101042986

Spis treści WYKAZ SKRÓTÓW . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XIII

Część I

WSTĘP DO LECZENIA BIOLOGICZNEGO (1)

DEFINICJA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

(2)

MIANOWNICTWO PRZECIWCIAŁ MONOKLONALNYCH . .

4

(3)

LEKI BIOLOGICZNE STOSOWANE W ALERGOLOGII – CHARAKTERYSTYKA OGÓLNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

3.1.

3.2.

3.3.

3.4.

3.5.

Przeciwciała anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.1.1.

Omalizumab (Xolair®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Przeciwciała anty-IL-5/IL-5R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1. Mepolizumab (Nucala®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2. Reslizumab (Cinqaero®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.3. Benralizumab (Fasenra®) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Przeciwciała anty-IL4R – dupilumab (Dupixent®) Przeciwciała anty-TSLP – tezepelumab (Tezspire®) Przeciwciała przeciwko aktywnej kalikreinie osoczowej – lanadelumab (Takhzyro®) . . . . . . . . . .

5 5 17 17 21 22 27 31 34

Część II

LECZENIE BIOLOGICZNE W ASTMIE (4)

MIEJSCE LEKÓW BIOLOGICZNYCH W POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTKACH CHOROBOWYCH – ASTMA . . . . . . . . . . . .

39 4.1.

4.2.

Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Omalizumab (Xolair®); anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.1.

4.2.2.

4.2.3.

Astma alergiczna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Astma niealergiczna bez nadwrażliwości na NLPZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Astma niealergiczna z nadwrażliwością na NLPZ

39 40 40 44 45

Spis treści

VII

4.3.

4.4.

4.5.

4.6.

4.7.

(5)

Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . . .

Reslizumab (Cinquaero®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . .

Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R . . . . . . . . . . . .

Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R . . . . . . . . . . . . . .

Tezepelumab (Tezspire®); anty-TSLP . . . . . . . . . . . . .

46 54 58 66 74

LECZENIE BIOLOGICZNE ASTMY CIĘŻKIEJ – LEKI W TRAKCIE BADAŃ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

80

5.1.

Anty-IgE o zwiększonym powinowactwie do receptora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ligelizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Przeciwciała anty-IL-13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.1. Lebrikizumab, tralokinumab . . . . . . . . . . . . . . .

Przeciwciała anty-IL-33 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.3.1. Astegolimab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.3.2. MEDI 3506 – tozorakimab . . . . . . . . . . . . . . . . .

Antagonista receptora dla IL-4 (IL-4Rα) . . . . . . . . .

5.4.1. AZD 1402 – lek wziewny . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Długodziałające przeciwciała anty-IL-5 . . . . . . . .

5.5.1. Depemokimab (GSK3511294) . . . . . . . . . . . . . .

80 80 81 81 81 82 83 83 83 83 83

(6)

ASTMA – WYBÓR LECZENIA BIOLOGICZNEGO . . . . . . . . .

84

(7)

LECZENIE BIOLOGICZNE ASTMY CIĘŻKIEJ – ZMIANA LEKU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

ASTMA – DEFINICJA REMISJI I SUPER RESPONDENTA . . . .

88

5.2.

5.3.

5.4.

5.5.

(8)

5.1.1.

8.1.

Remisja spontaniczna – przed erą leczenia biologicznego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8.2. Pojęcie super respondenta u chorych leczonych biologicznie na astmę ciężką . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8.3. Remisja w trakcie leczenia biologicznego . . . . . . . .

8.3.1.

Ścieżka remisji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8.4. Remisja – ocena w badaniach klinicznych . . . . . . .

8.5. Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

(9)

89 90 94 95 96

GLIKOKORTYKOSTEROIDY SYSTEMOWE W TRAKCIE TERAPII BIOLOGICZNYCH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

98

Piśmiennictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VIII

89

Spis treści

102

Część III

LECZENIE BIOLOGICZNE W PRZEWLEKŁYM NIEŻYCIE BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA Z POLIPAMI NOSA LUB ZATOK PRZYNOSOWYCH I W CHOROBACH SKÓRY ( 10 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W PRZEWLEKŁYM NIEŻYCIE BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA Z POLIPAMI NOSA LUB ZATOK PRZYNOSOWYCH (CRSwNP – CHRONIC RHINOSINUSITIS WITH NASAL POLYPS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 10.1. Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10.2. Skale stosowane w ocenie badań z CRSwNP . . . .

10.3. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . .

10.4. Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R . . . . . . . . . . . . . .

10.5. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . . .

10.6. Reslizumab (Cinqaero®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . . .

10.7. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R . . . . . . . . . . . .

10.8. Tezepelumab (Tezspire®); anty-TSLP . . . . . . . . . . . .

10.9. CRSwNP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10.9.1. Wybór leczenia biologicznego . . . . . . . . . . . . .

10.9.2. Zmiana leczenia biologicznego . . . . . . . . . . . . .

113 118 119 121 123 125 125 127 128 128 130

( 11 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W ATOPOWYM ZAPALENIU SKÓRY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

131

11.1. Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.2. Skale stosowane w ocenie ciężkości przebiegu AZS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.3. Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R . . . . . . . . . . . . . .

11.4. Tralokinumab (Adtralza®); anty-IL-13 . . . . . . . . . . . .

11.5. Leki biologiczne w trakcie badań klinicznych . . . .

131

11.5.1. Anty-IL13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.5.2. Anty-IL-22 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.5.3. Anty-IL-31Rα . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.5.4. Anty-IL-33 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

135 139 148 151 151 151 152 154

( 12 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W POKRZYWCE . . . . . . . . . . . . . .

155

12.1. Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12.2. Skale stosowane w ocenie aktywności pokrzywki 12.3. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . .

155 161 165

Spis treści

IX

12.4. Terapie eksperymentalne ukierunkowane na mastocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12.4.1. Hamowanie sygnałów prowadzących do aktywacji komórki tucznej . . . . . . . . . . . . . .

12.4.2. Aktywacja receptorów hamujących zlokalizowanych na mastocytach . . . . . . . . . . .

12.4.3. Deplecja komórek tucznych . . . . . . . . . . . . . . .

( 13 ) MIEJSCE LEKÓW BIOLOGICZNYCH W INNYCH CHOROBACH SKÓRY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13.1. Leczenie biologiczne w alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13.2. Terapie eksperymentalne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13.2.1. Dupilumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Piśmiennictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

170 170 177 178 180 180 181 181 181

Część IV

LECZENIE BIOLOGICZNE W SCHORZENIACH ALERGICZNYCH UKŁADU ODDECHOWEGO (Z WYŁĄCZENIEM ASTMY) I PRZEWODU POKARMOWEGO ( 14 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W EOZYNOFILOWEJ ZIARNINIAKOWATOŚCI Z ZAPALENIEM NACZYŃ (EGPA – EOSINOPHILIC GRANULOMATOSIS WITH POLYANGIITIS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

X

191

14.1. Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14.2. Skale stosowane w ocenie badań w EGPA . . . . . .

14.3. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . . .

14.4. Reslizumab (Cinquaero®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . .

14.5. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5Rα . . . . . . . . . .

14.6. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . .

14.7. Rytuksymab (RTX) (MabThera®); anty-CD20 (anty-LB) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14.8. Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

206 209

( 15 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W PRZEWLEKŁYM EOZYNOFILOWYM ZAPALENIU PŁUC (CEP – CHRONIC EOSINOPHILIC PNEUMONIA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

211

15.1. Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

211

Spis treści

191 195 197 200 201 204

15.2. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . .

15.3. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . . .

15.4. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R . . . . . . . . . . . .

212 212 214

( 16 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W ALERGICZNEJ ASPERGILOZIE OSKRZELOWO-PŁUCNEJ (ABPA – ALLERGIC BRONCHO-PULMONARY ASPERGILLOSIS) . . . . . . . . . . . . .

215

16.1. Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

16.2. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . .

16.3. Mepolizumab (Nucala®); anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . . .

16.4. Benralizumab (Fasenra®); anty-IL-5R . . . . . . . . . . . .

16.5. Dupilumab (Dupixent®); anty-IL-4R . . . . . . . . . . . . . .

16.6. Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

215 222 223 223 224 224

( 17 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W EOZYNOFILOWYM ZAPALENIU PRZEŁYKU (EoE – EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS) . . . . . . . . . 225 17.1. Wstęp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17.2. Dupilumab (Dupixent®) – anty-IL-4R . . . . . . . . . . . . .

17.3. Leki niezarejestrowane w leczeniu EoE . . . . . . . . . .

17.3.1. Omalizumab (Xolair®); anty-IgE . . . . . . . . . . . . .

17.3.2. Mepolizumab (Nucala®) i reslizumab (Cinquaero®) – anty-IL-5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17.3.3. Benralizumab (Fasenra®) – anty-IL-5R . . . . . . . .

17.3.4. QAX576; RPC4046 (CC-93538, cendakimab) – anty-IL-13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17.3.5. Lirentelimab (AK002) – anty-Siglec-8 . . . . . . . . .

17.4. Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Piśmiennictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

225 226 229 229 229 231 231 233 234 235

Część V

LEKI BIOLOGICZNE WE WRODZONYM OBRZĘKU NACZYNIORUCHOWYM, ALERGII NA POKARMY, ANAFILAKSJI I ALERGICZNYCH CHOROBACH OKA ( 18 ) LECZENIE BIOLOGICZNE WE WRODZONYM OBRZĘKU NACZYNIORUCHOWYM Z NIEDOBORU C1-INHIBITORA (HAE – HEREDITARY ANGIOEDEMA) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

243

18.1. Lanadelumab (Takhzyro®); przeciwciało przeciw aktywnej kalikreinie osoczowej . . . . . . . . .

246

Spis treści

XI

18.2. Garadacimab (CSL312); przeciwciało przeciw FXIIa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18.3. Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

249 250

( 19 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W ALERGII NA POKARMY . . . . .

251

19.1. Anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19.1.1. Omalizumab (Xolair®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19.1.2. Ligelizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19.2. Dupilumab – anty-IL-4R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19.3. Terapia anty-IL-5/IL-5R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

253 253 266 267 268

19.4.1. Etokimab (anty-IL-33) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19.4.2. Tezepelumab (Tezspire® – anty-TSLP) . . . . . . . . .

19.5. Podsumowanie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

268 268 269 269

( 20 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W ANAFILAKSJI . . . . . . . . . . . . . .

271

20.1. Omalizumab – anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

273

( 21 ) LECZENIE BIOLOGICZNE W ALERGICZNYCH CHOROBACH OCZU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

282

19.4. Leczenie ukierunkowane na alarminy (anty-IL-33, anty-TSLP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21.1. Wiosenne zapalenie spojówek i rogówki (VKC – Vernal keratoconjunctivitis) . . . . . . . . . . . . .

21.1.1. Omalizumab – anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21.2. Atopowe zapalenie rogówki i spojówek (AKC – Atopic Keratoconjunctivitis) . . . . . . . . . . . .

21.2.1. Omalizumab – anty-IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21.2.2. Dupilumab – anty-IL4R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21.2.3. Lirentelimab (AK002) – przeciwciało monoklonalne, agonista receptora Siglec-8 . .

21.3. Alergiczne zapalenie spojówek . . . . . . . . . . . . . . . .

282 283 285 286 287 287 288

Piśmiennictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

288

Skorowidz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

294

Wstęp W ostatniej dekadzie dokonał się niewątpliwy przełom w leczeniu chorób alergicznych, zwłaszcza ich ciężkich postaci, związany z odkryciem, rejestracją i coraz szerszą dostępnością terapii biologicznych. Początkowe doświadczenia związane z ciężką astmą alergiczną, w której po raz pierwszy zastosowano przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw immunoglobulinom klasy IgE, okazały się bardzo obiecujące, a omalizumab zarejestrowany w Europie w 2005 roku stał się lekiem z wyboru w wybranej grupie pacjentów nie tylko ze względu na udokumentowaną skuteczność, lecz także duże bezpieczeństwo. Rozpoczęło to erę spersonalizowanej, uwarunkowanej zróżnicowaniem endo- i fenotypowym terapii, stając się przyczyną gwałtownego rozwoju badań nad innymi lekami stosowanymi nie tylko w astmie, lecz także w takich schorzeniach alergicznych, jak: pokrzywka, atopowe zapalenie skóry, polipy nosa i wiele innych opisanych w tym podręczniku.

Niewątpliwą zaletą leczenia biologicznego wynikającą ze skuteczności celowanego leczenia jest ograniczenie stosowania glikokortykosteroidoterapii systemowej (sysGKS), często do tej pory traktowanej jako postępowanie z wyboru w wielu ciężkich schorzeniach alergicznych. Coraz częściej podkreśla się jednak efekty uboczne glikokortykosteroidów nawet wówczas, kiedy „wstawki” tych leków stosuje się tylko okresowo.

Zwiększa się bowiem świadomość, że istnieje możliwość zastosowania bardzo bezpiecznych, często praktycznie pozbawionych działań niepożądanych i bardzo skutecznych terapii. Jednocześnie leczenie biologiczne pozwoliło na bardziej zindywidualizowane podejście, dając podstawy nie tylko do oceny mechanizmów różnych schorzeń, lecz także identyfikacji biomarkerów umożliwiających przewidywanie prawdopodobieństwa odpowiedzi na leczenie, co stanowi obecnie podstawę spersonalizowanej terapii. Do tego momentu koncepcje dotyczące fenotypów i endotypów różnych schorzeń alergicznych oraz ich heterogenności były niedoceniane oraz praktycznie niewykorzystywane w praktyce klinicznej.

Na leki biologiczne można jednak spojrzeć nie tylko z perspektywy możliwości zastosowania skutecznego leczenia. Okazuje się bowiem, że ich efekty, często niespodziewane, pozwoliły na identyfikację mechanizmów niektórych schorzeń i wgląd w uwarunkowania zaburzonej immunoregulacji, np. nieoczekiwana skuteczność omalizumabu w pokrzywce pozwoliła na potwierdzenie autoimmunologicznego tła tego schorzenia.

Przykładów takich jest więcej.

Wstęp

V

Celem książki jest pokazanie, jak ważnym narzędziem mogą być leki biologiczne nie tylko w leczeniu, lecz także w diagnostyce schorzeń alergicznych, dającym pacjentom szansę na uzyskanie optymalnej opieki.

W części pierwszej podręcznika przedstawione zostaną ogólne informacje o lekach oraz o budowie i mechanizmach działania najważniejszych, stosowanych już preparatów. W kolejnych częściach będą omówione poszczególne jednostki chorobowe, dla których istnieją już zarejestrowane terapie, ale też takie, gdzie w dalszym ciągu trwają poszukiwania skutecznego leczenia.

6 Astma – wybór leczenia biologicznego Leki biologiczne nie były porównywane w badaniach head-to-head, a pośrednie metaanalizy często dają rozbieżne wyniki, dlatego uważa się, że decyzja o wyborze konkretnego preparatu powinna opierać się na szerokiej, całościowej ocenie biorącej pod uwagę takie czynniki, jak fenotyp i ciężkość przebiegu astmy, wiek pacjenta, biomarkery, cele terapii, schorzenia towarzyszące, bezpieczeństwo i koszt leczenia [83]. Obecnie przyjmuje się, że w przypadku astmy alergicznej lekiem z wyboru jest terapia anty-IgE, zaś w astmie eozynofilowej, zwłaszcza jeśli choroba ma późny początek i obecne są polipy nosa lub zatok przynosowych, należy włączyć leczenie ukierunkowane na IL-5. Natomiast u pacjentów z astmą steroidozależną i z małą eozynofilią (≥ 150 komórek/μl) w pierwszej kolejności należy wziąć pod uwagę dupilumab. Część chorych (ok. 20–30% [84]) spełnia jednak kryteria włączenia dla więcej niż jednego leku.

W takim przypadku, zgodnie z zaleceniami GINA, poza kryteriami przyjętymi przez lokalnego regulatora, pod uwagę należy wziąć:

▪ czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie (wymienione ▪

▪ ▪ ▪ ▪

84

powyżej), schorzenia towarzyszące (takie jak: polipy nosa, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka, EGPA itp.), np. omalizumab ma dodatkowo udowodnioną skuteczność w pokrzywce i CRSwNP, w tym również z nadwrażliwością na NLPZ, dupilumab – w atopowym zapaleniu skóry i CRSwNP, koszt terapii, częstość podawania (omalizumab, dupilumab co 2–4 tygodnie, mepolizumab co 4 tygodnie, benralizumab co 8 tygodni), drogę aplikacji (dożylna vs podskórna, możliwość leczenia domowego), preferencje i wiek chorego (np. u dzieci w wieku 6–11 lat zarejestrowane są omalizumab, mepolizumab i dupilumab) [33].

Część II. Leczenie biologiczne w astmie

W wielu publikacjach podkreśla się potrzebę przeprowadzenia badań porównawczych w grupach pacjentów kwalifikujących się do różnych terapii, a także znalezienia biomarkerów, które mogłyby pomóc w rozpoznawaniu fenotypu astmy, ale też prognozowaniu odpowiedzi na leczenie.

6. Astma – wybór leczenia biologicznego

85