PRACE POGLĄDOWE np. związki z grupy oksymów. Proces starzenia enzymu jest reakcją nieodwracalną, która prowadzi do powsta nia monoalkilofosforylowanego enzymu. Szybkość pro cesów reaktywacji i starzenia zależy od struktury che micznej inhibitora. Związki fosforoorganiczne zawiera jące grupę alkilową, taką jak metylowa czy etylowa, ule gają starzeniu wolniej niż związki zawierające bardziej złożone grupy alkilowe, np. izopropylowa. Czas poło wicznego starzenia kompleksu soman–AChE wynosi tylko 2–6 minut, a w przypadku pozostałych związków – od kilku do kilkunastu godzin. Kiedy dojdzie do nieod wracalnego zablokowania AChE spontaniczny powrót jej aktywności jest zależny wyłącznie od produkcji en zymu de novo, czyli następuje przez kilka, a nawet kilka dziesiąt dni [5].
Mechanizm działania oksymów Oksymy są związkami chemicznymi o wzorze ogól nym: R1R2C = NOH, gdzie R oznacza różne podstawni ki organiczne. Wykorzystuje się je w wielu dziedzinach, m.in. przy produkcji kaprolaktamu stanowiącego pre kursor nylonu 6 – polimeru charakteryzującego się dużą elastycznością, perilartyny – substancji słodzącej, czy salicyloaldoksymu – związku chelatującego. Oksymy mają zdolność do reaktywacji zablokowane go kompleksu enzym–związek fosforoorganiczny. W re akcji z ufosforylowanym enzymem czwartorzędowe ugrupowanie amoniowe oksymu wiąże się z ugrupowa niami aromatycznymi reszt aminokwasowych enzymu za pomocą oddziaływań kation–π, umożliwiając nukleo filowy atak oksymu na atom fosforu w centrum estera zowym zablokowanego enzymu. Następuje rozerwanie wiązania z wytworzeniem kompleksu oksym–reszta fos foranowa i uwolnieniem czynnego enzymu. Istotne jest jak najszybsze ich zastosowanie, ponieważ nie mają zdol ności do uczynnienia enzymu, gdy zakończy się proces tzw. starzenia enzymu. Innym czynnikiem, który może hamować reaktywację jest tworzenie ufosforylowane go oksymu przez bezpośrednią reakcję z wolnym związ kiem fosforoorganicznym w tkankach lub uwolnionym w wyniku reaktywacji ufosforylowanego enzymu. Cząst ka ufosforylowanego oksymu może stanowić inhibitor AChE [6], ale jest niestabilna i ulega szybkiej hydrolizie przez naturalnie występujące hydrolazy fosfoorganicz ne, np. paraoksonazy [7]. W zatruciu środkami paralityczno‑drgawkowymi nie które bispirydyniowe oksymy, tj. obidoksym lub HI‑6 (azoksym) mogą wykazywać także dodatkowy mecha nizm działania terapeutycznego poprzez hamowanie otwarcia kanałów jonowych w receptorach nikotyno wych i w ten sposób zmniejszenie nasilenia bloku tężco wego w mięśniach szkieletowych [8,9].
Idealny reaktywator Poszukiwanie skutecznego reaktywatora do zastoso wania w leczeniu zatruć nieodwracalnymi inhibitorami AChE trwa już ponad 50 lat [10] i ciągle nie przyniosło tak spektakularnego sukcesu, jak w przypadku siarcza nu atropiny, czy benzodiazepin. Przy doborze optymal nych substancji leczniczych brane są pod uwagę między innymi następujące zagadnienia: n uniwersalność działania terapeutycznego (skutecz ność w zatruciu różnymi środkami paralityczno‑drgaw kowymi i pestycydami fosforoorganicznymi), n bezpieczeństwo stosowania (mała toksyczność przy dużej skuteczności), profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny (szyb n kie osiąganie skutecznych stężeń w tkankach docelo wych po podaniu leku), n trwałość przy przechowywaniu i rozpuszczalność (w celu zastosowania w autostrzykawkach), n dopuszczenie produktu leczniczego do stosowania u ludzi. Obecnie jednym z podstawowych problemów przy doborze skutecznej odtrutki jest brak uniwersalności działania terapeutycznego potencjalnych kandydatów. Większość obecnie badanych oksymów wykazuje do bre właściwości reaktywujące w stosunku do sarinu [11]. Powszechnie jednak wiadomo, że w zatruciu somanem i cyklosarinem pralidoksym i obidoksym nie są zdolne do efektywnej reaktywacji AChE, którą można uzyskać po podaniu oksymów HI‑6 oraz HLö7 [12-14]. Z kolei w za truciu tabunem pralidoksym i HI‑6 nie wykazują działania korzystnego w przeciwieństwie do obidoksymu, trime doksymu (TMB‑4) oraz HLö7 [15,16]. Inaczej jest w przy padku zatrucia pestycydami fosforoorganicznymi, gdzie HI‑6 i HLö7 nie są skuteczne w przeciwieństwie do obi doksymu oraz TMB‑4 [11]. Istniejące różnice w skutecz ności oksymów zależą głównie od odmiennych dla po szczególnych środków paralityczno‑drgawkowych wskaźników tzw. starzenia enzymu, determinujących, kiedy zablokowana AChE ulega przekształceniu w for mę dealkilowaną, która nie może być już reaktywowa na przez oksymy [17-19]. Istotny dla reaktywacji element struktury chemicznej cząsteczki AChE to obwodowe miejsce anionowe, a zlokalizowane w nim reszty Y124, na podstawie badań molekularnych, wydają się bezpo średnio odpowiedzialne za większą zdolność reaktywa cji oksymów bispirydyniowych, takich jak HI‑6, ICD‑585 czy HLö7 w zatruciu cyklosarinem, związkiem VR oraz somanem w stosunku do pralidoksymu i metoksymu (MMB‑4) [20]. Kluczowa w strukturze cząsteczek oksy mów pirydyniowych czwartorzędowa grupa amonio wa utrudnia niestety przenikanie bariery krew–mózg. Na podstawie wyników badań nad innym oksymem za wierającym trzeciorzędową grupę amoniową – mono izonitrozoacetonem (MINA), który jest wysoce lipofilny
Reaktywatory acetylocholinoesterazy w zatruciu środkami paralityczno‑drgawkowymi
117