Международные обзоры: клиническая практика и здоровье by Издательство ЮпокомИнфоМед

Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

ISSN 2311–3596

ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ В ЭЛЕКТРОННЫЙ ЖУРНАЛ ISSN 2311–3596

Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

ISSN 2311–3596

клиническая практика и здоровье

СОДЕРЖАНИЕ АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ COVID-19

2021

международный мультимедийный электронный научно-практический и информационно-аналитический журнал для врачей и руководителей здравоохранения Рег. уд. №1761505292 от 02.07.2015 г.

4 Издается в Республике Беларусь с 2013 г. Учредитель: Частное издательское унитарное предприятие ЮпокомИнфоМед Главный редактор Шарабчиев Ю.Т.

15 26

Редакционная коллегия Пересада О.А. д.м.н. (председатель) Бова А.А. д.м.н. Ластовка А.С. к.м.н. Манак Т.Н. д.м.н. Михайлов А.Н. д.м.н. Мохорт Т.В. д.м.н. Пономарев В.В. д.м.н. Смирнова Л.А. д.м.н. Титов Л.П. д.м.н. Ушакова Л.Ю. к.м.н. Шаковец Н.В. д.м.н. Шусталик М.В. (отв. секретарь) Эйсмонт О.Л. д.м.н. Ясевич Т.В.

Периодичность – 1 раз в полугодие

Адрес для переписки: 220004, Минск, ул. Короля, 51-22. Тел. (017) 200-07-01, моб. (029) 695 94 19 (Velcom) Еmail: mo2013@tut.by www.mednovosti.by Для сведения Рукописи рецензируются независимыми специалистами C информацией «К сведению авторов» можно ознакомиться на сайте www.mednovosti.by Ответственность за достоверность и интерпретацию предоставленной информации несут авторы Перепечатка материалов только с разрешения редакции. Рукописи не возвращаются Дата выхода в свет15.07.2021 г. Распространяется по подписке среди врачей и ученых медиков Электронная подписка на сайте www.mednovosti.by © «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», 2021

74 87

Михайлов А.Н., Нечипоренко А.С., Водянова О.В. КТ-семиотика COVID-19 Жуковская С.В., Можейко Л.Ф. Патология плаценты при COVID-19 Авдей Г.М., Кулеш С.Д. Тревожные расстройства в общей терапевтической практике в условиях коронавирусной пандемии Громова Ю.М., Бова А.А. Некоторые аспекты ведения пациентов с сахарным диабетом при инфекции COVID-19 Костюк С.А., Симирский В.В., Горбич Ю.Л., Анисько Л.А., Полуян О.С. Цитокиновый шторм при COVID-19 Силивончик Н.Н. Фамотидин: применение известного лекарственного средства для лечения COVID-19 Князева О.Р., Гончаров А.Е. Перспективы и трудности создания вакцин против COVID-19 Манак Т.Н., Матвеев А.М., Луцкая И.К., Юдина Н.А. Организация стоматологической помощи при коронавирусных инфекциях Рекомендации по организации оказания стоматологической помощи в условиях пандемии COVID-19

Актуальные проблемы COVID-19

КТ-семиотика COVID-19 Михайлов А.Н.1, Нечипоренко А.С.2, Водянова О.В.1 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск Гродненская университетская клиника, Беларусь

1 2

Mikhailov A.N.1, Nechiporenko A.S.2, Vodyanova O.V.1 1 Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2 Grodo University Clinic, Belarus

CT-semiotics COVID-19 Резюме. Представлены некоторые аспекты семиотики коронавирусной инфекции при компьютерной томографии органов грудной клетки. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, компьютерная томография органов грудной клетки, COVID-19. Summary. Some aspects of coronavirus infection semiotics at CT of the chest are presented. Keywords: coronavirus infection, computed tomography of the chest, COVID-19.

оронавирусная болезнь (coronavirus disease 2019, COVID-19) – острое вирусное заболевание с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, вызываемое РНК-геномным вирусом семейства Coronaviridae (вирус SARS-COV-2). Первые случаи были зарегистрированы в Ухане, Китай, в конце декабря 2019 года, а затем распространились по всему миру. По данным на 20 мая 2020 года, всего их зафиксировано 4 731 458 [1, 13, 14]. В марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку нового типа коронавируса COVID-19 пандемией. В настоящее время не существует эффективного лечения или вакцины [1, 3]. Лучевые методы не являются основными в диагностике ко4

ронавирусной инфекции, имеют высокую чувствительность, но низкую специфичность. Единственный специфический метод диагностики – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) [1, 3, 14]. Клиническая картина В диагностике COVID-19 необходимо совокупно оценивать эпидемиологический анамнез, клиническую картину, результаты лучевых и лабораторных исследований. Средний инкубационный период составляет в среднем 5–7 дней. COVID-19 обычно проявляется лихорадкой (85%), сухим кашлем или с небольшим количеством мокроты (70%) и одышкой (43%), возможны другие признаки поражения дыхательных путей (насморк, боли при глотании), а также и другие сим-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

птомы (диарея, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта). Следует учитывать и то, что болезнь может протекать бессимптомно [1, 3, 4, 6, 15, 17]. Различают легкую, среднюю и тяжелую формы COVID-19 [1, 3, 5]. У большинства пациентов с тяжелым течением на первой неделе заболевания развивается пневмония. К факторам риска тяжелого течения относят пожилой возраст, сахарный диабет, ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию и хроническую обструктивную болезнь легких. Течение патологического процесса можно разделить на 4 стадии: раннюю (0–4 дня), прогрессирования (5–8), пиковую (9–13), разрешения (>14 дней). Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК) рекомендована к применению [1]: – в амбулаторных условиях у пациентов с подозрением на COVID-19 (в том числе после рентгенографии ОГК); – в стационарных условиях у лиц с подозрением или верифицированной COVID-19. КТ проводят в день госпитализации, повторно через 2–3 суток при отсутствии терапевтического эффекта, через 5–7 – при отсутствии или улучшении динамики симптомов и для оценки готовности к выписке. Согласно консенсусному заявлению общества Флейшнера, ко5

торое было опубликовано 7 апреля 2020 года [10]: – КТ-визуализация не показана пациентам с подозрением на COVID-19 и умеренными клиническими признаками, без факторов риска прогрессирования заболевания; – КТ-визуализация показана лицам с установленным COVID-19 и прогрессированием дыхательной недостаточности; – в условиях ограниченных ресурсов (как это было в Ухане, регионах Италии и Испании) КТ-визуализация показана для медицинской сортировки пациентов с подозрением на COVID-19, имеющих клинические признаки заболевания средней тяжести и его высокую вероятность до получения результатов тестирования. Кроме того, следует учитывать и дополнительные риски [9]: – истощение ограниченных ресурсов средств индивидуальной защиты (СИЗ); – повышенный риск передачи вируса (персоналу, пациентам и лицам, осуществляющим уход); – лучевая нагрузка. На основании данных обследования 105 пациентов с разной степенью выраженности клинико-рентгенологической картины и изученных зарубежных публикаций по актуальному вопросу определены подходы к диагностике COVID-19. При прове-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Рисунок 1. Уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» преимущественно округлой формы

Рисунок 2. Утолщение Рисунок 3. Участки консолидации легочной ткани междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой»

дении КТ ОГК к типичным рентгенологическим проявлениям вирусной пневмонии (в том числе COVID-19) относятся [1, 3–5, 12, 16, 18]: – многочисленные уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» преимущественно округлой формы, различной протяженности с/ без консолидации (рис. 1); – утолщение междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой» (англ. «crazy-paving» sign) (рис. 2); – периферическая, мультилобарная локализация; – поражение чаще носит двусторонний характер (в настоящее время описаны только единичные случаи одностороннего поражения). 6

Дополнительные признаки: – участки консолидации, перилобулярные уплотнения (рис. 3); – симптом воздушной бронхограммы, тракционные бронхоэктазы (рис. 4); – плевральный выпот, гидроторакс (двусторонний, преобладает слева). Вышеописанные признаки преимущественно определяются на 5–12-е сутки заболевания. Следует четко разграничивать понятия «матовое стекло» и консолидация. Матовое стекло – участки, похожие на туманное уплотнение легких, с сохранением контуров

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Рисунок 4. Симптом воздушной бронхограммы – а, б (стрелки 1). Тракционные бронхоэктазы – в, г (стрелки 2)

бронхов и сосудов, субстрат паттерна – заполнение альвеол жидкостью с образованием пеноподобной субстанции. На КТ уплотнения по типу матового стекла определяются как нежные альвеолярные плотности, на фоне которых сохраняется визуализация сосудов легких в отличие от консолидации, при которой сосудистая архитектура не дифференцируется (см. рис. 1). Консолидация визуализируется как однородное уплотнение легочной паренхимы, которое скрывает стенки сосудов и стенки дыхательных путей (см. рис. 3) [2]. 7

Проявления на КТ ОГК, которые нетипичны для проявлений вирусной пневмонии, в том числе COVID-19: – уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» центральной и прикорневой локализации; – единичные солидные узелки; – наличие кавитаций; – внутригрудная лимфаденопатия; – очаговая диссеминация; – симптом «дерево в почках»; – пневмоторакс; – пневмосклероз/пневмофиброз. Были предприняты различные попытки стандартизировать протоко-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

лы описания КТ ОГК для пациентов с подозрением на COVID-19. Радиологическое общество Северной Америки (RSNA) выпустило согласованное заявление, одобренное Обществом торакальной радиологии и Американским колледжем радиологии (ACR), которое подразделяет результаты КТ ОГК на четыре категории для стандартизации радиологических отчетов по взаимосвязи КТ-признаков с инфекцией COVID-19 [11]. Типичные признаки: – периферические, мультифокальные, двусторонние, уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», с/ без консолидации или утолщением междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой» (рис. 5); – признак обратного гало или другие признаки организующей пневмонии. Сомнительные признаки: – отсутствие вышеописанных типичных изменений на КТ-сканах; – наличие мультифокального, диффузного, прикорневого или одностороннего уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», с/без консолидации, не имеющей определенного распределения, не округлой формы, не периферической локализации (рис. 6); – единичные очень маленькие по площади уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», не окру8

глой формы, не периферической локализации. Нетипичные признаки: – отсутствие вышеописанных типичных изменений на КТ-сканах; – изолированные долевые или сегментарные участки консолидации без симптома «матового стекла»; – единичные мелкие узелки (например, центрилобулярные, по типу «дерева в почках»); – легочные кавитации; – менее выраженные интралобулярные уплотнения с плевральным выпотом. Отрицательно для пневмонии: КТ-признаки пневмонии отсутствуют (нет зон консолидации и участков «матового стекла»). В марте 2020 года рабочая группа по стандартизированной отчетности COVID-19 Голландской ассоциации радиологов (NVvR) предложила систему COVID-19 Reporting

Рисунок 5. Типичные признаки COVID-19: усторонние, мультифокальные округлые периферические участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла»

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Рисунок 6. Прикорневые уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», характерные для отека легких, не характерные для COVID-19

and Data System (CO-RADS), чтобы обеспечить едино-образие радиологических протоколов [4, 8]. В зависимости от результатов КТ по оценке CO-RADS присваивается от 1 до 5 баллов. Первое исследование, в котором изучалось использование CO-RADS, выявило приемлемый уровень вариации между наблюдателями, с показателем каппы Флейса 0,47 (среднее 0,24 для PIRADS и 0,67 для Lung-RADS) [4]. Классификация согласно Голландской ассоциации радиологов – CO-RADS 0 определяется, если ни одна из пяти категорий не может быть установлена в связи с неполным или недостаточным качеством сканирования, например, ввиду наличия серьезных артефактов из-за кашля или дыхательных движений. – CO-RADS 1 выставляется в случае очень низкого уровня по9

дозрения на вовлечение паренхимы легких при COVID-19, к этой категории относят следующие изменения: легкая или распространенная форма эмфиземы, перифиссуральные узелки, опухоли легких или пневмофиброз. Данная категория идентична категории «отрицательно для пневмонии». – CO-RADS 2 предполагает низкий уровень подозрения на вовлечение паренхимы легких при COVID-19, включает в себя признаки: «дерево в почках», центрилобулярные узелки, долевые или сегментарные зоны консолидации, участки кавитации. Они аналогичны тем, которые содержатся в категории «Нетипичные признаки» консенсуса RSNA. – CO-RADS 3 подразумевает неоднозначные результаты вовлечения паренхимы легких при COVID-19, включает признаки: прикорневые

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

участки по типу «матового стекла», однородные обширные зоны «матового стекла» с/без сохранения вторичных легочных долек или «матовое стекло» в сочетании с равномерным утолщением междольковых перегородок, с/без плеврального выпота в отсутствие других типичных признаков КТ. Данная категория также включает небольшие уплотнения по типу «матового стекла», которые не являются центрилобулярными (иначе CO-RADS 2) или не расположены близко к висцеральной плевре (иначе CO-RADS 4). Кроме того, сюда же относят случаи наличия зон консолидации, совместимые с организующей пневмонией без других типичных результатов COVID-19. Эта категория частично совпадает с категорией «Сомнительные признаки» консенсуса RSNA, но включает случаи с более низкой вероятностью COVID-19. – CO-RADS 4 предполагает высокий уровень подозрения на вовлечение паренхимы легких при COVID-19 на основании результатов КТ. Основные КТ-признаки похожи на признаки, определяемые при CO-RADS 5, но их распределение не связано с висцеральной плеврой или они расположены строго с одной стороны, имеют преобладающее перибронхососудистое распределение или сочетаются с тяжелыми диффузными ранее существовавшими изменения10

ми в легочной ткани. CO-RADS 4 включает в себя признаки категории «Сомнительные признаки» консенсусного заявления RSNA, которые связаны с более высокой вероятностью COVID-19. – CO-RADS 5 предполагает очень высокий уровень подозрения на вовлечение паренхимы легких при COVID-19 и требует наличия хотя бы одного паттерна, соответствующего временному эволюционному развитию COVID-19 на момент исследования. Типичные обязательные признаки: мультифокальные двусторонние уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», расположенные субплеврально и/или по ходу междолевых щелей. По мере прогрессирования заболевания появляются утолщение междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой», участки консолидации легочной ткани, характерные для организующей пневмонии, по мере развития патологического процесса возникает признак обратного гало. Дополнительные признаки свидетельствуют в пользу наличия COVID-19: симптом воздушной бронхограммы, увеличение калибра периферических легочных сосудов. Таким образом, CO-RADS 5 во многом идентичен «Типичным признакам» заявления консенсуса RSNA. Типичные КТ-признаки для каждой из стадий инфекции COVID-19 приведены в таблице 1 [1, 3–5, 7].

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Тяжесть поражения легких на КТ коррелирует с тяжестью заболевания. Представляется рациональным проводить оценку вовлеченности легочной ткани. Наиболее известны два метода подсчета. Первый заключается в подсчете процентов вовлечения в патологический процесс каждой из пяти долей легких: 1 балл – <5%, 2 – 5–25%, 3 балла – 26–49%, 4 – 50–75%, 5 баллов – >75% [3, 5]. Общий балл по КТ является суммой показателей доли и может варьировать от 0 (отсутствие вовлечения) до 25 (максимальное вовлечение), когда все пять долей вовлечены более чем на 75% [3, 5]. Второй метод представлен в руководстве московских коллег [1], в котором озвучены 4 степени изменений легочной ткани при COVID-19 по данным КТ ОГК: – КТ-0 (норма): норма и отсутствие КТ-признаков вирусной пневмонии на фоне типичной клиниче-

ской картины и релевантного эпидемиологического анамнеза (однако по результатам КТ рентгенологические признаки воспалительных поражений могут отсутствовать у 18% пациентов с легким течением болезни, а также на ранних сроках заболевания); – КТ-1 (легкая): зоны уплотнения по типу «матового стекла», вовлечение паренхимы легкого <25%; – КТ-2 (среднетяжелая): зоны уплотнения по типу «матового стекла», вовлечение паренхимы легкого 25–50%; – КТ-3 (тяжелая): зоны уплотнения по типу «матового стекла», зоны консолидации, вовлечение паренхимы легкого 50–75%, увеличение объема поражения 50% за 24–48 часов на фоне дыхательных нарушений, если исследования выполняются в динамике; – КТ-4 (критическая): диффузное уплотнение легочной ткани по

Таблица 1. Динамика развития рентгенологических признаков [1] Стадии процесса

Примерная длительность, сутки

Доминирующие КТ-признаки

Ранняя

0–4

Симптом «матового стекла», локальные ретикулярные изменения на фоне «матового стекла» или их отсутствие, ограниченное число пораженных сегментов (преимущественно нижние доли)

Прогрессирования

5–8

Увеличение распространенности вышеописанных симптомов, появление очагов консолидации

Пиковая

9–13

Участки консолидации, перилобулярные уплотнения, плевральный выпот (редко)

Разрешения

>14

Частичное или полное разрешение (рассасывание)

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 Таблица 2. Оценка тяжести заболевания по данным КТ ОГК [1] Степень изменений

Признаки

Норма (КТ-0)

Норма и отсутствие КТ-признаков вирусной пневмонии на фоне типичной клинической картины и релевантного эпидемиологического анамнеза

Легкая (КТ-1)

Зоны уплотнения по типу «матового стекла», вовлечение паренхимы легкого <25%

Пример КТ-картины

С р е д н я я / т я же л а я * Зоны уплотнения по типу «ма(КТ-2) тового стекла», вовлечение паренхимы легкого 25–50%

Тяжелая* (КТ-3)

Зоны уплотнения по типу «матового стекла», зоны консолидации, вовлечение паренхимы легкого 50–75%, увеличение объема поражения 50% за 24–48 часов на фоне дыхательных нарушений, если исследования выполняются в динамике

Критическая* (КТ-4)

Диффузное уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» и консолидации в сочетании с ретикулярными изменениями, плевральный выпот (двусторонний, преобладает слева), вовлечение паренхимы легкого >75%

П р и м е ч а н и е : * ‒ оценивается в корреляции с клиническими данными.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

типу «матового стекла» и консолидации в сочетании с ретикулярными изменениями, плевральный выпот (двусторонний, преобладает слева), вовлечение паренхимы легкого >75%. Авторы отмечают, что данная классификация используется только для средней и высокой степени вероятности КТ-картины вирусной пневмонии COVID-19. Процент поражения оценивается отдельно по каждому легкому. Степень изменений определяется по легкому с наибольшим поражением (вне зависимости от наличия постоперационных изменений). Зависимость тяжести общего состояния от характера и степени выраженности рентгенологических признаков по данным КТ ОГК представлена в таблице 2 [1]. Дифференциальную диагностику следует проводить с вирусными пневмониями другой этиологии, атипичными бактериальными пневмониями, другими интерстициальными заболеваниями легких, отеком легких, лекарственно-индуцированными пневмонитами, а при утолщении междолькового интерстиция по типу «булыжной мостовой» также следует учитывать возможность наличия острого респираторного ди-стресс-синдрома у взрослых, легочного альвеолярного протеиноза [1, 4]. 13

Заключение Диагностика инфекции COVID-19 основана на комплексном применении клинических, рентгенологических и лабораторных методов исследования. Учитывая высокую контагиозность данной инфекции и постоянную необходимость проведения лучевых методов исследования, следует максимально защитить работников отделений лучевой диагностики. У пациентов с легким/средним течением при положительной динамике может наблюдаться полное восстановление воздушности легочной ткани. У пациентов с тяжелым течением при прогрессировании заболевания может наблюдаться отрицательная динамика: увеличение распространенности интерстициальных изменений, трансформация симптома «матового стекла» в грубые ретикулярные изменения либо в массивные участки консолидации легочной ткани. Оценить последствия для легочной ткани у пациентов после перенесенной инфекции COVID-19 мировому сообществу еще предстоит. КТ ОГК с учетом ее высокой чувствительности помогает в постановке диагноза, мониторинге течения заболевания, играя важную роль в принятии клинических решений при лечении COVID-19.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: Препринт № ЦДТ – 2020 – II. Версия 2 от 17.04.2020 / Сост. С.П. Морозов, Д.Н. Проценко, С.В. Сметанина [и др.] // Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». – Вып.65. – М., 2020. – 78 с. 2. Михайлов А.Н., Малевич Э.Е., Хоружик С.А. Лучевая визуализация основных болезней легких / Под ред. А.Н. Михайлова. – Минск, 2012. – 260 с. 3. Михайлов А.Н. Лучевая диагностика коронавирусной инфекции (COVID-19): Учеб.-метод. модуль / А.Н. Михайлов, Э.Е. Малевич., О.В. Водянова. – Минск, 2020. – 20 с. 4. COVID-19 / Dr Daniel J. Bell, et al. – https:// radiopaedia.org/articles/covid-19-3. 5. COVID-19. – Radiology Assistant. – https:// radiologyassistant.nl/chest/lk-jg-1#chest-ct-ctinvolvement-score. 6. Hui D.S., Azhar I.E., Madani T.A., et al. // Int. J. Infect. Dis. – 2020. – Vol.91. – P.264–266. 7. Pan F., Ye T., Sun P., et al. // Radiology. – 2020. – Vol.295, Iss.3. – P.715–721. 8. Prokop M., W van Everdingen, T. van Rees // Radiology. – 27.04.2020. – https://doi.org/10.1148/ radiol.2020201473.

9. Raptis C.A., Hammer M.M., Short R.G., et al. // A.J.R. – 16.04.2020. – Doi: 10.2214/ AJR.20.23202. 10. Rubin G.D., Ryerson C.J., Haramati L.B., et al. // Radiology. – 07.04.2020. – https://doi.org/10.1016/j. chest.2020.04.003. 11. Simpson S., Kaj F.U., Abbara S., et al. // Radiol. Cardiothoracic Imaging. – 2020. – Vol.2, N2. – https://doi.org/10.1148/ryct.2020200152. 12. Wang D., Hu B., Hu C., et al. // JAMA. – 2020. – Vol.323, Iss.11. – P.1061–1069. 13. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 – 11 March 2020”. Who. int. 2020. 14. World Health Organization, Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report – 120. 2020. https:// www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ situation-reports/20200519-covid-19-sitrep-120. pdf?sfvrsn=515cabfb_2. 15. Zhang L., Liu Y. // J. Med. Virol. – 2020. – Vol.92, Iss.5 – P.479–490. 16. Zhao W., Zhong Z., Xie X., et al. // A.J.R. – 2020. – Vol.214, Iss.5. – P.1072–1077. 17. Zhu N., Zhang D., Wang W., et al. // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol.382, Iss.8. – P.727–733. 18. Zu Z.Y., Jiang M.D., Xu P.P., et al. // Radiology. – 2020. – https://doi.org/10.1148/radiol.2020200490.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Патология плаценты при COVID-19 Жуковская С.В., Можейко Л.Ф. Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Zhukovskaya S.V., Mozheiko L.F. Belarusian State Medical University, Minsk

COVID-19 influence on placental pathology Резюме. Обзор посвящен проблеме изучения влияния нового инфекционного заболевания COVID-19 на состояние функциональной системы «мать – плацента – плод». Представлены результаты актуальных научных исследований, описывающих визуальное и лабораторное подтверждение наличия вируса SARS-CoV-2 в плаценте. Отмечено, что у женщин с заболеванием COVID-19 обнаружены признаки патологии плаценты, свидетельствующие о нарушении как материнского, так и плодового кровотока (материнская и плодная мальперфузия). Среди наиболее часто встречающихся изменений: децидуальная артериопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артериол, хорангиоз, интрамуральное отложение фибрина и наличие межворсинчатых тромбов. Ключевые слова: коронавирус, COVID-19, SARS-CoV-2, беременность, плацента. Summary. This review is dedicated to the problem of novel infectious disease COVID-19 and its influence on placental pathology. The results of contemporary scientific studies describing visual and laboratory confirmation of presence of SARS-CoV-2 in placental tissues are noted. It is stated that women with confirmed COVID-19 present with specific placental lesions confirming maternal and fetal malperfusion. The most common pathological placental findings are decidual vasculopathy, atherosis and fibrinoid necrosis, mural hypertrophy of membrane arterioles, chorangiosis, intramural fibrin deposition, and intervillous thrombi. Keywords: coronavirus, COVID-19, SARS-CoV-2, pregnancy, placenta.

лияние вируса SARS-CoV-2 и вызываемого им заболевания COVID-19 на состояние функциональной системы «мать – плацента – плод» представляет значительный научно-практический интерес, что обусловлено глобальным распространением COVID-19 и отсутствием однозначных данных о его влиянии на течение беременности. Известно, что SARS-CoV-2 относится к семье коронавирусов, имеющих общие характерные особенности: это одноцепочечные инкапсулированные РНК-вирусы со сложным геномом. SARS-CoV-2 обладает менее выраженной патогенностью 15

в сравнении с наиболее опасными представителями семьи коронавирусов (SARS-CoV и MERS-CoV), однако ассоциирован со значительно более тяжелым течением заболевания в сравнении с относительно безвредными вирусами, которые вызывают у человека широко распространенные острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) с нетяжелым течением: HCoV-OC43, HCoVHKU1, HCoV-229E и HCoV-NL63 [1]. Быстрое глобальное распространение вируса можно объяснить следующими особенностями: – способность передаваться от человека к человеку;

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

– аэрозольный и контактно-бытовой пути передачи; – возможность вируса длительно существовать на поверхностях; – высокий индекс репродукции (2,5–3) [1]. Коэффициент летальности от COVID-19, согласно статистическим данным, может достигать 16%. Среди стран с наиболее высокими коэффициентами летальности COVID-19 можно выделить следующие: Бельгия (16,1%), Франция (15,2%), Италия (14,5%) и Великобритания (14,1%) [2, 3]. Согласно данным отчета Всемирной организации здравоохранения от 14.06.2020 года, общее число подтвержденных случаев заболевания COVID-19 достигло 7 670 887; отмечено более 427 097 летальных исходов [4]. На данный момент отсутствуют основания полагать, что беременность является фактором риска тяжелого течения COVID-19, в отличие от инфекций SARS и MERS [5–7]. Однако, согласно результатам систематического обзора и мета-анализа D. Di Mascio и соавт. (2020), заболевание COVID-19 ассоциировано со статистически значимым возрастанием риска преждевременных родов и преэклампсии, с увеличением доли оперативного родоразрешения и ростом перинатальной смертности [8]. 16

Известно, что для ряда вирусных заболеваний характерны специфические изменения в плаценте, например, для цитомегаловирусной инфекции – инфильтрация стромы ворсин лимфоцитами и плазмоцитами, отложения гемосидерина в строме и вокруг сосудов, некроз ворсин, очаговый или диффузный виллузит и интервиллузит [9]. В публикации W. Ng и соавт. (2006) были описаны изменения в плацентах у женщин с заболеванием SARS (тяжелый острый респираторный синдром): перивиллезные и субхориальные отложения фибрина, крупные очаги аваскуляризированных ворсин, инфаркты ворсин [10]. Очевидно, что гистологическое исследование плаценты позволит более глубоко изучить влияние вируса SARSCoV-2 на состояние функциональной системы «мать – плацента – плод». Выявление вируса SARS-CoV-2 в плаценте Впервые визуализация вириона SARS-CoV-2 в плаценте была описана 8 мая 2020 года G. Algarroba и соавт. в журнале «American Journal of Obstetrics and Gynecology». С помощью трансмиссионной электронной микроскопии были обнаружены вирионы SARS-CoV-2 в микроворсинах синцитиотрофобласта и мезенхиме терминальных ворсин [11]. Исследуемая плацента получена от беременной 40 лет (паритет беременности – 3, паритет родов – 2), которая была госпитализирована в от-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

деление интенсивной терапии и реанимации в сроке гестации 28 недель и 4 дня в связи с септической пневмонией, вызванной COVID-19. В сроке 29 недель и 1 день выполнено экстренное кесарево сечение в связи с ухудшением состояния женщины (метаболический ацидоз, гиперкоагуляционный синдром, гипотензия, острый респираторный дистресс-синдром). Масса плода при рождении – 1340 г, масса плаценты – 271 г (соответствует 75–90 перцентилям). При гистологическом исследовании отмечен очаговый отек ворсин и участок децидуальной ангиопатии на материнской поверхности плаценты [11]. Практически одновременно (12 мая 2020 года) опубликованы результаты исследования H. Hosier и соавт., в которых также описан клинический случай выявления ви-

Рисунок 1. Вирион SARS-CoV-2 в синцитиотрофобласте (ув. ×50000, трансмиссионная электронная микроскопия) [11] 17

руса SARS-CoV-2 в плаценте, полученной от 35-летней женщины с лабораторно верифицированным заболеванием COVID-19 [12]. Беременная поступила в стационар в сроке гестации 22–23 недели с характерными для COVID-19 симптомами (фебрильная температура, сухой кашель, миалгия, отсутствие аппетита, тошнота, диарея) и с жалобами на кровотечение из половых путей и боли внизу живота. При поступлении отмечено: повышение артериального давления до 150/100 мм рт. ст. и клинически значимая протеинурия, тахикардия – 110 уд. в 1 минуту, частота дыхания – 22/мин, сатурация кислорода – 99%. На рентгенограмме органов грудной клетки – типичная картина «матового стекла» в левом легком. Лабораторные показатели: превышение уровня печеночных трансаминаз, выраженная тромбоцитопения (40×109/л), удлинение частичного тромбопластинового времени и гипофибриногенемия. По результатам тромбоэластографии подтверждена тяжелая коагулопатия. С учетом тяжести состояния и срока беременности было выполнено прерывание беременности: мифепристон 200 мг перорально, мизопростол 400 мкг буккально, расширение цервикального канала и эвакуация содержимого полости матки. При гистологическом исследовании плаценты отмечено диффузное перивиллезное отложение фибрина и воспалительная макрофагаль-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ная инфильтрация, а также скопление Т-лимфоцитов, что обнаружили при иммуногистохимическом исследовании для выявления CD68 и CD3. Проведено иммуногистохимическое исследование ткани плаценты (обнаружение spike-белка, характерного для SARS-CoV-2) и выделение РНК вируса SARS-CoV-2 методом гибридизации in situ – выявлена преимущественная локализация вируса в клетках синцитиотрофобласта (рис. 2).

При проведении электронной микроскопии были получены изображения вирусных частиц SARS-CoV-2 в цитозоле клеток плаценты. Также выполнено исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени: подтверждено наличие вируса SARS-CoV-2 в плаценте, пуповине, слюне и моче пациентки. При секвенировании генома вируса, выделенного из плаценты, установлено его

Рисунок 2. Гистопатология плаценты при COVID-19. А–С: участок плаценты с гистиоцитарным интервиллузитом (гематоксилин – эозин, ув. ×40, ×100, ×400); C: указателем отмечено межворсинчатое пространство, инфильтрированное иммунными клетками, стрелкой отмечено перивиллезное отложение фибрина; D, E: иммуногистохимическое окрашивание на CD68 – межворсинчатый воспалительный макрофагальный инфильтрат (×40, ×400); F: окрашивание на CD3, маркер Т-лимфоцитов (×100); G, H: иммуногистохимическое окрашивание на spike-белок SARS-CoV-2 (преимущественно клетки синцитиотрофобласта; ×50, ×100); I: выявление РНК вируса SARS-CoV-2 in situ в плаценте П р и м е ч а н и е : иллюстрация является собственностью авторов H. Hosier и соавт. [12].

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

филогенетическое подобие другим SARS-CoV-2, обнаруженным в той же местности (Коннектикут, США) и за рубежом (Европа и Австралия) [12]. Патология плаценты при COVID-19 В статье S. Chen и соавт. (2020) описаны результаты гистологического исследования 3 плацент, полученных от женщин с подтвержденным COVID-19. Во всех 3 экземплярах обнаружено перивиллезное отложение фибрина, в 1 случае – множественные инфаркты ворсин, еще в 1 – хорангиома (гемангиома плаценты) [13]. Также были опубликованы описания двух клинических случаев самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре у женщин с COVID-19, при которых выявлена плацентарная патология [12, 14]. В публикации D. Baud и соавт. (2020) описан острый воспалительный процесс в плаценте, в которой методом ПЦР было подтверждено наличие вируса SARS-CoV-2. При гистологическом исследовании выявлена смешанная воспалительная инфильтрация субхориального пространства (скопление нейтрофилов и моноцитов) и отложения фибрина в межворсинчатом пространстве. Также отмечено наличие фуникулита (воспаление соединительной ткани пуповины), что предполагает острую воспалительную реакцию со стороны плода. Наличие инфекций, вызван19

ных бактериями, грибами и вирусами (кроме SARS-CoV-2), было исключено на основании исследований, проведенных методом ПЦР в режиме реального времени. Следовательно, воспалительные изменения были вызваны непосредственно вирусом SARS-CoV-2 (рис. 3). Наиболее крупное исследование влияния заболевания COVID-19 на состояние плаценты опубликовано E. Shanes и соавт. в журнале «American Journal of Clinical Pathology» 22 мая 2020 года [15]. В ходе исследования изучены 16 плацент, полученных от женщин с лабораторно подтвержденным COVID-19. С целью проведения сравнительного статистического анализа сформированы 2 исторические контрольные группы: контроль 1 – плаценты от 215 женщин с меланомой без метастазирования в плаценту; контроль 2 – плаценты от 17 479 родильниц без COVID-19. У 4 женщин в исследуемой группе диагноз COVID-19 был выставлен за 25–34 дней до родов; у 2 пациенток – за 6–7 дней до родов; у 10 – коронавирусная инфекция выявлена при поступлении в стационар для родоразрешения. У 10 (62,5%) беременных COVID-19 протекал с наличием клинической симптоматики, при этом двум пациенткам требовалось проведение оксигенотерапии. Необходимости в искусственной вентиляции легких и материнской

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Рисунок 3. Патология плаценты при COVID-19. А: нейтрофилы и макрофаги в субхориальном пространстве, свидетельствующие об остром субхорионите (гематоксилин – эозин, ув. ×20); В: отложение фибрина в межворсинчатом пространстве и синцитиальные узлы (гематоксилин – эозин, ×10); С: фуникулит и васкулит (гематоксилин – эозин, ×20); D: фуникулит со специфическим окрашиванием для нейтрофилов (иммуногистохимия с миелопероксидазой, ×20). П р и м е ч а н и е : иллюстрация является собственностью авторов D. Baud и соавт. [14].

летальности в исследуемой группе отмечено не было. Беременность завершилась в срок у 14 женщин, в 1 случае – прежде-временное родоразрешение в сроке 34–35 недель. Также отмечена 1 неразвивающаяся беременность в сроке 16–17 недель – этот случай исключен из дальнейшего статистического анализа. Таким образом, окончательная исследуемая группа составила 15 родильниц. Состояние всех новорожденных было в пределах нормы: 8–9 баллов 20

на 1-й и 9 баллов на 5-й минуте жизни по шкале Апгар. Новорожденные обследованы на наличие вируса SARSCoV-2 (мазки из полости носа и горла после первых суток жизни) – не получено ни одного положительного результата. Эти данные свидетельствуют о том, что вертикальная передача вируса не исключена, но маловероятна; морфологические изменения в плаценте объясняются, в первую очередь, инфицированием и воспалительным ответом материнского организма, а

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 Таблица 1. Патология плаценты при COVID-19 (E. Shanes и соавт.) Показатель

Группа 1, исследуемая (n=15)

Группа 2, исторический контроль 1 (n=215)

Группа 3, исторический контроль 2 (n=17 479)

абс (%)

ОШ1-2

ОШ1-3

р1-2

р1-3

Признаки материнской мальперфузии Наличие любого признака

11 (73)

59 (27)

7,754 (44)

7,3

3,4

0,001

0,046

Децидуальная артериопатия

7 (47)

17 (8)

2,816 (16)

5,4

2,4

<0,001

0,004

Атероз и фибриноидный некроз

3 (20)

0 (0)

264 (2)

бесконечное

16,3

<0,001

Гипертрофия стенок артериол

5 (33)

9 (4)

1,365 (8)

11,4

5,9

0,001

Признаки плодной мальперфузии Замедленное созревание ворсин

4 (27)

Хорангиоз

4 (27)

9 (4)

617 (4)

8,3

9,9

0,006

<0,001

11 (5)

889 (5)

6,7

6,8

0,011

0,001

Другие патологические состояния Отек ворсин

4 (27)

19 (9)

1,532 (9)

3,8

0,049

0,046

Межворсинчатые тромбы

6 (40)

18 (8)

1,601 (9)

7,3

6,6

0,002

<0,001

не непосредственным инфицированием плода. Плаценты родильниц с COVID-19 хранились при температуре 4°C, были фиксированы в 10% забуференном формалине, окрашены гематоксилином и эозином. Важно отметить, что исследование каждого материала проводилось двумя экспертами с целью минимизации риска ошибочных заключений. При макроскопической оценке выявлено, что в 5 (33,3%) из 15 слу21

чаев масса плаценты была ниже, чем ожидаемая для срока гестации; в 1 (6,7%) – незначительно выше ожидаемой. По результатам проведения сравнительного анализа патологии плаценты в исследуемой и в двух группах исторического контроля выявлены статистически значимые различия (табл. 1). В исследуемой группе достоверно чаще встречались признаки материнской мальперфузии: децидуаль-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ная артериопатия, атероз и фибриноидный некроз, гипертрофия стенок артериол. Также в плацентах от родильниц с COVID-19 отмечено наличие центральных (1/15) и периферических (3/15) инфарктов ворсин, агглютинация ворсин (3/15); ускоренное созревание ворсин (2/15). Признаки плодной мальперфузии обнаружены в 12 случаях из 15 исследуемых, однако статистически значи-

мые различия по суммарной частоте выявления в сравнении с историческими контрольными группами отсутствуют (р1–2=0,1; р1–3=0,09). Достоверно чаще в сравнении с контролем встречались отдельные патологии: замедленное созревание ворсин и хорангиоз. Важно отметить, что хорангиоз в двух случаях обнаружен у женщин с бессимптомным течением COVID-19. Выявление хорангиоза при COVID-19 интересно

П р и м е ч а н и е : иллюстрация является собственностью авторов E. Shanes и соавт. [15].

Рисунок 4. Патологические изменения в плаценте при COVID-19. А: материнская артериола с атерозом и фибриноидным некрозом (гематоксилин – эозин, ув. ×20); B: плодовая ворсина с лимфоцитарным виллузитом (гематоксилин – эозин, ×20); C: межворсинчатый тромб с линиями Зана (гематоксилин – эозин, ×5); D: плодовые ворсины с хорангиозом и отеком (гематоксилин – эозин, ×40) 22

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

тем, что это патологическое изменение может рассматриваться как компенсаторная реакция в ответ на хроническую гипоксию и снижение сатурации кислорода у беременной [16, 17]. Также отмечались такие признаки плодной мальперфузии, как скопления бессосудистых ворсин, отложение фибрина в стенках плодовых сосудов, чрезмерно извитые сосуды пуповины. У двух пациенток в плаценте наблюдали признаки хронического воспалительного поражения: слабо выраженный лимфоцитарный виллузит и хронический плазмоцитарный децидуит. При этом статистически значимой разницы в частоте выявления перечисленных патологических изменений в исследуемой и контрольной группах обнаружено не было (р=0,082). В 1 случае в плаценте отмечали характерные признаки острой воспалительной реакции матери (хориоамнионит) и плода (воспаление в артериях пуповины), что соответствует 2-й степени острых инфекционно-воспалительных поражений плаценты согласно Международной классификации поражений плаценты (2015) [18]. Авторы обращают внимание на то, что лишь у 1 из 16 исследуемых женщин с COVID-19 наблюдались гипертензивные расстройства, следовательно, обнаруженные морфофункциональные изменения в плацентах нельзя было объяснить артериальной гипертензией и/или преэклампсией. 23

Отдельно следует отметить статистически достоверное увеличение частоты обнаружения межворсинчатых тромбов в плацентах, полученных от родильниц исследуемой группы (р1–2=0,002; р1–3=0,0002), что подтверждает выраженное влияние заболевания COVID-19 на систему гемостаза с развитием гиперкоагуляционных осложнений [19]. Гистологическая картина обнаруженных патологических изменений в плацентах представлена на рис. 4. В публикации R. Baergen и соавт. (2020) представлено описание результатов исследования 20 плацент, полученных от родильниц с подтвержденным COVID-19 (табл. 2). В 16 (80%) случаях родоразрешение происходило при доношенной беременности, в 2 (20%) – преждевременно. Признаки, свидетельствующие о плодной мальперфузии, выявлены в 9 (45%) случаях. Среди наиболее частых: тромбозы, интрамуральное отложение фибрина, кариорексис сосудов и стромы ворсин, наличие аваскуляризированных ворсин. Также следует отметить и другие патологические изменения: признаки материнской мальперфузии (ускоренное созревание ворсин), децидуальная артериопатия, виллузит, мекониальная имбибиция и наличие мекониофагов. Авторы статьи обращают внимание на то, что лишь в 1 случае из 9 при-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 Таблица 2. Патология плаценты при COVID-19 (R. Baergen и соавт.) [20] Признаки плодной мальперфузии

Другие патологические изменения

Тромбоз, интрамуральное отложение фибрина

Локальные отложения фибрина, межворсинчатые тромбы, очаги хорангиоза

Интрамуральное отложение фибрина

Наличие мекония

Кариорексис сосудов и стромы ворсин

Наличие мекония

Тромбоз, аваскуляризированные ворсины, интрамуральное отложение фибрина

Наличие мекония

Тромбоз, интрамуральное отложение фибрина

Не выявлены

Наличие мекония, материнская мальперфузия (очаги инфарктов, ускоренное созревание ворсин, внутриплацентарная гематома)

Интрамуральное отложение фибрина, аваскуляризированные ворсины, кариорексис сосудов и стромы ворсин

Децидуальная артериопатия, острый хориоамнионит и фуникулит, наличие мекония

Не выявлены

Выраженный хронический виллузит, облитерационная ангиопатия

Не выявлены

Материнская мальперфузия (ускоренное созревание ворсин)

Кариорексис сосудов и стромы ворсин

Не выявлены

Интрамуральное отложение фибрина

Наличие мекония, ранние признаки острого фуникулита

Интрамуральное отложение фибрина

Хронический базальный виллузит

Не выявлены

Материнская мальперфузия (ускоренное созревание ворсин)

Не выявлены

Ретроплацентарная гематома, наличие мекония

Не выявлены

Материнская мальперфузия (ускоренное созревание ворсин, наличие хорионических кист)

Не выявлены

Инфаркт ворсин, выраженный хронический виллузит

Не выявлены

Незначительно выраженный хронический виллузит

Не выявлены

Чрезмерная извитость пуповины, краевое прикрепление пуповины

знаки плодной мальперфузии были обнаружены в сочетании с макроскопическими аномалиями пуповины (расхождение сосудов пуповины в районе прикрепления), которые могли бы привести к подобным 24

изменениям. В остальных случаях наиболее вероятным фактором, повлиявшим на возникновение патологических процессов в плаценте, авторы считают заболевание COVID-19.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Однако в публикациях E. Shanes даст возможность оптимизировать и соавт. (2020) и R. Baergen и соавт. подходы к оказанию медицинской по(2020) отмечено, что выборки являются мощи беременным с COVID-19. недостаточно крупными для того, чтобы Л И Т Е Р А Т У Р А можно было с уверенностью заявить о 1. Dömling A., Gao L. // Chemistry. – 2020. – Vol.6, достоверном наличии прямых причин- N6. – P.1283–1295. Mortality Analyses [Электронный ресурс]. – но-следственных отношений между ин- 2. Режим доступа: https://coronavirus.jhu.edu/data/ фицированием вирусом SARS-CoV-2 и mortality. – Дата доступа: 14.06.2020. 3. Khafaie M., Rahim F. // Osong Public Health Res. патологией плаценты [15, 20]. Perspect. – 2020. – Vol.11, N2. – P.74–80. 4. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard Заключение [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// Получены доказательства наличия covid19.who.int/. – Дата доступа: 14.06.2020. Yu N., et al. // Lancet Infect Dis. – 2020. – Vol.20, вируса SARS-CoV-2 в плаценте: генети- 5. N5. – P.559–564. ческий материал вируса выделен с ис- 6. Yang H., et al. // J. Infect. – 2020. – Vol.81, N1. – пользованием метода полимеразной e40–e44. 7. Schwartz D. // Archives of Pathology & Laboratory цепной реакции, геном вируса секве- Medicine [Электронный ресурс]. – Режим доступа: нирован и идентифицирован; также ви- https://www.archivesofpathology.org/doi/10.5858/ arpa.2020-0901-SA. – Дата доступа: 14.06.2020. рионы визуализированы при проведе- 8. Di Mascio D., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. – 2020. – Vol.2, N2. – P.100–107. нии электронной микроскопии. 9. Lindholm K., O’Keefe M. // Arc. Pathol. Labor. 2019. – Vol.143, N5. – P.639–642. У женщин с заболеванием Med. – 10. Ng W., et al. // Pathology. – 2006. – Vol.38, N3. – COVID-19 обнаружены признаки па- P.210–218. Algarroba G., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. тологии плаценты, свидетельствую- 11. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// щие о нарушении как материнско- www.ajog.org/article/S0002-9378(20)30549-4/ Дата доступа: 15.06.2020. го, так и плодового кровотока (мате- fulltext. – 12. Hosier H., et al. // medRxiv [Электронный реринская и плодная мальперфузия). сурс]. – Режим доступа: https://www.medrxiv.org/ – Дата Среди наиболее часто встречаю- content/10.1101/2020.04.30.20083907v3. доступа: 15.06.2020. щихся изменений: децидуальная ар- 13. Chen S., et al. // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. – 2020. – Vol.49, N5. – P.418–423. териопатия, атероз и фибриноидный 14. Baud D., et al. // JAMA. – 2020. – Vol.323, P.2198. некроз, гипертрофия стенок артери- N21. – 15. Shanes E., et al. // Am. J. Clin. Pathol. – 2020. – ол, хорангиоз, интрамуральное отло- Vol.154, N1. – P.23–32. Petersen S., et al. // Case Rep. Obstet. Gynecol. жение фибрина и наличие межвор- 16. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https:// синчатых тромбов. www.hindawi.com/journals/criog/2017/5610945. – доступа: 17.06.2020. Очевидно, что изучение плацент, Дата 17. Suzuki K., et al. // Congenital Anomalies. – полученных от женщин с COVID-19, 2009. – Vol.49, N2. – P.71–76. Redline R. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2015. – позволит более глубоко и полно из- 18. Vol.213, N4. – S21–S28. учить влияние вируса SARS-CoV-2 19. Song J., et al. // Military Med. Res. – 2020. – Vol.7, N1. – P.19. на функциональную систему «мать – 20. Baergen R., Heller D. // Pediatr. Dev. Pathol. – плацента – плод», что в свою очередь 2020. – Vol.23, N3. – P.177–180. 25

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Тревожные расстройства в общей терапевтической практике в условиях коронавирусной пандемии Авдей Г.М., Кулеш С.Д. Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь

Audzei G.M., Kulesh S.D. Grodno State Medical University, Belarus

Anxiety disorders in general therapeutic practice in the context of a coronavirus pandemic Резюме. Представлена связь тревожности с пандемией коронавирусной инфекции. Обращено внимание практикующих врачей на диагностику тревоги. Показана высокая эффективность рексетина в лечении тревожно-депрессивных нарушений. Ключевые слова: тревожность, коронавирусная инфекция, диагностика, лечение. Summary. An association of anxiety with a coronavirus pandemic is presented. Special attention is paid to the diagnosis of anxiety by practitioners. Rexetin has been shown to be highly effective in the treatment of anxiety-depressive disorders Keywords: anxiety, coronavirus infection, diagnosis, treatment.

ревога, беспокойство, страх, паника, ужас – явления, которые часто присутствуют в нашей психической жизни. Тревожность – одно из наиболее частых явлений, сопровождающих клиническую симптоматику у лиц с нервно-психическими и психосоматическими расстройствами, а также разнообразные психологические проблемы у здоровых людей [15]. Тревожно-депрессивный синдром, включающий в себя переживания тревоги, наряду с астеническим синдромом – самый частый вид эмоциональных нарушений как в психиатрии, так и в клинике внутренних болезней. Распространенность тре-

вожных расстройств (ТР) в популяции велика. Статистика показывает, что от 3% до 33,7% всего населения Земли в какой-то момент своей жизни переживает тот или иной вид ТР, при этом чаще страдают женщины (соотношение мужчин и женщин составляет 1:4) [10]. У пациентов с соматическими заболеваниями частота ТР еще выше. Например, при ишемической болезни сердца ТР достигают 55% [14]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ТР относятся к десяти самым значимым проблемам здравоохранения [3]. Отличительной чертой жизни современного человека является ла-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

винообразное увеличение количества стрессовых факторов: постоянная нехватка времени, «токсичный» информационный поток, физическое и психологическое загрязнение внешней среды. В последнее время уровень стресса многократно возрос, что связано с пандемией коронавирусной инфекции [14]. В Китае, где зародилась вспышка этой инфекции (COVID-19), с умеренной или выраженной тревожностью столкнулись 28,8% людей, еще 8,1% перенесли серьезный стресс. Порядка 44% врачей, которые работают с инфицированными COVID-19 пациентами, признались, что страдают от выгорания, депрессии и тревоги. Это подтверждают результаты опроса Британской медицинской ассоциации [2]. Опрос 69 практикующих врачей, ординаторов, медсестер и интернов (Нью-Йорк), участвующих в лечении пациентов с COVID-19, выявил ключевые источники тревоги: доступ к необходимым средствам индивидуальной защиты; страх принести инфекцию домой и заразить членов семьи; отсутствие доступа к экспресс-тестированию на SARS-CoV-2 при появлении симптомов и беспокойство о высокой вероятности распространения инфекции на рабочем месте; неуверенность в том, что руководство лечебным учреждением позаботится о семьях врачей в случае, если они будут инфицированы; организация 27

ухода за детьми во время карантина (закрытие школьных и дошкольных учреждений) при увеличении продолжительности рабочего дня; поддержка других личных и семейных потребностей по мере необходимости увеличения рабочего времени (питание, проживание, транспорт); сомнения в собственной профессиональной компетенции при переводе в COVID-отделения и отделения интенсивной терапии; доступ и возможность обмена информацией [7]. Пандемия COVID-19 стала одним из самых тяжелых кризисов системы мирового здравоохранения. Она затронула людей всех континентов, наций, рас и социально-экономических групп. Такие меры реагирования, как карантин целых регионов и социальная изоляция, резко изменили повседневную жизнь. К сожалению, для многих изоляция проходит в одиночестве. Одиночество – это ровно то же самое, что чувствовать голод, жажду, боль. У одиноких людей риск ранней смерти выше, чем даже у алкоголиков и лиц с ожирением. Социальная дистанция, ограничения на передвижения – это новые и непривычные состояния. Согласно концепции трансактного анализа, человеку нужно получать не менее 7 «поглаживаний» в день. Естественно, ограниченность в контактах негативно сказывается: снижается настроение, появляются чувство неуверенности,

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

тревога, настороженность по отношению к окружающим [2]. Люди, которые пробыли на карантине дольше 10 дней, испытывали тревогу, когда вокруг кашляют или чихают (54% людей), избегали толп, людных и закрытых мест (26%), отказались от посещения публичных мест на протяжении месяцев после карантина (21%). Негативная информация у многих вызывает отрицательные эмоции и провоцирует измененную тревожность. Люди постоянно слышат про опасные заражения, о том, как растет количество смертей в мире. Постоянный стресс жизни в эпоху COVID-19 влияет не только на психическое здоровье и эмоциональные способности людей справляться с кризисной ситуацией. Это, вероятно, связано и со значительными негативными последствиями для всего организма человека. Уровень кортизола, гормона стресса, который в норме поддерживает концентрацию сахара в крови, обеспечивает работу мозга и мышц, должен повышаться по утрам и уменьшаться по мере удлинения дня. Однако, если стресс носит постоянный характер, этот уровень не нормализуется, что приводит к сбоям кортизола в организме, и вызывает воспаление [10]. В научной литературе последних лет появляется все больше объективных доказательств того, что стресс провоцирует нейровоспаление, ускоренное старение клеток, 28

нейродегенеративные заболевания, онкологические процессы [10]. Превышение стрессовых воздействий над приспособительными возможностями человека приводит к возникновению соматических и неврологических заболеваний [13]. При патологической тревоге пациенты жалуются на различные телесные ощущения: сердцебиение, перебои и боли в сердце, одышку и чувство нехватки воздуха, поносы, запоры, боли в животе и другие симптомы [15]. Тревожные расстройства рассматриваются как независимый фактор риска развития, неблагоприятного течения и исхода сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертности [16]. По данным некоторых авторов, наличие повышенной тревожности увеличивает вероятность внезапной смерти в 4,5 раза [18]. Тревога, усложняя клиническую картину соматических заболеваний и затрудняя их диагностику, отрицательно коррелирует с показателями качества жизни, комплаентности и адаптационных возможностей пациентов [16, 18]. Чаще всего к врачу обращаются именно с соматическими жалобами, проходят многочисленные обследования различных органов и систем. Психический же компонент нередко игнорируется пациентами или умалчивается. Такие люди часто попадают в группу «трудных» пациентов. Они ходят от врача к вра-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

чу, имея лишь синдромологический диагноз [14]. В первую очередь, практикующему врачу нужно научиться видеть «трудного» пациента. На что обратить внимание? Это и перечисленные выше соматические жалобы (сердцебиение, перебои и боли в сердце, одышка и чувство нехватки воздуха, поносы, запоры, боли в животе, ком в горле), это и психические симптомы (неусидчивость, невозможность расслабиться, пугливость, беспокойство по поводу возможных в будущем неудач и конфликтов, трудности в сосредоточении, снижение работоспособности, нарушения засыпания, ощущение внутренней дрожи и т.д.), отсутствие терапевтического эффекта от проводимого нозологического лечения, а также результаты тестирования по госпитальной шкале тревоги и депрессии (данная шкала доступна в различных вариантах на бумажных носителях и в сети). Большинство людей, лично пострадавших от коронавируса, переживут острое стрессовое расстройство, у части населения останется глубокий след от пережитого в виде затяжных тревожных расстройств, депрессивных эпизодов, невротических нарушений, что сейчас уже представляется как «коронавирусный синдром». Считают, что это психическое расстройство затронет до 10% пострадавшего населения, но наиболее тяжелые его проявления 29

будут видны через 6 месяцев после начала катастрофы [11]. Вот почему важна своевременная профилактика в виде фармакотерапии и психотерапевтической поддержки. Необходимо упорядочить режим труда и отдыха, устранить (по возможности) или минимизировать причины эмоционального перенапряжения, обратить внимание на общее укрепление организма [10]. Важным методом эффективной коррекции является когнитивно-поведенческая терапия, разработанная Аароном Беком (1964), основной целью которой является изменение дисфункции мышления и поведения. Целесообразно прибегать к методам психотерапии, психофизическим методам самопомощи (аутогенная тренировка, методы глубокого медленного дыхания, метод прогрессивной мышечной релаксации, методы осознанной медитации и др.). Большую эффективность демонстрирует арт-терапия, дэнс-терапия, кинотерапия, библиотерапия, музыкотерапия, терапия цветом и образами [10]. Эффективны современные аппаратные, компьютеризированные методы психологической разгрузки с использованием биологически-обратной связи. Целесообразны образовательные программы по освоению рациональной организации труда и отдыха, тайм-менеджмент, упорядочение жизнедеятельности,

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

оптимизация режима сна и бодрствования [10]. Лекарственная терапия включает препараты с анксиолитическим действием: специфические (бензодиазепиновые и небензодиазепиновые) и неспецифические (антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), трициклические), седативные препараты растительного происхождения [9, 12]. Препаратами выбора при фармако-терапии ТР в настоящее время являются антидепрессанты [12]. Широко используемые до недавнего времени анксиолитики, большая часть которых является бензодиазепинами, не применяются в качестве базового препарата, прежде всего в силу частых осложнений: седации, поведенческой токсичности, парадоксальных реакций, толерантности, привыкания, зависимости, синдрома отмены и отдачи, а также наличия лекарственных взаимодействий. Среди антидепрессантов предпочтение отдается СИОЗС как эффективным и хорошо переносимым препаратам. Среди СИОЗС наиболее изученным в лечении тревожных расстройств является пароксетин (рексетин) [6, 12]. Рексетин ингибирует обратный нейрональный захват серотонина в центральной нервной системе. Мало влияет на нейрональ30

ный захват норадреналина и дофамина. Обладает анксиолитическим и психостимулирующим действием. Выраженное противотревожное действие препарата начинает проявляться уже с первых дней терапии и плавно нарастает, достигая максимума через месяц лечения. Доза 20 мг представляется в большинстве случаев адекватной. При ТР пароксетин показал свою эффективность как в сравнении с плацебо, так и трициклическими антидепрессантами и бензодиазепинами [19]. Так, среди пациентов, получавших пароксетин, ремиссии удалось добиться у 72%, тогда как среди лиц, получавших плацебо, лишь у 34% (p<0,001). Уже на 4-й неделе приема пароксетин достоверно уменьшает уровень тревоги по шкале HAM-A на 15,6 балла по сравнению с бензодиазепином, который уменьшает показатель тревоги лишь на 11,8 балла (p<0,01). Доза пароксетина, эффективная для лечения ТР, составляет 20–40 мг/сут (10–50 мг/ сут) [19]. В исследовании эффективности рексетина в дозе 20–60 мг/сут в лечении тревожно-депрессивных нарушений у пациентов, обратившихся к психиатру, доля респондеров составила 50% [1]. При приеме рексетина пациентами с тревожно-депрессивными нарушениями на фоне дисциркуляторной энцефалопатии достижение ремиссии отмечено у 91% пациентов [8]. В условиях не-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

врологического стационара рексетин оказался эффективен не только при паническом расстройстве, но и при других заболеваниях, сопровождающихся тревогой, – соматизированной дистимии, «маскированной» депрессии, мигрени, головной боли напряжения, других хронических болевых синдромах [4]. Имеется опыт использования рексетина у пациентов с соматическими заболеваниями и сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами. Так, рексетин можно применять с гипотензивными, «сосудистыми», кардиологическими, противодиабетическими и другими средствами, нередко необходимыми пациентам по жизненным показаниям. При этом установлено, что он не вызывает привыкания или зависимости [5]. Рексетин обладает благоприятным профилем безопасности. Основными побочными эффектами при его приеме являются головная боль, тошнота и другие гастроэнтерологические изменения, нарушения сна и сексуальная дисфункция. Побочные эффекты не выражены и самостоятельно регрессируют в течение первых недель приема препарата. Кардиобезопасность пароксетина представляется доказанной [17]. Препарат существенно облегчает состояние пациентов, уменьшает интенсивность и частоту возникновения ТР и улучшает качество жизни. Отчетливые анксиолитические свойства рексетина при хорошей перено31

симости позволяют рекомендовать его к использованию в амбулаторной практике для лечения смешанных тревожно-депрессивных состояний. ЛИТЕРАТУРА 1. Бобров A.C., Петрунько O.B., Ковалева A.B., Павлова О.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2005. – №11. – С.17–22. 2. Давидовский С. // Медицинский вестник. – 2020. – №18. – С.16. 3. Дзяк Л.А., Цуракаленко Е.С. // Семейная медицина. – 2016. – №5. – С.55–59. 4. Дмитриев О.В. // Русский медицинский журнал. – 2005. – №22. – С.36–40. 5. Ениколопов C. // Український ревматологечний журнал. – 2008. – №2 (32). – C.27–28. 6. Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В., Чахава В.О. // Русский медицинский журнал. – 2007. – №24. – С.35–41. 7. Психическое и эмоциональное состояние медицинских работников в период пандемии COVID-19. – www.jamanetwork.com 8. Ретюнский К.Ю., Хмельнова И.В., Малькова Е.Б. // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2005. – №6. – С.15–22. 9. Румянцева Г.М., Степанов А.Л., Лявина Т.М. // Международный неврологический журнал. – 2009. – №5. – С.22–29. 10. Соколова Л.П. // Невроньюс. – 2020. – №3. – С.2–6. 11. Соловьева Н.В., Макарова Е.В., Кичук И.В. // Русский медицинский журнал. – 2020. – №6. – С.34–40. 12. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. // Лечащий врач. – 2009. – №5. – С.26–31. 13. Тонгий Н.В. // Вестник семейной медицины. – 2006. – №3. – С.7–9. 14. Усова Н.Н. // Медицинский вестник. – 2020. – №21. – С.18. 15. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г. // Московский психотерапевтический журнал. – 1999. – №2. – С.14–18. 16. Bollmann A.F., Seitz W., Prisse C. // J. Hazard Mater. – 2016. – Vol.15. – P.204–215. 17. DeVane C.L. // Psychopharmacology Bulletin. – 2003. – Vol.37 (Suppl.1). – P.29–41. 18. Pulissolo A., Maniere F. // Encephale. – 2007. – Vol.33. – P.32–38. 19. Sheehan D.V., Mao C.G. // Psychopharmacology Bulletin. – 2003. – Vol.37 (Suppl.1). – P.64–75.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Некоторые аспекты ведения пациентов с сахарным диабетом при инфекции COVID-19 Громова Ю.М., Бова А.А. Белорусский государственный медицинский университет, Минск

Gromova Y.M., Bova A.A. Belarusian State Medical University, Minsk

Some aspects of management of patients with diabetes mellitus and COVID-19 Резюме. В условиях пандемии COVID-19 наиболее уязвимыми с точки зрения тяжести течения заболевания и летальности являются пациенты с коморбидными состояниями, прежде всего с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Опыт специалистов многих стран позволил разработать оптимальную тактику ведения лиц с сахарным диабетом при инфекции COVID-19, предложенную в Европейских Практических рекомендациях по ведению диабета у пациентов с COVID-19. Ключевые слова: сахарный диабет, COVID-19, цитокиновый шторм, сахароснижающие препараты. Summary. At the time of the COVID-19 pandemic patients with comorbidities especially coronary heart disease, arterial hypertension and diabetes mellitus are the most vulnerable in terms of disease severity and mortality. The experience of experts in many countries has led to the development of optimal management tactics for patients with diabetes mellitus in COVID-19 infection, proposed in European Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. Keyword: diabetes mellitus, COVID-19, cytokine storm, hypoglycemic medications.

январе 2020 года мир столкнулся с ранее неизвестной коронавирусной инфекцией COVID-19, вызываемой зооантропонозным РНК-содержащим вирусом SARSCoV-2, впервые зарегистрированной и описанной в декабре 2019 года в китайском городе Ухань. Наряду с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС), сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных коморбидных состояний у пациентов с COVID-19 [2, 8]. Коморбидность лиц с COVID-19 является предиктором риска тяжелого течения заболевания и неблагоприятных исходов, что свя32

зано как с возрастающей вероятностью декомпенсации хронического заболевания, так и со спецификой поражения вирусом различных органов и систем. Риск быть инфицированным коронавирусной инфекцией у пациентов с СД не превышает риска для популяции в целом. Однако хроническая гипергликемия оказывает негативное влияние на иммунную систему, повышая риск развития инфекционного процесса и его осложнений [4, 9]. Данные систематических обзоров, мета-анализов и регрессионных мета-анализов показывают, что диабет ассоциирован с высокой частотой

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

тяжелых и критических состояний у пациентов с COVID-19, увеличением риска развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в 4,6 раза и летальности – в 2–3 [4, 8]. Наличие микро- или макроваскулярных осложнений диабета и увеличение возраста ассоциируются с повышенным риском летального исхода, а рост индекса массы тела (ИМТ) сопряжен с повышенной потребностью в механической вентиляции легких. ИМТ является независимым прогностическим фактором риска тяжелого течения COVID-19. Исследование более 72 000 случаев COVID-19 в Китае, опубликованное в феврале 2020 года в журнале JAMA, показало, что у пациентов с СД смертность была в три раза выше, чем у лиц без диабета (~7% против ~2%) [10]. В первое крупное исследование исходов у пациентов с СД и COVID-19 CORONADO французских ученых-эндокринологов университетской клиники Nantes были включены 1317 лиц с диабетом, госпитализированных по поводу COVID-19 в 53 французских госпиталя в период между 10-м и 31-м марта 2020 года [6]. Средний возраст составил 70 лет. Большинство госпитализированных пациентов (89%) имели СД 2-го типа (СД2), в то время как СД 1-го типа (СД1) наблюдали лишь у 3%. Остальные случаи диабета были представлены другими типами. У 3% госпитализированных лиц СД был впервые 33

выявлен во время госпитализации. Микроваскулярные осложнения имелись у 47% больных, макроваскулярные – у 41%. К 7-му дню госпитализации каждый пятый пациент с диабетом (20,3%) был интубирован и находился в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких, каждый десятый (10,3%) – умер, причем, среди умерших 2/3 составляли лица мужского пола. Было установлено, что наличие микро- или макроваскулярных осложнений диабета повышает риск летального исхода на 7-е сутки более чем в 2 раза. Смертность в группе пациентов в возрасте 75 лет и старше более чем в 14 раз превышала таковую для лиц моложе 55 лет, а для больных в возрасте 65–75 лет – в 3 раза. Не было выявлено зависимости между проводимой сахаро-снижающей терапией, включая инсулин, и риском тяжелого течения COVID-19. Среди пациентов с СД1 моложе 65 лет не зарегистрировано летальных исходов, однако небольшое количество включенных в исследование лиц с СД1 (39) не позволяет с высокой достоверностью оценивать исходы в данной подгруппе. Авторы заключили, что факторами риска тяжелого течения COVID-19 являются возраст и ИМТ, как и в общей популяции. Пациенты с СД старших возрастных групп имеют, как правило, более длительный анамнез диабета с развитием его осложнений, что увеличивает риск смерти при коронавирусной инфекции.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Имеются данные, что пациенты с СД2 имеют повышенный риск выраженного воспалительного ответа на инфекцию, включая так называемый «цитокиновый шторм» – гипериммунный ответ с развитием гиперцитокинемии с повреждением легочной ткани, других органов и систем [2, 6]. «Цитокиновый шторм» характеризуется неконтролируемой продукцией провоспалительных цитокинов с развитием острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности. Скрининг на гиперактивацию механизмов воспаления (ферритин, тромбоцитопения, высокочувствительный СРБ или СОЭ) позволит идентифицировать пациентов, прогноз у которых можно улучшить с помощью иммуносупрессии (стероиды, иммуноглобулины, селективные ингибиторы цитокинов). Таким образом, имеющиеся на сегодня данные позволяют утверждать, что повышенный риск тяжелого течения и летальности у лиц с СД при инфекции COVID-19 обусловлен: – декомпенсацией СД с развитием диабетического кетоацидоза, лактацидоза, гипогликемии; – наличием других дополнительных факторов риска (ожирение, курение, сердечно-сосудистая патология, онкологические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, патология печени и хроническая болезнь почек); – возрастом старше 60 лет; 34

– иммунной дисфункцией при декомпенсации СД с развитием «цитокинового шторма». Существуют, как минимум, два специ-фических механизма, которые играют роль при коронавирусной инфекции у пациентов с СД. Восприимчивость к коронавирусу связывают с наличием рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в нижних дыхательных путях, которые являются основными рецепторами для S-пептида (поверхностного гликопротеина) MERSCoV (возбудитель ближневосточного респираторного синдрома) и SARS-CoV-2 (возбудитель COVID-19). Причем сродство S-пептида последнего к рецепторам АПФ2 человека в 10–20 раз превышает таковое у MERS-CoV. Редуцируя экспрессию АПФ2 и тем самым снижая его защитный противовоспалительный эффект, инфекция COVID-19 вызывает клеточное повреждение, гиперактивацию воспаления и дыхательную недостаточность. Острая гипергликемия увеличивает экспрессию рецепторов АПФ2 на мембранах клеток, облегчая тем самым проникновение вируса в клетку. Хроническая гипергликемия снижает регуляцию экспрессии рецепторов АПФ2 в клетках, что делает их уязвимыми к воспалению и повреждающим эффектам вируса. Помимо этого, экспрессия АПФ2 на панкреатических β-клет-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ках может обусловливать прямое повреждающее действие вируса на β-клетки, что приводит к дефициту инсулина. Итальянские коллеги сообщали о частых случаях диабетического кетоацидоза у госпитализированных пациентов с COVID-19, а также о большей потребности в инсулине в сравнении с неинфицированными пациентами с СД. Точные механизмы этой выраженной инсулинорезистентности, значительно превышающей инсулинорезистентность при других критических состояниях, пока не ясны. Кроме того, предполагается, что в дальнейшем реконвалесценты COVID-19 будут иметь повышенный риск развития CД [5]. Установлено, что некоторые антидиабетические препараты увеличивают экспрессию рецепторов АПФ2, что может способствовать проникновению вируса в клетку: аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 (пока не ясно, является ли это свойство класс-эффектом всей группы агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП1)), пиоглитазон, метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Вторым потенциальным механизмом взаимосвязи диабета и COVID-19 является роль фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В исследованиях in vitro было установлено, что ДПП-4 является функциональным рецептором для виру35

са MERS-CoV: антитела к ДПП-4 ингибировали воздействие вируса на культуру клеток. Поскольку ДПП-4 принимает участие не только в метаболизме глюкозы и инсулина, но также активирует воспаление при СД2, предполагают, что использование сахароснижающих препаратов группы иДПП-4 позволит за счет снижения концентрации фермента улучшить терапевтические возможности в лечении COVID-19. Помимо иДПП4 противовоспалительным действием обладают пиоглитазон, иНГЛТ-2, арГПП1 и инсулин. 23 апреля 2020 года в журнале The Lancet в разделе Diabetes & Endocrino-logy были опубликованы онлайн Европейские Практические рекомендации по ведению диабета у пациентов с COVID-19 [5]. В рекомендациях указано, что: 1) диабет является одним из наиболее важных коморбидных состояний, обусловливающих тяжелое течение всех трех известных патогенных для человека коронавирусных инфекций; 2) в зависимости от региона от 20 до 50% пациентов с COVID-19 имеют СД; 3) лица с диабетом имеют повышенный риск тяжелых осложнений, включая острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность; 4) диабет является фактором риска развития тяжелой пневмонии и сепсиса при вирусной инфек-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ции, которые возникают у около 20% пациентов; 5) по информации Центра по контролю и предотвращению заболеваний Китая и других национальных центров здоровья и клиник, риск фатального исхода от COVID-19 у больных СД до 50% выше, чем у лиц без диабета. Исходя из накопленного за время пандемии опыта, были приняты консенсунсные рекомендации по вопросам ведения пациентов с СД с точки зрения профилактики инфицирования, ведения госпитализированных лиц с COVID-19, включая находящихся в отделении интенсивной терапии. Больные СД должны тщательно следовать рекомендациям по профилактике заражения и самоизоляции, чтобы избежать инфицирования COVID‑19. При легком течении коронавирусной инфекции пациент с СД продолжает лечение амбулаторно. Рекомендуется учащение контроля гликемии каждые 4–6 часов с расширением питьевого режима до 2–3 литров в сутки с учетом сопутствующих заболеваний. Необходимо продолжить текущую сахароснижающую терапию. При повторном выявлении гипергликемии более 13,0 ммоль/л необходимо провести контроль кетоновых тел в моче или крови. Среднетяжелое и тяжелое течение COVID‑19 у пациентов с СД является показанием к госпитализации [3]. В качестве целевых показателей контроля гликемии рекомендовано: 36

– поддержание гликемии в диапазоне 4–8 ммоль/л. Для «хрупких» пациентов нижняя граница гликемии должна составлять 5 ммоль/л; – у госпитализированных рекомендуется проведение постоянного мониторинга гликемии, при этом время нахождения в пределах целевых уровней гликемии должно составлять более 70% (для «хрупких» пациентов – более 50%). Время в гипогликемии ≤3,9 ммоль/л – менее 4% (для «хрупких» пациентов – менее 1%); – целевой HbA1c – ниже 7%. Информация о предшествующих уровнях HbA1c позволит дифференцировать острую и хроническую декомпенсации углеводного обмена. Рекомендации по применению сахаро-снижающих препаратов у пациентов с COVID-19 Метформин в большинстве современных рекомендаций по лечению СД является препаратом первой линии. Помимо сахароснижающего действия, он обладает вазопротективным и гидроксихлорохи-ноподобным (противомалярийным) эффектами. Последний был описан для Глюкофажа (препарат метформина гидрохлорида). Однако использование метформина может быть ограничено по причине гипоксии и почечной недостаточности. Ассоциированный с ним лактатацидоз или эугликемический/умеренно гипергликемический кето-аци-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

доз, связанный с приемом иНГЛТ-2, встречаются редко. Однако рекомендовано прекращение их приема у лиц с тяжелыми симптомами COVID-19 для снижения риска острой метаболической декомпенсации. Профилактическая отмена данных препаратов у амбулаторных неинфицированных пациентов или при отсутствии признаков серьезного течения COVID-19 не рекомендуется. Следует прекратить прием метформина у обез-воженных больных из-за опасности развития лактатацидоза. На фоне приема метформина у пациентов с COVID-19 необходим регулярный контроль функции почек в связи с высоким риском острого повреждения почек или хронической болезни почек. Предполагается прямое повреждающее действие SARS-CoV-2 на эпителий почечных канальцев. Сахароснижающие препараты группы иНГЛТ-2 хорошо переносятся в амбулаторных условиях, однако при применении данного класса препаратов имеется риск развития кетоацидоза (за счет изменения метаболизма жиров) и гиповолемических событий (дегидратации), который способен увеличиваться на фоне любой инфекции. Поскольку COVID-19 может сопровождаться анорексией, обезвоживанием и быстрым ухудшением клинического статуса, на фоне приема иНГЛТ-2 повышается риск истощения объе37

ма и эугликемического кетоацидоза. Существует общепринятая рекомендация: если пациент госпитализируется для плановой хирургии или в связи с инфекцией, следует прекратить прием иНГЛТ-2 для исключения дополнительного риска развития диабетического кетоацидоза. Во время любых респираторных инфекций нужно избегать инициации терапии препаратами группы иНГЛТ-2. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов на терапии арГПП1 во избежание дегидратации, поскольку препараты могут вызывать тошноту и рвоту. Следует следить за достаточным поступлением жидкости и регулярным приемом пищи. В настоящее время отсутствуют убедительные аргументы для прекращения терапии иДПП-4. Препараты данной группы обычно хорошо переносятся, их прием может быть продолжен. Производные сульфонилмочевины повышают риск развития гипогликемии, в связи с чем следует избегать их применения у госпитализированных в тяжелом состоянии пациентов. При тяжелом течении COVID-19 рекомендуется отменить все сахароснижающие препараты, кроме инсулина, который является оптимальным вариантом управления гликемией в критических состояниях. Поскольку за рубежом госпитализируются преимущественно лица с тяжелым течением COVID-19, все госпитализированные

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

с СД в условиях COVID-19 переводятся в основном на инсулин. Не рекомендуется прекращать ранее проводимую инсулинотерапию. Контроль гликемии следует проводить каждые 2–4 часа с осторожной корректировкой дозы инсулина в зависимости от типа СД, коморбидных заболеваний и состояния здоровья. Вариабельность гликемии, которая оценивается посредством изучения временной структуры гликемических кривых при непрерывном мониторировании глюкозы, рассматривается как самостоятельный предиктор осложнений СД [1]. В одном из исследований китайских коллег было показано, что худший прогноз имели пациенты с плохим контролем диабета (в сравниваемых группах средний уровень HbA1с составлял 8,1% и 7,2%), а также лица с высокой вариабельностью гликемии [7]. Следует избегать как чрезмерного повышения уровня глюкозы в крови, так и гипогликемий. Предпочтительно использовать сахароснижающие препараты, характеризующиеся низкой вариабельностью гликемии: иДПП-4, арГПП1 и базальный инсулин. Необходимо учитывать, что препараты, применяемые для лечения COVID-19, могут оказывать влияние на метаболизм глюкозы и взаимодействовать с антидиабетическими средствами. Например, гидроксихлорохин имеет доказанный гипогликемический эффект, что диктует необходимость соблюде38

ния осторожности при подборе доз и своевременной коррекции терапии у пациентов, получающих инсулин. Лопинавир/ритонавир является ингибитором цитохрома CYP3A и белков-транспортеров и может усиливать гипогликемическое действие глибенкламида, ситаглиптина и вилдаглиптина за счет повышения их концентрации в крови. Особое внимание следует уделять поддержанию водного баланса. Количество выпиваемой жидкости при развитии инфекции должно быть увеличено. Нарушение функции почек. У инфицированных пациентов с СД следует чаще мониторировать почечную функцию, поскольку имеются ограничения по использованию при нарушении азотовыделительной функции почек ряда сахароснижающих препаратов: производных сульфонилмочевины, иДПП-4, иНГЛТ-2 и ингибиторов α-глюкозидазы. Наличие сердечной недостаточности исключает использование тиоглитазонов. Рекомендации по ведению пациентов с СД и COVID-19 в отделении интенсивной терапии [5]. – Рекомендуется переводить всех больных, находящихся в отделении интенсивной терапии, на инсулинотерапию (подкожно или внутривенно). – Своевременная диагностика новых случаев диабета.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

– Выделение пациентов высокого риска: с ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, удлинением интервала QT (риск аритмий). – Адекватная гидратация. В то же время необходимо учитывать, что чрезмерная инфузия жидкости может спровоцировать развитие отека легких на фоне их вирусного повреждения. – Контроль биомаркеров. Рекомендуется исходная оценка и контроль в динамике уровней BNP или NT-proBNP, тропонина, D-димера, скорости клубочковой фильтрации, калия, креатинфосфокиназы. – Управление уровнем глюкозы. Рекомендуется мониторинг газового состава крови, исследование уровня кетонов в плазме или моче. Снизить вариабельность гликемии. Избегать гипогликемии. По возможности, отказаться от использования стероидов. – Рекомендуются тщательная оценка и коррекция уровня калия в плазмы, так как при COVID-19 часто развивается гипокалиемия, предположительно связанная с индуцированным высокими концентрациями ангиотензина-2 гипер-альдостеронизмом. – Контроль других факторов риска: применение ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, статинов, соответствующая антикоагулянтная терапия. 39

Настоящие рекомендации основываются на мнении экспертов и суммируют клинический опыт специалистов многих стран, приобретенный в условиях пандемии COVID-19. Ожидаются результаты рандомизированных клинических исследований, которые позволят определить наиболее эффективную стратегию терапии различных категорий пациентов с СД в контексте инфекции COVID-19. Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. // Сахарный диабет. – 2014. – №2. – С.76–82. 2. Митьковская Н.П., Карпов И.А., Арутюнов Г.П. и др. // Неотложная кардиология и кардиоваскулярные риски. – 2020. – Т.4, №1. – С.784–815. 3. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / Временные методические рекомендации МЗ РФ Версия 7 (03.06.2020). – 166 с. 4. Allad R., Leclerc P., Tremblay C., Tannenbaum T.N. // Diabetes Care. – 2010. – Vol.33, N7. – P.1491–1493. 5. Bornstein S.R., Rubino F., Khunt K., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2020. – N8. – P.546–550. 6. Carioi B., Hadjadi S., Wargny M., et al. // Diabetologia. – 2020: DOI:10.1007/s00125-020-05180-x. 7. Chang C.-H., Wang J.-L., Wu L.-C., et al. // Open Forum Infect. Dis. – 2019: DOI: 10.1093/ofid/ofz358. 8. Chen Y., Gong X., Wang L., Guo J. Effects of hypertension, diabetes and coronary heart disease on COVID-19 diseases severity: a systematic review and meta-analysis. medRxiv 2020; published online March 30. DOI:10/1101/2020.03.25.20043133 (preprint). 9. Mandeep R. Mehra, et al. // New England J. Med. – 2020. – Vol.382. – e102: DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. 10. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) / Chinese Center for Disease Control and Prevention. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team // CCDC Weekly. – 2020. – Vol.2, N8. – P.113–122.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Цитокиновый шторм при COVID-19 Костюк С.А.1, Симирский В.В.1, Горбич Ю.Л.2, Анисько Л.А.3, Полуян О.С.1 Хозрасчетное опытное производство Института биоорганической химии НАН Беларуси, Минск 2 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 3 Городская клиническая инфекционная больница, Минск, Беларусь 1

Kostiuk S.A.1, Simirski V.V.1, Gorbich Y.L.2, Anisko L.A.3, Poluyan O.S.1 Pilot Production of the Institute of Bioorganic Chemistry National Academy of Sciences of Belarus, Minsk 2 Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 3 City Clinical Infectious Diseases Hospital, Minsk, Belarus

Cytokine storm at COVID-19 Резюме. В статье рассматриваются иммунный ответ клеток, пораженных SARS-CoV или MERS-CoV, механизм возникновения, а также стратегии лечения индуцируемого вирусом SARS-CoV-2 чрезмерного и пролонгированного цитокинового/хемокинового ответа, известного как цитокиновый шторм при COVID-19. Во время пандемии коронавирусная инфекции (COVID-19) ухудшение состояния некоторых пациентов тесно связано с цитокиновым штормом, который рассматривается как одна из основных причин острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности, что приводит к физиологическому истощению и смерти. Своевременный контроль цитокинового шторма на ранних его стадиях посредством иммуномодуляторов и антагонистов цитокинов, а также уменьшение инфильтрации воспалительных клеток в легкие играет ключевую роль в улучшении показателей эффективности лечения и снижении уровня смертности у пациентов с COVID-19. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, цитокиновый шторм. Summary. The article discusses the immune response of cells affected by SARS-CoV or MERS-CoV, the mechanism of occurrence, and treatment strategies for the SARS-CoV-2 virus-induced excessive and prolonged cytokine / chemokine response, known as the cytokine storm in COVID-19. During a coronavirus infection pandemic (COVID-19), the deterioration of some patients is closely associated with the cytokine storm, which is considered one of the main causes of acute respiratory distress syndrome and multiple organ failure, which leads to physiological exhaustion and death. Timely control of the cytokine storm in its early stages through immunomodulators and cytokine antagonists, as well as a decrease in the infiltration of inflammatory cells into the lungs, plays a key role in improving treatment efficacy and reducing mortality in patients with COVID-19. Keywords: SARS-CoV-2, COVID-19, cytokine storm.

снову компонента неспецифической реакции организма на повреждающие воздействия – системного гуморального ответа – составляет активация экспрессии и, как следствие, повышение содержания в крови различных биологически активных веществ, прежде всего цитокинов. Цитокины пред41

ставляют собой низкомолекулярные (8–50 кДа) пептиды (в основном гликопротеиды), которые могут продуцироваться различными типами клеток, преимущественно моноцитами, тканевыми макрофагами (система фагоцитирующих мононуклеаров), лимфоцитами, клетками ретикуло-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

эндотелиальной системы, эндотелием, полиморфно-ядерными лейкоцитами, главным образом нейтрофилами [1, 3, 4]. Цитокины в исключительно малых нанопикомолярных концентрациях осуществляют гуморальную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий, определяют функциональную активность отдельных клеток, их способность к пролиферации и дифференцировке, выживаемость или программированную апоптотическую гибель. Повышение, особенно значительное, уровня цитокинов в плазме крови знаменует развитие системного гуморального цитокинового ответа организма на воздействие вируса [1, 4, 15]. Ответ клеток-мишеней на цитокины, которые, по сути, являются сигнальными молекулами, начинается с активации специализированных (цитокиновых) мембраносвязанных рецепторов, многие из которых уже идентифицированы, клонированы и начали использоваться в практической медицине в аспекте цитокиновой терапии [2]. Каждый цитокин, как правило, вызывает несколько различных эффектов однонаправленного (например, провоспалительного, иммуностимулирующего, апоптотического и т.д.) действия. При развитии цитокинового ответа образуются как цитокины-синергисты, усиливающие и пролонгирующие одни и те же эффекты, так и цитокины-антагонисты, 42

ограничивающие или блокирующие эти же самые эффекты [1, 4]. Равновесное состояние преформированных пулов цитокинов с противоположным типом действия является одним из условий сохранения гомеостаза интактного организма, а адекватные друг другу однонаправленные изменения – увеличение цитокинов-антагонистов при развитии цитокинового ответа – обусловливают особенность реагирования организма на воздействия вирусов [1, 4, 15, 32]. Патогенетически значимый дисбаланс компонентов цитокинового ответа – это путь к неблагоприятному сценарию (по интенсивности, качеству и/или продолжительности) развития вирусной инфекции (рис. 1). Способность цитокинов индуцировать образование друг друга, то есть формировать «цитокиновые каскады», предопределяет не только возможность амплификации и пролонгирования цитокиновых эффектов, но может явиться основой для включения патогенетически значимых для организма «порочных кругов». Организм включает защитно-приспособительные процессы – лихорадку, защитный иммунный ответ, воспаление, активацию гемопоэза, повышающие его резистентность к вирусу. При этом адекватность реагирования в значительной степени определяется согласованным взаимодействием стресс-реакции и цитокинового ответа [1, 14, 15, 51].

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Рисунок 1. Факторы, детерминирующие интенсивность и качество цитокинового ответа

Данные, полученные при наблюдении за пациентами, перенесшими коронавирусную инфекцию, свидетельствуют о том, что в механизме развития инфекций, вызываемых коронавирусом, важную роль играет противовоспалительный ответ [34, 50]. Эксперименты на клеточных культурах in vitro показали, что в эпителиальных клетках дыхательных путей, дендритных клетках и макрофагах происходит отсроченное высвобождение цитокинов и хемокинов на ранней стадии вирусной инфекции, обусловленной SARS-CoV. Позже клетки выделяют противовирусные интерфероны в низких концентрациях и провоспалительные цитокины 43

(интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО)) и хемокины (хемокиновый (с ССмотивом) лиганд 2 (CCL2), CCL3 и CCL5) в высоких концентрациях [13, 29, 30]. Подобно вирусу, вызывающему тяжелый респираторный синдром (SARS-CoV), вирус ближневосточного респираторного синдрома (MERSCoV) поражает эпителиальные клетки дыхательных путей человека, THP-1 клетки (клеточная линия моноцитарной лейкемии), макрофаги моноцитарного происхождения периферической крови, дендритные клетки и индуцирует отсроченное повышение уровня противовоспалительных цитокинов и хемокинов [52, 57]. После

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

заражения MERS-CoV для выделения больших количеств противовирусных интерферонов индуцируются плазмоцитоидные дендритные клетки, а не мононуклеарные макрофаги [45]. Повышенные уровни содержания цитокинов и хемокинов в сыворотке крови у пациентов с MERS связаны с большим количеством нейтрофилов и моноцитов в легочных тканях и периферической крови, что позволяет предположить, что эти клетки могут играть ведущую роль в патологии легких [27, 33, 35]. Сходные явления наблюдались у пациентов с инфекцией SARS-CoV. Выработка противовирусных интерферонов ИФН 1-го типа (ИФН-α/β) является основополагающим звеном врожденного иммунного ответа на вирусные инфекции, а ИФН-1 – ключевая молекула, играющая антивирусную роль на ранних стадиях заболевания [1, 10]. Отсроченное высвобождение ИФН на ранних стадиях инфекций, обусловленных SARS-CoV и MERS-CoV, не способствует антивирусному ответу организма [10]. Впоследствии быстро повышающийся уровень цитокинов и хемокинов привлекает многие воспалительные клетки, такие как нейтрофилы и моноциты, что в результате приводит к избыточной инфильтрации клеток воспаления в ткани легких, вызывая их повреждение [9, 15]. Научные исследования свидетельствуют о том, что неуправляемый и/или чрезмерный цитокиновый/ хемокиновый ответ клеток, поражен44

ных SARS-CoV или MERS-CoV, может играть важную роль в патогенезе этих заболеваний [28, 38, 39, 55]. Экспериментальные модели на животных указывают на роль цитокинов и хемокинов в воссоздании легочной иммунопатологии после инфицирования коронавирусом человека HCoV. Несмотря на сходные титры вируса в дыхательных путях, у старых приматов, инфицированных SARS-CoV, с большей вероятностью разовьется нарушение регуляции иммунного ответа, чем у молодых животных, приводя к более серьезному проявлению заболевания [47]. Вероятно, чрезмерный воспалительный ответ в большей степени, чем титр вируса, может послужить причиной гибели старых приматов. Также у инфицированных SARS-CoV мышей линии BALB/c степень тяжести заболевания старых особей зависит от ранней и непропорционально сильной активации генов воспаления, имеющей отношение к острому респираторному дистресс-синдрому [43]. Быстрая репликация вирусов SARS-CoV у мышей линии BALB/c приводит к отсроченному высвобождению ИФН-α/β, что сопровождается миграцией многих «воспалительных» мононуклеарных макрофагов [11]. Накопившиеся мононуклеарные макрофаги получают сигналы активации посредством рецепторов ИФН-α/β на их поверхности и вырабатывают больше моноцитарных хемоатрактантов (CCL2, CCL7 и CCL12), что, в свою очередь,

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

приводит к дальнейшей аккумуляции моноцитарных макрофагов, которые повышают концентрацию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-1β), утяжеляя таким образом течение заболевания [34]. Истощение воспалительных моноцитов-монофагов или нейтрализация цитокина воспаления ФНО защищало мышей от смертельной инфекции SARS-CoV. Кроме того, ИФН-α/β или провоспалительные цитокины, вырабатываемые мононуклеарными макрофагами, индуцируют апоптоз Т-клеток, что в дальнейшем препятствует клиренсу вируса [11]. Еще одним следствием быстрой репликации вируса и интенсивного провоспалительного ответа цитокинов/хемокинов является индукция апоптоза клеток эпителия и эндотелия легких. ИФН-α/β и ИФН-γ активизируют инфильтрацию клеток воспаления посредством механизмов, вовлекающих Fas-лиганд (FasL) или ФНО-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL-death receptor 2 (DR5)), и способствуют апоптозу эпителиальных клеток дыхательных путей и альвеол легких [23, 24, 44]. Апоптоз клеток эндотелия и эпителия является причиной повреждения барьеров, создаваемых эпителиальными клетками капилляров легких и альвеол, вызывает транссудацию и альвеолярный отек легких и в итоге ведет к гипоксии. Следовательно, медиаторы воспаления играют ключевую роль в патогенезе острого дистресс-синдрома, который является 45

основной причина смерти пациентов от коронавирусной инфекции, обусловленной SARS-CoV или MERSCoV [18, 26]. Стало известно, что несколько провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор, активные формы кислорода) и хемокинов (CCL2, CCL5, ИФН-γ-индуцированный протеин 10 (IP10), CCL3) вносят свой вклад в возникновение острого респираторного дистресс-синдрома. Результаты научных исследований поддерживают точку зрения, что при коронавирусной инфекции SARS-CoV высокие титры вируса и несбалансированный цитокиновый/ хемокиновый ответ являются причиной возникновения шторма воспалительных цитокинов [8, 25, 42]. Известно, что новая коронавирусная инфекция COVID-19 вызывает у заболевших цитокиновый шторм [34, 50]. Цитокиновый шторм, или гиперцитокинемия, – это потенциально летальная реакция иммунной системы, характеризуемая быстрой пролиферацией и повышенной активностью T-клеток, макрофагов и естественных киллеров с высвобождением защитными клетками различных воспалительных цитокинов и химических медиаторов [1, 6, 14, 15, 51]. Суть состояния состоит в выработке большого количества медиаторов воспаления, которые приводят к активации иммунных клеток и высво-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

бождению последними новой порции медиаторов вследствие наличия неконтролируемой положительной обратной связи между этими процессами. Порочный круг вызывает разрушение тканей очага воспаления, одновременно реакция распространяется на соседние ткани и по мере развития приобретает системный характер, охватывая весь организм в целом. Цитокиновый шторм, как системную воспалительную реакцию в организме, бывает сложно различить на фоне исходного заболевания из-за схожести протекающих процессов. Из клинических особенностей могут присутствовать лихорадка с постоянной температурой, спленомегалия, гепатомегалия с нарушением работы печени, лимфаденопатия, коагулопатия, цитопения, кожная сыпь и различные неврологические симптомы [9, 46, 50]. Цитокиновый шторм сопровождается иммунопатологическими изменениями в легких. У пациентов с COVID-19 определяются высокие уровни экспрессии ИЛ-1β, ИФН-γ, IP-10 и моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1). Эти воспалительные цитокины могут активировать клеточный ответ, вызываемый Т-хелперами 1-го типа [31]. Активация Т-хелперов 1 – ключевое событие для разворачивания специфического иммунитета [12]. Однако в отличие от пациентов с SARS лица с COVID-19 имеют также повышенные уровни секретируемых Т-хелперами 2 цитокинов, таких как 46

ИЛ-4 и ИЛ-10, которые ингибируют воспалительный ответ. Содержание в сыворотке крови ИЛ-2R и ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 положительно коррелирует со степенью тяжести заболевания [56]. Другие исследования показали, что в сравнении с лицами с COVID-19 из отделения общей терапии пациенты из отделения интенсивной терапии имеют повышенные уровни гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора, IP-10, MCP1, воспалительного белка макрофагов 1А и ФНО-α. Изложенные выше результаты исследований позволяют утверждать, что цитокиновый шторм имеет положительную корреляцию с тяжестью заболевания [31]. Тяжело протекающая пневмония, вызванная новым типом коронавируса, у пациентов пожилого возраста с острым респираторным дистресс-синдромом характеризуется более высокими показателями смертности [41]. Основными патологическими изменениями при остром респираторном дистресс-синдроме является повреждение легочных и интерстициальных тканей по причине неспецифической инфильтрации воспалительных клеток [17]. Избыточное местное высвобождение цитокинов – решающий фактор, который индуцирует патологические изменения и клиническое проявление заболевания [37]. При этом сывороточные уровни цитокинов значительно повышены у пациентов с данной

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

патологией, и степень их повышения положительно коррелирует с уровнем смертности [54]. Цитокиновый шторм также является ключевым фактором, определяющим клиническое течение внелегочной полиорганной недостаточности. Это частично объясняет признаки внелегочной функциональной недостаточности органов (повышение содержания печеночных ферментов и креатинина), наблюдаемые у некоторых пациентов с COVID-19 без дыхательной недостаточности, что позволяет предположить, что цитокиновый шторм является причиной повреждений тканей и органов, не относящихся к легким [48]. Таким образом, цитокиновый шторм является причиной острого респираторного дистресс-синдрома и/или внелегочной полиорганной недостаточности и важным фактором обострения течения COVID-19 и даже смерти. Японские ученые выяснили, что именно может способствовать развитию цитокинового шторма, который приводит к острому респираторному дистресс-синдрому у пациентов с COVID-19 [34, 46, 50]. На данный момент известно, что SARSCoV-2 проникает в клетки человека при помощи рецептора ACE2 и фермента TMPRSS2. Однако цитокиновый шторм и острый респираторный дистресс-синдром развиваются в организме на более поздних стадиях, даже в том случае, когда количество вируса может уменьшаться. 47

Учитывая эти взаимосвязи, японские ученые из университета Хоккайдо предположили, что воспаление должно начинаться по какому-то другому пути [46]. Когда SARS-CoV-2 проникает в здоровые клетки, то это уменьшает в них количество ACE2, что приводит к увеличению в крови полипептида ангиотензина II. Оказалось, что ангиотензин II запускает воспалительный путь NF -κB и ИЛ-6-STAT3 в не иммунных, а эндотелиальных и эпителиальных клетках. В результате это приводит к развитию цитокинового шторма, переходящего в острый респираторный дистресс-синдром. «Усиление этого воспалительного пути может возникать с возрастом, что объясняет повышенный риск смертности от COVID-19 у пожилых людей», – заявил соавтор исследования Масааки Мураками [46]. Когда тяжелый острый респираторный синдром коронавируса поражает клетки, экспрессирующие поверхностные рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) и TMPRSS2, активная репликация и высвобождение вируса заставляют клетку-хозяина высвобождать связанные с повреждением молекулярные структуры, включая АТФ, нуклеиновые кислоты и олигомеры ASC. Они распознаются соседними эпителиальными и эндотелиальными клетками и альвеолярными макрофагами, вызывая генерацию провоспалительных цитокинов и хемокинов (включая ИЛ-6, IP-10, макрофагальный воспалительный бе-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

лок 1α (MIP-1α), MIP-1β и MCP-1) [34, 50]. Эти белки привлекают моноциты, макрофаги и Т-клетки к месту инфекции, способствуя дальнейшему воспалению. ИЛ-6 может передавать сигналы по двум основным путям, которые называются классической цис-передачей или транс-передачей. При передаче цис-сигналов ИЛ-6 связывается с мембраносвязанным рецептором ИЛ-6 (mIL-6R) в комплексе с gp130; нисходящая сигнальная трансдукция опосредуется, в свою очередь, JAKs (Janus kinases) и STAT3 (сигнальный преобразователь и активатор транскрипции-3). Связанный с мембраной комплекс gp130 экспрессируется повсеместно в отличие от mIL-6R, экспрессия которого ограничена в основном иммунными клетками. Активация передачи сигналов в рамках цис-передачи приводит к плейотропным эффектам на приобретенный иммунитет (В- и Т-клетки), а также врожденную иммунную систему – нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры, которые могут вносить вклад в возникновение цитокинового шторма (рис. 2). Воспаление развивается в самых разных органах и в сочетании с нехваткой кислорода может привести к их недостаточности. Острый респираторный дистресс-синдром, наблюдаемый при тяжелом течении COVID-19, характеризуется затрудненным дыханием и низким уровнем кислорода в крови. В результате у некоторых пациентов могут раз48

виться вторичные бактериальные и грибковые инфекции. Данный синдром может привести к дыхательной недостаточности, которая является причиной смерти в 70% случаев летальных исходов COVID-19. Кроме того, мощный выброс цитокинов иммунной системой в ответ на вирусную инфекцию и/или вторичные инфекции могут привести к симптомам сепсиса, который является причиной смерти в 28% летальных случаев COVID-19 вследствие неконтролируемого воспаления, приводящего к полиорганной недостаточности, особенно поражая сердечную, печеночную и почечную системы. Большинство пациентов с SARS-CoV-инфекцией, у которых развивалась почечная недостаточность, в конечном итоге умирали. Пока нет окончательного ответа на вопрос, почему у некоторых пациентов COVID-19 протекает так тяжело – отчасти это может быть связано с сопутствующими заболеваниями. По предварительным данным из разных стран можно сделать вывод, что блокирование гиперактивации иммунитета на уровнях ИЛ-1 и ИЛ-6 может быть эффективно для лечения пациентов с тяжелой формой коронавируса благодаря подавлению или предотвращению цитокинового шторма [9, 34, 46, 50]. Лечение цитокинового шторма, вызванного вирусами, – непростая задача, поскольку он может вызываться разными типами вирусов, отличаться путями передачи инфек-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Рисунок 2. Механизм формирования цитокинового шторма

ции, очагами воздействия инфекции, патогенезом и высвобождаемыми цитокинами. Помимо поддерживающей терапии [9] лечение цитокинового шторма может осуществляться иммуносупрессией вместе с попытками контроля вызвавшего данное нарушение заболевания или спровоцировавших факторов [14, 46]. Поддерживающее лечение включает в себя интенсивную терапию при нестабильной гемодинамике, поддержку организма при наруше49

нии работы определенных органов и коррекцию коагулопатии, однако сами по себе поддерживающие меры вряд ли будут достаточны для восстановления гомеостаза без воздействия на причины цитокинового шторма [9]. В случае сепсиса, вызванного инфекцией, может оказаться достаточным поддерживающего лечения и противомикробной терапии [50]. Министерство здравоохранения Российской Федерации одобрило проведение клинического исследо-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

вания двух уже существующих препаратов для лечения тяжелой формы коронавируса. Это олокизумаб (ингибитор ИЛ-6) и RPH-104 (ингибитор ИЛ-1). Рекомендуется определение ИЛ-1, ИЛ-6 вместе с С-реактивным белком для прогноза течения тяжелой формы коронавирусной инфекции. Поскольку для цитокинового шторма наиболее важными цитокинами семейства ИЛ-1 являются ИЛ1β, ИЛ-18 и ИЛ-33. Наибольший интерес представляют исследования, предметом которых является ингибирование ИЛ-1β с целью снизить проявления цитокинового шторма. [4]. В этой связи рассматривается анакинра, антагонист ИЛ-1β. Он значительно увеличивает коэффициент 28-дневной выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом [49]. Клинического опыта применения антагонистов семейства ИЛ-1 для лечения COVID-19 пока нет. Тоцилизумаб является антигонистом ИЛ-6, супрессирующим функцию иммунной системы. Сегодня тоцилизумаб применяется, главным образом, при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит [7]. Тоцилизумаб сам по себе обладает терапевтическим эффектом при цитокиновом шторме инфекционной природы [7, 40]. У пациентов с тяжело протекающим COVID-19 уровень ИЛ-6 в сыворотке значительно повышен. Клинические исследования, проведенные в Китае, указывают на результативность Тоцилизумаба в лечении пациентов 50

с тяжелыми формами заболевания с обширными двусторонними очагами поражения легких, у которых повышен уровень ИЛ-6 [49]. ФНО – ключевые факторы воспалительного процесса, которые запускают цитокиновый шторм. Они являются важной мишенью для его регулирования. Мета-анализ показал, что анти-ФНО-терапия значительно повышает выживаемость пациентов с сепсисом [53]. Анти-ФНО-терапия достигла также удовлетворительных результатов в лечении неинфекционных заболеваний, таких как атеросклероз [32]. Исследования на модельных животных показали, что ФНО вносит значительный вклад в развитие острого повреждения легких и нарушает Т-клеточный ответ у мышей, зараженных SARS-CoV. У мышей нейтрализация активности ФНО или потеря рецептора ФНО приводит к снижению морбидности и смертности от SARS-CoV [11]. Однако следует отметить, что по крайней мере на поздней стадии инфекции ФНО в сыворотке пациентов с SARS не обнаруживался. Сегодня, несмотря на то, что блокаторы ФНО в терапии пациентов с COVID-19 не рассматривались, возможность их использования заслуживает дальнейших исследований. Хлорохин ингибирует образование и высвобождение ФНО и ИЛ-6, что указывает на то, что хлорохин может супрессировать цитокиновый шторм у пациентов, инфицированных COVID-19. Хлорохинфосфат ис-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

пользовался в терапии взрослых от 18 до 65 лет в Китае [19, 21]. Таким образом, высокие титры вируса и последующие интенсивные цитокиновый и хемокиновый воспалительные ответы являются причиной повышенной морбидности и смертности, наблюдаемых в патогенезе коронавирусной инфекции HCoV. Опыт лечения SARS и MERS показывает, что снижение вирусной нагрузки посредством медицинского вмешательства на ранних стадиях заболевания и контроль воспалительного процесса с помощью иммуномодуляторов являются эффективными мерами для улучшения прогноза течения коронавирусной инфекции HCoV [5, 16, 20, 36]. Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Цитокины. – М., 2008. – 552 с. 2. Козлов В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность: Рук-во для врачей. – СПб, 2010. – 148 с. 3. Семенов Б.Ф, Зверев В.В. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. – 2007. – №4. – С.93– 100. 4. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. – М., 2002. – 536 с. 5. Arabi Y.M., Shalhoub S., Mandourah Y., et al. // Clin. Infectious Dis.: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2019. – Vol.70, N9. PubMed PMID: 31925415. 6. Behrens E.M., Koretzky G.A. // Arthritis & Rheumatology. – 2017. – Vol.69, N6. – P.1135–1143. 7. Biggioggero M., Crotti C., Becciolini A., Favalli E.G. // Drug Design, Development Therapy. – 2018. – Vol.13. – P.57–70. PubMed PMID: 30587928. 78. Cameron M.J., Bermejo-Martin J.F., Danesh A., Muller M.P., Kelvin D.J. // Virus Res. – 2008. – Vol.133, N1. – P.13–19. PubMed PMID: 17374415. 51

9. Canna S.W., Behrens E.M. // Pediatric Clinics North America. – 2012. – Vol.59, N2. – P.329–344. 10. Channappanavar R., Fehr A.R., Zheng J., et al. // J. Clin. Investigation. – 2019. – Vol.130. – P.3625– 3639. PubMed PMID: 31355779. 11. Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M., et al. // Cell Host & Microbe. – 2016. – Vol.19, N2. – P.181–193. PubMed PMID: 26867177. 12. Chen L., Liu H.-G., Liu W., et al. // Chin. J. Tuberc. Respir. Dis. – 2020. – Vol.43. PubMed PMID: 32026671. 13. Cheung C.Y., Poon L.L.M., Luk W., et al. // J. Virol. – 2005. – Vol.79, N12. – P.7819–7826. PubMed PMID: 15919935. 14. Chousterman B.G., Swirski F.K., Weber G.F. // Sem Immunopathol. – 2017. – Vol.39, N5. – Р.517– 528. 15. Clark I.A., Vissel B. // Sem. Immunopathol. – 2017. – Vol.39, N5. – P.505–516. 16. Davidson S., McCabe T.M., Crotta S., et al. // EMBO Molecular Med. – 2016. – Vol.8, N9. – P.1099–1112. PubMed PMID: 27520969. 17. Douda D.N., Jackson R., Grasemann H., Palaniyar N. // J. Immunol. – 2011. – Vol.187, N4. – P.1856–1865. PubMed PMID: 21724991. 18. Drosten C., Seilmaier M., Corman V.M., et al. // Lancet Infectious Dis. – 2013. – Vol.13, N9. – P.745–751. PubMed PMID: 23782859. 19. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia / Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia // Chinese J. Tuberculosis Respirat. Dis. – 2020. – Vol.43, N3. – P.185–188. PubMed PMID: 32075365. 20. Falzarano D., de Wit E., Rasmussen A.L., et al. // Nature Med. – 2013. – Vol.19, N10. – P.1313–1317. PubMed PMID: 24013700. 21. Gao J., Tian Z., Yang X. // Bio Science Trends. – 2020. – Vol.14, N1. – P.72–73. PubMed PMID: 32074550. 22. García-Sastre A., Biron C.A. // Science. – 2006. – Vol.312 (5775). – P.879–882. PubMed PMID: 16690858. 23. Herold S., Steinmueller M., von Wulffen W., et al. // J. Experiment. Med. – 2008. – Vol.205, N13. – P.3065–3077. PubMed PMID: 19064696. 24. Högner K., Wolff T., Pleschka S., et al. // PLoSpathogens. – 2013. – Vol.9, N2. – P.1003188. PubMed PMID: 23468627.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 25. Huang C., Wang Y., Li X., et al. // Lancet. – 2020. – Vol.395 (10223). – P.497–506. 26. Jiang Y., Xu J., Zhou C., et al // Am. J. Resp. Crit. Care Med. – 2005. – Vol.171, N8. – P.850–857. PubMed PMID: 15657466. 27. Kim E.S., Choe P.G., Park W.B., et al. // J. Korean Med. Sci. – 2016. – Vol.31, N11. – P.1717–1725. PubMed PMID: 27709848. 28. Kuiken T., Fouchier R.A.M., Schutten M., et al. // Lancet. – 2003. – Vol.362 (9380). – P.263–270. PubMed PMID: 12892955. 29. Lau S.K.P., Lau C.C.Y., Chan K.-H., et al. // J. Gen. Virolo. – 2013. – Vol.94, N12. – P.2679–2690. PubMed PMID: 24077366. 30. Law H.K.W., Cheung C.Y., Ng H.Y., et al. // Blood. – 2005. – Vol.106, N7. – P.2366–2374. PubMed PMID: 15860669. 31. Marchingo J.M., Sinclair L.V., Howden A.J.M., Cantrell D.A. // eLife. – 2020. – Vol.9. – e53725. PubMed PMID: 32022686. 32. McDermott J.E., Mitchell H.D., Gralinski L.E., et al. // BMC Systems Biology. – 2016. – Vol.10, N1. – P.93. PubMed PMID: 27663205. 33. Min C.K., Cheon S., Ha N.Y., et al. // Scientific Rep. – 2016. – Vol.6. – P.25359. PubMed PMID: 27146253. 34. Moore J.B., June C.H. // Science. – 2020. – Vol.368 (6490). – P.473–474. 35. Ng D.L., Al Hosani F., Keating M.K., et al. // Am. J. Pathol. – 2016. – Vol.186, N3. – P.652–658. PubMed PMID: 26857507. 36. Omrani A.S., Saad M.M., Baig K., et al. // Lancet Infectious Dis. – 2014. – Vol.14, N11. – P.1090– 1095. PubMed PMID: 25278221. 37. Parsons P.E., Eisner M.D., Thompson B.T., et al. // Crit. Care Med. – 2005. – Vol.33, N1. – P.1– 232. PubMed PMID: 15644641. 38. Peck K.M., Burch C.L., Heise M.T., Baric R.S. // Ann. Rev. Virol. – 2015. – Vol.2, N1. – Р.95–117. PubMed PMID: 26958908. 39. Peiris J.S.M., Lai S.T., Poon L.L.M., et al. // Lancet. – 2003. – Vol.361 (9366). – P.1319–1325. PubMed PMID: 12711465. 40. Qiu P., Cui X., Sun J., et al. // Critical Care Medicine. – 2013. – Vol.41, N10. – P.2419–2429. PubMed PMID: 23887234.

41. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., Ferguson N.D., et al. // JAMA. – 2012. – Vol.307, N23. – P.2526–2533. 42. Reghunathan R., Jayapal M., Hsu L.Y., et al. // BMC Immunol. – 2005. – Vol.6. – P.2. PubMed PMID: 15655079. 43. Rockx B., Baas T., Zornetzer G.A., et al. // J. Virol. – 2009. – Vol.83, N14. – P.7062–7074. PubMed PMID: 19420084. 44. Rodrigue-Gervais I.G., Labbé K., Dagenais M., et al. // Cellhost & Microbe. – 2014. – Vol.15, N1. – P.23–35. PubMed PMID: 24439895. 45. Scheuplein V.A., Seifried J., Malczyk A.H., et al. // J. Virol. – 2015. – Vol.89, N7. – P.3859–3569. PubMed PMID: 25609809. 46. Shimizu M. Clinical Features of Cytokine Storm Syndrome // Springer Nature. – 2019. – P.31–34. 47. Smits S.L., de Lang A., van den Brand J.M.A., et al. // PLoSpathogens. – 2010. – Vol.6, N2. – P.e1000756. PubMed PMID: 20140198. 48. Stockman L.J., Bellamy R., Garner P. // PLoSmedicine. – 2006. – Vol.3 (9). – e343. PubMed PMID: 16968120. 49. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. // Immunotherapy. – 2016. – Vol.8, N8. – P.959–970. PubMed PMID: 27381687. 50. Tay M.Z., Poh C.M., Rénia L., et al. // Nature Rev. Immunol. – 2020. – Vol.20, N6. – P.363–374. 51. Teijaro J.R. // Sem. Immunopathol. – 2017. – Vol.39, N5. – P.501–503. 52. Tynell J., Westenius V., Rönkkö E., et al. // J. Gen. Virol. – 2016. – Vol.97, N2. – P.344–355. PubMed PMID: 26602089. 53. Udalova I., Monaco C., Nanchahal J., Feldmann M. // Microbiol. Spectrum. – 2016. – Vol.4, N4. – P.1–11. PMID: 27726761. 54. Wang H., Ma S. // Am. J. Emerg. Med. – 2008. – Vol.26, N6. – P.711–715. PubMed PMID: 18606328. 55. Weiss S.R., Navas-Martin S. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. – 2005. – Vol.69, N4. – P.635–664. PubMed PMID: 16339739. 56. Yang X., Yu Y., Xu J., et al. // Lancet Resp. Med. – 2020. – Vol.8, N5. – P.475–481. PubMed PMID: 32105632. 57. Zhou J., Chu H., Li C., et al. // J. Infect. Dis. – 2014. – Vol.209, N9. – P.1331–1342. PubMed PMID: 24065148.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Фамотидин: применение известного лекарственного средства для лечения COVID-19 Силивончик Н.Н. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Silivontchik N.N. Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Famotidine: the use of a known drug for the treatment of COVID-19 Резюме. Фамотидин – антагонист Н2-гистаминорецепторов, которые применяются с целью подавления кислотопродукции для профилактики и лечения кислотоассоциированных заболеваний. В статье изложены сведения об обосновании применения фамотидина при COVID-19, возможных механизмах эффектов при COVID-19, приведен обзор и анализ результатов исследования приема фамотидина у стационарных и амбулаторных пациентов с COVID-19. Ключевые слова: COVID-19, фамотидин. Summary. Famotidine is a histamine-2 receptor antagonist a used to suppress acid products for the prevention and treatment of acid-associated diseases. The article provides information on the justification for the use of famotidine in COVID-19, possible effects mechanisms in COVID-19, provides an overview and analysis of the results of the study of the use of famotidine in inpatient and outpatient patients with COVID-19. Кeywords: COVID-19, histamine-2 receptor antagonists, famotidine.

нтагонисты Н2-гистаминорецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) введены в клиническую практику в 70-е годы прошлого века как лекарственные средства (ЛС) для профилактики и лечения кислотоассоциированных заболеваний (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия). Препараты также нашли применение при предоперационной подготовке (предупреждение аспи-

рации кислоты во время анестезии), лечении неварикозных гастродуоденальных кровотечений, приеме нестероидных противовоспалительных средств (профилактика и лечение гастродуоденальных осложнений), ведении критических пациентов (профилактика и лечение стрессовых язв желудка), хроническом панкреатите (увеличение активности совместно принимаемых ферментных панкреатических препаратов). Эффективность и безопасность антагонистов Н2-гистаминорецепторов

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

исследована в 523 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и оценена 55 мета-анализами (база PubMed, 19.11.2020 г.). В Республике Беларусь фамотидин впервые стал доступен в 1994 г., когда был зарегистрирован препарат «Квамател»® ОАО «Гедеон Рихтер» (в таблетках для приема внутрь и в растворе для внутривенных инфузий), и специалисты разных областей (терапевты, гастроэнтерологи, хирурги, анестезиологи, реаниматологи) получили огромный опыт его использования, в том числе в критических ситуациях. В 90-е годы появились данные об эффектах антагонистов Н2гистаминорецепторов, не связанных с подавлением желудочной кислотопродукции и обусловленных другими патофизиологическими механизмами, как опосредованными, так и не опосредованными Н2-гистаминорецепторами, которые имеют отношение к формированию и прогрессированию злокачественных новообразований. К этой проблеме мы обращались в обзоре, опубликованном в журнале «Медицинские новости» в 2007 г. [1]. Существуют доказательства того, что гистамин является фактором роста клеток некоторых видов рака желудка и кишечника, предстательной железы, меланомы. Исследователи ви54

дят способность антагонистов Н2гистаминорецепторов воздействовать на различные звенья иммунной системы – увеличивать естественную активность лимфокин-активированных клеток-киллеров против рака – тумор-инфильтрирующих лимфоцитов (tumor infiltrating lymphocytes – TILs), которые могут уничтожать клетки опухоли по типу апоптоза, подавлять супрессорную активность Т-лимфоцитов, повышать продукцию интерлейкина-2 и усиливать активность естественных клеток-киллеров. Большинство специалистов в качестве главного механизма называют увеличение естественной активности TILs. Эти эффекты оказались полезными при злокачественных новообразованиях различной локализации – установлена индукция TILs в ткани опухоли пациентов с меланомой, раком почки с метастазами, колоректальным раком, раком молочной железы, гепатоцеллюлярным раком, показано увеличение выживаемости пациентов. Имеются различия в активности препаратов группы антагонистов Н2гистаминорецепторов, что связывают с их структурными особенностями, сделан вывод, что фамотидин потенциально может быть использован для иммунотерапии больных раком. Эти данные доказаны рядом РКИ, подтверждены мета-анализами и были приведены в обзоре.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Обоснование применения фамотидина при COVID-19 Первое. Проблема инфекции COVID-19 стала причиной рассмотрения широко используемых, недорогих и безопасных ЛС, одобренных для обеспечения дополнительных, новых, а иногда и неожиданных терапевтических преимуществ при COVID-19. Такие ЛС можно было бы перепрофилировать и использовать из-за их коммерческой доступности и возможности применения, минуя длительные этапы доклинических и клинических испытаний [10, 14]. Были определены объекты для таргетных воздействий на COVID-19, которыми стали папаин-подобная протеаза (papain-like protease – PLpro), 3-химотрипсин-подобная протеаза (chymotrypsin-like protease – 3CLpro/Mpro) [2, 5, 9] и выявлены ведущие кандидаты среди утвержденных FDA ЛС с сильным связывающим потенциалом для PLpro с конечной целью их использования для ингибирования COVID-19. В качестве таких были представлены для рассмотрения антиоксиданты (NAD, кверцетин, оксиглютатион), противовирусные (ритонавир, мороксидин, занамивир), противомикробные (дорипенем, сульфагуанидин), два противораковых ЛС, три антигельминтных ЛС – производные бензимидазола, одно антисекреторное ЛС (фамотидин), три антигипертензив55

ных ЛС – блокаторы рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (кандесартан, лозартан, валсартан), а также другие. В списке возможных ЛС для лечения нового коронавируса оказался неожиданный кандидат – фамотидин. С помощью компьютерного моделирования была изучена структура протеаз и проведен анализ взаимодействия выделенных ЛС с этой структурой, на основании которого были выявлены препараты, которые теоретически способны ингибировать протеазы [17, 19]. Анализ результатов моделирования определил фамотидин как один из самых рейтинговых для этой цели. В дальнейшем результаты исследования показали, что фамотидин может взаимодействовать с каталитическими местами протеаз, связанных с репликацией COVID-19, – PLpro и 3CLpro/Mpro [13, 16]. Однако слабое связывающее сродство фамотидина к этим протеазам говорит о том, что успешная терапия, скорее всего, может быть достигнута только в сочетании с другими противовирусными препаратами. Анализ фармакокинетических параметров фамотидина показал, что его воздействие на инфекцию SARS-CoV-2 может быть достигнуто преимущественно при внутривенном введении [13]. Стоит отметить, что в 1990-х годах фамотидин был описан как про-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

тивовирусное средство против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Было показано, что антагонисты рецепторов гистамина-2, включая фамотидин, подавляют репликацию ВИЧ, не влияя на жизнеспособность лимфоцитов in vitro [13]. Второе. Медицинское сообщество заинтересовалось фамотидином после публикации в журнале Science результатов наблюдения лечения пациентов COVID-19 в Китае [3]. Согласно полученным данным, пациенты, принимавшие фамотидин в качестве средства для лечения изжоги, переносили коронавирусную инфекцию намного легче, чем лица, лечившие изжогу другими ЛС (того же или другого класса), и реже умирали непосредственно от коронавирусной инфекции. Летальность госпитализированных с COVID-19, получавших фамотидин, составила около 14% по сравнению с 27% у тех, кто не принимал фамотидин. Хотя анализ был предварительный, полноценная статистическая обработка материала и его публикация до сего дня не проведена, однако идея не пропала. Опыт применения фамотидина при COVID-19 К настоящему времени накоплен определенный опыт применения фамотидина при COVID-19 у стационарных и амбулаторных пациентов, выполнены исследования (когортные, 56

ретроспективное обсервационное, серия случаев), результаты которых опубликованы в ведущих мировых журналах (Gastroenterology, Gut, American Journal Gastroenterology) (таблица). Два крупных ретроспективных когортных исследования проведены у стационарных пациентов с целью оценить связь применения фамотидина и летальных исходов, потребности в механической вентиляции. Дополнительно анализировались серологические маркеры тяжести заболевания. Так, наиболее раннее исследование эффективности фамотидина было проведено в одном академическом центре США с включением 1620 пациентов, из которых 81 получал фамотидин (опубликовано в мае) [5]. Группы пациентов были сопоставимы по другим показателям. Фамотидин назначался в первые 24 часа после госпитализации (включались пациенты, получавшие любые дозы и формы, также отличалась продолжительность введения). Внутривенно были введены 28% всех доз фамотидина; 47% – 20 мг, 35% – 40 мг и 17% – 10 мг. Результаты оценивались в течение 2–30 суток (выживание без интубации). Показано снижение случаев клинического ухудшения, приводившего к интубации или смерти (медиана длительности лечения – 5,8 дня, кумулятив-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 Таблица. Результаты исследований, в которых показаны положительные эффекты фамотидина при COVID-19 Литературный источник

Пациенты

Режим приема фамотидина

Изучаемые явления

Результаты

Freedberg D., et al. (США, когортное одноцентровое исследование) [5]

n=1622 Фамотидин (стационарные (любая доза, пациенты) форма введения и продолжительность) назначался в первые 24 часа после госпитализации

Смертельный исход и эндотрахеальная интубация в течение 2–30 дней (выживание без интубации)

Использование фамотидина связано со снижением риска летального исхода или интубации – двухкратное сокращение случаев клинического ухудшения (p<0,01)

Mather J.F., Seip R.L., Raymond G., McKay R.G. (США, ретроспективное обсервационное исследование) [11]

n=878 SARS-CoV-2 (стационарные пациенты)

Фамотидин внутривенно или внутрь (любые дозы) в течение 7 дней после скрининга или госпитализации

Смерть, потребность в механической вентиляции, смерть + потребность в механической вентиляции

Использование фамотидина связано с менее высоким риском летального исхода, летального исхода и интубации (двухкратное снижение в течение 7 суток)

Janowitz T., et al. (США, серия случаев) [8]

n=10 (амбулаторные пациенты)

Самостоятельно принимали высокие дозы фамотидина внутрь – от 20 до 80 мг 3 раза/сутки (600–240 мг/сутки), длительность – от 5 до 21 дня

Кашель, одышка, усталость, головная боль, аносмия и общее плохое самочувствие

Все пациенты сообщили о заметном улучшении симптомов, связанных с болезнью, быстро после начала приема фамотидина (в течение 24 часов). Улучшение периферической сатурации кислородом

Фамотидин – 20 мг 2 раза/сутки + цетиризин – 10 мг 2 раза/сутки а) внутрь; b) через назогастальный зонд; c) внутривенно

Длительность стационарного лечения, потребности в вентиляции, госпитальная летальность

Лечение, по крайней мере в течение 48 часов, на 16,4% снизило число случаев интубации, на 15,5% – уровень стационарной летальности, на 11,0 дня – продолжительность госпитализации

Hogan R.B., et al. n=110 (США, когорт(стационарные ное пациенты) многоцентровое исследование) [7]

ная доза – 136 мг). Использование фамотидина было в значительной степени связано со снижением риска летального исхода или интубации (p<0,01), главным образом – 57

со снижением летальных случаев. Скорректированное соотношение риска (aOR) составило 0,42 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,21– 0,85). Результаты были специфичны

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

для фамотидина (не замечено защитной ассоциации для ИПП – aOR 1,34, 95% ДИ 1,06–1,69), а также для COVID-19 (для 784 пациентов без COVID-19, которые были госпитализированы в течение того же периода исследования, применение фамотидина не было связано со снижением риска смерти или интубации). В целом, авторы сделали выводы, что у пациентов, госпитализированных с COVID-19 и первоначально неинтубированных, применение фамотидина было связано с двукратным снижением числа случаев клинического ухудшения, которые приводили к интубации или смерти. Исследователи отмечают ограничения в выводах, которые следует оценивать осторожно, так как исследование является наблюдательным, одноцентровым, что не исключает конфаундинг. В другом (многоцентровом) исследовании, включавшем 878 пациентов с COVID-19, фамотидин получали 83 (опубликовано в августе) [11]. Группы лиц не различались по ряду показателей, в том числе по фармакотерапии (гидроксихлорохин, азитромицин, ремдесивир, глюкокортикостероиды). Фамотидин назначали внутрь в 83% случаев и внутривенно в остальных 17%. Дозировка перорального фамотидина составила 20 мг/сутки в 95,2% случаев и 40 мг/сутки в остальных 4,8% случаев. Внутривенно фамо58

тидин вводили в качестве раствора 20 мг/2 мл. Кумулятивная доза фамотидина составила 80 мг (диапазон – 40–160 мг) и была получена пациентами в течение 2–8 дней. Смерть, интубация и смерть/интубация наступили соответственно у 12 (14,5%), 18 (21,7%) и 6 (7,2%) пациентов в группе фамотидина по сравнению с 179 (26,0%), 221 (32,1%) и 95 (13,8%) пациентами в группе не получавших фамотидин. Как и в предыдущем исследовании D. Freedberg и др., на результаты которого ссылаются J.F. Mather и др., показано, что использование фамотидина у госпитализированных пациентов с COVID-19 связано с менее высоким риском смерти, комбинированного исхода смерти и интубации. В обоих исследованиях отмечено снижение уровня серологических маркеров тяжелого заболевания на фоне применения фамотидина. Так, в исследовании D. Freedberg и др. в группе получавших фамотидин средний уровень ферритина составил 708 нг/мл (межквартильный диапазон – 370–1152) против 846 нг/мл (межквартильный диапазон – 406–1552) среди не получавших [5]. Менее высокое пиковое значение ферритина у пользователей фамотидина поддерживает гипотезу о том, что использование этого ЛС может уменьшить высвобожде-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ние цитокинов в условиях инфекции SARS-CoV-2. В исследовании T. Janowitz и соавт. в марте–мае проведена оценка возможности применения фамотидина в качестве потенциальной терапии для коррекции симптомов у амбулаторных пациентов с COVID-19 (опубликовано в июне) [8]. В серии случаев COVID-19 у пациентов, которые самостоятельно (все начали принимать фамотидин, почувствовав себя плохо в связи с COVID-19), применяли высокие дозы фамотидина внутрь – от 20 до 80 мг 3 раза/сутки (60–240 мг/сутки), из них 6 пациентов – 80 мг 3 раза/ сутки в течение 5–21 дня (медиана – 11 дней) оценивалось 5 клинических симптомов (кашель, одышка, усталость, головная боль, аносмия) и общее плохое самочувствие. Данные были собраны в ходе двух телефонных интервью и оценки двух письменных вопросников, включавших демографические характеристики, сведения о сопутствующих заболеваниях, результатах тестов COVID-19, режимах приема фамотидина, побочных эффектах, связанных с ЛС, клинических симптомах, данных измерения температуры и сатурации периферической крови кислородом. В результате все пациенты сообщили о заметном снижении выраженности симптомов, связанных с заболеванием COVID-19, 59

после начала фамотидина. По оценке динамики симптомов, общий результат значительно улучшился быстро (в течение 24 часов после начала приема фамотидина), также увеличилась периферическая сатурация крови кислородом. Ни один из участников не сообщал о госпитализации, и на момент представления рукописи статьи в мае 2 пациента отметили, что чувствовали себя полностью выздоровевшими, кроме постоянной аносмии. На основании полученных данных авторы предполагают, но не устанавливают, пользу от лечения фамотидина в амбулаторных условиях с COVID-19. Результаты этой серии случаев показывают, что высокие дозы перорального фамотидина хорошо переносятся. Относительно высоких доз фамотидина стоит заметить, что до внедрения в практику ИПП был накоплен очень большой опыт применения ингибиторов Н2-гистаминорецепторов при лечении гиперсекреторных состояний, прежде всего синдрома Zollinger – Ellison, когда фамотидин безопасно применялся длительно (месяцами) в дозах 500–800 мг/сутки и выше, что подтверждено большим количеством исследований, в частности, приведенных в списке литературы к данной статье [12, 18]. Выполненное когортное исследование комбинации блокаторов Н2- и Н1-гистаминовых рецепторов фамо-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

тидина и цетиризина было обосновано известной эффективностью такой терапии при крапивнице и предположением, что это может уменьшить гистамин-опосредованный цитокиновый шторм при COVID-19 [6]. Исследование ставило целью установить, может ли комбинированная блокада Н2- и Н1-гистаминовых рецепторов улучшить исходы COVID-19 у госпитализированных пациентов с тяжелыми и критическими легочными симптомами [7]. Исследование проведено в одном медицинском центре (110 пациентов, которым назначался фамотидин 20 мг 2 раза/ сутки + цетиризин 10 мг 2 раза/сутки внутрь, когда это возможно, через назогастральный зонд, внутривенно). Результаты наблюдения показали, что у пациентов, получавших двойную блокаду гистаминовых рецепторов, по крайней мере в течение 48 часов, реже отмечалось прогрессирование симптомов со снижением числа интубации на 16,4%, уровня стационарной летальности – на 15,5%, уменьшением продолжительности стационарного лечения на 11,0 дня. Исследование цетиризина и фамотидина подтвердило доказательство концепции безопасного и эффективного метода для уменьшения прогрессирования тяжести симптомов, предположительно путем минимизации гистамин-опосредованного цитокинового шторма. 60

Авторы считают, что такое лечение демонстрирует уменьшение зависимости пациентов от аппарата искусственной вентиляции легких, снижение смертности в стационаре по сравнению с показателями, опубликованными в ходе проведенных исследований, и оправданность дальнейших клинических наблюдений при COVID-19, когда применяется сочетание двух исторических и безопасных антагонистов рецепторов гистамина. Имеются также сообщения, в которых не получено подтверждение пользы применения фамотидина при COVID-19 у стационарных пациентов. В исследовании K.Sh. Cheung и соавт. (Гонконг) с включением 952 стационарных пациентов с COVID-19, из них 51 (5,4%) человек с тяжелой формой заболевания, 23 (2,4%) и 4 (0,4%) получали соответственно фамотидин или ИПП [4]. Не установлена ассоциация между тяжестью COVID-19 и приемом фамотидина (aOR 1,34, 95% ДИ 0,24–6,06; р=0,72) или ИПП (aOR 0,75, 95% ДИ 0,07–6,00; р=0,80). В исследовании S. Yeramaneni (США) участвовали 7156 стационарных пациентов, из которых 15,7% (n=1127) пoлучали фамотидин от 80 до 300 мг (медиана длительности лечения – 6,0 дня, средняя кумулятивная доза – 160 мг, диапазон – от 80 до 300 мг) [20]. Применение фамотидина с первых

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

суток поступления в стацио-нар не дало дополнительной выгоды в отношении сокращения 30-дневной летальности. В трех исследованиях дополнительно обсуждаются селективные группы пациентов, которые получали фамотидин дома до поступления в стационар и продолжали его в стационаре для снижения риска смертельного исхода или интубации (J.F. Mather и др., S. Yeramaneni и др., D. Freedberg и др.), однако небольшие объемы групп и отсутствие точных сведений о причинах приема не позволяют пока однозначно сказать о роли предшествующего стационарному домашнего использования фамотидина [5, 11, 20]. Знакомство с опытом зарубежных коллег имеет огромное значение для получения представления о дозах и режимах применения фамотидина и его безопасности при COVID-19. Приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 11.11.2020 г. №1195 «Об изменении приказов Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 5 июня 2020 г. №615 «Об оказании медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19)» и от 15 апреля 2020 г. №433 «Об организации оказания медицинской помощи пациентам с внебольничной пневмонией с нетяжелым течением, не свя61

занной с инфекцией COVID-19, и пациентам с инфекцией COVID-19 в амбулаторных условиях» утверждены Рекомендации (временные) об организации оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией COVID-19, в которых для лечения среднетяжелой формы Перечень ЛС, рекомендованных для назначения пациенту с инфекцией COVID-19 врачом общей практики (участковым терапевтом, врачом-специалистом медицинской бригады в амбулаторных условиях), включает фамотидин (при отсутствии противопоказаний) 20 мг 1 раз в день. В настоящее время имеются сведения о проводимых РКИ применения фамотидина для определения того, может ли это ЛС улучшить клинические исходы у госпитализированных пациентов с COVID-19 [15]. Безопасность фамотидина Клинически доказано и огромный практический опыт применения фамотидина показывает, что это ЛС является безопасным в широком диапазоне доз и очень хорошо переносится пациентами. Учитывая, что фамотидин оказывает лишь минимальное ингибирующее воздействие на ферменты системы цито-хром Р450 и имеет низкий риск клинически значимых изменений в метаболизме других ЛС, он может быть безопасным ЛС для приема без рецепта. Индивидуальный риск при-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

менения фамотидина у пациента может быть увеличен такими факторами, как врожденный синдром удлинения QT, заболевания сердца, электролитные нарушения и нарушения почечной функции. ЛИТЕРАТУРА 1. Силивончик Н.Н. // Медицинские новости. – 2007. – №9. – С.5–18. 2. Anson B.J., Chapman M.E., Lendy E.K., et al. // Research Square. – 2020. – doi: 10.21203/ rs.3.rs26344/v1 3. Borrell B. // Science. https://www.sciencemag.org/ news/2020/04/new-york-clinical-trial-quietly-testsheartburn-remedy-against-coronavirus Published April 26, 2020. 4. Cheung K.Sh., Ivan F.N., Hung I.F.N., Leung W.K. // Gastroenterology. – 2020. doi:https://doi.org/ 10.1053/j.gastro.2020.05.098 5. Freedberg D.E., Conigliaro J., Wang T.C., et al. // Gastroenterology. – 2020. – Vol.159. – P.1129–1131. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.053 6. Ghosh R., Chatterjee S., Dubey S., Lavie C.J. // Mayo Clin. Proc. – 2020. – Vol.95. – P.1797–1809. www.mayoclinicproceedings.org n ª 2020 Mayo 7. Hogan R.B., Hogan R.B., Cannon T., et al. // Pulmon. Pharmacol. Ther. – 2020. – Vol.63. – 101942. doi.org/10.1016/j.pupt.2020.101942 8. Janowitz T., Gablenz E., Pattinson D., et al. // Gut. – 2020. doi:10.1136/gutjnl2020-321852

9. Kandeel M., Abdelrahmanc A.H.M., Oh-Hashid K., et al. // J. Biomolecular Structure Dynamics. – 2020. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1784291 10. Malone R.W., Tisdall P., Fremont-Smith P. // Research Square. – 2020. doi:10.21203/ rs.3.rs-30934/v1 11. Mather J.F., Seip R.L., Raymond G., McKay R.G. // Am. J. Gastroenterol. – 2020. https:// doi.org/10.14309/ajg.0000000000000832 12. Metz D.C., Pisegna J.R., Fishbeyn V.A., et al. // World. J. Surg. – 1993. – Vol.17. – P.468–480. doi:10.1007/BF01655106 13. Ortega J.T., Serrano M.L., Jastrzebska B. // Biomolecules. – 2020. – Vol.10. – P.954. doi:10.3390/biom10060954 14. Rogosnitzky M., Berkowitz E., Jadad A.R. // JMIR Public Health Surveill. – 2020. – Vol.6. – e19199. doi:10.2196/19199 15. Samimagham H.R., Azad M.H., Haddad M., et al. // Trials. – 2020. – Vol.21. – 848. https://doi. org/10.1186/s13063-020-04773-6 16. Sen Gupta P.S., Biswal S., Singha D., et al. // J. Biomol. Struct. Dyn. – 2020. doi:10.1080/07391102. 2020.1784795 17. Singh V.P., El-Kurdi B., Rood Ch. // Gastroenterology. – 2020. https://doi.org/10.1053/j. gastro.2020.07.051 18. Vinayek R., Howard J.M., Maton P.N., et al. // Am. J. Med. – 1986. – Vol.24. – P.49–59. doi:10.1016/0002-9343(86)90600-5 19. Wu C., Liu Y., Yang Y., et al. // Acta Pharm. Sin. – 2020. doi:10.1016/j.apsb.2020.02.008 20. Yeramaneni S., Doshi P., Sands K., et al. // Gastroenterology. – 2020. https://doi.org/10.1053/j. gastro.2020.10.011

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Перспективы и трудности создания вакцин против COVID-19 Князева О.Р.1,2, Гончаров А.Е.1 Институт биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси, Минск 2 Республиканский научно-практический центр эпидемиологии и микробиологии, Минск, Беларусь 1

Kniazeva V. R.1,2, Hancharou A.Y.1 Institute of Biophysics and Cell Engineering of the National Academy of Sciences of Belarus, Minsk 2 The Republican Research and Practical Center for Epidemiology and Microbiology, Minsk, Belarus

Prospects and difficulties of creating vaccines against COVID-19 Резюме. Коронавирус SARS-Cov-2 – новый возбудитель острых респираторных заболеваний, получивших название COVID-19, передающийся воздушно-капельным путем, часто приводящий к развитию острого респираторного дистресс-синдрома и смерти пациента. Вакцины являются наиболее эффективным и экономичным средством профилактики инфекционных заболеваний и борьбы с ними. К моменту написания данного обзора достаточно много вакцин против коронавируса нового типа вышли на третью фазу клинических испытаний. В обзоре мы резюмируем прогресс по разработке этих препаратов во всем мире, в частности, по кандидатным антигенам, адъювантам, оценке модели и технологий, используемых при их создании. Ключевые слова: SARS-CoV-2, коронавирус нового типа, вакцины. Summary. The SARS-Cov-2 coronavirus is a new virus with the ability to transmit airborne droplets and cause severe respiratory illness with fever, cough, shortness of breath symptoms and severe cases that can often be fatal. Vaccines are the most effective and cost effective way to prevent and control infectious diseases. At the time of writing this review, a few vaccines against the novel coronavirus have entered the third phase of clinical trials. Here, we summarize recent progress in the development of these vaccines worldwide, in particular with regard to candidate antigens, adjuvants, model evaluation and technologies used in their development. Keywords: SARS-CoV-2, new type coronavirus, vaccines.

декабре 2019 года в Ухани (КНР) внимание врачей привлекла группа пациентов с пневмонией. Винов-ник заболевания был быстро идентифицирован как ранее неизвестный β-коронавирус, который был назван Всемирной организацией здравоохранения SARS-CoV-2 [1, 2]. К 26 марта 2020 года более 80 000 человек в Китае были инфицированы этим

патогеном, а 3293 человека из них умерли. В условиях агрессивных мер контроля, проводимых китайским правительством, внутреннюю эпидемию, похоже, удалось эффективно сдержать. Однако на глобальном уровне вспышка переросла в пандемию и вызвала уже более чем 46 млн подтвержденных случаев заболевания в более чем 210 других странах (из них более 100 000 случа-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ев в Республике Беларусь), ставшую уникальным событием в области общественного здравоохранения, привлекающим всеобщее внимание. SARS-CoV-2 – РНК-вирус с положительной цепью, который принадлежит к группе β-коронавирусов. Геном SARS-CoV-2 составляет приблизительно 29 700 нуклеотидов и на 79,5% идентичен SARS-CoV [3]. Включает длинный полипротеин ORF1ab на 5’ конце, который кодирует 15 или 16 неструктурных белков; 3’ конец генома кодирует 4 основных структурных белка, включая белок spike (S), белок нуклеокапсида (N), белок мембраны (M) и белок оболочки (E) [4]. SARS-CoV-2 проникает в клетку, связываясь с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2. Вирус вызывает острое поражение верхних и, особенно, нижних дыхательных путей, сопровождающееся лихорадкой, кашлем, одышкой, развитием дыхательной, а в дальнейшем и полиорганной недостаточности, которая может быть фатальной [5–6]. Вакцины являются наиболее эффективным и экономичным средством профилактики инфекционных заболеваний и борьбы с ними [7]. Уже более 40 фармацевтических компаний и академических институтов по всему миру не только запустили свои программы по разработке вакцины против SARS-CoV-2, но и 64

перешли к стадии клинических исследований. В статье мы резюмируем недавний прогресс по разработке этой вакцины во всем мире, в частности, по кандидатным антигенам, адъювантам, оценке модели и технологий, используемых в соответствующих исследованиях. Вакцины против SARS-CoV-2 С учетом отсутствия эффективных средств как медицинской профилактики, так и специфической противовирусной терапии болезни, широкое применение вакцин против SARS-CoV-2 имеет решающее значение для предотвращения заболеваемости и снижения числа летальных исходов, вызванных COVID-19. При этом очень важно, чтобы вакцина вызывала продолжительный и сбалансированный гуморальный и Th1направленный клеточный иммунный ответ против SARS-CoV-2. В настоящее время разрабатываются и определяется эффективность различных вакцин-кандидатов, включая вакцины на основе нуклеиновых кислот, инактивированного вируса, живые аттенуированные вакцины, вакцины, содержащие рекомбинантные белки или синтетические пептиды и вакцины с вирусным вектором. С учетом необходимости массового применения, помимо высокой иммуногенности, к вакцинам предъявляются и другие требования: простые способы введения (например, внутримышеч-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ный или интраназальный), условия доставки и хранения и др. К августу 2020 года были начаты мультицентровые исследования III фазы, в каждом из которых участвуют десятки тысяч человек из разных географических точек мира (например, США, Великобритания, ОАЭ, Марокко, Аргентина, Перу, Бразилия, Индонезия, Россия, Китай и Южная Африка). Промежуточные результаты этих испытаний будут доступны в конце 2020 года, что позволит сделать выводы об эффективности и безопасности вакцин против COVID-19. Примечательно, что некоторые испытания III фазы разработаны и статистически нацелены на предотвращение тяжелой формы COVID-19. Этот дизайн может в дальнейшем послужить проблемой при оценке эффективности с точки зрения достаточности количества участников. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США издало руководство о том, что вакцина COVID-19 должна защитить не менее 50% вакцинированных людей, чтобы считаться эффективной. Примечательно, что несколько испытаний включают лиц моложе 18 лет и достаточное число участников в возрасте старше 55 лет, однако все испытания исключают беременных женщин. На данный момент выявлены мутации SARS-CoV-2, которые могут 65

затруднить применение вакцин в связи с возможным уклонением вируса от иммунного ответа к спайковому гликопротеину – так называемая ахиллесова пята вакцины COVID-19. По состоянию на 14.11.2020 года из открытых источников информации известно о 48 вакцинах-кандидатах против коронавируса нового типа SARS-CoV-2, проходящих клинические испытания. Среди них 7 вакцин содержат в качестве основы инактивированный вирус, 6 – мРНК, 4 – реплицирующийся вирусный вектор, 9 – нереплицирующийся вирусный вектор, 15 – белковых субъединичных, 5 – ДНК-вакцин, 2 – вакцины с использованием вирусоподобных частиц. Одиннадцать из вышеперечисленных вакцин-кандидатов уже находятся на третьей стадии клинических испытаний (таблица). Дополнительно 164 вакцины проходят доклиническую оценку [6, 7]. Живые аттенуированные вакцины производят из штаммов возбудителя с ослабленной вирулентностью, но сохраненными антигенными свойствами. Классическими способами получения таких вакцин является отбор наименее вирулентных штаммов вируса, «пассирование» возбудителя в организмах маловосприимчивых животных или в иных неблагоприятных условиях. В последнее время для создания аттенуированных вакцин активно используют

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

методы генетической инженерии. Такой подход применен при разработке экспериментальных вакцин против вирусов гриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса лихорадки Ласса, полиовирусов. К преимуществам живых вакцин относят сильный иммунный ответ, направленный против комплекса антигенов возбудителя, как гуморальный, так и клеточный, который сохраняется на протяжении десятилетий или даже пожизненно. К недостаткам – возможная вирулентность вируса для лиц с иммунодефицитами. В настоящее время широко применяют живые вакцины против кори, краснухи, паротита, ветряной оспы, ротавирусной инфекции. В недавнем прошлом активно использовали живые вакцины против гриппа, полиомиелита. Против новой коронавирусной инфекции в настоящее время в Турции (Университет Аджибадем) и Индии (Codagenix, Indian Immunologicals Ltd.) разрабатывают 3 живые аттенуированные интраназальные вакцины, созданные при помощи технологии деоптимизации кодонов, которые находятся на стадии доклинических испытаний. Инактивированные цельновирионные вакцины, равно как и вакцины расщепленные/субъединичные безопасны, технология их получения применительно к другим вирусам хорошо известна. Инактивированные вак66

цины производят путем выращивания вируса на чувствительных к нему культурах клеток или куриных эмбрионах, затем вирус инактивируют при помощи воздействия высоких температур, химическим способом (формалин или β-пропиолактон) или γ-облучением. В случае дробной вакцины микроорганизм обрабатывается, чтобы выделить только те компоненты, которые должны быть включены в вакцину (гемагглютинины вируса гриппа и др). Соответственно, инактивированные вакцины не могут вызвать инфекционное заболевание даже у человека с иммунодефицитом. В отличие от живых вакцин, при использовании которых иммунный ответ очень напоминает естественную инфекцию, иммунитет к инактивированной вакцине в основном гуморальный. Для эффективной защиты при применении инактивированных вакцин всегда требуется несколько доз. Следует отметить, что титры антител против инактивированных антигенов со временем значительно уменьшаются, в результате некоторые инактивированные вакцины могут потребовать периодических дополнительных доз для усиления продукции антител. В настоящее время количество доступных цельноклеточных инактивированных вакцин ограничено. К ним относят вакцины против полиомиелита, клещевого энцефалита, гепатита А, бешенства,

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 Таблица. Вакцины против COVID-19 в III фазе клинических исследований [7] Наименование

Производитель

Технология

Кратность и интервал введения

CoronaVac

Sinovac

Инактивированная цельновирионная + адъювант гидроксид алюминия

2-кратно, 14 дней

Без наименования

Wuhan Institute of Biological Products / Sinopharm

Инактивированная цельновирионная

2-кратно, 21 день

BBIBP-CorV

Beijing Institute of Biological Products / Sinopharm

Инактивированная цельновирионная + адъювант гидроксид алюминия

2-кратно, 21 день

Covaxin

Bharat Biotech

Инактивированная цельновирионная + адъювант (алюминия гидроксид и TLR7/ TLR8 агонист)

2-кратно, 28 дней

AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19)

University of Oxford / AstraZeneca

Нереплицирующийся вирусный вектор (ChAdOx1-S)

2-кратно, 28 дней

Ad5-nCoV

CanSino Biological / Beijing Institute of Biotechnology

Нереплицирующийся вирусный вектор (rAd5)

1-кратно

Sputnik V (formerly Gam-COVID-Vac)

Gamaleya Research Institute

Нереплицирующийся вирусный вектор (rAd26-S+rAd5-S)

2-кратно, 21 день

JNJ-78436735

Johnson & Johnson’s Janssen Pharmaceuticals division

Нереплицирующийся вирусный вектор (rAd26)

1-кратно / 2-кратно, 56 дней

NVX-CoV2373

Novavax

Рекомбинантная (рекомбинантный SARS-CoV-2 S-белок + адъювант Matrix-M1)

2-кратно, 21 день

mRNA-1273

Moderna / NIAID

мРНК

2-кратно, 28 дней

BNT162

BioNTech / Fosun pharma мРНК / Pfizer

2-кратно, 28 дней

гриппа. К недостаткам инактивированных вакцин помимо недостаточной иммуногенности и слабой стимуляции клеточного иммунного ответа стоит отнести и необходимость подбора адъювантов (гидроксид алюминия, MF59, полиоксидоний) для усиления эффективности. Как правило, инактивированные вакцины вводят внутримышечно. 67

Так, в настоящее время, на III фазе клинических исследований находятся 4 цельновирионные инактивированные вакцины разработки КНР (Sinovac, Sinopharm) и Индии (Bharat Biotech). Технология их получения схожа: используется накопленный в культуре клеток Vero вирус SASR-CoV-2, инактивированный β-пропиолактоном, очищенный

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

и связанный с гидроксидом алюминия. В вакцину Covaxin производства Bharat Biotech также добавлен агонист TLR7/8 рецепторов для усиления эффективности. мРНК-вакцины представляют собой многообещающую альтернативу традиционным подходам к созданию вакцин из-за их высокой эффективности, безопасности, возможности быстрой разработки и недорогого производства. мРНК вакцины состоят из генетического материала, называемого матричной РНК, которая представляет собой промежуточный этап между трансляцией ДНК, кодирующей целевой белок, и производством белков рибосомами в цитоплазме. В настоящее время в качестве вакцин изучаются два основных типа РНК: нереплицирующаяся мРНК и самоамплифицирующаяся РНК вирусного происхождения. Обычные вакцины на основе мРНК кодируют необходимый антиген и содержат 5’ и 3’ нетранслируемые области, тогда как самоамплифицирующиеся РНК кодируют не только антиген, но и вирусный репликационный аппарат, который обеспечивает внутриклеточную амплификацию РНК и обильную экспрессию белка. III фаза испытаний мРНК-1273 вакцины-кандидата против COVID-19, в которой приняли участие 30 000 взрослых участников из США, выявила только пять из 95 случаев COVID-19 68

у вакцинированных, в то время как 90 заражений были выявлены в группе плацебо, что соответствует эффективности 94,5%. Ни у одного из инфицированных пациентов, получивших вакцину, не развился тяжелый COVID-19, в то время как у 11 (12%) из тех, кто получил плацебо, развился. Аналогичным образом, вакцина-кандидат Pfizer-BioNTech (BNT162b2) оказалась на 90% эффективнее в предотвращении инфекции во время III фазы клинического испытания, в котором приняли участие 43 538 участников (30% в США и 42% за рубежом). Таким образом, мРНК представляют собой новый мощный развивающийся класс вакцин, обладающих высоким потенциалом в отношении универсальности и безопасности применения. Из недостатков следует отметить, что некоторые вакцины на основе мРНК хранят при низких температурах (ниже -20 °С), что создает проблемы при их транспортировке и хранении [10]. ДНК-вакцины содержат нуклеотидную последовательность, кодирующую определенный ген патогенного микроорганизма. Для доставки гена используют плазмидный или вирусные вектора. Собственно, ДНКвакциной, как правило, называют вакцины на основе плазмидного вектора. При попадании в организм захватившие плазмиду клетки сами бу-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

дут продуцировать антигены вируса. Несмотря на потенциально высокую эффективность, есть вопросы к доставке самого вакцинного препарата (для большей эффективности часто применяют электропортация, микроинъекции и прочие нерутинные способы), хотя некоторые ДНК-вакцины вводят внутримышечно. Векторные вакцины, как правило, на основе аденовирусов представляют собой новый класс вакцин, ранее широко не использовавшихся. Преимущества вирусных векторов основаны на их способности проникать в клетку, обеспечивать внутриклеточную экспрессию антигена, и заключаются в следующем: а) высокая эффективность генной трансдукции; б) высокоспецифичная доставка генов к клеткам-мишеням; с) индукция устойчивого иммунного ответа, в особенности, в отношении Т-клеточного иммунитета. Несмотря на свою эффективность, вирусные векторы также имеют неизбежные проблемы, которые необходимо решать. В некоторых векторах стабильная экспрессия интересующего гена достигается за счет механизмов вирусной интеграции, что может приводить к развитию онкозаболеваний. Еще одним препятствием для клинического использования (особенно повторного) вирусных векторов является наличие ранее существовавшего иммунитета против самого 69

вектора. Это вызвано предыдущим контактом с вирусом и выработкой нейтрализующих антител, что приведет к снижению эффективности вакцины. Создание вирусных векторов требует высокого уровня биологической безопасности, поэтому часто выбираются непатогенные или низкопатогенные вирусы. В большинстве случаев вирусы создаются с помощью генной инженерии для снижения или устранения патогенности, кроме того, большинство вирусных векторов дефектны по репликации. При использовании вирусного вектора важно оценить потенциальные последствия, понимая эпидемиологические и вирусологические характеристики. Однако, по всей видимости, вакцины с вирусными векторами будут обладать значительной иммуногенностью в сравнении с другими. Вакцина, разработанная компанией AstraZeneca в партнерстве с Оксфордским университетом, показала среднюю эффективность в предотвращении заболевания – 70%. Согласно результатам промежуточного анализа данных клинических испытаний, при однодозной схеме ее эффективность составляла 90%. По предварительным данным, эффективность российской вакцины Sputnic-V может составлять более 90%. Эти результаты требуют подтверждения с использованием больших выборок, также остаются

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

открытыми вопросы о безопасности вакцины [7–8]. Белковые субъединичные вакцины включают лишь отдельные антигены патогенного микроорганизма, которые лучше всего стимулируют иммунную систему. Антигены выделяют из биомассы возбудителя (вакцины против гриппа), получают с использованием технологии рекомбинантной ДНК в непатогенном хозяине, например, E. сoli, дрожжевых клетках (вакцины против гепатита В) либо выполняют химический синтез (синтетические короткоцепочечные пептиды). Хотя такой подход может сделать вакцины более безопасными и более легкими в производстве, для индукции протективного иммунитета часто требуется добавление адъювантов, поскольку сами антигены относительно слабо иммуногенны. Одной из вакцин против COVID-19, в которой используют рекомбинантный S-белок коронавируса, является вакцина NVXCoV2373 компании Novavax [9]. Вирусоподобные частицы – молекулы, которые имитируют вирусы, но при этом не патогенны. Они являются очень эффективным способом создания вакцин против таких болезней, как вирус папилломы человека (ВПЧ), гепатит В и другие. Они состоят из одного или нескольких структурных белков, которые могут быть расположены в несколько слоев и 70

покрыты внешней липидной оболочкой. Этот внешний слой защищает генетический материал внутри вирусной частицы. Вирусоподобные частицы спонтанно собираются из структурных белков вируса, они биосовместимы и не заразны. VLP может служить платформой для многих потенциальных вакцинных эпитопов, отображать их в виде плотного повторяющегося массива и вызывать продукцию антител против слабоиммуногенных веществ. Генетическая или химическая конъюгация способствует поливалентному отображению гомологичного или гетерологичного эпитопа. Большинство их имеет диаметр от 25 до 100 нм и свободно проникают в лимфатические сосуды, способны индуцировать антитела с высокими титрами и сродством без необходимости использования дополнительных адъювантов. Введение вирусоподобных частиц может осуществляться с использованием различных стратегий, схем и доз для повышения иммуногенности антигена, который они выставляют на своей поверхности. При создании данного типа вакцины могут быть использованы клетки бактерий, дрожжей, насекомых или млекопитающих. «Вакцины» на основе антигенпредставляющих клеток Свойство антигенпредставляющих клеток захватывать антиген, а затем презентовать его Т-клеткам, инициируя адаптивный иммунный от-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

вет, может быть использовано для создания средств медицинской профилактики коронавирусной инфекции. Для создания таких «вакцин» используют аутологичные моноцитарные дендритные клетки или искусственные антигенпредставляющие клетки на основе перевиваемых клеточных линий, а доставка антигенного материала осуществляется, используя или способность АПК к пиноцитозу, или различные методы трансфекции/трансдукции. Термин «вакцина» взят в кавычки, так как, согласно законодательству Республики Беларусь, пересадочный материал на основе клеток человека называется биомедицинским клеточным продуктом (БМКП). В то же время в зарубежной литературе применительно к иммуностимулирующим БМКП укоренился термин «вакцина». Так, известно о трех разрабатываемых «вакцинах» на основе дендритных клеток. Одна из них (разрабатывает компания Aivita Biomedical, Inc.) представляет собой дендритные клетки, праймированные антигенами вируса SARSCoV-2 [11]. Шеньчженьский генно-иммунный медицинский институт разрабатывает сразу две вакцины. Первая представлена дендритными клетками, трансдуцированных лентивирусными векторами, экспрессирующими белки SARS-CoV-2 [12]. Вторая – искусственными ан71

тигенпредставляющими клетками, экспрессирующими антигены вируса и иммуностимулирующие рецепторы [13]. К преимуществам такого подхода можно отнести относительную скорость и оперативность разработки, с учетом того, что дендритные клетки используют в медицине уже более двух десятилетий, в том числе для лечения хронических инфекций. К недостаткам относят высокую стоимость аутологичного продукта, время, необходимое для подготовки клеток (5–10 дней), сложность масштабирования. Таким образом, каждый из типов вакцин имеет свои преимущества и недостатки [1–13]. Помимо выбора типа вакцины необходимо уделять внимание особенностям их доставки (путям введения) или системам доставки вакцин в качестве альтернативы инъекционным вакцинам, чтобы повысить стабильность антигена и улучшить общую иммуногенность. Учеными на примере других вакцин было продемонстрировано, что новые стратегии, основанные на составе съедобных (оральных) или внутрикожных вакцин, вызывают как системный, так и иммунный ответ слизистых оболочек. Эти новые системы доставки вакцины предлагают несколько преимуществ по сравнению с инъекционными препаратами, включая самостоятельное применение, снижение

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

стоимости, стабильность и отсутствие необходимости в соблюдении холодовой цепи [14]. Заключение Еще многое предстоит узнать про иммунитет в целом и защиту от SARSCoV-2, в частности, включая вакцинно-индуцированный и клеточный иммунный ответ. Крайне важно, чтобы исследования были сосредоточены и базировались на понимании и определении генетических особенностей инфекции, выявлении мишеней гуморального и клеточного иммунных ответов на уровне эпитопов, на характеристике соответствующих В- и Т-клеточных рецепторов и их репертуара, поддержании защитного иммунитета после перенесенной болезни или вакцинации. Можно предположить, что здравоохранению понадобятся вакцины нескольких типов, предназначенные для разных групп населения (например, недоношенные младенцы, дети, беременные, иммунно-скомпрометированные и пожилые люди и др.). Также следует отметить, что ученые призвали к сокращению процесса разработки вакцины за счет использования моделей контролируемого заражения человека. По состоянию на 13.11.2020 г., таких исследований не проводилось, однако Великобритания рассматривает возможность инициирования та72

ких испытаний в начале 2021 года. Важнейшим вопросом является также тщательное тестирование и обеспечение максимальной безопасности вакцин, особенно созданных на новых, ранее широко не применявшихся платформах. ЛИТЕРАТУРА 1. Zhang J., Zeng H., Gu J., et al. // Vaccines (Basel). – 2020. – Vol.8, N2. – P.153. 2. Lurie N., Saville M., Hatchett R., Halton J. // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol.382, N21. – P.1969– 1973. 3. Chen W.H., Strych U., Hotez P.J., Bottazzi M.E. // Curr. Trop. Med. Rep. – 2020. – N1. – P.4. 4. Krammer F. // Nature. – 2020. – Vol.586. – P.516– 527. 5. Dong Y., Dai T., Wei Y. et al. // Sig. Transduct. Target Ther. – 2020. – Vol.5. – P.237. 6. Poland G.A., Ovsyannikova I.G., Kennedy R.B. // Lancet. – 2020. – Vol.396. – P.1595–1606. 7. World Health Organization [Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines]. https://www.who. int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19candidate-vaccines. – Date of access: 23.11.2020 8. Ura T., Okuda K., Shimada M. // Vaccines (Basel). – 2014. – Vol.2, N3. – P.624–641. 9. Caldeira J.C., Perrine M., Pericle F., Cavallo F. // Viruses. – 2020. – Vol.12, N5. – P.488. 10. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D. // Nat. Rev. Drug Discov. – 2018. – Vol.17, N4. – P.261–279. 11. Phase Ib-II Trial of Dendritic Cell Vaccine to Prevent COVID-19 in Adults [Electronic resource]. – 2020. – Mode of access: https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04386252. – Date of access: 23.11.2020 12. Immunity and Safety of Covid-19 Synthetic Minigene Vaccine [Electronic resource]. – 2020. – Mode of access: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04276896. – Date of access: 23.11.2020 13. Safety and Immunity of Covid-19 aAPC Vaccine [Electronic resource]. – 2020. – Mode of access: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04299724. – Date of access: 23.11.2020 14. Criscuolo E., Caputo V., Diotti R.A., Sautto G.A., Kirchenbaum G.A., Clementi N. // J. Immunol. Res. – 2019. – 2019: 8303648. – P.11

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Организация стоматологической помощи при коронавирусных инфекциях

Манак Татьяна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-й кафедрой терапевтической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск Матвеев Андрей Михайлович, главный врач Республиканской клинической стоматологической поликлиники, кандидат медицинских наук, доцент кафедры ортопедической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск Луцкая Ирина Константиновна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапевтической стоматологии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск Юдина Наталья Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей стоматологии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск

Tatyana Manak, MD, Professor, Head of the 2nd Department of Therapeutic Dentistry of the Belarusian State Medical University, Minsk Andrei Matveev, Head Doctor of the Republican Clinical Dental Clinic, PhD, Associate Professor of the Department of Orthopedic Dentistry of the Belarusian State Medical University, Minsk Irina Lutskaya, MD, Professor, Head of the Department of Therapeutic Dentistry of the Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Natalia Yudina, MD, Professor, Head of the Department of General Dentistry of the Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Organization of dental care for coronaviral infections Резюме. Сотрудники стоматологических поликлиник и стационарных отделений ежедневно сталкиваются с высоким риском распространения респираторных заболеваний, способных передаваться воздушно-капельным путем. Пациент может не знать, что он уже инфицирован, и вследствие высокой контагиозности коронавируса в последние дни инкубационного периода он может инфицировать врача-стоматолога. Американская стоматологическая ассоциация (ADA) разработала ряд директив74

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19 ных правил, которые направлены разделять потоки пациентов, акцентируя внимание на оказании неотложной стоматологической помощи. В настоящем обзоре также представлены мероприятия, внедрение которых в стоматологических отделениях медицинских организаций необходимо для предотвращения дальнейшего распространения инфекции COVID-19. Ключевые слова: стоматологическая помощь, коронавирусная инфекция, разделение потоков пациентов, профилактика. Summary. Dental clinics and inpatient departments face a high daily risk of respiratory infections that can be transmitted by airborne droplets. The patient may not know that he is already infected, and given the high contagiousness of the coronavirus in the last days of the incubation period, he may infect the dentist. The American Dental Association (ADA) has developed a set of guidelines that aim to divide patient flows, focusing on the provision of emergency dental care. This review also presents activities whose implementation in the dental departments of medical organizations is necessary to prevent the further spread of COVID-19 infection. Keywords: dental care, coronavirus infection, separation of patient flows, prevention.

еловечество находится в вечном противостоянии с миром микроорганизмов. В новом тысячелетии люди столкнулись с инфекционными болезнями, о которых никто и не знал. На смену чуме и тифу пришли опасные вирусы. Изменение окружающей среды, потепление климата, увеличение плотности населения и другие факторы провоцируют их появление, а высокая миграционная активность населения способствует распространению по всему миру. По прогнозам ООН, к 2050 году население планеты достигнет 10 миллиардов человек. Это значит, что процессы миграции и урбанизации ускорятся еще больше. Сегодня медицинской науке известны механизмы возникновения новых вирусов, изучены клинико-эпидемио-логические особенности «птичьего» гриппа (H5N1, 2007), «свиного» гриппа (H1N1, 2009), тяжелого острого респира75

торного синдрома (SARS-nCoV, 2002), ближневосточного коронавирусного синдрома (MERS-CoV, 2015), крупнейшей вспышки лихорадки Эбола в Западной Африке (2014–2015), вспышки лихорадки Зика (2016). В настоящее время во всем мире число инфицированных коронавирусом людей растет в геометрической прогрессии, что требует принятия незамедлительных мер по профилактике распространения инфекции: проведение противоэпидемических, в том числе изоляционно-ограничительных и дезинфекционных мероприятий, информирование населения о способах защиты от инфекции и другие меры, которые широко применяются во всем мире в борьбе с эпидемиями. Эпидемия COVID-19 (от англ. – COronaVIrus Disease 2019), ранее – коронавирусная инфекция 2019nCoV, потенциально тяжелая острая респираторная инфекция, вызыва-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

емая коронавирусом SARS-CoV-2) уже вошла в историю как чрезвычайная ситуация международного значения. По данным ВОЗ на 18.06.2020 г., в мире зарегистрировано 8 349 972 человека с коронавирусной инфекцией, в Беларуси – 56 032 человека. Стоматологические поликлиники и стационарные отделения ежедневно сталкиваются с высоким риском распространения респираторных заболеваний. В настоящем обзоре освещены мероприятия, внедрение которых в стоматологических отделениях медицинских организаций необходимо для предотвращения дальнейшего распространения инфекции COVID-19. Этиология и патогенез Коронавирусная инфекция – острое вирусное заболевание с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, вызываемое РНК-геномным вирусом рода Betacoronavirus семейства Coronaviridae. Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 года присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV-2. Коронавирусы (лат. – Coronaviridae) – семейство, включающее на январь 2020 года 40 видов РНК-содержащих сложно организованных вирусов, имеющих суперкапсид. Объединены в два подсе76

мейства, которые поражают человека и животных. Название связано со строением вируса: из суперкапсида выдаются большие шиповидные отростки в виде булавы, которые напоминают корону. Вирион размером 80–220 нм. Нуклеокапсид представляет собой гибкую спираль, состоящую из геномной плюс-нити РНК и большого количества молекул нуклеопротеина N. Имеет самый большой геном среди РНК-геномных вирусов. Имеет суперкапсид, в который встроены гликопротеиновые тримерные шипы (гликопротеин S), мембранный протеин М, малый оболочечный протеин E, гемагглютинин-эстераза (НЕ). Назначение «короны» у коронавирусов связано со специфическим механизмом проникновения через мембрану клетки путем имитации молекул, на которые реагируют трансмембранные рецепторы клеток. Основными клетками-мишенями для коронавирусов являются клетки альвеолярного эпителия, в цитоплазме которых происходит репликация вируса. После сборки вирионов они переходят в цитоплазматические вакуоли, которые мигрируют к мембране клетки и путем экзоцитоза выходят во внеклеточное пространство. Экспрессии антигенов вируса на поверхность клетки до выхода вирионов из клетки не происходит, поэтому антителообразование и синтез интер-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

феронов стимулируются относительно поздно. Образование синцития под воздействием вируса обусловливает возможность последнего быстро распространяться в ткани. Действие вируса вызывает повышение проницаемости клеточных мембран и усиленный транспорт жидкости, богатой альбумином, в интерстициальную ткань легкого и просвет альвеол. При этом разрушается сурфактант, что ведет к коллапсу альвеол, в результате резкого нарушения газообмена развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Иммуносупрессивное состояние больного способствует развитию оппортунистических бактериальных и микотических инфекций респираторного тракта. Патогенез новой коронавирусной инфекции изучен недостаточно. Данные о длительности и напряженности иммунитета в отношении SARS- CoV-2 в настоящее время отсутствуют. Иммунитет при инфекциях, вызванных другими представителями семейства коронавирусов, не стойкий, возможно повторное заражение. Клинические признаки при заболеваниях, вызванных коронавирусной инфекцией Инкубационный период при COVID-19 составляет от 2 до 14 суток, в среднем – 5 суток. Для срав77

нения, инкубационный период для сезонного гриппа составляет около 2 дней. Среди первых симптомов COVID-19 зарегистрировано повышение температуры тела (в 90% случаев); кашель сухой или с небольшим количеством мокроты (в 80%); потеря вкусовой чувствительности (в 60%); ощущение сдавленности в грудной клетке (в 20%); одышка (в 55%); миалгии и утомляемость (в 44%); продукция мокроты (в 28%), а также головные боли (в 8%), кровохарканье (в 5%), диарея (в 3%), тошнота. Данные симптомы в дебюте инфекции могут наблюдаться и при отсутствии повышения температуры тела. Клинические варианты проявления COVID-19  Острая респираторная вирусная инфекция легкого течения.  Пневмония без дыхательной недостаточности.  Пневмония с острой дыхательной недостаточностью.  Острый респираторный дистресс-синдром.  Сепсис.  Септический (инфекционно-токсический) шок.  Гипоксемия (снижение SpO2 менее 88%). Различают бессимптомную, легкую, среднюю и тяжелую формы COVID-19. Критерии тяжести течения

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

оцениваются на основании наличия общих признаков поражений. Легкая степень тяжести – повышение температуры тела до 38 °C, легкая головная боль, пульс – до 60–80 ударов в минуту, артериальное давление – 115–120 мм рт. ст., частота дыхания в минуту наблюдается не менее 20. Показатели гемо-

“

На ранних стадиях коронавирусной инфекции (при отсутствии явных клинических признаков) пациенты жалуются на дискомфорт в полости рта. У многих встречается катаральный стоматит с ярко выраженной гиперемией, паристезиями, жжением СОПР. В период эпидемии подобные жалобы могут служить доклиническими признаками проявления коронавирусной инфекции

граммы (лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты) соответствуют норме. Средняя степень тяжести – температура тела в пределах 38,1–39 °С; общие симптомы интоксикации (головная боль, дискомфорт, боль в мышцах, потеря аппетита), появление катаральных симптомов (боль в горле, насморк, кашель), пульс – 90–120 ударов в минуту, артериальное давление – 110–120 мм рт. ст., количество вдохов составляет 20–24 в минуту. Показатели гемограммы соответствует показателям нормы или могут снижаться. У пациентов наблюдается тошнота, рвота и диарея. У детей – кашель и одышка, а также увеличение частоты дыха78

постоянный дискомфорт в полости рта и раздражение языка. В период эпидемии подобные жалобы могут служить доклиническими признаками проявления коронавирусной инфекции. Уже в начале заболевания у многих встречается катаральный стоматит с ярко выраженной гипереми-

”

ния, признаки тяжелой пневмонии не наблюдаются. Тяжелая степень – высокая температура тела (39 °С и выше), развитие общих симптомов интоксикации (сильная головная боль, боли во всем теле, бессонница, анорексия, тошнота, рвота); кашель, одышка или спазмы дыхательных путей, пульс – более 120 ударов в минуту, артериальное давление – 100 мм рт. ст., тоны сердца приглушены; 24 или более вдохов в минуту; лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения. На ранних стадиях коронавирусной инфекции (при отсутствии явных клинических признаков) пациенты жалуются на периодический или

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ей, парестезиями, жжением слизистой оболочки полости рта (СОПР). В этот период часто обостряются болезни пародонта, возникают высыпания рецидивирующего герпеса, реже развивается неврит тройничного или лицевого нервов. Под конец заболевания, как проявление образовавшегося иммунодефицита, возможно развитие острого герпетического стоматита или кандидоза. Больные с парестезиями СОПР и языка жалуются на потерю вкусовой чувствительности, металлический вкус во рту и жжение. Изредка наблюдается небольшая гиперемия, отечность, побледнение слизистых оболочек, небольшая атрофия сосочков языка. Слюна пациентов мутная, вязкая, иногда пенистая, молочного цвета. Эпидемиология COVID-19 Коронавирусная инфекция распространена по всему миру. Природным резервуаром вируса SARS-CoV-2 являются летучие мыши и ящеры панголины, обитающие в ЮгоВосточной Азии. Дополнительным резервуаром могут служить млекопитающие, поедающие летучих мышей. В настоящее время основным источником инфекции является инфицированный человек, как в начале, так и в конце инкубационного, продромальном периоде (начало выделения вируса из клеток-мишеней) и во время клинических проявлений. 79

Механизм передачи – аспирационный. Пути передачи: воздушно-капельный (выделение вируса при кашле, чихании, разговоре) при контакте на близком расстоянии. Контактно-бытовой путь реализуется через воду, пищевые продукты и предметы (дверные ручки, смартфоны и др. гаджеты), контаминированные возбудителем. Риск переноса вируса с рук на слизистые оболочки глаз, носовой и ротовой полости и заболевания доказан. Возможна реализация фекально-орального механизма (в образцах фекалий от пациентов, зараженных SARS-CoV-2, был обнаружен возбудитель). Установлен факт реализации артифициального механизма передачи SARS-CoV-2. Только в КНР, где возникла пандемия, было зарегистрировано более 1700 подтвержденных случаев заболевания медицинских работников, оказывавших помощь больным COVID-19. Организация стоматологических посещений во время пандемии COVID-19 Поскольку количество случаев COVID-19 растет с каждым днем, посещение врача-стоматолога следует отложить (если нет острой боли). Эксперты рекомендуют отменить несрочные визиты, такие как регулярные осмотры и профессиональная гигиена зубов (процедура пред-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

полагает распыление и аспирацию, что способствует распространению вируса). Одной из важных проблем, ассоциированных с COVID-19, является его способность аэрозолизироваться в воздухе сразу же после стоматологической процедуры при использовании стоматологического наконечника или ультразвукового скейлера. По результатам исследований, COVID-19, остается в воздухе от 30 минут до трех часов, что представляет опасность как для медицинского персонала, так и для пациента. Американская ассоциация эндодонтов настоятельно рекомендует отложить стоматологические процедуры. При этом стоматологам разрешается сосредоточиться на пациентах, которые имеют неотложные состояния во время пандемии. Это значительно снижает вероятность того, что пациенты окажутся в отделениях неотложной помощи, которые не оборудованы для проведения стоматологических процедур, и усугубят ситуацию в перегруженном медучреждении. Неотложная стоматологическая помощь во время пандемии COVID-19 Американская стоматологическая ассоциация (ADA) разработала ряд директивных правил, чтобы помочь пациентам понять, что представляет собой неотложная стома80

тологическая помощь и немедленная стоматологическая помощь. Стоматологам рекомендуется закрыть свои кабинеты для всех рутинных процедур, которые включают рентген и осмотры, удаление зубов вне обострения одонтогенной инфекции, реставрационную стоматологию и лечение полостей, которые не являются болезненными. Согласно по классификации ADA, неотложными состояниями можно считать: • болезненный отек во рту; • кровотечение во рту, которое не останавливается; • боль в зубе или челюсти; • инфекция десен, которая включает отек или боль; • перевязки или снятие швов; • травмированные или выбитые зубы; • биопсия аномальной ткани; • коррекция зубного протеза, если человек получает облучение или лечение от рака; • травматический стоматит от брекетсистемы. Эксперты настаивают: ограничение личного контакта – лучший способ предотвратить распространение COVID-19. На помощь стоматологам приходит телемедицина, это помогает при сортировке пациентов, позво-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ляет избежать «ненужных» визитов. Во время посещения врач-стоматолог может измерить температуру пациента и уточнить, не находится ли человек в режиме самоизоляции после путешествия или контакта с больным COVID-19, не испытывает ли он какие-либо характерные для вируса симптомы. Но, несмотря на тщательный скрининг, есть вероятность, что пациенты могут быть инфицированы и распространять вирус. Риск заражения врача при лечении больного коронавирусом пациента равен 99,99%. При работе на расстоянии 30–50 см и использовании бормашины водно-воздушной смеси под давлением создается мелкодисперсный аэрозольный поток (в том числе из слюны пациента), проникающий через обычную маску с первым же вдохом врача, как лекарство при ингаляции. То же самое происходит при работе ультразвукового наконечника при профессиональной гигиене (представляет опасность микровзвесь воды со слюной). Максимальный уровень загрязнения водно-воздушным спреем происходит при работе с аппаратами гигиены типа Air Flow, а также при технике пескоструйной обработки твердых тканей зубов без надлежащей защиты. Во время пандемии COVID-19 можно оказывать экстренную неотложную стоматологическую помощь с учетом мер предосторожно81

сти и с соблюдением правил. Этими мерами предосторожности является защитная маска класса FFP3. Такими масками можно пользоваться в условиях работы в сухой среде. При увлажнении она перестает «дышать». У влажной маски не работает электростатическая мембрана, которая и удерживает вирусы не механически, а за счет электрического заряда, который утрачивается при увлажнении. Именно поэтому нужно выбирать маски с клапаном выдоха – они могут работать от 8 часов и более (обычные маски – около 2 часов). Таким образом, работа с защитными очками, щитками для лица и масками типа FFP3, использование коффердама снижают риск инфицирования врача-стоматолога. При этом следует понимать, что при работе стоматолога без аэрозольной взвеси (снятие оттисков, работа с брекетами, консультации и т.д.) обычной хирургической маски вполне достаточно для защиты от попадания инфекции. Вирусы сами по себе по воздуху не летают, а перемещаются на каплях жидкости, которые без применения ультразвука и бормашины могут образоваться только при кашле или чихании пациента (такие крупные капли маска задержит). Во время пандемии COVID-19 надо соблюдать следующие стоматологические правила

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

– Не использовать турбинные наконечники с мощным воздушным потоком, ультразвук и аппараты воздушно-абразивной гигиены и пескоструйной обработки. Или при работе с ними надевать респираторы с защитой FFP3. – Отключать в наконечниках воздух при препарировании, оставляя только воду (это могут все установки и все угловые наконечники 1:1). В этом случае частицы будут распространяться в меньшей степени. – Использовать коффердам при любой работе с зубом с использованием бормашины, предварительно устранив все десневые подтекания и обработав выделенный зуб или группу зубов антисептиком. – Ополаскивать полость рта пациентов антисептиками в обязательном порядке. – При препарировании использовать пылесос с максимальной мощностью всасывания. – Всем пациентам, входящим в группу риска, ЗАПРЕЩАЕТСЯ проводить препарирование зубов под коронку, плановое лечение кариеса, удаление зубных отложений при помощи ультразвука (эти манипуляции можно провести через месяц). Можно оказать только экстренную неотложную стоматологическую помощь. Помните: пациент может не знать, что он уже инфицирован, и, учитывая 82

высокую контагиозность коронавируса в последние дни инкубационного периода, он может инфицировать врача-стоматолога! Нозологические формы, при которых оказывается неотложная медицинская помощь в стоматологической поликлинике: • острый (подострый, обострение хронического) одонтогенный остеомиелит челюстей, периостит; • переломы костей лицевого черепа; • лимфаденит; • абсцессы и флегмоны челюстно-лицевой области; • обострение хронического верхнечелюстного синусита; • сиалоаденит; • слюнокаменная болезнь; • фурункул области лица и шеи; • ретенция (дистопия) зубов; • травмы губ и мягких тканей; • кровотечения; • острый (обострение хронического) периодонтит; • острый (обострение хронического) пульпит; • острый (обострение хронического) пародонтит; • вывих нижней челюсти; • альвеолит; • отлом стенки зуба без вскрытия

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

полости зуба; • отлом части коронки зуба с вскрытием полости зуба; • вывих зуба; • перелом зуба; • невралгия тройничного нерва; • новообразования слизистой оболочки полости рта. Организация мобильных стоматологических бригад во время карантина В условиях карантина существует необходимость создания мобильных бригад для оказания помощи. Эту бригаду должны составлять детский стоматолог, врач-стоматолог-терапевт, хирург и средний и младший медицинский персонал. Задача мобильных стоматологических бригад – лечение острой зубной боли и других экстренных и неотложных стоматологических состояний на дому маломобильным гражданам; лицам, находящимся в режиме изоляции («карантине»), либо контактным с больным COVID-19; больным коронавирусной инфекцией, в том числе проходящим лечение на дому или в условиях стационара. Виды вмешательств, оказываемые мобильными бригадами – Раскрытие полости зуба с медикаментозной обработкой. – Экстирпация, удаление распада пульпы зуба. 83

– Наложение девитализирующей пасты. – Наложение временной пломбы, снятие пломбы, трепанация коронки. – Вскрытие пародонтального абсцесса. – Удаление постоянного зуба (простое и сложное) с применением бормашины. – Вскрытие абсцесса мягких тканей в полости рта, поднадкостницы (промывание, дренирование). – Лечение альвеолита с кюретажем лунки, иссечение капюшона, наложение и снятие шва. – Механическая и медикаментозная остановка кровотечения, анестезия. – Вправление вывиха височно-нижнечелюстного сустава. – Лечение острых форм стоматита первичное. Стоматологическая медицинская помощь иным категориям граждан в экстренной и неотложной формах должны оказывать стоматологи в стоматологических учреждениях в специальных выделенных кабинетах. Кто может обращаться к стоматологам во время карантина • В первую очередь, это пациенты с воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области. Сюда относятся периодонтит и его обострение (инфицирование околокорневых тканей), периостит, абсцессы и флегмоны, остеомиелит верхней

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

или нижней челюсти (инфицирование костной ткани). Общие симптомы заболеваний, которые требуют немедленного обращения к специалисту: острая боль при накусывании на зуб, гиперемия окружающей его десны и слизистой оболочки, более или менее выраженный отек мягких тканей лица (губы, щеки), повышение температуры выше 38 градусов, плохое самочувствие, недомогание. Последние 3 симптома при отсутствии сухого кашля и одышки не означают инфицирование коронавирусом. Любая острая боль (пульпит, периодонтит, обострение пародонтита). Если она мешает человеку нормально питаться, спать, ухудшает качество жизни, его также примут в стоматологии. • Пациенты, жалующиеся на боль, связанную с нарушением прорезывания зуба мудрости, отек, затрудненное открывание рта, гнойное отделяемое из-под капюшона, покрывающего коронку восьмого зуба. • При травмах челюстно-лицевой области, полученных при падении, побоях, ДТП и в других случаях (перелом или отлом части зуба, синяки и ссадины на коже лица и слизистой оболочке полости рта). • При обнаружении у себя новообразования в полости рта – шишки, припухлости, увеличенных лимфоузлов. 84

Неоднозначным вопросом является продолжение ранее назначенного лечения (это может навредить здоровью пациента): плановые осмотры после проведенных операций (удаление ретенированных зубов, имплантации, костные пластики, синус-лифтинг), этапы эндодонтического лечения (замена лечебных паст, постоянное пломбирование каналов), особенно, если в полость зуба была заложена девитализирующая паста. В таких случаях рекомендуется связаться по телефону с лечащим врачом или клиникой, будет предложен осмотр или манипуляции в определенное время (тогда, когда вероятность скопления народа минимальна) с последующим кварцеванием кабинета. Ситуации, когда пациентам не следует посещать стоматолога во время карантина • Плановая профессиональная гигиена полости рта (удаление зубных камней, снятие налета, полировка эмали). • Лечение кариеса. • Замена старых пломб. • Эстетические реставрации. • Любой вид протезирования. • Имплантация, костная пластика, синус-лифтинг. • Плановое удаление зубов. • Пластика уздечек языка и губ. • Замена дуг и лигатур у ортодонта.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

• Любые плановые стоматологические операции и мероприятия. Такие пациенты должны перенести визит на другое время. Рекомендации пациентам, направленные на профилактику заражения коронавирусом во время посещения стоматолога • Откажитесь от посещения врача-стоматолога, если нет неотложных состояний. • Если внезапно возникла острая боль, воспалительное заболевание челюстно-лицевой области или другие состояния, описанные выше, не нужно ждать окончания карантина, это может ухудшить самочувствие (вплоть до жизнеугрожающей ситуации). • Для записи на прием позвоните в регистратуру и подробно опишите свое состояние. Администратор спросит о наличии кашля, одышки, температуры. Ответить на данные вопросы нужно максимально честно. В случае, если диагностирован коронавирус или есть описанные выше подозрения на него, об этом нужно сообщить по телефону. Не следует рисковать своим самочувствием и здоровьем окружающих (предусмотрена административная и уголовная ответственность). • Добираться в стоматологическую клинику лучше всего на машине или такси, если есть возможность. При поездке на общественном 85

транспорте лучше надеть респиратор, защитные очки и перчатки. • После окончания лечения нужно строго следовать рекомендациям врача. Если необходим прием определенных лекарственных средств (антибиотики, обезболивающие), их нужно в тот же день приобрести в аптеке. Профилактические меры Наиболее эффективные профилактические меры включают в себя: – гигиену рук с помощью спиртосодержащего средства для мытья рук, если на руках нет следов сильного загрязнения, или с мылом и водой, если руки грязные; – избегание прикосновения к глазам, носу и рту необработанными руками; – соблюдение респираторной гигиены путем кашля или чихания в согнутый локоть, салфетку или платок, с последующей утилизацией салфетки/ткани и выполнением гигиены рук; – ношение маски пациентами при наличии респираторных симптомов и выполнение гигиены рук после утилизации маски; – поддержание социальной дистанции (минимум 1 метр) от лиц с респираторными симптомами. Меры предосторожности, которые должны быть реализованы медицинскими работниками, ухаживающими за пациентами с болезнью COVID-19, включают надлежащее использование

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

средств индивидуальной защиты (обучение тому, как правильно их выбрать, надевать, снимать и утилизировать). Поскольку текущий запас средств индивидуальной защиты в стране может быть ограничен, следует использовать их рационально и надлежащим образом. Если средства индивидуальной защиты используются не по назначению, мы рискуем оказаться в ситуации, когда не будет возможности защитить персонал или обслуживаемое население. Стандартные меры предосторожности должны применяться во всех медицинских учреждениях в любое время. ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Chasto zadavayemyye voprosy o merakh infektsionnogo kontrolya dlya okhrany zdorov’ya meditsinskikh rabotnikov, okazyvayushchikh pomoshch’ patsiyentam s podozreniyem na infektsiyu 2019-nCoV ili s podtverzhdennoy infektsiyey 2019-nCoV [Frequently asked questions about infection control measures to protect the health of healthcare providers assisting patients with suspected 2019-nCoV infection or confirmed 2019-nCoV infection]. https://www.who.int/ ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus- 2019/ advice-for-public/q-a-on-infection-prevention-andcontrol-for-health-care-workers-caring-for-patientswith-suspected-or-confirmed-2019-ncov. (in Russian) 2. Profilaktika infektsiy i infektsionnyy kontrol’ pri okazanii meditsinskoy pomoshchi patsiyentam s podozreniyem na novuyu koronavirusnuyu infektsiyu (nCoV) [Prevention of infections and infection control in the provision of medical care to patients with suspected new coronavirus infection (nCoV)]. http://www.euro.who.int/. WHO-2019-nCoV-IPCGuidance-2020-rus.pdf?ua=1. (in Russian) 3. Rational use of personal protective equipment for coronavirus disease (COVID-19). https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331215/WHO-2019-nCov-IPCPPE_ use-2020.1-eng.pdf. 4. Minimum Requirements for infection prevention and control (IPC) programs]. https://www.who.int/infectionprevention/publications/min-req- IPC-manual/en. 5. Health

workers exposure risk assessment and management in the context of COVID-19 virus [Health workers exposure risk assessment and management in the context of COVID-19 virus]. https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcoronavirus- 2019/technical-guidance/infection-preventionand-control. (in Russian) 6. Considerations for quarantine of individuals in the context of containment for coronavirus disease (COVID-19). https://www.who.int/publications- detail/considerations-forquarantine-of-individuals-in-the-context-of-containmentfor-coronavirus-disease-(COVID-19). (in Russian) 7. Rekomendatsii po primeneniyu masok sredi naseleniya, v usloviyakh ukhoda za zabolevshim na domu i pri okazanii meditsinskoy pomoshchi [Recommendations on the use of masks among the population, in the care of the sick at home and in the provision of medical care]. http:// www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/426980/ RUS-20200128_Advice-on-the-use-of-masks_2019nCoV_F.pdf?ua=1. (in Russian) 8. Domashniy ukhod za patsiyentami pri podozrenii na infitsirovaniye novym koronavirusom (nKoV), soprovozhdayushchemsya legkimi simptomami, i nablyudeniye [Home care for patients with suspected infection with a new coronavirus (nKoV), accompanied by mild symptoms, and observation]. http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0004/426982/RUS-20200204_nCoV_Home-care_ infected-patients.pdf?ua=1. (in Russian) 9. Amerikanskaya stomatologicheskaya assotsiatsiya prizyvayet kliniki okazyvat’ pomoshch’ tol’ko po neotlozhke [The American Dental Association calls on clinics to provide emergency care only]. https://www.ada. org/en/publications/ada-news/2020-archive/march/ ada- recommending-dentists-postpone-elective-procedures. (in Russian) 10. Stomatologicheskiy sayt Velikobritanii opublikoval issledovaniye, v kotorom chetyre iz pyati samykh opasnykh rabochikh mest svyazany s stomatologiyey [The UK Dental Website has published a study in which four of the five most dangerous jobs are related to dentistry]. https:// www.dentistry.co.uk/2020/03/17/coronavirus-four-out-fiveriskiest-dental. (in Russian) 11. Yudina N., Pivankova N., Manak T., Makarova O. Neotlozhnaya stomatologicheskaya pomoshch’ vo vremya pandemii COVID-19 [Emergency dental care during the COVID-19 pandemic]. Meditsinskiy vestnik. 25.04.2020. http://www.medvestnik.by/

ru/sovremennii_podxod/view/neotlozhnajastomatologicheskaja-pomosch-vo-vremja-pandemiicovid-19-19975-2020/ (in Russian)

Конфликт интересов Согласно заявлению авторов, конфликт интересов отсутствует. Авторы статьи выражают благодарность сотрудникам кафедры инфекционных болезней БГМУ профессору И.А. Карпову и профессору Д.Е. Данилову за консультационную помощь в подготовке материала.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОРГАНИЗАЦИИ ОКАЗАНИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ В УСЛОВИЯХ ПАНДЕМИИ COVID-19 Эпидемия COVID-19 признана Всемирной организацией здравоохранения чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения. Ежедневно во многих странах мира регистрируются новые случаи заболевания и смерти. Основным источником инфицирования являются как пациенты с симптоматическим COVID-19, так и лица с бессимптомным течением или находящиеся в инкубационном периоде, которые также могут быть носителями SARS-CoV-2. Риск инфицирования возрастает при нахождении в тесном контакте с пациентами с симптомами и бессимптомным COVID-19, включая медицинских работников. Особенности оказания стоматологической помощи создают условия для высокого риска перекрестного инфицирования между пациентами и практикующими стоматологами. Это требует выполнения строгих и эффективных протоколов инфекционного контроля для предотвращения дальнейшего распространения вируса и контроля эпидемической ситуации. 87

Особенности ведения стоматологического приема врачами-стоматологами в условиях пандемии COVID-19 1. Ограничить оказание плановой стоматологической помощи, отдав приоритет оказанию только неотложной стоматологической помощи. Исключить проведение профилактических осмотров, диспансеризации, физиотерапевтических процедур, рентгенологических исследований не по экстренным показаниям, проведение стоматологического лечения с использованием общего обезболивания (наркоза) и/или седации. Пациентам, перенесшим ОРВИ, рекомендуется отложить посещение стоматолога, как минимум, на 1 месяц после полного выздоровления. Данной тактики следует придерживаться и пациентам, перенесшим COVID-19. 2. Обеспечить разделение потоков и маршрутизацию пациентов, предусмотрев отдельные входы для температурящих пациентов и имеющих потенциальную симптоматику SARS-CoV-2 и без симптоматики, но потенциально имеющих бессимптомное течение или находящихся в инкубационном периоде.

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

Персоналу рекомендуется проводить измерения и запись температуры каждого медицинского работника и пациента, а также осуществлять предварительный опрос о состоянии здоровья и истории контактов или поездок. 3. Все пациенты и их сопровождающие должны регистрироваться (с обязательным указанием номеров телефонов, адреса места жительства и фактического проживания на момент обращения). Это необходимо для своевременного принятия мер по предотвращению дальнейшего распространения вируса и контроля эпидемической ситуации. 4. Все медицинские работники должны соблюдать все санитарно-противоэпидемиологические мероприятия, включая гигиену рук и тщательную дезинфекцию всех поверхностей. 5. Медицинский персонал должен использовать средства индивидуальной защиты: маски, перчатки, халаты, защитные очки или защитные маски для лица, чтобы защитить кожу и слизистую оболочку от (потенциально) контаминированной крови или секрета. Поскольку аэрозоли являются основным путем передачи SARS-CoV-2, рекомендуется даже для обычных стоматологических процедур использовать респираторы на основе 88

твердых частиц (например, маски N-95 или стандарта FFP2). 6. Врачи-стоматологи должны соблюдать строгие меры личной защиты и сводить к минимуму манипуляции, которые могут привести к образованию капель или аэрозолей. Наиболее оптимальными при оказании неотложной стоматологической помощи являются: – техника работы в 4 руки (врач – ассистент); – использование средств изоляции полости рта и зубов (коффердамы, раббердамы и т.д.), слюноотсосов и/или пылесосов, чтобы минимизировать возникновение аэрозолей и разбрызгивания при оказании неотложной стоматологической помощи; – применение защитных очков и лицевых щитков обязательно при использовании стоматологических наконечников; – полоскание рта с антисептиком перед началом стоматологического обследования для снижения количества микробов в полости рта; – избегание, по возможности, процедур, которые могут вызвать кашель; процедуры, генерирующие аэрозоль (при использовании высокоскоростного наконечника, ультразвуковых инструментов, спрея и т.д.), следует максимально свести к минимуму; – при необходимости проведения рентгенологического исследова-

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021

Актуальные проблемы COVID-19

ния предпочтение следует отдавать экстраоральной стоматологической рентгенографии (панорамная рентгенография и конусно-лучевая компьютерная томография), которые являются лучшей альтернативой интраоральной рентгенографии; – при пульпитах, после проведения анестезии, наложения средств изоляции полости рта и зубов, предпочтение следует отдавать химико-механическому или механическому удалению пораженных тканей и создания доступа к полости зуба, с последующим наложением девитализирующего препарата; – планирование лечения перелома, вывиха зуба в зависимости от возраста, травматической тяжести зубной ткани, развития апекса и продолжительности отрыва зуба (предпочтительно ушивание ран с использованием рассасывающихся шовных материалов, медленное промывание ран, использование эжектора слюны для предотвращения разбрызгивания). 7. Ограничить открытое общение между студентами, преподавателя-

ми и административным персоналом клинических баз: максимально использовать дистанционные формы обучения (онлайн-лекции, тематические исследования и учебные пособия по проблемным вопросам), поощрять студентов к самостоятельному обучению, в полной мере использовать онлайн-ресурсы и узнавать о последних научных достижениях. Рекомендации подготовлены Матвеевым А.М., главным внештатным специалистом Министерства здравоохранения Республики Беларусь по стоматологии, главным врачом Республиканской клинической стоматологической поликлиники, Близнюком В.В., заместителем главного врача по организационно-методической работе Республиканской клинической стоматологической поликлиники, с использованием материалов экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной федерации стоматологов (FDI).

МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2021