Международные обзоры; клиническая практика и здоровье 1, 2020 by Издательство ЮпокомИнфоМед

Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

ISSN 2311–3596

ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ В ЭЛЕКТРОННЫЙ ЖУРНАЛ ISSN 2311–3596

Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ Международный мультимедийный электронный ежемесячный научно-практический и информационно-аналитический журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» (далее «МО») предлагает активное сотрудничество. Журнал «МО» издается в дополнение к широко известным с середины 90-х годов периодическим изданиям «Медицинские новости» и «Современная стоматология», учредителем и издателем которых является издательское предприятие «ЮпокомИнфоМед». Мультимедийный электронный журнал «МО» позволяет публиковать полноцветные статьи со звуковым сопровождением (музыка, вступительное слово автора, руководителя центра), слайд-шоу, видеоролики, анимацию. Среди научных журналов медицинского профиля в странах СНГ нет аналогов, подобных нашему изданию. Мультимедийные возможности позволяют принципиально по новому представить результаты исследований в клинической медицине, особенно в стоматологии, кардиохирургии, дерматологии, нейрохирургии, онкологии, гинекологии, офтальмологии и т.д. В медицинских научных журналах наконец-то появилась возможность показать объекты исследования в цвете, объеме, движении и со звуком. Это революционно новый подход к передаче знаний и навыков, повышению квалификации и обучению с помощью научных журналов, которые становятся «живыми» и получают второе рождение.  Главные преимущества электронного журнала «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье»  Удобство: в сети Интернет формируется полнотекстовая библиотека опубликованных научных работ, с каждой из которых можно ознакомиться в удобное время, а также поделиться ссылкой в социальных сетях с коллегами.  Эффективность: доступен в базах научных электронных библиотек eLIBRARY.ru и КиберЛенинка (число просмотров статей в 2019 году составило 348 484, скопировано – 73 878 статей, индекс Хирша – 7); находится в свободном доступе в Интернете, возможность рассылки по реестру электронных адресов.  Практичность: электронный журнал можно читать в режиме листания страниц на любом носителе (компьютер, планшет, смартфон), показывать на экране в аудитории, размещать видеоролики и статьи со звуком, в том числе иллюстрации в режиме слайд-шоу.

ISSN 2311–3596

клиническая практика и здоровье

СОДЕРЖАНИЕ

2020

международный мультимедийный электронный научно-практический и информационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения

СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ БЕЛОРУССКОЙ И МИРОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ И ПРАКТИКИ

Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

Издается в Республике Беларусь с 2013 г. Учредитель: Частное издательское унитарное предприятие ЮпокомИнфоМед

Главный редактор Шарабчиев Ю.Т. Редакционная коллегия Пересада О.А. д.м.н. (председатель) Бова А.А. д.м.н. Ластовка А.С. к.м.н. Манак Т.Н. д.м.н. Михайлов А.Н. д.м.н. Мохорт Т.В. д.м.н. Пономарев В.В. д.м.н. Смирнова Л.А. д.м.н. Титов Л.П. д.м.н. Ушакова Л.Ю. к.м.н. Шаковец Н.В. д.м.н. Шусталик М.В. (отв. секретарь) Эйсмонт О.Л. д.м.н. Ясевич Т.В.

Периодичность – 1 раз в три месяца Адрес для переписки: 220004, Минск, ул. Короля, 51-22. Тел. (017) 200-07-01, моб. (029) 695 94 19 (Velcom) Еmail: mo2013@tut.by www.mednovosti.by Для сведения Рукописи рецензируются независимыми специалистами C информацией «К сведению авторов» можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются Дата выхода в свет 05.06.2020 г. Распространяется по подписке среди врачей и ученых медиков Электронная подписка на сайте www.mednovosti.by © «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», 2020

Василевский И.В. Взаимодействие лекарство – ген и фармакологический ответ Светлицкая О.И., Канус И.И. Пути решения проблемы отлучения от искусственной вентиляции легких Новиков Д.К., Аляхнович Н.С., Выхристенко Л.Р., Величинская О.Г., Минина Е.С., Ищенко О.В., Новиков П.Д., Семенова И.В., Титова Н.Д., Янченко В.В., Щурок И.Н. Аллергия: инновации представлений, диагностики, лечения и подготовки врачей

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

Пристром А.М. Роль фолатов в сердечнососудистой профилактике: современное состояние проблемы

ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ

Трисветова Е.Л. Невропатическая боль: диагностика, выбор медикаментозной терапии и тактика врача общей практики

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

Взаимодействие лекарство – ген и фармакологический ответ Василевский И.В., доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии Белорусского осударственного медицинского университета, Минск

Vasilevski I.V. Belarusian State Medical University, Minsk

Drug – gene interaction and pharmacotherapeutic response Резюме. Несмотря на значительные достижения современной медицины и фармации, внедрение огромного количества новых лекарственных средств, повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии остаются актуальными вопросами реальной врачебной практики. На помощь в решении данного вопроса приходит новая наука – молекулярная медицина. В рамках этого направления в настоящее время активно разрабатываются технологии, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности до начала их применения. Этот подход получил название «персонализированная медицина». В статье на основании многочисленных литературных данных представлен анализ практического использования возможностей клинической фармакогенетики и фармакогеномики при лечении кислотозависимых заболеваний, а также бронхиальной астмы. Подчеркивается важное положение о том, что персонализированная медицина – это, прежде всего, индивидуальный (фармакогенетический) подход к применению лекарственных средств, а фармакотерапевтический ответ зависит от взаимодействия лекарства и генетической характеристики пациента. Указывается, что персонализированная медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит практическое применение новых молекулярных технологий для совершенствования оценки предрасположенности к болезням, их профилактики и лечения. Ключевые слова: персонализированная медицина, фармакогенетика, фармакогеномика, клиническая фармакология, фармакотерапевтический ответ, кислотозависимые заболевания, бронхиальная астма. Summary. Despite the significant achievements of modern medicine and pharmacy, the introduction of a huge number of new drugs, increasing the effectiveness and safety of drug therapy remain relevant issues of real medical practice. To help in solving this issue comes a new science – molecular medicine. In the framework of this area, technologies are currently being developed that allow individualizing the choice of drugs and their dosage regimens, the prognosis of their effectiveness and safety, before their use. This approach is called «personalized medicine». Based on numerous literature data, the article presents an analysis of the practical use of the possibilities of clinical pharmacogenetics and pharmacogenomics in the treatment of acid-dependent diseases, as well as bronchial asthma. The important point is emphasized that personalized medicine is, first of all, an individual (pharmacogenetic) approach to the use of drugs, and the pharmacotherapeutic response depends on the interaction of the drug and the genetic characteristics of the patient. It is indicated that personalized medicine is a new doctrine of modern healthcare, based on the practical application of new molecular technologies to improve the assessment of susceptibility to diseases and their prevention and treatment. Keywords: personalized medicine, pharmacogenetics, pharmacogenomics, clinical pharmacology, pharmacotherapeutic response, acid-dependent diseases, bronchial asthma.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

тремительное развитие и внедрение новых технологий в медицинскую практику характеризуется как значительный прорыв в познании и расширении возможностей человека. Тем не менее, несмотря на значительные достижения современной медицины и фармации, внедрение огромного количества новых лекарственных средств (ЛС), повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии остаются актуальными вопросами. Как указывает профессор Д.А. Сычев [1], на помощь в решении данного вопроса приходит новая наука – молекулярная медицина. Цитируемый автор, ведущий специалист по данной проблеме, констатирует тот факт, что в настоящее время активно разрабатываются технологии, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности, до начала их применения. Этот подход получил название «персонализированная медицина» [1–3]. Мы являемся свидетелями того, что доктрина доказательной медицины, сыгравшая огромную роль в совершенствовании оказания медицинской помощи, трансформируется в доктрину персонализированной медицины, предполагающей применение методов направленного индивидуального лечебно-диагностического воздействия на пациента с учетом его генетических, 8

физиологических, биохимических и других особенностей. Основное направление персонализированной медицины – фармакогенетика. Это изучение генетической зависимости действия ЛС на организм пациента, оптимизирование и персонализация профилактики и лечения, избежание нежелательных побочных эффектов через выявление индивидуальных особенностей организма [4–6]. Важным инструментом персонализированной медицины является изучение биомаркеров [7]. В клинической медицине широко используются биологические маркеры (БМ), являющиеся индикаторами биологических и патобиологических процессов [8–10]. Как указывает академик РАН, профессор А.Г. Чучалин, проблема изучения БМ при патологии охватывает широкие области знаний: от скрининга, стратификации рисков, диагностического процесса, оценки степени тяжести заболевания, контроля над течением болезни, до идентификации фенотипов с той или иной патологией, что позволяет оптимизировать лечение пациентов с позиций персонифицированной терапии [11]. Для исследования роли БМ используют различный биологический материал, при этом изучение форменных элементов крови, ферментов, гормонов, других биохимических субстратов традиционно является широко применяемым в научно-практиче-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики Таблица 1. Типичные субстраты основных изоферментов цитохрома Р450 (цитировано по [21] и [22] с модификацией автора) Изофермент цитохрома Р450

Субстрат

CYP1A2

Клозапин, кофеин, парацетамол, теофиллин, фенацетин, R-варфарин, амитриптилин, верапамил, галоперидол, диазепам, зилеутон, имипрамин, метадон, напроксен, ондансетрон, пропафенон, пропранолол, ретиноиды, ритонавир, тамоксифен, эстрадиол, нортриптилин

CYP2C9

Гексобарбитал, зидовудин, лозартан, парацетамол, тестостерон, толбутамид, фенитоин, целекоксиб, S-варфарин, амитриптилин, глимепирид, диклофенак, зафирлукаст, зилеутон, ибупрофен, имипрамин, индометацин, карведилол, мефенамовая кислота, пироксикам, ритонавир, силденафила цитрат, сульфаметоксазол, торасемид

CYP2C19

Гексобарбитал, диазепам, зидовудин, омепразол, пантопразол, тестостерон, фенитоин, R-варфарин, S-варфарин, вальпроат, имипрамин, лансопразол, мефенитоин, пропранолол, ритонавир

CYP2D6

Галоперидол, декстрометорфан, кодеин, метопролол, нортриптилин, парацетамол, правастатин, пропафенон, алпренолол, амитриптилин, амфетамин, бисопролол, гидрокортизон, донепезил, имипрамин, индинавир, карведилол, клозапин, лабеталол, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, морфин, нортриптилин, ондансетрон, пароксетин, пропранолол, рисперидон, ритонавир, ропивакаин, селегилин, сертралин, спартеин, тимолол, тиоридазин, трамадол, фенфлурамин, фенформин, флекаинид, флувоксамин, флуоксетин, хлорпромазин, энкаинид

CYP3A4

Алпразолам, аторвастатин, винкристин, галотан, гидрокортизон, зидовудин, карбамазепин, кодеин, кортизол, кофеин, лидокаин, ловастатин, мидазолам, нифедипин, парацетамол, такролимус, тамоксифен, тестостерон, фенитоин, циклоспорин А, циклофосфамид, эритромицин, R-варфарин, S-варфарин, азитромицин, алкалоиды спорыньи, алфетанил, амиодарон, амитриптилин, амлодипин, анастрозол, астемизол, буспирон, бусульфан, верапамил, винбластин, галоперидол, глибенкламид, гранисетрон, дапсон, дексаметазон, декстрометорфан, диазепам, дизопирамид, дилтиазем, доксорубицин, зилеутон, имипрамин, индинавир, исрадипин, итраконазол, каннабиноиды, кетоконазол, кларитромицин, клиндамицин, кломипрамин, клоназепам, кодеин, кокаин, лансопразол, лозартан, лоратадин, метадон, мибефрадил, миконазол, нелфинавир, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, ондансетрон, пероральные контрацептивы, паклитаксел, правастатин, преднизон, прогестерон, пропафенон, ретиноиды, ритонавир, рифабутин, рифампин, ропивакаин, саквинавир, салметерол, сертралин, силденафила цитрат, симвастатин, таксол, темазепам, теофиллин, терфенадин, тестостерон, триазолам, фексофенадин, фелодипин, фентанил, финастерид, флуконазол, флутамид, хинидин, хинин, хлорпромазин, хлорфенирамин, эстрадиол, этопозид, этосуксимид

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики Таблица 2. Индукторы основных изоферментов цитохрома Р450 [23] Изофермент цитохрома Р450

Сильные индукторы

Умеренные индукторы

Слабые индукторы

CYP1A2

–

Монтелукаст, фенитоин, табачный дым

Омепразол, фенобарбитал, морицизин

CYP2C9

–

Карбамазепин, рифампицин

Апрепитант, бозентан, фенобарбитал, экстракт зверобоя

CYP2C19

–

Рифампицин

Артемизинин

CYP2D6

Индукторы не выявлены

CYP3A4

Авасимиб, карбамазепин, рифампицин, фенитоин, экстракт зверобоя

Бозентан, модафинил, нафцилин, этравирин, эфавиренз

Апрепитант, армодафинил, пиоглитазон, преднизолон, рефинамид, экстракт эхиноцеи

ской медицинской деятельности [11, 12]. Следует констатировать тот факт, что биомаркеры, признанные эффективными у взрослых, часто экстраполируются на детскую популяцию без учета отличия патогенеза, фенотипических особенностей клиники заболеваний и результата фармакотерапевтического ответа при лечении того или иного заболева-

ния [13, 14]. Перспективным направлением по оптимизации проводимой фармакотерапии и у взрослых, и у детей является фармакогенетический подход к применению лекарственных средств [15, 16]. Большинство ЛС, попадая в организм человека, подвергаются метаболизму – биотрансформации, в ходе которой происходит изменение фармакологической активности

Таблица 3. Ингибиторы основных изоферментов цитохрома Р450 [17, 18] Изофермент цитохрома Р450

Ингибиторы основных изоферментов цитохрома Р450

CYP1A2

Ципрофлоксацин, флувоксамин

CYP2C9

Флуконазол, амиодарон

CYP2C19

Ингибиторы протонной помпы (аутоингибиторы)

CYP2D6

Флуоксетин, хинидин, бупропион

CYP3A4

Кетоконазол, интраконазол, кларитромицин, ингибиторы протеаз, амиодарон, азитромицин, циклоспорин, дексаметазон, эритромицин, грейпфрутовый сок, изониазид, метронидазол, норфлоксацин, омепразол (слабый), хинидин, верапамил, зафирлукаст

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики Таблица 4. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме лекарственных средств [18] Изофермент цитохрома Р450

Хромосома

Локус

CYP1A1

15q22-q24

CYP1A2

15q22-qter

CYP1В1

2q22 q22

CYP2А6

19q13.2

CYP2В6

19q13.2

CYP2C8

10q24.1

CYP2C9

10q24.124.3

CYP2C18

Нет данных

CYP2C19

10q24.124.3

CYP2D6

22q13.1

CYP2Е1

10q24.3qter

CYP3A4

7q22.1

ЛС, снижение липофильности, повышение гидрофильности молекул ЛС. Биотрансформация осуществляется в основном в печени и протекает в виде двух фаз. В 1-ю фазу биотрансформации происходят реакции окисления, восстановления, гидролиза. Во 2-ю фазу биотрансформации происходят реакции конъюгации с более гидрофильными молекулами. Следует подчеркнуть, что важнейшим ферментом биотрансформации является цитохром Р450, который имеет более 1000 изоферментов, 5 из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) мета11

болизируют до 90% всех ЛС [17–20]. В таблице 1 представлены типичные субстраты основных изоферментов цитохрома Р450. Под действием определенных ЛС может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени (изоферменты цитохрома Р450). В результате при одновременном назначении многих ЛС с индукторами микросомальных ферментов повышается скорость метаболизма ЛС и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты. В таблице 2 представлена информация по сравнительной характеристике индукторов основных изоферментов цитохрома Р450. Целый ряд ЛС проявляют свои ингибирующие свойства относительно активности изоферментов цитохрома Р450 (табл. 3). Все этапы фармакогенетики ЛС находятся под контролем соответствующих генов, кодирующих ферменты биотрансформации ЛС и транспортеры ЛС [18]. Гены, кодирующие выработку изоферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, отличаются большим полиморфизмом, от которого зависит фармакокинетика препаратов, их эффективность и безопасность. В таблице 4 представлены данные о локализации

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

генов изоферментов Р450, участвующих в метаболизме ЛС. С практической точки зрения представляет большой интерес рассмотрение взаимодействия пары «лекарство – ген» и фармакотерапевтического ответа на примере использования ингибиторов протонной помпы. В связи со значительной распространенностью среди населения кислотозависимых заболеваний в реальной врачебной практике актуальной является оптимизация использования антисекреторных лекарственных средств. Среди них наиболее активными по фармакодинамическому эффекту являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). В современной клинической медицине все более внедряются принципы персонифицирующей терапии, основанной на фармакогенетических особенностях действия ЛС при различных нозологических формах заболеваний. Проанализированы рациональные подходы к оптимизации использования указанной группы ЛС в реальной клинической практике врача с учетом современных клинико-фармакологических представлений и данных по фармакогенетике ИПП (речь идет о фармакогенетических препаратах по современным представлениям) с акцентом на персонифицирующую терапию. Использованы доступные литературные источники, включая базу данных PubMed, а также собственный врачебный опыт. 12

ИПП в настоящее время являются наиболее эффективным классом антисекреторных препаратов и широко применяются в лечении гастродуоденальной патологии [18, 24]. Все ИПП являются пролекарствами, для активации которых важна скорость ионизации при кислом значении рН и скорость метаболизма в печени. Несмотря на общий механизм действия и фармакологические эффекты ЛС этого класса, в клинической практике наблюдается межиндивидуальная вариабельность влияния ИПП на продукцию соляной кислоты. Большинство фармакогенетических исследований, проведенных к настоящему времени, продемонстрировали влияние генотипа на эффективность ИПП. Большой вклад в метаболизм ИПП вносит цитохромная система печени (Р450). Определенные различия между ИПП наблюдаются в путях метаболизма, в частности, они касаются вклада разных изоферментов системы цитохрома Р450 – CYP3А4 и CYP2C19. Наибольшее значение в метаболизме ИПП имеет изофермент CYP2C19, под воздействием которого образуются неактивные метаболиты и который определяет основные фармакокинетические показатели – максимальную концентрацию (Cmax), площадь под кривой (AUC), клиренс [25, 26].

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

В зависимости от наличия разных аллелей генов изофермента CYP2C19 выделяют несколько фенотипов пациентов в соответствии с их способностью метаболизировать ИПП: экстенсивные метаболизаторы (ЕМ) – носители диких аллелей (генотип CYP2C19*1/*1), промежуточные метаболизаторы (IМ) – имеют мутации CYP2C19*2 и CYP2C19*3, слабые метаболизаторы (РМ) (CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3, CYP2C19*2/*3) и ультрабыстрые метаболизаторы (UM) – генотип CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17 [27,28]. Д.А. Сычев и соавт. [29] изучили частоту генетических полиморфизмов CYP2C19 у 971 российского пациента с пептической язвой, получавших ИПП как ЛС первой линии. Это исследование является первым в России, в котором определена частота аллеля CYP2C19*17, связанная со сверхбыстрым фенотипом пациентов, для которых характерна низкая эффективность ИПП по подавлению образования соляной кислоты. Ультрабыстрыми метаболизаторами (UM) оказались 386 пациентов (39,76% от общего числа), экстенсивными метаболизаторами (ЕМ) были 317 человек (32,65%). Таким образом, из 971 пациента с пептической язвой у 703 человек (72,4% от общей выборки) в связи с более активной метаболизацией 13

ИПП можно прогнозировать недостаточную эффективность ЛС данной группы, особенно омепразола и эзомепразола, в меньшей степени – пантопразола и лансопразола в стандартных рекомендуемых дозах. Установлено, что у медленных и быстрых метаболизаторов величина AUC наиболее значимо различается для препаратов первого поколения – омепразола, пантопразола, лансопразола (в 6,3, 6,0 и 4,3 раза соответственно), тогда как для препарата второго поколения рабепразола – только в 1,9 раза, что объясняется меньшим вкладом CYP2C19 в его метаболизм [25]. Исследования показывают, что значительная часть людей имеет измененную способность метаболизировать ИПП через CYP2C19 [30]. В клинических руководствах, разработанных голландской рабочей группой по фармакогенетике (DPWG), содержатся рекомендации по дозировке для четырех из шести ИПП: омепразола, эзомеразола, пантопразола и лансопразола. Эксперты рекомендуют высокие изменения дозы для ИПП, метаболизм которых больше зависит от CYPC19. В случае фенотипов UM / RM рекомендуется увеличение дозы на 400%, 200% и 100–200% для пантопразола, лансопразола и омепразола соответственно. Для эзомепразола, метаболизм которого меньше зави-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

сит от CYPC19, рекомендуется увеличение дозы на 50–100% для людей с фенотипом UM / RM [31]. С позиций клинической фармакологии важно подчеркнуть, что рабепразол, имея фармакокинетические отличия от других ИПП и меньшую зависимость от метаболизма с помощью CYP2C19, обладает клиническими преимуществами. Для рабепразола, в частности, свойственен неэнзиматический путь метаболизма с образованием тиоэфира. Преодоление проблем, связанных с определением генетического полиморфизма CYP2C19 у конкретных пациентов в реальной врачебной практике, пока представляет большие затруднения, так как молекулярно-генетические исследования еще малодоступны практикующему врачу. Тем не менее, на практике можно заподозрить принадлежность пациентов к быстрым метаболизаторам, ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4е сутки от начала приема ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. С учетом установленных фармакогенетических характеристик клинико-фармакологически предпочтительно эмпирически использовать из ЛС группы 14

ингибиторов протонной помпы – например, рабепразол [25, 32]. Международный согласительный документ по эрадикации Helicobacter pylori (Maastricht IV / Florence Consensus Report) содержит рекомендации применения именно рабепразола в условиях наличия проблем с резистентностью Helicobacter pylori к антибиотикам в случаях отсутствия успеха в эрадикации, что позволяет повысить эффективность фармакотерапевтического ответа на 8–12% даже при отсутствии генетического тестирования пациентов [33]. Для практических врачей актуальной является информация по лечению бронхиальной астмы с учетом результатов многочисленных фармакогеномных исследований, проводимых в различных странах мира [34–36]. Достижения в области высокопроизводительных геномных технологий улучшили понимание патофизиологии заболевания и позволили лучше охарактеризовать реакцию и токсичность лекарственных средств на основе индивидуальной генетической структуры. В настоящее время все активнее стало проводиться изучение роли фармакогеномики не только на взрослой популяции, но и в педиатрической практике [37–40]. Приведен анализ ряда публикаций по результатам фармакогеном-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

ных исследований у детей с аллергическими заболеваниями. Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, которое у каждого пациента имеет свои особенности течения. Существует целый ряд фенотипов БА, выделенных на основании клинических, физиологических критериев и характеристик разнообразных биомаркеров [9–11]. При лечении БА наиболее широко используются ингаляционные селективные β2-агонисты, действующие на β2-адренорецептор (ADRB2). Последний опосредует физиологические реакции дыхательных путей, включая бронходилатацию, снижает чувствительность гладкой мускулатуры бронхов к неспецифическим бронхоспастическим стимулам, усиливает мукоцилиарный клиренс, ингибирует холинергическую нейротрансмиссию, а также выделение медиаторов аллергии из тучных клеток и базофилов. Ген, кодирующий ADRB2, является чрезвычайно полиморфным. Некоторые полиморфизмы гена ADRB2 приводят к изменениям аминокислотной последовательности β2-адренорецептора, что нарушает его функциональные свойства, влекущие либо отсутствие бронхолитического эффекта, либо нежелательные побочные проявления. Предпринимаемые многочисленные исследования гена ADRB2 расширяют наши представления о возможностях повышения 15

эффективности фармакотерапии БА [34, 41, 42]. E.A. Toraih и соавт. [43] изучили риск развития БА и эффективность фармакотерапии у детей и подростков по двум наиболее распространенным вариантам гена ADRB2, а именно rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln27Glu). Авторы выявили важный для практики факт, что гаплотип Gly16/Glu27 у гомозиготных лиц обеспечивал защиту от развития астмы и был связан с более низкой частотой возникновения дыхательной недостаточности и образования мокроты. В то же время гаплотип Arg16/Gln27 демонстрировал ассоциацию с более эффективным ответом на проводимое лечение БА с использованием селективных β2-агонистов [43]. Представляет большой практический интерес исследование роли полиморфных локусов Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 в патогенезе атопических заболеваний у детей в Беларуси [44]. В данной работе было обследовано 276 детей с БА, 11 пациентов с атопическим дерматитом (АД) и 214 здоровых индивидуумов (контроль). Как указывают авторы проведенного исследования, выявленные частоты аллелей полиморфного локуса Arg16Gly и генотипов в контрольной группе соответствовали данным европейских и российских ученых. Статистически значимые различия в распределе-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

нии частоты встречаемости генотипов полиморфного локуса Arg16Gly от контрольной группы были выявлены у пациентов с атопической патологией в целом (р=0,01), а также в группах пациентов с БА (р=0,05) и с АД (р=0,05). Цитируемые авторы обосновывают тот факт, что аллель 16Gly гена ADRB2 встречался чаще в группах белорусских детей с атопической патологией по сравнению с группой контроля (р=0,04), что указывает на ассоциацию данного аллеля с повышенным риском развития атопической патологии (OR=1,28; 95% CI 1,01–1,63). Частота встречаемости генотипа 16ArgArg была статистически значимо в 2 раза выше в контрольной группе по сравнению со всеми группами пациентов (р=0,003 – для общей группы, р=0,01 – для пациентов с БА и р=0,02 – для группы с АД), что указывает на протективную значимость данного генотипа в отношении риска возникновения атопических заболеваний в целом (OR=0,48; 95% CI 0,29–0,79). Авторами установлена ассоциация генотипа 27GluGlu полиморфного локуса Gln27Glu с предрасположенностью к АД (OR=1,89; 95% CI 1,09–3,30) и снижением вероятности возникновения дермореспираторного синдрома (присоединение к АД бронхиальной астмы) (OR=0,47; 95% CI 0,28–0,80). Н.Н. Чакова и соавт. на основании выявления отсутствия различий в распределении ал16

лельных вариантов Gly16Arg гена ADRB2 между группами пациентов с БА и АД предположили, что аллель 16Gly гена ADRB2 через нарушение проведения регуляторного сигнала в адренореактивной системе участвует в формировании фенотипа аллергических заболеваний (АЗ) в целом [44]. По данным Пономаревой М.С. с соавт. [45], изучавших семейный полиморфизм гена ADRB2 при БА в детском возрасте, мутация в гене ADRB2 у детей с БА встречается чаще, чем у практически здоровых: в 2 раза – по Arg16Gly и в 3 раза – по Gln27Glu. У трети детей с БА встречается одновременно мутация обоих полиморфизмов, причем мутация полиморфизма Gln27Glu всегда находится в комбинации с мутацией полиморфизма Arg16Gly. Авторами выявлен факт того, что причиной обострения астмы в группе детей с мутациями гена является контакт с аллергеном, а у детей с астмой, но без мутации – респираторные инфекции. Семейный характер полиморфизма гена ADRB2 прослеживался у 27,5% детей с БА, мутация обоих полиморфизмов в парах «пробанд – родитель» констатирована в 12,5% случаев (преимущественно в паре с матерями – до 80%) [45]. Сопоставление данных об эффективности неотложной терапии при приступе БА у детей в зависимости от тяжести и фенотипа заболева-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

ния, а также особенностей генотипа полиморфизма Arg16Gly ADRB2 показало, что у пациентов с генотипом Gly16Gly наступает быстрое истощение чувствительности β2-адренорецепторов к β2-агонистам короткого действия (феномен down-регуляции). Указанное исследование, как и вышеприведенные, иллюстрирует современные возможности к обоснованию эффективной фармакотерапии любого заболевания, в частности, БА у детей и подростков [46]. Генетическая детерминированность может быть ответственна за 60–80% вариации ответа на ряд противоастматических препаратов [47]. Особую актуальность для практического здравоохранения имеет дальнейшее изучение генов лекарственных мишеней, в частности, гена β2-адренорецептора, изменение функциональной активности которого существенным образом сказывается на эффективности лекарственной терапии бронхиальной астмы. A. Scaparrotta и соавт. [48] провели исследование с целью выявления связи однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) ранее изученного гена ADRB2 на фармакотерапевтический ответ β2-агонистов короткого действия у детей с астмой. Присутствие генотипов Arg/Gly или Gly/Gly в положении 16 гена ADRB2 было достоверно связано с ухудшением ответа на применяемые бронхолитики (FEV1 по данным бронхо17

дилатационного теста составила 108,68%±15,62% в Arg/Arg против 101,86%±14,03% в Arg/Gly или Gly/ Gly пациентов, р=0,02). Важным с практических позиций является исследование Ж.А. Мироновой и соавт., в котором авторы обнаружили ассоциации аллельных вариантов Gly16Arg гена ADRB2 с клиническими фенотипами БА [49]. При оценке количества эозинофилов в периферической крови как косвенного показателя активности аллергического воспаления было выявлено, что носительство генотипа 16GlyGly гена ADRB2 у пациентов с БА повышало риск возникновения эозинофилии в периферической крови практически в 6 раз, а по мере увеличения вклада аллеля 16Arg содержание эозинофилов в крови уменьшалось. В этом же исследовании было показано, что носительство аллеля 16Gly гена ADRB2 повышало риск развития дыхательной недостаточности (ДН) 2-й степени в 17 раз, что позволило рассматривать аллель 16Arg как протективный фактор в отношении прогрессирования ДН [49]. Профессор И.И. Балаболкин и соавт. [50] анализируют современные научные исследования, посвященные изучению генетической детерминированности фармакологического ответа на лечение больных БА ингаляционными глюкокортикоидами, β2-агонистами короткого действия

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

и антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Приводятся данные об участии аллеля Gly16 в формировании фенотипа с тяжелым течением БА и толерантностью к терапии β2-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами, а различный ответ на антилейкотриеновые ЛС может быть связан с полиморфизмом промотора гена ALOX5. Авторы на основании обзора исследований и собственных данных делают вывод о том, что полиморфные варианты генов могут изменять ответ пациентов с бронхиальной астмой на проводимую терапию, а их определение должно быть использовано для прогнозирования индивидуальной реакции на конкретные противоастматические ЛС [50]. В заключение целесообразно привести высказывание профессора Д.А. Сычева, главного редактора журнала «Фармакогенетика и фармакогеномика», о том, что «лавинообразное увеличение числа публикаций, касающихся фармакогенетики и фармакогеномики, показывает, что это направление вызывает повышенный интерес со стороны не только ученых, но и практикующих врачей». Цитируемый автор – ведущий специалист по рассматриваемой проблеме – подчеркивает, что персонализированная медицина – это новая доктрина современного здравоохранения, в основе которой лежит практическое применение новых молекулярных технологий для со18

вершенствования оценки предрасположенности к болезням и их профилактики и лечения [51, 52]. Общепризнано, что самой перспективной технологией персонализированной медицины является фармакогенетическое тестирование, которое становится все более доступным методом в практическом здравоохранении относительно определенных лекарственных средств. Следует подчеркнуть, что и в Республике Беларусь направление по фармакогенетическим и фармакогеномным исследованиям стало успешно применяться в реальной врачебной практике, демонстрируя современный подход к оказанию медицинской помощи населению на основе индивидуальных характеристик пациентов в рамках стратегии персонализированной медицины [44, 53, 54]. Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Сычев Д. Лечить не болезнь, а больного, или фармакогенетика в действии. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: www.zdrav.net/analysis/lechit. – Дата доступа: №4628, 28 ноября 2014. 2. Кукес В.Г., Олефир Ю.В., Прокофьев А.Б. и соавт. // Клиническая фармакология и терапия. – 2016. – №25 (5). – С.14–17. 3. Scarpa M., Ceci A., Tomanin R., et al. // EPMA J. – 2011. – Vol.2, N2. – P.231–239. 4. Цубанова Н.А., Бурьян Е.А., Севастьянова Т.В., Деримедведь Л.В. // Рациональная фармакотерапия. – 2016. – №1. – С.32–36. 5. Василевский И.В. // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17 (2). – С.129. 6. Zhou Y., Mkrtchian S., Kumondai M., et al. // Pharmacogenomics J. – 2019. – Vol.19, N2. – P.115–126. 7. Lauschke V.M., Milani L., Ingelman-Sundberg M. // The AAPS Journal. – 2018. – Vol.20, N4. 8. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. // Фарматека. – 2016. – №14. – С.14–19.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики 9. Василевский И.В. // Здравоохранение. – 1996. – №1. – С.10–13. 10. Василевский И.В. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2017. – №1. – С.47–59. 11. Чучалин А.Г. // Тер. архив. – 2014. – №3. – С.4–13. 12. Василевский И.В. // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17 (2). – С.128–129. 13. Goldman J., Becker M.L., Jones B., et al. // Biomark Med. – 2011. – Vol.5, N6. – P.781–794. 14. Shastry B.S. // J Pediatr Genet. – 2012. – Vol.1. – P.79–84. 15. Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Сычев Д.А. и др. // Российские медицинские вести. – 2014. – Т.XIX, №2. – С.57–62. 16. Jacob T.B., Pharm D., David G., et al. // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. – 2018. – Vol.23, N6. – P.499–501. 17. Сычев Д.А., Денисенко Н.П., Отделенов В.А., Смирнов В.В. // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2016. – №2. – С.4–11. 18. Клиническая фармакология. Учебник. Под ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. М., 2017. – 1024 с. 19. Василевский И.В. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2014. – №6. – С.5–23. 20. Василевский И.В. Особенности применения лекарственных средств в детском возрасте. Клиническая фармакология: Учебное пособие / Под ред. проф. М.К. Кевры. – Минск, 2015. – С.78–89. 21. Rendic S. // Drug Metab Rev. – 2002. – Vol.34, N1–2. – P.83–448. 22. James R. A Textbook of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 5th ed. – London, 2008. 23. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/ Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ UCM292362.pdf. 24. Василевский И.В. Клинико-фармакологические подходы к лечению заболеваний системы пищеварения у детей и подростков. в кн.: Видаль. Специалист Беларусь. Справочник «Педиатрия». – М., 2015. – С.313–364. 25. Леонова М.В. // Медицинский совет. – 2015. – №17. – С.96–101. 26. Hagymási K., Müllner K., Herszényi L., Tulassay Z. // Pharmacogenomics. – 2011. – Vol.12, N6. – P.873–888. 27. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., et al. // Pharmacogenomics. – 2004. – Vol.5, N2. – P.181–202. 28. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. // Indian J. Med. Res. – 2008. – Vol.127, N6. – P.521–530. 29. Sychev D.A., Denisenko N.P., Sizova Z.M., et al. // Pharmgenomics Pers. Med. – 2015. – Vol.8. – P.111–114. 30. Rouby E.N., Lima J.J., Johnson J.A. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2018. – Vol.14, N4. – P.447–460. 31. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., et al. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol.89. – P.662–673. 32. Василевский И.В. Оптимизация использования ингиби-

торов протонной помпы с учетом их фармакогенетической характеристики в реальной врачебной практике педиатра. Материалы 26 Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – М., 2019. – С.128–130. 33. Malfertheiner P.,Megraud F., O’Morain C.A., et al. // Gut. – 2012. – Vol.61. – P.646–664. 34. Yue Huo, Hong-Yu Zhang. // Genes. – 2018. – Vol.9. – P.2371. 35. Meyers D.A., Bleecker E.R., Holloway J.W., Holgate S.T. // Lancet Respir. Med. – 2014. – Vol.2. – P.405–415. 36. Vijverberg S.J., Farzan N., Slob E.M., et al. // Expert Review of Respiratory Medicine. – 2018. – Vol.12, N1. – P.55–65. 37. Бочков Н.П. // Педиатрия. – 2001. – №3. – С.4–7. 38. Сычев Д.А. // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. – №5. – С.77–83. 39. Stevens A., De Leonibus C., Hanson D., et al. // Pharmacogenomics. – 2013. – Vol.14, N15: Review. 40. Lindsey K., Mathew G., Kitzmiller J. // Clin. Pediatr. (Phila). – 2014. – Vol.53, N9. – P.831–838. 41. Hizawa N. // J. Clin. Pharm. Ther. – 2009. – Vol.34, N6. – P.631–643. 42. Sánchez-Martín A., García-Sánchez A., IsidoroGarcía M. // Methods Mol. Biol. – 2016. – Vol.1434. – P.255–272. 43. Toraih E.A., Hussein M.H., Ibrahim A., et al. // Frontiers In Bioscience Elite. – 2019. – Vol.11. – P.61–78. 44. Чакова Н.Н.. Воловик Н.О., Ниязова С.С. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2017. – №3. – С.30–34. 45. Пономарева М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А. и др. // Пермский медицинский журнал. – 2015. – №32 (5). – С.30–36. 46. Банадыга Н.В., Волошин С.Б. // Современная педиатрия. – 2016. – №4 (76) . – С.62–65. 47. Генетика бронхолегочных заболеваний / Под ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. – М., 2010. – 160 с. 48. Scaparrotta A., Franzago M., Marcovecchio M.L., et al. // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. – 2019. – Vol.32, N3. – P.164–173. 49. Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Янчина Е.Д., Дубина М.В. // Проблемы клинической медицины. – 2009. – №1 (19). – С.58–61. 50. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пинелис В.Г., Тюменцева Е.С. // Бюллетень сибирской медицины. – 2017. – №16 (2). – С.20–31. 51. Сычев Д.А. // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2015. – №1. – С.3. 53. Левданский О.Д., Родькин М.С., Данилов Д.Е. и др. // Молекулярная и прикладная генетика. – 2016. – №20. – С.80–86. 54. Родькин М.С., Левданский О.Д., Панкратов В.С., Данилов Д.Е. // Молекулярная и прикладная генетика. – 2017. – №22. – С.43–51.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

Пути решения проблемы отлучения от искусственной вентиляции легких Светлицкая О.И., Канус И.И. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Sviatlitskaya V.I., Kanus I.I. Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Weaning from mechanical ventilation: the lines of approach Резюме. Обзор посвящен проблеме отлучения пациентов от искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Рассмотрены факторы, препятствующие прекращению ИВЛ. Приведены критерии готовности пациента к отлучению от ИВЛ и проведению теста со спонтанным дыханием. Описаны методики отлучения от ИВЛ, варианты проведения теста со спонтанным дыханием и упражнения на увеличение силы и выносливости дыхательных мышц. Ключевые слова: искусственная вентиляция легких, отлучение от ИВЛ, тест со спонтанным дыханием. Summary. The review is devoted to the problem of weaning from mechanical ventilation (MV). Factors that prevent the cessation of MV are considered. Criteria of the patient’s readiness for weaning from MV and conducting a spontaneous breathing trial are given. The methods of weaning from MV, options of a spontaneous breathing trial conduction and exercises to increase the strength and endurance of the respiratory muscles are described. Keywords: mechanical ventilation, weaning, spontaneous breathing trial.

скусственная вентиляция легких (ИВЛ)– одна из наиболее используемых в мире техник жизнеобеспечения, применяется ежедневно для широкого спектра показаний – от плановых хирургических вмешательств до острой недостаточности органов. Количество пациентов, которым проводят ИВЛ, растет пропорционально увеличению выживаемости лиц с тяжелыми заболеваниями и старению населения. При этом затраты на оказание помощи этим пациентам довольно значительны. Стоимость койко-дня в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) на порядок выше, чем в профильных отделениях стационаров. 22

Одной из важнейших проблем, лежащих в основе увеличения длительности пребывания в ОРИТ, является сохраняющаяся, несмотря на стабилизацию общего состояния и положительную динамику по основному заболеванию, потребность пациентов в ИВЛ [2, 4, 20]. В настоящее время решение о переводе пациента на самостоятельное дыхание принимается на основании сопоставления риска преждевременной экстубации и возможных побочных эффектов продолжения ИВЛ (вентилятор-ассоциированная пневмония, баротравма легких, травма дыхательных путей, синуситы, слабость респираторных мышц и др.), развитие которых пролонгирует сроки

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

нахождения пациента в ОРИТ и стационаре, увеличивает летальность [2, 4, 7, 19, 20, 22]. Преждевременное отключение от вентилятора может привести к аспирации, истощению респираторной мускулатуры с развитием гипоксемии, ацидоза и декомпенсации сердечно-сосудистой системы [2, 4]. Каждый пятый эктубированный в ОРИТ пациент нуждается в повторном переводе на ИВЛ [46]. При этом летальность пациентов, повторно переведенных на ИВЛ из-за развития дыхательной недостаточности, в 2,5–10 раз выше по сравнению с пациентами, которым повторная интубация не потребовалась [43]. По сложности отлучения от ИВЛ всех пациентов делят на 3 категории: простое отлучение (успешное проведение одного теста со спонтанным дыханием с прекращением механической вентиляции); трудное отлучение (пациенту требуется до 3 тестов со спонтанным дыханием или до 7 дней между первым тестом со спонтанным дыханием и экстубацией) и длительное отлучение (3 и более неудачных теста со спонтанным дыханием или 7 и более дней ИВЛ между первым тестом со спонтанным дыханием и экстубацией) [7]. При этом доля пациентов, которые были успешно экстубированы после первого теста со спонтанным дыханием (простое отлучение) составляет 59–67%, с трудным отлучением – 23

20–26% и с длительным отлучением – 13–15% [19, 22, 25]. К настоящему времени предложен ряд методов и алгоритмов отлучения от ИВЛ, включающий различные режимы вентиляции и способы проверки готовности пациента к самостоятельному дыханию, каждому из которых присущи свои достоинства и недостатки. Отлучение от ИВЛ представляет собой процесс постепенного переноса работы дыхания от вентилятора к пациенту и переход на самостоятельное дыхание. Алгоритм отлучения от ИВЛ складывается из нескольких последовательных шагов [2, 4, 7]: – 1 шаг – оценка готовности пациента к отлучению от ИВЛ; – 2 шаг – перевод пациента на вспомогательные режимы вентиляции; – 3 шаг – скрининг готовности пациента к проведению теста со спонтанным дыханием; – 4 шаг – тест со спонтанным дыханием; – 5 шаг – экстубация. Критерии готовности пациента к отлучению от ИВЛ Процесс отлучения от ИВЛ начинается с момента стабилизации общего состояния пациента и положительной динамики по заболеванию, обусловившему необходимость механической вентиляции. Последовательно

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

проводят клиническую оценку готовности пациента к уменьшению, а затем и к прекращению ИВЛ. В 2001 году были разработаны международные рекомендации по отлучению от ИВЛ и условиям прекращения респираторной поддержки, которые включили ряд объективных критериев, позволяющих оценить степень выздоровления пациента:  стабилизация гемодинамики (отсутствие клинически значимой гипотензии, острой ишемии миокарда);  уменьшение проявлений системного воспалительного ответа (температура тела ≤38ºС, снижение в динамике уровня провоспалительных маркеров (прокальцитонин, С-реактивный белок), положительная динамика в общем анализе крови);  адекватная оксигенация (индекс оксигенации PaO2/FiO2, где PaO2 – парциальное напряжение кислорода в артериальной крови; FiO2 – концентрация кислорода на вдохе; >150 мм рт. ст. при положительном давлении в конце выдоха – PEEP (positive end-expiratory pressure) <8 см вод. ст., FiO2 <50%, pH>7,25); – восстановление сознания; – достаточные мышечные сила и тонус; – возможность инициирования инспираторного усилия [36]. При наличии положительных критериев пациент переводится на один из вариантов принудительно-вспо24

могательных режимов вентиляции. При этом необходимо учитывать, что такой критерий, как восстановление сознания, не является определяющим для некоторых категорий пациентов, например, с тяжелыми черепно-мозговыми травмами или в вегетативном состоянии, соответственно, не может считаться универсальным. Критерии «достаточные мышечные сила и тонус, возможность инициирования инспираторного усилия» оптимальны для определения готовности к отлучению от вентилятора пациентов, не длительно находившихся на ИВЛ (например, ранний послеоперационный период). Ожидание появления достаточной мышечной силы и тонуса у пациентов, перенесших критические состояния и длительно находящихся на ИВЛ, приводит к неоправданному увеличению сроков механической вентиляции. Эта категория пациентов нуждается в специальных активных методах реабилитации и стимуляции самостоятельного дыхания. Некоторые пациенты, например, с хронической гипоксемией, не всегда соответствуют перечисленным параметрам, но все же могут быть готовы к попытке отлучения от ИВЛ [36]. Выбор режима вентиляции при отлучении от ИВЛ Несмотря на многочисленные рандомизированные контролируемые исследования и систематиче-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

ские обзоры, посвященные стратегиям перевода пациентов на самостоятельное дыхание, не существует единого мнения относительно оптимального режима вентиляции для отлучения от ИВЛ [38]. Современные подходы к уменьшению продолжительности периода отлучения от ИВЛ включают прогрессивное уменьшение помощи вентилятора с увеличением частоты и продолжительности спонтанного дыхания. Принудительно-вспомогательные режимы представляют собой комбинацию принудительной и вспомогательной вентиляции. В данных режимах аппаратные вдохи синхронизированы с попыткой вдоха пациента. В повседневной клинической практике чаще всего используются: SIMV (синхронизированная перемежающаяся (периодическая) принудительная вентиляция), P-SIMV (синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция с управляемым давлением). В режиме SIMV врач определяет значение дыхательного объема (VT), частоту аппаратных вдохов (fSIMV), которая не зависит от количества попыток вдоха пациента (fSPONT), соотношение вдоха к выдоху (I:E) и/ или время вдоха (Ti), чувствительность триггера (величина снижения давления в дыхательном контуре во время инспираторной попытки паци25

ента, после которой наступает активный аппаратный вдох), PEEP и FiO2. При редком самостоятельном дыхании пациента, частота fSIMV остается постоянной, принудительно обеспечивая заданное количество дыханий в минуту и минутный объем вентиляции (МОВ) не страдает. Если частота самостоятельных попыток вдоха пациента превышает заданное количество аппаратных вдохов (fSPONT>fSIMV), то в промежутках между синхронизированными аппаратными вдохами пациент имеет возможность делать самостоятельные вдохи из дыхательного контура. Для облегчения спонтанных попыток вдоха в дыхательном контуре вентилятором поддерживается заданный уровень постоянного положительного давления в дыхательных путях – CPAP (continuous positive airway pressure) [2, 4]. В режиме P-SIMV принцип формирования дыхательных циклов такой же, как и в SIMV, однако принудительные вдохи совершаются при поддержке давлением. Врач устанавливает уровень давления поддержки аппаратных вдохов (Pcontrol), частоту аппаратных вдохов (fSIMV), соотношение вдоха к выдоху (I:E) и/или время вдоха (Ti), чувствительность триггера, PEEP, FiO2, при этом реальный дыхательный объем (VT) является производной величиной, которая зависит от податливости легких

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

и уровня Pcontrol. При увеличении частоты спонтанных попыток вдоха (fSPONT>fSIMV), дополнительные вдохи будут обеспечены давлением поддержки (Psupport), уровень которого также определяет врач, при необходимости регулируется скорость нарастания давления поддержки (Pramp, rise time) – время, в течение которого Psupport достигает заданного уровня [2, 4]. С одной стороны, при правильно подобранных и своевременно корректируемых параметрах указанные режимы способствуют восстановлению активности дыхательных мышц. Благодаря поддержке давлением самостоятельные вдохи совершаются при меньшей работе дыхания. Это улучшает синхронизацию пациента с аппаратом и снижает потребность в седации. С другой стороны, при отсутствии (апноэ) или малом количестве (брадипноэ) самостоятельных инспираторных попыток отлучение от ИВЛ растягивается на неопределенный период времени. При появлении устойчивых самостоятельных инспираторных попыток (не менее 10–12 в минуту) при условии отсутствия выраженных нарушений легочной механики (податливости легких и сопротивления дыхательных путей), истощения и тяжелой нервно-мышечной патологии, пациент готов к переводу на полностью вспомогательный режим вентиляции, 26

основная задача которого поддержать собственное дыхание пациента. При проведении вспомогательной вентиляции принудительные аппаратные вдохи отсутствуют, частота дыхания, время вдоха и выдоха, как и МОВ, полностью определяются пациентом. Оптимальный режим – PSV (вентиляция с поддержкой давлением) [13]. Врач устанавливает уровень давления поддержки (Psupport), которое создается аппаратом только в ответ на инспираторную попытку пациента, соответствующую чувствительности триггера. При правильно подобранной чувствительности триггера, Pramp, чувствительности экспираторного триггера – ETS (expiratory trigger sensitivity), FiO2, PEEP/CPAP отмечается хорошая синхронизация с аппаратом и субъективный комфорт пациентов. Развитие медицинских технологий движется в сторону создания автоматизированных систем диагностики и лечения. Аппараты ИВЛ не стали исключением, поскольку на качество выбора режима и коррекции параметров вентиляции всегда влияли и будут влиять нагрузка и опыт врача [30]. В автоматизированные системы отлучения от ИВЛ заложен непрерывный мониторинг и калибровка параметров, что улучшает адаптацию респираторной поддержки потребностям пациента вследствие раннего распознавания попыток спонтанных вдохов и возможности прекращения вентиляции [11, 31]. К

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

таким режимам относятся: адаптивная поддерживающая вентиляция – ASV (adaptive support ventilation) [14], вентиляция со сбросом давления в дыхательных путях – APRV (airway pressure release ventilation) [29], пропорциональная вспомогательная вентиляция – PAV (proportional assist ventilation) [8, 9, 44], вспомогательная вентиляция с нейро-регуляторным механизмом – NAVA (neurally adjusted ventilatory assist) [21, 26], режим SmartCare [31, 40]. Исследования демонстрируют, что использование автоматизированных систем отлучения сократило длительность механической вентиляции – на 10% (95% ДИ от 3% до 16%; I2=0% (р=0,62)), количество трахеостомий и длительность пребывания в ОРИТ на 8% (95% ДИ от 0 до 15%; с умеренной неоднородностью I2=49% (р=0,02)), но не повлияло на продолжительность пребывания пациентов в стационаре, количество повторных интубаций и потребность в неинвазивной вентиляции легких (НИВ) после экстубации [42]. Однако убедительные данные о том, что использование автоматизированных систем действительно полезно для отлучения от ИВЛ, пока отсутствуют [30, 31, 37, 42]. Критерии готовности пациента к проведению теста со спонтанным дыханием – Соблюдены общие критерии готовности к отлучению от ИВЛ (см. выше). 27

– Проводится вспомогательная вентиляция легких, при этом сатурация SpO2≥95% при FiO2≤40%, PEEP 5 см вод. ст., Psupport <15 см вод. ст.; респираторный индекс PaO2/ FiO2≥200 мм рт. ст. – Сохранены кашлевой и глотательный рефлексы. – Умеренное количество отделяемого из дыхательных путей (санация трахеи требуется не чаще 1 раза в 2–3 часа). В современных дыхательных аппаратах высокого класса также оцениваются интегративные показатели спонтанного дыхания, характеризующие способность дыхательной системы обеспечивать внешнюю вентиляцию и газообмен: индекс быстрого поверхностного дыхания – RSBI (rapid shallow breathing index,), окклюзионное давление (Р0,1) и отрицательное усилие вдоха – NIF (negative inspiratory force). RSBI представляет собой отношение частоты дыхания пациента (fSPONT) к дыхательному объему (Vt). Данный показатель удобен в расчете, точен, рекомендован к использованию в клинической практике для определения вероятности успешного прохождения теста со спонтанным дыханием [39]. Автоматический расчет RSBI включен в алгоритмы респираторного мониторинга в вентиляторах последних поколений. При этом самостоятельный расчет RSBI по данным прямой спирометрии и значение данного

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

показателя, полученное по данным, отображаемым на дисплее вентилятора, имеют высокий уровень корреляции [32]. RSBI отражает работоспособность дыхательных мышц по преодолению эластического и резистивного сопротивления легких. Считается, что при RSBI <105 вдохов/мин/л пациент готов к отключению от ИВЛ [39]. Однако последние исследования демонстрируют, что значение RSBI напрямую зависит от того, при каких условиях происходит его измерение: в режиме PSV, CPAP или при проведении классического теста со спонтанным дыханием [18, 39]. Очевидно, что пациенту требуется меньше усилий для преодоления эластического и резистивного сопротивления легких в режиме с поддержкой давлением (PSV) или при постоянном положительном давлении в дыхательных путях (CPAP). Появилась информация о том, что в режиме PSV пороговое значение RSBI составляет 75 вдохов/мин./л [49]. К сожалению, оценка значения RSBI в качестве предиктора успешного отлучения от ИВЛ не подходит для некоторых групп пациентов. Например, неэффективные респираторные усилия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) приводят к ложноположительным результатам RSBI: 34,4% пациентов с ХОБЛ с RSBI <105 вдохов/мин./л не прошли в дальнейшем тест со спонтанным дыханием [10]. 28

У нейрохирургических пациентов связь между значением RSBI и вероятностью успешной экстубации отсутствует, поскольку основной причиной необходимости механической вентиляции для них являются центральные механизмы дыхательной недостаточности [16]. Необходимо также учитывать, что результаты измерения RSBI в начале, во время и после выполнения теста со спонтанным дыханием могут существенно различаться, что связано с нарастающей усталостью респираторной мускулатуры и ухудшением легочной механики [28]. Чаще такая ситуация складывается у пациентов, длительно находящихся на ИВЛ. Для них прогностическое значение имеет не столько отдельно взятое значение RSBI, а его динамика в процессе отлучения от ИВЛ [45]. Окклюзионное давление в первые 100 мс вдоха (Р0,1) отражает степень инспираторного усилия пациента. В норме оно составляет 1,5–4,5 см вод. ст. Если Р0,1<1,5 см вод. ст., то инспираторное усилие как таковое отсутствует, наиболее вероятно из-за угнетения дыхательного центра вследствие самых разнообразных причин: седации, отека мозга, нарушения мозгового кровообращения и др. Если, наоборот, Р0,1>5 см вод. ст., то инспираторное усилие чрезмерно, пациенту не хватает текущей респираторной поддержки, требуется коррекция па-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

раметров. И в том, и в другом случаях пациент не готов к проведению теста со спонтанным дыханием. Отрицательное усилие вдоха (NIF) – показатель максимальных дыхательных усилий пациента на вдохе. Синоним – максимальное давление на вдохе – MIP (maximum inspiratory pressure). Считается, что при значении NIF≤20 см вод. ст. отлучение, вероятно, будет успешным. Определение показателя NIF может вызвать дискомфорт у пациента, требует контакта и участия пациента, поэтому не всегда достоверно отражает работоспособность системы внешней вентиляции [4]. Тест со спонтанным дыханием Тест со спонтанным дыханием проводится в утренние часы, после ночного отдыха. Оптимально, чтобы пациент был в сознании, выполнял простые команды (0–1 балл по шкале возбуждения-седации Ричмонда), поэтому медикаментозная седация прекращается заранее. Для лиц с повреждением головного мозга критерий «восстановление сознания» не является обязательным. Необходимое условие – постоянное присутствие медицинского персонала, способного оценить состояние пациента и предпринять адекватные действия в критической ситуации. Существуют несколько вариантов проведения теста со спонтанным дыха29

нием.Классический тест со спонтанным дыханием проводится следующим образом: разъединяется дыхательный контур, к эндотрахеальной трубке (ЭТТ) или трахеостоме присоединяют Т-образную трубку, через проксимальное колено которой подается увлажненный кислород со скоростью 6 л/мин. [36]. Пациент при этом дышит самостоятельно на протяжении заданного времени. Первые 5–10 минут проведения теста требуют тщательного наблюдения за состоянием пациента. Если декомпенсация не развивается, тест может быть продолжен до 30, а затем до 120 минут. Критерии успешного прохождения теста со спонтанным дыханием: – частота дыхания <25/мин.; – SpO2≥95% (при ХОБЛ >88%) и/ или PaO2≥65 мм рт. ст.; – отсутствие значимых колебаний ЧСС и/или АД (отклонение на 25% от первоначального значения); – отсутствие видимой усталости пациента. Если в течение 120 минут пациент удерживает целевые параметры в рекомендуемом диапазоне, выполняется экстубация. Проба со спонтанным дыханием проводится каждые 24 часа, поскольку более частое проведение (≥2 раза в день) не имеет преимуществ над однократным и приводит лишь к трате медицинских ресурсов [48].

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

В настоящее время проводится немало исследований на предмет оптимального выполнения теста со спонтанным дыханием, например, в режимах PSV и CPAP [13]. Если пациент вентилируется в режиме PSV, то его спонтанное дыхание оценивают на фоне минимального уровня давления поддержки Psupport (до 5–7 см вод. ст.) и PEEP (до 5 см вод. ст.). Вентиляция в режиме CPAP осуществляется без поддержки давлением, но с заданным уровнем постоянного положительного давления в дыхательных путях с или без автоматической компенсации сопротивления ЭТТ. Например, для компенсации сопротивления ЭТТ диаметром 7,5 мм требуется давление до 7 см вод. ст., трахеостомической – 3 см вод. ст. [2]. Очевидно, что использование перечисленных режимов вентиляции требует от пациента значительно меньше усилий для осуществления самостоятельного вдоха и увеличивает количество успешно пройденных тестов со спонтанным дыханием, но не экстубаций [12]. Окончательная оценка возможности прекращения ИВЛ, на наш взгляд, должна осуществляться только во время периода полностью самостоятельного дыхания (проба со спонтанным дыханием, выполненная с использованием Т-образной трубки при разъединении дыхательного контура). Оценка 30

спонтанного дыхания в режиме PSV или CPAP служит, скорее, для подтверждения возможности выполнения пробы со спонтанным дыханием и успешного отлучения от ИВЛ. Такие облегченные пробы со спонтанным дыханием играют промежуточную роль в процессе отлучения от ИВЛ и, возможно, способствуют более быстрому восстановлению активности дыхательных мышц. Независимо от используемой техники проведения теста со спонтанным дыханием, увеличение частоты дыхания (ЧД), снижение насыщения кислородом (SpO2), изменения дыхательного объема, частоты сердечных сокращений и/или артериального давления, тревожность или дискомфорт пациента свидетельствуют о неудавшейся попытке, что требует немедленного восстановления прежних параметров вентиляции. Причины сохраняющейся потребности в ИВЛ Основные причины сохраняющейся несостоятельности системы внешнего дыхания у пациентов, находящихся на ИВЛ, – снижение силы и выносливости дыхательных мышц и диафрагмы вследствие длительной вентиляции и седации. Атрофия дыхательных мышц начинается уже спустя 18 часов ИВЛ. При этом наблюдается уменьшение площади поперечного сечения медленных и быстрых мышечных воло-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

кон на 57% (р=0,001) и 53% (р=0,01) соответственно [33]. С физиологической точки зрения диафрагмальная дисфункция есть не что иное, как невозможность создания диафрагмой необходимого инспираторного давления для адекватного осуществления спонтанной вентиляции [17, 24, 27]. Клинически слабость дыхательной мускулатуры проявляется уменьшением дыхательного объема, увеличением частоты дыхания, удлинением времени вдоха, в целом дискоординацией работы дыхательной мускулатуры и/или участием в акте дыхания вспомогательной дыхательной мускулатуры [1]. Медикаментозная седация проводится с целью снижения у пациентов субъективного дискомфорта, связанного с эндотрахеальной трубкой, регулярной санацией ротоглотки и трахеи, длительным пребыванием в постели. При этом наиболее сложную группу в плане отлучения от ИВЛ составляют пациенты с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), а также пациенты в возрасте 75–90 лет. Использование при умеренной и тяжелой формах ОРДС прон-позиции, экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) и высокочастотной вентиляции требует более глубокого седативного эффекта, а в ряде случаев и миорелаксации [47]. Arroliga и соавт. продемонстрировали, что седативные 31

лекарственные средства и опиоды применялись у 87%, миорелаксанты – у 38% пациентов с ОРДС. При этом трудности с отлучением от ИВЛ испытывали пациенты, получавшие седативные лекарственные средства и опиоды [5]. У пациентов старческого возраста имеет место так называемая саркопения – возрастное снижение силы и массы мышц, что в значительной мере ускоряет развитие атрофии дыхательной мускулатуры и диафрагмы при проведении ИВЛ. Пути решения проблемы трудного и длительного отлучения от ИВЛ Цель любого протокола, методики отлучения от ИВЛ – восстановить силу и выносливость дыхательных мышц и диафрагмы, чтобы пациент смог дышать самостоятельно. Для того, чтобы в период проведения ИВЛ максимально сохранить спонтанные инспираторные попытки, был разработан и внедрен в клиническую практику протокол прерывания седации и отлучения от ИВЛ, который включает следующие позиции для пациентов, находящихся на ИВЛ более 24 часов: – ежедневное прерывание седации; – ежедневный скрининг готовности пациента к проведению теста со спонтанным дыханием; – раннее внедрение НИВ вместо ИВЛ (особенно у пациентов с гиперкапнией) [15];

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

– использование кислородотерапии с высокой скоростью подачи кислорода [35]. Кокрановский обзор 2014 года, в котором оценивалась эффективность протоколов отучения от ИВЛ, продемонстрировал, что использование стандартизированных протоколов отучения от вентилятора сократило продолжительность ИВЛ на 26% (95% ДИ 13–37%, р=0,0002), длительность периода отлучения – на 70% (95% ДИ 27–88%, р=0,009) и пребывания в ОРИТ – на 11% (95% ДИ 3–19%, р=0,01). При этом неоднородность исследований, включенных в обзор по критерию продолжительности ИВЛ, составила I2=97% (р<0,00001) = 67% (р<0,0001), по критерию длительности периода отлучения – I2=97% (р<0,00001) = 97% (р<0,00001), что заставляет проявлять острожность в обобщении результатов [35]. Необходимо отметить, что и в настоящее время инициировано выполнение, как минимум, двух мета-анализов по проблеме отлучения от ИВЛ [6, 34]. Стремление стандартизировать протокол отлучения от ИВЛ не совсем оправданно. Пациенты имеют различные заболевания, по разным причинам переведены на ИВЛ. Например, последние разработки в области интенсивной терапии ОРДС демонстрируют пользу раннего использования в первые 48 часов ИВЛ 32

миорелаксантов и глубокой седации, что уменьшает вызванное вентилятором повреждение легких, а также существенно снижает летальность [47]. Стимулирование спонтанных инспираторных попыток у данной категории пациентов до момента стабилизации состояния не рекомендуется. НИВ имеет ряд субъективных преимуществ по сравнению с ИВЛ: меньшую потребность в седации, позволяет пациенту кашлять и общаться [15, 23]. Однако раннее использование НИВ не сокращает продолжительность респираторной поддержки, не влияет на исход заболевания. G.D. Perkins и соавт. (2019) продемонстрировали, что длительность периода перевода на самостоятельное дыхание не зависела от того, находились ли пациенты на ИВЛ с ежедневным проведением теста со спонтанным дыханием, или им проводилась НИВ. Также не было никакой разницы в уровне летальности. При этом большему количеству пациентов, которые были переведены на НИВ, потребовалась повторная интубация и перевод на ИВЛ – ОР 2,00 (95% ДИ 1,27–3,24) [40]. В рекомендациях Американского торакального общества отмечена необходимость использовать профилактическую НИВ для пациентов с высоким риском повторной интубации в течение более 24 часов сразу после экстубации [38].

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

Особую роль в ранней реабилитации пациентов и быстром переводе на самостоятельное дыхание играют упражнения на увеличение силы и выносливости дыхательных мышц и адекватная нутритивная поддержка. Упражнения на увеличение силы мышц заключаются в выполнении работы с высокой интенсивностью за короткий промежуток времени. Для увеличения выносливости мышц необходимо увеличивать интервалы, в течение которых выполняется работа с высокой интенсивностью [2]. Методика заключается в смене режима вентиляции (во время ежедневного прерывания седации) с принудительного на принудительно-вспомогательный со снижением количества аппаратных вдохов или с принудительно-вспомогательного на вспомогательный. Тренировка проводится при постоянном присутствии медицинского персонала до первых проявлений дискомфорта у пациента, снижения сатурации (SpO2), появления тахипноэ (>30 в мин.), тахикардии. После этого восстанавливаются прежние параметры вентиляции, пациенту дается отдых. Такие упражнения могут выполняться до 3–4 раз в день. Заключение Процесс отлучения от ИВЛ – один из важнейших и потенциально небезопасных периодов респираторной поддержки пациентов, особенно при длительно проводимой механической вентиляции. Строгое соблюдение кри33

териев оценки готовности пациента к отлучению от ИВЛ, проведению теста со спонтанным дыханием, снижение глубины седации во время проведения респираторной поддержки, своевременно начатая реабилитация сокращают сроки механической вентиляции, снижают количество осложнений и летальность, делают переход на самостоятельное дыхание более комфортным для пациента. ЛИТЕРАТУРА 1. Бабаев М.А. // General Reanimatology. – 2018. – Vol.14. – P.82–103. 2. Завертайло Л.Л., Ермаков Е.А., Семенькова Г.В. и др. // Интенсивная терапия. – 2007. – №3. – С.66–79. 3. Канус И.И., Олецкий В.Э. Респираторная поддержка при дыхательной недостаточности. – Минск, 2013. – С. 360. 4. Сатишур О.Е. Механическая вентиляция легких. – М., 2006. – 287 с. 5. Arroliga A.C., Thompson B.T., Ancukiewicz M., et al. // Crit. Care Med. – 2008. – Vol.36. – P.1083– 1088. 6. Blackwood B., Burns K.E., Cardwell C.R., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2014. – CD006904. 7. Boles J.M., Bion J., Connors A., et al. // Eur. Respir. J. – 2007. – Vol.29. – P.1033–1056. 8. Bosma K.J., Read B.A., Bahrgard Nikoo M.J., et al.// Crit. Care Med. – 2016. – Vol.44. – P.1098–1108. 9. Botha J., Green J., Carney I., et al. // Crit. Care Resusc. – 2018. – Vol.20. – P.33–40. 10. Boutou A.K., Abatzidou F., Tryfon S., et al. // Heart Lung. – 2011. – Vol.40 – P.105–110. 11. Burns K.E., Lellouche F., Nisenbaum R., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2014. – CD008638. 12. Burns K.E.A., Soliman I., Adhikari N.K.J., et al. // Crit. Care. – 2017. – Vol.21. – P.127. 13. Burns K.E.A., Raptis S., Nisenbaum R., et al. // Ann. Am. Thorac. Soc. – 2018. – Vol.15. – P.494– 502. 14. Celli P., Privato E., Ianni S., et al. // Transplant. Proc. – 2014. – Vol.46. – P.2272–2278. 15. Ceriana P., Nava S., Vitacca M., et al. // Pulmonology. – 2019. – Vol.25 – P.328–333. 16. Dos Reis H.F., Almeida M.L., da Silva M.F., et al. // Rev. Bras. Ter. Intensiva. – 2013. – Vol.25. – P.212–217.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики 17. Dres M., Demoule A. // Crit. Care. – 2018. – Vol.22. – P.73. 18. El-Khatib M.F., Zeineldine S.M., Jamaleddine G.W.// Intensive Care Med. – 2008. – Vol.34. – P.505–510. 19. Epstein S.K. // Curr. Opin. Crit. Care. – 2009. – Vol.15. – P.36–43. 20. Esteban A., Ferguson N.D., Meade M.O., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2008. – Vol.177. – P.170–177. 21. Ferreira J.C., Diniz-Silva F., Moriya H.T., et al. // BMC Pulm. Med. – 2017. – Vol.17. – P.139. 22. Funk G.C., Anders S., Breyer M.K., et al. // Eur. Respir. J. – 2010. – Vol.35. – P.88–94. 23. Geiseler J., Kelbel C. // Med. Klin. Intensivmed Notfmed. – 2016. – Vol.111. – P.208–214. 24. Grosu H.B., Lee Y.I., Lee J., et al. // Chest. – 2012.– Vol.142. – P.1455–1460. 25. Jeong B.H., Ko B.H., Nam J., et al. // PLoS One. – 2015. – Vol.10. – e0122810. 26. Kataoka J., Kuriyama A., Norisue Y., et al. // Ann. Intensive Care. – 2018. – Vol.8. – P.123. 27. Kim W.Y., Suh H.J., Hong S.B., et al. // Crit. Care Med. – 2011. – Vol.39 – P.2627–2630. 28. Kuo P.H., Wu H.D., Lu B.Y., et al. // J. Formos. Med. Assoc. – 2006. – Vol.105 – P.390–398. 29. Küçük M.P., Őztürk Ç.E., Ílkaya N.K., et al. // Turk. J. Anaesthesiol. Reanim. – 2018. – Vol.46. – P.62–65. 30. Lellouche F., Mancebo J., Jolliet P., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol.174. – P.894– 900. 31. Lellouche F., Brochard L. // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. – 2009. – Vol.23. – P.81–93. 32. Lessa F.A., Paes C.D., Tonella R.M., et al. // Rev. Bras. Fisioter. – 2010. – Vol.14. – P.503–509.

33. Levine S., Nguyen T., Taylor N., et al. // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol.358. – P.1327–1335. 34. Lewis K.A., Chaudhuri D., Guyatt G., et al. // BMJ Open. – 2019. – Vol.9. – e030407. 35. Liu F., Shao Q., Jiang R., et al. // Am. J. Crit. Care. – 2019. – Vol.28. – P.370–376. 36. Maclnture N.R., Cook D.J., Ely E.W. Jr., et al. // Chest. – 2001. – Vol.120. – P.375S–95S. 37. Maung A.A., Schuster K.M., Kaplan L.I., et al. // J. Trauma Acute Care Surg. – 2012. – Vol.73. – P.507– 510. 38. Ouellette D.R., Patel S., Girard T.D., et al. // Chest.– 2017. – Vol.151. – P.166–180. 39. Patel K.N., Ganatra K.D., Bates J.H., et al. // Respir. Care. – 2009. – Vol.54. – P.1462–1466. 40. Perkins G.D., Mistry D., Lall R., Gao-Smith F., etal. // Health Technol. Assess. – 2019. – Vol.23. – P.1–114. 41. Rose L., Presneill J.J., Johnston L., Cade J.F. // Intensive Care Med. – 2008. – Vol.34. – P.1788–1795. 42. Rose L., Schultz M.J., Cardwell C.R. et al. // Crit. Care. – 2015. – Vol.19. – P.48. 43. Rothaar R.C., Epstein S.K. // Curr. Opin. Crit. Care. – 2003. – Vol.9. – P. 59–66. 44. Tirupakuzhi Vijayaraghavan B.K., Hamed S., Jain A., et al. // J. Intensive Care Med. – 2018. – P.885066618769021. 45. Vercales A.C. Diaz-Abad M., Geiger-Brown J., et al. // Heart Lung. – 2012. – Vol.41 – P.546–552. 46. Villalba D., Rossetti G., Scrigna M., et al. // Respir. Care. – 2019. – P.06807. 47. Wawrzeniak I.C., Regina Rios Vieira S., Almeida Victorino J. // Biomed Res Int. – 2018. – P.5423639 48. Zein H., Baratloo A., Negida et al. // Emerg. (Tehran). – 2016. – Vol.4. – P.65–71. 49. Zhang B., Qin Y.Z. // Am. J. Med. Sci. – 2014. – Vol.348. – P.300–305.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

Аллергия: инновации представлений, диагностики, лечения и подготовки врачей Новиков Д.К., Аляхнович Н.С., Выхристенко Л.Р., Величинская О.Г., Минина Е.С., Ищенко О.В., Новиков П.Д., Семенова И.В., Титова Н.Д., Янченко В.В., Щурок И.Н. Витебский государственный медицинский университет, Беларусь

Novicau D.K., Aliakhnovich N.S., Vykhristsenko L.R., Velichinskaya O.G., Minina E.S., Ishchanka A.V., Novicau P.D., Siamionava I.V., Titova N.D., Yanchanka U.V., Shchurok I.N. Vitebsk State Medical University, Belarus

Allergy: innovations in representation, diagnosis, treatment and doctors’ training Резюме. Аллергия – глобальная угроза здоровью. Для диагностики аллергии разработаны новые клеточные методы: тест активации базофилов аллергенами с оценкой экспрессии CD203c и CD63 рецепторов после провокации; нейтрофил-зависимые аллергенспецифические реакции – выброса миелопероксидазы, ионов калия и цитокинов под влиянием аллергенов. Разработаны низкодозовые клинически бессимптомные провокационные орально-фарингеальные тесты для диагностики астмы и выделены ее иммунологические феноэндотипы. Для лечения аллергических заболеваний (астма, крапивница, пыльцевая аллергия) предложены аутосерогистаминотерапия и низкодозовые пероральные аллерговакцины. Доказаны иммуномодулирующие свойства распространенных красителей пищи и лекарств. Предложены инновации обучения студентов и врачей на кафедре клинической иммунологии и аллергологии Витебского государственного медицинского университета. Ключевые слова: аллергия, диагностика, аллергенспецифические реакции, аутосерогистаминотерапия, аллерговакцины, пищевые красители. Summary. Allergy is a global health threat. For the diagnosis of allergy, new cellular methods have been developed such as allergens basophils activation test with an assessment of CD203c and CD63 antigens expression after the challenge; neutrophil-dependent allergen-specific reactions with the determination of myeloperoxidase, potassium ions and cytokines release under the allergen influence. Low-dose clinically asymptomatic provocative oral-pharyngeal tests for the asthma diagnosis have been developed and immunological phenoendotypes of asthma have been identified. Autoserogistaminotherapy and lowdose oral allergy vaccines were proposed for the treatment of allergic diseases (asthma, urticaria, pollen allergy). The immunomodulating properties of common food and drug dyes have been proven. Innovations in students and doctors teaching at the Department of Clinical Immunology and Allergology in Vitebsk State Medical University were proposed. Keywords: allergy, diagnosis, allergen-specific reaction, autoserohistamine therapy, allergy vaccines, food colors.

Распространенность «Аллергия: глобальный вызов здоровью (Allergy: A Global Health Challenge)» – под таким девизом в Милане (2013) состоял35

ся Всемирный конгресс по аллергии и астме Всемирной аллергологической организации (WAO) и Европейской академии аллергологии и клинической иммуноло-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

гии (EAACI). На этом конгрессе Белорусская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов была принята в полноправные члены WAO. Новые возможности общения с учеными и участие в обсуждениях достижений мировой аллергологии в 2019 году на конгрессе WAO в Лионе (Франция) позволяют нам судить о ее состоянии в мире и в Беларуси, а также оценить наши новые разработки и сделать предложения по их применению и развитию. Как отмечено на конгрессе и изданной WAO «Белой книге по аллергии», распространенность аллергических заболеваний во всем мире приобретает катастрофические масштабы, причем как в развитых, так и развивающихся странах (30–40% населения). Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, во всем мире только от аллергического ринита страдают сотни миллионов людей, а от астмы – порядка 300 миллионов. Каждый год из-за астмы умирает примерно 250 000 человек. В Беларуси астмой болеют более 60 000 человек по данным обращаемости, но реально может быть больше в 3–4 раза. За рубежом распространено мнение, что рост аллергической заболеваемости в развитых странах по сравнению с африканскими и проч. обусловлен гигиенической чистотой их окружающей среды, мень36

шим распространением инфекционных и паразитарных заболеваний, которые обычно в итоге стимулируют активность Treg лимфоцитов 1-го типа в противовес Т-хелперам 2-го типа, ответственным за аллергию. Но вряд ли этим можно объяснить обнаруженный ранее факт меньшей распространенности аллергии в Восточной Германии по сравнению с Западной. Однако четко можно проследить различие в насыщенности аллергенами промышленного производства между странами: наличие в развитых высокой химизации сельского хозяйства, быта и даже добавок в лекарствах (консервантов, красителей). Каждое новое химическое вещество любого назначения находит себе потенциальных аллергиков: чем больше этих веществ в окружающей человека среде, воздухе, пище, воде, тем больше вероятность развития на них аллергии у разных людей [17, 21]. Аллергия – виды и сущность аллергических реакций Термин «аллергия» предложил К. Пирке (1906), который под этим понятием понимал «измененную реактивность организма» [цит. 17, 21]. Однако со временем и в связи с успехами изучения повышенной гиперчувствительности она стала синонимом аллергии. Между тем гиперчувствительность является лишь первой фазой (стадией) аллергии,

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

которая заканчивается выделением медиаторов, действующих на окружающие ткани (сосуды, нервы, клетки), что приводит ко 2-й фазе аллергии – гиперреактивности, а последняя – к клиническим проявлениям: отеку, спазму гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, выделению нейромедиаторов и пр. [17, 21]. Существует два вида аллергии с повышенной реактивностью организма: иммунная – аллергенспецифическая и неиммунная, неспецифическая [17, 21]. Аллергия иммунная – это специфическая повышенная вторичная иммунная реакция на аллерген, которая сопровождается гиперреактивностью и повреждением тканей [17, 21]. Специфичность аллергической реакции зависит от появления в организме антител (обычно иммуноглобулинов класса Е, реже – G) а также иммунных Т-лимфоцитов (Тх1, Тх2) или В-лимфоцитов к определенному аллергену. Они возникают после первого контакта с антигеном (аллергеном), а количество их увеличивается при новых контактах. Это приводит к появлению гиперчувствительности, выделению медиаторов и развитию на них гиперреактивности [21, 25]. Наследственная, генетическая предрасположенность определяет развитие аллергии на конкретный 37

аллерген. Наследственную аллергию называют атопией, а болезни – атопическими (астма, дерматит). Группа генов, ответственных за аллергию, локализуются в 5-й и 11-й хромосомах. Они контролируют синтез ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и др., то есть цитокинов, участвующих в аллергических реакциях. У «атопиков» активность проаллергических генов и ее эпигенетических факторов (микроРНК и др.) повышена, что приводит к избыточной продукции IgE -антител и цитокинов аллергического воспаления. По механизму развития различают немедленные аллергические реакции и замедленные аллергические реакции. Оба вида – результат иммунного аллергического воспаления. Немедленные аллергические реакции зависят от наличия IgE - или IgG-антител к аллергену и развиваются быстро: от нескольких секунд (анафилактический шок) до 12 часов (крапивница), а чаще всего – через 30 минут. Это повышенная чувствительность и гиперактивность немедленного типа. К реакциям немедленного типа относятся анафилактические, цитотоксические (многие лейкопении), иммунокомплексные (васкулиты и др.), антирецепторные (болезни эндокринных желез), гранулоцит- и тромбоцитопосредованные (поражения органов и си-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

стем). Реакции, развивающиеся через 4–12 часов после контакта с аллергеном, называют отсроченными, поздними. Замедленные аллергические реакции развиваются через 24–72 часа и обусловлены взаимодействием аллергена с сенсибилизированными, иммунными Т-лимфоцитами – это повышенная чувствительность и гиперреактивность замедленного типа (туберкулез, дерматиты, инфекционно-аллергические хронические процессы). Аллергены – причинные агенты иммунной аллергии. К неинфекционным аллергенам относятся: вещества растений (пыльца – пыльцевая аллергия, плоды – пищевая аллергия); животных и птиц – пищевые аллергены (молоко, яйцо, рыба), эпидермальные (шерсть, перо); бытовые аллергены – домашняя пыль (постельные клещи – дерматофагоиды, библиотечная пыль, шерсть домашних животных, синтетические изделия и др.); лекарственные и медикаментозные – практически все лекарства и медикаменты; аллергены насекомых (яды и др.); профессиональные – различные химические вещества, синтетические изделия, лаки, краски, неорганическая и органическая пыль и др.; пищевые и лекарственные добавки (красители, консерванты и др.) – около 1000. Инфекционными аллергенами являются структуры бактерий, грибов, 38

вирусов и паразитов. Практически все инфекции сопровождаются аллергией на эти антигены-аллергены, однако при этом наблюдается и недостаточность иммунитета [17]. Неспецифические агенты – поллютанты (холод, тепло, аэрозоли веществ, выхлопные газы и др.) могут индуцировать и провоцировать неспецифические аллергические реакции. Неспецифическая, неиммунная аллергия – это повышенные, гиперчувствительные, гиперреактивные реакции на агенты-индукторы (холод, тепло и др. агенты), которые протекают также, как истинные аллергические, и могут их сопровождать или быть самостоятельными (например, холодовая аллергия). Разнообразие механизмов аллергических реакций обусловливает их различные клинические проявления и фенотипы заболеваний. Поражения любого органа и системы могут иметь аллергическую природу. Часто поражаются покровные ткани, так как содержат много тучных клеток. Кожа – крапивницы, отеки Квинке, дерматиты и токсикодермии; слизистые оболочки: носа (риниты), уха (отиты), глаза (конъюнктивиты), трахеи и бронхов, легочной системы (трахеобронхиты, астма, альвеолиты, пневмонии); ЖКТ (гастриты, колиты), мочеполовой системы (циститы, уретриты и пр.). Эндотелий и в целом

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

сосудистая стенка – важные мишени медиаторов аллергии, которые могут индуцировать анафилактический шок, сывороточную болезнь (как на сыворотки, так и на лекарства). Органопатология во многих случаях – следствие аллергической реакции, которая может быть причиной воспаления любых органов и тканей: эндомиокардиты, гепатиты, панкреатиты, гломерулонефриты, менингиты, невриты, аднекситы и проч. Основой атеросклероза и инсультов, по нашему мнению, служат аллергические реакции – замедленные при формировании атерогенных бляшек и немедленные – при инсультах. Сердечно-сосудистые катастрофы – следствие разных видов аллергических реакций, нередко на пищевые аллергены. Все болезни, при которых есть аномальные реакции лейкоцитов (инфильтрация и др.), отражают измененную реактивность и зависят от системы иммунитета. Если к ним добавить нарушения реакций (активация, угнетение) гуморальных факторов иммунитета (комплемента и др.), то окажется, что измененные реакции системы иммунитета – повышенные и сниженные – являются основными при всех видах клинической патологии (кардиологической, аутоиммунной, онкологической и проч.). Между тем доминирующей в ней причиной считают микроорганизмы 39

и инфекции, а также нарушения обмена из-за вредных воздействий на организм. Иммунодефицитные болезни, как и аллергия, тоже сопровождаются измененной, но часто сниженной иммунной реактивностью, но иногда и повышенной, то есть аллергией и аутоаллергией (аутоиммунными болезнями). Для аллергических заболеваний характерна цикличность течения: периоды относительной или полной ремиссии сменяются регулярными обострениями. Это во многих случаях обусловлено контактами с соответствующими индукторами заболевания и аллергенами. Длительно персистирующая аллергия может привести к самоподдерживающемуся хроническому воспалению органов и тканей, как обычно и бывает в клинической практике. Красители пищи и лекарств как иммунопатогены Среди различных аллергенов и неспецифических индукторов аллергии важное место занимают пищевые добавки и, в частности, красители [1–3]. Синтетические азокрасители – тартразин (Е102), кармуазин (Е122), сансет (110), понсо (Е124), а также белый пигмент титана диоксид (Е171) и другие – разрешены к применению [СанПиН 13-10 РБ, 2002] и постоянно поступают в организм человека в составе пищевых про-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

дуктов, напитков, жевательных резинок, а также в капсулах и таблетках лекарственных средств и в зубных пастах [1]. Широкое их распространение и повсеместное употребление взрослыми и детьми расширяют проб-лему аллергии на пищу до вопроса биобезопасности пищевых продуктов [1–3]. Регламентирующие документы не учитывают суммарное поступление пищевых добавок разными путями (пищу, воду, воздух), не имеют критериев, оценивающих влияние их на систему иммунитета здоровых и людей с сопутствующими аллергическими и неаллергическими заболеваниями, особенно пациентов, принимающих лекарства. Более того, капсулы и таб-летки лекарств содержат несколько красителей, стабилизаторов и консервантов, а влияние этого комплекса добавок даже на здоровых – не изучено (!). Оценка иммунотропности пищевых красителей (ПК) является важным направлением современных исследований [37]. Нами обследованы 109 человек, средний возраст – 35 [31; 40] лет; 70 человек имели аллергическое заболевание вне обострения (40 –аллергическую бронхиальную астму (БА), 15 – аллергический ринит (АР), 14 – хроническую крапивницу, 27 – пищевую аллергию (ПА) с клиникой бронхоспаз40

ма, высыпаний либо ПА в сочетании с БА и/или АР, 39 человек отрицали наличие аллергических реакций в прошлом). Проведены пероральные провокационные тесты (ППТ) с 2 мг тартразина (Т) и/или TiO2, а также контрольные пробы без красителей. Ни у одного пациента не отмечались явные клинические признаки аллергической реакции после ППТ. Пероксидазная активность ротовой жидкости (ПАРЖ) до провокации в группах больных и здоровых не различалась, после ППТ с Т – была достоверно выше (1,980) у аллергиков, чем в контрольной группе (1,203) (p=0,03). Прирост ПАРЖ после провокационной пробы с тартразином у аллергиков составил 37,0 [19,7; 54,4]%, тогда как в группе контроля – 1,6 [0,3; 5,6]% (p=0,025); после ППТ с TiO2 – 23,9 [5,7; 42,2]%, по сравнению с контрольной группой – 5,5 [0,4; 10,7]% (p=0,046). Контрольные пробы без аллергена не вызывали увеличения ПАРЖ. Количество положительных ППТ у лиц с аллергией было выше, чем в контрольной группе [2]. Орально-фарингеальная провокация с раствором смеси TiO2, Т, кармуазина, понсо и сансета приводила к приросту ПАРЖ в исследуемой группе (+33%), но не в контрольной (p=0,037). Гиперчувствительность к ПК в ППТ

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

выявлена в 34% случаев (11 человек из 32 обследованных), в группе лиц с аллергией – в 44% [3]. При фенотипировании лейкоцитов крови оказалось, что экспрессия IgE и CD203c повышена у пациентов с аллергическими заболеваниями. При наличии пищевой аллергии количество IgE+CD203c+ базофилов, а также CD203c+ базофилов среди всех IgE+ клеток было выше, чем у обследованных контрольной группы (p<0,05). После ППТ с Т и/или TiO2 наблюдалось как повышение, так и снижение экспрессии CD203c и IgE на лейкоцитах: изменения от исходного более 30% – в 83% случаев. У всех обследованных степень изменения количества IgE+CD203c+ базофилов была обратно пропорциональна исходному их числу (ANOVA: F=20, p=0,0001): при вы-

соком первоначальном значении уровень снижался, при низком – повышался. Выраженность кожных проб с бытовыми, пыльцевыми, пищевыми аллергенами прямо коррелировала с изменением количества IgE+CD203c+ клеток после ППТ с аллергеном (Factorial ANOVA: F=9,6, p=0,01) [4, 5]. 3-часовая инкубация цельной крови с 0,001% раствором смеси TiO2, Т, кармуазина, понсо и сансета (FD) в 100% и с 0,01% раствором – в 42% случаев стимулировала секрецию ИЛ-17 по сравнению с физиологическим раствором (0,9% NaCl), уровень ИЛ-17 увеличивался от 0–14,5 до 1,4–23,2 пг/мл. 0,001% раствор FD стимулировал секрецию ИЛ-17 наравне с конканавалином А (Con A) и превышал таковую в пробе с 0,9% NaCl (рис. 1).

П р и м е ч а н и е : * ‒ р<0,05, **‒ р<0,01, ***‒ р<0,001 в тесте парная ANOVA.

Рис. 1. Секреция ИЛ-17 под действием 3-часовой (слева) и ИФН-γ под действием 24-часовой (справа) инкубации с растворами пищевых красителей (FD), конкaнaвалина А (Con A), физиологического раствора (0,9% NaCl) 41

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

После 24-часовой инкубации крови с 0,001% раствором Т (в 80%) и с 0,01% раствором Т (в 50%) увеличивалась секреция ИЛ-17; обе концентрации Т чаще ингибировали, чем стимулировали секрецию ИФН-γ (в 46–54% против 8% случаев соответственно), по сравнению с 0,9% NaCl. 0,01% раствор Т ингибировал секрецию ИФН-γ, по сравнению с 0,9% NaCl и Con А (р<0,05) [5]. Таким образом, обнаружена иммуноаллергомодулирующая активность пищевых красителей диоксида титана, тартразина и других в провокационных пробах in vivo и в реакциях in vitro у больных аллергическими заболеваниями. Установлено, что диоксид титана и тартразин при пероральной провокации, как и раствор смеси диоксида титана, тартразина, кармуазина, понсо и сансета при орально-фарингеальной провокации, вызывают повышение пероксидазной активности ротовой жидкости более чем на 30% у лиц с гиперчувствительностью к пищевым красителям, которая преобладает у людей с установленной аллергопатологией и превышает таковую у обследованных в контрольной группе (p=0,03). Пищевые красители после пероральной провокации изменяют количество IgE+CD203c+ базофилов обратно пропорционально от исходного уровня этих клеток (p=0,0001). 42

Таким образом, растворы пищевых и лекарственных красителей в допустимых гигиеническими нормами концентрациях вызывают немедленные и замедленные реакции клеток периферической крови in vitro и in vivo (в провокационных тестах), что у больных может служить причиной развития хронической патологии. Оптимальная и инновационная диагностика аллергии Диагностика аллергии включает сбор аллергологического анамнеза, клиническое и лабораторное обследование. Основная задача аллергоанамнеза – выяснить связь заболевания с действием аллергенов, провоцирующих факторов и наследственной предрасположенностью (наличие аллергии у близких родственников). Выясняют влияние окружающей среды на заболевание (климат, сезонность и др.), бытовых факторов (жилище, контакты с животными, птицами, влияние косметики и проч.), профессиональных вредностей, связь с пищей, с приемом лекарств. Наличие отягощенного анамнеза и характерные клинические признаки для конкретного заболевания, особенно элементов высыпаний на коже, позволяет заподозрить аллергию. Дополнительными критериями ее могут служить: пароксизмальное, приступообразное течение и бы-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

стро наступающая ремиссия после элиминации провоцирующих агентов и аллергенов; эозинофилия крови, мокроты и других биологических жидкостей организма, эффективность антигистаминной терапии. Любой врач должен уметь поставить предварительный диагноз аллергии и при необходимости назначить адекватную неотложную помощь. После этого необходимо направить больного на консультацию к аллергологу, который проводит аллергологическое обследование. Оно включает лабораторные тесты и провокационные тесты на больном. Предпочтительно, чтобы лабораторное обследование предшествовало кожным и другим пробам на больном, которые могут вызвать десенсибилизацию и отрицательный лабораторный результат. Оптимальным и полным лабораторным обследованием при иммунной аллергии является выявление к аллергенам: 1) IgE -антител (иногда IgG) в сыворотке крови и/ или в секретах (слюна и др.); 2) антител, связанных с лейкоцитами (базофилы, нейтрофилы, тромбоциты); 3) лимфоцитов, сенсибилизированных к аллергену. Только такое полное обследование позволяет сделать достоверный вывод о наличии аллергии. Все лабораторные тесты необходимо ставить после элиминации аллер43

генов и отмены лекарств. Реклама и недостаточная осведомленность врачей о механизмах аллергии, имевшиеся ранее трудности использования клеточных методов диагностики привели к тому, что в настоящее время используется лишь определение IgE -антител к аллергенам с помощью дорогих импортных тест-систем. Выявление IgG-антител имеет значение только при инфекционной и паразитарной аллергии, но не пищевой. Однако наличие в крови свободных IgE -антител указывает на их избыток, но не всегда на аллергию. По данным WAO у 20% больных наличие IgE -антител к аллергенам не коррелирует с клиникой аллергии, а представление о IgE -зависимости аллергии устарело, так как в ней участвуют иммунные клетки. Более того, только IgE -антитела, будучи связанные с клетками, участвуют в аллергической реакции. Но если они связались с ними, то могут не определяться в сыворотке крови. Вот поэтому необходимо определение антител, связанных с лейкоцитами крови. На поверхности всех гранулоцитов имеются FcεRII, а у аллергиков и FcεRI – то есть низко- и высокоаффинные рецепторы для IgE, а также FcγRI для IgG, которые могут связывать эти иммуноглобулины, то есть антитела, а последние после связывания ал-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

лергена индуцируют дегрануляцию не только базофилов, но и нейтрофилов, которые выделяют медиаторы и ферменты (рис. 2). Такие достаточно простые тесты были нами разработаны и утверждены Министерством здравоохранения Республики Беларусь как инструкции по применению: «Реакция антигениндуцированного повреждения лейкоцитов» №047-0508, «Реакция выброса миелопероксидазы» №1221103, «Определение сенсибилизации лейкоцитов к антигенам и аллергенам для диагностики заболеваний» №081-0907 и другие [4].

Важными являются тесты активации и дегрануляции базофилов с определением маркеров CD203, CD63 и других [5, 17] после стимуляции аллергенами. Клеточные методы [19, 20] позволяют определять сенсибилизацию разных лейкоцитов к различным аллергенам: лекарств, эпидермальных и пищевых аллергенов, стоматологических материалов [1, 11]. К сожалению, кроме Витебска, в Минске и в других регионах эти методы почти не используются изза отсутствия желания, умения и знаний у лиц, ответственных за их применение.

Рис. 2. Реакции выброса миелопероксидазы и ионов калия из нейтрофилов 44

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

Положительные лабораторные тесты позволяют точнее ориентироваться в необходимости конкретных кожных проб или других провокационных тестов (интраназальных, ингаляционных), доказывающих наличие аллергии на конкретный аллерген. Последнее особенно необходимо для решения вопроса об иммунотерапии больного этим аллергеном. Выявление лейкоцитарных биомаркеров фенотипов и эндотипов аллергического ринита и астмы после клинически бессимптомных орально-фарингеальных провокационных тестов Эти тесты ставятся после элиминации аллергенов, на которые указывают положительный анамнез и лабораторные тесты. Нами разработаны [33–36, 41] новые диагностические провокационные тесты с низкими клинически бессимптомными дозами аллергена, основанные на определении прироста уровней биомаркеров аллергической реакции: триптазы, эозинофильного катионного белка, миелопероксидазы, ионов калия в назальной и ротовой жидкостях, что позволяет выявлять гиперчувствительность лейкоцитов к аллергену как диагностический критерий аллергических заболеваний – ринита и астмы [33–36, 41]. Увеличение уровня триптазы в назальной жидкости после провокаци45

онного теста с низкими дозами аллергена на 5% и более (р<0,05) в совокупности с наличием IgE -антител в крови служит критерием триптаза-зависимого эндотипа и IgE -опосредованного базофильно-тучноклеточного фенотипа ринита [35]. Повышение уровня миелопероксидазы в назальной жидкости у пациентов с аллергическим ринитом после провокационного назального теста с низкой дозой аллергена клеща Dermatophagoides pteronyssinus на 15% и более (р<0,05) является критерием миелопероксидаза-зависимого эндотипа аллергического воспаления. Оно подтверждает наличие гиперчувствительности нейтрофилов слизистой оболочки к аллергену, то есть развитие нейтрофильного фенотипа ринита [36]. Прирост уровня эозинофильного катионного белка (ЕСР) в назальной жидкости после воздействия аллергена на 10% и более (р<0,05) служит маркером активации и дегрануляции эозинофилов. Определение ЕСР в назальной жидкости после данного провокационного назального теста рекомендуется использовать для определения ЕСР-эндотипа ринита и для диагностики эозинофильного фенотипа [35]. Разработан клинически бессимптомный провокационный орально-фарингеальный тест с низкими

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

дозами аллергена для диагностики атопической астмы и выявлено несколько фенотипов заболевания, в экспрессии которых участвуют разные пути активации лейкоцитов – эндотипы. Диагностическое значение орально-фарингеального теста с аллергеном клеща у пациентов с астмой подтверждено статистически значимым увеличением уровней биомаркеров в ротовой жидкости [33, 36]. Выявление феноэндотипов заболеваний, в частности ринита и астмы, позволяет персонализировать лечение пациента, что служит основой точной медицины [41]. Инновации лечения и противорецидивной профилактики аллергии После ликвидации острых проявлений аллергии пациентам необходима противорецидивная иммунопрофилактика, которая включает аллергенспецифическую и неспецифическую иммунотерапию и обучение пациентов. Обязательным мероприятием на всех этапах лечения является элиминация аллергенов и агентов, провоцирующих аллергию, так как тяжесть заболевания напрямую зависит от концентраций виновного индуктора аллергии. Исключение контакта больного с виновными аллергенами: бытовыми, пищевыми, лекарственными, профессиональными, пыльцевыми и др., как правило, улучшает 46

его состояние. При любом виде аллергии необходимо назначать общую гипоаллергенную диету с ограничением соленой, кислой пищи, сладостей, копченостей, специй и приправ, алкоголя. При наличии признаков пищевой аллергии назначают элиминационные диеты с исключением соответствующих продуктов [21]. В острый период аллергического заболевания любой врач должен назначить средства неотложной терапии. При заболеваниях легкой и средней тяжести (крапивницы, дерматиты и др.) применяют антигистаминные препараты Н1-блокаторы 1-го и 2-го поколения [21]. Препараты 1-го поколения – дифенгидрамин (димедрол), клемастинфумарат (тавегил), прометазин (пипольфен), хлоропирамин (супрастин), ципрогептадин гидрохлорид (перитол) – в инъекциях и таблетках достаточно эффективны. Однако обладают седативным и снотворным эффектами, а при применении более 2 недель становятся неэффективными и могут усиливать аллергические реакции. Они не используются при астме из-за усиления вязкости бронхиального секрета. Антагонисты Н1-рецепторов гистамина 2-го поколения – лоратадин (кларитин и др.), цетиризин (зиртек, цетрин и др.), фексофенадин (телфаст), эбастин (кестин) – не обладают сильным снотворным эффектом, могут применяться длительно один раз в сутки пе-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

рорально. В ряде случаев возможно применение кетотифена, препятствующего дегрануляции тучных клеток [21]. При среднетяжелых и тяжелых аллергических заболеваниях, как правило, применяются системные и/или местные (топические) глюкокортикостероиды, которые обладают противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами и подавляют все фазы аллергической реакции. Системные препараты (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) в инъекциях назначают только при острых тяжелых проявлениях аллергии (токсикодермии, астматический статус, тяжелые приступы астмы, анафилактический шок и др.), в таблетках – при затяжных процессах. Однако при длительном применении они нарушают обмен веществ и вызывают осложнения. Поэтому рекомендуются топические формы препаратов: ингаляционные (астма, ринит), мазевые (дерматиты) и др. К сожалению, даже применение глюкокортикостероидов не излечивает аллергию [17]. После их отмены, как правило, возникают рецидивы (астмы, риниты, дерматиты и пр.). Это происходит из-за того, что сенсибилизация, то есть гиперчувствительность к аллергенам, остается и организм готов ответить на них новой реакцией [17, 21]. 47

Аллергенспецифическая иммунотерапия аллергии Противорецидивная иммунопрофилактика аллергии является главным направлением предупреждения прогрессирования аллергических заболеваний [21, 38]. Отсюда следует, что любой врач, оказав неотложную помощь пациенту с аллергией, должен направить его на консультацию к аллергологу для обследования и проведения специфической или неспецифической иммунотерапии (гипосенсибилизации). Не следует при рецидивах аллергии (астмы и др.) длительно применять фармакотерапию без выявления аллергенов [17], что часто делают пульмонологи при астме, считая, что применение ингаляций глюкокортикостероидов является базисной терапией. Она не только не вылечивает астму, но при длительном применении вызывает стероидзависимость и осложнения [21]. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) проводится причинно-значимыми аллергенами, которые обычно выявляются с помощью кожных проб и лабораторными тестами. Наиболее часто АСИТ проводится бытовыми аллергенами при астме и ринитах, а также при пыльцевой аллергии (риноконъюнктивиты, астма) и атопическом дерматите [21]. Для этого аллергены вводят больно-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

му подкожно или внутрикожно, начиная с очень низких концентраций и постепенно увеличивая дозу. Курсы АСИТ проводятся в аллергоотделении Витебской областной клинической больницы при астме с 1980 года ежегодно 200–300 больным, а также амбулаторно в аллергокабинете – больным пыльцевой аллергией. К сожалению, часто отсутствуют аллергены. Необходимость начального курса в стационаре обусловлена, во-первых, тем, что больные поступают в период обострения, а курс начинают после его купирования; во-вторых, исключается контакт больного с домашними, бытовыми аллергенами. В последние годы нами разработан и внедрен метод внутрикожной АСИТ (Инструкция по применению Министерства здравоохранения Республики Беларусь №041-0413), который позволяет ускорить курс иммунотерапии и вызывает меньше побочных реакций. Хотя следует отметить, что за 40 лет применения АСИТ у нас не было ни одного тяжелого осложнения. Случаи обычных обострений аллергии всегда легко устранялись. Эффективность АСИТ достигает 85–90%. Уже после первого курса у 30–40% больных аллергические реакции исчезают, у 30–40% – уменьшаются вместе с потребностью в фармакотерапии, у 10–15% больных – ослабевают, менее чем у 10% – первый курс 48

неэффективен, часто по причине наличия других аллергенов, которыми не проводилась иммунотерапия [21], или у курильщиков. Несмотря на решение коллегии Министерства здравоохранения Республики Беларусь по внедрению АСИТ, она почти не применяется в Минске и областных аллергокабинетах, особенно при астме и больным сельских регионов, а ведь этот метод позволяет больным не пользоваться дорогостоящими импортными ингаляционными препаратами, может полностью оздоровить их, предотвращает прогрессирование болезни, расширение спектра аллергии, которое наблюдается при использовании любой фармакотерапии. На основе открытия феномена низкодозовой толерантности [17] нами впервые в мире была разработана новая инновационная технология получения низкодозовых пероральных аллерговакцин для лечения атопической астмы и ринитов [8, 13]. Пероральная аллерговакцинация На основе запатентованного способа [13] нами были разработаны и внедрены в промышленное производство две таб-летированные аллерговакцины: «Аллерговакцина пероральная низкодозовая АВ-1П», «Аллерговакцина пероральная низкодозовая АВ-2П», которые явились первыми импортозамещающими лекарственными средства-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

ми такого рода для иммунотерапии атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита. По составу и используемым дозам аллергенов пероральные низкодозовые аллерговакцины представляют собой комплексные лекарственные средства и не имеют зарубежных аналогов. В проведенных доклинических, клинических и пострегистрационных исследованиях аллерговакцин доказано формирование пероральной толерантности к очень низким дозам (нанограммы) аллергенов, близким к тем, которые пациент вдыхает в естественных условиях, что изменяет существующее в мировой практике представление об эффективности только высоких доз пероральных аллергенов, превышающих в 5–100 раз парентеральные [6–9]. Механизм действия пероральных низкодозовых аллерговакцин заключался в снижении уровня IgE -антител и повышении уровней иммуносупрессивных цитокинов IL-10 и TGF -β в сыворотке крови на ранних этапах лечения. Пероральные низкодозовые аллерговакцины уменьшали симптомы астмы, снижали потребность в β2-агонистах короткого действия, увеличивали число дней без симптомов астмы, уменьшали число обострений астмы, повышали уровень контроля над заболеванием и качество жизни пациентов. При аллер49

гическом рините аллерговакцины АВ-1П, АВ-2П уменьшали симптомы ринита, снижали потребность в антигистаминных лекарственных средствах и интраназальных глюкокортикостероидах [6–9]. Дополнительными преимуществами пероральных низкодозовых аллерговакцин являются относительно дешевая стоимость курса лечения (в 4,3 раза ниже стоимости аллергенов для подкожной аллергенспецифической иммунотерапии и в 14 раз ниже с учетом пребывания пациента в стационаре), возможность амбулаторного применения аллерговакцин, более высокая безопасность лечения в сравнении с парентеральными методами иммунотерапии [9]. Применение таких пероральных аллерговакцин, в которые входит комплекс причинных аллергенов, позволит оздоровить многих больных аллергией. Их широкое внедрение для лечения астмы и ринитов исключает необходимость закупки дорогостоящих импортных фармпрепаратов. Но опять-таки, кто их внедрит в аллергопрактику в Беларуси? Импортные, дорогие и менее эффективные продвигают соответствующие фирмы, а отечественные – некому. Эффективность комбинированных методов иммунотерапии больных атопической бронхиальной астмой

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

Нами разработаны комбинированные методы, сочетающие иммунотерапию атопической БА и применение ингаляционных кортикостероидов (ИГКС), оценена их эффективность. Объектом исследования были 100 больных атопической и смешанной (атопической и неспецифической) БА легкой и средней степени тяжести в возрасте 16–63 лет, получавшие только АСИТ; АСИТ и аутосеротерапию (АС); АСИТ в сочетании с лечением иГКС или кромогликатом натрия. Результаты показали, что для лечения атопической БА легкой степени тяжести предлагается сочетать АСИТ с одновременным проведением аутосеротерапии. Однако для терапии атопической БА средней тяжести наиболее эффективным оказалось комбинированное лечение АСИТ и ингаляционными кортикостероидами (будесонидом). Применение предложенных комбинированных методов иммунотерапии атопической БА привело к достоверному улучшению общего состояния пациентов, снижению частоты обострений бронхиальной астмы, уменьшению ночных приступов удушья, снижению потребности в β2-агонистах и к повышению качества жизни больных. Во всех группах наблюдали длительный период ремиссии. 50

Лечение больных АСИТ как монотерапией, так и в сочетании с аутосеротерапией, будесонидом и кромогликатом натрия улучшало функции внешнего дыхания больных атопической БА, снижало коэффициент бронхообструкции и уменьшало вариабельность пиковой скорости выдоха в течение суток. Определены величины материальных расходов на лечение атопической БА легкой и средней степени тяжести с учетом затрат государственных и личных средств больного на основе комплексного анализа распространенности болезни, эпидемиологических, социальных и экономических особенностей региона. Стоимость прямых затрат на лечение одного больного атопической БА легкой и средней степени тяжести в течение года. Расходы на лечение одного больного БА монотерапией АСИТ оказались сопоставимыми с расходами на комбинированное лечение АСИТ с аутосеротерапией и будесонидом. Проанализирована экономическая эффективность различных способов иммунотерапии атопической БА методами «стоимость – эффективность» и «стоимость – польза». Самые высокие затраты на один бессимптомный день были при лечении АСИТ и кромогликатом натрия – 1,08 $. Наименьшие затраты на один бессимптомный день были

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

при лечении АСИТ и будесонидом – 0,66 $. При сочетании АСИТ и АС стоимость одного бессимптомного дня составила – 0,72 $. При моноиммунотерапии АСИТ данный показатель был равен – 0,75 $. Таким образом, комбинированное применение аллерговакцинации и аутосеротерапии, аллерговакцинации и ингаляционных глюкокортикостероидов для лечения больных аллергической БА позволяет увеличить эффективность лечения, повысить качество жизни больных, снизить потребность в лекарственных средствах, в стационарной, амбулаторной и скорой медицинской помощи, что положительно сказывается на стоимости и экономической эффективности лечения. Комбинация вышеуказанных методов лечения приводит к синергичному действию препаратов для формирования иммунологической толерантности к аллергену. Гиперчувствительность лейкоцитов к дыму, иммунологические фенотипы и иммунотерапия хронической обструктивной болезни легких Впервые у пациентов с ХОБЛ и БА нами выявлена гиперчувствительность нейтрофилов крови к токсикантам – водорастворимым компонентам сигаретного дыма, табака, выхлопных газов автомобилей, разработаны и апробированы диагностические тесты для оценки этой ги51

перчувствительности [10, 22, 23, 24]. Лейкоциты пациентов ХОБЛ и БА достоверно чаще и сильнее реагировали на токсиканты, чем лейкоциты доноров (р<0,05). В группе ХОБЛ положительные тесты с водным экстрактом табака были у 57% пациентов, с раствором сигаретного дыма у 84%, с раствором выхлопных газов у 65% пациентов. В группе БА положительные тесты с водным экстрактом табака были у 71%, с раствором сигаретного дыма у 74%, с раствором выхлопных газов у 62% пациентов. В контрольной группе положительных тестов было статистически меньше: 8% с экстрактом табака, 32% с раствором сигаретного дыма, 38% с раствором выхлопных газов. Гиперчувствительность нейтрофилов к растворимым компонентам дыма сигарет была достоверно выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с больными БА, без различий в группах по показателю курения. Гиперчувствительность лейкоцитов к водорастворимым компонентам выхлопных газов внутреннего сгорания при ХОБЛ и БА была одинаковой. У курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ обнаружены различия в чувствительности лейкоцитов к водным экстрактам табака сигарет. У курильщиков с ХОБЛ прирост активности миелопероксидазы (МПО) был ниже 64(34; 106)%, чем у некурящих пациентов с ХОБЛ 197(142;

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

233)% p<0,001, что может указывать на возникшую анергию в связи с постоянным курением. У обследованных пациентов с ХОБЛ и БА+ХОБЛ выявлены признаки дисфункции системы иммунитета и вторичного иммунодефицита, что позволило выделить иммунодефицитный фенотип ХОБЛ [22], который соответствовал клиническому бронхитическому. Обнаружено снижение количества естественных киллеров CD16+CD56+; снижение экспрессии на лимфоцитах CD71+ рецептора для трансферрина, более сильно выраженное в группе ХОБЛ (р=0,045); снижение экспрессии CD95+ – Fas-рецептора; снижение количества CD8+ клеток в группе БА+ХОБЛ (р=0,001). Обнаружено повышение количества В-лимфоцитов (CD22) у пациентов с БА+ХОБЛ по сравнению с группой ХОБЛ. Выявлено значительное повышение уровней ИЛ-1β и TGF -β в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ, в том числе с БА+ХОБЛ. В группе пациентов со значительным снижением уровня лимфоцитов ЕК (<70%) одновременно наблюдали выраженное снижение лимфоцитов с активационными маркерами CD25+, CD69+ (больные ХОБЛ), CD71+, CD95+ (в обеих группах), повышение экспрессии HLADR+ (группа БА+ХОБЛ) и увеличение количества Т-хелперов CD4+ в этой же группе [22–24]. 52

Охарактеризован иммунологический фенотип у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, при котором показатели иммунного статуса пациентов существенно отличались от ХОБЛ, что указывает на различие иммунологических фенотипов этих заболеваний. В группе БА+ХОБЛ наб-людали снижение уровня CD8+ клеток 21,6 (12,5; 24,3)% по сравнению с группой ХОБЛ 31 (23,9; 36,2)% (р=0,001) и группой сравнения, повышенное количество В-лимфоцитов CD22+ 18,5 (10,1; 24,7)% по сравнению с группой ХОБЛ 9,8 (2,7; 22,2)% р=0,033 повышение уровня IgG 8,6 (7,7; 9,7) мг/ мл и значительное повышение уровня общего IgE 250 (154; 549) МЕ/мл в сыворотке крови, а также больший процент пациентов с низким уровнем ЕК CD16+CD56+, чем в группе ХОБЛ (р=0,008). Впервые выделен аутоиммунный фенотип ХОБЛ, эквивалентный клиническому эмфизематозному [22]. Выявление аутоантител к эластину, коллагену 1-го и 4-го типа служит дополнительным методом диагностики эмфиземы легких и является биомаркером эмфиземы и ХОБЛ. У пациентов ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести с эмфиземой при обострении обнаружены аутоантитела к эластину (83% пациентов), коллагену 1-го типа (97%) и коллагену 4-го типа (70% пациентов). У пациентов БА с эмфиземой при обостре-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

нии антитела к эластину обнаружены у 88%, антитела к коллагену 1-го типа – у 100% пациентов, антитела к коллагену 4-го типа – у 50% пациентов. Всего в группе БА антитела к эластину определялись у 35% пациентов, антитела к коллагену 1-го типа – у 70% пациентов, антитела к коллагену 4-го типа – у 20% пациентов. У 6 из 30 пациентов ХОБЛ с эмфиземой выявлены аутоантитела к α-3-цепи коллагену 4-го типа выше диагностического уровня >6,5 Ед./ мл. У пациентов ХОБЛ с диффузной эмфиземой впервые обнаружена сенсибилизация лейкоцитов, которые достоверно сильнее реагировали на белки экстрацеллюлярного матрикса – эластин и коллаген, чем лейкоциты пациентов с ХОБЛ с локальной эмфиземой или здоровых лиц. Реакция на эластин была достоверно сильнее 140 (37; 151)%, чем на коллаген 109 (29; 140) (р<0,05). Разработаны методы иммунокорригирующей терапии ХОБЛ и БА+ХОБЛ [10, 24]. Доказана клинико-иммунологическая эффективность лейаргунала у пациентов с ХОБЛ и БА с сопутствующей ХОБЛ. При наблюдении в течение года за пациентами, принимавшими лейаргунал, наблюдали увеличение длительности ремиссии до 338,0±14,7 против 327,6±19,1 в группе плацебо (р=0,021), сокращение числа обострений до 2 (1; 3) случаев, в то 53

время как в группе плацебо – 3 (2; 3,5) случая в год (р=0,042). У пациентов в группе БА+ХОБЛ под влиянием лейаргунала наблюдалась иммуномодуляция в виде снижения экспрессии активационных маркеров CD38+ и CD71+; уменьшения количества циркулирующих СD34+ клеток; снижения уровня ИФН-γ и ИЛ-6 и повышения ИЛ-4. В группе пациентов с ХОБЛ, принимающих лейаргунал, снизилось количество CD13+ лимфоцитов и CD14+ лейкоцитов. Уровень ИЛ-1β во время приема препарата повысился, а затем через два месяца снизился. На фоне приема препарата у пациентов с ХОБЛ выросло количество циркулирующих CD34+. Лейаргунал оказывал большее влияние на показатели иммунного статуса пациентов при БА+ХОБЛ, чем при ХОБЛ. За весь период терапии лейаргунал не вызывал побочных эффектов. Доказана иммунокорригирующая эффективность иммугенина у пациентов с ХОБЛ. Применение иммугенина у пациентов с ХОБЛ снижало количество обострений по сравнению с группой плацебо (р=0,033) и увеличивало количество дней до первого обострения: 86,15±11,50 дня в группе с иммугенином против 77,3±26,41 дня в группе плацебо (р<0,05). Иммугенин оказывал иммуномодулирующее действие, повышал количество СD3+HLA-DR+,

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

снижал уровень CD4+CD25+ лимфоцитов, повышал уровень IgА в сыворотке крови во время лечения и нормализовал исходно повышенный уровень IgG после завершения лечения. По сравнению с плацебо иммугенин вызывал повышение TNF -α и снижение ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ на 7–9-й день лечения. Иммугенин был безопасным средством лечения пациентов с ХОБЛ, так как не вызывал побочных эффектов [10, 24]. Доказана клинико-иммунологическая эффективность трех методов иммунофизиотерапии у пациентов с сочетанием БА+ХОБЛ. Включение иммунофизиотерапии в базисную фармакотерапию увеличивало контроль за течением заболевания, снижало количество, уменьшало прогрессирование фиксированной обструкции бронхов, повышало качество жизни пациентов. Обнаружено, что каждый метод иммунофизиотерапии, проводимой под контролем иммунного статуса, имел свой механизм воздействия на систему иммунитета при сходной клинической эффективности. Воздействие УЗ на область проекции вилочковой железы у пациентов с БА+ХОБЛ вызывало увеличение количества активированных CD25+ и CD71+ клеток с одновременным снижением количества зрелых активированных Т-лимфоцитов CD3+HLA54

DR+ и лимфоцитов с маркером поздней активации CD38+, а также приводило к снижению количества периферических гемопоэтических стволовых клеток CD34+117+. КВЧ терапия кратковременно повышала уровень ADAM-33-протеазы в сыворотке крови, а затем его снижала, как и количество периферических гемопоэтических стволовых клеток. Комбинированная двухцветная лазерная терапия увеличивала количество клеток, экспрессирующих маркер ранней активации CD69, одновременно снижая уровень клеток, экспрессирующих маркер поздней активации – CD38 [10, 24]. Сформулирована новая концепция ХОБЛ как иммуноопосредованного заболевания [22, 23, 39, 40]. Аутосероиммунотерапия Нами разработан высокоэффективный метод мультиточечной внутрикожной аутосеротерапии аллергии. Утверждены четыре инструкции Министерства здравоохранения Республики Беларусь по его применению у взрослых и детей. В 2013 году в аллергоотделении Витебской областной больницы проведено 2835 курсов аутосеротерапии. Сыворотку крови больных берут в период обострения, когда в ней много медиаторов аллергии, и вводят внутрикожно ежедневно в дозах по 0,05 до 0,2 мл в разные биоактивные точки кожи в течение 10–14 дней.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

У большинства больных аллергией наступают стойкие ремиссии без лекарств, у других – улучшение. При недостаточной эффективности одного курса проводится повторный через 3–12 месяцев. После курсов аутосеротерапии обнаружено снижение уровня IgE -антител [12]. Клиническая эффективность мультиточечной внутрикожной аутосеротерапии (АСТ) и аутосерогистаминотерапии (АСГТ) у больных с пыльцевой аллергией [26–32]. Разработаны и внедрены инструкции по применению АСТ и АСГТ [26, 27]. В исследовании приняло участие 34 человека с пыльцевой аллергией. У 14 человек клиника поллиноза сопровождалась симптомами БА. В первый сезон полинации больные получали только фармакотерапию (ФТ). Во второй год наблюдения – предсезонно курс аутосеротерапии. АСТ проводилась предсезонно, за 2 недели до предполагаемого обострения. Аутосыворотку, полученную после провокации, вводили ежедневно, внутрикожно, в нарастающей дозировке и по схеме, начиная с 0,1 до 0,6 мл в 1–3 точки курсом по 10–14 инъекций. Динамика риноконъюнктивальных проявлений поллиноза. После курса лечения суммарный индекс T5SS симптомов риноконъюнктивита значимо снизился с 11,5 балла в предыдущем году (до АСТ) до 55

9,5 балла. У пролеченных больных уменьшалась ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в области носа и глаз. После курса АСТ уменьшилось число больных с выраженными симптомами риноконъюнктивита, а число пациентов с умеренными проявлениями риноконъюнктивита после АСТ увеличилось. Динамика симптомов БА [28]. Исходно, до лечения, у 14 человек с пыльцевой БА астма имела неконтролируемое течение (средний балл АСТ-теста (Asthma Control Test) составил 15, после лечения у 9 человек (64,3%) он повысился до 20 баллов (частично контролируемое течение)). После курса АСТ увеличилось число пациентов с контролируемым течением БА, больные реже использовали быстродействующие β2-агонисты для купирования приступов удушья, отмечали улучшение сна, снижение частоты затрудненного дыхания, что доказывает профилактическое, противорецидивное действие АСТ при пыльцевой БА. Потребность в использовании лекарств. В группе пациентов, пролеченных аутосывороткой, статистически значимо снизилась потребность в использовании деконгестантов (р<0,01) и кромонов. После курса предсезонной АСТ, у пациентов с риноконъюнктивитом потребность в использовании

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

ЛС снизилась на 32,4%, у пациентов с сочетанием риноконъюктивита и БА – на 26,3%. В ходе исследования были получены данные, свидетельствующие о более высокой эффективности комплексного лечения поллинозов с использованием аутологичной сыворотки. В то же время использование традиционной ФТ является эффективным методом подавления острых симптомов поллинозов, однако требуется постоянное (в течение всего периода обострения) применение лекарственных средств, что создает фармакозависимость у больного. Становится очевидной необходимость использования дополнительных эффективных методов лечения, одним из которых является АСТ. Очевидна целесообразность проведения предсезонного курса АСТ, эффективность которого связана с наличием в аутосыворотке медиаторов аллергии (гистамин, серотонин, гепарин, простагландины, цитокины, тромбоцитактивирующий фактор, IgE) и высоким содержанием IgE -антител. После ее введения в период ремиссии возможно формирование антиидиотипических антител. Следовательно, АСТ можно отнести к методам специфической и неспецифической иммунотерапии, модулирующей иммунный ответ. Применение АСТ в лечении поллино56

зов является патогенетически обоснованным методом, позволяющим снизить клинические проявления заболевания и потребность пациентов в использовании ЛС. Таким образом, использование внутрикожной аутосеротерапии как метода предсезонной профилактики поллинозов увеличивает эффективность лечения риноконъюнктивитов (р<0,001) и пыльцевой астмы (р=0,02) по сравнению с монотерапией симптоматическими лекарственными средствами, ее применение приводит к снижению потребности в лекарственных средствах как у больных с риноконъюнктивитом, так и у пациентов с пыльцевой бронхиальной астмой, а высокая эффективность и доступность аутосеротерапии позволяют широко использовать данный метод лечения у пациентов, которым не проведена предсезонная специфическая иммунотерапия пыльцевыми аллергенами. Клиническая эффективность внутрикожной аутосерогистаминотерапии (АСГТ) у больных с пыльцевой аллергией [31, 32]. Обследованы 34 человека с пыльцевой аллергией. У 15 человек клиника поллиноза сопровождалась симптомами БА. В первый сезон полинации больные получали только фармакотерапию (ФТ). Во 2-й год наблюдения –

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

предсезонно курс аутосерогистаминотерапии. Курс АСГТ больным второй группы начинали предсезонно, за 2 недели до предполагаемого обострения. После получения аутологичной сыворотки для усиления десенсибилизирующего эффекта к ней добавляли 0,1% раствор гистамина дигидрохлорида до конечной концентрации 0,01%. Полученную смесь вводили внутрикожно, ежедневно, в течение 14 дней, по схеме аутосеротерапии. По окончании основного 14-дневного курса вводили поддерживающую дозу аутосыворотки с гистамином 0,3 мл внутрикожно 1 раз в 3 недели вплоть до начала сезона поллинации. Таким образом, комбинация фармакотерапии с аутосерогистаминотерапией снижает симптомы риноконъюнктивита (р<0,001) и пыльцевой бронхиальной астмы (р<0,001) в большей степени, чем монофармакотерапия. Аутосерогистаминотерапия, используемая у больных с поллинозом, приводит к увеличению уровней ИФН-γ (р<0,001), ИЛ-10 (р<0,01) и TGF -β1 (р<0,01), снижению уровня ИЛ-4 (р<0,05), а также к снижению уровня сывороточного IgE (р<0,01), что может быть подтверждением ее десенсибилизирующего эффекта. Установлено, что лечение поллинозов с использованием АСГТ оказывает иммуномодулирующее воз57

действие на клетки системы иммунитета и приводит показатели цитокинов к среднепопуляционным значениям здорового человека: исходно сниженные показатели увеличивались, исходно повышенные – снижались [31, 32]. С учетом выявленных иммунологических изменений, установлено, что при лечении пациентов с поливалентной сенсибилизацией к пыльцевым и бытовым аллергенам предпочтение следует отдавать аутосерогистаминотерапии, комбинируя ее при необходимости с фармакотерапией. Итак, АСГТ и АСТ вызывают безлекарственную ремиссию пыльцевой аллергии большинства больных и могут комбинироваться с фармакотерапией, необходимость которой существенно уменьшается и может исключаться. У большинства больных снижается уровень IgE -антител к аллергенам и уровень проаллергических цитокинов. АСГТ более эффективна, чем АСТ. Аутосерогистаминотерапия при крапивницах [14–16, 18]. При лечении крапивниц обычно применяют антигистаминные препараты. Однако при хронических крапивницах они вызывают временный эффект. При хронической спонтанной крапивнице АСГТ уменьшала активность и симптомы заболевания, потребность в использовании лекарственных средств,

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

улучшала качество жизни больных, индуцировала полную ремиссию заболевания [14]. При аутоиммунной крапивнице через год после АСГТ хороший эффект наблюдался у 87,5% (p<0,05) больных, а полная ремиссия – у 80,0% (p<0,05) [16]. Аутосерогистаминотерапия высокоэффективна для противорецидивного лечения холодовой крапивницы: уменьшались клинические признаки заболевания, потребность в использовании лекарственных средств, улучшалось качество жизни больных, возникала полная ремиссия у 91% больных [15]. Большое значение имеет своевременная иммунотерапия аллергии у детей на стадии сенсибилизации к единичным аллергенам. Эффективность лечения при этом выше, и оно предупреждает прогрессирование заболевания, что видно по данным работы аллергоотделения Витебской детской областной клинической больницы. Применение внутрикожной аутосеротерапии у детей с астмой [12] достоверно снижало уровень IgE -антител к аллергенам, улучшало контроль над астмой, позволяло уменьшить или отменить фармакотерапию. Однако разработка и внедрение самых современных методов диагностики и лечения в Витебске слабо влияет на остальные регио58

ны, пока нет контролируемого приказа Министерства здравоохранения, а не только инструкций по применению, внедрение которых не контролируется. Внедрение нового – большая проблема в аллергологии Беларуси, инструкции по применению Министерства здравоохранения Республики Беларусь – не эффективны, многие главврачи, как ни странно, запрещают их применение из-за непонимания их значимости и опасности чего-то неизвестного, нужен учет их применения. Подготовка врачей и специалистов аллергологов-иммунологов Согласно рекомендациям WAO, «…все студенты медицинских ВУЗов должны получить фундаментальные знания и навыки диагностики и лечения иммуноопосредованных заболеваний…». Предложенный WAO курс обучения врачей внедряется в план медицинского образования на Западе. В России предусмотрены 240 часов на изучение иммунологии-аллергологии. В госстандарте Министерства здравоохранения Республики Беларусь для подготовки врачей лечебного факультета выделено 40 часов на 5-м курсе для специальности «клиническая иммунология, аллергология», что явно недостаточно для этих фактически двух субспециальностей. Отсутствие специализированных кафедр в 3 из 4

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

университетов Беларуси и, соответственно, преподавателей-специалистов, не обеспечивает эффективное преподавание. В Витебском государственном медицинском университете имеется единственная в Беларуси кафедра клинической иммунологии и аллергологии, на которой обучаются не только студенты 5-го курса, но введен курс клинической иммунопатологии для субординаторов 6-го курса, где программами предусмотрено специально ориентированное ее преподавание для будущих акушеров-гинекологов, хирургов, терапевтов, педиатров, дерматологов и других врачей. Их обучают диагностике и лечению тех видов иммунопатологии, с которыми они встретятся в своей практике. Такой подход к обучению позволяет в итоге подготовить врачей, способных грамотно оказать как неотложную помощь при аллергии и иммунопатологии, так и своевременно направить больного для дальнейшего лечения специалисту аллергологу-иммунологу. Подготовка врачей по клинической иммунологии и аллергологии проводится на курсе ФПК и ПК кафедры клинической иммунологии и аллергологии Витебского государственного медицинского университета. Для подготовки аллергологов-иммунологов нами проводятся 4-месячные циклы. Для врачей разных специально59

стей – терапевтов, дерматовенерологов, оториноларингологов, офтальмологов, стоматологов – организованы отдельные специальные 2-недельные циклы повышения квалификации. В России и других местах аллергология и иммунология преподаются как предмет независимо от специальности врачей. Состояние и организация аллерго-службы Помощь пациентам с аллергией должны оказывать аллергологи в соответствии со стандартами для этих заболеваний. Один из ключевых аспектов деятельности аллерголога – поиск причины возникновения аллергии, профилактика возникновения, рецидивов заболевания и замедление его прогрессирования, а не просто фармакотерапия с целью подавления клинических симптомов, что делают врачи общей практики или другие специалисты. Аллергокабинеты и стационары существуют в Беларуси, как правило, без клинической иммунологии (иммунопатологии), хотя имеется специальность «врач-аллерголог-иммунолог». Это снижает возможности диагностики иммунопатологии. К сожалению, в Беларуси, как и в странах СНГ, аллерго-служба в городах слабая, а в сельской местности отсутствует. В Европе один аллерголог приходится на 50 000

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики

жителей, в США – 1 на 75 000. Недостаточность аллергопомощи определяется не только малым количеством аллергологов, аллергокабинетов и часто отсутствием стационаров, но и неправильной организацией работы существующих. Основными показателями активной работы аллерголога-иммунолога и, соответственно, отделения стационара должны служить аллергенспецифическая диагностика и применение курсов специфической и неспецифической противорецидивной иммунотерапии больным. Если эти методы не используются или единичны, то аллерголог, как и обычный врач, оказывает лишь неотложную помощь. Такая деятельность специалиста по качеству близка к нулю. Во всех областных центрах имеются аллергокабинеты, в Минске их несколько, в областных городах есть стационары или «койки». Однако большинство из существующих стационаров функционируют как обычные – терапевтические, особенно «койки». Только в аллергологических отделениях Витебской областной клинической больницы и Витебской детской областной клинической больницы, клинике Витебского государственного медицинского университета и некоторых других учреждениях широко используются новые методы специфической иммунотерапии ал60

лергенами, а также неспецифической иммунотерапии (внутрикожная аутосеротерапия и др.). Поэтому важно не только иметь оборудованный аллергокабинет и стационар, но и правильно организовать работу с применением современных методов иммунотерапии и аллергопрофилактики, а не только оказывать неотложную помощь. Недостаточность аллергенспецифической терапии приводит к частым рецидивам аллергии, утяжелению ее течения и осложнениям, к инвалидности и смерти как бы от других причин. Обычно в таких случаях ее причиной считают осложнения – бронхолегочные, сердечно-сосудистые, поражения внутренних органов, но не аллергию. Лечение рецидивов и осложнений ведет к большим экономическим затратам. На фармакотерапию астмы в США затрачивается 37,2 млрд долларов в год; соответственно, для Беларуси это должно быть около 1 млрд долларов, но, разумеется, этого нет. Слабость аллергослужбы приводит, во-первых, к гиподиагностике аллергических заболеваний, во-вторых, к тому, что больные с легкими, начальными формами заболеваний не получают адекватной специфической терапии и составляют группу риска развития тяжелых форм и других видов патологии.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Современные достижения белорусской и мировой медицинской науки и практики Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Аляхнович Н.С. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2016. – №3. – С.31–40. 2. Аляхнович Н.С., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2016. – №1. – С.37–42. 3. Аляхнович Н.С., Новиков Д.К. // Медицинская иммунология. – 2019. – №2 (21). – С.312–322. 4. Аляхнович Н.С., Янченко В.В, Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2015. – №3. – С.108–114. 5. Аляхнович Н.С., Янченко В.В. // Вестн. Вит. гос. мед. ун-та. – 2016. – №15 (3). – С.60–67. 6. Выхристенко Л.Р. // Аллергология и иммунология. – 2015. – Т.16, №2. – С.196–201. 7. Выхристенко Л.Р. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2013. – №3. – С.57–72. 8. Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2013. – №1. – С.26–40. 9. Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Аллергология и иммунология. – 2013. – Т.14, №4. – С.288–294. 10. Ищенко О.В., Новиков Д.К., Сукало А.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2019. – №1. – С.61. 11. Карпук И.Ю., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2016. – №3. – С.21–30. 12. Минина Е.С., Новиков П.Д. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2015. – №4. – С.44–52. 13. Новиков Д.К., Выхристенко Л.Р., Янченко В.В. Пат. 7386 Респ. Беларусь, МПК А 61К 39/35, А 61Р 37/08, А 61Р 11/06; заявитель Витеб. гос. мед. ун-т. – № а 20000746; заявл. 08.08.2000, опубл. 30.09.2005. 14. Новиков Д.К., Величинская О.Г. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2014. – №4. – С.70–78. 15. Новиков Д.К., Величинская О.Г. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2015. – №1. – С.35–42. 16. Новиков Д.К., Величинская О.Г., Коневалова Н.Ю. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2015. – №3. – С.89–98. 17. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. – М., 2009. – 464 с. 18. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Величинская О.Г. и др. // Аллергология и иммунология. – 2017. – №1, Т.18. – С.25–28. 19. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Карпук И.Ю. и др. // Аллергология и иммунология. – 2015. – Т.16, №4. – С.335–339. 20. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Карпук И.Ю. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2015. – №4. – С.35–43. 21. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Титова Н.Д. Клиническая иммунология и аллергология. – Минск, 2019. – 495 с. 61

22. Новиков Д.К., Смирнова О.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2014. – №2. – С.99–111. 23. Новиков Д.К., Смирнова О.В. // Аллергология и иммунология. – 2016. – Т.17, №4. – С.225–228. 24. Новиков Д.К., Смирнова О.В., Новикова В.И. // Аллергология и иммунология. – 2014. – №4, Т.15. – С.258–261. 25. Новиков П.Д., Новиков Д.К., Титова Н.Д. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2016. – №4. – С.25–39. 26. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2014. – №1. – С.33–41. 27. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2014. – №2. – С.9–18. 28. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К., Янченко В.В., Смирнова О.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2014. – №3. – С.29–38. 29. Семенова И.В., Смирнова О.В., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2016. – №3. – С.49–61. 30. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. –2014. – №1. – С.33–41. 31. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2014. – №3. – С.29–38. 32. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2014. – №2. – С.9–18. 33. Щурок И.Н. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2018. – №4. – С.82–86. 34. Щурок И.Н. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2019. – №1. – С.89–94. 35. Щурок И.Н., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2018. – №3. – С.69–77. 36. Щурок И.Н., Новиков Д.К., Новиков П.Д. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2017. – №2. – С.82–86. 37. Aliakhnovich N., Shchurok I., Novicov D. // Allergy Eur. J. Clin. Imm. Allerg. – 2019. – Vol.74. – P.252–253. 38. Novicov D.K., Vykhristsenko L.R., Smirnova O.V., et al. // European Academy World Allergy and Asthma Congress, Milan, Italy. – 2013. – Vol.68, Iss.97. – P.387–388. 39. Smirnova A., Novicau D. // 13th EAACI Immunology Winter School “Basic Immunology Research in Allergy and Clinical Immunology” 5–8 February 2015 Les Arcs 1800. – France, 2015. – Р.42–43. 40. Smirnova A., Novicau D. // Basic Immunology Research in Allergy and Clinical Immunology 27–30 January 2013 Pichl, Austria. – Pichl, 2013. – P.10. 41. Shchurok I. // Allergy. – N J USA, 2018. – Т.73. – P.400.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

Роль фолатов в сердечно-сосудистой профилактике: современное состояние проблемы Пристром А.М., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии и ревматологии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск

Prystrom A.M. Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

The role of folate in cardiovascular prophylaxis: current status of the problem Резюме. Обсуждается проблема гипергомоцистеинемии и роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Приведены результаты рандомизированных клинических исследований и мета-анализов по влиянию добавок фолиевой кислоты на сердечно-сосудистые исходы. Поднята проблема генетических нарушений превращения фолиевой кислоты в ее активную форму – 5-метилтетрагидрофолат и возможности коррекции фолатного статуса. Ключевые слова: гомоцистеин, фолиевая кислота, сердечно-сосудистые заболевания. Summary. This review discusses the problem of hyperhomocysteinemia and the role of homocysteine in the development of cardiovascular diseases. The results of randomized clinical trials and meta-analyzes on the effect of folic acid supplementation on cardiovascular outcomes are presented. The problem of genetic disorders of the conversion of folic acid to its active form, 5-methyltetrahydrofolate, and the possibility of correcting folate status, has been raised. Keywords: homocysteine, folic acid, cardiovascular disease.

настоящее время наряду с такими классическими факторами риска, способствующими развитию и прогрессированию ишемической болезни 62

сердца (ИБС), как дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), избыточная масса тела, курение, гиподинамия, сахарный диабет (СД), выделены так называемые

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

«новые» факторы риска, к которым, прежде всего, относят увеличение уровня гомоцистеина в крови [4, 56]. Гомоцистеин (ГЦ) представляет собой сульфгидрилсодержащую аминокислоту, продуцируемую либо за счет переноса сульфатной группы, происходящего в присутствии витамина B6, либо реметилированием, происходящим в присутствии витамина B12 и фолиевой кислоты (ФК) [53], и необходим для внутрисосудистого метаболизма (рисунок). В физиологических условиях ГЦ биосинтезируется из метионина. Для обратного превращения избытка ГЦ в метионин нужны высокие концентрации активной формы ФК (5-метилтетрагидрофолата). При этом превращение ФК в ее активную форму обеспечивается ферментом 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), а при снижении его активности ГЦ накапливается в организме. ФК присутствует во многих продуктах – в бобовых, зелени, в том числе листьях салата, яйцах, грибах, дрожжах, мясных субпродуктах. Однако, несмотря на широкую распространенность в природе этого витамина, бóльшая часть (до 90%) разрушается при тепловой обработке. Соединения, синтезируемые микрофлорой толстой кишки, также не вносят существенного вклада в обеспечение организма челове63

ка фолатами, поскольку всасывание происходит в вышележащих отделах желудочно-кишечного тракта – двенадцатиперстной и тощей кишках. Термин «фолаты» используется для обозначения всего семейства соединений, в которых птероевая кислота связана с одной или более молекулами L-глутамата. Метаболизм фолатов служит одним из звеньев одноуглеродного обмена, включающего несколько связанных между собой биохимических циклов, основное предназначение которых – перенос метильных групп с одних субстанций на другие. В качестве субстрата для этого процесса в организме служат поступающие с пищей фолаты, которые в печени быстро восстанавливаются до тетрагидрофолата. 5,10-метилентетрагидрофолат идет на биосинтез нуклеотидов, необходимых для построения ДНК и РНК. 5-метилтетрагидрофолат – важный источник метильных групп для превращения неоптимального с точки зрения физиологии ГЦ в защитный метионин. Благодаря последнему процессу происходит утилизация ГЦ, который в больших концентрациях обладает рядом токсических эффектов на клеточном и тканевом уровне. Метионин же – полезная субстанция, которая выступает донором метильных групп для ДНК, белков и липидов. Реакции метилирования с участием метионина

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

обеспечивают защиту ДНК от мутаций и нормализацию работы генетического аппарата, синтез ферментов в клетке и других белковых молекул [2]. Правильный цикл обмена фолатов и сопряженных с ним клеточных процессов возможен только при достаточном поступ-лении с пищей ФК, а также витаминов В6 и В12. Не менее важное условие – полноценное функционирование всех ферментов, осуществляющих вышеописанные превращения. Нормальные уровни фолатов в плазме составляют 5–20 мкг/л. Этот показатель колеблется в зависимости от приемов пищи и не позволяет точно оценить фолатный статус. Более достоверным способом считают определение уровня фолатов в эритроцитах, где их содержание выше приблизительно в 30 раз. Ежедневная потребность человека в этих веществах, основным хранилищем которых служит печень, составляет 0,2 мг, а их запас в организме равен 5–10 мг. ГЦ был открыт в 1933 году, а в 1955 году Винсент дю Виньо за свои работы получил Нобелевскую премию по химии. После его открытия ГЦ стали рассматривать в качестве вероятного фактора риска развития процессов атеросклеротического поражения сосудов, приводящего к сердечно-со64

судистым заболеваниям (ССЗ) и инсульту [57]. Накопленные данные эпидемиологических исследований показали, что люди с уровнем ГЦ в крови ≥16 мкмоль/л имели повышенный риск развития ССЗ, а снижение его уровня на 25% было связано с понижением риска развития ИБС на 11% и риска инсульта – на 19% [43]. Это привело к разработке руководств по скринингу и лечению гипергомоцистеинемии при лечении ИБС в США и Канаде [13, 54]. Кроме того, поскольку ФК и витамины B6 и В12 необходимы в качестве субстрата для метаболизма ГЦ, низкий уровень ФК и витаминов группы B в крови может привести к повышению уровня ГЦ в крови и наоборот. По этой причине Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в 1996 году рекомендовало обогащать все мучные продукты 140 мкг ФК / 100 г муки [50]. После обогащения муки ФК некоторые проспективные исследования показали либо более слабую связь ГЦ с ССЗ, либо не нашли ее вообще [24]. В норме уровень ГЦ в крови составляет 5–15 мкмоль/л, более высокие его значения обозначаются термином гипергомоцистеинемия [12]. Выделяется три степени гипергомоцистеинемии: умеренная (15–30 мкмоль/л), промежуточная (30–100 мкмоль/л) и тяжелая (более 100 мк-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

Рисунок. Биосинтез гомоцистеина

моль/л) [66]. С возрастом уровень ГЦ постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастания выше, чем у мужчин. Повышение уровня ГЦ происходит под влиянием таких факторов риска, как курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни. Гипергомоцистеинемия развивается при нарушении функции почек, заболеваниях щитовидной железы, СД, псориазе, системной красной волчанке, лейкозах, злокачественных новообразованиях [29]. Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Кроме того, на уровень ГЦ влияет прием ле65

карств, таких как метотрексат, противосудорожные препараты, метформин и антагонисты H2-рецепторов, эуфиллин. Под влиянием классических факторов риска (курение, систолическое артериальное давление (АД), избыточный вес и гиперхолестеринемия) запускается процесс окислительного стресса – процесса, заключающегося во внутриклеточном накоплении свободных радикалов и повреждающих структуру и функцию эндотелиоцитов, что лежит в основе развития эндотелиальной дисфункции. Как известно, последняя является наиболее значимым механизмом развития ИБС, АГ и других ССЗ, в основе которых лежит атеросклероз. В ряде исследований было продемонстрировано, что сывороточный ГЦ активирует пролиферацию глад-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

комышечных сосудистых клеток и снижает уровень оксида азота, ингибируя NO-синтетазу [33, 64]. Установлена связь между высоким значением ГЦ в плазме и возникновением инфаркта миокарда (ИМ), а также смерти от ИБС [1, 63, 68], высокой частотой развития рестенозов коронарных артерий после выполнения ангиопластики [3]. Плазменный уровень ГЦ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST коррелировал с частотой развития сердечно-сосудистых событий [17]. В ряде исследований была найдена связь между тяжестью ИБС и гипергомоцистеинемией. Уровень ГЦ был выше при трехсосудистом поражении коронарных артерий по сравнению с однососудистым [46]. ГЦ сильно коррелировал с тяжестью ИБС [18, 73]. Гипергомоцистеинемия ассоциирована с высоким риском развития АГ [45], ведет к увеличению риска возникновения венозных тромбозов [5, 58]. Гипергомоцистеинемия у пожилых пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) проявила себя как важный предиктор смертности от всех причин и больших сердечно-сосудистых событий [49]. Гипергомоцистеинемия также является независимым фактором риска развития хронической болезни почек (ХБП). Было показано, что у пациентов с ХБП гипергомоцисте66

инемия встречалась статистически значимо чаще по сравнению со здоровыми лицами [42], уровень ГЦ отрицательно коррелировал с расчетной скоростью клубочковой фильтрации и положительно – с риском ХБП [32]. Анализ, включающий 13 693 человек из Национального обследования здоровья и питания (NHANES) 1999–2006, продемонстрировал, что АГ и гипергомоцистеинемия могут действовать синергически в направлении большего повреждения почек, чем сумма их независимых эффектов [67]. Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада [9]. Наряду с ССЗ дефицит фолатов играет заметную роль в развитии колоректального рака [21], рака молочной железы [35], меланомы [37], раковых и предраковых состояний шейки матки [41], рака яичников [51], плоскоклеточного рака пищевода [65], а также рака легких [8]. Фолатный дефицит ассоциирован с рядом психических нарушений. Очевидно, функции нейроглии требуют быстрого клеточного обновления, что невозможно в условиях недостатка ФК. Обнаружено, что тяжесть и длительность депрессии значимо связаны с концентрацией фолатов в сыворотке крови [52].

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

Пациенты с низким содержанием фолатов плазмы крови чаще оказываются нон-респондерами при лечении антидепрессантами по сравнению с теми, у кого изначально этот показатель выше [72]. В 2007 году были опубликованы результаты более чем 40-летнего исследования, которые показали, что внутриутробные нарушения фолатного обмена служат главным фактором, формирующим предрасположенность к развитию шизофрении [31]. Систематический обзор ретроспективных исследований показал, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск развития болезни Альцгеймера и старческого слабоумия [71]. Предпринимаемые попытки повлиять на синтез ГЦ применением различных витаминов продемонстрировали неоднозначные результаты. В исследовании AlphaTocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study [70] прием витамина Е, В6 (по 50 мг/сутки) лишь незначительно снижал смертность от ИБС (снижение относительного риска составило 5%), но повышал смертность от рака и геморрагического инсульта на 2% (хотя это повышение было статистически незначимым). Среди принимавших каротин через 5 лет наблюдения отмечено больше случаев смерти от рака легких, ИБС, ишемического и геморрагического инсульта; все это 67

способствовало увеличению общей смертности на 8%. В двойном слепом плацебо-контролируемом испытании Beta Carotene and Retinol Efficacy Trial, включавшем более 18 000 участников, оценивалась эффективность ежедневного приема каротина (по 30 мг) и ретинила пальмитата (по 25 000 МЕ); в группе каротина отмечена большая частота развития рака легких и смерти от этого заболевания [61]. В исследовании Physicians’ Health Study прием каротина (по 50 мг через день) не влиял на частоту развития злокачественных опухолей и ИБС, а также на уровень общей смертности [62]. В то же время имеются многочисленные данные, указывающие на гомоцистеин как на независимый модифицируемый фактор риска развития ССЗ [48]. Так, в ряде исследований и наблюдений было показано влияние добавления ФК на сердечно-сосудистые исходы в качестве первичной профилактики. Несколько проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали связь гипергомоцистеинемии с повышенной частотой ССЗ и инсульта, а также снижение с помощью ФК и витаминов группы В уровня ГЦ и частоты этих осложнений. В проспективном совместном когортном исследовании R. Cui и соавт. [19] изучалось протективное

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

влияние лечения ФК и витаминами B6 и B12 у 23 119 японских мужчин и 35 611 японских женщин в возрасте 40–79 лет. В течение 14-летнего наблюдения была обнаружена значимая обратная связь между самым высоким и самым низким уровнями ФК и смертностью от сердечной недостаточности у мужчин (ОР 0,50 (95% ДИ 0,27–0,94), р=0,03) и ИБС у женщин (ОР 0,57 (95% ДИ 0,34–0,96), р=0,03). Z.M. Wang и соавт. [40] проанализировали первичные профилактические эффекты приема ФК при ИБС в 14 проспективных исследованиях, включающих 223 691 человека в возрасте от 25 до 79 лет. После 10,7 года наблюдения они обнаружили обратную зависимость между наибольшим потреблением ФК (200 мкмоль/день) и частотой ИБС (ОР 0,88 (95% ДИ 0,82–0,94)). В другом мета-анализе 19 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 47 921 пациента Т. Huang и соавт. [59] после трехлетнего приема ФК и витаминов группы В не было выявлено различий в частоте сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. В мета-анализе 9 РКИ с участием 8 234 пациентов в возрасте 49–72 лет с ХБП и гипергомоцистеинемией Х. Qin и соавт. [47] установили, что снижение уровня ГЦ было связано с 10% снижением ССЗ (ОР 0,90 (95% ДИ 0,81– 68

1,00), р=0,046). Более значительное снижение ССЗ наблюдалось в исследованиях без обогащения зерна ФК (ОР 0,82 (95% ДИ 0,70–0,96), р=0,01), с более низкой распространенностью СД 2-го типа (ОР 0,80 (95% ДИ 0,65–0,99), р=0,04) и у пациентов с ХБП (ОР 0,85 (95% ДИ 0,77–0,94), р=0,002). Y. Huo и соавт. [23] в крупном РКИ по изучению инсульта (CSPPT) у 20 702 пациентов с гипергомоцистеинемией и АГ в возрасте 60 лет исследовали влияние ГЦ на снижение АД и профилактику инсульта. Пациенты были рандомизированы в группы принимающих ФК 0,8 мг плюс эналаприл 10 мг/ сутки и принимающих только эналаприл 10 мг/сутки. В течение 4,5 лет частота возникновения первого инсульта составила 2,7% в 1-й группе и 3,4% – во 2-й группе (ОР 0,79 (95% ДИ 0,68–0,93)). Кроме того, в 1-й группе смертность от ССЗ, ИМ и инсульта была ниже по сравнению с таковой во 2-й группе (3,1% и 3,9%, ОР 0,80 (95% ДИ 0,69–0,92)). Y. Li и соавт. [38] проанализировали первичные профилактические эффекты добавок ФК на риск возникновения ССЗ в мета-анализе 30 РКИ с участием 82 334 пациентов в возрасте 49–69 лет. Исходный уровень ГЦ в плазме колебался в пределах 9,8– 50,3 мкмоль/л, а доза ФК составляла 0,8–40 мг/сутки. В течение 7 лет наблюдения добавки ФК по сравне-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

нию с контролем снизили риск развития инсульта (ОР 0,90 (95% ДИ 0,84–0,96), р=0,002), ИБС (ОР 1,04 (95% ДИ 0,99–1,09), р=0,16) и любых ССЗ (ОР 0,96 (95% ДИ 0,92–0,99), р=0,02). Кроме того, имеются исследования по применению ФК с целью вторичной профилактики. В мета-анализе J.H. Park и соавт. [20] проанализировали вторичные протективные эффекты ФК и витаминов группы В на ССЗ и профилактику инсульта в трех РКИ (4 643 пациента высокого риска). В исследовании VISP оценивались эффекты снижения ГЦ ФК плюс витаминами B6 и B12 в профилактике инсульта у 1 773 человек в возрасте старше 35 лет в течение 2 лет наблюдения. В исследовании VITATORS оценивались профилактические эффекты ФК и витаминов группы В на частоту возникновения инсульта, ИМ или сосудистой смерти у 1 463 пациентов с недавним инсультом или транзиторной ишемической атакой в течение 3 лет наблюдения по сравнению с плацебо. В исследовании HOPE -2 оценивали, снижают ли ФК, витамины B6 и B12 риск смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульта у 1 407 пациентов в возрасте старше 55 лет с предшествующей ИБС, цереброваскулярным заболеванием или болезнью периферических сосудов. Во всех исследованиях в группе, 69

получавшей лечение, частота рецидивов была ниже, чем в контрольной группе (ОР 0,86 (95% ДИ 0,62– 1,19) в VISP, ОР 0,65 (95% ДИ 0,46– 0,91) в VITATORS и ОР 0,60 (95% ДИ 0,39–0,92) в HOPE -2), с общим снижением риска на 29% (ОР 0,71 (95% ДИ 0,58–0,88)). W.W. Wang и соавт. [7] проанализировали влияние ФК в 65 РКИ с участием 7 887 пациентов в возрасте 35–73 лет с АГ и гипергомоцистенемией, принимающих антигипертензивные препараты. В 49 исследованиях 5 707 пациентов были рандомизированы в группы ФК + антигипертензивная терапия и только антигипертензивная терапия. Комбинированная терапия привела к значительному снижению АД (средневзвешенная разница (СВР) -7,85 (95% ДИ от -9,43 до -6,27, р<0,0001 для систолического АД и СВР -6,77 (95% ДИ от -8,55 до -5,00, р<0,0001 для диастолического АД), а также значимому снижению риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на 12,9% по сравнению с только антигипертензивной терапией. Наилучшие положительные эффекты от приема ФК наблюдались в РКИ с продолжительностью лечения более 12 недель (ОР 0,31 (ДИ 95% 0,22–0,43)) и не зависели от снижения АД. В мета-анализе Т. Tan и соавт. [39] изучили влияние добавок ФК ± витамины группы B на профилактику инсульта в 11 РКИ

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

с участием 65 790 пациентов с ССЗ в возрасте 50–69 лет. После периода наблюдения от 1 до 7 лет частота инсульта была значительно ниже у пациентов с ранее существовавшим ССЗ (ОР 0,90 (95% ДИ 0,84– 0,97), р=0,005). Эффект был больше при снижении уровня ГЦ в крови ≥25% (ОР 0,85 (95% ДИ 0,74–0,97), р=0,03), а также в популяциях без или с частично обогащенными ФК зернами (ОР 0,87 (95% ДИ 0,81– 0,94), р=0,04). В то же время есть исследования, демонстрирующие отсутствие связи ГЦ с ССЗ и инсультом. Так, в РКИ из 12 064 выживших после ИМ [27] лечение ФК 2 мг/сутки + витамин B12 1 мг/сутки привело к снижению ГЦ по сравнению с плацебо на 3,8 мкмоль (28%), но не привело к значительным различиям в сосудистых событиях (25,5%) по сравнению с плацебо (24,8%) через 6,7 года наблюдения (ОР 1,04 (95% ДИ 0,97– 1,12), р=0,28). Также не было различий между приемом ФК с витамином B12 и плацебо в частоте развития крупных коронарных событий (ОР 1,05 (95% ДИ 097–1,13)), инсульта (ОР 1,02 (95% ДИ 0,86–1,21)), коронарной реваскуляризации (ОР 1,18 (95% ДИ 0,95–1,46)) и числа случаев смерти от ССЗ. М. Ebbing и соавт. [16] изучали влияние снижения уровня ГЦ с помощью ФК на основные неблагоприятные сердеч70

но-сосудистые события (MACE), сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт в двух норвежских РКИ (Norwegian Vitamin Trial и Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT)) с участием 6 837 пациентов. Добавка ФК и витамина B12 по сравнению с отсутствием лечения снизила уровень ГЦ на 25%, но не повлияла на частоту MACE (ОР 1,07 (95% ДИ 0,95–1,21)) в течение последующих 3,3 года или смертность от ССЗ (ОР 1,12 (95% ДИ 0,95– 1,31)) в течение 6,5 лет. Кроме того, K.H. Loland и соавт. [25] исследовали влияние ФК плюс витамины B6 и B12 на ангиографическое развитие ИБС. Через 10,5 месяца у лиц в возрасте 60 лет из 348 проанализированных коронарных ангиограмм у 309 было показано значительное уменьшение минимального диаметра просвета (-0,16±0,4 мм) и увеличение диаметра стеноза на 4,4±0,7%. Лечение ФК с витаминами группы В не влияло на прогрессирование артериального стеноза или минимального диаметра просвета сосуда. Отсутствие влияния ФК на частоту сердечно-сосудистых событий было продемонстрировано и в ряде мета-анализов. R. Clark и соавт. [28] проанализировали влияние добавок ФК на сердечно-сосудистые события в 8 РКИ с участием 37 485 пациентов с высоким риском ССЗ (средний возраст составил 65±10 лет)

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

и средним исходным уровнем ГЦ 12,3 мкмоль/л. После 5 лет наблюдения у мужчин было 3 900 MACE (1 528 инсультов, 5 068 реваскуляризаций, 5 125 смертей). Терапия ФК 0,8–5 мг/сутки привела к снижению уровня ГЦ на 25% без значительного снижения сосудистых исходов (ОР 1,01 (95% ДИ 0,97–1,05)), MACE (ОР 1,03 (95% ДИ 0,97–1,10)), инсультов (ОР 0,96 (95% ДИ 0,87–1,06)), общей смертности (ОР 1,02 (95% ДИ 0,97–1,08)). В другом мета-анализе W. Mei и соавт. [24] проанализировали результаты снижения уровня ГЦ с добавкой ФК и витаминов группы B на сердечно-сосудистые события в 17 РКИ с участием 39 107 пациентов в возрасте 52–69 лет с перенесенным ССЗ. Анализ результатов показал, что добавление ФК и витаминов группы B не оказывало значительного влияния на частоту повторных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных исходов по сравнению с таковой в контрольной группе: ОР 1,01 (95% ДИ 0,97–1,05) для сердечно-сосудистых событий, ОР 1,01 (95% ДИ 0,94–1,07) для ИБС, ОР 0,94 (95% ДИ 0,85– 1,04) для инсульта и ОР 1,00 (95% ДИ 0,95–1,05) для смертности от всех причин. В другом обзоре, Y.H. Zhou и соавт. [22], были проанализированы сердечно-сосудистые профилактические эффекты 71

приема ФК в 16 РКИ с участием 44 841 пациента в возрасте 49– 69 лет по сравнению с плацебо. Всего было 8 238 случаев сердечно-сосудистых событий, из которых 2 001 были инсульты, 2 917 – ИМ и 6 314 летальных исходов. Прием ФК по сравнению с плацебо приводил к незначительным различиям по частоте серьезных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,98 (95% ДИ 0,93–1,04)), инсультов (ОР 0,89 (95% ДИ 0,78–1,01)), ИМ (ОР 1,00 (95% ДИ 0,93–1,07)) или смерти от любой причины (ОР 1,00 (95% ДИ 0,96–1,05)). Кроме того, не было установлено никакого влияния на вторичные исходы, такие как реваскуляризация, ОКС или сосудистые и несосудистые смерти. В другом мета-анализе 13 РКИ 39 005 пациентов в возрасте 54–69 лет М. Lee и соавт. [26] проанализировали влияние лечения ФК на профилактику инсультов в течение среднего периода наблюдения 3,7 года. Применение ФК не предотвращало частоту развития инсультов (ОР 0,93 (95% ДИ 0,85–1,03), р=0,16). M.J. Jardine и соавт. [69] в 11 РКИ с участием 10 951 пациента в возрасте 49–72 лет с ХБП с СКФ <60 мл/мин, лечение ФК в дозе от 2,5 до 40 мг/сутки не оказало значительного эффекта в профилактике сердечно-сосудистых событий (ОР 0,97 (95% ДИ 0,92–1,03),

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

р=0,33) или на вторичные исходы, такие как смертность от ССЗ (ОР 0,97 (95% ДИ 0,82–1,16)), смертность от всех причин (ОР 1,02 (95% ДИ 0,95–1,10)), ИМ (ОР 0,96 (95% ДИ 0,84–1,11)), инсульт (ОР 0,95 (95% ДИ 0,75–1,21)), профилактика прогрессирования ХБП (ОР 1,05 (95% ДИ 0,95–1,16)). A.J. MartiCarvajal и соавт. [55] проанализировали данные 15 РКИ с участием 71 422 пациентов с высоким уровнем ГЦ в отношении его влияния на частоту развития сердечно-сосудистых событий и инсультов у пациентов с или без существующих ССЗ. Анализ данных показал, что после 1–7,3 года наблюдения не было выявлено различий между снижением уровня ГЦ и плацебо в отношении частоты ИМ (ОР 1,02 (95% ДИ 0,95–1,10)) или MACE (ОР 1,07 (95% ДИ 1,00–1,14)), за исключением инсульта, который был снижен на 10% (ОР 0,90 (95% ДИ 0,82–1,06)). В настоящее время существует много противоречивых мнений относительно связи ГЦ с истинной частотой ССЗ или является ли эта связь случайной [15]. Сегодня многие исследователи предлагают рассматривать ГЦ как фактор риска ССЗ и ИБС, поскольку только 50% этих заболеваний могут быть объяснены классическими Фрамингемскими факторами 72

риска (дислипидемия, АГ, СД и курение), и они предлагают добавить дополнительные факторы риска к Фрамингемским, чтобы повысить их прогностическую ценность [34]. Патогенетические механизмы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий ГЦ объясняются увеличением пролиферации клеток гладких мышц сосудов, эндотелиальной дисфункцией, окислительным повреждением, увеличением синтеза коллагена и ухудшением эластичности материала артериальной стенки [11]. По рекомендациям Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца тощаковый уровень ГЦ, превышающий 12,1 мкмоль/л, связан с 2-кратным повышенным риском развития атеросклеротических сосудистых заболеваний, включая ИБС и инсульт, независимо от традиционных факторов риска [6]. В настоящее время нет достаточных доказательств того, что снижение уровня ГЦ за счет дополнительного применения ФК может снизить риск ССЗ, инсульт и смертность. Поэтому добавки ФК необязательны для первичной или вторичной профилактики ССЗ и инсульта. Подобные рекомендации, очевидно, связаны с тем, что большинство этих исследований проводились в странах, где пищевые продукты обогащались ФК.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

В то же время, в мета-анализе 13 РКИ с участием 65 812 субъектов из стран, не имеющих обогащения ФК пищи, C.Y. Hsu и соавт. [36] обнаружили, что добавка ФК была связана с более низким риском частоты развития инсультов в будущем (ОР 0,85 (95 % ДИ 0,77–0,95)), а профилактика инсульта при лечении ФК зависела от процента снижения уровня ГЦ. Аналогичные результаты были сообщены М. Zhao и соавт. [60] в мета-анализе 22 исследований, в которых участвовали 82 723 человека из стран, в которых была добавлена или не была добавлена ФК. У субъектов без добавок ФК частота инсульта была выше (ОР 0,85 (95% ДИ 0,77–0,94)) по сравнению со странами с обогащением пищи ФК, где частота инсульта была значительно ниже (ОР 1,05 (95% ДИ 0,90–1,23)). Что касается величины снижения уровня ГЦ, Х. Huang и соавт. [10] продемонстрировали на основе анализа результатов 16 867 участников исследования CSPPT, получавших ФК, частота инсультов зависела от процента снижения уровня ГЦ. После медианного периода наблюдения в 4,5 года участники, у которых развился первый инсульт, имели значительно более низкий процент снижения общего ГЦ, чем их аналоги. Общее снижение ГЦ на 20% было связано со снижением риска возникновения 73

инсульта на 7% (ОР 0,93 (95% ДИ 0,90–0,97)). Аналогичные результаты наблюдались для совокупности сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт). Что касается дозы ФК, то не установлено оптимальной дозы применяемой ФК для достижения наиболее низкого уровня ГЦ, но ее снижение до ≤10 мкмоль/л будет полезно для предотвращения возникновения инсульта [44]. Что касается дозы ФК, то в настоящее время нет конкретной дозы, поскольку ФК вводилась в дозах от 0,8 до 40 мг/сутки. Доза 0,8–1,0 мг/сутки представляется разумной. К настоящему времени обнаружен ряд точечных мутаций генов, кодирующих ферменты фолатного цикла и, как следствие, снижающих эффективность биохимических процессов усвоения ФК. К таким мутациям относят, например, точечную замену нуклеотида цитозина на тимидин в позиции 677-го гена, кодирующего фермент MTHFR. Если у индивида в обоих аллелях этого гена присутствует вышеописанная замена, то его называют гомозиготным носителем мутации, имеющим генотип MTHFR 677TT; при этом эффективность работы фермента MTHFR снижена до 60% от нормы – он не выполняет свою прямую функцию, и ФК не трансформируется в 5-метилтетрагидрофолат.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

Известно, что от 10 до 25% в общей популяции (в зависимости от национальной принадлежности) – носители генотипа MTHFR 677TT (гомозиготны), тогда как около 40% – гетерозиготные носители мутантного аллеля [14]. Последствия гомозиготного носительства выражаются в том, что процесс восстановления ГЦ в метионин нарушается – накапливаются избытки неоптимального ГЦ, а метионин образуется в недостаточных количествах. Обладая выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, избыточный ГЦ увеличивает риск развития ССЗ, онкологических болезней и нервно-психических расстройств, обусловливает осложнения беременности, дефекты развития плода. Наиболее правильным решением проблемы дефектных ферментов фолатного цикла стала идея вводить в организм не ФК, а непосредственно ее активный метаболит – 5-метилтетрагидрофолат. Это вещество в виде L-метилфолата кальция стали применять в качестве пищевой добавки, эффективно восстанавливая концентрацию фолатов в крови. С учетом высокого показателя распространенности генетических полиморфизмов MTHFR у населения с целью профилактики и лечения различных состояний, связанных с дефицитом 74

фолатов во время и вне беременности, целесообразно применять препараты, содержащие именно L-метилфолат. Биологически активные формы ФК давно применяются в мировой клинической практике. В аптеках Республики Беларусь список официально зарегистрированных и доступных в продаже фолатов пополнил препарат L-метилфолата в дозе 400 мкг под торговым название «Лефол», английской компании «Ламира». Рекомендуемая доза приема 1–2 раза в сутки, длительность терапии определяется индивидуально. Внедрение в клиническую практику L-метилфолата (Лефол) расширяет и дополняет технологические возможности коррекции гипергомоцистеинемии, восстановления фолатного статуса и профилактики многочисленных осложнений, в том числе у пациентов, которые не имеют генетической возможности качественного метаболизма ФК. Выводы: 1. Гомоцистеин является признаком нездорового образа жизни и в совокупности с классическими факторами существенно повышает риск развития ССЗ. 2. Несмотря на то, что снижение уровня гомоцистеина в крови с помощью фолиевой кислоты, а также

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры

витаминов В6 и В12, до сих пор остается открытым, их применение в регионах, где не проводится обогащения фолиевой кислотой продуктов питания, показало весьма убедительные результаты снижения сердечно-сосудистого риска. 3. На фоне высокой частоты встречаемости гомозиготного носительства генотипа MTHFR наиболее целесообразно дополнительное применение активного метаболита фолиевой кислоты – 5-метилтетрагидрофолата. ЛИТЕРАТУРА 1. Баранова Е.И., Большакова О.О. // Артериальная гипертензия. – 2004. – №10. – C.85–87. 2. Касимова Л.Н., Жиляева Т.В. // Практическая медицина. – 2012. – №2. 3. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. // Клиническая медицина. – 2001. – №6. – C.7–13. 4. Скворцов Ю.И., Королькова А.С. // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2011. – Т.7, №3. – С.619–624. 5. Шевченко О.П., Олефриенко Г.А. // Лаборатория. – 2002. – №1. – C.3–7. 6. ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease (lower extremity. renal, mesenteric, and abdominal aortic) / A.T. Hirsch [et al.] // Circulation. – 2006. – Vol.113. – e463–e654. 7. A meta-analysis of folic acid in combination with antihypertension drugs in patients with hypertension and hyperhomocysteinemia / W.W. Wang [et al.] // Front Pharmacol. – 2017. – Vol.8. – P.585 8. An open-label, multicenter, randomized, phase II study of pazopanib in combination with pemetrexed in first-line treatment of patients with advancedstage non-small-cell lung cancer / G.V. Scagliotti [et al.] // J. Thorac. Oncol. – 2013. – Vol.8, N12. – P.1529–1537. 9. Arnadottir M. Homocysteine in renal disease, in Homocysteine in health and disease. – Cambridge, UK, 2001. – P.321–330. 10. Association between percent decline in serum 75

total homocysteine and risk of first stroke / X. Huang [et al.] // Neurology. – 2017. – Vol.89. – P.2101–2107. 11. Association between serum homocysteine and arterial stiffness in elderly: a community-based study / S. Zhang [et al.] // J. Geriatr. Cardiol. – 2014. – Vol.11. – P.32–38. 12. Bonitton-Kopp С. // Kopp. Ibid. – 1993. – Vol.24. – P.1837–1843. 13. Booth G.L., Wang E.E. // CMAJ. – 2000. – Vol.163. – P.21–29. 14. Caso V., Paciaroni M. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2006. – Vol.77, N10. – P.1103 15. Chrysant S.G., Chrysant G.S. // Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. – 2018. – doi:10.1080/14779072. 2018.1497974 16. Combined analyses and extended follow-up of two randomized controlled homocysteine-lowering B-vitamin trials / M. Ebbing [et al.] // J. Intern. Med. – 2010. – Vol.268. – P.367–382. 17. Correlation between hyperhomocysteinemia and outcomes of patients with acutemyocardial infarction / Y. Ma [et al.] // Am. J. Ther. – 2016. – Vol.23. – e1464–e1468. 18. Correlation of serum homocysteine levels with the severity of coronary artery disease / V. Shenoy [et al.] // Indian J. Clin. Biochem. – 2014. – Vol.29. – P.339–344. 19. Dietary folate and vitamin B6, and B12 intake in relation to mortality from cardiovascular diseases. Japan Collaborative Cohort Study / R. Cui [et al.] // Stroke. – 2010. – Vol.41. – P.1285–1289. 20. Effect of B-vitamins on stroke risk among individuals with vascular disease who are not on antiplatelets: A meta-analysis / J.H. Park [et al.] // Int. J. Stroke. – 2016. – Vol.11. – P.206– 211. 21. Effect of folate supplementation on mucosal cell proliferation in high risk patients for colon cancer / K. Khosraviani [et al.] // Colorectal Cancer. – 2002. – Vol.51. – P.195–199. 22. Effect of folic acid supplementation on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis / Y.H. Zhou [et al.] // PLoS One. – 2011. – Vol.6. – e25142. 23. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China. The CSPPT randomized trial / Y. Huo [et al.] // JAMA. – 2015. – Vol.313. – P.1325–1335. 24. Effect of homocysteine interventions on the risk of cardiocerebral events: a meta-analysis of randomised controlled trials / W. Mei [et al.] // Int. J.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры Clin. Pract. – 2010. – Vol.64. – P.208–215. 25. Effect of homocysteine-lowering B vitamin treatment on angiographic progression of coronary artery disease: A Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT) substudy / K.H. Loland [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2010. – Vol.105. – P.1577– 1584. 26. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic acid in stroke prevention. A meta-analysis / M. Lee [et al.] // Stroke. – 2011. – Vol.41. – P.1205– 1212. 27. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial / J.M. Armitage [et al.] // JAMA. – 2010. – Vol.303. – P.2486–2494. 28. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer and cause-specific mortality / R. Clarke [et al.] // Arch. Intern. Med. – 2010. – Vol.170. – P.1622–1631. 29. Effect of pravastatin on endothelial function in patients with coronary artery disease / A. Masumoto [et al.] // Amer. J. Cardiol. – 2001. – Vol.88. – P.1291–1294. 30. Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia / A.S. Brown [et al.] // Arch Gen Psychiatry. – 2007. – Vol.64. – №1. – P.31–39. 31. Elevated serum homocysteine is a predictor of accelerated decline in renal function and chronic kidney disease: a historical prospective study / A. Levi [et al.] // I. Eur. J. Intern. Med. – 2014. – Vol.25, N10. – P.951–955. 32. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism, homocysteine, cholesterol and vascular endothelial function / W. Bilsborough [et al.] // Atherosclerosis. – 2003. – Vol.169. – P.131–138. 33. Faeh D., Chiolero A., Pascaud F. // Swiss Med. Wkly. – 2006. – Vol.136. – P.745–756. 34. Folate, vitamin B(6), and vitamin B(12) intake and the risk of breast cancer among Mexican women / M. Lajous [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2006. – Vol.15, N3. – P.443–448. 35. Folic acid in stroke prevention in countries without mandatory folic acid food fortification: A meta-analysis of randomized controlled trials / C.Y. Hsu [et al.] // J. Stroke. – 2018. – Vol.20. – P.99–109. 36. Folic acid supplementation and cancer risk: A meta-analysis of randomized controlled trials / Q. Xianhui [et al.] // Int. J. Cancer. – 2013. – VC 2013 UICC. 37. Folic acid supplementation and the risk of 76

cardiovascular diseases: A meta-analysis of randomized controlled trials / Y. Li [et al.] // J. Am. Heart Assoc. – 2016. – Vol.5. – e003768. 38. Folic acid supplementation for stroke prevention in patients with cardiovascular disease / T. Tan [et al.] // Am. J. Med. Sci. – 2017. – Vol.354. – P.379– 387. 39. Folate and risk of coronary heart disease: a meta-analysis of prospective studies / Z.M. Wang [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2012. – Vol.22. – P.890–899. 40. Folate status and aberrant DNA methylation are associated with HPV infection and cervical pathogenesis / J.E. Flatley [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2009. – Vol.18, N10. – P.2782–2789. 41. High prevalence of hyperhomocysteinemia and its association with target organ damage in Chinese patients with chronic kidney disease / Z. Ye [et al.] // Nutrients. – 2016. – Vol.8, N10. – P.645–656. 42. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis / R. Clarke [et al.] // JAMA. – 2002. – Vol.288. – P.2015–2022. 43. Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke / H.M. Kwon [et al.] // Stroke. – 2014. – Vol.45. – P.871–873. 44. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus / F. Wotherspoon [et al.] // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. – 2003. – Vol.3. – P.334–340. 45. Homocysteine levels and coronary heart disease in Syria / R. Joubran [et al.] // J. Cardiovasc. Risk. – 1998. – Vol.5. – P.257–261. 46. Homocysteine-lowering therapy with folic acid is effective in cardiovascular disease prevention in patients with kidney disease: A meta-analysis of randomized controlled trials / X. Qin [et al.] // Clin. Nutr. – 2013. – Vol.32. – P.722–727. 47. Hyperhomocysteinemia but not the C677 T mutation of MTHFR is an independent risk determinant of carotid wall thickening / B.M. McQuillan [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol.99. – P.2383–2388. 48. Hyperhomocysteinemia is an independent predictor of long-term clinical outcomes in Chinese octogenarians with acute coronary syndrome / Z. Fu [et al.] // Clin. Interv. Aging. – 2015. – Vol.10. – P.1467. 49. Jacques P.F., Selhub J., Bostom A.G. // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol.340. – P.1449–1454. 50. Larsson S.C., Giovannucci E., Wolk A. // J. Natl. Cancer Inst. – 2004. – Vol.96, N5. – P.396–402.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Проблемные статьи и обзоры 51. Levitt A.J., Joffe R.T. // Biol. Psychiatry. – 1989. – Vol.25. – P.867–872. 52. MacMahon M. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2000. – Vol.10. – Р.195–203. 53. Malinow M.R., Bostom A.G., Kraus R.M. // Circulation. – 1999. – Vol.99. – P.178–182. 54. Marti-Carvajal A.J. [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. – 2017. – Vol.8. – CD006612. 55. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1996. – Р.517–527. 56. McCully K.S., Ragsdale B.D. // Am. J. Pathol. – 1970. – Vol.61. – P.1–11. 57. Mechanisms of homocysteineinduced oxidative stress // N. Tyagi [et al.] / Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2005. – Vol.289. – H2649–2656. 58. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality / T. Huang [et al.] // Clin. Nutr. – 2012. – Vol.31. – P.448–454. 59. Meta-analysis of folic acid efficacy trials in stroke prevention: insight into effect modifiers / M. Zhao [et al.] // Neurology. – 2017. – Vol.88. – P.1830–1838. 60. 5-methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hypercholesterolemia / M.C. Verhaar [et al.] // Circulation. – 1998. – Vol.97. – P.237–241. 61. Normohomocysteinaemia and vitamin B treated hyperhomocysteinaemia are associated with similar risks of cardiovascular events in patients with premature atherothrombotic cerebrovascular disease / E.G. Vermeulen [et al.] A prospective cohort study // Neth. J. Med. – 2000. – Vol.56. – P.138–146. 62. Prospective study of serum homocysteine and risk of ischemic stroke among patients with

preexisting coronary heart disease / D. Tanne [et al.] // Stroke. – 2003. – Vol.34. – P.632–636. 63. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans / P.M. Kanani [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol.100. – P.1161–1168. 64. Serum folate, MTHFR C677T polymorphism and esophageal squamous cell carcinoma risk / G.L. Huang [et al.] // Biomed Environ. Sci. – 2013. – Vol.26, N12. – P.1008–1012. 65. Single LDL apheresis improves endotheliumdependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans / O. Tamai [et al.] // Circulation. – 1997. – Vol.95. – P.76–82. 66. Synergistic interaction of hypertension and hyperhomocysteinemia on chronic kidney disease: Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999–2006 / S. Wenrui [et al.] // J. Clin. Hypertens. – 2019. – Vol.21. – P.1567–1577. 67. Trabetti E. // J. Appl. Genet. – 2008. – Vol.49. – P.267–282. 68. The effect of folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: a systematic review and metaanalysis / M.J. Jardine [et al.] // BMJ. – 2012. – Vol.344. – e3533. 69. Ueland P.M., Refsum H. // J. Lab. Clin. Med. – 1989. – Vol.114. – P.473–501. 70. Van Dam F., Van Gool W.A. // Arch Gerontol. Geriatr. – 2009. – Vol.48, N3. – P.425–430. 71. Wesson V.A., Levitt A.J., Joffe R.T. // Psychiatry Res. – 1994. – Vol.53. – P.313–322. 72. Wu Y., Yang L., Zhong L. // Atherosclerosis. – 2010. – Vol.212. – P.351–355.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020

Вопросы аттестации и повышения квалификации

Невропатическая боль: диагностика, выбор медикаментозной терапии и тактика врача общей практики Трисветова Е.Л., доктор медицинских наук, профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета

Trisvetova E.L. Belarusian State Medical University, Minsk

Neuropathic pain: diagnosis, choice of drug therapy and tactics of a general practitioner Резюме. Невропатическая боль как самостоятельный синдром или в комбинации с ноцицептивным болевым синдромом часто встречается в клинической практике. Сложные механизмы развития невропатической боли, включающие повреждения периферической и центральной нервной систем, обусловливают трудности в выборе медикаментозного лечения и достижении эффекта. Вместе с тем, невропатическая боль встречается при многих заболеваниях внутренних органов, суставов и околосуставных тканей, онкопатологии. Диагностические методы выявления невропатической боли доступны врачам общей практики. Лечение невропатической боли проводится комплексное и с применением противоэпилептического средства прегабалин («Неогабин»), уменьшающего болевые ощущения, улучшающего сон и повышающего качество жизни и функциональные возможности организма. Ключевые слова: невропатическая боль, патогенез, патологическая физиология, диагностика, лечение, прегабалин. Summary. Neuropathic pain as an independent syndrome or in combination with nociceptive pain syndrome is often found in clinical practice. The complex mechanisms of the development of neuropathic pain, including damage to the peripheral and central nervous system, make it difficult to choose a medication and achieve an effect. At the same time, neuropathic pain occurs in many diseases of internal organs, joints and periarticular tissues, and oncological diseases. Diagnostic methods for detecting neuropathic pain are available to general practitioners. The treatment of neuropathic pain is carried out comprehensively with the use of the antiepileptic drug «Pregabalin» («Neogabin»), which reduces pain, improves sleep and improves the quality of life and functional capabilities of the body. Keywords: neuropathic pain, pathogenesis, pathological physiology, diagnosis, treatment, pregabalin.

олевые синдромы относятся к частым проявлениям многих заболеваний, встречающихся в практике врачей разных специальностей. Боль высту78

пает основной причиной вызова или визита к врачу общей практики. Известно, что некупированные болевые ощущения повышают риск смерти у пациентов с хрони-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

ческой болью в связи со стимуляцией симпатоадреналовой системы, приводящей к повышению артериального давления и увеличению частоты сердечных сокращений, ограничением двигательной активности и склонностью к тромбообразованию, депрессией, тревожностью, нарушением сна, неоправданным применением анальгетиков, вызывающих потенциально жизнеугрожающие состояния. Определение характера болевых ощущений, причины, их вызывающей, и выбор адекватного лечения относятся к актуальным клиническим проблемам. О п р е д е л е н и е , распространенность Основной симптом – боль – является понятием патогенетически и клинически неоднородным. Согласно определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли, «Боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей, описываемое в терминах такого повреждения» (IASP, 1992). Диагностика хронических болевых синдромов основывается на патофизиологических механизмах, включающих ноцицептивный, невропатический, психогенный и дисфункциональный типы боли [1]. Ноцицептивный тип боли формируется в результате активации 79

периферических болевых рецепторов, на которые действует раздражитель (инфекция, травма, ишемия). Импульсы, возникающие при этом, по восходящим ноцицептивным путям достигают высших отделов центральной нервной системы и в сознании формируется болевое ощущение. Появление невропатического типа боли происходит при поражении и нарушении функции периферических или центральных нервных структур, а также при развитии патологического процесса в соматосенсорной системе. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, невропатическая боль – это боль, возникающая вследствие прямого повреждения или болезни соматосенсорной системы (NeuPSIG of IASP, 2011). Клинически это проявляется частичной или полной потерей чувствительности (в том числе болевой) с одновременным возникновением в зоне иннервации поврежденного участка периферической или центральной нервной системы (ЦНС), неприятных, ярко выраженных болевых ощущений [2]. Нередко невропатическая боль ассоциирована с тяжелыми ноцицептивными болевыми синдромами, вместе с тем, она встречается и как самостоятельный синдром. Известно, что самостоятельно возникающую невропатическую

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

боль рассматривали до недавнего времени как редкое проявление, определяемое в 1–1,5% случаев. Результаты эпидемиологических исследований за истекшее десятилетие в разных странах Европы показали большую распространенность невропатической боли – она встречается в клинической практике в 6–8% случаев. Согласно результатам Российского эпидемиологического исследования (2008), на амбулаторном приеме к неврологу с болевым синдромом обращаются 39%, с невропатической болью – 18% пациентов от всех, принятых в течение рабочего дня [3]. При онкологической патологии не менее 30% пациентов испытывают невропатический тип болевых ощущений, обусловленный многими причинами [4]. Психогенная боль появляется вследствие воздействия психогенных и/или социальных факторов и характеризуется ощущениями, возникающими независимо от соматических, органных или нейрональных повреждений [1, 5]. В случае отсутствия активации ноцицепторов и выявленного органического повреждения внутренних органов и нервной системы диагностируют дисфункциональную боль. Основным отличительным признаком дисфункционального типа боли от ноцицептивного и невропатиче80

ского является отсутствие при детальном обследовании признаков заболевания, которое могло обусловить ее возникновение. Одним из механизмов дисфункциональной боли считают повышение возбудимости ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, нередко – при наличии ноцицептивного или периферического невропатического компонента [1, 5]. Причины возникновения невропатической боли К причинам появления невропатической боли относятся повреждения периферической нервной системы: алкогольная полиневропатия, диабетическая полиневропатия, острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, алиментарно-обусловленные полиневропатии, идиопатическая сенсорная полиневропатия, компрессия или инфильтрация нерва опухолью, фантомные боли, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного и языко-глоточного нерва, ВИЧ-обусловленные невропатии, туннельные невропатии, радикулопатии, боли после хирургических вмешательств, лучевая плексопатия, комплексный регионарный болевой синдром [5, 6]. К повреждениям ЦНС, ассоциированным с невропатической болью, относятся следующие заболевания и состояния: постинсультная

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

боль, рассеянный склероз, травма спинного мозга, компрессионная миелопатия при стенозе спинномозгового канала, лучевая миелопатия, сосудистая миелопатия, ВИЧ-обусловленная миелопатия, болезнь Паркинсона, сирингомиелия [1, 5]. При заболеваниях внутренних органов, болезнях опорно-двигательного аппарата, онкологических заболеваниях нередко появляются условия для формирования невропатической боли. Наиболее частыми факторами, приводящими к развитию невропатической боли, при повреждении периферической нервной системы являются метаболические нарушения (алкогольная и диабетическая невропатии), невралгия тройничного нерва, постгерпетическая нейропатия, радикулопатия, обусловленная компрессией седалищного нерва межпозвоночным диском [7]. Невропатическая боль нередко наблюдается при заболеваниях с поражением суставов и околосуставных тканей – дорсалгии, остеоартрит, ревматоидный артрит и др. [6]. Исследования болевого синдрома у пациентов с ревматоидным артритом показали, что невропатический тип боли встречается в 37% случаев [7]. При остеоартрите биомеханические и воспалительные расстройства приводят к 81

механическим болям, длительное существование которых вызывает стойкие изменения в периферической нервной системе и ЦНС. При этом присоединяются механизмы, участвующие в формировании хронической боли: феномен центральной сенситизации, истощение антиноцицептивной системы, формирование деструктивной поведенческой реакции. У пациентов определяют несоответствие объективных данных и субъективных ощущений, в 30% случаев отмечают невропатический тип боли. В жалобах пациента появляются дескрипторы в виде жжения, зуда, онемения, покалывания [8, 9]. При онкологических заболеваниях на разных этапах патологического процесса у 15–40% пациентов возникает невропатическая боль, сопровождающая ноцицептивные болевые синдромы либо как самостоятельный тип боли (после хирургического лечения – мастэктомии, простатэктомии, после химиотерапии – токсическая полиневропатия, лучевой терапии – лучевой миелит) [10]. Среди причин появления невропатической боли рассматривают прорастание опухолью нервных структур, повреждение нервов при химио- и лучевой терапии, результат хирургических вмешательств. К тому же еще одной причиной раз-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

вития невропатической боли у онкологического пациента является психогенная реакция, которая потенцирует или провоцирует болевой синдром. Патологическая физиология развития невропатической боли Появление хронической невропатической боли обусловлено нарушением механизмов генерации и проведения ноцицептивного сигнала в нервных волокнах и процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Структурнофункциональные изменения в периферической и ЦНС происходят не в момент повреждения, а с некоторой задержкой во времени – формируется неадекватная реакция нервного волокна на раздражение, происходит дезорганизация работы центральных структур и появляется извращенное восприятие сигналов [8]. Развивается болевой симптомокомплекс с клиническими признаками негативных симптомов с частичной или полной потерей чувствительности и положительных симптомов, то есть возникновение в зоне поражения неприятных выраженных болевых ощущений (аллодиния, гипералгезия, дизестезия, гиперпатия). Известно, что выраженность болевых ощущений и степень нарушения чувствительности при невропатическом болевом синдроме 82

не одинаковые у разных пациентов и обусловлены предрасполагающими факторами, инициирующими устойчивые патологические состояния. Характер изменений при невропатической боли, их выраженность, скорость появления и степень выраженности являются генетически детерминированными. Так, у пациентов с невропатической болью заболеваемость мигренью, фибромиалгией, тревожно-депрессивными расстройствами значительно выше, чем у пациентов без невропатической боли [5]. Несмотря на разнообразие клинической манифестации, к патологическим механизмам развития этих заболеваний относится дисфункция нейрогенных и иммуногуморальных систем организма, не обеспечивающих необходимую адаптацию к нагрузкам [1, 7]. Таким образом, невропатический тип боли возникает вследствие повреждения структур соматосенсорной нервной системы, дисфункции в корково-подкорковых отношениях головного мозга и наличии предрасполагающих факторов. Диагностика Диагностика невропатической боли основывается на анамнестических данных и результатах неврологического обследования. R.D. Treede и соавт. (2008) разработали четыре критерия вероятности диагноза не-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

вропатической боли, которые включают [5]: 1) локализацию боли в нейроанатомической области; 2) анамнестические указания на поражение или заболевание периферической либо центральной соматосенсорной нервной системы; 3) выявление в нейроанатомической зоне положительных и негативных сенсорных признаков; 4) объективное подтверждение поражения соматосенсорной нервной системы. Диагноз считается достоверным при наличии всех четырех критериев, вероятным – при выполнении 1 и 2 критериев, а также одного из оставшихся, возможным – в случае выявления 1 и 2 критериев. В диагностике невропатической боли учитывают характерные особенности [2, 8]: – невропатическая боль имеет характер дизестезии и не имеет конкретной локализации. Наиболее частые вербальные дескрипторы – боль тупая, пульсирующая, стреляющая, обжигающая, онемение, покалывание, ощущение ползания мурашек; – в большинстве случаев при невропатической боли определяют частичную потерю чувствительности; – вегетативные расстройства в зоне поражения – гипер- или гипогидроз; 83

– наличие аллодинии – болевые ощущения появляются в ответ на любое (не болевое) раздражение: прикосновение, действие холода или тепла, телодвижение; – боль усиливают или провоцируют эмоционально-стрессовые расстройства (возможны нарушение сна, депрессия, тревога), снижающие качество жизни; – боль не мешает засыпанию пациента, однако появление боли во сне побуждает к пробуждению; – с момента появления боли до обращения к врачу в среднем проходит около года, при осмотре пациента обнаруживают диссонанс между субъективными и объективными признаками поражения нервной системы. Инструментальные методы исследования (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, электронейромиография и т.п.) рассматривают как методы выявления поражения нервной системы, но не диагностические методы для обнаружения и оценки невропатической боли [1]. Для оценки интенсивности невропатической боли используют визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), 11-балльную шкалу Ликерта, опросники и т.п. Доступным методом оценки субъективной выраженности боле-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

вого синдрома является применение ВАШ. В случае использования ВАШ на отрезке прямой длиной 10 см пациент отмечает интенсивность боли. Начало линии слева соответствует отсутствию болевого ощущения, конец отрезка справа – непереносимой боли. Для удобства количественной обработки на отрезке наносят деления через каждый сантиметр. Цифровые шкалы более разнообразны: на одних интенсивность боли обозначается цифрами от 0 до 10, на других – в процентах от 0 до 100. Пациент обозначает интенсивность боли, зная, что ноль соответствует отсутствию боли, а конечная цифра шкалы – максимально выраженной боли, которую пациент испытывал когда-либо в жизни [1, 8]. Среди опросников наиболее простым и удобным является опросник DN4 (разработан во Франции в 2005 году). Он состоит из двух блоков: первый – из семи вопросов – заполняется на основании опроса пациента, второй – из трех вопросов – на основании клинического осмотра [11]. Опросник DN4 1. Соответствует ли боль, которую испытывает пациент, одному или нескольким из следующих определений? А. Ощущение жжения. В. Болезненное ощущение холода. 84

С. Ощущение, как от удара током. 2. Сопровождается ли боль одним или несколькими из следующих симптомов в области ее локализации? А. Пощипывание, ощущение ползания мурашек. В. Покалывание. С. Онемение. D. Зуд. При осмотре пациента: 3. Локализована ли боль в той же области, где осмотр выявляет один или оба следующих симптома: А. Пониженная чувствительность к прикосновению. В. Пониженная чувствительность к покалыванию. 4. Можно ли вызвать или усилить боль в области ее локализации, проведя в этой области кисточкой? Первый блок позволяет оценить позитивные сенсорные симптомы (спонтанная боль – ощущение жжения, болезненное ощущение холода, ощущение как от ударов током), парестезии, дизестезии (ощущение ползания мурашек, покалывание, онемение, зуд). Второй блок позволяет выявить аллодинию и негативные сенсорные симптомы. Ответ на вопрос при положительном результате – «да», при отрицательном – «нет». Каждый положительный ответ соответствует 1 баллу. Предположительное наличие у пациента невропатической боли выявляют при сумме баллов >4. На осно-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

вании результатов опросника невропатическую боль идентифицируют в 86% случаев [11]. Лечение Гетерогенность механизмов развития невропатической боли обусловливает комплексный подход, включающий фармакологические, психотерапевтические, физические и хирургические методы лечения пациентов. Вместе с тем, необходимо учитывать основное заболевание, особенности клинической картины болевого синдрома, предшествующую терапию и мнение пациента, а также индивидуализировать применение препаратов. Выбор лекарственных средств для лечения невропатической боли зависит от характера заболевания и совместимости с препаратами, применяемыми для лечения основного заболевания [12]. Оценка эффективности обезболивающей терапии основывается на критериях улучшения состояния на 50% по сравнению с исходным уровнем [13, 14]. Нестероидные противовоспалительные препараты, подавляющие экспрессию циклооксигеназы-2 и локальную гиперпродукцию простагландинов, эффективные при ноцицептивном типе боли, малоэффективны при невропатической боли. Фармакотерапия невропатической боли включает пероральное 85

применение препаратов первой линии: трициклические антидепрессанты, противоэпилептические средства (габапентин, прегабалин) или смешанный ингибитор обратного захвата серотонина и нор-адреналина. Эффективность габапентина и прегабалина доказана при невропатической боли и фибромиалгии во многих рандомизированных клинических исследованиях [15, 16]. По мнению B. Richards и соавт., противоэпилептические средства (габапентин и прегабалин) особенно эффективны при хронической ноцицептивной боли с проявлениями центральной сенситизации, например при полиневропатии, ревматоидном артрите и люмбоишиалгии [17]. При злокачественных новообразованиях общая терапия болевого синдрома согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения проводится ступенчато, с применением парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов, метамизола натрия, опиоидных анальгетиков. Имеющиеся результаты исследований позволяют обосновать целесообразность применения для лечения невропатической боли препаратов других групп: антиконвульсантов (габапентин и прегабалин) и антидепрессантов. В большинстве случаев у онкологических пациентов проводят комбиниро-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

ванное лечение с учетом лекарственного взаимодействия и путях элиминации препаратов, поскольку болевой синдром представлен ноцицептивным и невропатическим типами боли [4, 10, 18]. В гериатрической практике у пациентов с синдромом невропатической боли отмечают эффективность габапентина и прегабалина, которые обладают меньшим риском появления побочных эффектов по сравнению с трициклическими антидепрессантами и противосудорожными препаратами предыдущих поколений [12]. Важно оценить состояние пациента, тщательно подобрать дозу препарата и мониторировать функциональное состояние систем организма. Прегабалин (в Республике Беларусь зарегистрирован как препарат «Неогабин», Acino Pharma AG) является липофильным аналогом гамма-аминомасляной кислоты, модифицированной в 3'-положении для улучшения диффузии через гематоэнцефалический барьер. Он фармакологически относится к габапентиноидам нового поколения и наследует некоторые характеристики более раннего поколения – габапентина [19]. Действие прегабалина обусловлено связыванием α2 и δ-субъединицами потенциалзависимых Са2+-каналов, располо86

женных в пресинаптических окончаниях, вследствие чего снижается высвобождение возбуждающих медиаторов (глутамат, норадреналин, вещество Р) и уменьшается выраженность невропатической боли. Эффекты прегабалина проявляются в определенных участках ЦНС: коре головного мозга, обонятельных луковицах, гипоталамусе, миндалевидном теле, гиппокампе, мозжечке и задних рогах спинного мозга [20]. Несмотря на подобный механизм действия, габапентин и прегабалин отличаются по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам [21]. Габапентин всасывается медленно после перорального применения, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3–4 часов. Фармакокинетика препарата непредсказуема, поскольку наблюдается нелинейная зависимость увеличения дозы и концентрации в плазме крови. Биодоступность габапентина снижается с 66 до 33% при увеличении дозы с 900 до 3600 мг в день. Прегабалин быстро всасывается после перорального приема, максимальная концентрация в плазме крови определяется между 0,7– 1,3 часа. Биодоступность препарата составляет 90% и не зависит от дозы и частоты приема. Период по-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации

лувыведения прегабалина составляет 6 часов, устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 1–2 дней после повторного введения. Высокая биодоступность прегабалина и быстрая абсорбция в организме человека, линейная зависимость концентрации в плазме при возрастании дозы препарата обусловливают снижение вероятности нежелательных реакций при правильно подобранной (титрованной) дозе. Прегабалин не метаболизируется ферментами печени и не ингибирует действие препаратов, метаболизм которых регулирует печень. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 6 часов [22]. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики прегабалина объясняют его преимущества по сравнению с габапентином, а также обусловливают его эффективность и безопасность в лечении пациентов разных возрастных групп с невропатическим болевым синдромом, сформировавшимся при разных заболеваниях. Прегабалин применяют в суточной дозе 150–600 мг при невропатическом типе болевого синдрома с повреждением соматосенсорных периферических структур и ЦНС, для коррекции нарушений сна, обусловленных болью, при метаболическом характере невропатии 87

(алкогольная, диабетическая) и постгерпетической невралгии, невропатической боли, связанной с травматическим повреждением периферических нервов и спинного мозга, при онкологических заболеваниях для адъювантной терапии [12, 23]. Прегабалин хорошо переносится, изредка проявляя нежелательные эффекты в виде головокружения и сонливости, прекращающиеся на 2–4-й неделе лечения [23]. Заключение Наблюдения за результатами лечения невропатического типа боли показали эффективность и безопасность прегабалина, применяемого в виде монотерапии или в комбинации со стандартной терапией, в разных клинических ситуациях. Уменьшение болевых ощущений, улучшение сна и повышение качества жизни, улучшение функциональных возможностей организма обосновывают применение прегабалина в реальной клинической практике. ЛИТЕРАТУРА 1. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли / Под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно. – М., 2008. – 32 с. 2. Haanpää M., Attal N., Backonja M., et al. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment // PAIN. – 2011. – Vol.152, N1. – P.14–27. 3. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Эпидемиология нейропатической боли // Боль. – 2007. –№4 (17). – С.12–16.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019

Вопросы аттестации и повышения квалификации 4. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of а task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland // Eur J Pain. – 2009. – Vol.13, N4. – P.331–338. 5. Treede R-D., Jensen T.S., Campbell J.N., et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes // Neurology. – 2008. – Vol.70, N18. – P.1630– 1635. 6. Nijs J., Apeldoorn A., Hallegraeff H., et al. Low back pain: guidelines for the clinical classification of predominant neuropathic, nociceptive, or central sensitization pain // Pain Physician. – 2015. – Vol.18, N3. – E333–346. 7. Громова М.А., Мясоедова С.Е. Особенности хронического болевого синдрома при ревматоидном артрите и лечебно-диагностическая тактика // Клиницист. – 2016. – №10. – С.12–16. 8. Боль (практическое руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. – М., 2012. – 512 с. 9. Gwilym S., Keltner J., Warnaby C., et al. Psychophysical and Functional Imaging Evidence Supporting the Presence of Central Sensitization in a Cohort of Osteoarthritis Patients // Arthr Rheum. – 2009. – Vol.61, N9. – P.1226–1234. 10. Naleschinski D., Baron R., Miaskowski C. Identification and Treatment of Neuropathic Pain in Patients with Cancer. Clinical Updates IASP // Pain. – 2012. – Vol.20, N2. 11. Bouhassira D., Attal N., Alchaar H., et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4) // Pain. – 2005. – Vol.114. – P.29–36. 12. Attal N., Cruccu G., Baron R., et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // Eur J Neurol. – 2010. – Vol.17, N9. – e.1113–1188. 13. Whittle S., Colebatch A., Buchbinder R., et al. Multinational evidence-based recommendations for pain management by pharmacotherapy in inflammatory arthritis: Integrating systematic

literature research and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e Initiative // Rheumatology. – 2012. – Vol.51, N8. – P.1416– 1425. 14. Englbrecht M., Tarner I., van der Heijde D., et al. Measuring Pain and Efficacy of Pain Treatment in Inflammatory Arthritis: A Systematic Literature Review // J Rheum Suppl. – 2012. – Vol.90. – P.3–10. 15. Ogawa S., Satoh J., Arakawa A., et al. Pregabalin treatment for peripheral neuropathic pan: a review of safety data from randomized controlled trials conducted in Japan and in the west // Drug Saf. – 2012. – Vol.35, N10. – P.793–806. 16. Tzellos T., Toulis K., Goulis D., et al. Gabapentin and pregabalin in the treatment of fibromyalgia: a systematic review and a metaanalysis // J Clin Pharm Ther. – 2010. – Vol.35, N6. – P.639–656. 17. Richards B., Whittle S., van der Heijde D., et al. Efficacy and Safety of Neuromodulators in Inflammatory Arthritis. – P.A Cochrane Systematic Review // J Rheum Suppl. – 2012. – Vol.90. – P.28–33. 18. Dworkin R.H., O'Connor A.B., Backonja M., et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations // Pain. – 2007. – Vol.132, N3. – P.237–251. 19. Gajraj N.M. Pregabalin its pharmacology and use in pain management // Anesth Analg. – 2007. – Vol.105. – P.1805–1815. 20. Verma V., Singh N., Singh Jaggi A. Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms // Curr Neuropharmacol. – 2014. – Vol.12, N1. – P.44–56. 21. Bockbrader H.N., Wesche D., Miller R., et al. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin // Clin Pharmacokinet. – 2010. – Vol.49, N10. – P.661–669. 22. Bockbrader H.N., Radulovic L.L., Posvar E.L., et al. Clinical Pharmacokinetics of Pregabalin in Healthy Volunteers // Clin Pharmacokinet. – 2010. – Vol.50, N8. – P.941–950. 23. Manjushree N., Chakraborty A., Shashidhar K., et al. A review of the drug pregabalin // IJBCP. – 2015. – Vol.4, N4. – P.601–605.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 3 2019