken, wordt de aanmaak van glucosinolaten verhoogd.

Wanneer er naar de bewerking van tomaten wordt gekeken is er ook iets opmerkelijks aan de hand.

Tomaten bevatten de bioactieve stof lycopeen.

Lycopeen behoort tot de groep van de carotenoïden.

Carotenoïden zijn vetoplosbare antioxidanten.

Sommige vormen hiervan zoals ß-caroteen worden in het lichaam omgezet in vitamine A. De gehaltes aan lycopeen in een plakje verse tomaat is natuurlijk hoger dan in gekookte puree of ketchup maar het lycopeen in tomatenpuree wordt viermaal beter opgenomen in het lichaam. Zodoende kun je concluderen dat tomatenpuree wat betreft dit aspect gezonder is dan verse tomaat.

Groenten uit blik of uit een pot zijn wat betreft een aantal voedingsstoffen vergelijkbaar met vers bereide groente, echter ze zijn hun glucosinolaten bijna geheel verloren. Deze groenten zijn verhit tot 120 graden en bij deze temperatuur worden glucosinolaten snel afgebroken. Het is al een wereld van verschil wanneer de groenten maar tot 80 of 100 graden worden verhit.

Bij deze temperaturen worden de glucosinolaten ook afgebroken maar veel minder snel.

Hoe roder de tomaat, hoe meer lycopeen en dus hoe gezon der de tomaat.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:16

Pagina 29

Als consument kun je de hoeveelheid bio-actieve stoffen in je eten ook nog grotendeels beïnvloeden.

Door de groenten kort te laten koken en dan het liefst in zo min mogelijk water, beperk je het verlies van glucosinulaten en andere wateroplosbare stoffen.

Wanneer het kookvocht verwerkt wordt in een sausje worden deze stoffen optimaal benut. Bij het bakken van de ui gaan geen quercitinemoleculen verloren. Er zijn namelijk suikers aan de quercetinemoleculen vastgekoppeld, deze structuur kan de temperatuur van het bakken overleven!

In kool zitten gezonde glucosinolaten. Vooral kool die een dag geleden gesneden is, zit boordevol.

29

De veredelaars, de verwerkende industrie en de consumenten zelf kunnen er samen wat aan doen om de concentratie bio-actieve stoffen die de consument binnen krijgt te verhogen. Op basis van een computersimulatie heeft Dekker een schatting gedaan.

Wanneer de concentratie glucosinolaten in kool- en broccoliproducten met een factor drie verhoogd zou worden en de variatie van de concentratie zou afnemen, zou het risico op dikke darmkanker met 45% teruglopen. Dit zijn in Nederland welgeteld 2700 gevallen per jaar.

Hetzelfde geldt voor de witte kool die veelvuldig gebruikt wordt in de populaire macaroni- en roerbakpakketten. Of dit te realiseren valt, kan Dekker niet vertellen. Technologisch is het wel haalbaar, maar dergelijke groenten zal meer geld gaan kosten. Aan de andere kant zijn steeds meer mensen zich bewust van het effect van voeding op hun gezondheid en zijn zeker bereid hier geld voor neer te leggen. Het steeds uitgebreidere scala aan 'gezonde producten' is hier een illustratie van. Er is dus nog hoop voor de superkool van de toekomst.

Spruitjes zijn gezond, vooral de ouderwetse bittere spruitjes.

Die smaak werd veroorzaakt door twee glucosinolaten. Ze zijn ‘wegveredeld’ om de markt voor die groente te vergroten.

BRONNEN: NRC Handelsblad, zaterdag 3 juni & zondag 4 juni 2006 Volkskrant, 22 oktober 2005

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplmenten

De smaak en het uiterlijk van groenten staan in veel gevallen garant voor de hoeveelheid bioactieve stoffen.

Lycopeen, de rode kleurstof van tomaten, is tevens een sterke anti-oxidant. Hoe roder de tomaat, hoe meer lycopeen en dus hoe gezonder de tomaat.

De typische scherpe smaak van radijsjes is te wijten aan de metabolieten van glucosinolaten. Wanneer de radijs heel langzaam in de mond wordt fijngekauwd krijgt het enzym myrosinase, dat zorgt voor de afbraak van glucosinolaten, lang genoeg de tijd om zijn werk te doen. Bij radijsjes uit de magnetron, waarvan de enzymen al zijn afgebroken, is de scherpe smaak niet te proeven.

De bacteriën in de menselijke darmflora blijken dezelfde afbraakproducten te vormen als het myrosinase waardoor de metabolieten toch nog in ons lichaam worden aangemaakt.

Bij spruitjes wordt de bittere smaak veroorzaakt door bepaalde glucosinulaten. Bij veel spruitjes zijn deze glucosinulaten wegveredeld om de smaak van de spruitjes te verbeteren. Het heeft echter het gevolg dat deze kindvriendelijke spruitjes de gezonde glucosinolaten niet meer bevatten en in dat opzicht 'ongezonder' zijn geworden.

Radijs krijgt na even kauwen zijn scherpe smaak. Dat komt door de enzymatische afbraak van een glucosinolaat.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:16

Pagina 30

Vitamine D. Waar liggen de grenzen tussen deficiëntie, sufficiëntie en toxiciteit?

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Prof. Dr. F. A. J. Muskiet

De huidige definitie van een “adequate vitamine D status” staat onder druk en zal in de nabije toekomst naar boven moeten worden bijgesteld. Tegenstanders hebben een overdreven angst voor vitamine D toxiciteit, die pas optreedt vanaf een dosering die veel hoger ligt dan de huidige “aanvaardbare bovengrens” van 50 µg/dag. Enkele recente vitamine D interventie studies in patiënten met osteoporose, gepubliceerd in gerenommeerde tijdschriften, zijn uitgevoerd met te lage doseringen en zijn derhalve van beperkte waarde.

Een adequate vitamine D status, zoals gebaseerd op positief uitgevallen preventie studies, een maximale calcium opname in de darm en een maximale onderdrukking van secundaire hyperparathyreoïdie, bedraagt ongeveer 80 nmol 25(OH)D/L plasma. De hiervoor benodigde vitamine D dosering is uiteraard

afhankelijk van de 25(OH)D uitgangswaarde, maar kan door velen in Westerse landen niet worden gehaald zonder de 50 µg/dag “no observed adverse effect level” te benaderen of te overschrijden. Het actieve vitamine D metaboliet 1,25(OH)2D is niet alleen werkzaam als endocrien hormoon in het calcium/fosfaat metabolisme en is niet alleen betrokken bij rachitis, osteomalacie, spierzwakte en osteoporose. Op paracriene en autocriene wijze voert het eveneens invloed uit op een 30 tal organen en systemen waarin de vitamine D receptor een rol speelt.

Ziektes waarbij een lage vitamine D status eveneens betrokken is, zijn derhalve divers. Voorbeelden zijn: cardiovasculaire ziekten (atherosclerose, beroertes, type 2 diabetes mellitus, hypertensie), auto-immuunziekten (multiple sclerose, type 1 diabetes mellitus,

Frits Muskiet Prof. Dr. Frits A.J. Muskiet is in 1950 geboren op Curaçao. Na zijn middelbare school is hij naar Nederland vertrokken om scheikunde aan de Universiteit van Groningen te studeren. In 1974 studeerde hij af in de Biochemie en in 1979 promoveerde hij in Wiskunde & Natuurwetenschappen op "catecholaminen-producerende tumoren". Hij specialiseerde zich tot Klinisch Chemicus in het toenmalige Academisch Ziekenhuis Groningen en werd in 1975 ingeschreven in het Nederlands register voor erkende Klinisch Chemici. Vanaf toen betrekt hij een vaste positie in patiëntenzorg, onderzoek en onderwijs. In 1995 werd hij benoemd tot verantwoordelijk docent voor de Klinische Chemie bij de Farmacie, waarna hij in 2000 werd aangesteld als Hoogleraar Pathofysiologie en Klinische Chemische Analyse bij de Wiskunde & Natuurwetenschappen en als Universitair Hoofddocent aan de Faculteit Geneeskunde. Dr. Muskiet heeft een brede onderzoeksinteresse.

Zijn huidige activiteiten zijn gelegen op het gebied van de voeding (essentiële vetzuren, vitaminen), atherosclerose (lipiden, homocysteïne), hemoglobinopathieën/thalassemieën (sikkelcel), obstetrie/perinatologie (preeclampsie, voeding van moeder en kind), psychiatrie (autisme, schizofrenie), evolutionaire geneeskunde en evidence-based laboratoriumgeneeskunde.

Enkele van deze activiteiten worden uitgevoerd in samenwerking met collega's op Curaçao. Tot nu toe was hij betrokken bij 22 promoties en hij is (co)auteur van 204 PubMed geregistreerde publicaties.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:20

Pagina 31

reumatoïde artritis), infectieziektes (tuberculose, griep) en kanker (colon, borst, long, ovarium, prostaat, non-Hodgkin lymfoma). Het is naïef te denken dat osteoporose kan worden voorkómen door vitamine D supplementatie. Naast het verhogen van de vitamine D status vereist dit eveneens een aanpassing van de macronutriënt samenstelling van onze voeding, een beperking van de inneming van natrium, een verhoging van de inneming van kalium, en een toename van onze fysieke activiteit.

INLEIDING

Geplaatst met toestemming van Mayo Clinic Proceedings

31

Figuur 1. Endocrine, autocriene en paracriene functies van 1,25(OH)2D. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health.

De nieren maken 1,25(OH)2D uit 25(OH)D en zijn daarmee een “vitamine D endocrien orgaan”. Op deze wijze worden andere organen beïnvloed die een vitamine D receptor bevatten, maar niet noodzakelijkerwijsbetrokken hoeven te zijn bij de calcium/fosfaat homeostase. De meeste cellen produceren 1,25(OH)2D, dat een lokale functie heeft in o.a. de spieren, het immuunsysteem, het cardiovasculair systeem en in groei en differentiatie. Hieruit kan de diversiteit van ziektes worden begrepen waarin vitamine D een vermeende rol speelt.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

“Don’t ignore vitamin D” is de titel van een editorial van Bishop in het juli 2006 nummer van de Arch Dis Child (Bishop 2006). Naar aanleiding van een recent onderzoek onder Westerse en niet-Westerse zwangere vrouwen in Nederland (van der Meer 2006) schreven Holis en Wagner in 2 het augustus 2006 nummer van de Am J Clin Nutr een editorial met de titel “Vitamin D deficiency during pregnancy: an ongoing epidemic” (Holis 2006). Het gaat in de huidige “vitamine D discussie” echter niet alleen over zwangerschap en de toenemende kans van ons nageslacht op rachitis, de invloed van vitamine D op het calcium/fosfaat en het botmetabolisme, of over osteoporose in het bijzonder.

In zijn review getiteld “Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence”, wijst Zitterman (Zitterman 2003) op de aanwezigheid van de vitamine D-receptor (VDR) in meer dan 30 verschillende weefsels. Holick (Holick 2006) publiceerde een aansprekend plaatje waaruit mag blijken dat het actieve vitamine D metaboliet 1,25(OH)2D een interactie aangaat met vele organen en systemen en dat vitamine D derhalve betrokkenheid is in vele ziektes (Figuur 1).

Hierbij onttrekt het grootste deel van deze interactie zich aan onze waarneming, omdat deze niet op endocriene, maar op paracriene en autocriene, wijze plaatsvindt. Tenslotte kan gewezen worden op een recent stuk in de Lancet, waarbij Grimes (Grimes 2006) de hypothese poneert dat statines analoga zijn van vitamine D. Kortom, het vitamine D veld is nog steeds volop in beweging. Intussen is de discussie tussen voor- en tegenstanders van een hogere vitamine D status ongekend fel, waarbij gewezen wordt op de onmiskenbare toxiciteit, de tragisch verlopen overdoseringen in kinderen na de tweede wereldoorlog en de diverse casussen van toxiciteit in volwassen.

Voorstanders moeten zich weren tegen de intussen vele negatieve randomized controlled trials (RCT, ons “hoogste bewijs”) inzake osteoporose preventie die verschenen in gerenommeerde bladen zoals de Lancet (Grant 2005), de BMJ (Porthouse 2005) en de New EngJ Med (Jackson 2006), tegen het vermeende ontstaan van (perifere) arteriële ziekte (Crijns 1993, Vieth 2005) en tegen het ontstaan van nierstenen in een recente interventiestudie (Jackson 2006). Uiteraard is niemand uit op het propageren van onwerkzame interventies of op veroorzaken van toxiciteit. Enige nuancering in de beoordeling van bovengenoemde trials lijkt echter op zijn plaats. Ook dringt de vraag zich op vanaf welke dosis vitamine D toxiciteit nu eigenlijk begint. Want in alle opwinding lijkt de uitspraak "The dose makes the poison" van de 16e eeuwse chemicus Paracelcus enigszins vergeten: iedere stof is dodelijk in hoge dosering. Een aardige vergelijking kwam in deze van Cannell (Cannell, Vitamin D Council dd 8/20/05), die stelt dat 8 glazen water per dag prima is voor volwassenen, maar dat 10 keer deze hoeveelheid waterintoxicatie veroorzaakt. Mensen hebben volgens hem 4.000 IU (100 µg) vitamine D per dag nodig vanuit hun voeding en/of via zonlicht. Tien keer die hoeveelheid als een enkele dosis is echter volkomen veilig, waaruit mag blijken dat in een enkele dosering vitamine D een veiliger therapeutische index heeft dan water. De noodzaak van 100 mg/dag wordt overigens niet door onze Voedingsraad onderschreven. In Tabel 1 zijn de huidige aanbevelingen voor Nederland weergegeven (Voedingsraad 2000).

Tabel 1. Voedingsnormen voor vitamine D in ìg per dag a, dagelijks gedurende 15 minuten in de buitenlucht vertoeven met tenminste de handen en het gezicht onbedekt bij personen met een lichte huidkleur. Personen met een donkere huidkleur zijn ondergebracht onder diegenen die geen blootstelling hebben aan zonlicht.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:21

Pagina 32

Eveneens is er een conflict over de manier waarop een hogere vitamine D status dient te worden verkregen.

Hierbij vormt het vrijgeven van toevoeging aan onze voeding een potentieel gevaar voor overdosering, en botsen de tegenstanders van overdadig “zonnebaden” (bevordering van huidveroudering en huidkanker, ook melanoom?) met de vitamine D4 voorstanders die de adviezen van hun tegenhangers betitelen als “Sunlight robbery” (Gillie 2004) en hen verantwoordelijk stellen voor de huidige epidemie van vitamine D tekorten. In deze bijdrage kan het huidige probleem slechts worden aangestipt. De aandacht zal vooral uitgaan naar de vraag “hoe een adequate vitamine D status zou moeten/kunnen worden gedefinieerd” en “vanaf welke spiegels vitamine D toxisch begint te worden”.

VOEDINGSNORMEN

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

“Voedingsnormen” is een verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden voor energie en voedingsstoffen (Voedingsraad 2000; Figuur 2): de gemiddelde behoefte, de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH, Eng: RDA), de adequate inneming en de bovengrens van inneming.

Figuur 2. Verband tussen de individuele inneming en de kans dat deze op een (on)gewenst niveau ligt

Per definitie voorziet de ADH in de behoefte van 97,5% van de individuen in een bevolking. Strikt genomen heeft het medische beroep niet veel te maken met de ADH, want deze is slechts gedefinieerd voor gezonde personen. Als er geen ADH gesteld kan worden schat men een “adequate inneming” (AI), hetgeen het laagste niveau van inneming is dat toereikend lijkt te zijn voor vrijwel de gehele populatie en daarmee veelal hoger is dan de ADH. Voor vitamine D is een AI, en dus niet een ADH, van toepassing (Tabel 1). Inzake de bovengrens worden 3 niveaus onderscheiden. De aanvaardbare bovengrens van inneming is gebaseerd op het hoogste niveau van inneming waarvoor bij de mens geen ongewenste effecten zijn geconstateerd (“no observed adverse effect level”, afgekort NOAEL), of op het laagste niveau van inneming waarbij bij de mens ongewenste effecten zijn geconstateerd (“lowest observed adverse effect level”, LOAEL). In het ideale geval is (analoog aan de ADH) de aanvaardbare bovengrens van inneming gebaseerd op de statistische verdeling van individuele NOAELs of LOAELs. Dergelijke gedetailleerde gegevens zijn voor de mens echter nagenoeg niet beschikbaar. De beschikbare gegevens worden meestal ontleend aan observationeel onderzoek bij groepen of bij individuen die per ongeluk zijn blootgesteld aan toxische

doseringen. Uit de NOAELs en de LOAELs wordt een “aanvaardbare bovengrens van inneming berekend, waarbij “onzekerheidfactoren” worden gehanteerd.

Deze zijn groter indien er sprake is van ongewenste effecten die optreden bij een acute belasting of indien sprake is van stoffen die het lichaam relatief moeilijk verlaten (zoals het vetoplosbare vitamine D).

Hoe liggen deze getallen bij vitamine D? Ten eerste dient hierbij opgemerkt dat elke stof meerdere gunstige en ongunstige werkzaamheden kan hebben en we dus moeten praten over een ADH of AI zoals bijvoorbeeld gebaseerd op het voorkómen van osteoporose, en een niveau van aanvaarbare inneming zoals bijvoorbeeld gebaseerd op het optreden van hypercalcemie. Indien nieuwe gunstige of ongunstige effecten worden gevonden kan dit dus aanleiding zijn tot het bijstellen van de voedingsnormen. Ten tweede is het de vraag op welk soort onderzoek de voedingsnormen dienen te zijn gebaseerd. Daarbij wordt, naar analogie van geneesmiddelen, nogal eens de gedachte geopperd dat dit per se RCTs moeten zijn, omdat die onderdeel zijn van Evidence Based Medicine (EBM). Laatstgenoemde is echter een wijdverbreide misconceptie, want de bedenker van EBM heeft dit gedefinieerd als: het best beschikbare bewijs (dus niet noodzakelijkerwijs een RCT), de voorkeuren en wensen van de patiënt, en de klinische ervaringen en expertise van de therapeut (Sackett 2000). Ten derde is het eindpunt van de interventie een onderwerp van discussie. De neiging bestaat om niet slechts harde eindpunten in de afweging te betrekken omdat de effecten van vele voedingsstoffen zich afspelen op lange termijn en derhalve moeilijk zijn te onderzoeken.

Bovendien neigt men er in toenemende mate naar om de voorkeur te geven aan de bestrijding van subklinische deficiënties (met meestal lange termijn gevolgen), als tegenhanger van klinisch waarneembare deficiënties (denk hierbij aan het verlies van tanden vanwege “scheurbuik” en de huidlaesies bij niacine tekort of essentiële vetzuurdeficiëntie). Subklinische deficiënties kunnen worden ontleend aan (patho)biochemische interrelaties. Voorbeelden hiervan zijn de stijging van het homocysteïne (een risicofactor voor (cardio)vasculaire ziekten en trombose) met het dalen van de B-vitamine status (folaat, B12, B6) en het ontstaan van secundaire hyperparathyreoïdie bij vitamine D gebrek. Hierbij wordt gezocht naar de status van de B-vitaminen, of van vitamine D, die hoort bij de laagste homocysteïne spiegels of de laagste parathormoon (PTH) concentratie. Homocysteïne en PTH treden hierbij op als zogenaamde “functionele markers” van de status van respectievelijk de B-vitaminen en vitamine D.

ADEQUATE VITAMINE D STATUS Tenminste 3 argumenten spelen momenteel een rol bij de stelling dat de huidige AI van vitamine D moet worden opgetrokken (Dawson-Hughes 2005, Vieth 2006). Ten eerste betreft het de omgekeerde relatie (FFiguur 3) tussen de 25(OH)D spiegels (de beste en alom geaccepteerde maat voor de vitamine D status) en het relatieve risico op heupfracturen en niet-vertebrale fracturen, zoals beschreven door Bischoff-Ferrari (Bischoff-Ferrari 2005).

Editie3.qxp

30-3-2007

14:24

Pagina 33

Figuur 3. Risico op heupfracturen en niet-vertebrale fracturen als functie van de behaalde plasma 25(OH)D spiegels in trials met 400 en 800 IU vitamine D/dag.

De conclusie was dat het fractuurrisico bleef dalen tot tenminste een plasma 25(OH)D van 100 nmol/L en dat een dosis van tenminste 700-800 IU nodig is om het fractuurrisico te doen dalen. De twee negatieve studies met 800 IU gerapporteerd in de BMJ (Porthouse 2005) en de Lancet (Grant 2005) gaven òf geen informatie over de behaalde 25(OH)D niveaus (BMJ), òf rapporteerde spiegels die niet hoger lagen dan 62 nmol/L 25(OH)D (Lancet), i.e. ruim onder het 75 nmol/L niveau vanaf waar het relatieve risico statistisch significant onder de 1 kwam te liggen (zie Figuur 3). Een tweede argument komt uit de relatie tussen het serum 25(OH)D en de fractionele calciumabsorptie in de darm (Heaney 2005; Figuur 4).

relatie onderzocht, waaronder Heaney (Heaney 2005; Figuur 5). Het niveau vanaf welk de PTH statistisch niet verder bleek te dalen bedraagt ongeveer 80 nmol/L. Tenslotte kan worden opgemerkt dat in niet-diabetici de bloedglucose 60 minuten na een glucosebelasting niet verder daalt vanaf een waarde van 114 nmol/L 25(OH)D (Heaney 2005) en dat in zowel actieve als inactieve 6090 jarige ambulante personen een 40-94 nmol/L 25(OH)D spiegel geassocieerd is met een betere functie van de skeletspieren in de onderste extremiteiten, indien vergeleken met personen met een 25(OH)D concentratie onder de 40 nmol/L (Bischoff-Ferrari 2004).

Een toekomstige verdere bijstelling van de adequate status op grond van de relatie tussen vitamine D en de glucosehomeostase is dus denkbeeldig.

Figuur 5. Relatie tussen 25(OH)D en PTH. De PTH daalt niet verder vanaf een concentratie van 80 nmol/L 25(OH)D.

De dosering die nodig is om de target waarde van 80 nmol/L te halen is uiteraard afhankelijk van het samenspel tussen de vele factoren die de uitgangswaarde bepalen, zoals het gebruikelijke aantal uren van blootstelling aan UV-B straling en de inneming van vitamine D via de voeding. Indien gekozen wordt voor een orale route vindt een stijging van ongeveer 0,7 nmol/L 25(OH)D per µg oraal ingenomen vitamine D plaats. Afhankelijk van de uitgangswaarde betekent dit een dosering zoals weergegeven in Figuur 6 (Heaney 2005).

Figuur 4. Relatie tussen serum 25(OH)D spiegels en de fractionele calcium absorptie in de darm

33

Dit verband bereikt een plateau vanaf ongeveer 80 nmol/L 25(OH)D, waarbij ongeveer 30% van het voedingscalcium wordt opgenomen. Tevens geeft deze relatie te denken over het nut van een calciumsupplement bij gelijkblijvende (lage) vitamine D status, waarbij eerstgenoemde toch al een controversiële zaak is (Hegsted 2001) in Nederland, dat behoort tot de landen met de hoogste calciuminneming, maar eveneens kan worden beschouwd als één van de toplanden voor wat betreft de osteoporose incidentie en prevalentie.

Het derde argument komt uit relatie tussen de 25(OH)D spiegels en de PTH. Diverse auteurs hebben deze

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

HOEVEEL EXTRA VITAMINE D IS NODIG OM DE 80 NMOL/L 25(OH)D TARGET TE HALEN?

Figuur 6. Vitamine D dosering die nodig is om het target niveau van 80 nmol/L 25(OH)D te behalen

Editie3.qxp

30-3-2007

14:26

Pagina 34

De snelheid waarmee een nieuwe steady state wordt bereikt is weergegeven in Figuur 7 (Vieth 1999). Het blijkt dus dat er bij een nietongebruikelijke uitgangswaarde in de 20-40 nmol/L range een dosering nodig is van 55 µg vitamine D per dag en dat een nieuwe steady state niet eerder dan na ongeveer 1 maand wordt bereikt. Een 55 µg/dag dosering is boven de aanvaardbare bovengrens zoals die in de VS en Europa (inclusief Nederland, zie Tabel 1) wordt gehanteerd, hetgeen de vraag oproept vanaf welke 25(OH)D spiegel de toxiciteit van vitamine D nu eigenlijk begint.

Figuur 8. Vitamine D-25(OH)D response curve.

De cirkels geven groepsgemiddelde weer van interventiestudies zonder rapportage van hypercalcemie; de kruisjes geven weer de waarden van individuen waarin hypercalcemie als teken van vitamine D intoxicatie is gerapporteerd. De pijl geeft de laagste dosering weer waarbij vitamine D intoxicatie is gerapporteerd.. Vieth 1999. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Geplaatst met toestemming van American Journal of Clinical Nutrition.

Figuur 7. Invloed van de duur van de vitamine D suppletie op de circulerende 25(OH)D spiegels. 10 ìg (400 IU)/d (+), 25 ìg (1.000 IU)/d (X), 50 ìg (2.000 IU)/d (0), 250 ìg (10.000 IU)/d (·). Vieth 1999. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvita min D concentrations, and safety.

Geplaatst met toestemming van American Journal of Clinical Nutrition.

TOXISCHE VITAMINE D INNEMINGEN EN 25(OH)D NIVEAUS

Vieth (Vieth 1999) heeft een compilatie gemaakt van studies waarin farmacologische doseringen vitamine D gedurende langere tijd werden gebruikt, de 25(OH)D spiegels werden gemeten en waarbij melding was van hypercalcemie als een teken van vitamine D toxiciteit. De gegevens zijn weergegeven in Figuur 8. Anderen hebben gerapporteerd dat een serum 25(OH)D spiegel boven de 220 nmol/L altijd gepaard gaat met hypercalcemie.

Bij toxiciteit is mogelijk sprake van een combinatie van een verhoogde activiteit van (vrij) 25(OH)D en (vrij) 1,25(OH)2D. Niet in alle gevallen leidt een hoge vitamine D inname tot intoxicatie. De laagste dosering die in deze compilatie gepaard ging met toxiciteit betrof een inneming van 250 µg (10.000 IU) vitamine D per dag gedurende 390 dagen, waarbij een 25(OH)D s piegel werd gemeten van 608 nmol/L. Deze innemingen en 25(OH)D spiegels staan in schril contrast met de huidige aanvaardbare bovengrens van 50 µg/dag (Tabel 1) en de bovengenoemde target van 80 nmol/L.

Figuur 9. Stadia van vitamine D status

In Figuur 9 is weergegeven hoe de verschillende stadia van vitamine D status er waarschijnlijk uitzien (Zitterman 2003). In de range van deficiëntie is sprake van ernstige hyperparathyreoïdie, calcium malabsorptie, metabole botziektes zoals rachitis in kinderen en osteomalacie in volwassenen en myopathie. Vitamine D insufficiëntie leidt tot milde hyperparathyreoïdie, lage opname van calcium in de darm, verlaagde botdichtheid, en mogelijk een subklinische myopathie. In hypovitaminose D zijn de lichaamsreserves van vitamine D laag en kan de PTH licht verhoogd zijn. In de range van vitamine D sufficiënte is per definitie geen sprake van verstoringen van de vitamine D-geassocieerde functies. Tijdens vitamine D intoxicatie is sprake van intestinale calcium hyperabsorptie en een verhoogde botresorptie die tezamen aanleiding geven tot het ontstaan van hypercalcemie. Hierbij staat het hypercalcemische effect vanwege de verhoogde botresorptie waarschijnlijk op de voorgrond, omdat de hypercalcemie effectief kan worden tegengegaan door een behandeling met bisfosfonaten (Bereket 2003).

Editie3.qxp

30-3-2007

14:27

Pagina 35

OSTEOPOROSE PREVENTIE VERGT MEER DAN EEN BEETJE VITAMINE D

Figuur 10. Calciumbalans in de Paleolitische tijd (i.e. 2,5*106 tot 104 jaar geleden)

CONCLUSIES We gaan in de nabije toekomst veel meer horen over vitamine D. Vitamine D deficiëntie, insufficiëntie en hypovitaminose D zijn endemisch in de gematigde klimaten maar komen ook voor in tropische landen met overvloedige zonneschijn vanwege de bedekking van de huid en een leven dat zich vooral binnenshuis afspeelt. Het arsenaal aan vitamine-D gerelateerde ziektes neemt gestaag toe. Zo werd bijvoorbeeld onlangs een link gelegd tussen lage vitamine D status en vatbaarheid voor infecties zoals tuberculose (Liu 2006, Zaslof 2006) en de jaarlijksterugkerende griepepidemie in de wintermaanden (Cannell 2006).

Meer onderzoek hieraan is uiteraard noodzakelijk voordat deze bevindingen tot concrete aanbevelingen kunnen leiden. Voor huisartsen is het van belang om vaker aan een lage vitamine D status te denken en daarbij op zijn minst te handelen conform de aanbevelingen van de Voedingsraad. De Voedingsraad zou zich op zijn beurt moeten herbezinnen over de wetenschappelijke onderbouwing van de huidige aanbevelingen. Tenslotte is een lage vitamine D status slechts een klein, maar daardoor nog niet onbelangrijk, onderdeel van de ongunstige leefomstandigheden die we eigenhandig hebben geïntroduceerd sinds de landbouwrevolutie (ongeveer 10.000 jaar geleden) en net name vanaf de industriële revolutie (ongeveer 200 jaar geleden).

REFERENTIES Bereket A, Erdogan T. Oral bisphosphonate therapy for vitamin D intoxication of the infant. Pediatrics 2003; 111:899-901.

Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293:2257-64.

35

Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Hu FB, Zhang Y, Karlson EW, Dawson-Hughes B. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better lower-extremity function in both active and inactive persons aged > or =60 y. Am J Clin Nutr 2004; 80:752-8.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Primaten in het wild (mediaan 180 nmol/L) en individuen met een bovennormale blootstelling aan UVB (Miami strandwachters; 120 nmol/L) hebben veel hogere 25(OH)D spiegels dan de huidige Westerse mens (Vieth 2006). De etiologie van osteoporose is echter complex en is zeker niet alleen terug te voeren op een tekort aan vitamine D. Paleopathologische studies laten zien dat lage botmassa bij onze voorouders veelvuldig voorkwam. Lage botmassa werd echter aangetroffen bij beide seksen en het beeld is niet vergelijkbaar met de huidige osteoporotische laesies. Fracturen waren zeldzaam en zelfs studies van botten uit de Middeleeuwen geven geen aanwijzingen voor het typische patroon van botverlies en toenemende fragiliteit, hetgeen zo karakteristiek is voor de huidige epidemie van postmenopausale (type-I-) en seniele (type-II-)osteoporose (Muskiet 2005). Onze verre Afrikaanse voorouders aten een voeding met een andere macro- en micronutriënten samenstelling. Hun vitamine D werd verkregen uit de overvloedige bestraling door de Oost-Afrikaanse zon en uit de consumptie van voeding uit het water (vis, schaaldieren, etc). Deze z.g. “Paleolitische voeding” was rijk aan eiwitten, groente, fruit en kalium, arm aan koolhydraten, fytaat en natrium, en had een lage calcium/magnesium en calcium/proteïne ratio (Cordain 2002 en 2005). Fytaat stamt vooral uit granen en vermindert door binding de biologische beschikbaarheid van zware metalen (waaronder calcium, zink, ijzer en magnesium). Vóór de landbouwrevolutie (ca. 10.000 jaar geleden) hoorden granen nagenoeg niet tot onze voeding. Theoretisch zou de hoge inname van eiwit osteoporose in de hand dienen te werken. Het gaat hierbij vooral om de calcium/ proteïne ratio en deze was vroeger lager, en daarmee ongunstiger, dan tegenwoordig. Onze jagende en verzamelende voorouders uit het stenen tijdperk hadden echter dikkere botten dan tegenwoordig: de z.g. stenentijdperk paradox. Ze aten echter niet alleen veel eiwit, maar de Paleovoeding was ook rijk aan groente, fruit en kalium, maar daarentegen arm aan koolhydraten. Eiwitten en koolhydraten hebben een urine-verzurend effect hetgeen gecompenseerd wordt door de uitscheiding van calcium (base). In de Paleovoeding werd het verzurende effect van de hoge eiwit inname gecompenseerd door een eveneens hoge inname van groente en fruit (base vormend) en een hoge inname van kalium (K+-excretie, H-terugresorptie).

Daarnaast werkte de lage natriuminname via de Paleovoeding eveneens calciumsparend en bevatte deze een lagere calcium/magnesium ratio die de opname en depositie van magnesium in de botten bevorderde. Tenslotte werden de botten in vroeger tijden veel sterker belast. Het adagium “use it or lose it” is in hoge mate van toepassing op onze botten, zoals we dat tegenwoordig onder andere weten uit onderzoek aan bedlegerige patiënten en uit de ruimtevaart. In Figuur 10 zijn de factoren die een rol speelden in de calciumbalans van onze voorvaderen samengebracht (Cordain 1999).

Editie3.qxp

30-3-2007

14:27

Pagina 36

Bishop N. Don't ignore vitamin D. Arch Dis Child 2006; 91:549-50.

Cannell JJ. Vitamin D Newsletter 8/20/2005. http://www.vitamindcouncil.com/ Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, Holick MF, Grant WB, Madronich S, Garland CF, Giovannucci E. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2006; 134:1129-40.

Cordain L. Are higher protein intakes responsible for excessive calcium excretion? 1999 http://www.beyondveg.com/cordain-l/prot-calc/prot-calcium-loss-1a.shtml Cordain L. The Paleo Diet: Lose weight and get healthy by eating the food you were designed to eat. John Wiley & Sons Inc, New York 2002, pp 272. ISBN: 0 471413909.

Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins BA, O'Keefe JH, Brand-Miller J. Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century. Am J Clin Nutr 2005; 81:341-54.

Crijns LI. Prevention of vitamin D deficiency in adults; at what age should one start and at what dosage? Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:1160.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005; 16:713-6.

Gillie O. Sunlight robbery: Health benefits of sunlight are denied by current public health policy in the UK. Health Research Forum, London, 2004. Downloadable via www.healthresearchforum.org.uk.

Grant AM, Avenell A, Campbell MK, McDonald AM, MacLennan GS, McPherson GC, Anderson FH, Cooper C, Francis RM, Donaldson C, Gillespie WJ, Robinson CM, Torgerson DJ, Wallace WA; RECORD Trial Group. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 365:1621-8.

Grimes DS. Are statins analogues of vitamin D? Lancet 2006;368:83-6.

Heaney RP. The Vitamin D requirement in health and disease. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97:13-9.

Hegsted DM. Fractures, calcium, and the modern diet.

Am J Clin Nutr 2001; 74:571-3.

Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc 2006;81:353-73.

Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D deficiency during pregnancy: an ongoing epidemic. Am J Clin Nutr 2006; 84:273.

Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, Wallace RB, Robbins J, Lewis CE, Bassford T, Beresford SA, Black HR, Blanchette P, Bonds DE, Brunner RL, Brzyski RG, Caan B, Cauley JA, Chlebowski RT, Cummings SR, Granek I, Hays J, Heiss G, Hendrix SL, Howard BV, Hsia J, Hubbell FA, Johnson KC, Judd H, Kotchen JM, Kuller LH, Langer RD, Lasser NL, Limacher MC, Ludlam S, Manson JE, Margolis KL, McGowan J, Ockene JK, O'Sullivan MJ, Phillips L, Prentice RL, Sarto GE, Stefanick ML, Van Horn L, Wactawski-Wende J, Whitlock E, Anderson GL, Assaf AR, Barad D; Women's Health Initiative Investigators.

Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006; 354:669-83.

Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, Ochoa MT, Schauber J, Wu K, Meinken C, Kamen DL, Wagner M, Bals R, Steinmeyer A, Zugel U, allo RL, Eisenberg D, Hewison M, Hollis BW, Adams JS, Bloom BR, Modlin RL. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006; 311:1770-3.

Muskiet FAJ Evolutionaire geneeskunde. U bent wat u eet maar u moet weer worden wat u at. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2005; 30:163-84.

Porthouse J, Cockayne S, King C, Saxon L, Steele E, Aspray T, Baverstock M, Birks Y, Dumville J, Francis R, Iglesias C, Puffer S, Sutcliffe A, Watt I, Torgerson DJ. Randomised controlled trial of calcium and supplementation with cholecalciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. BMJ 2005; 330:1003.

Sackett DL, Straus SE, Scott Richardson W, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence based medicine. How to practice and teach EBM. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2000, 2nd ed, pp261. van der Meer IM, Karamali NS, Boeke AJ, Lips P, Middelkoop BJ, Verhoeven I, Wuister JD. High prevalence of vitamin D deficiency in pregnant non-Western women in The Hague, Netherlands. Am J Clin Nutr 2006; 84:350-3.

Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr 1999; 69:842-56.

Vieth R, Scragg R. Vitamin D nutrition does not cause peripheral artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Bio 2005; 25:e41.

Vieth R. What is the optimal vitamin D status for health?

Prog Biophys Mol Biol 2006; 92:26-32.

Voedingsnormen: calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, panthotheenzuur en biotine. Den Haag: Gezondheidsraad, 2000; publicatie nr 2000/12.

Zasloff M. Fighting infections with vitamin D. Nat Med 2006; 12:388-90.

Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J Nutr 2003; 89:552-72.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:27

Pagina 37

Effecten van vetzuren in de voeding op de totaal-, LDL- en HDL-cholesterolconcentraties Prof. Dr. Ir. R. P. Mensink

De vetzuursamenstelling van de voeding beïnvloedt niet alleen de totaalcholesterolconcentratie, maar ook de verdeling van het cholesterol over de verschillende lipoproteïnen. In tegenstelling tot de LDL-cholesterol concentratie, die positief gerelateerd is aan het risico op cardiovasculaire ziekten, verlaagt een hoge HDLconcentratie het risico op het ontstaan van cardiovasculaire ziekten. Ten opzichte van koolhydra ten, verhogen trans- en verzadigde vetzuren het LDLcholesterol meer dan dat ze het HDL-cholesterol verhogen. Als gevolg hiervan hebben deze vetzuren geen (verzadigde vetzuren), of een nadelig (trans-vetzu ren) effect op de ratio totaal-/HDL-cholesterol.

Indien koolhydraten in de voeding iso-energetisch worden vervangen door cis-onverzadigde vetzuren, daalt de LDL- en stijgt de HDL-cholesterolconcentratie, resulterend in een verlaging van de ratio totaal-HDLcholesterol. Door iso-energetische vervanging van verzadigde en trans-vetzuren in de voeding door een mengsel van cis-onverzadigde vetzuren zal dus een gunstig lipoproteïnenprofiel worden bereikt. Echter, bij het opstellen van voedingsrichtlijnen moet ook rekening worden gehouden met de effecten van vetzuren op andere risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten.

Ronald Mensink

37

Ronald P. Mensink studeerde Humane Voeding aan de Landbouwuniversiteit Wageningen. Aan dezelfde universiteit behaalde hij zijn doctorsgraad met een onderzoek naar de effecten van enkelvoudig onverzadigde vetzuren op het HDL en LDL cholesterolgehalte en bloeddruk bij gezonde mannen en vrouwen. Na zijn promotie ging hij werken bij de vakgroep Humane Biologie van de Universiteit Maastricht. Sinds 2000 is hij hoogleraar Moleculaire Voedingskunde. Zijn onderzoeksprojecten omvatten studies naar de regulerende rol van met name vetten in de voeding in relatie tot het metabool syndroom, een clustering van risicofactoren die uiteindelijk tot hart- en vaatziekten en diabetes leiden.

De twee belangrijkste cholesteroltransporterende lipoproteïnen zijn de lagedichtheidslipoproteïnen (LDL) en hogedichtheidslipoproteïnen (HDL), die respectievelijk 60-70% en 20-30% van de totale hoeveelheid cholesterol in het bloed vervoeren. Terwijl het LDL-cholesterol (het ‘slechte’ cholesterol) atherogeen is en het risico op cardiovasculaire ziekten verhoogt, kan het HDL-cholesterol (het ‘goede’ cholesterol) juist tegen het ontstaan van atherosclerose beschermen. Uit epidemiologische studies is gebleken dat een stijging van 0,1 mmol/l in de LDL-cholesterolconcentratie resulteert in een stijging van 3,5- 4,0% in het risico op hart- en vaatziekten, terwijl een stijging van 0,1 mmol/l in de HDL-cholesterolconcentratie het risico verlaagt met 8-12% (1). In Nederland wordt met name de ratio tussen de totaalcholesterolen HDL-cholesterolconcentraties (totaal/HDLcholesterolratio) gebruikt om het risico op cardiovasculaire ziekten te voorspellen. Een daling van 0,1 in deze ratio is geassocieerd met een daling van 5,3% in het risico op een myocardinfarct (2). Een andere risicomerker is de triglycerideconcentratie.

Triglyceriden, die hoofdzakelijk aanwezig zijn in de zeerlagedichtheidslipoproteïnen (VLDL), zijn positief gerelateerd met het risico op hart- en vaatziekten. Een stijging van 0,1 mmol/l in de concentratie van de triglyceriden is geassocieerd met een stijging van 1,4% in het cardiovasculaire risico in mannen en een stijging

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Trefwoorden: vetzuren; voeding; totaal cholesterol; LDL-cholesterol; HDL-cholesterol

Editie3.qxp

30-3-2007

14:29

Pagina 38

van 3,7% in vrouwen (3).

Hoewel reeds lang bekend is dat vetten in de voeding een belangrijke determinant zijn van de totaalcholesterolconcentratie (4), zijn de effecten van de afzonderlijke vetzuren op LDL- en HDL-cholesterolconcentraties en de totaal/HDL-cholesterolratio in het bloed pas recentelijk meer duidelijk geworden. Doel van dit artikel is om de effecten van de afzonderlijke vetzuren op deze belangrijke diagnostische en prognostische parameters te beschrijven.

VETZUREN- EN LIPOPROTEÏNENMETABOLISME Om de effecten van vetzuren op het lipoproteïnenprofiel te onderzoeken en te definiëren als ‘cholesterolverlagend’ of ‘cholesterolverhogend’ is niet zo eenvoudig als het lijkt. Als een vet aan de voeding wordt toegevoegd, stijgt de energie-inname, hetgeen tot een toename van het lichaamsgewicht zal leiden.

Omdat het lichaamsgewicht ook een belangrijke determinant is van de totaalcholesterolconcentratie, is het dan niet mogelijk om de voedingseffecten te onderscheiden van veranderingen in het lichaamsgewicht. In voedingsstudies worden veranderingen in de voedingssamenstelling van verzadigde, enkelvoudig en meervoudig onverzadigde vetzuren of koolhydraten dan ook gewoonlijk aangebracht door iso-energetische uitwisseling van één of meerdere van deze componenten. Hierbij worden de effecten van de afzonderlijke vetzuren uitgedrukt ten opzichte van een isoenergetische hoeveelheid koolhydraat of een isoenergetische hoeveelheid van een ander vetzuur.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

VERZADIGDE VETZUREN Reeds in de jaren ’50 en ’60 is aangetoond dat de totaalcholesterolconcentratie in het bloed stijgt indien koolhydraten in de voeding worden vervangen door verzadigde vetzuren (4, 6). Deze eerdere studies hebben echter niet gekeken naar de effecten van vetzuren op de concentraties van de verschillende lipoproteïnen. In een recente meta-analyse is gebleken dat het vervangen van koolhydraten door verzadigde vetzuren leidt tot een verhoging van de totaalcholesterolconcentratie, waarbij zowel de LDL- als HDL-cholesterolconcentraties stijgen (figuur 1). De totaal/HDL-cholesterolratio verandert niet. Bovendien bleken de effecten op het lipoproteïnenprofiel afhankelijk van de ketenlengte van het verzadigde vetzuur (7).

VETZUREN IN DE VOEDING Gemiddeld 37% van de dagelijkse energie-inname (en%) wordt in de vorm van vetzuren ingenomen zoals aanwezig in vetten en oliën, terwijl koolhydraten en eiwitten voor respectievelijk 45 en 15 en% bijdragen (tabel 1). Met betrekking tot de vetzuren is ongeveer 14 en% afkomstig van verzadigde vetzuren.

Enkelvoudig en meervoudig onverzadigde vetzuren dragen bij voor respectievelijk 10 en 7 en% (5).

Palmitinezuur (C16:0) en stearinezuur (C18:0) zijn de meest voorkomende verzadigde vetzuren in de voeding, terwijl de meest voorkomende enkelvoudig en meervoudig onverzadigde vetzuren respectievelijk oliezuur (C18:1n-9) en linolzuur (C18:2n-6) zijn.

Hoewel vetten en oliën in de voeding meestal bestaan uit een mengsel van vetzuren, heeft ieder vet en iedere oliesoort een eigen karakteristieke vetzuursamenstelling. Gewoonlijk overheersen echter één of meerdere vetzuren (tabel 2), die qua eigenschappen van elkaar verschillen. In het algemeen bevatten vetten die vast zijn bij kamertemperatuur veel verzadigde vetzuren, terwijl vloeibare oliën rijk zijn aan onverzadigde vetzuren.

Middellangeketenvetzuren Hoewel sommige vetten en oliën rijk zijn aan middellangeketenvetzuren, is de hoeveelheid in de voeding laag. Dit is mede een reden waarom de effecten van middellangeketenvetzuren niet vaak zijn bestudeerd. Resultaten van twee recente studies suggereren echter dat middellangeketenvetzuren de totaal- en LDL-cholesterolconcentraties enigszins verhogen ten opzichte van koolhydraten, waarbij de HDL-cholesterolconcentratie niet veranderde.

Middellangeketenvetzuren verhogen de triglycerideconcentraties enigszins (8, 9).

Laurinezuur, myristinezuur en palmitinezuur Palmitinezuur samen met laurinezuur (C12:0) en myristinezuur (C14:0), zijn de verzadigde vetzuren die de cholesterolconcentraties het meest verhogen. Of de cholesterolverhogende effecten van deze vetzuren onderling ook verschillen is moeilijk te onderzoeken, omdat in vetten, waarin één van deze vetzuren in een grote relatieve hoeveelheid voorkomt, ook vaak een ander vetzuur in een grote hoeveelheid aanwezig is.

Kokosolie, bijvoorbeeld, bevat zowel myristinezuur als laurinezuur, terwijl zuivelvet rijk is aan myristinezuur en

Editie3.qxp

30-3-2007

14:31

Pagina 39

Stearinezuur In vergelijking met de andere verzadigde langeketenvetzuren, verlaagt stearinezuur de totaal-, LDL- en HDL-cholesterolconcentraties significant. Ook is vastgesteld dat stearinezuur en oliezuur, het

ENKELVOUDIG ONVERZADIGDE VETZUREN De mortaliteit ten gevolge van hart- en vaatziekten is laag in de traditionele Mediterrane populaties, die bekend zijn om de consumptie van een vetrijke voeding bestaande uit vooral olijfolie. Olijfolie, dat een belangrijke bron is van enkelvoudig onverzadigde vetzuren zoals oliezuur, zou daarom gunstige effecten kunnen hebben. Alhoewel de effecten van enkelvoudig onverzadigde vetzuren op de totaal- en LDL-cholesterolconcentraties vergelijkbaar zijn met die van koolhydraten (4, 6) verhoogt oliezuur de

39

“D e mor t alit eit t en g ev o l g e v an h ar t - en v aatz iekt en i s l aag in de tr a ditionel e M edit err ane pop u l atie s, die bek end z ijn om de c on s umptie v an een v etrijk e v oedin g be s t aande uit v oor al o lijf o lie.”

belangrijkste enkelvoudig onverzadigde vetzuur, vergelijkbare effecten hebben op het lipoproteïnenprofiel (10). Sommige studies hebben echter een HDL-cholesterolverlagend effect van stearinezuur gevonden ten opzichte van onverzadigde vetzuren (11, 12). De effecten van stearinezuur en oliezuur op de LDL-cholesterol en triglycerideconcentraties zijn dus vergelijkbaar, maar beide vetzuren zouden kunnen verschillen in hun effecten op de HDL-cholesterolconcentratie. Deze neutrale effecten van stearinezuur worden bevestigd door een meta-analyse, die bovendien ook rapporteerde dat stearinezuur de totaal/HDLcholesterolratio niet verlaagt ten opzichte van koolhydraten (7).

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

palmitinezuur. Dit maakt het moeilijk om de waargenomen effecten aan één enkel vetzuur toe te schrijven. Daarom is vaak gebruik gemaakt van synthetische en semi-synthetische vetten, die verrijkt zijn met één van deze verzadigde vetzuren.

Iso-energetische vervanging van koolhydraten door laurinezuur, myristinezuur of palmitinezuur verhoogt de totaal-, LDL- en HDL-cholesterolconcentraties (figuur 2). Met het langer worden van de vetzuurketen worden deze effecten kleiner. Omdat de cholesterolverhogende effecten van laurinezuur relatief groter zijn op de HDL-cholesterol- dan op de LDLcholesterolconcentraties, resulteert de vervanging van koolhydraten door laurinezuur in een significant lagere totaal/HDL-cholesterolratio. Of dit ook een daling in het risico op hart- en vaatziekten betekent, is onbekend. Vergeleken met koolhydraten beïnvloedden myristinezuur en palmitinezuur de totaal/HDLcholesterolratio niet, terwijl deze vetzuren de triglycerideconcentratie in vergelijkbare mate verlagen (7).

Olijfolie

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

Editie3.qxp

30-3-2007

14:35

Pagina 40

HDL-cholesterolconcentratie en verlaagt het de triglyceride- en VLDL-cholesterolconcentraties. Als gevolg hiervan daalt de totaal/HDL-cholesterolratio (7).

Dus enkelvoudig onverzadigde vetzuren hebben een gunstiger effect op het risico op cardiovasculaire ziekten dan koolhydraten vanwege een stijging van de HDL-cholesterol- en een daling van de VLDL-cholesterolconcentraties.

MEERVOUDIG ONVERZADIGDE VETZUREN Meervoudig onverzadigde vetzuren behoren tot de n-6- of n-3-familie. In tegenstelling tot verzadigde en enkelvoudig onverzadigde vetzuren, kunnen de meervoudig onverzadigde vetzuren, linolzuur (C18:2n-6) en a-linoleenzuur (C18:3n-3), niet ‘de novo’ worden gesynthetiseerd door de mens. Deze vetzuren moeten derhalve in de voeding aanwezig zijn en worden daarom essentiële vetzuren genoemd. Het meest voorkomende essentiële vetzuur in de voeding is linolzuur. Een kleiner gedeelte van de meervoudig onverzadigde vetzuren in de voeding is aanwezig als a-linoleenzuur. Het grootste gedeelte van de zeerlangeketenvetzuren in het menselijke lichaam wordt geleverd door de consumptie van vette vis, die rijk is aan EPA (C20:5n-3) en DHA (C22:6n-3). n-6 meervoudig onverzadigde vetzuren Door Keys (4) is geschat dat het cholesterolverlagende effect van linolzuur ten opzichte van koolhydraten de helft is van het cholesterolverhogende effect van verzadigde vetzuren. Echter recentere metaanalyses hebben wat kleinere, maar nog steeds significante effecten van linolzuur, niet alleen op totaal cholesterol, maar ook op LDL-cholesterolconcentraties vastgesteld (7). Verder verlaagde linolzuur de ‘ triglycerideconcentraties en verhoogde het de HDL-cholesterolconcentratie in vergelijking met

koolhydraten. Hoewel linolzuur de HDL-cholesterolconcentratie minder zal verhogen dan enkelvoudig onverzadigde en verzadigde vetzuren, heeft linolzuur een gunstiger effect op de totaal/HDLcholesterolratio (7). n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren De belangrijkste n-3 vetzuren EPA en DHA zijn kenmerkend aanwezig in vette vis en visoliën. Hoewel de inname van deze zeer onverzadigde langeketenvetzuren bijna 30 keer lager is dan die van linolzuur, verlagen deze vetzuren de triglyceride- en VLDLconcentraties in vergelijking met koolhydraten en andere vetzuren. Daarnaast veroorzaken visvetzuren een lichte stijging van de LDL-cholesterolconcentratie, voornamelijk in patiënten met hypertriglyceridemie, maar hebben ze geen effect op de HDL-cholesterolconcentratie (13). Opvallenderwijs zijn de karakteristieke effecten van EPA en DHA, die de triglycerideconcentratie verlagen, niet vergelijkbaar met die van a-linoleenzuur. a-Linoleenzuur is een plantaardig vetzuur en is de precursor van de visvetzuren. De effecten van a-linoleenzuur zijn waarschijnlijk vergelijkbaar met die van linolzuur.

Trans-vetzuren Trans-isomeren van onverzadigde vetzuren worden gevormd tijdens het hydrogeneren van meervoudig onverzadigde vetzuren. Dit kan plaatsvinden door bacteriën in de eerste maag (rumen) van herkauwers of door de industriële harding van oliën. De belangrijkste doelstelling van het laatstgenoemde proces is om een vloeibare olie om te zetten in een vet met een hoger smeltpunt, dat gebruikt kan worden voor de productie van margarines en vetten voor het bakken en braden. Meer dan 80% van alle trans-vetzuren in de voeding zijn trans-isomeren van oliezuur, en meer dan

Editie3.qxp

30-3-2007

14:36

Pagina 41

10% zijn isomeren van trans-linolzuur. De ongunstige effecten van trans-vetzuren op de serumlipiden zijn in vele studies vastgesteld. In vergelijking met cis-enkelvoudig onverzadigde vetzuren, stijgen de totaal- en LDL-cholesterolconcentraties door de consumptie van trans-enkelvoudig onverzadigde vetzuren en daalt de HDL-cholesterolconcentratie, resulterend in een verhoogde totaal/HDL-cholesterolratio. Verder verhogen trans-vetzuren de triglycerideconcentratie (14). De effecten van trans-vetzuren op de totaal- en LDLcholesterolconcentraties verschillen niet erg van die van de verzadigde vetzuren laurinezuur, myristinezuur en palmitinezuur. Trans-vetzuren verlagen echter de HDL-cholesterolconcentratie in vergelijking met deze verzadigde vetzuren. Omdat dit resulteert in een hogere totaal/HDL-cholesterolratio, hebben trans-vetzuren de meest ongunstige effecten van alle vetzuren in de voeding op de lipiden in het bloed (7). Of de effecten van trans-vetzuren die aanwezig zijn in dierlijke vetten zoals zuivelvet en vlees (vooral transvacceenzuur) dezelfde nadelige effecten hebben als de trans-vetzuren in industri谷le vetten, is onbekend.

6. Hegsted DM, McGandy RB, Myers ML, Stare FJ. Quantitative effects of dietary fat on serum cholesterol in man. Am J Clin Nutr 1965; 17: 281-295.

7. Mensink RP, Zock PL, Kester AD, Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials.

Am J Clin Nutr 2003; 77: 1146-1155.

8. Temme EH, Mensink RP, Hornstra G. Effects of medium chain fatty acids (MCFA), myristic acid, and oleic acid on serum lipoproteins in healthy subjects. J Lipid Res 1997; 38: 1746-1754.

9. Cater NB, Heller HJ, Denke MA. Comparison of the effects of medium-chain triacylglycerols, palm oil, and high oleic acid sunflower oil on plasma triacylglycerol fatty acids and lipid and lipoprotein concentrations in humans. Am J Clin Nutr 1997; 65: 41-45.

10. Bonanome A, Grundy SM. Effect of dietary stearic acid on plasma cholesterol and lipoprotein levels.

N Engl J Med 1988; 318: 1244-1248.

CONCLUSIE

LITERATUUR 1. Gordon DJ, Rifkind BM. High-density lipoprotein--the clinical implications of recent studies. N Engl J Med 1989; 321: 1311-1316.

2. Stampfer MJ, Sacks FM, Salvini S, Willett WC, Hennekens CH. A prospective study of cholesterol, apolipoproteins, and the risk of myocardial infarction.

N Engl J Med 1991; 325: 373-381.

4. Keys A, Anderson JT, Grande F. Serum cholesterol response to changes in the diet. IV. Particular saturated fatty acids in the diet. Metabolism 1965; 14: 776-787.

5. Hulshof KFAM, Jansen-van der Vliet M, Westenbrink S, Doest ter D. De inneming van vetzuren en vetzuurclusters (voedselconsumptiepeiling 1997-1998).

Zeist: TNO Voeding, 2004.

12. Kris-Etherton PM, Derr J, Mitchell DC, Mustad VA, Russell ME, McDonnell ET, Salabsky D, et al. The role of fatty acid saturation on plasma lipids, lipoproteins, and apolipoproteins: I. Effects of whole food diets high in cocoa butter, olive oil, soybean oil, dairy butter, and milkchocolate on the plasma lipids of young men.

Metabolism 1993; 42: 121-129.

13. Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997; 65: 1645S-1654S. 14. Judd JT, Clevidence BA, Muesing RA, Wittes J, Sunkin ME, Podczasy JJ. Dietary trans fatty acids: effects on plasma lipids and lipoproteins of healthy men and women. Am J Clin Nutr 1994; 59: 861-868.

Dit artikel verscheen eerder in het Nederlands Tijdschrift voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

41

3. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of highdensity lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies.

J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-219.

11. Zock PL, Katan MB. Hydrogenation alternatives: effects of trans fatty acids and stearic acid versus linoleic acid on serum lipids and lipoproteins in humans.

J Lipid Res 1992; 33: 399-410.

Foliolum jaargang XX ed III | Voedingssupplementen

De vetzuursamenstelling van de voeding verandert de verdeling van cholesterol over de verschillende lipoprote誰nen. Bij het iso-energetisch vervangen van vetzuren, wordt het meest gunstige lipoprote誰nenprofiel bereikt wanneer verzadigde en trans-vetzuren worden vervangen door een mengsel van cis-onverzadigde vetzuren. Echter, bij het opstellen van voedingsrichtlijnen moet ook rekening worden gehouden met de effecten van vetzuren op andere risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten. Vetzuren be誰nvloeden namelijk ook nog andere factoren zoals hemostase, oxydatieve en inflammatoire processen, die een rol spelen bij de ontwikkeling van atherosclerose.

Foliolum jaargang XX ed II | Persoonlijkheidsstoornissen

Editie3.qxp

30-3-2007

14:37

Pagina 42

Editie3.qxp

30-3-2007

14:39

Pagina 43

ABN Amro Workshop Dorieke van Balen

Na vele jaren hard studeren, practica en stage lopen is het dan eindelijk zover, je bent afgestudeerd. Je hebt lang naar dit moment uitgekeken en al vele carrièremogelijkheden heb je in je dromen uitgestippeld. Word je openbaar apotheker, ziekenhuisapotheker, onderzoeker, ga je de industrie in of kom je bij de overheid terecht? Ga je meteen voor het grote geld, of wil je jezelf eerst verder ontwikkelen? Maar waar je ook terecht komt, er is een ding waar je niet aan kunt ontkomen: solliciteren. Tja, dit heb je niet geleerd tijdens je organisch practicum of bij recepteerkunde. En het schrijven van een charge bereidingsvoorschrift is toch heel wat anders dan die sollicitatiebrief of cv.

Gelukkig is de ABN-AMRO hier goed op ingesprongen door een workshopavond "Netwerken of Net werken" te organiseren. In het eigen cafĂŠ van het filiaal van de bank aan de stationsweg werd op 23 november deze interactieve avond gehouden. Met meneer Diemer van de ABN-AMRO als leider van deze avond, passeerden vele aspecten van het zoeken van de ideale baan de revue.

43

Maarten Poppe van de ABN AMRO besprak het nut van netwerken. Via je netwerk kan je te weten komen wanneer die lang gewilde baan eindelijk vrijkomt of wanneer er een apotheek vrij komt voor overname. Niet alleen tijdens je studie farmacie is het belangrijk om een goed netwerk te hebben, ook wanneer je aan het werk bent kan je er veel profijt van hebben. Maarten

Na de prijsuitreiking, het bedanken van de sprekers en nog een lekker drankje was het tijd om naar huis te gaan. Na zo'n avond lijkt de baan van je dromen toch weer een stapje dichterbij te komen. Nu eerst nog maar even dat verslag van GPO afmaken.

01

Mevrouw Inge Janknegt van Randstad Uitzendbureau behandelde de do's en don'ts van het solliciteren. Er werd besproken hoe je een goed CV moet schrijven, waar je kwaliteiten goed in naar voren komen. Tevens werd het belang van een correct opgezette, bondige maar prikkelende sollicitatiebrief benadrukt in haar presentatie.

Tijdens de presentatie was het duidelijk dat iedere groep een eigen invulling gaf aan de opdracht. Fariwar, Jan, Martijn en Froukje deden het alle vier erg goed, sommige leken haast wel iets tè perfect voor deze baan. De jury was het er unaniem over eens dat de groep van Froukje deze sollicitatie het best had uitgewerkt en dus gewonnen had.

Foliolum jaargang Foliolum ed I | klinische XX ed IIIstudies | ABN Workshop

De eerste spreker was de heer Lucas Brill die een presentatie hield over de apotheker anno 2006. Aspecten van het beheren van een eigen apotheek versus de ketenapotheken die gestaag terrein winnen in Nederland kwamen aan bod. Tevens werden de zorginhoudelijke en de ondernemerstaken van de huidige apotheker besproken. De heer Brill sloot af met de toekomstperspectieven voor de apothekers en zeer aanlokkende redenen om toch apotheker te gaan worden.

Na dit duidelijke verhaal over de toekomstperspectieven als je afgestudeerd bent, was het tijd om te leren hoe je nu moet solliciteren.

Poppe legde op een interactieve manier uit hoe je het beste kan netwerken en hoe je dit netwerk kan onderhouden.

Na een korte pauze werden drie stellingen behandeld over het belang van solliciteren en de veranderende beroepsperspectieven voor apothekers. De discussie laaide goed op en iedereen werd enthousiast gemaakt voor de volgende opdracht. Nu konden we al het geleerde in de praktijk brengen. We werden namelijk in vier groepen ingedeeld die ieder een persoon helemaal klaar moest stomen voor een sollicitatie. Onder het genot van lekkere hapjes en drankjes werd er druk gewerkt aan een goede sollicitatiebrief, we moesten natuurlijk wel een goede indruk achterlaten, anders kregen wij de fictieve baan nooit.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:39

Pagina 44

Geneesmiddel belicht Dr. H. Rollema

Ontdekking en ontwikkeling van varenicline (Champix): Een nieuwe farmacotherapeutische hulp bij het stoppen met roken.

Foliolum jaargang XX ed III

Geneesmiddel belicht

Inleiding Volgens recente studies sterft 1 op de 10 mensen aan ziektes die het gevolg zijn van roken, terwijl een schatting van de jaarlijkse globale mortaliteit in 2020 uitkomt op 10 miljoen mensen. De schadelijke effecten van roken, dat ziektes als longkanker, stroke, ischemie en COPD veroorzaakt en daarmee de belangrijkste vermijdbare doodsoorzaak is, zijn dus algemeen bekend.

Daarom willen de meeste rokers ook wel stoppen met roken, en een groot deel doet één of meer pogingen daartoe, maar slechts een fractie slaagt daarin, omdat nicotine zo sterk verslavend is. Aangezien langdurig roken gepaard gaat met progressief toenemende kosten voor behandeling en verpleging, is effectieve farmacotherapeutische hulp bij het stoppen met roken een bijzonder kosten-effectieve interventie methode. Sinds de introductie van 'smoking cessation' farmacotherapie, zoals 'Nicotine Replacement Therapy' (NRT: nicotine in pleister, kauwgom, e.d.) in de jaren 60 en van het antidepressivum Zyban (bupropion) in 1996, zijn er geen nieuwe geneesmiddelen voor nicotine verslaving ontwikkeld. Meta-analyses hebben aangetoond dat beide behandelingen ruwweg de kans verdubbelen om rookvrij te blijven gedurende 6 maanden, met oddsratio's voor NRT van ~1.8 en voor bupropion van~ 2.0, vergeken met placebo. Er was dus grote behoefte aan nieuwe therapien en met de introductie van varenicline (Champix®; Chantix® in de USA) in 2006 lijkt een effectievere behandeling beschikbaar te zijn.

volle agonist (hier: nicotine) als een 'mild' nicotine, maar als een antagonist indien nicotine aanwezig is.

Dus, zodra gestopt is met roken neemt varenicline grotendeels het effect van nicotine over en geeft verlichting van de ontwenning ('withdrawal') en hunkering ('craving'), ongeveer vergelijkbaar met het effect van NRT of bupropion. Als wel weer gerookt wordt heeft nicotine vrijwel geen merkbaar 'rewarding' of 'reinforcing' effect, omdat de partiele agonist sterker dan nicotine aan de ?4?2 nAChR receptor bindt en zo verhindert dat nicotine die receptor volledig activeert. Dit betekent dat een partiele nAChR agonist een dubbele werking heeft en dus effectiever kan zijn dan NRT of bupropion: niet alleen vermindert het de hunkering bij het stopppen met roken, maar het blokkeert de 'reward' en 'reinforcement' van roken. Figuur 1 illustreert dit principe en laat zien dat het effect van een partiele agonist in principe hetzellfde is in de aan- en afwezigheid van de volle agonist nicotine.

Partiele Agonisten van ?4?2 nAChRs Varenicline is een partiele agonist van de ?4?2 subtype van de nicotine acetylcholine receptor (nAChR), een 'ligated ion channel', d.w.z. een receptor met 5 subunits rond een centraal kanaaltje dat opent en kationen doorlaat zodra het geactiveerd wordt door een agonist zoals ACh of nicotine. Deze receptor is een geschikte target voor een nieuw geneesmiddel, omdat bekend is dat ?4?2 nAChRs de belonende en versterkende ('rewarding' en ‘reinforcing') effecten van nicotine medieert, via activering van het dopaminerge 'belonings' (reward) systeem dat verslaving en afhankelijkheid ('addiction' en 'dependence') in stand houdt. Het idee dat een partiele agonist zou kunnen helpen bij stoppen met roken berust op een bekend farmacologisch principe: een partiele nioctine agonist werkt in afwezigheid van de

Figuur. 1.

Boven: Partiele agonisten hebben een geringer maximaal effect dan de volledige agonist nicotine, zelfs bij complete receptor bezetting: verhoging van de dosis heeft dus geen groter effect. De effectiviteit ('efficacy') wordt gemeten in functionele assays en geeft het % agonisme vs nicotine. De sterkte ('potency') van en partiele agonist wordt gemeten als de bindingsactiveit: een partiele agonist kan sterker of zwakker dan nicotine zijn. Als niet gerookt wordt heeft de partiele agonist een partieel 'mild' nicotine effect (in dit voorbeeld 50% van nicotine) en vermindert de hunkering >

Editie3.qxp

30-3-2007

14:40

Pagina 45

Onder: Voor een antagonist effect, d.w.z. reductie van de 'reinforcing' en 'rewarding' effecten van nicotine als gerookt wordt, moet de partiele agonist hoge bindingsaffiniteit en voldoende vrije hersen concentraties hebben (Ceff) om bin ding van nicotine aan de receptor te blokkeren. Voor partiele agonisten met geringe bindingsaffiniteit of lage hersen con centraties, kan de Ceff onbereikbaaar zijn (d.w.z. geen antagonist activiteit). De partiele agonist geeft hetzelfde effect (in dit voobeeld 50% van nicotine) in de aan- en afwezigheid van nicotine.

Pfizer Discovery Project

Screening Strategy

Maar eerst terug naar het begin: hoe komen we aan de stoffen die de farmacologen in deze screening strategie testen? In dit geval vonden we geen chemische leidraden ('hits' of 'lead compounds') door het snel testen op bindingsaffiniteit van tienduizenden verbindingen uit onze sample bank via High Throughput Screening, maar hadden meer succes met een 'targeted drug design' benadering, gebaseerd op 'clues from nature'.

Clues from nature: cytisine en morfine Omdat de structurele vereisten voor partiele agonistische activiteit in 1993 niet precies bekend waren, trachtten de chemici in eerste instantie uit te zoeken welke eigenschappen een molecuul moet hebben om als een partiele nicotine agonist te werken. Ze richten hun aandacht op de alkaloid cytisine (fig. 3) uit de Gouden Regen, dat 'zwakke' nicotinische activiteit had en onder de naam Tabex® al jaren in Oost-Europa voor het stoppen met roken werd gebruikt. Het werkingsmechanisme was toen echter nog onbekend, het werkte niet beter dan de nicotinepleister, en heeft bovendien slechte farmacokinetische eigenschappen (Etter, 2006).

01 Figuur 3.

Structuurformules van cytisine, morfine en varenicline De vondst van Papke en Heinemann in 1994 dat cytisine een partiele agonist van nicotine is, gaf de chemici een beter inzicht in de structurele kenmerken van partiele agonisten, vooral omdat cytisine als een star molecuul slechts een beperkt aantal driedimensionale conformaties heeft.

45

Zoals alle discovery programma’s begint het project met het screenen van stoffen die door de chemici gesynthetiseerd worden. De screening strategie ligt in dit geval voor de hand (Figuur 2; Coe et al, 2005; Rollema et al, 2006): selecteer stoffen die met hoge affiniteit en selectiviteit aan de ?4?2 nAChR binden met in vitro receptor binding, kijk of ze partiele agonist eigenschappen hebben met in vitro electrofysiologie (patch clamp) in ?4?2 nAChRs, en onderzoek in welke mate ze dopamine in de nucleus accumbens (deel van het 'reward circuit' in de hersenen dat door nicotine geactiveerd wordt) verhogen in vergelijking met nicotine, met in vivo release en turnover studies. Als de in vivo studies de gewenste sterkte en partiele agonist effectiviteit demonstreren en bovendien laten zien dat de stof goed biologisch beschikbaar is na orale toediening, worden in vivo gedrags dierexperimenten gedaan, met name nicotine self-administration, die kunnen helpen te voorspellen of de verbinding effectief zal zijn in rokers. Als een stof aan alle eisen voldoet, wordt die genomineerd voor verdere ontwikkeling en doorloopt de toxicologische evaluatie voordat de klinische studies beginnen.

Figuur 2.

Screening strategie voor ?4?2 nAChR partiele agonisten

Foliolumjaargang Foliolum ed I | XX klinische ed III | Geneesmiddel studies belicht

In 1992 ging het project 'Partial nicotinic acetylcholine receptor agonists for smoking cessation' van start in de afdeling Neuroscience van Pfizer Research in Groton, CT, USA. Het idee voor deze benadering was deels geinspireerd op een theoretische beschouwing van Rose en Levin, die in 1991 voorstelden om een agonist (nicotine, als nicotine-pleister) met een antagonist (mecamylamine) te combineren. Dezelfde auteurs rapporteerden later verrasssend goede resultaten van kleinschalige klinische studies met oraal toegediende mecamylamine in combinatie met een nicotine pleister.

Een dergelijke agonist plus antagonist combinatie werkt in feite als een partiele agonist, maar heeft grote practische problemen omdat het lastig is beide stoffen voortdurend in de juiste verhouding aanwezig te hebben. Omdat bovendien nicotine en mecamylamine niet selectief voor de ?4?2 nAChR zijn en mecamylamine veel bijwerkingen heeft, zijn er verder geen grootschalige studies gedaan en wordt deze combinatie niet gebruikt. Het Pfizer team besloot daarom op zoek te gaan naar een sterk werkzame partiele nicotine agonist om het dubbele agonist en antagonist effect in één molecuul te verenigen.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:40

Pagina 46

Honderden derivaten van cytisine werden vervolgens gesynthetiseerd, maar die bleken òf geen goede farmacologie te beziten (antagonisten of toxisch), òf hadden slechte farmacokinetische eigenschappen.

Ondertussen was chemici de gelijkenis tussen structuur elementen van cystisine en morfine uit de Papaver opgevallen (fig. 3) en gingen combinaties maken die de driedimensionale structuur (nodig voor partiele agonisme) en de positie van de stikstof groep (nodig voor sterke binding met de nicotine receptor) intact lieten. Zo werd in 1997 stofje nummer "CP-526,555" (later varenicline genoemd) gesynthetiseerd (Coe et al, 2005) en geidentificeerd als een zeer sterk werkzame en selectieve verbinding (Ki ?4?2 nAChR = 0.15 nM, Ki other nAChRs > 85 nM, Ki voor alle receptors, transporters, enzymen > 400 nM), met de gewenste partiele agonist effectiviteit van 40-60% vs nicotine in vitro (patch clamp) en in vivo (dopamine release), en goede orale biologische beschikbaarheid (Rollema et al, 2005).

Foliolum jaargang XX ed III | Geneesmiddel belicht

Development Als een kandidaat met alle gewenste eigenschappen werd varenicline in ontwikkeling genomen en gezien de uitstekende farmacokinetische en metabole eigenschappen in proefdieren (Obach et al, 2005) en in vrijwilligers in Fase 1 (Faessel et al, 2006), en de veiligheid, geringe bijwerkingen (belangrijkste was misselijkheid) en effectiviteit in Fase 2 (Oncken et al, 2006; Nides et al., 2006), werden uitvoerige Fase 3 studies gedaan. Twee fase 3 studies met een identiek design lieten zien dat varenicline significant beter werkte dan placebo, maar ook dan bupropion, met een bijna tweemaal hogere odds-ratio van ~3-4 (Jorenby et al, 2006; Gonzales et al, 2006). Mede gebaseerd op deze resultaten besloot de FDA tot een 'priority review' van varenicline en gaf op 10 mei 2006 goedkeuring voor varenicline als ' an aid to smoking cessation treatment' (als Chantix ). Snel daarna werd het ook goedgekeurd in de EU, Mexico en BraziliĂŤ (als Champix ) en zal begin 2007 in Nederland op de markt komen.

Conclusie Varenicline is een nieuw, rationeel ontworpen geneesmiddel voor nicotine verslaving, gebaseerd op structurele elementen uit morfine en cytisine, die sterke binding en partiele agonist effectiviteit aan de ?4?2 nAChR geven. Preklinisch onderzoek bevestigde de dubbele partiele agonist en antagonist activiteit en uitvoerige klinische studies hebben aangetoond dat varenicline effectiever is dan Zyban en veilig in gebruik.

Varenicline is een grote stap vooruit in de behandeling van nicotine verslaving en zal hopelijk de abstinentie voor rokers die gemotiveerd zijn te stoppen significant verbeteren en daarmee zowel de persoonlijke- als de volks-gezondheid gunstig beinvloeden.

Literatuur - Coe et al (2005) Varenicline: an ?4?2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J. Med. Chem. 48, 3474-3477.

- Etter (2006) Cytisine for Smoking Cessation: A Literature Review and a Meta-analysis. Arch Intern Med. 166:1553-1559 - Faessel et al. (2006) Multiple dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nicotinic receptor partial agonist, varenicline, in healthy smokers. J Clin Pharmacol. 46, 1439 - Gonzales et al (2006) Varenicline, an ?4?2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained release bupropion and placebo for smoking cessation: A randomized controlled trial. J. Am. Med. Ass. 296, 47-55.

- Jorenby et al (2006) Efficacy of varenicline, an ?4?2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: A randomized controlled trial. J. Am. Med. Ass. 296, 56-63.

- Nides et al. (2006) Arch Intern Med 166: 1561-1568.

- Obach et al. (2006) Metabolism and disposition of varenicline, a selective ?4?2 acetylcholine receptor partial agonist, in vivo and in vitro. Drug Metab Dispos 34, 121-130 - Oncken et al. (2006) Arch Intern Med, 166: 1571-1577 - Papke & Heinemann (1994) Partial agonist properties of cytisine on neuronal nicotinic receptors containing the ?2 subunit. Mol. Pharmacol. 45, 142-149 - Rollema et al (2006) Pharmacological profile of the ?4?2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline, an effective smoking cessation aid.

Neuropharmacol. doi:10.1016/j.neuroharm.2006.10.016 - Rose & Levin (1991) Concurrent agonist-antagonist administration for the analysis and treatment of drug dependence. Pharmacol. Biochem. Behav. 41, 219-226.

Dit is een korte samenvatting van de 'Faber lezing', die Hans Rollema vorig jaar november gaf in Groningen.

Hans Rollema studeerde farmacie aan de RUG, promoveerde in 1976 bij prof. J.S. Faber en Dr. A.S. Horn en werkte als wetenschappelijk medewerker in de werkgroep Farmaceutisch en Analytische Chemie aan middelen tegen Parkinson en Schizofrenie, en, tijdens een sabatical aan de University of California in San Francisco, aan het neurotoxine MPTP. Hij maakte daarbij gebruik van de in begin jaren 80 door Ben Westerink in Groningen geintroduceerde microdialyse techniek.

Sinds 1992 is hij werkzaam bij de preklinische research afdeling van Pfizer in Groton, CT, waar hij met een microdialyse lab diverse Neuroscience projecten ondersteunt. Hij was vanaf het begin van het partiele nicotine agonist project betrokken bij de ontdekking van varenicline en is de preklinische contactpersoon voor dit geneesmiddel.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:40

Pagina 47

Onderzoek belicht Marieke de Ruijter

Als eerstejaars student wist ik al dat ik het onderzoek in wilde, al wist ik toen nog niet wat dat nou precies inhield. Dus koos ik voor Farmaceutische Wetenschappen om te kijken of onderzoek echt mijn ding was en daarna, toen dat zo bleek te zijn, voor de master Medisch Farmaceutische Wetenschappen. In januari 2006 ben ik afgestudeerd en toen begon de zoektocht naar een leuke aio-baan. Uiteindelijk bleek die leuke baan gewoon in Groningen te vinden te zijn en wel bij Farmaceutische Biologie.

Bij deze groep wordt onderzoek gedaan in verschillende richtingen, die allemaal de cel als producent van medicijnen centraal stellen. Zo wordt er onderzoek gedaan naar manieren om eiwitproductie en -secretie in Bacillus subtilis te verbeteren. Binnen de richting plantenbiotechnologie wordt de biosynthese van plantgeneesmiddelen, zoals artemisinine en taxol onderzocht. Mijn onderzoek valt onder de poot directed evolution, wat inhoudt dat we de ontwikkeling van eiwitten in een reageerbuis gaan versnellen/nabootsen. Dit gebeurt binnen de werkgroep voor verschillende eiwitten/enzymen zoals B. subtilis LipA, Pseudomonas acylases en TRAIL,

01

Foliolumjaargang Foliolum ed I | klinische XX ed III | studies Onderzoek belicht

cifieke eigenschap dat het apoptose induceert in kanker cellen maar niet in gewone cellen (Ashkenazi et al.

Journal of Clinical Investigation, 1999). Een nadeel is dat TRAIL op alle bovengenoemde receptoren aangrijpt, terwijl alleen interactie met DR4 en DR5 voor apoptose zorgen. Om ervoor te zorgen dat TRAIL beter aangrijpt op DR4 en 5, en minder goed op DcR1, DcR2 en OPG, wordt met een speciaal computer algoritme (FOLD-X) gekeken welke mutaties een gunstig effect op de binding zouden hebben. Dit onderzoek wordt gedaan in samenwerking met het Centre de Regulacio Genomica in Barcelona. Wij gebruiken de computer voorspellingen door de verschillende mutaties die het programma heeft opgegeven in praktijk te brengen. Voor een specifieke mutatie worden primers gemaakt die in een PCR reactie gebruikt worden, waarna het gevormde product in een vector, met antibioticum resistentie, geplaatst wordt. De vector wordt in bacterie cellen ingebracht die daarna kunnen groeien op een voedingsbodem met antibioticum. Na een sequentie check om te kijken of de gewenste mutatie inderdaad aanwezig is in het DNA coderend voor het product, kan het eiwit geproduceerd worden. Na zuivering wordt het gemuteerde TRAIL getest op binding aan de verschillende receptoren en op biologische activiteit middels cel assays. Deze tests worden uitgevoerd in ons laboratorium op de 9e verdieping van de hoogbouw ADL-1, waarna de meest veelbelovende mutanten naar de Cell Stress and Apoptosis Research groep van de universiteit van Galway, Ierland, gestuurd worden om daar uitgebreid getest te worden. De mutanten worden getest op apoptose-inducerende activiteit door middel van cel assays en receptorselectiviteit door neutralisatie van de DR4, waardoor DR4 selectieve mutanten geen celdood meer zouden kunnen induceren.

figuur 1: het eiwit waar ik aan werk.

De samenwerking tussen deze groepen is geregeld in het EU-project Trident. Aan dit project nemen naast bovengenoemde groepen, ook de afdeling Medical Oncology van het UMCG, het Centro National de Investigationes Oncologicas (CNIO) uit Madrid en een tweede groep van de universiteit van Galway. Ook is er als spin-off van een eerder EU-project, genaamd Triskel, een bedrijf opgestart,

47

Figuur 2: Het Trident logo.

De structuur van TRAIL (geel, rood blauw) in complex met de DR5 receptor (groen).

TRAIL staat voor TNF-related-apoptosis-inducingligand. TRAIL maakt deel uit van de TNF familie en is een ligand voor 5 verschillende receptoren, te weten TRAIL-R1 (ook wel death receptor 4, DR4), TRAIL-R2 (DR5), TRAIL-R3 (decoy receptor 1, DcR1), TRAIL-R4 (DcR2) en osteoprotegerin (OPG). TRAIL heeft als spe-

Editie3.qxp

30-3-2007

14:41

Pagina 48

Foliolum jaargang XX editie III | Onderzoek belicht

Triskel Therapeutics BV, dat deelneemt aan het Trident project. Een van de doelstellingen van het Trident project is het ophelderen van de kristalstructuur van de DR4-receptor. De structuur van de DR5 is beschreven en aan de hand van die beschrijving is een homologymodel gemaakt van de DR4. Dit model wordt nu gebruikt bij voorspellingen van de binding van nieuwe mutanten aan de receptor. Het zou echter nauwkeuriger zijn en meer wetenschappelijke waarde hebben als de voorspellingen gedaan konden worden aan de hand van de kristalstructuur.

De Medical Oncology afdeling van het UMCG doet onder andere onderzoek naar de mogelijkheid om TRAIL, of de mutanten, als onderdeel van combinatie therapie te gebruiken, bijvoorbeeld samen met proteasoom remmers of bestralingen. De groep uit Galway onderzoekt het potentiele effect van adeno-associated viral vectors (AAV) die TRAIL of TRAIL-mutanten tot expressie brengen. Ook willen zij met mesenchymale stam cellen hetzelfde doel bereiken. Triskel Therapeutics is deels gevestigd in Groningen (onder leiding van Dr. Robbert Cool) en deels in Ierland. Het bedrijf is verantwoordelijk voor het op grote schaal produceren van wild type TRAIL

P.S. Agenda Februari 20. Eerstejaarsfeest VolontĂŠ 27. FEDAp Activiteit

Maart 05. STOF-vergadering 06. P.S.-borrel 08. OPG eerstejaars excursie 15. Real Life Game 17. Voorjaarsdag (K.N.P.S.V.) 20. ALV 22. Eerstejaars Symposium

en DR5 specifieke mutanten, die ontdekt zijn tijdens het Triskel project. Ook worden standard operation procedures opgesteld voor de productie, zuivering en kwaliteitscontrole van TRAIL binnen GMP richtlijnen.

TRAIL varianten die geproduceerd zijn binnen deze richtlijnen kunnen daarna gebruikt worden voor preklinisch onderzoek dat uitgevoerd gaat worden door de afdeling Medical Oncology van het UMCG. Door de samenwerking van deze 7 partners is bijna iedere stap van het geneesmiddel onderzoek vertegenwoordigd, en omdat er 2x per jaar een bijeenkomst is van alle groepen blijft iedereen goed op de hoogte wat er binnen de andere onderzoekslijnen gebeurd. In de 2e week van januari was de kick-off meeting van het project in Barcelona. Alle groepen hebben hier een overzicht gegeven van het onderzoek wat zij tot nu toe gedaan hebben en wat de planning is voor de komende 6 maanden. Door de intensieve samenwerking is dit een zeer interessant onderzoeksproject, waar ik hopelijk de komende 4 jaar met veel plezier aan zal werken.

22. FAC-feest 27. t/m 28 Bèta Bedrijvendagen 27. Interpharm ouderejaarsexcursie 30. Extra AV der K.N.P.S.V. 31. FaMe Congres (K.N.P.S.V.)

April 02. STOF-vergadering 03. P.S.-borrel 06. t/m 12 april BEC 17. EPSA symposium 19. C&E cursus 21. EPSA gala 24. C&E cursus 27. t/m 29 april Batavierenrace

Editie3.qxp

30-3-2007

14:43

Pagina 49

Editie3.qxp

30-3-2007

14:44

Pagina 50

Student in buitenland Wendy Werkman & Josien Swart

Obruni! Hello! How are you?

"I'm fine, thank you!"

What is your name?!?

Where are you going?!?

I want to be your friend!!!

Can I have your phonenumber?!? …een korte samenvatting van de gemiddelde conversatie die je om de tien meter op straat voert met de gemiddelde Ghanees. Obruni betekent 'blanke'.

Foliolum jaargang XX ed III | Student in buitenland

Van begin september tot en met begin december zijn wij, Wendy en Josine, in Ghana geweest om een buitenlandstage te doen. Tijdens de beroepsopleiding tot apotheker hadden we al van alles geleerd over de wereld van de farmacie in Nederland, het leek ons echter heel leuk om ook van dichtbij te kunnen zien hoe de farmacie in een land met een heel andere cultuur wordt uitgeoefend. Een stage in Ghana leek ons hiervoor een uitstekende mogelijkheid.

Vanuit Accra zijn we naar Sunyani gegaan, dit is een plaatsje in het binnenland van Ghana. Hier hebben we een aantal weken rondgelopen in de Diocesan Health Service Pharmacy (DHSP). Ook hier worden geneesmiddelen geproduceerd. Bij het DHSP hebben we voorzichtig een begin gemaakt met het opzetten van een lab voor kwaliteitscontrole van de eigen producten. Dit was niet zo gemakkelijk. Er was al wel een Minilab® aanwezig maar dit werd eigenlijk niet gebruikt en alle reagentia waren 'expired' of überhaupt niet aanwezig.

Wij hebben een aantal analyseprotocollen opgesteld en een inventarisatie gemaakt van de benodigde materialen. De apotheker ter plaatse was erg enthousiast over het opzetten van het lab. Wij vroegen ons echter af hoeveel kennis hij had over kwaliteitscontrole en het doen van analysetesten in een lab (de Ghanese farmacie studie is door gebrek aan middelen veel theoretischer dan onze studie). Toen wij zeiden dat er een zuurkast moest komen zei hij dat de ramen wel open konden of dat er anders wel een gat in de muur gemaakt kon worden… tja, in Ghana moet je roeien

Om te beginnen zijn we een aantal weken in de hoofdstad Accra geweest. Hier konden we bij het Catholic Drug Centre (CDC) een beetje acclimatiseren en wennen aan de Ghanese cultuur. In het CDC worden diverse geneesmiddelen geproduceerd. Wij hebben de huidige situatie van het CDC in kaart gebracht en deelgenomen aan de productie. Bij de apothekersopleiding leer je van alles over Good Manufacturing Practice…. in Ghana sta je met een houten fufu-stamper een drankje te roeren en weeg je de grondstoffen af op een soort keukenweegschaal. Als het personeel zelf toevallig nog zin heeft in wat paracetamoldrank dan wordt het laatste restje een beetje aangelengd met water en vervolgens afgetapt.

met de riemen die je hebt.

Figuur 2: Josine in de labjas van de apotheker (de grootse, of met andere woorden dikste, Ghanees die wij zijn tegengekomen).

Figuur 1: Wen lekker roeren: Wendy en de houten fufustamper in de hoestdrank.

Naast het werken in het DHSP was het in Sunyani altijd een avontuur om naar de apotheek te lopen. Als 'rijke' blanke hoor je natuurlijk met de taxi te gaan, maar wij

Editie3.qxp

30-3-2007

14:45

Pagina 51

vonden het lopen over straat veel leuker. Onderweg maak je ontzettend veel "vrienden"!!! "Obruni, hello, how are you, I want to be your friend!". Werkelijk iedereen spreekt je aan en om dus überhaupt nog thuis te komen hadden ons maar beperkt tot een paar "vrien den". Vooral met de 'buren' van de garage hebben we ons erg geamuseerd. Vaak kregen we fruit van hun mee (voor onderweg…) of wilden ze laten zien hoe mooi hun garage was. Ook wilde één van de vrienden graag een blanke vrouw, want een blanke vrouw en zwarte man, die krijgen van die mooie kindjes. We hebben een foto van hem mee gekregen want misschien konden wij iets voor hem regelen…dus als je belangstelling hebt??? Hij heet Edward, is naar eigen zeggen 24 òf 25 jaar, klust graag aan auto's (erg handig in Ghana) en zijn favoriete kledingstuk is een tuinbroek (sexy toch?).

open (!) op tafel laten staan zodat ze het restant voor een andere patiënt kunnen gebruiken. Aan ons de taak om het een en ander te vertellen over kleine beestjes en kans op sepsis….in dit ziekenhuis was er voor ons een hoop werk te verrichten.

In de weekenden en in de weken na onze stage hebben we ook veel gereisd. Het toerisme is in Ghana misschien nog niet erg ontwikkeld maar er is genoeg moois te zien! De bergen in de Eastern Region, Mole National Park, de Makola Market in Kumasi, de canopywalk, de slavenforten aan de kust, de stranden en de mensen, allemaal prachtig! Ghana is echt het Afrika voor beginners. De mensen hier zijn echt ongelooflijk vriendelijk en de kinderen zijn ontzettend leuk.

Tijdens een wandeling op straat heb je al gauw een Ghanees kindje in je rechter- en in je linkerhand.

"Obruni, what is your name, where are you going?".

Zit je twijfelen over een stage in het buitenland….doen!!! Onze stage in Ghana was een fantastische ervaring!

51

Vanuit Sunyani zijn we naar de kust gegaan, naar het het pittoreske vissersstadje Apam. Het ziekenhuis stond direct aan de zee. Vanaf ons huisje hadden we mooi uitzicht, maar een kleine wandeling naar het strand maakte ons als snel duidelijk dat de Ghanezen in Apam het strand gebruiken als afvaldump en als openbaar toilet, voor ons dus wat minder aantrekkelijk.

In ziekenhuis van Apam komen mensen uit één van de armste gebieden van Ghana. Het was voor ons heel indrukwekkend om in dit ziekenhuis te werken. Tussen de geiten en de kippen konden we met een Nederlandse verpleegkundige meekijken op de kinderafdeling. De armoede is overal zichtbaar. Om de kosten te drukken worden ampullen bijvoorbeeld meer dan één keer gebruikt. Dat wil zeggen dat de verpleegkundigen de opengemaakte ampullen gerust twee weken

Foliolum jaargang XX ed III | Student in buitenland

Figuur 3: Dames….dit is Eward!!!

Editie3.qxp

30-3-2007

14:45

Pagina 52

Bierestafette

Foliolum jaargang XX ed III | Bierestafette

Piter Oosterhof

Op dinsdag 14 november werd de jaarlijkse Intrafacultaire bierestafette weer georganiseerd door de Chemische Binding. Nadat vorig jaar P.S. helaas was gestrand in de finale, waren we dit jaar uit op wraak. Gelukkig hadden bedachtzame P.S.-leden ervoor gezorgd dat dit jaar een heuse kwalificatie is opgezet. Tijdens de maandelijkste P.S. borrel in 'de Gouden Zweep' werd er door Alex een gemiddelde tijd neergezet onder de noemer de 'Hamilton-tijd'.

Uiteindelijk bereikte hij een respectabele tijd van 3,30 seconden. Iedereen die beneden deze tijd kwalificeerden kreeg een startbewijs voor de bierestafette. Na vele pogingen bleef er een select genootschap van welgeteld 10 personen over. Dus ook dit jaar kon P.S. weer meedoen met een vrouwenteam en natuurlijk het alom gevreesde mannenteam.

Het vrouwenteam werd vertegenwoordigd door: Anneliene Marianne Gertruud Marieke Anne met als teamcapitain Jacomijn Het mannenteam werd vertegenwoordigd door: Loek Matthijs Piter Kristian en eerstejaars Rutger met als teamcapitain Alexander

Herkenbaar aan onze blauw/gele petjes kwamen we aan in de SociĂŤteit van A.S.V. Dionysus, het voormalige A.S.V. Hendrik. Zoals we gewend zijn van de scheikundige/natuurkundige bliezen ze al vanaf het begin hoog van de toren. Niet onder de indruk van deze pietpraat togen we met z'n alle naar de bar, en onder het genot van een biertje en een sigaretje bereiden we ons gedegen voor op het ad-en.

Na de kwalificatie voor de poule-indeling viel uiteindelijk het vrouwenteam na de eerste ronde al af, toch is het een prestatie te noemen dat ons vrouwenteam 11 van de 14 teams was geworden.

Uiteindelijk na de nodige ad-wedstrijden gewonnen te hebben stond P.S. wederom weer in de finale, tot zo ver had de eerdere kwalificatie in 'de Gouden Zweep' toch succes gehad. Toen was uiteindelijk het grote moment daar aangebroken dat de finale kon beginnen, de adrenaline gierde door ons lichaam. Na een zinderende finale, die mijns inziens werd gewonnen door P.S., werd er gezegd dat beide teams vals hadden gespeeld. Aan onze kant was Loek te snel begonnen aan de tweede ad, en het andere team had teveel bier gemorst wat toch een grotere zonde is lijkt mij.

Na zijn fout gaf ons boegbeeld van voorgaande jaren, Loek aan dat hij het toch wel slecht trok al die adjes na een DES-borrel. Geconfronteerd met dit probleem werden wij gedwongen onderleiding van onze Capitain razendsnel een oplossing te bedenken.

Zonder te aarzelen gaf Matthijs aan dat hij zich opofferde om op het moeilijke keerpunt te gaan staan zodat we hopelijk hier een voorsprong konden opeisen. Na de hele opstelling veranderd te hebben, namelijk Rutger als eerst daarna kwam Kris Loek strategisch in het midden, daarna Piter en als laatst Matthijs begonnen we met vernieuwde hoop aan de finale.

Wederom werd van ons verwacht dat we twee adjes zouden trekken, zodra de scheidsrechter het eerste adje had genomen ging het ad-en los. Voor deze zinderende finale schieten nu nog steeds woorden te kort, wel kan ik zeggen dat P.S. glansrijk winnaar is geworden. Voor de mensen die de mooie beker nog niet hebben gezien kunnen ze nog steeds op het P.S. hok komen om deze wonderschone beker te bewonderen.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:46

Pagina 53

Lustrumverslag Judith Ris

Wat een gekkenhuis!?!

Daar stonden we dan. Het was 11 december 2006, rond een uurtje of zes en de eerste mensen stroomden het academiegebouw binnen. De bloemetjes nog even naar boven, het vaandel optuigen en het 25e Lustrum der G.F.S.V. "Pharmaciae Sacrum" stond op het punt van beginnen. Een raar gevoel, dat al het voorbereidende werk zomaar opeens voorbij was en we nu konden gaan genieten van een hopelijk fantastische week.

De opkomst bij de opening was groot. Meer dan 100 leden waren hier op afgekomen en hoewel na het openingswoord van Reinier Smit het Lustrumlied nog wel wat onwennig klonk (het lied is iets te moeilijk om zonder muzikale begeleiding te zingen…) was de kop eraf.

Interessante praatjes van de ereleden, de Rector Magnificus, Marga van Weelden en Bert Schoonen volgden. De anekdote van de voedselvergiftiging van 25 jaar geleden tijdens het Lustrum kon niet achterwege blijven en verder werd er trots terug geblikt op de oude dame en de studie farmacie en vooruitgekeken naar wat nog zal komen. Onder leiding van de pedel Emiel Schepers en de Vaandeldragers Alexander Armbrust en Jelte Meulenaar begaf de P.S.-kolonne zich naar Christiaans. Gelukkig was het droog…

Dinsdag was een relaxed dagje. Alleen de sportdag stond op het programma. De inschrijving was groot geweest en er was geloot. De dames waren wat huiverig voor blauwe plekken die hun niets onthullende galajurken niet zouden bedekken op zaterdag. In een stinkende hal, met een mooie overal aan en een masker op, werd met veel kogels het gevecht bij de trappen beslist.

Team 1 mocht met de prachtige paintball-bokaal naar huis of eerst naar het ini-mini kleine kroegje Tante Truus. Het gevolg daarvan was dat iedereen lekker vroeg naar huis ging en weer fit op het symposium van de volgende dag kon verschijnen. Precies de planning van de commissie.

Foliolum jaargang XX ed III | Lustrumverslag

53

In Christiaans kon het bestuur gefeliciteerd worden met het 125 jarige bestaan en dat deed de Lustrumcommissie na het gebruikelijke atje jenever dan ook nog met een heerlijk extra atje rum. De heren kregen de limited edition lustrumstrik en de dames een bijpasselijk gala-handtasje. Vervolgens kon de rest van de aanwezigen het bestuur feliciteren. De locatie was ruim genoeg en er was voldoende bier (en slechts één grote schaal met bittergarnituur). Een gezellige boel dus, hoewel de K.N.P.S.V. het niet kon laten het receptieboek en andere attributen toch wat te beschadigen.

Na 22.00 uur deed de &zo zijn deuren open en kon er gefeest worden. Met om 0.00 uur stipt op de 12e van de 12e werd het lustrumlied weer gedraaid en sindsdien is de dansvloer niet meer leeg geweest. Goeie muziek, mooi feestje en helaas chagrijnige uitsmijters waren het recept voor de rest van de avond.

Editie3.qxp

30-3-2007

14:47

Pagina 54

Het symposium "Persoonlijkheidsstoornissen" was één van de kopstukken van de Lustrumweek. De gehele dag was de fontijnpatio van het UMCG voor ons gereserveerd, waar de ontvangst, pauzes en bedrijvenmarkt (die het mogelijk maakte het symposium op deze mooi locatie te houden) plaatsvonden.

De Rode Zaal was de hoofdlocatie van de dag.

Dagvoorzitter Durk Dijkstra, die op het laatste moment Anton Loonen kon vervangen leidde een interessante dag waar voor farmaceuten een onbekend terrein werd blootgelegd. Na een goede inleiding van Prof. Dr. Van der Does werd duidelijk dat persoonlijkheidstoornissen vergrotingen zijn van zeer bekende karaktereigenschappen die je in het dagelijkse leven veelvuldig tegenkomt.

Dr. Rinne gaf vervolgens inzicht in de aan vroege traumatisering gerelateerde hersenveranderingen die bij Borderline patiënten aan het licht zijn gekomen en ook meetbaar zijn.

paadjes waardoor je de ander fijn kon hinderen. Naja je had erbij moeten zijn want het was een heel spektakel en mag ook zeker nog een vaker door P.S. worden geörganiseerd. De beker werd mee naar huis genomen door team "De Pil + Dries".

Foliolum jaargang XX ed III | Lustrumverslag

De avond werd vervolgd met de culturele avond waarbij veel gelachen werd. Master Wega liet mensen onder hypnose van alles doen; van in het circus zitten, tot een zaal vol naakte mensen zien. Het gekke is dat de personen die onder hypnose zijn wel alles meekregen maar gewoon werden "gestuurd". Hierna kwam de cabaretier Anne Jan Toonstra het toneel op. Ook hij maakte ons veel aan het lachen met zijn typetjes en persoonlijke kwesties.

De avond was nog niet voorbij en we begaven ons naar Villa Volonté, waar de karaoke klaar stond.

Drs. Van Dijke liet zien dat Borderline patiënten, onder andere door hechtingsproblematiek in de jeugd, last hadden van affect disregulatie en dit zich uitte in het te veel of te weinig tonen van emoties. Ook in het ziekenhuis liggen personen met persoonlijkheidstoornissen.

Dr. Boersma vertelde over dat deze personen vaak moeite hadden met de plotseling veranderende omgeving die een ziekenhuisopname tot gevolg heeft, waardoor de persoonlijkheidsstoornis vaak meer tot uiting kwam. Vervolgens werd weer de herkenbaarheid van persoonlijkheidsstoornissen aan het licht gebracht door Drs. Horwitz, met fragmenten uit reclames tot aan documentaires. Tenslotte kwam in de presentatie van Prof.

Dr. Olivier ook de farmacologie nog voorbij. Vooral de 5HT receptor is inmiddels bekend als één van de factoren die een rol spelen bij onder andere persoonlijkheidsstoornissen. Al met al een zeer leerzame dag en mede door de aanwezigheid van de vele apothekers ontstonden er na alle praatjes leuke discussies, die helaas kort moesten worden gehouden door de achteraf ietwat krappe planning van de dag. Er waren gewoon teveel interessante dingen te vertellen door de sprekers..

Na deze strak geörganiseerde dag was er tijd voor ontspanning. Donderdag rond 12 uur verzamelden een klein groepje, bijzonder uitgedost, zich voor de rally. De briefing bestond uit kleine kaartjes met daarop nummers en men kon dus zelf bepalen wat de kortste route was. Toch kwam je elkaar onderweg tegen op smalle

Editie3.qxp

30-3-2007

14:49

Pagina 55

Alle bekende karaoke-krakers zijn voorbij gekomen, maar spannender was natuurlijk de Almanak-onthulling. Wat is hij toch ROZE!!!! Een perfecte afsluiting van deze gezellige dag.

Vrijdag vroeg weer op, want om kwart voor negen stond de bus klaar om richting Bottrop te rijden. En vier uur later stonden we dan met onze groene lustrummuts op de piste.

De één wat ervarender dan de ander, maar aan het einde van de dag kwam iedereen toch aardig snel beneden. Ondertussen kon je naar hartelust eten en drinken, wat vooral neerkwam op patat, snacks en bier/fris. Daarna weer in de bus, filmpje aan of lekker een dutje doen en voor we het wisten waren we weer in Groningen.

Na het vijfgangendiner stonden de limosines al klaar om het hele gezelschap naar het Heerenhuis te vervoeren, waar het gala plaatsvond.

En wat voor een gala was het! Alles was aanwezig!

Beneden een casino en een grote danszaal waar een DJ en een goeie band om en om zorgden voor goeie muziek. Boven de fotograaf en een lounge DJ waar je lekker kon chillen, helaas werd er minder gedanst, maar de zaal beneden maakte dat ruimschoots goed. Echt een super feestje dat veel te snel voorbij ging, helemaal omdat dat ook het einde van de 25e Lustrumviering van P.S. betekende…

Foliolum jaargang XX ed III | Lustrumverslag

Ook de reünisten van Pharmaciae Sacrum mochten meegenieten van het Lustrum. Zaterdagochtend kwamen ze één voor één binnendruppelen om vervolgens in groepjes door het gebouw te lopen, waar verschillende vakgroepen een kleine presentatie hadden voorbereid. Na een mooie groepsfoto voor het MWTF gebouw liepen we vervolgens naar het Heerenhuis. Daar konden de voetjes van de vloer want een stevige salsa-les stond op het programma. Dat was zweten geblazen en helemaal voor diegenen die niet wat laagjes konden uitdoen. Na een uurtje werd, terwijl iedereen enkele glazen water tot zich nam, de zaal omgebouwd tot wijnparadijs en konden onder het genot van hapjes zeven verschillende wijnen worden uitgeprobeerd.

Al met al een super gezellige middag.

Het was snel omkleden geblazen want om 19.00 uur gingen de deuren van de Aa-kerk open. Een diner met 240 leden en reünisten stond daar op het programma.

De zaal was gezellig aangekleed met onder andere heel veel waxinelichtjes en de toespraken konden vanaf de kansel worden gehouden.

55

Editie3.qxp

30-3-2007

14:55

Pagina 56

Editie3.qxp

30-3-2007

15:00

Pagina 57

Editie3.qxp

30-3-2007

15:01

Pagina 58

Alumni

Foliolum jaargang XX ed III | Alumni

Alexander Hamilton

Geachte Alumnus,

Verslag van de Reünistendag 2006

Misschien bent u enkele maanden geleden afgestudeerd, of misschien was het al vele jaren geleden. We zijn zeer verheugd dat u nog steeds geïnteresseerd bent in Pharmaciae Sacrum en u zich heeft ingeschreven als Alumnus bij P.S.. Hierdoor ontvangt u nu voor het eerst het Foliolum thuis op de mat, zodat u op de hoogte blijft van de zaken die spelen bij Pharmaciae Sacrum. Daarnaast krijgt u in elk nummer een interessant thema voorgeschoteld. Tevens mag u nu, indien u geïnteresseerd bent, de maandelijkse borrels (eerste dinsdag van de maand) in de Gouden Zweep bezoeken, deelnemen aan door P.S. georganiseerde symposia en het Gala ter gelegenheid van de Dies Natalis bezoeken.

De eerste activiteit in het kader van het contact met de "oud-leden" was de Reünistendag ter gelegenheid van het 25e Lustrum op zaterdag 16 december 2006. Het was een zeer geslaagde dag en er was veel animo voor deze activiteit. Voor velen was de dag een prettig wederzien van oude studievrienden en andere bekenden uit de beroepsgroep. De dag is bezocht door een mix van pas afgestudeerden tot reünisten uit de jaren zestig. De gemene deler van al deze mensen was dat ze Farmacie in Groningen hebben gestudeerd en lid zijn geweest van Pharmaciae Sacrum.

Als Alumnicommissie zijn we druk bezig met het alumnilidmaatschap. Door de reünisten die de dag bezocht hebben persoonlijk te benaderen, hopen we dat veel oud-leden gebruik willen maken van het lidmaatschap.

We hopen dat het lidmaatschap een groot succes wordt, zodat jaarlijks een Alumnidag georganiseerd kan worden. Indien u geïnteresseerd bent om deel te nemen in deze commissie, die de Alumnidag zal organiseren, kunt u contact opnemen met het bestuur (bestuur@psgroningen.nl).

In ieder nummer van het Foliolum zal een gedeelte besteedt worden aan de Alumni. Mocht u het leuk vinden om een stukje te schrijven voor het Foliolum over uw studententijd, de maatschappij of de stad Groningen, dan kunt u ook hiervoor contact opnemen met het bestuur (bestuur@psgroningen.nl).

Met vriendelijke groet, De Alumnicommissie Emiel Schepers Alexander Hamilton Marieke van der Vegt

De lustrumcommissie had een prachtig programma opgesteld. De dag werd geopend door Reinier Smit, praeses van de Lustrumcommissie, en Alexander Hamilton, praeses van Pharmaciae Sacrum, waarna Prof. Dr. Ben Westerink, wetenschappelijk directeur van GRIP, een presentatie hield over de studie farmacie door de jaren heen.

Editie3.qxp

30-3-2007

15:02

Pagina 59

Met name het plaatje van het verloop van hoogleraren aan de RuG was zeer interessant en gaf een goed beeld van de personele bezetting bij de farmacie heden ten dage. Vervolgens was het tijd voor de rondleiding door het (relatief) nieuwe MWTF, aan de Ant. Deusinglaan 1. Veel reünisten hebben de studie genoten in het UCF, aan de Ant. Deuslinglaan 2, en kregen zo een beeld van de leeromgeving van de huidige Farmaciestudent. Een selectie van de basiseenheden Moleculaire Farmacologie, Farmacochemie / Biomonitoring en Sensoring, Farmacokinetiek en Drug Delivery, Farmaceutische Technologie en Biofarmacie, Farmaceutische Analyse en Analytische Biochemie werd bezocht onder leiding van enkele studenten, die de rondleiding verzorgden. Verder werd aan de bestuurshokken van Pharmaciae Sacrum en de landelijke K.N.P.S.V. (oude A.N.P.S.V.) ook een bezoekje gebracht, wat voor enkele oud-bestuurders een weerzien was met oude bestuursmappen. Nadat de groepsfoto was gemaakt, werd dit bezoek aan de huidige Farmacieopleiding beëindigd en vertrok de menigte naar "Het Heerenhuis", waar de Lustrumcommissie een Salsacursus had georganiseerd.

worden gesproken. Vervolgens kon iedereen weer tot rust komen onder het genot van een wijntje bij de wijnproeverij en spreken met oude studievrienden.

Na de wijnproeverij was er de mogelijkheid om deel te nemen aan het galadiner in "der Aa-kerk" en het galabal in "Het Heerenhuis". Veel reünisten hebben deelgenomen aan deze activiteiten, waarmee het 25e Lustrum op een mooie manier werd afgesloten. In dit Foliolum staat ook nog een uitgebreid verslag van het gehele Lustrum.

Foliolum jaargang XX ed III | Alumni

Nadat in het begin toch enkele weifelende blikken rond gingen, werd bij iedereen uiteindelijk de angst overboord gezet en heeft jong en oud de nodige pasjes gemaakt. Salsa Roy heeft enkele basisstappen uitgelegd, waarmee de groep aan het eind van de cursus toch een redelijke dans kon neerzetten. Door de sportieve activiteit steeg de temperatuur in de zaal en waren her en der verhitte hoofden te zien.

Het was in ieder geval zeer gezellig en door het vele wisselen van partner was kon er kort met verschillende mensen

59

Editie3.qxp

30-3-2007

15:03

Pagina 60

Party & Co met de BEC Wim Velema

Party & Co met de BuitenlandExcursieCommissie Om te beginnen bleek het erg lastig te zijn om een avond te vinden dat de BEC beschikbaar was. Uiteindelijk was er dan toch een datum geprikt, maar waren we wel pas vanaf 9 uur welkom en werd verwacht dat we ons eigen drinken mee zouden nemen. De BEC had duidelijk niet begrepen wat een voorrecht het is om Party & Co met de redactiecommissie te mogen spelen.

Foliolum jaargang XX ed III | Party & Co

Enfin, op deze zekere avond kwamen we om iets over negenen met z'n zessen aan en gelukkig had de BEC toch op ons gerekend met het drinken.

Omdat de BuitenlandExcursie dit jaar naar Berlijn gaat, mochten de leden van de commissie geheel volgens het Duitse levenslied, Luftballonnen van kauwgom blazen.

Nadat de commissie verteld had hoe blij ze wel niet met elkaar waren en duidelijk was geworden dat de BEC één groot liefdesnest is, kon er begonnen worden met het ó zo vermakelijke bordspel.

De functies en het assesoraat zaten weer bij elkaar in een team, en de strijd der titanen kon beginnen. Vooral de praeses van de BEC nam haar verantwoordelijkheid door veel vragen goed te beantwoorden en gezellig mee te doen.

Na een paar uur gespeeld te hebben hadden beide teams van het foliolum twee punten, het assesoraat van de BEC had eveneens twee punten. Echter de functies van de BEC stonden nog op nul punten, ondanks de uitmuntende inzet van de praeses.

Toch claimde Anne en Arthur gewonnen te hebben, toen ze op miraculeuze wijze opeens drie punten hadden. Wij vermoeden dan ook sterk dat de heer Van Leeuwen zich schuldig heeft gemaakt aan onheuse praktijken.

Na alles opgeruimd te hebben ging menigeen nog naar de tapperij om aldaar de onbeschrijfelijk goede sfeer die ontstaan was voort te zetten, opdat deze memorabele avond nooit over zou mogen gaan.

Editie3.qxp

30-3-2007

15:04

Pagina 61

Belladonna BELLADONNAâ&#x20AC;Ś het oog wil ook wat!

De Pil Groninger Genootschap van Corporele Mannelijke Pharmaceutische Studenten

"DE PIL" Waerde leden van Pharmaciae Sacrum,

LEVE DE PIL!

Foliolum jaargang XX ed III | Genootschappen

Op 19 september 1983 is de G.C.V.V.P.S. Belladonna opgericht. Extracten van de Atropa Belladonna (Wolfskers) werden vroeger gebruikt als schoonheidsmiddel vanwege de pupilvergrotende werking. In Nederland is deze prachtige doch giftige plant uiterst zeldzaam. De Latijnse naam bella-donna komt van het Italiaanse woord 'mooie vrouw'. In de studentenmond wordt ook wel 'mooie gek' gebruikt; een terechte naam voor de ieder Lid van deze mooie vereniging. Er is een select gezelschap dat zich Belladonna mag noemen.

De vrouwelijke farmaciestudenten die hiervoor in aanmerking komen voelen zich thuis op de Grote Markt.

Uiteraard wordt hier niet op de Drie gedoeld, hoewel de draaibar lang niet gek is. In 2010 wordt het een groot feest: Belladonna viert dan haar 27-jarige bestaan! Tot die tijd zullen de ogen zeker niet gesloten blijven. Met het oog op de komende tijd staan er een aantal mooie gelegenheden op het programma waardoor wij totaal overdonderd zullen worden. Een flits in de roze wolk waarop wij leven houdt ons scherp, er moet immers te allen tijde een oogje in het zeil gehouden worden. Wij kijken uit naar de komende tijd!!

Het Groninger Genootschap voor Corporele Mannelijke Pharmaceutische Studenten "De Pil" is al een begrip op zowel de kroeg als daarbuiten sinds zijn oprichting op 16 november 1964 (onder meer door professor Jonkman, erelid van Pharmaciae Sacrum). Zo bestaat De Pil nu al 42 jaren, gedurende welke al vele mannelijke corporele farmaceuten de huidige leden voorgingen ĂŠn genoten!

Heden ten dage genieten wij nog steeds, hoewel het ledenbestand kleiner is dan ooit wel eens geweest is.

De oorzaak hiervan is simpelweg gelegen in het feit dat minder farmaceuten lid zijn geworden van de kroeg gedurende enkele jaren. Echter, in de afgelopen twee jaar zijn er weer enkele leden toegetreden en aangezien er, ondanks het warme weer, reeds sneeuw is gevallen, zal dat ook dit jaar weer het geval zijn.

Ook buiten de kroeg is De Pil een gevestigde naam en schept zij een bijzondere band bij verschillende farmaceutische aangelegenheden van ondermeer Pharmaciae Sacrum. Als laatste wapenfeit kan hierbij de Lustrumrally van Pharmaciae Sacrum vermeld worden, die door De Pil glorieus werd gewonnen.

Samenvattend is De Pil dus een hecht genootschap dat de corporele farmaceutische studenten bindt en voor mooie gekkigheid zorgt. Bovendien dient nog onderstreept te worden, dat er enkel heren lid zijn van het genootschap. Een zegening waarin wij ons, ondanks alle emancipatie van tegenwoordig, in zijn geheel niet bedreigd voelen. Namelijk, welke vrouw kan er tegenwoordig nog zonder De Pil?

Namens alle leden,

61

Ebian Brill Praeses der G.G.v.C.M.P.S. "De Pil"

Editie3.qxp

30-3-2007

15:04

Pagina 62

Medsen apotheek is een nieuw apotheekconcept. In december 2006 is de eerste pilotstore in Rotterdam geopend. Medsen apotheek is een initiatief van Apotheken In Overdracht.

Apotheken in Overdracht is het collectief van meer dan 60 apotheken dat gericht is op de medicijnvoorziening voor individuele klanten, ziekenhuizen en instellingen. De centrale organisatie gevestigd in Rotterdam Ter uitbreiding en versterking van onze apotheekteams, zijn wij voor meerdere van onze apotheken, onze bereidingsapotheek en onze internetapotheek op zoek naar enthousiaste

Apothekers (m/v) met een brede interesse en een flexibele instelling.

Naast een afgeronde opleiding Farmacie, beschikken onze kandidaten onder meer over goede communicatieve eigenschappen, een hoge mate van klantgerichtheid, en een commercieel en resultaatgericht denkvermogen.

De apothekers die wij voor ogen hebben, zullen naast de verantwoording over de dagelijkse gang van zaken in de apotheek, verantwoordelijk zijn voor het onderhouden en verder uitbouwen van klantcontacten en het opbouwen en onderhouden van positieve relaties met huisartsen, leveranciers en zorgverzekeraars.

Naast het bewaken van de goede werksfeer binnen het apotheekteam en het coachen van medewerkers, zijn wij op zoek naar collega's die in staat zijn voor de organisatie en haar apotheken lange termijndoelen te identificeren en zorg te dragen voor de succesvolle implementatie van ons kwaliteitssysteem en het nieuwe apotheekconcept in de apotheken.

Ge誰nteresseerde kandidaten worden uitgenodigd contact op te nemen met: Medsen apotheek T.a.v. afdeling P & O Anthonetta Kuijlstraat 42 3066 GS Rotterdam Tel: 010-2861166 Fax: 010-2869709 Email: info@medsen.nl Acquisitie op deze advertentie wordt niet op prijs gesteld!

Editie3.qxp

30-3-2007

15:06

Pagina 63

Wat denk je zelf Laatst was de Becel in de Bonus. Een paar weken geleden waren het de kroketten en het koffieroyaal ijs.

Meestal word ik niet warm of koud van een pakje boter, maar na de feestdagen besluiten veel mensen dat het nieuwe jaar een gezond jaar moet worden.

Becel, wie is er niet slank mee geworden?

Niemand had ooit gedacht dat juist boter een wapen in de strijd tegen je bierbuik of oliebollenvet zou worden.

Becel kan je LDL cholesterol verlagen, maar laat het niet je gezonde verstand dichtslibben!

De winkels en de TV drukken iedereen het stempel op 'Ongezond te Leven'. De inkt van deze stempel heeft het zelf met mooie leuzen in de oliebollenkraam, bezorgdienst en supermarkt verkocht. Maar er is hoop!

Want alles is te koop, ook een gezond leven, zelfs zonder van de bank af te komen. Een oplossing voor een zelfgemaakt probleem, de droom van elk marketingbedrijf.

Fruitshakes vervangen fruit, de Saunabelt van TellSell bespaart je een uurtje sporten. Frituurvet bevat 25% minder vet, hoewel de kroketten 25% groter zijn geworden. Duur, maar onmisbaar, zijn voedingssupplementen. Zonder een compleet alfabet aan vitaminen, een hortus vol kruiden en het periodieke systeem aan sporenelementen halen we waarschijnlijk de 30 niet. Ook de gezondheidszorg zelf moet eraan geloven: cholesteroltesten, afslankpillen, slaapmiddelen: weg met de zorg, dokteren kun je zelf!

Wat denk je zelfâ&#x20AC;Ś Digitali s

63

Natuurlijk is gezond leven, nou ja, gezond. Dus heb je goede voornemens om vaker te koken, eindelijk die fitnesskaart te gebruiken of echt te stoppen met roken?

Gefeliciteerd! Maar voedingssupplementen snoepen of toverboter smeren? Ongezond leven kun je hiermee niet compenseren, met gezond leven heb je het niet nodig. Het lijkt me vooral ongezond voor je portemonnee. Volgens mij is een uurtje sporten echt beter dan Becel op je boterhamâ&#x20AC;Ś en een extra grote kroket.

Foliolum jaargang XX ed III | Wat denk je zelf

'De Tuinen' in de Herestraat is hier een goed voorbeeld van. Zelfs de indeling is geniaal strategisch. Rechts vind je thee, gezichtmaskers en de nieuwste baltszang van walvissen op CD. Deze kant is voor relaxte, gezonde mensen. Voel je je nog niet in dit stadium, dan moet je langs de linkerkant. Daar staan de afslankpillen, de vitaminen en nog meer afslankpillen. Ben je links of rechts?

Editie3.qxp

30-3-2007

15:06

Pagina 64

Made by