Spiermassametingen bij patiënten met chronische lymfatische leukemie

Boone

Lotte Boone is vierdejaars geneeskundestudent aan het Erasmus MC. Onder begeleiding van Lina van der Straten (promovendus) en Mark-David Levin (hematoloog) deed ze haar masteronderzoek bij de afdeling Interne

Geneeskunde van het ASz

Vierdejaars geneeskundestudent Lotte Boone deed bij de afdeling Interne Geneeskunde onderzoek naar de meerwaarde van spiermassametingen bij niet-fitte patiënten met chronische lymfatische leukemie. Wij vroegen Lotte naar de belangrijkste bevindingen van haar masteronderzoek.

Kun je een beschrijving geven van je onderzoek?

“Mijn onderzoek is relevant voor patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL), de meest voorkomende vorm van leukemie in de Westerse wereld. In Nederland zijn er zo’n 800-1000 nieuwe diagnoses per jaar (1). Het betreft een ziekte van ouderen, de diagnose wordt gesteld bij een gemiddelde leeftijd van 69 jaar. De ziekte wordt als ongeneeslijk beschouwd. Daarom wordt behandeling pas gestart bij een actieve ziekte, die wordt gedefinieerd bij de aanwezigheid van B-symptomen (koorts, gewichtsverlies en/of nachtzweten), een progressieve toename van de witte bloedcellen, een significante toename van de omvang van de lymfeklieren of extranodale organen, auto-immuun fenomenen of het ontstaan van een tekort aan één of meerdere bloedcellen (cytopenieën) door verdringing van het beenmerg2. Als er sprake is van een behandelindicatie wordt de keuze van de behandeling bepaalt door een aantal (genetische) factoren: de aanwezigheid van TP53-afwijkingen betreffende een deletie van de korte arm van chromosoom 17 en/of een mutatie in het TP53-gen, de mutatiestatus van het zware immuunglobulineketen gen (IGHV) en de fitheid van de patiënt (zie Figuur 1)2

Deze laatste factor - fitheid - is belangrijk voor ons onderzoek. Op dit moment zijn er geen criteria die bepalen of een patiënt valt onder de noemer ‘fit’ of ‘niet fit’. Als gevolg hiervan wordt deze beslissing vaak genomen op basis van het ‘onderbuikgevoel’ van de behandelde hematoloog.

Uit oncologische studies blijkt dat spiermassa en spierdensiteit voorspellers zijn voor toxiciteit, progressievrije overleving en de totale overleving3. Daarnaast blijkt uit een onderzoek dat verricht is in ons ziekenhuis, dat de combinatie van een lage spiermassa en een lage spierdensiteit een negatieve voorspeller is voor de totale overleving, onafhankelijk van co-morbiditeiten en lymfoomspecifieke kenmerken4

Onderzoek naar de relevantie van (metingen van) spiermassa en spierdensiteit is tot op heden niet verricht bij CLL-patiënten. Daarnaast is er beperkt onderzoek verricht naar het verloop van de spiermassa tijdens behandeling met chemoimmunotherapie en doelgerichte therapie. Het doel van dit onderzoek is dus om de meerwaarde van spiermassametingen te onderzoeken bij patiënten met CLL. We willen weten of een lage spiermassa en/of spierdensiteit voorspellend is voor een kortere progressievrije overleving bij patiënten die behandeld zijn met chemoimmunotherapie en doelgerichte therapie. Ook willen we onderzoeken of spiermassameting gebruikt kan worden als een objectievere maat voor de fitheid van CLL-patiënten.”

Welke patiëntenpopulatie heb je voor je onderzoek gebruikt?

“We hebben gebruik gemaakt van twee prospectieve multicentrische klinische studies, namelijk de HOVON 109 en de HOVON 139.

Beide studies zijn opgezet voor niet-fitte CLL-patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemoimmunotherapie met fludarabine cyclophosphamide en rituximab (FCR). In de HOVON 109 werden de patiënten behandeld met een combinatie van chemoimmunotherapie (chloorambucil met rituximab) en een immuun-modulator (lenalidomide) (zie Figuur 2). In de HOVON 139 werden de patiënten behandeld met doelgerichte therapie (venetoclax) in combinatie met immuuntherapie gericht tegen CD20 (obinutuzumab) (zie Figuur 3). Wij hebben deze studies gekozen omdat we dan ook onze secundaire vraag konden beantwoorden, namelijk die over het verloop van spiermassa bij patiënten en de verschillende behandelingen. Tevens was het voordeel van deze studies dat er routinematig op meerdere momenten tijdens de behandeling CT-scans gemaakt zijn die noodzakelijk zijn voor de spiermassa-analyses.”

Hoe hebben jullie de spiermassa-metingen precies uitgevoerd?

“In beide studies zijn er op meerdere momenten protocollaire CTscans verricht (zie ook Figuur 2 en 3). Deze CT-scans zijn initieel gemaakt voor de response analyse, maar we hebben ze ook gebruikt voor de spiermassa-metingen. Mijn onderzoeksbegeleider, Lina van der Straten, heeft alle CT-scans verzameld. Deze scans hebben we vervolgens met behulp van de collega’s van de afdeling Radiologie laten visualiseren. Met het programma Dicom Viewer hebben we vervolgens de coupe van de derde lumbale wervel (L3) geïsoleerd. Uit eerder onderzoek blijkt namelijk dat de spiermassa op dit niveau representatief is voor de spiermassa in het gehele lichaam12, 13. Deze L3-coupe hebben we vervolgens ingeladen in het programma SlicoOmatic. Dit programma maakt het mogelijk om handmatig de spiermassa in te kleuren, en ondersteunt deze kleuring op basis van de densiteit van het weefsel (zie Figuur 4). Spiermassa kenmerkt zich door een densiteit van -29 tot +150 Hounsfield Units (HU) en het programma ondersteunt dus alleen de kleuring van een dergelijk weefsel. De verkregen resultaten betreffen het spiermassaoppervlak (Skeletal Muscle crosssectional Area, SMA) en de spierdensiteit (Muscle Radiation

Attenuation, MRA). De SMA hebben we vervolgens gecorrigeerd voor lengte en gewicht om zo een index te krijgen voor de spiermassa (Skeletal Muscle Index, SMI). Vervolgens hebben we twee categorieën gemaakt voor de spiermassa en de spierdensiteit, waarbij we patiënten hebben ingedeeld in een lage spiermassa/densiteit en een normale spiermassa/densiteit5.”

Wat zijn de belangrijkste resultaten van het onderzoek?

“In totaal hebben we 41 patiënten geïdentificeerd met een lage spiermassa. Een lage spierdensiteit was aanwezig in 31 patiënten. Er was geen verschil in de SMI en de MRA bij aanvang van de behandeling. Ook konden we geen patiëntkarakteristieken identificeren die gecorreleerd waren met een lage spiermassa en/of een lage spierdensiteit. Tijdens de behandeling werden er geen significante verschillen geobjectiveerd in de spiermassa en de spierdensiteit. De progressievrije overleving en totale overleving was gelijk voor patiënten met een normale en een lage spiermassa. Een lage spierdensiteit bleek echter wel geassocieerd te zijn met een slechtere totale overleving (zie Figuur 5). Het prognostisch ongunstige effect van een lage spierdensiteit was alleen aanwezig in de HOVON 109 (zie Figuur 5) en niet in de HOVON 139 (zie Figuur 5). Mogelijk hebben patiënten met een lage spierdensiteit dus meer baat bij een behandeling met doelgerichte therapie (HOVON 139), omdat hun uitkomsten slechter zijn na behandeling met chemoimmunotherapie (HOVON 109)”

Wat zijn de beperkingen van dit onderzoek?

“Het aantal patiënten in beide studies is laag (er waren slechts 63 patiënten geïncludeerd in de HOVON 109 en 69 in de HOVON 139). Als gevolg hiervan hebben we ook weinig patiënten kunnen identificeren met een lage spiermassa en/of een lage spierdensiteit. Dit zorgde voor een powerprobleem, waardoor we geen multivariabele analyse konden verrichten. Daarnaast hebben we gebruik gemaakt van verschillende studies met een andere followup tijd, dit compliceerde de interpretatie van de resultaten. Zo kunnen we bijvoorbeeld op basis van deze resultaten niet stellen dat een lage spierdensiteit prognostisch ongunstig is voor patiënten die behandeld zijn met doelgerichte middelen.”

Zijn er nog vervolgstappen?

“Onze bevindingen willen we graag opschrijven in een wetenschappelijke publicatie. Daarnaast zijn er ook allerlei geriatrische parameters verzameld in de HOVON 139, onder andere over comorbiditeiten, voedingsstatus (MNA), cognitie (MMSE), emotie (GDS), loopsnelheid en handknijpkracht. Deze geriatrische kenmerken van CLL-patiënten willen we ook graag in kaart brengen. Mogelijk dat er ook nog een koppeling te maken valt met de spiermassametingen en de geriatrische kenmerken van de patiënt.”

Wat heb je geleerd van je periode als masteronderzoeker?

“Voor mijn onderzoek was ik nog niet bekend met het ziekteverloop bij CLL. Daarover heb ik dus veel nieuwe kennis opgedaan. Verder was ook mijn kennismaking met statistiek van grote waarde en heb ik ervaring opgedaan met statistische programma’s zoals

SPSS en R.”

Referenties

1. van der Straten L, Levin M-D, Visser O, Posthuma EFM, Doorduijn JK, Kater AP, et al. Survival continues to increase in chronic lymphocytic leukaemia: a population-based analysis among 20 468 patients diagnosed in the Netherlands between 1989 and 2016. British Journal of Haematology. 2020 Jan;189(3):574-7.

2. Raa DGT, van der Straten L, van Gelder M, Kersting S, Levin MD, Mous R, et al. Diagnosis, treatment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia: recommendations of the Dutch HOVON CLL working group. Leuk Lymphoma. 2022:1-14.

3. Rier HN, Jager A, Sleijfer S, Maier AB, Levin M-D. The prevalence and prognostic value of low muscle mass in cancer patients: a review of the literature. The oncologist. 2016;21(11):1396.

4. Rier HN, Kharagjitsing H, van Rosmalen J, van Vugt J, Westerweel PE, de Jongh E, et al. Prognostic impact of low muscle mass and low muscle density in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2020;61(7):1618-26.

5. van Vugt JL, van Putten Y, van der Kall IM, Buettner S, D’Ancona FC, Dekker HM, et al. Estimated skeletal muscle mass and density values measured on computed tomography examinations in over 1000 living kidney donors. European journal of clinical nutrition. 2019;73(6):879-86.