SCIENZE
Le cellule sane del polmone sono in realtà alleate dei tumori Scoperto il meccanismo con cui le cellule alveolari sane collaborano con quelle metastatiche promuovendone la sopravvivenza e l’adattamento
di Giada Fedri
I
l cancro al seno è il secondo tumore più comune al mondo e il primo tra le donne, in cui rappresenta la seconda causa di morte [1]. La quasi totalità dei decessi, circa il 90% [2], non è causata dal tumore primario bensì dagli eventi metastatici successivi [3] che spesso non vengono rilevati fino ad anni o decenni dopo la prima diagnosi [4], [5]. Infatti, solo il 10-15% delle pazienti con carcinoma mammario ha una malattia aggressiva e sviluppa metastasi entro 3 anni, il resto può avere recidive anche 10 anni o più dopo la diagnosi iniziale [6] e comunque il rischio permane per tutto il corso della vita [7]. Nonostante lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici e il significativo miglioramento dei tassi di sopravvivenza negli ultimi vent'anni, la malattia metastatica, principalmente alle ossa, ai polmoni e al cervello rimane incurabile [8]. La progressione del cancro che porta alla diffusione metastatica delle cellule tumorali è un processo altamente complesso e poco compreso, che consiste in una serie di eventi che inizia con la perdita delle caratteristiche tipicamente epiteliali in alcune cellule tumorali primarie, che acquisiscono così proprietà simili a quelle mesenchimali in un processo noto anche come transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), che permette la degradazione della membrana basale, l’invasione della matrice interstiziale [9] e l’inizio del viaggio verso gli organi bersaglio. Durante questa cascata metastatica multi-step, solo una piccola percentuale di cellule, denominate cellule tumorali disseminate (DTC), riesce ad acquisire le alterazioni genetiche ed epigenetiche necessarie a completare la transizione allo stadio successivo.
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Il Giornale dei Biologi | Novembre/dicembre 2020
Di questa piccola popolazione, solo una minima porzione riesce a sopravvivere ed alcune, in seguito a stravaso, rimangono spesso quiescenti negli organi distali subendo lunghi periodi di latenza, noti anche come fasi di dormienza [10]. A onor del vero, evidenze cliniche dimostrano che le DTC rilevate in pazienti prima dello sviluppo di macro-metastasi possono contenere meno aberrazioni genetiche rispetto ai tumori primari o pre-metastatici, suggerendo che la disseminazione delle cellule tumorali è spesso un evento precoce durante la progressione del cancro [11] e questa teoria è supportata da prove sperimentali che indicano che le cellule di tumore al seno possono metastatizzare e rimanere dormienti in un sito secondario anche prima della crescita rilevabile del tumore primario [12]. Tra l’altro, questo fenomeno è stato osservato anche in modelli murini di cancro al pancreas, dove l'EMT e la diffusione delle cellule tumorali nel fegato potevano verificarsi anche prima della formazione del tumore stesso [13]. Queste considerazioni sono alla base della necessità di decifrare i complessi meccanismi che governano la dormienza delle cellule tumorali metastatiche e la fuga dallo stato latente, mentre allo stesso tempo sottolineano l'importanza di sfruttare questa finestra temporale per un trattamento efficace delle metastasi tumorali. Mantenere lo stato di dormienza non è un processo semplice per le cellule cancerose, prevede infatti una serie controllata di meccanismi di sopravvivenza, di mantenimento costante della vitalità, di auto-rinnovamento ottimizzati sia al mantenimento della capacità di tumorigenesi che all’equilibro