Pandemie haalt de interesse van onderzoekers naar de inzet

DOOR: JAN BLAAUW

Pandemie haalt de interesse van onderzoekers naar de inzet van vitaminen, mineralen en kruiden naar boven: vitamine A

In de eerste drie uitgaven van Nutriënt & Supplement is er een inleiding gemaakt met de inzet van vitaminen, mineralen en kruiden met de artikelen over SARS-CoV-2 in rol van ontdekker van vitamine- en mineralentekorten en herontdekker van het Post Viraal Syndroom alsmede uitlokker van reactivatie van eerdere ziekten. Hierin is eerst vitamine D aan bod gekomen. In het tweede artikel is vitamine C besproken en in het derde artikel zink en selenium. Het is lastig om volledig te zijn, daar er vele onderzoeken zijn met daarnaast nog lopende onderzoeken. Dit geldt ook voor andere stoffen die behandeld (gaan) worden. In deze aflevering gaat het om vitamine A.

Claims die gemaakt mogen worden rondom nutriënten

Eerder is aangegeven dat er 10 nutriënten zijn waarover je mag ‘claimen’ dat ze het immuunsysteem helpen versterken. Het gaat om vitamine A, C, D, B6, foliumzuur, B12 en de mineralen ijzer, koper, selenium en zink. De dikgedrukte nutriënten hebben we inmiddels behandeld.

De rol van vitamine A en claims die gemaakt mogen worden

De betekenis van vitamine A voor het immuunsysteem is duidelijk aanwezig. Wetenschappelijk advies over de onderbouwing van gezondheidsclaims met betrekking tot vitamine A die volgens EFSA (European Food Safety Authority) gemaakt mogen worden zijn de volgende. Vitamine A ondersteunt: • celdifferentiatie (ID 14) • functie van het immuunsysteem (ID 14) • onderhoud van huid en slijmvliezen (ID 15, 17) • behoud van gezichtsvermogen (ID 16) • behoud van bot (ID 13, 17) • onderhoud van tanden (ID 13, 17) • onderhoud van haar (ID 17) • onderhoud van nagels (ID 17) • metabolisme van ijzer (ID 206) en • bescherming van DNA, eiwitten en lipiden tegen oxidatieve schade (ID 209) https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.2903/j. efsa.2009.1221 (geraadpleegd op 31-08-2021).

Welke rol speelt vitamine A in het lichaam als het gaat om het immuunsysteem?

Vitamine A (retinol) is een in vet oplosbare vitamine, ontdekt in 1913 door McCollum en Davis. Het heeft een lipidedrager nodig om opgenomen te worden. Vitamine A is een generieke term voor een aantal verschillende componenten. In het lichaam wordt retinol (via retinal) omgezet in retinoïnezuur, de component die genetische expressie reguleert. ẞ-caroteen, een carotenoïde (zie bij de bespreking van ß-caroteen), wordt wel een precursor (provitamine) van vitamine A genoemd, vanwege het feit dat ß-caroteen omgezet kan worden in vitamine A. Deze omzetting werkt in de fysiologie van de mens echter lang niet zo efficiënt als deze theoretisch mogelijk is. ß-caroteen is een voorloper van vitamine A. Dit wordt voornamelijk ingezet door de synthetische vorm met secundaire functie om als antioxidant te dienen. De natuurlijke vorm van ß-caroteen heeft primair een antioxidantfunctie en secundair het doel om tot vitamine A te worden omgezet. Retinoïnezuur wordt omgezet in actieve RA-derivaten zoals all-trans RA, 9-Cis trans RA en 13-Cis trans RA door het in de cel

“Vitamine A (retinol) is een in vet oplosbare vitamine en heeft een lipidedrager nodig om opgenomen te worden.”

te brengen wanneer de behoefte in de gastheer toeneemt, zoals bij een acute infectie. Deze actieve derivaten van retinol mediëren de synthese van Type-I IFN, de krachtigste antivirale bemiddelaar van de gastheerafweer, via nucleaire retinoïnezuurreceptoren (RAR en RXR). Gesynthetiseerd Type-I IFN (α en ) verwijdert het virus uit het lichaam door het cellulaire en humorale immuunsysteem te versterken. Het maakt ook de ontwikkeling van een permanente immuunrespons tegen het virus mogelijk. Vitamine A mag eigenlijk de definitie verdienen van ‘groeifactor’ of ‘hormoon A’, wat de benaming was toen het voor het eerst werd ontdekt. Het belangrijkste is dat we, voor velen, een nieuwe en eenvoudige optie hebben voor de behandeling van COVID. Zo wordt in dit artikel de hypothese gebezigd dat een grotere behoefte aan endogeen retinol door COVID een zogenaamd retinol depletiesyndroom (Retinoic Acid Depletion Syndrome” (RADS) veroorzaakt en dat dit mede een cytocinestorm kan uitlokken (Sarohan AR., 2020).

Wat laten een paar onderzoeken zien als het gaat om de inzet van vitamine A bij SARS-COV-2?

Daar er eigenlijk geen direct onderzoek met COVID-patiënten was gedaan, is in een multicenterstudie verder gekeken. Hierbij waren 40 mensen gehospitaliseerd in Münster en Steinfurt in Duitsland met aangetoonde SARS-COV-2 infectie tussen maart en juni 2020. De ernst van de ziekte werd gedefinieerd als kritiek (aanwezigheid van acute respiratory distress syndrome [ARDS]; n = 22), ernstig (waarbij zuurstofsuppletie nodig is; n = 9) of matig (er was geen ARDS aanwezig en geen zuurstofsuppletie vereist; n = 9). ARDS werd gediagnosticeerd volgens de Berlin-definitie (bilaterale opaciteiten op thoraxfoto, uitsluiting van andere oorzaken van respiratoire insufficiëntie. COVID-19-patiënten werden ingedeeld op basis van hun toestand op het moment van bloedafname. Binnen de eerste 24 uur na opname werd één bloedmonster per patiënt afgenomen.

Daarnaast werden 91 personen met een laboratorium bevestigde SARSCoV-2-infectie, die hersteld waren van een infectie, gecontacteerd voor donatie van bloedplasma. Het bloedmonster werd genomen na herstel van de ziekte. Hiervan werden er 47 handmatig geselecteerd om overeen te komen met de leeftijd en het geslacht van de opgenomen patiënten. Deze groep patiënten had slechts matige symptomen en ziekenhuisopname was niet nodig. Vitamine A, zowel vrije/ongebonden vitamine A als vitamine A gebonden aan retinol bindend eiwit (RBD), werden gemeten. Vitamine A-waarden werden gegeven in mg/L. Voor verdere analyse werden de deelnemers in twee groepen verdeeld (Groep 1: vitamine A-plasmaspiegels ≥ 0,2 mg/L; Groep 2: vitamine A-plasmaspiegels < 0,2 mg/L) volgens internationale richtlijnen voor vitamine A-tekort van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO, klinisch relevante nutritionele vitamine A-deficiëntie gedefinieerd als vitamine A-plasmaspiegels < 0,2 mg/L). Verder werd gekeken naar de klinische laboratoriumbeoordeling en volledige bloedtelling en niveaus van D-dimeer, creatinine, C-reactief proteïne (CRP), albumine, lactaatdehydrogenase (LDH), pseudocholinesterase (PCHe), ferritine, leuco’s en lymfo’s en alanine-aminotransferase (ALT). SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) werd bepaald op de dag van de laboratoriummeting en gebruikt om de fysiologische toestand van gehospitaliseerde patiënten te karakteriseren.

In de totale studiegroep (n = 87) correleerden verlaagde vitamine A-plasmaspiegels significant met verhoogde niveaus van de ontstekingsmarkers C-reactief proteïne (r = −0,54, p < 0,001) en relatief aantal lymfocyten (r = 0,43, p < 0,001), verlaagde albuminespiegels (r = 0,65, p < 0,001) correleerde significant met verlaagde vitamine A-plasmaspiegels. Verhoogde niveaus van levermarkers (AST: r = -0,22, p < 0,05; gamma-GT: r = -0,29, p < 0,01) correleerden ook significant met verlaagde vitamine A-spiegels. Verlaagde vitamine A-spiegels waren geassocieerd met verminderde pseudocholinesterase (PCHe) -spiegels als een parameter van de synthesecapaciteit van de lever (r = 0,53, p<0,001). Er zijn wel wat tekortkomingen in de studie waardoor je niet mag spreken over causaliteit. Het is onder andere bekend dat de leversynthese van RBP wordt verminderd na acutefasereacties in termen van prioritering van de lever voor de synthese van acutefase-eiwitten zoals CRP en ferritine (Tepasse, Phil Robin et al., juni 2021).

Vitamine A draagt verder bij om de mucosale barrières van het aangeboren immuunsysteem in stand te houden. Een belangrijk

“Aangezien vitamine A de virale replicatie kan remmen door de upregulatie van de aangeboren immuniteit, lijkt het erop dat vitamine A veelbelovend kan zijn in de preventie en behandeling van longinfecties die voortkomen uit COVID-19. ”

verdedigingsmechanisme om ongewenste binnendringers buiten te houden. Vitamine A-deficiëntie (VAD) verhoogt de infectiegevoeligheid voor luchtweg- en gastro-intestinale infecties. VAD resulteert ook in een verminderde of veranderde respons van T- en B-cellen op een verscheidenheid aan pathogenen, ontregelde ontwikkeling van type IFN en veranderingen in het aantal en de functie van de aangeboren immuunpopulatie, inclusief monocyten, NK-cellen en DC-subsets. In het bijzonder vermindert VAD de door Th2-cellen aangestuurde antilichaam-gemedieerde reacties, hoewel sommige aspecten van Th1 en Th17 gemedieerde immuniteit ook worden verminderd. Verder is vitamine A belangrijk voor de vorming van humoraal IgA.

Serumretinol is omgekeerd geassocieerd met de serumconcentratie van interleukine-6, de belangrijkste regulator bij de inductie van de acutefaserespons. Genetische studies wezen op een significant verminderd ontstekingsmilieu in de geïnfecteerde longen van VAD-kalveren, met veranderingen in Th1- en Th17-immuunresponsen en abnormale mucineproductie. Bij kippen die een licht vitaminearm dieet kregen, was het risico op infectie met het infectieuze bronchitisvirus, een soort coronavirus, groter dan bij kippen die een dieet kregen dat goed was voor vitamine A.

Vitamine A bleek effectief te zijn bij mazelen-geassocieerde longontsteking bij kinderen. Aangezien vitamine A de virale replicatie kan remmen door de upregulatie van de aangeboren immuniteit, lijkt het erop dat vitamine A veelbelovend kan zijn in de preventie en behandeling van longinfecties die voortkomen uit COVID-19. Vanwege mogelijke nadelige effecten moeten vitamine A-supplementen juist worden toegediend aan mensen met aanwijzingen voor VAD (Ross et al., 2011)(Ebrahimza et al., 2021).

Het metabolisme van retinol wordt uitgevoerd door de cytochroom P450 (CYP26)-enzymen. SNP Affecting Status zover bekend is rs6564851 (BCO1) en dit geldt alleen voor carotenoiden.

Bioinformatica-bevindingen geven aan dat tot de werkingsmechanismen van vitamine A tegen SARS-CoV-2 de verrijking van de immuunreactie, de remming van de ontstekingsreactie en biologische processen met betrekking tot reactieve zuurstofsoorten (ROS) behoren. In dit onderzoek analyseerde en identificeerde men 393 SARS-CoV-2geassocieerde genen uit de Genecard- en OMIM-datasets. Bovendien werden 122 vitamine A farmacologische actiegenen geïdentificeerd na gegevenscorrectie met behulp van de UniProt-tool. Dit noemen we ook wel ‘silico pharmacology’, een methode die het gebruik van databases, kwantitatieve structuur-activiteitsrelaties, farmacoforen, homologiemodellen en andere moleculaire modelleringsbenaderingen, machine learning, datamining, netwerkanalysetools en data-analysetools omvatten, die door een computer wordt gebruikt.

Er werd een KEGG-pathway-analyse uitgevoerd om het mogelijke mechanisme dat ten grondslag ligt aan de anti-SARS-CoV-2-rol van vitamine A, beter te begrijpen. De KEGG-routekaart is een moleculair interactie/reactienetwerkdiagram weergegeven in termen van de KEGG Orthologie (KO) groepen, zodat experimenteel bewijs in specifieke organismen kan worden gegeneraliseerd naar andere organismen door middel van genomische informatie. Elke kaart wordt handmatig getekend met de interne software KegSketch, die het KGML+-bestand genereert. De resultaten benadrukten dat vitamine A een reeks signaalroutes zou kunnen reguleren die verband houden met virale infecties, zoals het humaan cytomegalovirus, influenza A, Kaposisarcoom-geassocieerd herpesvirus, humaan immunodeficiëntievirus 1, hepatitis C, Epstein-Barr en humaan papillomavirus. Zeven kerndoelen van vitamine A tegen COVID-19 werden erkend. Dit zijn MAPK1 (mitogeen-geactiveerd proteïnekinase 1), IL-10 (interleukine 10), EGFR (epidermale groeifactorreceptor), ICAM1 (intercellulair adhesiemolecuul 1), MAPK14 (mitogeen-geactiveerd proteïnekinase 14), CAT (catalase) en PRKCB (eiwitkinase-C). Hiermee wordt gezien dat vitamine A een potente behandelingsoptie kan inhouden (Li Rong, 2020). Bovendien is gemeld dat vitamine A door COVID-19 veroorzaakte bijwerkingen op het angiotensinesysteem kan minimaliseren en medicatiegerelateerde bijwerkingen kan minimaliseren (Stephensen CB, jan 2021).

Europese dagbehoeften

De Europese vitamine A PRI’s (population reference intakes) voor volwassenen zijn vastgesteld op 650 g RE/ dag (RE staat voor retinol equivalent) voor vrouwen en 750 μg RE/dag voor mannen, terwijl de UL (upper limit) is vastgesteld op 3000 RE/dag. Maar PRI’s verschillen afhankelijk van andere factoren, waaronder leeftijd, geslacht en fysiologische kenmerken. Vereisten en UL zijn lager voor kinderen en zuigelingen en PRI’s, maar niet de UL, maar

zijn hoger voor zwangeren (700 g RE/ dag) en voor vrouwen die borstvoeding geven (1300 μg RE/dag). Uit de innamegegevens per land blijkt dat Spanje in vergelijking met de andere geanalyseerde landen een land is dat het minste aan de vereiste vitamine A PRI (innamebehoefte van de bevolking aan vitamine A) voldoet (77,2%). Na Spanje, bevinden België en Finland zich op de op een na laagste positie wat betreft vitamine A PRI. Ondertussen laten Duitsland (256%) en Portugal (210%) in deze context de beste cijfers zien. In dit geval, met uitzondering van Finland, zijn landen met een suboptimale vitamine A-status gecorreleerd (hoewel niet significant) met hun COVID-19-incidentie en mortaliteit (Galmés, Sebastià,2020).

Voor Nederland weten we vanuit Voedsel Consumptie Peilingen dat vitamine A altijd aan de lage kant is en suppletie dus wel degelijk zin heeft. Met name extra aandacht voor 14-18 jarigen (https://www.wateetnederland. nl/resultaten/vitamines-en-mineralen/ normen - geraadpleegd op 31-8-21).

Veiligheid

Voor volwassenen wordt vitamine A als veilig beschouwd bij doses tot 10.000 IU per dag. Bij langdurig gebruik van hogere doses neemt het risico op bijwerkingen toe.

Deficiëntie

Deficiënties ontstaan vaak door verminderde voedselinname, verminderde opname in de darmen, verhoogde vitamine-uitscheiding, verstoord vitaminegebruik of verhoogde metabolische vereisten van vitamine A.

Symptomen deficiëntie

• Oogproblemen: nachtblindheid en droge ogen. • Broze nagels, dof haar, vroegtijdig grijs worden. • Ademhalingsklachten (COPD). • Droge schilferige huid, acne. • Parkinson. • Verminderde immuun activiteit (recidiverende virale infectieziekten). • Onvruchtbaarheid. • Slechte toestand van het gebit (tandvlees, cariës, groeiproblemen, glazuur). • Als gevolg van een vetmalabsorptie (al dan niet als gevolg van een deficiëntie van het pancreasenzym) wordt voedingsvet niet voldoende afgebroken om de (vetoplosbare) vitamine A op te lossen en op te nemen.

Vitamine A-tekort gaat ook vaak gepaard met een zinktekort (zink is noodzakelijk voor RBP (retinol bindend proteïne) dat vitamine A transporteert.

Voedingsbronnen

Lever, vlees en vleeswaren, boter, margarines (verrijkt), melk- en melkproducten, kaas, eidooier, vette vis, levertraan zijn voedingsbronnen voor vitamine A. Tevens zijn dit de plantaardige producten met voornamelijk bètacaroteen: wortelen, gele en oranje gekleurde vruchten zoals mango, rode peper, groene groenten zoals spinazie, zoete aardappel en koolsoorten.

Conversie

In de laatste editie van de Nederlandse voedingsmiddelentabel (NEVO 2006) is bij de berekening van het gehalte aan vitamine A uit plantaardige voedingsmiddelen voor bètacaroteen een factor 1:12 gebruikt en voor de overige carotenoïden 1:24. Dat betekent dat 1 mcg vitamine A gelijk is aan 12 mcg bètacaroteen of 24 mcg van een andere carotenoïde. Tegenwoordig worden de microgrammen uitgedrukt als retinol activiteitsequivalenten (RAE). Er zijn grotere hoeveelheden carotenoïden nodig om de activiteit van retinol te evenaren.

1 RAE = 1 μg retinol = 12 μg bètacaroteen = 24 μg alfacaroteen of bèta-cryptoxanthine

Soms wordt de oude notering van RE (retinolequivalenten) nog gebruikt. De omrekening is dan als volgt: 1 RAE = 3.33 IE retinol 1 IE vitamine A-activiteit = 0,3 μg retinol = 3.6 μg bèta-caroteen = 7.2 μg alf-caroteen of bèta-cryptoxanthine (Reader micronutriënten deel 1, Ortho Linea, 2020).

Doseringen

Over doseringen bij COVID is weinig bekend. Het streven is altijd om een goede status te hebben aangaande serumniveaus. We weten vanuit ervaring dat, als je met virale aandoeningen te maken hebt, je hoog moet doseren. Een dagdoses van 10.000 – 50.000 eenheden is aangewezen. Wil je dit veilig doen, dan is het altijd verstandig om eventuele toxiciteit tegen te gaan door gelijktijdig vitamine E te suppleren. In dit geval 100 -1000 IE per dag (let op bij coumarine derivaten boven de 400 IE). We hebben te maken meteen maximale dosering per eenheid volgens NL-wetgeving van 4000 IE per capsule of tablet.

“We weten vanuit ervaring dat, als je met virale aandoeningen te maken hebt, je hoog moet doseren.”

Jan Blaauw is orthomoleculair en natuurgeneeskundig therapeut bij Praktijk Blaauw.

Hij is tevens oprichter en hoofddocent van het opleidingsinstituut Ortho Linea.